JPH04308550A - ジオールのアルコールへの立体選択的変換方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、ジオールのアルコール
への環状スルフィット（亜硫酸エステル）成分を経る立
体選択的変換方法に関する。特に、本発明は、１，２−
または１，３−ジオールからの環状スルフィット成分の
形成、適当な求核試薬による環状スルフィットの開環置
換、および結合した求核試薬の還元条件下での除去に関
する。本発明は、最初のジオール基質に存在する光学活
性が生成物アルコールに保持されるという点で立体選択
的である。

【０００２】開示された方法はとりわけリンゴ酸のＤ−
またはＬ−異性体の製造に適している。

【０００３】

【化２】

【０００４】

【従来の技術】立体化学 化合物の空間的原子配置およびそれらと化合物の性質と
の関係を調べる研究は立体化学と呼ばれている。立体異
性体は互いに同一の結合原子を含む同一の化学式を有す
る分子であるが、これらの原子の配置が三次元空間で異
なっている。光学異性体すなわち対掌体は、重ね合わせ
ることができない鏡像関係にある分子である。このよう
な分子は偏光面を回転することができる。この現象を示
す分子は光学的に活性であると言える。光学活性化合物
を表す場合、そのキラル中心の分子の絶対立体配置を示
すために、大文字ＤとＬまたはＲとＳが使用される。キ
ラル中心は通常不斉炭素原子、すなわち４個の異なる基
が結合している炭素原子である。符号（＋）と（−）ま
たは小文字ｄとｌは、化合物が偏光面を回転する方向を
表すために使用される。（−）またはｌを有する化合物
は左旋性である。左旋性化合物は偏光面を左（時計と反
対方向）に回転する。（＋）またはｄの付いた化合物は
右旋性である。右旋性化合物は偏光面を右（時計方向）
に回転する。上で述べたように、特定の立体異性体はま
た対掌体として知られており、この種の異性体の混合物
はしばしば対掌体混合物もしくはラセミ混合物と呼ばれ
ている。

【０００５】光学活性の性質は４個の異なる原子に結合
している炭素原子の分子不斉によって生じる。不斉炭素
原子（これは時々キラル中心とも呼ばれる）が１個だけ
ある場合、立体異性体は２個存在しうる。ｎ個の不斉炭
素またはキラル中心がある場合には、存在しうる立体異
性体の数は２ｎ　個に増加する。従って、キラル中心が
３個ある化合物は８個の立体異性体をもつだろう。

【０００６】立体異性体間の構造的差異は通常の化学反
応では微妙であって、ほとんど重要視されないが、生物
学的系が関係する場合、すなわちその化合物が酵素触媒
反応に利用される場合には、それらが重要となる。こう
して、Ｌ−アミノ酸はヒトにおいて代謝されるが、対応
するＤ−アミノ酸は代謝されない。また、Ｄ−グルコー
スのみがリン酸化されてグリコーゲンに形成され、ある
いは解糖系や酸化経路または中間代謝によって分解され
る。同様に、β−遮断薬、フェロモン、プロスタグラン
ジン、ステロイド、風味剤および芳香剤、医薬、殺虫剤
、除草剤などは決定的な立体特異性を示す。殺虫剤の分
野において、Ｔｅｓｓｉｅｒ　（Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　
ａｎｄ　Ｉｎｄｕｓｔｒｙ，　１９８４，　Ｍａｒｃｈ
　１９，　１９９）は、ピレトリン系殺虫剤であるデル
タメトリンの８個の立体異性体のうち２個だけが生物学
的活性をもつことを示した。１個の異性体に生物学的活
性が集中することに関する同様の記述が、フェノキシプ
ロピオネートおよびハロプロピオネート誘導体（それぞ
れ１個のキラル中心を含み、２個の光学異性体の形で存
在する）を含む多くの他の殺虫剤についてもなされてい
る。

【０００７】医薬の分野では立体化学的純度が同様に重
要であり、２０種の最も多く処方される薬剤のうち１２
種はキラリティーを示す。適切な例はナプロキセン、す
なわち（＋）−Ｓ−２−（６−メトキシ−２−ナフチル
）プロパン酸であり、これは例えば関節炎の管理に使用
される非ステロイド抗炎症作用を有する２−アリールプ
ロパン酸のクラスの最も重要な２種のうちの１種である
。この場合、この薬剤のＳ（＋）対掌体はＲ（−）対掌
体よりも２８倍強い治療効力をもつことが知られている
。キラル薬剤の他の例はβ−遮断薬の仲間であり、プロ
プラノールのＬ体はＤ−対掌体よりも１００倍強い効力
であることが知られている。

【０００８】不斉中心をもつ化合物の標準的な有機合成
法による合成は一般にラセミ混合物へ導き、この混合物
中のある種の立体異性体は生物学的にまたは機能的に不
活性であるので、ラセミ混合物は全体として比較的低い
生物学的活性を示すようになる。その結果として、有効
量を得るためにより多量の物質を使用しなければならず
、また立体化学的に“正しくない”、それ故に不活性な
成分の同時生産のために製造コストが増大する。

【０００９】従って、光学純度または対掌体過剰は光学
活性化合物の化学合成をデザインする際に非常に重要な
考慮すべき問題である。 リンゴ酸の従来の製造方法 リンゴ酸はキラル複合天然産物、農薬および医薬の合成
にとって極めて価値のあるキラル出発物質である。

【００１０】天然Ｌ−（−）−またはＲ−リンゴ酸は簡
単に入手できるが、非天然Ｄ−（＋）−またはＳ−異性
体は入手するのが比較的困難である。その有用性のため
に、光学的に純粋なリンゴ酸およびその誘導体の製造に
多大の努力が払われている。酵素的方法、接触不斉合成
、容易に入手できるキラル天然産物の不斉変換を含めた
、いくつかの方法が開発されている。

【００１１】例えば、Ｃｈｉｂａｔａ　ｅｔ　ａｌ．，
　（Ｐｕｒｅ　ａｎｄＡｐｐｌ．　Ｃｈｅｍ．　１９７
８，　５０，　６６７　）は、８０％の天然Ｌ−リンゴ
酸を含む生成物の混合物を得るために、フマル酸と固定
化フマラーゼを利用した。しかしながら、この方法は酵
素の立体特異性のために非天然Ｄ−異性体を供給するこ
とができない。Ｗｙｎｂｅｒｇ　ｅｔ　ａｌ．，　（Ｊ
．　Ａｍ．　Ｃｈｅｍ．　Ｓｏｃ．１９８２，　１０４
，　１６６　）は、ケテンおよびクロラールのキラルア
ルカロイド触媒環化とその後の環化生成物の立体選択的
加水分解を使用したＤ−およびＬ−リンゴ酸の不斉合成
を開発した。例えば、Ｌ−リンゴ酸は触媒としてキニジ
ンを使って７９％の収率および９８％の対掌体過剰（ｅ
ｎａｎｔｉｏｍｅｒｉｃ　ｅｘｃｅｓｓ　：ｅｅ）で３
工程にて得ることができる。しかしながら、非天然Ｄ−
リンゴ酸は触媒としてキニンを使って７６％のｅｅで製
造されるにすぎない。

