WO2004002974A1

WO2004002974A1 - グリシジルエーテル類の製造法

Info

Publication number: WO2004002974A1
Application number: PCT/JP2003/006731
Authority: WO
Inventors: Yoshiro Furukawa; Yasushi Miki; Keisuke Yaegashi
Original assignee: Daiso Co., Ltd.
Priority date: 2002-05-30
Filing date: 2003-05-29
Publication date: 2004-01-08
Also published as: EP1508568A4; EP1508568B1; EP1508568A1; JP4371053B2; AU2003241880A1; US7265232B2; US20060030721A1; JPWO2004002974A1

Abstract

　塩基の存在下、アルコール類とエピハロヒドリンとを反応させてグリシジルエーテル類を製造するに際して、非水溶性有機溶媒／水溶液の二層系中で反応させることによるグリシジルエーテル類およびその光学活性体の高収率、かつ高光学純度での製造法。

Description

明細書ダリシジルエーテル類の製造法技術分野

本発明は、医薬品や農薬、さらには生理活性物質の合成中間体として重要なグリシジルエーテル類およびその光学活性体の製造法に関する。背景技術

グリシジルエーテル類は、各種医薬品の中間体の製造において重要な合成中間体であり、特に光学活性グリシジルエーテル類は、近年、光学活性な医薬品の開発において利用されている。

一般に光学活性な医薬品およびその中間体には 9 8 % e e以上の光学純度が求められている。従って、これら光学活性グリシジルエーテル類を高い光学純度でかつ容易に製造する方法の確立が重要な課題である。

これまでに、エポキシ樹脂のモノマー製造に用いられるラセミ体ダリシジルェ一テル類の一般的な製造手法として、水酸化アルカリ水溶液中、フエノール類に対して 3〜7当量のェピクロロヒドリンを用い、 4 5〜9 0 °Cで数時間反応させる方法が開発されている。

また、医薬品であるァテノロールの合成中間体である式

で表される光学活性グリシジルエーテルに関しては、 4一力ルバモイルメチルフェノールと光学活性ェピクロロヒドリンとを含水溶媒中、水酸化アルカリおよび第 4級ァンモニゥム塩の存在下で製造する手法が開示されている（日本特許特公平 6— 3 7 4 8 2号公報）。

グリシジルエーテル類およびその光学活性体の収率、並びにその光学活性体の光学純度において、なお満足できるものではなかった。発明の開示

本発明者らは、上記の課題を解決すべく鋭意検討を行った結果、塩基の存在下、アルコール類とェピハ口ヒドリンとを反応させてグリシジルエーテル類を製造するに際して、非水溶性有機溶媒 Z7]溶液の二層系中で反応させることによって高収率で、そしてその光学活性体において高光学純度で得られることを見出し、本発明を完成するに至った。

即ち、本発明は下記式 (1)

Ar OH (1)

(式中、 A rは無置換もしくは置換基を有する芳香族基を表す。 )

で表されるアルコール類に対して 1当量以上の塩基を用い、 1〜 3当量の下記式

(2)

(式中、 Xはハロゲン原子を表す。 )

で表されるェピハロヒドリンを非水溶性有機溶媒 Z水溶液の二層系中で反応させることを特徴とする下記式 (3)

(式中、 A rは前記と同じ意味を表す。）

で表されるグリシジルエーテル類の製造法に関する。

さらには、上記方法において、下記式（4)

R^R^N+X- (4)

(R\ R²、 R³および R⁴は互いに異なっていてもよいアルキル基、ァルケ-ル基、ァラルキル基またはァリール基を表し、 X—は塩素イオン、臭素イオン、ョゥ素イオン、硫酸水素イオンまたは水酸イオンを表す。 ) で表される第 4級ァンモ-ゥム塩を添加することを特徴とするダリシジルエーテル類の製造法にも関する。

