JPH06507631A - 新規なキラルサルフェート、それらの製造及び医薬品の合成におけるそれらの利用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 新規なキシルサルフェート、それらの製造及び医薬品の合成におけるそれらの利 用本発明は新規なキシルサルフェート（ｃｈｉｒａｌ　５ｕｌｐｈａｔｅＳ）、 それらの製造及び光学活性生成物の合成におけるそれらの利用に関する。

さらに特定すると、本発明は１−クロロメチルエチレンサルフェートの（Ｒ）及 び（Ｓ）異性体、それらの製造ならびにそれらの利用に関する。

本発明に従い１−クロロメチルエチレンサルフェートの（Ｒ）及び（Ｓ）異性体 は、それぞれ３−クロロ−１，２−プロパンジオールの（Ｒ）及び（Ｓ）異性体 から出発し、中間体として対応する１−クロロメチルエチレンサルファイドの（ Ｒ）及び（Ｓ）異性体を介して得られる。

一般に（Ｒ）−又は（Ｓ）−クロロメチルエチレンサルファイドは（Ｒ）−又は （Ｓ）−３−クロロ−１，２−プロパンジオールから既知の方法に従って、特に り、Ｓ、Ｂｒｅｓｌｏｗ　ａｎｄ　Ｈ，５ｋｏｌｎｉｋ、“Ｔｎｅ　Ｃｈｅｍｉ ｓｔｒｙ　ｏｆ　Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ　Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ−Ｍｕｌｔｉ −Ｓｕｌｐｈｕｒ　ａｎｄｌ　ａｎｄ　Ｐａｒｔ　ＩＩ、ｐ、６６３、又はＨ， ｐ、　Ｖａｎ　Ｗ。

セミ１−クロロメチルエチレンサルファイドの製造に関して記載されている方法 に従って得られる。０℃近辺の温度で過剰のチオニルクロリドとキシル３−クロ ロ−１，２−プロパンジオールを反応させるのが特に有利である。

一般に（Ｒ）−又は（Ｓ）−１−クロロメチルエチレンサルフェートは対応する １−クロロメチルエチレンサルファイドの酸化により、特にフランス特許ＦＲ２ ，６２８，４２３に記載の方法に従つて、すなわち触媒量のルテニウム誘導体、 好ましくは酸化ルテニウム（ＩＶ）（ＲｕＯ，）及び塩化ルテニウム（ＲｕＣ１ ｇ）の中から選ばれるルテニウム誘導体の存在下でアルカリ金属又はアルカリ土 類金属次亜ハロゲン酸塩（ｈｙｐｏｈａｌｉｔｅ）（次亜塩素酸塩又は次亜臭素 酸塩）、好ましくは次亜塩素酸ナトリウム、次亜塩素酸カリウム又は次亜塩素酸 カルシウムを用いて得られる。

水性又は２相水有１１（ｈｙｄｒｏｏｒｇａｎｉｃ）媒体中で方法を採用するこ とができる。

２相水有機媒体中で方法を採用する場合、溶媒は一般に場合により／＼ロゲン化 されていてもよい脂肪族又は環状脂肪族炭化水素類、例えばヘキサン、シクロヘ キサン、メチレンクロリド、クロロホルム、四環化炭一般に用いられるサルファ イドに対して過剰の次亜ハロゲン酸塩が用いられる。サルファイド１モル当たり １〜２モルの次亜ハロゲン酸塩の使用が好ましい。

一般に用いられるサルファイド１モル当たり１０−６ないし１０−１モルの触媒 量のルテニウム誘導体が用いられる。

本発明の方法を用いることにより、（Ｒ）−３−クロロ−１，２−プロパンジオ ールから出発し、１−クロロメチルエチレンサルファイドの（Ｒ）異性体を介し て１−クロロメチルエチレンサルフェートの（Ｒ）異性体が得られ、（Ｓ）−３ −クロロ−１，２−プロパンジオールから出発し、１−クロロメチルエチレンサ ルファイドの（Ｓ）異性体を介して（Ｓ）−１−クロロメチルエチレンサルフェ ートが得られ名ことが十分理解される。

