JP2012041288A - チオフェンスルホニルカルバメートの製造方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、医薬、農薬等の合成用中間体として有用なチオフェンスルホニルカルバメートの製造方法に関する。
従来、医薬、農薬等の中間体として有用であるチオフェンスルホニルカルバメートの製造方法としては、いくつかの方法が知られている。たとえば、テトラヒドロフラン溶媒中で5−クロロチオフェン−2−スルホンアミドとクロロ炭酸エチルエステルとを炭酸セシウムを用いて反応させ、エチル5−クロロチオフェン−2−イルスルホニルカルバメートを合成する方法(特許文献1)や、乾燥アセトン溶媒中で、チオフェンスルホンアミドとクロロ炭酸アルキルエステルとを炭酸カリウムを用いて反応させ、チオフェンスルホニルカルバメートを合成する方法(非特許文献1)等を挙げることができる。
しかしながら、特許文献1に記載の方法によると、1,3−ビス(2−クロロチオフェンスルホニル)ウレア等の副成物が多量に生成されてしまうため、医薬、農薬等の合成用中間体として要求される高純度のエチル5−クロロチオフェン−2−イルスルホニルカルバメートを得るためには、反応終了後のカラム精製等により、不純物の除去を行う必要がある。
また、非特許文献1に記載の方法によると、リフラックス条件下において18時間の反応時間を要し、さらに特許文献1と同様に副成物が多量に生成されることから、効率よくチオフェンスルホニルカルバメートを製造することが困難である。
本発明は、高純度のチオフェンスルホニルカルバメートを、効率よく製造する方法を提供するものである。
本発明は、以下に示すとおりの、チオフェンスルホニルカルバメートの製造方法に関する。
項1.式(1):
項1.式(1):
項2.親水性有機溶媒がアセトンである項1に記載のチオフェンスルホニルカルバメートの製造方法。
項3.アルカリ金属炭酸塩が、炭酸ナトリウムおよび/または炭酸カリウムである項1または2に記載のチオフェンスルホニルカルバメートの製造方法。
項3.アルカリ金属炭酸塩が、炭酸ナトリウムおよび/または炭酸カリウムである項1または2に記載のチオフェンスルホニルカルバメートの製造方法。
本発明によれば、チオフェンスルホニルカルバメートを、効率よくかつ高純度で製造することができる。
本発明は、チオフェンスルホンアミドとハロ炭酸アルキルエステルとを、親水性有機溶媒中で、アルカリ金属炭酸塩および水の存在下に反応させるチオフェンスルホニルカルバメートの製造方法に関する。
本発明に用いられるチオフェンスルホンアミドは、下記式(1)で表される。
本発明で用いられる式(1)で表されるスルホンアミドは、何れの製造方法によって得られたものでもよいが、Journal of Medicinal Chemistry,1994,37,240−247に記載の方法等によれば、比較的容易に製造することができる。
前記式(1)で表されるチオフェンスルホンアミドの具体例としては、5−クロロチオフェン−2−スルホンアミド、5−ブロモチオフェン−2−スルホンアミド等を挙げることができる。
本発明に用いられるハロ炭酸アルキルエステルは、式(2)で表される。
X2で示されるハロゲン原子としては、たとえば、塩素原子、臭素原子等を挙げることができる。これらの中でも塩素原子が好適に用いられる。
また、Rで示される炭素数1〜4のアルキル基としては、たとえば、メチル基、エチル基、プロピル基、iso−プロピル基、ブチル基、iso−ブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基等の直鎖状また分岐鎖状のアルキル基を挙げることができる。これらの中でもエチル基が好適に用いられる。
本発明に用いられる式(2)で表されるハロ炭酸アルキルエステルの具体例としては、たとえば、クロロ炭酸メチルエステル、クロロ炭酸エチルエステル、クロロ炭酸プロピルエステル、クロロ炭酸iso−プロピルエステル、クロロ炭酸ブチルエステル、クロロ炭酸iso−ブチルエステル、クロロ炭酸sec−ブチルエステル、クロロ炭酸tert−ブチルエステル、ブロモ炭酸メチルエステル、ブロモ炭酸エチルエステル、ブロモ炭酸プロピルエステル、ブロモ炭酸iso−プロピルエステル、ブロモ炭酸ブチルエステル、ブロモ炭酸iso−ブチルエステル、ブロモ炭酸sec−ブチルエステル、ブロモ炭酸tert−ブチルエステル等を挙げることができる。これらの中でも入手が容易であること等からクロロ炭酸エチルエステルが好適に用いられる。
前記ハロ炭酸アルキルエステルの使用割合は、チオフェンスルホンアミド1モルに対して、0.8〜2.5モルであることが好ましく、1.0〜1.5モルであることがより好ましい。前記チオフェンスルホンアミド1モルに対するハロ炭酸アルキルエステルの使用割合が0.8モル未満の場合、反応が完結しないおそれがある。一方、2.5モルを超える場合、副成物が多く生成されるおそれがある。