本宪明によれば、ェピハロヒドリンを光学活性体の形で用いると、目的のダリシジルエーテル類もラセミ化を殆ど起こさず、高光学純度の光学活性体で得ることができる。

本発明に係る反応原理は、非水溶性であるェピハロヒドリンと塩基性水溶液中に存在するアルコール類が反応する際、非水溶性有機溶媒を添加することによつてェピハ口ヒドリンおよび生成する非水溶性のダリシジルエーテル類が低濃度になることにある。その結果、非水溶性有機溶媒中のェピハロヒドリン、グリシジルエーテル類、および塩基性水溶液中のアルコール類による副反応が抑制され、高収率で高純度のグリシジルエーテルが得られる。このような反応原理は、ェピハロヒドリンからグリシジルエーテル類を製造する方法に関して、従来報告されたことがなレ、新し、知見である。発明を実施するための好ましい形態

本反応で用いられる式（1 ) で表されるアルコール類としては水酸基で置換された芳香族化合物が挙げられる。

例えば、無置換のフエノールや置換基を有するフエノール類が挙げられる。置換基は、本反応に影響を与えない基である限り特に限定されず、例えば、メチル、ェチル、ァリルなどの飽和もしくは不飽和アルキル基、メトキシメチル、 2—メトキシェチル、ァリルォキシメチル、（2—メトキシエトキシ）メチル、（2— イソプロポキシエトキシ）メチルなどのエーテル結合を有するアルキル基、フルォロ、クロ口、プロモ、ョードなどのハロゲン原子、トリフルォロメチル、クロ口メチルなどのハロゲン化アルキル基、メトキシ、ァリルォキシ、メトキシメトキシなどのアルコキシ基、ァセチルアミドなどのアミド基、力ルバモイル基、ァルデヒド基、ァセチル、ベンゾィルなどのァシル基、ニトロ基などが挙げられ、テトラメチレン基ゃメチレンジォキシ基などのように橋を形成していてもよレ、。また、上記の置換基が同時に複数個存在していてもよい。

上記水酸基で置換された芳香族化合物には、ひ一ナフトール、 /3—ナフトール、 7—ヒドロキシィンデンなどの水酸基で置換された多環式芳香族化合物も含まれる。また、 2—ピリジルアルコール、 3—ヒドロキシフラン、 4ーヒドロキシィンドール、 5—ヒドロキシキノリンなどの水酸基で置換された複素環式芳香族ィ匕合物も含まれる。

アルコール類 ( 1 ) のうち、フエノール類が好ましく、特に好ましくは、フエノーノレ、 4ーフレオ口フエノーノレ、 4ーメチノレフエノーノレ、 4ーメトキシフエノールぉよび 2—ァリルォキシフェノールを挙げることができる。

本反応で用いられる塩基としては、水酸化リチウム、水酸ィ匕ナトリウム、水酸化カリウムなどの水酸化アルカリ、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの炭酸ァルカリゃ t e r t—ブトキシカリウムなど、水溶性の塩基が挙げられるが、水酸化アル力リが好ましく、特に好ましくは水酸化ナトリゥムゃ水酸化力リゥムである。用いられる塩基の量は、アルコール類 ( 1 ) に対して 1当量以上が好ましく、さらに好ましくは 1〜 2当量である。

本反応で用いられる式（2 ) で表されるェピハロヒドリンとしては、ェピクロロヒドリン、ェピプロモヒドリンおよびェピョ一ドヒドリンが挙げられるが、好ましくはェピクロロヒドリンゃェビブロモヒドリンである。ェピハロヒドリンの使用量は、アルコール類 ( 1 ) に対して 1〜 3当量であり、好ましくは 1 . 5〜 2当量である。その使用量が 3当量を超えてもよいが収量の大きな増加は望めなレ、。また、使用量が 1当量より少ないと未反応のアルコール（1 ) と生成したグリシジルエーテル類 ( 3 ) がさらに反応し、純度おょぴ収量低下の原因となる。本反応で用いられる非水溶性有機溶媒は、塩基性水溶液と混合および反応をせず、ェピハロヒドリン（2 ) ゃグリシジルエーテノレ類 ( 3 ) が溶解する非水溶性有機溶媒であれば特に限定されず、へキサンやヘプタンなどのアルカン類、ジェチノレエ一テル、ジブチルエーテル、 tert -プチルメチルエーテルなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族系炭化水素、クロ口ホルム、塩化メチレン、 1， 2—ジクロロェタンなどのハロゲン系溶媒が挙げられるが、トルェン、 tert-ブチゾレメチルエーテノレおよび 1， 2—ジクロロエタンが好ましい。本反応で用いられる水の量は、アルコール類 ( 1 ) に対して 1〜2 0倍（w/ w) が適量である。非水溶性有機溶媒の量は、水に対して 0 . 5〜3倍 ( v / v ) が好ましい。