【００１２】光学的に純粋なリンゴ酸およびその誘導体
を製造するための他の戦略は、α−アミノ酸および光学
的に純粋な酒石酸とその誘導体のような、容易に入手で
きる、安価なキラル天然産物の立体選択的変換を伴うも
のである。例えば、Ｈｅｎｒｏｔ　ｅｔ　ａｌ．，　（
Ｓｙｎｔｈ．　Ｃｏｍｍｕｎ．　１９８６，　１６，　
１８３）は、Ｌ−およびＤ−リンゴ酸を、それぞれＬ−
およびＤ−アスパラギン酸から３工程で収率６８％で製
造することができた。しかしながら、Ｄ−リンゴ酸の合
成は入手しにくい高価なＤ−アスパラギン酸の使用を必
要とする。

【００１３】豊富に存在するために、酒石酸、特に天然
Ｌ−異性体は光学的に純粋なリンゴ酸およびその誘導体
の製造に広く用いられてきた。天然に存在するＬ−酒石
酸から、非天然Ｄ−リンゴ酸が製造できる。例えば、Ｈ
ｕｎｇｅｒｂｕｈｌｅｒ　ｅｔ　ａｌ．，　（Ａｎｇｅ
ｗ．Ｃｈｅｍ．　Ｉｎｔ．　Ｅｄ．　Ｅｎｇｌ．　１９
７９，　１８，　９５８　）は、Ｌ−酒石酸ジメチルか
ら、対応するβ−ブロモリンゴ酸エステルの水素化トリ
ブチルスズによる還元を経て、Ｄ−リンゴ酸ジメチルを
４工程で収率４４％で製造した。Ａｌｐｅｇｉａｎｉ　
ｅｔ　ａｌ．，　（Ｊ．　Ｏｒｇ．　Ｃｈｅｍ．　１９
８７，５２，　２７８）は、Ｌ−酒石酸ジメチルから、
対応するチオノカーボネート誘導体の水素化トリブチル
スズによる還元を経て、Ｄ−リンゴ酸ジメチルを２工程
で収率６７％で製造した。Ｇａｏ　ｅｔ　ａｌ．，　（
Ｊ．　Ａｍ．　Ｃｈｅｍ．　Ｓｏｃ．　１９８８，　１
１０，　７５３８）は、Ｌ−酒石酸エステルから、対応
する酒石酸環状スルフェートの水素化シアノホウ素ナト
リウムによる還元を経て、Ｄ−リンゴ酸エステルを製造
するための一般方法を開発した。例えば、Ｄ−リンゴ酸
ジイソプロピルは５０％の総収率でＬ−酒石酸ジイソプ
ロピルから製造される。比較的最近になって、Ｋｕｓｕ
ｄａｅｔ　ａｌ．，　（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅ
ｔｔ．　１９８９，　３０，　２９４５）は、Ｌ−（＋
）−酒石酸ジイソプロピルをヨウ化サマリウムで還元す
ることにより、９９％の収率でＤ−リンゴ酸ジイソプロ
ピルを製造した。しかしながら、上記方法はどれも中間
体の製造およびその後の還元において高価で危険な試薬
類を使用する必要がある。従って、それらは光学的に純
粋なリンゴ酸およびその誘導体の大規模生産に適用する
ことができない。

【００１４】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、式Ｉの化合
物を式ＩＩの化合物へ変換する方法に関する：

【００１
５】

【化３】

【００１６】〔式中、ｎは０または１であり、Ｒ１　、
Ｒ２　、Ｒ３　およびＲ４　は独立して水素原子、脂肪
族基、芳香族基、芳香族複素環式基、脂肪族複素環式基
または式ＣＯＹのカルボニル含有基を表し、ここでＹは
水素原子、ハロゲン原子、Ｒ１　−Ｒ４　について上述
した基のいずれか、または式Ｗ（Ｒ５　）ｍの基を表し
、ここでＷは窒素原子、酸素原子または硫黄原子を表し
、Ｒ５　は水素原子またはＲ１　−Ｒ４　について上述
した基のいずれかを表す、ただしＷが窒素原子であると
きｍは２に等しく、Ｗが酸素原子または硫黄原子である
ときｍは１に等しくかつＲ５　は水素原子でない〕。

【００１７】この方法の主要な工程は：（ａ）式Ｉの化
合物を環状スルフィットを形成するのに効果的な条件下
でハロゲン化チオニルと反応させる工程；（ｂ）前記環
状スルフィットをハロ置換非環状スルフィットを形成す
るのに効果的な条件下で適当なハロゲン化物塩と反応さ
せる工程；（ｃ）前記ハロ置換非環状スルフィットを式
ＩＩの化合物を与えるのに効果的な条件下で適当な還元
剤と反応させる工程を包含する。

【００１８】本発明の特定の実施態様では、リンゴ酸お
よびその誘導体の製造方法が開示され、その場合酒石酸
誘導体が塩化チオニルや臭化チオニルのようなハロゲン
化チオニルとの反応により対応する環状スルフィットへ
変換される。その後生成した環状スルフィットを無機ハ
ロゲン化物で処理し、続いて生成したβ−ハロリンゴ酸
誘導体を還元性金属でまたは貴金属触媒水素化により水
素ガスで還元すると、仕上げ処理後にリンゴ酸誘導体が
得られる。リンゴ酸はリンゴ酸誘導体のその後の変換（
例えば、対応するリンゴ酸エステルの加水分解）により
得られる。中間体は単離することができるが、より好ま
しくは単離することなく使用され、その結果全工程を１
つの反応器内で行うことができる。本発明は、以下に示
す一般反応式１（Ｄ−リンゴ酸誘導体の製造を示す）を
参照することによって容易に理解されるだろう：

【００
１９】

【化４】

【００２０】従って、本発明の目的は、ジオールのアル
コールへの立体選択的変換方法を提供することである。 同様に、本発明の目的は、Ｌ−またはＤ−酒石酸および
その誘導体から高収率・高光学純度でリンゴ酸およびそ
の誘導体を製造するための実際的方法を提供することで
ある。特に、本発明は、天然Ｌ−酒石酸およびその誘導
体から、安価な試薬類と単純な手法を使って、非天然Ｄ
−リンゴ酸およびその誘導体を製造することを意図して
いる。

【００２１】本発明の更なる目的は、Ｌ−またはＤ−リ
ンゴ酸への実用的経路を提供することであり、その場合
リンゴ酸誘導体が実用的方法により製造され、続いて前
記リンゴ酸誘導体がリンゴ酸へ加水分解される。 用語の説明 特に指定しない限り、用語「脂肪族基」は直鎖状、分枝
鎖状または環状炭化水素を意味し、このような構造的特
徴の組合わせを保有するものを包含する。さらに、この
種の炭化水素は種々の置換基を含んでいてもよく、その
場合１個以上の水素原子が官能基で置き換えられている
（すなわち、脂肪族基は置換されていてもよい）。従っ
て、アルカン、アルケンおよびアルキンのような化学物
質の基がこの用語の意味に含まれる。

