JPH0417938B2 - - Google Patents
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Description
本発明は、光学活性２，２−ジメチルシクロプ
ロパンカルボン酸またはその光学活性Ｎ−メチル
エフエドリンエステルの製法に関する。 さらに詳しくは式(1) で示される２，２−ジメチルシクロプロパンカル
ボン酸の光学活性Ｎ−メチルエフエドリンエステ
ルのジアステレオマー混合物をクロマト処理する
か、またはその塩酸塩を分別結晶化処理すること
により各ジアステレオマーに分離し、所望により
さらに加水分解することにより一般式(2) 〔式中、Ｒは水素原子または光学活性Ｎ−メチル
エフエドリン残基を表わす。〕 で示される光学活性２，２−ジメチルシクロプロ
パンカルボン酸またはそのエステルを製造する方
法に関する。 本発明の目的は、新規な２，２−ジメチルシク
ロプロパンカルボン酸誘導体を提供すること及び
それを用いて該カルボン酸を効率よく取得するこ
とにある。 ２，２−ジメチルシクロプロパンカルボン酸は
農医薬中間体として重要な化合物である。例え
ば、該カルボン酸と置換−２−シクロペンテノン
−４−オールあるいは置換フルフリルアルコール
等のアルコールとのエステルは人蓄に対して低毒
性で、害虫に対して速効性の殺虫剤として有用な
ピレスロイド系殺虫剤と呼ばれるエステルと同様
な作用を示すことが知られている（英国特許第
1260847号明細書）。また、β−ラクタム系抵抗生
物質の生体内分解酵素阻害剤の構成成分としても
用いられるものである（化学と生物、19、204
（1981））。 かかる用途には光学活性体の使用が望ましい場
合が多い。 本発明はかかる有用な２，２−ジメチルシクロ
プロパンカルボン酸の光学異性体を有利に製造す
るために重要な新規化合物及びその製造方法を提
供するものである。 ２，２−ジメチルシクロプロパンカルボン酸は
通常の合成法ではラセミ体すなわち（±）体とし
て合成されるため、所望の光学異性体を取得する
ためにはさらに光学活性有機塩基等を用いて光学
分割する必要があつた。 従来より、光学活性な２，２−ジメチルシクロ
プロパンカルボン酸の製造方法としては、dl−
２，２−ジメチルシクロプロパンカルボン酸を光
学分割する方法が知られており、(1)キニーネによ
る分解（特開昭55−51028号公報）、(2)ｄ−または
ｌ−ａ−フエネチルアミンによる分割（英国特許
第1260847号明細書）が公知である。 しかし、前者の方法は分割剤としては非常に高
価で、しかもその供給が不安定なキニーネを使用
しなければならないうえ、収率も低いという問題
があり、また後者の方法は施光度がｄ−体は＋
65°、ｌ−体は−72°という光学純度の低いｄ−ま
たはｌ−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボ
ン酸しか得られないという問題があり、これらの
方法はいずれも光学純度の高いｄ−またはｌ−
２，２−ジメチルシクロプロパンカルボン酸を工
業的に有利に得る方法とは言い難い。 かかる状況下に、本発明者らは前記式(1)で示さ
れる新規化合物から、光学活性２，２−ジメチル
シクロプロパンカルボン酸が効率よく製造できる
ことを見い出し、さらに種々検討を加えて本発明
を完成した。 すなわち２，２−ジメチルシクロプロパンカル
ボン酸のdlまたはｄとｌの任意の割合の混合物と
ｄまたはｌ−Ｎ−メチルエフエドリンとのエステ
ルは、クロマト処理するかまたは塩酸塩として分
別結晶化処理することにより、各ジアステレオマ
ーに分離できること、特に塩酸付加物からはある
適当な条件下で一方のジアステレオマーの分別結
晶化が極めて好都合に行なわれることを見い出し
たものである。 かくして得られた一方の光学活性該カルボン酸
のＮ−メチルエフエドリンエステルからは、立体
保持的に加水分解することにより光学活性な２，
２−ジメチルシクロプロパンカルボン酸を高純度
で得ることができる。また残りの対掌体のエステ
ルは所望によりカルボン酸部分をラセミ化するこ
とができるので、これを繰り返すことにより一方
の光学活性２，２−ジメチルシクロプロパンカル