本反応は、第 4級アンモユウム塩を添加すると反応が力 Π速され、目的物の式 ( 3 ) で表されるダリシジルエーテル類の収率を向上させることができる。第 4級アンモニゥム塩（4 ) の具体例としては、塩化べンジルトリメチルアンモニゥム、塩化ジァリルジメチルアンモ-ゥム、臭化べンジルトリメチルアンモユウム、臭化 n—ォクチルトリメチルアンモニゥム、臭化ステアリルトリメチルアンモェゥム、臭化セチノレジメチノレエチノレアンモニゥム、ョゥ化テトラ n—プチルアンモニゥム、ヨウ化 j8—メチノレコリン、硫酸水素テトラー n—ブチルァンモユウム、フエニルトリメチルアンモニゥムヒドロキシドなどが挙げられるが、これらに限定されない。

用いられる第 4級アンモニゥム塩（4 ) の量は、アルコール類 ( 1 ) に対して触媒量でよく、 0. 0 0 5〜0. 1当量が好ましい。

反応温度は 0 ~ 5 0 °Cが好ましく、さらに好ましくは 0〜4 0 °Cである。 0 °C 未満では反応が抑制され、水が凍結することもあるので適当でない。また、反応温度が 5 0 °Cを超えると、副反応が進行して収率低下の原因となったり、さらに光学活性なェピハロヒドリン（2 ) を用いた場合は、ラセミ化が進行して光学活性グリシジルエーテル類 ( 1 ) の光学純度が低下するなど、好ましくない。本発明に係る反応の利点は、反応終了後に有機層を取り出して希塩酸などの希鉱酸で中和し、有機溶媒を留去するという、非常に簡便な操作で目的のグリシジルエーテル類 ( 3 ) が高収率かつ高純度で得られることにある。さらに、光学活性なェピハロヒドリン（2 ) を用いた場合は、その光学純度を殆ど保ったまま光学活性グリシジルエーテル類 ( 3 ) を得ることができる。殊に生成物のグリシジルエーテル類が液状物である場合には、晶析法が使えないことから、本宪明方法を実施することによって、一度に高光学純度で得ることができる。

収率が低い場合は、反応終了後、食塩、塩化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸力リゥム、硫酸マグネシウム、硫酸ナトリゥムを適量添加してから有機層を取り出すとよい。必要であれば、有機溶媒の留去後に蒸留、晶析およびカラムクロマトグラフィ一などの精製を行つてもよい。実施例

以下の実施例によって本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。

実施例 1

反応槽に 99%e eの（R) —ェピクロロヒドリン 60. 0 g (0. 64mo

1 ) 、塩化べンジルトリメチルアンモニゥム 0. 80 g、トルエン 140mLおよび水 14 OmLを入れて氷冷した。 4一フルオロフェノール 48. 5 g (0.

43mo 1 ) を加ぇた後に、撹拌しながら24%NaOH7k溶液94. 0 g (0.

56mo 1 ) を 1時間かけて滴下した。氷冷したまま 30分間、さらに室温で 4 8時間撹拌を行った。反応終了後、水層を取り除き、有機層を 5%HC 17_Κ溶液

14 OmLで洗浄し、さらに水 7 OmLで洗浄した。トルエンを留去し、さらに蒸留することによって目的の（S) —グリシジルー 4 _フルォロフエ-ノレエーテル 6 1. 5 g (収率 85%、光学純度 99 % e e ) を無色透明液体として得た。沸点 73-7 5 °C/ 0. 6-0. 7 To r r