【００２２】特に指定しない限り、用語「芳香族基」は
共役二重結合の系を有し、通常非結合電子対（すなわち
、孤立電子対）として存在するものを含めて６個以上の
数のπ電子を含む炭化水素環を意味する。同様に、これ
らの芳香族基は種々の官能基で置換されていてもよい。 芳香族基および置換芳香族基の例にはフェニル、ナフチ
ル、アニシル、トルイル、ｐ−ニトロフェニルなとが含
まれるが、これらに限定されない。

【００２３】脂肪族基は芳香族基で置換されていてもよ
く（例．ベンジル）、またその逆も言える（例．キシレ
ニル）。窒素、酸素または硫黄のような異種原子が環構
造中に存在して、脂肪族（例．テトラヒドロフラニル、
テトラヒドロピラニル、モルホリノ、ピペリジニル、ピ
ロリジノなど）と芳香族（例．イミダゾリノ、フラニル
、チエニル、チアゾリル、ピリジニル、ピラジニルなど
）の両方の複素環を形成してもよい。

【００２４】

【課題を解決するための手段】本発明の一般的な実施態
様では、ジオール基質の立体化学を保持しつつ２個の隣
接ヒドロキシル基のうちの１個を水素原子で置換するた
めの効率のよい方法が開示される。こうして、式Ｉの化
合物は式ＩＩの化合物へ簡単に、しかも費用をかけずに
変換することができる：

【００２５】

【化５】

【００２６】〔式中、ｎは０または１であり、Ｒ１　、
Ｒ２　、Ｒ３　およびＲ４　は独立して水素原子、脂肪
族基、芳香族基、芳香族複素環式基、脂肪族複素環式基
または式ＣＯＹのカルボニル含有基を表し、ここでＹは
水素原子、ハロゲン原子、Ｒ１　−Ｒ４　について上述
した基のいずれか、または式Ｗ（Ｒ５　）ｍの基を表し
、ここでＷは窒素原子、酸素原子または硫黄原子を表し
、Ｒ５　は水素原子またはＲ１　−Ｒ４　について上述
した基のいずれかを表す、ただしＷが窒素原子であると
きｍは２に等しく、Ｗが酸素原子または硫黄原子である
ときｍは１に等しくかつＲ５　は水素原子でない〕。

【００２７】本発明の一態様において、式Ｉのジオール
のＲ１　とＲ３　、Ｒ２　とＲ４　、Ｒ１　とＲ４　、
またはＲ２　とＲ３　は同一の原子または基を表し、そ
してリンゴ酸およびその誘導体の製造に有用な環状スル
フィット中間体を形成するための出発物質として使用さ
れる。環状スルフィットは、式Ｉの化合物と塩化または
臭化チオニルのようなハロゲン化チオニルとを無溶媒で
あるいは塩化メチレン、酢酸エチルおよびジメトキシエ
タン（ＤＭＥ）のような不活性溶媒中で触媒量のＮ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）の存在下に約２０−
１００℃で反応させることにより形成される。この反応
中に発生するハロゲン化水素は不活性ガスと共に流出さ
せて塩基性溶液中に捕捉しても、再循環してもよい。化
学量論量のハロゲン化チオニルが使用される。実際には
、完全に反応させるために、わずかに過剰（１．１−１
．２当量）のハロゲン化チオニルが使用される。化合物
Ｉの選択に応じて５員または６員環から成る環状スルフ
ィットは、所望により分離・精製することができる；し
かしながら、それは単に溶媒を除去するだけで直接使用
される。

【００２８】その後、得られた環状スルフィットは、別
個のまたは同一の反応器を使って、極性溶媒中約４０−
１００℃で適当なハロゲン化物塩により処理される。ハ
ロゲン化物は無機ハロゲン化物塩、例えばハロゲン化ア
ンモニウム塩、ハロゲン化アルカリ金属塩、またはハロ
ゲン化アルカリ土類金属塩、すなわち臭化アンモニウム
、臭化リチウム、塩化リチウム、塩化バリウム、臭化マ
グネシウム、ヨウ化ナトリウム、臭化ナトリウム、塩化
カルシウムなどである。適当なハロゲン化物塩はハロゲ
ン化テトラアルキル置換アンモニウムのような有機ハロ
ゲン化物塩であってもよい。化学量論量のハロゲン化物
塩が必要とされるが、実際には、完全に変換させるため
に、１．５−２．０当量のハロゲン化物塩が使用される
。生成したβ−ハロ非環状スルフィット誘導体は単離す
ることができるが、単離せずにそのまま使用することが
好ましい。

【００２９】環状スルフィットとハロゲン化物塩との反
応により生成したβ−ハロ非環状スルフィット誘導体の
還元は、亜鉛、鉄、スズなどの微細な活性金属での処理
、または貴金属の存在下での接触水素化により実施され
る。例えば、還元は触媒量のパラジウム／炭素またはラ
ネーニッケルの存在下で水素を用いて行うことができる
。β−ハロ非環状スルフィットが完全に消費された後、
目的とする式ＩＩの化合物は濾過および抽出処理により
得ることができる。 好適な実施態様 本発明の好適な実施態様では、リンゴ酸およびその誘導
体の製造に有用な環状スルフィット中間体を形成させる
ために、出発物質としてＬ−またはＤ−酒石酸のジアル
キルまたはジアリールエステルが使用される。エステル
の例には酒石酸ジメチル、ジエチルおよびジイソプロピ
ルが含まれ、これらは酒石酸と対応アルコールとを酸触
媒（例．Ｈ２　ＳＯ４　またはＨＣｌ）の存在下で反応
させると得られる。他のジアルキルエステルまたはジア
リールエステルも同様に製造することができる。

【００３０】環状スルフィットは、酒石酸ジエステルま
たは酒石酸ジアミドと塩化または臭化チオニルのような
ハロゲン化チオニルとを無溶媒であるいは塩化メチレン
、酢酸エチルおよびジメトキシエタンのような不活性溶
媒中で触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ
）の存在下に約２０−１００℃で反応させることにより
形成される。この反応中に発生するハロゲン化水素は不
活性ガスと共に流出させて塩基性溶液中に捕捉しても、
再循環してもよい。化学量論量のハロゲン化チオニルが
使用される。実際には、完全に反応させるために、わず
かに過剰（１．１−１．２当量）のハロゲン化チオニル
が使用される。反応は通常１０時間以内で完了する。反
応後、生成した環状スルフィットの分離を希望する場合
は、過剰のハロゲン化チオニルを蒸留により除去する；
これは真空蒸留で行う。より有利には、環状スルフィッ
トは、分離および更なる精製を行うことなく、単に溶媒
を除去するだけで直接使用される。ある場合には、溶媒
を除去せずに次の反応で使用する。