本発明は、チオフェンスルホンアミドとハロ炭酸アルキルエステルとを、親水性有機溶媒中で、アルカリ金属炭酸塩および水の存在下で反応させるチオフェンスルホニルカルバメートの製造方法である。
本発明に用いられる親水性有機溶媒としては、たとえば、アセトン、テトラヒドロフラン等を挙げることができる。これらの中でも、安価で毒性が低い等の理由からアセトンが好適に用いられる。
また、前記親水性有機溶媒の使用割合はチオフェンスルホンアミド100重量部に対して、300〜1300重量部であることが好ましい。
また、前記親水性有機溶媒の使用割合はチオフェンスルホンアミド100重量部に対して、300〜1300重量部であることが好ましい。
本発明に用いられるアルカリ金属炭酸塩としては、たとえば、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等を挙げることができる。これらの中でも、炭酸ナトリウムおよび炭酸カリウムが好適に用いられる。なお、これらアルカリ金属炭酸塩は、1種単独で使用してもよいし、あるいは2種以上を組み合わせて使用してもよい。
前記アルカリ金属炭酸塩の使用割合は、チオフェンスルホンアミド1モルに対して、0.5〜2.5モルであることが好ましく、1.0〜2.0モルであることがより好ましい。チオフェンスルホンアミド1モルに対するアルカリ金属炭酸塩の使用割合が0.5モル未満の場合、収率が低下するおそれがあり、2.5モルを超える場合、それに見合う効果が得られず経済的に不利である。
本発明における水の使用量は、チオフェンスルホンアミド100重量部に対して、 10〜400重量部であることが好ましく、20〜200重量部であることがより好ましい。チオフェンスルホンアミド100重量部に対する水の使用量が10重量部未満の場合、副成物の生成量が増加するおそれがあり、400重量部を超える場合、ハロ炭酸アルキルエステルの加水分解が起こりやすくなり、その結果としてチオフェンスルホニルカルバメートの収率が低下するおそれがある。
本発明のチオフェンスルホニルカルバメートの製造方法において、チオフェンスルホンアミドとハロ炭酸アルキルエステルとを、親水性有機溶媒中で、アルカリ金属炭酸塩および水の存在下で反応させる手順としては、特に限定されないが、たとえば、まず反応容器中にチオフェンスルホンアミド、親水性有機溶媒、および水を仕込んだのち、これにアルカリ金属炭酸塩を添加し、その後、ハロ炭酸アルキルエステルを添加する方法を挙げることができる。前記ハロ炭酸アルキルエステルを添加する方法は特に限定されないが、1〜5時間をかけて滴下する方法等を挙げることができる。
本発明において、チオフェンスルホンアミドとハロ炭酸アルキルエステルとを反応させる温度は、特に限定されないが、20〜60℃であることが好ましく、45〜60℃であることがより好ましい。また、反応時間は、反応温度により異なるために一概にはいえないが、たとえば、ハロ炭酸アルキルエステルを滴下する場合には滴下終了後、0.5〜2時間であるのが好ましい。
上記のようにして得られるチオフェンスルホニルカルバメートは、たとえば、水洗、抽出、濃縮等の常法の工程を経ることにより単離することができる。
以上のようにして得られるチオフェンスルホニルカルバメートは、式(3)で表される。
式(3)で表されるチオフェンスルホニルカルバメートの具体例としては、たとえば、エチル5−クロロチオフェン−2−イルスルホニルカルバメート、エチル5−ブロモチオフェン−2−イルスルホニルカルバメート等を挙げることができる。
以下に実施例および比較例を挙げ、本発明を具体的に説明するが、本発明はこの実施例によって何ら限定されるものではない。
実施例1
撹拌機、温度計、還流冷却器および滴下ロートを備え付けた5L容の四つ口フラスコに、5−クロロチオフェン−2−スルホンアミド177.9g(0.9モル)、アセトン1530g、水90g、および炭酸カリウム248.8g(1.8モル)を仕込んだ後、50℃に昇温した。この溶液中にクロロ炭酸エチルエステル126.9g(1.2モル)を2時間かけて滴下し、さらに同温度で1時間攪拌した。反応終了後、溶媒を留去し、副生した無機塩を除去するために、水500gを添加し35%塩酸水溶液299.3g(2.9モル)を滴下した。その後酢酸エチルで抽出し、濃縮することにより、HPLC(高速液体クロマトグラフィー)にて98.8面積%のエチル5−クロロチオフェン−2−イルスルホニルカルバメート220.9g(収率91%)を得た。