NMR (270MHz, CDC1₃) σ 2.75 (1H, dd) , 2.92 (1H, dd)， 3.34 (1H, dddd) , 3.90

(1H, dd), 4.20 (1H, dd), 6.77 - 7.02 (4H, m) 実施例 2

反応槽に 99%e eの（S) —ェピクロロヒドリン 30. 0 g (0. 32mo 1 ) 、塩化べンジルトリメチルアンモニゥム 0. 80 g、トルエン 70mLおよび水 7 OmLを入れて氷冷した。フエノール 20. 3 g (0. 22mo 1 ) を加えた後に、撹拌しながら 24%Na OH7溶液 54. 0 g (0. 33 m o 1 ) を 1時間かけて滴下した。氷冷したまま 30分間、さらに室温で 39時間撹拌を行つた。反応終了後、水層を取り除き、有機層を5°/^。 1水溶液70!111^で中和し、さらに水 4 OmLで洗浄した。トルエンを留去し、さらに蒸留することによつて目的の（R) —グリシジノレフエエルエーテル 27. 0 g (収率 83%、光学純度 98 % e e ) を無色透明液体として得た。

沸点 8 5— 86°CZ0. 8 To r r

NMR (270MHz, CDC1₃) σ 2.76 (1H, dd)， 2.91(1H, dd)， 3.36 (1H, dddd) , 3.97 (1H, dd) , 4.21 (1H, dd) , 6.91 - 6.99 (3H, ra) , 7.25 - 7.32 (2H, m) 実施例 3

反応槽に 99%e eの（S) —ェピクロロヒドリン 2. 64 g (29 mm o 1) 、トルエン 6mLおよび水 6mLを入れて氷冷した。フエノール 1. 78 g (19mmo 1 ) をカロえた後に、撹拌しながら 24%N a OH水溶液 4. 75 g (29mmo 1 ) を 10分間かけて滴下した。氷冷したまま 30分間、さらに室温で 50時間撹拌を行った。 7層を取り除いた後に有機層を 5 %HC 1で中和し、さらに水洗を 2回行なった。溶媒を留去して、目的の（R) —グリシジルフエ二ルエーテルの粗体（定量値 1. 96 g、収率 69%、光学純度 98 % e e ) を油状物として得た。実施例 4

反応槽に 99 %e eの（S) —ェピクロロヒドリン 2. 64 g (29 mm ο · 1 ) 、塩化べンジルトリメチルアンモニゥム 36mg、 1， 2—ジクロロェタン

6mLおよび水 6mLを入れて氷冷した。フエノール 1. 78 g (19mmo 1) を加えた後に、撹拌しながら 24%Na ΟΗζΚ溶液 4. 10 g ( 25 mm o 1 ) を 10分間かけて滴下した。氷冷したまま 30分間、さらに室温で 42時間撹拌を行った。水層を取り除いた後に有機層を取り出し、有機層を 5%HC 1で中和し、さらに水洗を 2回行なった。溶媒を留去して、目的の（R) —グリシジルフエニルエーテルの粗体（定量値 2. 27 g、収率 80。に光学純度 98 % e e) を油状物として得た。実施例 5

反応槽に 99⁰/oe eの（S) —ェピクロロヒドリン 2. 64 g (29 mm o

1 ) 、塩化べンジルトリメチノレアンモユウム 72mg、 tert -プチ/レメチルエーテル 6mLおよび水 6mLを入れて氷冷した。フエノール 1. 78 g (19mm o 1 ) を加えた後に、撹禅しながら 24 %N a ΟΗτΚ溶液 4. 75 g ( 29 mm o 1) を 10分間かけて滴下した。氷冷したまま 30分間、さらに室温で 37時間撹拌を行った。水層を取り除いた後に有機層を取り出し、有機層を 5%HC 1 で中和し、さらに水洗を 2回行なった。溶媒を留去して、目的の（R) —グリシジルフェニルエーテルの粗体（定量値 2. 13 g、収率 75 %、光学純度 98 % e e) を油状物として得た。実施例 6

反応槽に 99%e eの（R) —ェピクロロヒドリン 5. 00 g (54 mm o 1 ) 、塩化べンジルトリメチルアンモユウム 5 Omg、トルエン 45mLおよび水 15mLを入れて氷冷した。 p—タレゾール 2. 92 g ( 27 mm o 1 ) を加えた後に、撹拌しながら 24%N a OH水溶液 6. 75 g (4 Ommo 1 ) を 1