【００３１】その後、得られた環状スルフィットは、反
応式１に従って、別個のまたは同一の反応器を使って、
極性溶媒（好ましくは、極性非プロトン性溶媒）中約２
０−１００℃で適当なハロゲン化物塩により処理される
。ハロゲン化物は有機ハロゲン化物塩、例えばハロゲン
化アンモニウムまたはテトラアルキルアンモニウム、あ
るいは無機ハロゲン化物塩、例えばハロゲン化アルカリ
金属塩またはアルカリ土類金属塩（例．臭化リチウム、
塩化リチウム、臭化マグネシウム、塩化カルシウム、ヨ
ウ化ナトリウムなど）である。化学量論量のハロゲン化
物塩が必要とされるが、実際には、完全に変換させるた
めに、１．５−２．０当量のハロゲン化物が使用される
。有用な溶媒にはアセトン、テトラヒドロフラン（ＴＨ
Ｆ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメトキシエ
タン（ＤＭＥ）などが含まれる。溶液の濃度は約０．５
Ｍ以上である。反応はシリカゲルによる薄層クロマトグ
ラフィーで監視することができ、通常１２時間以内で完
了する。生成したβ−ハロリンゴ酸誘導体は単離するこ
とができるが、単離せずにそれらを使用することが好ま
しい。β−ハロリンゴ酸誘導体は知られており、酒石酸
ジアルキルのような酒石酸誘導体と五塩化リンまたは三
臭化リンとの反応を含む異なる経路からも得ることがで
きる（Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎｓ　Ｈａｎｄｂｕｃｈ　ｄｅ
ｒ　Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ　Ｃｈｅｍｉｅ，　Ｂａｎ
ｄ　ＩＩＩ，　４１９　）。

【００３２】環状スルフィットとハロゲン化物との反応
により生成したβ−ハロリンゴ酸誘導体の還元は、亜鉛
、鉄、スズなどの活性金属での処理、またはパラジウム
やラネーニッケルのような貴金属の存在下での接触水素
化により実施される。例えば、環状スルフィットが完全
に消費された後、希塩酸で予備洗浄した亜鉛末が加えら
れる。環状スルフィットが酒石酸ジエステルからその場
で形成される場合は、亜鉛の添加後反応混合物に触媒量
の水を加える。出発物質として使用するために環状スル
フィットを初めに分離する場合は、有機溶媒の量に等し
い量の水を補助溶媒として使用する。反応混合物は開環
工程と同じ温度に保ち、激しく攪拌する。好ましくは、
存在する亜鉛の量を環状スルフィットの約２−３当量と
する。この反応は一般に１０時間以内で完了する。 目的とするリンゴ酸誘導体は濾過および抽出処理により
得ることができる。

【００３３】接触水素化によるβ−ハロリンゴ酸誘導体
の別の還元方法は、１５−５０ｐｓｉの水素圧下に周囲
温度で行われる。有用な触媒にはパラジウム／炭素、ラ
ネーニッケルなどが含まれる。有効な溶媒は一般に環状
スルフィットとハロゲン化物との反応から生じる混合物
に水を添加して得られる水性−有機混合物である。水素
化はアルコールや芳香族溶媒の存在下で実施してもよい
。完全かつ迅速な反応を確実にするために、反応混合物
に塩基を加えて、生成するハロゲン化水素を中和する。 塩基は通常酸化マグネシウムのような金属酸化物、水酸
化カルシウムまたは水酸化カリウムのような水酸化物、
酢酸ナトリウムのような他の塩基、もしくはトリエチル
アミンのような第三アミンである。目的とするリンゴ酸
誘導体は濾過および抽出処理により得ることができる。

【００３４】代表的な仕上げ処理の手順は次の通りであ
る：還元工程からの反応混合物を濾過して亜鉛残留物ま
たは貴金属触媒（回収できる）を除く。その後、濾液を
希塩酸で酸性となし、酢酸エチル、エーテルまたは塩化
メチレンのような有機溶媒で抽出する。抽出液を合わせ
、飽和塩化ナトリウムおよび炭酸水素ナトリウム溶液で
洗い、無水硫酸マグネシウムまたは硫酸ナトリウムで乾
燥する。溶媒の除去後、粗生成物は例えば蒸留あるいは
シリカゲルによるクロマトグラフィーで精製する。

【００３５】反応式１に示すような酒石酸誘導体からの
この反応の総収率は一般に６５−８２％の範囲である。 リンゴ酸誘導体生成物の光学純度は、リンゴ酸化合物と
（Ｓ）−α−メトキシ−α−（トリフルオロメチル）フ
ェニル酢酸クロライドとの反応により得られるエステル
の　１Ｈ　　ＮＭＲ分析により測定される。開示した方
法で通常得られるリンゴ酸誘導体の光学純度は実質的に
１００％であり、このことは種々の反応中にラセミ化が
起こらず、これらの反応が高い立体選択性でもって進行
したことを示している。

【００３６】本発明のリンゴ酸誘導体からリンゴ酸を製
造するためには、既知方法が採用される。例えば、リン
ゴ酸エステルは塩基で、例えば還流条件下に水性アルコ
ール水酸化ナトリウムで、加水分解することができる。 さらに、酒石酸から酒石酸誘導体を製造するために既知
方法が採用され、この誘導体はその後出発物質として使
用される。

【００３７】

【実施例】本発明の本質および本発明の実施方法をさら
に詳しく説明するために、以下に実施例を提示するが、
これらはいかなる場合にも開示の残部を限定するものと
して解釈されるべきでない。 実験の一般条件 反応は還流冷却器、温度計および電磁攪拌機を備えた三
つ口丸底フラスコを使って、窒素雰囲気下または乾燥チ
ューブを用いて乾燥空気下で行う。接触水素化はパール
（Ｐａｒｒ）接触水素化装置を使って行う。溶媒はすべ
て無水であるか、または使用前に乾燥する。

【００３８】分析用薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）
はガラスシリカゲルプレート（厚さ０．２５ｍｍ、Ｅ．
　Ｍｅｒｃｋ　ｓｉｌｉｃａ　ｇｅｌ　６０−Ｆ２５４
　）上で行う。フラッシュクロマトグラフィーは　Ｅ．
　Ｍｅｒｃｋ　４０−６３−μｍ　ノーマル相シリカゲ
ル上で溶離剤としてヘキサン中の１５−２０％または５
０％酢酸エチルを用いて行う。すべてのプロトンＮＭＲ
スペクトルは、Ｖａｒｉａｎ　ＥＭ　３６０　６０　Ｍ
Ｈｚスペクトロメーターで溶媒としてＣＤＣｌ３　を内
部標準としてテトラメチルシランを使って測定する。リ
ンゴ酸生成物の光学純度は、Ｂｒｕｋｅｒ　３００　Ｍ
Ｈｚスペクトロメーターで溶媒としてＣＤＣｌ３　を使
って、リンゴ酸化合物と（Ｓ）−α−メトキシ−α−（
トリフルオロメチル）フェニル酢酸との反応から誘導さ
れたエステルの　１Ｈ　　ＮＭＲ分析により測定し、す
べての場合に１００％対掌体過剰を示した。赤外線スペ
クトルは　Ｎｉｃｏｌｅｔ　５ＤＸＣ　ＦＴ−ＩＲ　ス
ペクトロメーターで測定する。旋光度はＰｅｒｋｉｎ−
Ｅｌｍｅｒ　２４３　旋光計で測定する。