１−クロロメチルエチレンサルフェートの（Ｒ）及び（Ｓ）異性体は、治療的性 質を示すキシル生成物、例えば３−アルキルアミノ−２−ヒドロキシプロポキシ 鎖が存在することを特徴とするキシルアドレナリン作働性効果β−遮断薬（ａｄ ｒｅｎｅｒｇｉｃ　β−ｂｌｏｃｋｅｒ）の合成において特に有用である。

アセブトロール、アテノロール、プロプラノロール、セリプロロール、メトプロ ロール、チモロール、ナドロール、ペンブトロール、レポブノロール又はピンド ロールなどのアドレナリン作動性効果β−遮断薬の群の場合、治療的活性は（Ｓ ）異性体に帰せられ、一般に（Ｒ）異性体は全体として不活性であることが知ら れている。従って実際に（Ｒ）異性体を含まない（Ｓ）異性体を直接製造できる ことは特に興味深い、１）　以下の略図に従い、最初にアニオン性とされたフェ ノールによる１−クロロメチルエチレンサルフェートの（Ｒ）異性体への作用及 びその後得られたエポキシドへのアルキルアミンの作用による；（Ｓ＋ この略図においてＡｒは、上記のアドレナリン作動性効果β−遮断薬中で見られ る、場合により置換されていてもよし１芳香族基又（−！複素環状芳香族基を示 し、Ｒは炭素数が１〜４の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル基を示す。

一般にＡｒが上記と同義である式ＡｒＯＨのフェノールへの１−クロロメチルエ チレンサルフェートの（Ｒ）異性体の縮合は水中又↓ま有機溶媒中で、あるいは 水有機媒体中で０〜８０℃の温度にてアルカリ金属水酸化物（水酸化ナトリウム ）、アルカリ金属炭酸塩又は重炭酸塩（炭酸ナトリウム）、アンモニア又は第４ アンモニウム水酸化物（テトラブチルアンモニウムヒドロキシド）から選ばれる 塩基の存在下で行われる。

用いることができる有機溶媒はニトリル（アセトニトリル）、ケトンレンクロリ ド）である。

一般に少モル過剰量、好ましくは約１０％過剰量の環状サルフェートをフェノー ルへの反応で用いる。

（Ｓ）型のエポキシドを得るために中間体サルフェート及びキラルアルコールを 単離する必要はない。

（Ｓ）型のエポキシドとＲが上記と同義である式Ｒ−ＮＨ！のアミンの縮合は、 ラセミエポキシドから出発してラセミアドレナリン作動性効果β−遮断薬を製造 するために用いられる既知の条件と類似の条件下で行う。

２）　以下の略図に従い１−クロロメチルエチレンサルフェートのＳ異性体への 式Ｒ−ＮＨ，のアミンの作用、及びその後最初にアニオン性とされたフェノール Ａｒ−ＯＨの作用による：この略図においてＡｒ及びＲは上記と同義である。

一般に１−クロロメチルエチレンサルフェートの（Ｓ）異性体とＲが上記と同義 である式Ｒ−ＮＨ２のアミンとの縮合は例えばジクロロメタ一般に式Ｒ−ＮＨ， のアミンと１−クロロメチルエチレンサルフェートの（Ｓ）異性体の反応生成物 を塩基性媒体中で加水分解した後に得られる（Ｓ）型のエポキシドとＡｒが上記 と同義である式ＡｒＯＨのフ工式Ａｒ−ＯＨのフェノールとの結合の場合に上記 に記載したものと同一の条件下で行う。

本発明のキシルアドレナリン作働性効果β−遮断薬の製造法は、非常に選択的で あり、非常に反応性の高いキシル環状サルフェートを用い、ラセミ化の可能性を 与えないという点でキシルエピクロロヒドリンから出発する既知の方法より優れ た利点を有する。

１−クロロメチルエチレンサルフェートの（Ｒ）及び（Ｓ）異性体はＬ−力ルニ チン、“血小板活性化因子（Ｐｌａｔｅｌｅｔ　Ａｃｔｉｖａｔ　ｉｎｇ　ｆａ ｃｔｏｒ）”’又は種々の（Ｓ）−リン脂質あるいは（Ｓ）−グリセロホスフェ ートなどの他のキシル生成物の合成に用いても有利である。