0分かけて滴下した。水冷したまま 30分間、さらに 45 °Cで 30時間撹拌を行つた。室温下で冷却した後に有機層を取り出し、有機層を 5%HC 1水溶液 30 mLで洗浄し、さらに水 3 OmLで 2回洗浄した。トルエンを留去することにより目的の（ S ) —ダリシジルー 4—メチルフェニルエーテルの粗体（定量値 3 · 58 g、収率 81 %、光学純度 98 % e e ) を油状物として得た。

NMR (270MHz, CDC1₃) σ 2.45 (3Η, S) , 2.76(1H， dd) , 2.91(1H, dd) , 3.37 (1H, dddd) ， 3.83(1H, dd), 4.17 (1H, dd)， 6.57 - 7.12 (4H, m) 実施例 7

反応槽に 98%e eの（R) —ェピブ口モヒドリン 7. 40 g (54 mm o

1 ) 、塩化べンジルトリメチルアンモニゥム 0. 54 g、トノレェン 15mLおよび水 15mLを入れて氷冷した。 4ーメトキシフエノーノレ 6. 70 g (27 mm o 1 ) を加えた後に、撹拌しながら 24 %N a OH水溶液 6. 75 g (4 Omm o 1 ) を 10分間かけて滴下した。水冷したまま 30分間、さらに室温で 35時間撹拌を行った。水層を取り除いた後に有機層を取り出し、有機層を 5%HC 1 溶液 15 m Lで洗浄し、さらに水 15 m Lで 2回洗浄した。トルエンを留去することにより目的の（ S ) —ダリシジルー 4—メトキシフェ -ルエーテルの粗体

(定量値 4. 33 g、収率 89 %、光学純度 98 % e e ) を油状物として得た。蘭 R (270MHz, CDC1₃) σ2.75(1H, dd) , 2.90 (1H, dd) , 3.37 (1H, dddd) ， 3.84 (1H, dd), 3.95 (3H, S), 4.19 (1H, dd)， 6.61 -6.93 (4H, m) 実施例 8

反応槽に 99%e eの（R) —ェピクロロヒドリン 3. 00 g (32mmo 1 ) 、塩化べンジルトリメチルアンモニゥム 4 Omg、 2—ァリルォキシフエノール 3. 24 g (21 mmo 1 ) 、トルエン 7. 2 mLおよび水 7. 2mLを入れて氷冷した。撹拌しながら 24 %N a〇 Ητ溶液 5. 40 g (32mmo 1 ) を 1 5分かけて滴下した。氷冷したまま 30分間、さらに室温で 48時間撹拌を行った。反応終了後、水層を取り除き、有機層を 5%HC 1水溶液 1 OmLで洗浄し、さらに水 1 OmLで洗浄した。トルエンを留去することにより目的の

(S) —ァリルグリシジルエーテルの粗体（定量値 3. 79 g、収率 86%、光学純度 98 °/₀ e e ) を油状物として得た。

NMR (270MHz, CDC1₃) σ 2.76 (1Η, dd) ， 2.89 (1H, dd) , 3.36— 3.40(1H， m) ，

4.04 (1H, dd), 4.25 (1H, dd), 4.57—4.61 (2H， m) ， 5.25— 5.30 (1H， m), 5.37- 5.45 (1H, ra)， 6.01-6.13 (1H, m) , 6.88-96 (4H, ra) 比較例 1

反応槽に 99%e eの（R) —ェピクロロヒドリン 1. O O g (1 1 mm o 1) 、 4—フノレオロフエノーノレ 1. 21 g (1 lmmo 1 ) 、塩ィ匕べンジノレトリメチルアンモニゥム 1 Omgぉょぴ水 3. 6 mLを入れて氷冷した。 24%Na