【００３９】試薬類はすべて商業源から得られ、特に指
示がない限り精製せずに使用する。亜鉛末は１０％ＨＣ
ｌ溶液で短時間処理し、その後蒸留水とアセトンで洗い
、真空乾燥する。酒石酸環状スルフィットは、わずかに
改変した既知方法（Ｅ．　Ｓｃｈｉｌｌｅｒ，　Ｂｅｒ
ｉｃｈｔｅ　１９０９，　４２，　２０１７）に従って
、酒石酸ジエステルと塩化チオニルとを無溶媒でまたは
最少量の溶媒中で反応させることにより、９８％以上の
収率で得られる。Ｌ−（＋）−酒石酸ジエステルから、
（−）−酒石酸環状スルフィットが得られる。それらは
分離せずに使用されるか、または溶媒の除去後それ以上
精製せずに使用される。

【００４０】

【実施例１】Ｄ−（＋）−リンゴ酸ジイソプロピルの製
造 ＤＭＥ（１０ｍｌ）中の（−）−酒石酸ジイソプロピル
環状スルフィット（２．８ｇ，１０ｍｍｏｌ）の冷却（
氷水浴）溶液にＬｉＢｒ（１．３ｇ，１５ｍｍｏｌ）を
徐々に加えた。添加後、この混合物を約６０−７０℃に
加熱し、２時間攪拌した。薄層クロマトグラフィー（Ｔ
ＬＣ）は出発環状スルフィットが消費されたことを示し
た。水（１０ｍｌ）を加え、続いて亜鉛末（２．０ｇ，
３０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を同一温度で激し
く２時間攪拌し、冷却した。セライトを通して混合物を
濾過した。固体残留物を水（２ｘ１０ｍｌ）と酢酸エチ
ル（２ｘ１０ｍｌ）で十分に洗った。水相を分離し、濃
ＨＣｌで酸性となし、３ｘ２０ｍｌの酢酸エチルで抽出
した。有機相を合わせ、ブラインと飽和ＮａＨＣＯ３　
で洗い、ＭｇＳＯ４　で乾燥した。溶媒の除去後、粗生
成物をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィーにか
け、ヘキサン中の１５％ＥｔＯＡｃで溶離して、無色液
体としての表題化合物１．８ｇ（８２％）を得た。 〔α〕２５Ｄ　＋　１２．２　°（ｃ　１．０２，　Ｅ
ｔｏＨ）。１Ｈ　ＮＭＲ：　δ　４．９　−　５．４　
（ｍ，　２Ｈ），　４．５　（ｄ，　ｄ，　Ｊ＝５　Ｈ
ｚ，　６　Ｈｚ，１Ｈ），　３．３　　（ｄ，　Ｊ　＝
５　Ｈｚ，　１Ｈ），　２．８　（ｄ，　Ｊ＝６　Ｈｚ
，　２　Ｈ），　１．３　（ｄ，　ｄ，　Ｊ＝６　Ｈｚ
，１２　Ｈ）；　ＩＲ　（無溶媒）　３５００，　２９
８１，　１７４３，　１４５６，　１３７８，　１２２
３，　１１０９，　９６０，　８２６ｃｍ−１。

【００４１】

【実施例２】Ｄ−（＋）−リンゴ酸ジイソプロピルの製
造 ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の（−）−酒石酸ジイソプロピル
環状スルフィット（５．６ｇ，２０ｍｍｏｌ）の冷却（
氷水浴）溶液にＬｉＢｒ（２．６ｇ，３０ｍｍｏｌ）を
徐々に加えた。添加後、この混合物を約６０℃に加熱し
、１６時間攪拌した。水（２０ｍｌ）を加え、続いて亜
鉛末（２．６ｇ，４０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物
を同一温度で激しく２時間攪拌し、冷却した。反応混合
物の仕上げ処理を行い、生成物を例１のように精製して
表題化合物（３．６ｇ，８２％）を得た。〔α〕２５Ｄ
　＋　９．６°（ｃ　２．２４，ＥｔｏＨ）。

【００４２】

【実施例３】２−エチル−３−メチル−３−ヒドロキシ
プロピオン酸メチルの製造 ＤＭＥ（１０ｍｌ）中のトレオ−メチル　　２−エチル
−３−メチル−２，３−ジヒドロキシグリシデート環状
スルフィット（２．１ｇ，１０ｍｍｏｌ）の冷却（氷浴
）溶液にＬｉＢｒ（１．３ｇ，１５ｍｍｏｌ）を徐々に
加えた。添加後、この混合物を約６０−７０℃に加熱し
、５時間攪拌した。水（１０ｍｌ）を加え、続いて亜鉛
末（２．０ｇ，３０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を
同一温度で激しく２時間攪拌した。反応混合物の仕上げ
処理を例１のように行い、粗生成物をシリカゲルでクロ
マトグラフィーにかけ、ヘキサン中の２５％ＥｔＯＡｃ
で溶離して表題化合物を得た。

【００４３】

【実施例４】Ｄ−（＋）−リンゴ酸ジイソプロピルの製
造 室温でＤＭＦ（２０ｍｌ）中の（−）−酒石酸ジイソプ
ロピル環状スルフィット（５．６ｇ，２０ｍｍｏｌ）の
溶液にＬｉＣｌ（１．７ｇ，４０ｍｍｏｌ）を徐々に加
えた。添加後、この混合物を約７０℃に加熱し、３時間
攪拌した。ＴＬＣは出発環状スルフィットが消費された
ことを示した。水（２０ｍｌ）を加え、続いて亜鉛末（
３．９ｇ，６０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を同一
温度で激しく３時間攪拌し、冷却した。反応混合物の仕
上げ処理を行い、生成物を例１のように精製して表題化
合物（２．９４ｇ，６７％）を得た。〔α〕２５Ｄ　＋
１０．６°（ｃ　２．２４，　ＥｔｏＨ）。

【００４４】

【実施例５】３−ヒドロキシ−３−イソプロピルプロピ
オン酸メチルの製造 ＤＭＥ（１０ｍｌ）中のメチル　　３−イソプロピル−
２，３−ジヒドロキシグリシデート環状スルフィット（
２．１ｇ，１０ｍｍｏｌ）の冷却溶液（氷浴）にＬｉＢ
ｒ（１．３ｇ，１５ｍｍｏｌ）を加えた。添加後、この
混合物を約６０−７０℃に加熱し、５時間攪拌した。 水（１０ｍｌ）を加え、続いて亜鉛末（２．０ｇ，３０
ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を同一温度で激しく２
時間攪拌した。反応混合物の仕上げ処理を例１のように
行い、粗生成物をシリカゲルでクロマトグラフィーにか
け、ヘキサン中の２５％ＥｔＯＡｃで溶離して表題化合
物を得た。