以下の実施例は本発明の実行法を示す。

実施例１ ２５ｇの（Ｒ）−３−クロロ−１，２−プロパンジオール（０，２２６モル）を ゆっくり撹拌しながら３０フラスコに導入し、２６．９ｇのチオニルクロリド（ ０，２２６モル）を０℃にて１時間かけて加える。かなりの気体発生及び反応混 合物の流動化が駅察される。添加の終了後、温度を２５℃近辺に上昇させ、その 後反応混合物を減圧下で脱ガスし、減圧下（１５ｍｍ水銀；２ｋＰａ）で蒸留す る。かくして以下の特性を一沸点＋５＝９７−１００℃ 一ジアステレオマー比・　３７６３ −旋光度： ［α］　Ｄ！７＝−３７，５°（ｃ＝１０．４５Ｘ１０−”；　０．６％のエタ ノールを含むクロロホルム） ［ａ］　ｓｓｓ”＝　１４０．９”　（ｃ＝１０．４５Ｘ１．ｏ−”；０．６％ のエタノールを含むクロロホルム） −エナンチオマー純度−９９％より高い。

収率は８２．１％である。

６ｍｇのＲＬ１０２’２Ｈ！Ｏを含む４０ｃｍ”の２，０Ｍ次亜塩素酸ナトリウ ム水溶液を、５℃に冷却した８０ｃｍ”の水中の１０ｇの１−クロロメチルエチ レンサルファイドの（Ｒ）異性体（０，０６３９モル）の懸濁液に４０分かけて 加える。

添加の間を通じて反応混合物は黒変する。添加の最後に混合物を０℃に５分間保 ち、その後５Ｑｃｍ３のメチレンクロリドを加える。落ち着かせた後、水相を分 離し、５０ｃｍ’のメチレンクロリドで２回抽出する。合わせた有機相を５０ｃ ｍ”の水で洗浄する。乾燥及び濾過の後、減圧下（１５ｍｍ水銀：２ｋＰａ）の ５０℃で反応混合物を濃縮乾固する。

かくして以下の特性を育する８、８５ｇの１−クロロメチルエチレンサルフェー トの（Ｒ）異性体が得られる。

タノールを含むクロロホルム） ［１２］　ｓａｓ”＝＋３８．２°（ｃ＝１７．５８Ｘ１０−”；０．６％のエ タノールを含むクロロホルム） −エナンチオマー純度・９９％より高い。

−化学的純度：約９７％ 収率は用いたサルファイドに関して８０％である。

実施例２ ２Ｑｃｍ”のアセトン、２．２１　ｇの２−アセチル−４−ブチルアミドフェノ ール（１０ミリモル）及び２ｇの１−クロロメチルエチレンサルフェートの（Ｒ ）異性体（１１，６ミリモル）をフラスコ中に導入する。

その後０．５４ｇの水酸化ナトリウムのペレットを加える。

混合物を２０−２８℃の温度にて均一な溶液が得られるまで３時間撹拌する。そ の後混合物を０．８ｇの水素硫酸カリウム及び０．２ｃｍ３の硫酸の存在下で１ 時間３０分、反応混合物の還流温度に加熱する。現れた沈澱を濾過により分離す る。濾液に１．２ｇの水酸化ナトリウムベレットを加える。混合物を約２０℃の 温度に２時間３０分保つ。それを水を用いて取り上げ、その後アセトンを減圧下 （１５ｍｍ水銀：２ｋＰａ）で除去する。得られた沈澱を濾過により分離し、水 で洗浄し、減圧下で乾燥する。

かくして以下の特性を有する２、１７ｇの（２３）−１−（２’−アセチル−４ ′−ブチルアミドフェノキシ）−２，３−エポキシプロパンが得られる 一融点＝１３９℃ 一ルを含むクロロホルム） ［α］　ｓｓｓ”＝　４１．２°（ｃ＝３．８８Ｘ１０−ｓ：０．６％のエタノ ールを含むクロロホルム） −エナンチオマー純度：９９％より高い。