OH水溶液 2. 16 g (13mmo 1) を 10分間かけて滴下した後、氷冷したまま 1時間、さらに室温で 28時間撹拌を行った。反応終了後、トルエン 3. 6 mLを加えて抽出し、分液後、有機層を 5 %HC 1水溶液で洗浄した。水洗を 2 回行った後、溶媒を留去することによって目的の（S) —グリシジルー 4一フルオロフェニルエーテルの粗体（定量値 0. 98 g、収率 54%、光学純度 95 % e e) を油状物として得た。比較例 2

反応槽に 99%e eの（S) —ェピクロロヒドリン 2. 64 g (29 mm o 1) 、メタノール 9m 1および水 6mLを入れて氷冷した。フエノール 1. 79 g ( 19 mm o L) を加えた後に、撹拌しながら 24 %N a OH水溶液 4. 10 g ( 25 mm o 1 ) を 10分間かけて滴下した。氷冷したまま 30分間、さらに室温で 37時間撹抻を行った。メタノールを留去した後トルエンで抽出し、有機層を 5%HC 1で中和し、さらに水洗を 2回行った。溶媒留去後（R) —グリシジルフエニルエーテルの粗体 (定量値 1. 49 g、収率 52 %、光学純度 92 % e e) を油状物として得た。比較例 3

反応槽に 99⁰/oe eの（S) —ェピクロロヒドリン 2. 64 g (29 mm o

1 ) 、テトラヒドロフラン 9mL、塩化べンジルトリメチルァンモニゥム 36 m gおよび水 6m Lを入れて氷冷した。フエノーノレ 1. 79 g (19mmo 1 ) をカロえた後に、撹拌しながら 24 %N a OH水溶液 4. 75 g (29 mm o 1 ) を 10分間かけて滴下した。氷冷したまま 30分間、さらに室温で 41時間撹拌を行った。テトラヒドロフランを留去した後にトノレェンで抽出し、有機層を 5%H C 1で中和し、さらに水洗を 2回行つた。溶媒留去後、（ R ) —ダリシジルフェニルエーテルの粗体（定量値 1. 08 g、収率 38 %、光学純度 92 % e e ) を油状物として得た。産業上の利用の可能性

本発明方法によれば、反応終了後に有機層を取り出して希塩酸などの希鉱酸で中和し、有機溶媒を留去するという、非常に簡便な操作で目的の式（3〉で表されるグリシジルエーテル類が高収率かつ高純度、そして光学活性体においては高光学純度で得られる。

Claims

請求の範囲

1. 下記式 (1)

A r OH (1)

で表されるアルコール類に対して 1当量以上の塩基を用い、 1〜3当量の下記式

(2)

(式中、 Xはハロゲン原子を表す。 )

(式中、 A rは前記と同じ意味を表す。 )

で表されるダリシジルエーテル類の製造法。

2. 反応系に下記式（4)

Ι^²Ι ³Ι ⁴Ν⁺Χ— (4)

(R\ R²、 R³および R⁴は互いに異なっていてもよいアルキル基、ァルケエル基、ァラルキル基またはァリール基を表し、 X—は塩素イオン、臭素イオン、ョゥ素イオン、硫酸水素イオンまたは水酸イオンを表す。 )

で表される第 4級アンモニゥム塩を添加することを特徴とする請求項 1に記載のグリシジルエーテル類の製造法。

3. ェピハ口ヒドリンのハロゲン原子が塩素または臭素である請求項 1または 2に記載のグリシジルエーテル類の製造法。

4. 塩基が水酸ィヒアルカリである請求項 1〜 3のいずれかに記載のグリシジルエーテル類の製造法。

5 . アルコールがフエノール類である請求項 1〜 4のいずれかに記載のグリシジルエーテル類の製造法。

6 . フエノ一ノレ類がフエノ一ノレ、 4—フノレオロフェノール、 4ーメチノレフエノール、 4ーメトキシフエノールまたは 2—ァリルォキシフエノールである請求項 5に記載のグリシジルエーテル類の製造法。

7 . 非水溶性有機溶媒がトルエン、 tert -ブチルメチルエーテルまたは 1， 2 —ジクロロエタンである請求項 1〜 6のいずれかに記載のグリシジノレエーテノレ類の製造法。

8 . ェピハロヒドリンが光学活性体である請求項 1〜 7のいずれかに記載の方法による光学活性グリシジルエーテル類の製造法。