【００４５】

【実施例６】Ｌ−（＋）−酒石酸ジイソプロピルからＤ
−（＋）−リンゴ酸ジイソプロピルの製造Ｌ−（＋）−
酒石酸ジイソプロピル（２３．４ｇ，１００ｍｍｏｌ）
に塩化チオニル（８．１ｍｌ，１１０ｍｍｏｌ）を滴下
し、続いて１０滴のＤＭＦを加えた。この溶液を約５０
℃へ徐々に加熱し、攪拌した。その間発生するＨＣｌを
窒素で流出させてＮａＯＨ溶液中に捕捉した。３０分後
、溶液を冷却し、アセトン（２００ｍｌ）を加えた。こ
の溶液を約５℃に冷却し、ＬｉＢｒ（１３ｇ，１５０ｍ
ｍｏｌ）を少しずつ加えた。添加中に温度が約１０℃に
上昇した。得られた混合物を５０℃で１２時間還流した
。この混合物を冷却し、水１５０ｍｌの存在下に１０％
Ｐｄ／Ｃ（３．５ｇ）およびＭｇＯ（１４ｇ，３５０ｍ
ｍｏｌ）を含む水素添加フラスコに移した。この混合物
を１５ｐｓｉのＨ２　のもとに２５℃で５．５時間水素
化した。セライトを通して混合物を濾過し、濾液を濃縮
してアセトンを除き、抽出溶媒としてＣＨ２　Ｃｌ２　
を使って例１のように仕上げ処理を行った。 粗生成物を７６−８０℃／０．４ｍｍＨｇで蒸留して表
題化合物（１７．４ｇ，８０％）を得た。〔α〕２５Ｄ
　＋　１１．６　°（ｃ　２．５６，　ＥｔｏＨ）。

【００４６】

【実施例７】２−メチル−３−エチル−３−ヒドロキシ
プロピオン酸メチルの製造 ＤＭＥ（１０ｍｌ）中のトレオ−メチル　　２−メチル
−３−エチル−２，３−ジヒドロキシグリシデート環状
スルフィット（２．１ｇ，１０ｍｍｏｌ）の冷却溶液（
氷浴）にＬｉＢｒ（１．３ｇ，１５ｍｍｏｌ）を加えた
。 添加後、この混合物を約６０−７０℃に加熱し、５時間
攪拌した。水（１０ｍｌ）を加え、続いて亜鉛末（２．
０ｇ，３０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を同一温度
で激しく２時間攪拌した。反応混合物の仕上げ処理を例
１のように行い、粗生成物をシリカゲルでクロマトグラ
フィーにかけ、ヘキサン中の２５％ＥｔＯＡｃで溶離し
て表題化合物を得た。

【００４７】

【実施例８】Ｄ−（＋）−リンゴ酸ジエチルの製造ＤＭ
Ｅ（１００ｍｌ）中の（−）−酒石酸ジエチル環状スル
フィット（２５．２ｇ，１００ｍｍｏｌ）の冷却（氷水
浴）溶液にＬｉＢｒ（１３ｇ，１５０ｍｍｏｌ）を徐々
に加えた。添加後、この混合物を約８０℃に加熱し、２
時間攪拌した。ＴＬＣは出発環状スルフィットが消費さ
れたことを示した。水（１００ｍｌ）を加え、続いて亜
鉛末（２０ｇ，３００ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物
を同一温度で激しく１時間攪拌し、冷却した。反応混合
物の仕上げ処理を例１のように行い、生成物を８６−９
０℃／１．４ｍｍＨｇで蒸留して、無色液体として表題
化合物（１５．７ｇ，８２％）を得た。〔α〕２５Ｄ　
＋１０．７　°（ｃ　２．２９，　ＥｔｏＨ）。１Ｈ　
ＮＭＲ：　δ　４．５　（ｄ，　ｄ，　Ｊ　＝５　Ｈｚ
，　７　Ｈｚ，　１Ｈ），４．０−４．６　（ｍ，　４
Ｈ），　３．３　　（ｄ，　Ｊ＝５　Ｈｚ，　１Ｈ），
　２．８　（ｄ，　Ｊ＝Ｈｚ，　２　Ｈ），　１．３　
（ｄｔ，　Ｊ＝７　Ｈｚ，　６　Ｈ）；　ＩＲ（無溶媒
）　３５００，　１９９４，　１７４３，　１３７８，
　１２３０，　１１０３，　１０３２，　８５７　ｃｍ
−１。

【００４８】

【実施例９】Ｌ−（＋）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラ
エチル酒石酸ジアミドからＤ−（＋）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，
Ｎ′−テトラエチルリンゴ酸ジアミドの製造ＤＭＥ（約
３０ｍｌ）中のＬ−（＋）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テト
ラエチル酒石酸ジアミド（２６．０ｇ，１００ｍｍｏｌ
）に塩化チオニル（８．１ｍｌ，１１０ｍｍｏｌ）を滴
下した。この混合物を約５０−６０℃に徐々に加熱し、
攪拌した。この間発生したＨＣｌガスを窒素で流出させ
た。全部の酒石酸ジアミドが消費された後、この混合物
を周囲温度に冷却し、ＤＭＥ（１７０ｍｌ）を加えた。 この溶液を約５℃に冷却し、ＬｉＢｒ（１３ｇ，１５０
ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。その後、得られた混合物
を６０−７０℃で１２時間加熱した。亜鉛末（１６．４
ｇ，２５０ｍｍｏｌ）を加え、次に水（約１ｍｌ）を加
えた。この混合物を同一温度で２時間攪拌した。反応混
合物の仕上げ処理を例１のように行い、粗生成物を蒸留
して表題化合物を得た。

【００４９】

【実施例１０】Ｌ−（＋）−酒石酸ジエチルからＤ−（
＋）−リンゴ酸ジエチルの製造 Ｌ−（＋）−酒石酸ジエチル（２０．６ｇ，１００ｍｍ
ｏｌ）に塩化チオニル（８．１ｍｌ，１１０ｍｍｏｌ）
を滴下し、続いて１０滴のＤＭＦを加えた。この溶液を
約５０℃へ徐々に加熱し、攪拌した。その間発生するＨ
Ｃｌを窒素で流出させてＮａＯＨ溶液中に捕捉した。１
時間後、溶液を冷却し、アセトン（１００ｍｌ）を加え
た。この溶液を約０℃に冷却し、ＬｉＢｒ（１７．４ｇ
，２００ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。添加中に温度が
約１０℃に上昇した。得られた混合物を４５−５０℃で
７時間還流した。亜鉛末（１６．４ｇ，２５０ｍｍｏｌ
）を加え、次に水（０．５ｍｌ）を加えた。この混合物
を同一温度で２時間攪拌した。反応混合物の仕上げ処理
を例１のように行い、粗生成物を蒸留して表題化合物（
１３．３ｇ，７０％）を得た。〔α〕２５Ｄ　＋　１０
．５　°（ｃ　２．０５，　ＥｔｏＨ）。

【００５０】

【実施例１１】Ｄ−（＋）−リンゴ酸ジエチルの製造Ｄ
ＭＥ（２０ｍｌ）中の（−）−酒石酸ジエチル環状スル
フィット（５．１ｇ，２０ｍｍｏｌ）の冷却（氷水浴）
溶液にＬｉＢｒ（２．６ｇ，３０ｍｍｏｌ）を徐々に加
えた。添加後、この混合物を約５０℃に加熱し、５時間
攪拌した。ＴＬＣは出発環状スルフィットが消費された
ことを示した。この混合物を冷却し、水（１００ｍｌ）
中に１０％Ｐｄ／Ｃ（１．５ｇ）およびＭｇＯ（２．４
ｇ，６０ｍｍｏｌ）を含む水素添加フラスコにＤＭＥ（
２０ｍｌ）によって移した。この混合物を５０ｐｓｉの
Ｈ２　圧下に２５℃で３０分間水素化し、濾過し、例６
のように仕上げ処理を行った。粗生成物をフラッシュク
ロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中の１５％ＥｔＯＡ
ｃで溶離して表題化合物（２．４５ｇ，６４％）を得た
。〔α〕２５Ｄ　＋　１０．３　°（ｃ２．２３，　Ｅ
ｔｏＨ）。