撹拌機、温度計、還流冷却器および滴下ロートを備え付けた5L容の四つ口フラスコに、5−クロロチオフェン−2−スルホンアミド177.9g(0.9モル)、アセトン1530g、水90g、および炭酸カリウム248.8g(1.8モル)を仕込んだ後、50℃に昇温した。この溶液中にクロロ炭酸エチルエステル126.9g(1.2モル)を2時間かけて滴下し、さらに同温度で1時間攪拌した。反応終了後、溶媒を留去し、副生した無機塩を除去するために、水500gを添加し35%塩酸水溶液299.3g(2.9モル)を滴下した。その後酢酸エチルで抽出し、濃縮することにより、HPLC(高速液体クロマトグラフィー)にて98.8面積%のエチル5−クロロチオフェン−2−イルスルホニルカルバメート220.9g(収率91%)を得た。
比較例1
撹拌機、温度計、還流冷却器および滴下ロートを備え付けた5L容の四つ口フラスコに5−クロロチオフェン−2−スルホンアミド177.9g(0.9モル)、アセトン1530g、炭酸カリウム248.8g(1.8モル)を仕込んだ後、50℃に昇温した。この溶液中にクロロ炭酸エチルエステル126.9g(1.2モル)を2時間かけて滴下した。さらに同温度で1時間攪拌し、反応液の一部を分取して、溶媒の留去、無機塩の除去等の前処理をした後にHPLC(高速液体クロマトグラフィー)にて分析したところ、エチル5−クロロチオフェン−2−イルスルホニルカルバメートは59.8面積%であった。
引き続き、14時間攪拌し、反応終了後、溶媒を留去し、副生した無機塩を除去するために、水500gを添加し35%塩酸水溶液299.3g(2.9モル)を滴下した。その後酢酸エチルで抽出し、濃縮することにより、HPLC(高速液体クロマトグラフィー)にて92.5面積%のエチル5−クロロチオフェン−2−イルスルホニルカルバメート183.4g(収率76%)を得た。
撹拌機、温度計、還流冷却器および滴下ロートを備え付けた5L容の四つ口フラスコに5−クロロチオフェン−2−スルホンアミド177.9g(0.9モル)、アセトン1530g、炭酸カリウム248.8g(1.8モル)を仕込んだ後、50℃に昇温した。この溶液中にクロロ炭酸エチルエステル126.9g(1.2モル)を2時間かけて滴下した。さらに同温度で1時間攪拌し、反応液の一部を分取して、溶媒の留去、無機塩の除去等の前処理をした後にHPLC(高速液体クロマトグラフィー)にて分析したところ、エチル5−クロロチオフェン−2−イルスルホニルカルバメートは59.8面積%であった。
引き続き、14時間攪拌し、反応終了後、溶媒を留去し、副生した無機塩を除去するために、水500gを添加し35%塩酸水溶液299.3g(2.9モル)を滴下した。その後酢酸エチルで抽出し、濃縮することにより、HPLC(高速液体クロマトグラフィー)にて92.5面積%のエチル5−クロロチオフェン−2−イルスルホニルカルバメート183.4g(収率76%)を得た。
比較例2
特許文献1の記載に従って、撹拌機、温度計、還流冷却器および滴下ロートを備え付けた5L容の四つ口フラスコに5−クロロチオフェン−2−スルホンアミド177.9g(0.9モル)、テトラヒドロフラン2650g、炭酸セシウム586.4g(1.8モル)を仕込んだ後、10℃に冷却した。この溶液中にクロロ炭酸エチルエステル209.4g(1.9モル)を2時間かけて滴下し、室温下で36時間攪拌した。反応終了後、副生した無機塩を除去するために水660gを添加し、3分の1の容量の溶媒を留去し、酢酸エチル850gを添加して6N塩酸でpHを約1に調整した。その後分液を行い、有機層を濃縮し、HPLC(高速液体クロマトグラフィー)にて94.8面積%のエチル5−クロロチオフェン−2−イルスルホニルカルバメート202.3g(収率83%)を得た。
特許文献1の記載に従って、撹拌機、温度計、還流冷却器および滴下ロートを備え付けた5L容の四つ口フラスコに5−クロロチオフェン−2−スルホンアミド177.9g(0.9モル)、テトラヒドロフラン2650g、炭酸セシウム586.4g(1.8モル)を仕込んだ後、10℃に冷却した。この溶液中にクロロ炭酸エチルエステル209.4g(1.9モル)を2時間かけて滴下し、室温下で36時間攪拌した。反応終了後、副生した無機塩を除去するために水660gを添加し、3分の1の容量の溶媒を留去し、酢酸エチル850gを添加して6N塩酸でpHを約1に調整した。その後分液を行い、有機層を濃縮し、HPLC(高速液体クロマトグラフィー)にて94.8面積%のエチル5−クロロチオフェン−2−イルスルホニルカルバメート202.3g(収率83%)を得た。
Claims (3)
- 親水性有機溶媒がアセトンである請求項1に記載のチオフェンスルホニルカルバメートの製造方法。
- アルカリ金属炭酸塩が、炭酸ナトリウムおよび/または炭酸カリウムである請求項1または2に記載のチオフェンスルホニルカルバメートの製造方法。
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