収率は７８．３％である。

国際調査報告

Claims (11)

【特許請求の範囲】
1. １．１−クロロメチルエチレンサルフェートの（Ｒ）及び（Ｓ）異性体。
2. ２．１−クロロメチルエチレンサルファイトの（Ｒ）及び（Ｓ）異性体を、触媒 量のルテニウム誘導体の存在下でアルカリ金属次亜ハロゲン酸塩又はアルカリ土 類金属次亜ハロゲン酸塩を用い、１０℃より低い温度で水性又は水有機媒体中で 酸化することを特徴とする１−クロロメチルエチレンサルフェートの（Ｒ）及び （Ｓ）異性体の製造法。
3. ３．ルテニウムの誘導体が酸化ルテニウム（ＩＶ）及び三塩化ルテニウムの中か ら選ばれることを特徴とする請求の範囲第２項に記載の方法。
4. ４．サルファイト１モル当たり１０−６〜１０−１モルのルテニウム誘導体を用 いることを特徴とする請求の範囲第１又は３項に記載の方法。
5. ５．アルカリ金属次亜ハロゲン酸塩又はアルカリ土類金属次亜ハロゲン酸塩が次 亜塩素酸ナトリウム、次亜塩素酸カリウム及び次亜塩素酸カルシウムの中から選 ばれることを特徴とする請求の範囲第２項に記載の方法。
6. ６．サルファイト１モル当たり１〜２モルの次亜ハロゲン酸塩を用いることを特 徴とする請求の範囲第２又は５項に記載の方法。
7. ７．水有機媒体中で行う場合、溶媒が場合によりハロゲン化されていてもよい脂 肪族又は環状脂肪族炭化水素及びエステルの中から選ばれることを特徴とする請 求の範囲第２項に記載の方法。
8. ８．１−クロロメチルエチレンサルフェートの（Ｒ）異性体を過剰の塩基の存在 下で、最初にアニオン性とされた式Ａｒ−ＯＨのフェノールと反応させ、加水分 解の後に一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ａｒは場合により置換されていてもよい芳香族又は芳香族複素環状基を 示す］ のエポキシドを（Ｓ）型で得、それを既知の方法に従って式Ｒ−ＮＨ２［式中、 Ｒは炭素数が１〜４の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示す］ のアミンと反応させることを特徴とする一般式：▲数式、化学式、表等がありま す▼ ［式中、Ａｒ及びＲは上記と同義である］の（Ｓ）アドレナリン作働性効果β− 遮断薬の製造のための１−クロロメチルエチレンサルフェートの（Ｒ）異性体の 利用。
9. ９．１−クロロメチルエチレンサルフェートの（Ｓ）異性体を式Ｒ−ＮＨ２のア ミンと反応させ、その後反応混合物のアルカリ加水分解の後にかくして得られる 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒは請求の範囲第８項と同義である］のエポキシドと、最初にアニオン 性とされた式Ａｒ−ＯＨのフェノールを反応させることを特徴とする一般式：▲ 数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ａｒ及びＲは請求の範囲第８項と同義である］の（Ｓ）アドレナリン作 働性効果β−遮断薬の製造のための１−クロロメチルエチレンサルフェートの（ Ｓ）異性体の利用。
10. １０．一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ａｒはアセブトロール、アテノロール、プロプラノロール、セリプロロ ール、メトプロロール、チモロール、ナドロール、ペンブトロール、レボブノロ ール又はピンドロールの芳香族基を示し、Ｒは炭素数が１〜４の直鎖状もしくは 分枝鎖状アルキル基を示す］ の（Ｓ）アドレナリン作働性効果β−遮断薬の製造のための請求の範囲第８項及 び９に記載の１−クロロメチルエチレンサルフェートの（Ｒ）及び（Ｓ）異性体 の利用。
11. １１．Ｌ−カルニチン、（Ｓ）−リン脂質及び（Ｓ）−グリセロホスフェートの 製造のための１−クロロメチルエチレンサルフェートの異性体の利用。