【００５１】

【実施例１２】Ｌ−（＋）−酒石酸ジフェニルからＤ−
（＋）−リンゴ酸ジフェニルの製造 ＥｔＯＡｃ（約３０ｍｌ）中のＬ−（＋）−酒石酸ジフ
ェニル（３０．２ｇ，１００ｍｍｏｌ）に塩化チオニル
（８．１ｍｌ，１１０ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合
物を約５０−６０℃へ徐々に加熱し、攪拌した。その間
発生したＨＣｌガスを窒素で流出させた。酒石酸ジエス
テルが全部消費された後、この混合物を約５℃に冷却し
、ＬｉＢｒ（１３．０ｇ，５０ｍｍｏｌ）を少しずつ加
えた。その後、得られた混合物を１２時間還流し、周囲
温度へ冷却し、水（１５０ｍｌ）の存在下に１０％Ｐｄ
／Ｃ（３．５ｇ）およびＭｇＯ（１４ｇ，３５０ｍｍｏ
ｌ）を含む水素添加フラスコに移した。この混合物を１
５−５０ｐｓｉのＨ２　圧下に周囲温度で完了するまで
水素化し、濾過し、例６のように仕上げ処理を行った。 粗生成物をシリカゲルでクロマトグラフィーにかけ、ヘ
キサン中の２５％ＥｔＯＡｃで溶離して表題化合物を得
た。

【００５２】

【実施例１３】Ｄ−（＋）−リンゴ酸ジエチルの製造Ｄ
ＭＥ（２０ｍｌ）中の（−）−酒石酸ジエチル環状スル
フィット（５．１ｇ，２０ｍｍｏｌ）の冷却（氷水浴）
溶液にＬｉＢｒ（２．６ｇ，３０ｍｍｏｌ）を徐々に加
えた。添加後、この混合物を約７０℃に加熱し、１２時
間攪拌した。ＴＬＣは出発環状スルフィットが消費され
たことを示した。この混合物を冷却し、ＭｅＯＨ（１５
０ｍｌ）中の活性ラネーニッケル（１０ｇ，５０％水性
スラリー，ｐＨ＞９）を含む水素添加フラスコに移した
。この混合物を５０ｐｓｉのＨ２　圧下に２５℃で５時
間水素化し、濾過し、濾液を濃縮して例６のように仕上
げ処理を行った。粗生成物をフラッシュクロマトグラフ
ィーにかけ、ヘキサン中の１５％および２０％ＥｔＯＡ
ｃで溶離して表題化合物（２．６７ｇ，７０％）を得た
。〔ａ〕２５Ｄ　＋　９．９°（ｃ　２．２２，　Ｅｔ
ＯＨ）。

【００５３】

【実施例１４】Ｄ−（＋）−リンゴ酸ジエチルの製造０
℃でアセトン（２０ｍｌ）中の（−）−酒石酸ジエチル
環状スルフィット（５．１ｇ，２０ｍｍｏｌ）の溶液に
ＬｉＢｒ（２．６ｇ，３０ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。 添加中温度が１０℃に上昇した。添加後、この混合物を
約５０℃で還流し、６時間攪拌した。ＴＬＣは出発環状
スルフィットが消費されたことを示した。この混合物を
冷却し、水（１００ｍｌ）中に１０％Ｐｄ／Ｃ（１．０
ｇ）およびＭｇＯ（２．４ｇ，６０ｍｍｏｌ）を含む水
素添加フラスコに移した。この混合物を１５−４０ｐｓ
ｉのＨ２　圧下に２５℃で２時間水素化し、濾過し、例
６のように仕上げ処理を行った。粗生成物をフラッシュ
クロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中の１５％および
２０％ＥｔＯＡｃで溶離して表題化合物（２．８３ｇ，
７４％）を得た。〔ａ〕２５Ｄ　＋　１０．６　（ｃ　
２．２２，　ＥｔＯＨ）。

【００５４】

【実施例１５】Ｌ−（＋）−酒石酸ジメチルからＤ−（
＋）−リンゴ酸ジメチルの製造 ＥｔＯＡｃ（２５ｍｌ）中のＬ−（＋）−酒石酸ジメチ
ル（１７．８ｇ，１００ｍｍｏｌ）の懸濁液に塩化チオ
ニル（８．１ｍｌ，１１０ｍｍｏｌ）を滴下した。この
混合物を６０℃で１５時間加熱した。得られた溶液をＤ
ＭＥ（１００ｍｌ）で希釈し、０℃に冷却した。ＬｉＢ
ｒ（１７．４ｇ，２００ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。 その後、得られた混合物を７０℃へ加熱し、２時間攪拌
した。亜鉛末（１６．４ｇ，２５０ｍｍｏｌ）を加え、
この混合物を８０℃で５時間還流した。この混合物を冷
却し、例６のように仕上げ処理を行った。生成物は水溶
性であるので、回収率が低かった。粗生成物をクロマト
グラフィーにかけ、ヘキサン中の２０％および５０％Ｅ
ｔＯＡｃで溶離して表題化合物（６．１７ｇ，３８％）
を無色の液体として得た。〔α〕２５Ｄ　＋　９．１°
（ｃ　２．１５，　ＥｔＯＨ）。１Ｈ　ＮＭＲ：　δ４
．５　（ｔ，　Ｊ　＝６　Ｈｚ，　１Ｈ），　３．８５
　（Ｓ，　３Ｈ），　３．７５　（Ｓ，　３Ｈ），　３
．５　（ｂｓ，　１Ｈ），　２．８　（ｄ，Ｊ＝６　Ｈ
ｚ，　２　Ｈ）　；　ＩＲ　（無溶媒）　３４９４，　
３００８，　２９５９，　１７４３，　１４４０，　１
３７０，　１２７９，１２２２，　１１７３，　１１１
０，　１０４６，　１００４，　８５０　ｃｍ−１。

【００５５】

【実施例１６】Ｄ−（＋）−リンゴ酸ジイソプロピルの
製造 ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の（−）−酒石酸ジイソプロピル
環状スルフィット（２．８ｇ，１０ｍｍｏｌ）の溶液に
ＣａＣｌ２　（２．２２ｇ，２０ｍｍｏｌ）を加えた。 添加後、この混合物を約６０℃に加熱し、１６時間攪拌
した。水（１０ｍｌ）を加え、次に亜鉛末（２．０ｇ，
３０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を７０℃で激しく
５時間攪拌した。この反応混合物を例６のように仕上げ
処理を行い、粗生成物をシリカゲルでクロマトグラフィ
ーにかけ、ヘキサン中の２５％ＥｔＯＡｃで溶離して表
題化合物（０．８６ｇ，４０％）を無色の油として得た
。

【００５６】前述の実施例は本発明の特定の実施態様を
例示するものである。従って、これらの実施例はいかな
る場合も本発明の範囲を制限するものとして解釈される
べきでない。実際、当業者にとっては本発明の開示から
本発明の他の実施態様が容易に明らかになるだろう。こ
れらの実施態様は本発明の範囲および精神に含まれ、本
発明の範囲は特許請求の範囲によってのみ規定されるも
のである。

Claims (34)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　式Ｉの化合物を式ＩＩの化合物へ変換
   する方法であって、 【化１】 〔式中、ｎは０または１であり、Ｒ１　、Ｒ２　、Ｒ３
   　およびＲ４　は独立して水素原子、脂肪族基、芳香族
   基、芳香族複素環式基、脂肪族複素環式基または式ＣＯ
   Ｙのカルボニル含有基を表し、ここでＹは水素原子、ハ
   ロゲン原子、Ｒ１　−Ｒ４　について上述した基のいず
   れか、または式Ｗ（Ｒ５　）ｍの基を表し、ここでＷは
   窒素原子、酸素原子または硫黄原子を表し、Ｒ５　は水
   素原子またはＲ１　−Ｒ４　について上述した基のいず
   れかを表す、ただしＷが窒素原子であるときｍは２に等
   しく、Ｗが酸素原子または硫黄原子であるときｍは１に
   等しくかつＲ５　は水素原子でない〕 （ａ）式Ｉの化合物をハロゲン化チオニルと反応させて
   環状スルフィットを形成させ； （ｂ）前記環状スルフィットをハロゲン化物塩と反応さ
   せてハロ置換非環状スルフィットを形成させ；そして（
   ｃ）前記ハロ置換非環状スルフィットを適当な還元剤と
   反応させて式ＩＩの化合物を得る； ことから成る方法。
2. 【請求項２】　　ハロゲン化チオニルは塩化チオニルで
   ある、請求項１の方法。
3. 【請求項３】　　ハロゲン化チオニルは臭化チオニルで
   ある、請求項１の方法。
4. 【請求項４】　　適当なハロゲン化物塩は無機ハロゲン
   化物塩より成る群から選ばれる、請求項１の方法。
5. 【請求項５】　　無機ハロゲン化物塩はＬｉＢｒ、Ｌｉ
   Ｃｌ、ＮａＢｒまたはＮａＩより成る群から選ばれるハ
   ロゲン化アルカリ金属塩である、請求項４の方法。
6. 【請求項６】　　無機ハロゲン化物塩はＣａＣｌ２　、
   ＢａＣｌ２　またはＭｇＢｒ２　より成る群から選ばれ
   るハロゲン化アルカリ土類金属塩である、請求項４の方
   法。
7. 【請求項７】　　適当なハロゲン化物塩は有機ハロゲン
   化物塩である、請求項１の方法。
8. 【請求項８】　　工程（ａ）、（ｂ）または（ｃ）の条
   件は不活性溶媒の使用を含む、請求項１の方法。
9. 【請求項９】　　前記還元剤は微細な活性金属から成る
   、請求項１の方法。
10. 【請求項１０】　　前記金属は亜鉛、鉄またはスズより
    成る群から選ばれる、請求項９の方法。
11. 【請求項１１】　　前記還元剤は貴金属の存在下の水素
    から成る、請求項１の方法。
12. 【請求項１２】　　前記還元剤はパラジウム／炭素の存
    在下の水素から成る、請求項１の方法。
13. 【請求項１３】　　前記還元剤はラネーニッケルの存在
    下の水素から成る、請求項１の方法。
14. 【請求項１４】　　工程（ａ）、（ｂ）または（ｃ）は
    不活性溶媒の使用を含む、請求項１の方法。
15. 【請求項１５】　　工程（ａ）の不活性溶媒は塩化メチ
    レン、酢酸エチルまたはジメトキシエタンより成る群か
    ら選ばれる、請求項１４の方法。
16. 【請求項１６】　　工程（ｂ）の不活性溶媒はアセトン
    、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランまたはジ
    メトキシエタンより成る群から選ばれる極性非プロトン
    性溶媒である、請求項１４の方法。
17. 【請求項１７】　　工程（ｃ）の不活性溶媒は脂肪族ア
    ルコールまたは芳香族溶媒である、請求項１４の方法。
18. 【請求項１８】　　工程（ａ）、（ｂ）または（ｃ）は
    約２０−１００℃の範囲の反応温度で行う、請求項１の
    方法。
19. 【請求項１９】　　式Ｉの化合物は光学的に活性であり
    、式ＩＩの化合物も光学的に活性である、請求項１の方
    法。
20. 【請求項２０】　　Ｒ１　およびＲ３　は同一の原子ま
    たは基を表す、請求項１の方法。
21. 【請求項２１】　　Ｒ１　およびＲ４　は同一の原子ま
    たは基を表す、請求項１の方法。
22. 【請求項２２】　　Ｒ２　およびＲ４　は同一の原子ま
    たは基を表す、請求項１の方法。
23. 【請求項２３】　　Ｒ２　およびＲ３　は同一の原子ま
    たは基を表す、請求項１の方法。
24. 【請求項２４】　　式Ｉの化合物は遊離の酸基またはチ
    オ酸基をもたない酒石酸の誘導体である、請求項１の方
    法。
25. 【請求項２５】　　式Ｉの化合物はＬ−酒石酸のジエス
    テルまたはジアミドである、請求項１の方法。
26. 【請求項２６】　　式Ｉの化合物はＤ−酒石酸のジエス
    テルまたはジアミドである、請求項１の方法。
27. 【請求項２７】　　式ＩＩの化合物は遊離の酸基または
    チオ酸基をもたないリンゴ酸の誘導体である、請求項１
    の方法。
28. 【請求項２８】　　式ＩＩの化合物は遊離の酸基または
    チオ酸基をもたないＬ−リンゴ酸の誘導体である、請求
    項１の方法。
29. 【請求項２９】　　式ＩＩの化合物は遊離の酸基または
    チオ酸基をもたないＤ−リンゴ酸の誘導体である、請求
    項１の方法。
30. 【請求項３０】　　遊離の酸基またはチオ酸基をもたな
    い酒石酸誘導体を遊離の酸基またはチオ酸基をもたない
    リンゴ酸誘導体へ変換する方法であって、（ａ）遊離の
    酸基またはチオ酸基をもたない酒石酸誘導体をハロゲン
    化チオニルと反応させて環状酒石酸スルフィットを形成
    させ； （ｂ）前記環状酒石酸スルフィットをハロゲン化物塩と
    反応させてβ−ハロリンゴ酸スルフィットを形成させ；
    そして （ｃ）前記β−ハロリンゴ酸スルフィットを還元剤と反
    応させて遊離の酸基またはチオ酸基をもたないリンゴ酸
    誘導体を得る； ことから成る方法。
31. 【請求項３１】　　酒石酸誘導体はそのＬ−異性体であ
    り、リンゴ酸誘導体はそのＤ−異性体である、請求項３
    ０の方法。
32. 【請求項３２】　　リンゴ酸誘導体はＤ−リンゴ酸のエ
    ステルである、請求項３１の方法。
33. 【請求項３３】　　リンゴ酸の誘導体を遊離のリンゴ酸
    またはその塩に変換することをさらに含む、請求項３０
    の方法。
34. 【請求項３４】　　遊離のリンゴ酸またはその塩はその
    Ｄ−異性体である、請求項３３の方法。