ボン酸を効率よく製造することが可能となつたも
のである。 以下に本発明方法について詳細に説明する。
尚、ここで用いる記号ｄ−、ｌ−エステルを構成
する酸またはアルコールに関する光学異性を表わ
すものであつて、エステルの光学異性を表わすも
のではない。 前記式(1)で示される該カルボン酸誘導体は、例
えば次のようにして製造される。すなわち、２，
２−ジメチルシクロプロパンカルボン酸のＮ−メ
チルエフエドリンエステルは該カルボン酸の酸ハ
ライドまたは酸無水物とｌまたはｄ−Ｎ−メチル
エフエドリンとを反応せしめて合成することがで
きる。 該カルボン酸ハライドは該カルボン酸と塩化チ
オニル、塩化スルフリル、塩化オキザリル、ホス
ゲンあるいは塩化リン等を反応することにより、
酸クロライドとして、あるいは臭化リン、臭化チ
オニル等を反応することによつて酸ブロマイドと
して得られる。 また該カルボン酸無水物は該カルボン酸を無水
酢酸、塩化アセチル等と反応することによつて得
られる。ここで用いる酸ハロゲン化剤あるいは脱
水剤は原料のカルボン酸１モルに対して１〜４モ
ルを用い約15℃から100℃の温度で実施すること
ができる。このときの溶媒としてはペンタン、ヘ
キサン、ヘプタン等の飽和炭化水素、ベンゼン等
の芳香族炭化水素、ジクロルメタン等のハロゲン
化炭化水素等の反応に関与しないものを用いるこ
とができる。 ２，２−ジメチルシクロプロパンカルボン酸は
dl体またはｄ体、ｌ体の任意の割合の混合物を用
いることができる。 得られた酸ハライドあるいは酸無水物に−20℃
から60℃の温度でｄ又はｌ−Ｎ−メチルエフエド
リンを作用させてジアステレオマーエステルを合
成する。溶媒としては上記と同様の溶媒、即ち、
飽和炭化水素、芳香族炭化水素、ハロゲン化炭化
水素等の反応に関与しないものを用いることがで
きる。必要により脱酸剤としてピリジン、トリエ
チルアミン等の有機塩基を用いる。この場合、該
カルボン酸のラセミ体から合成した酸無水物に光
学活性Ｎ−メチルエフエドリンを反応させてエス
テル化すると、いずれか一方のジアステレオマー
が優先して得られる。 エステル化で用いる光学活性Ｎ−メチルエフエ
ドリンはｌ体、ｄ体のいずれも用いることがで
き、その光学純度によつて分割後に得られる該カ
ルボン酸及び誘導体の光学純度が左右される。 エステル化して得られた塩基性ジアステレオマ
ーエステル混合物はそのままでクロマトグラフイ
ー等で光学分割することができるが、その鉱酸
塩、特に塩酸塩とすることにより分別結晶化が好
都合に行なわれるようになる。この場合、一般に
ｌ−Ｎ−メチルエフエドリンエステルの塩からは
ｄ体のカルボン酸のジアステレオマー塩が晶出
し、またｄ−Ｎ−メチルエフエドリンエステルの
塩からはｌ体のカルボン酸のジアステレオマー塩
が結晶する。言い換えれば、各母液からはその対
掌のカルボン酸のジアステレオマーが得られるこ
とになる。 分別結晶化に用いる溶媒を例示すれば水、希塩
酸水、食塩水あるいはメタノール、エタノール、
イソプロパノール等のアルコール類又はこれらの
混合溶媒を挙げることができる。ジアステレオマ
ー塩の混合物をこれらの溶媒を用いて一担室温乃
至80℃に加熱して均一な溶液にし、徐冷して結晶
を析出させる。このとき種晶を用いてもよいし、
自然晶析でもよい。溶解のための加熱温度を高く
するとエステルの加水分解を生起するので注意を
要する。冷却温度の下限は用いる溶媒の種類や条
件によつて異なるが、通常実際的な操作性からは
−20℃以上であり、できれば常温付近で十分結晶
が析出するように条件を選ぶことが望ましい。も
し必要とあらば取得した結晶は再結晶を繰りかえ
し精製することができる。こうして得られた塩
は、所望により通常の方法で遊離塩基とすること
ができる。 以上のようにして得られた光学活性な該カルボ
ン酸エステルまたはその塩は、所望により塩基性
もしくは酸性条件下で加水分解され、光学活性を
保持したｄ−２，２−ジメチルシクロプロパンカ
ルボン酸またはｌ−２，２−ジメチルシクロプロ
パンカルボン酸を与える。 塩基性条件下で加水分解する場合に用いる塩基
としては、苛性ソーダや苛性カリなどのカルボン
酸エステルを加水分解する際に通常用いられる塩
基が使用され、その量はエステル１モルに対し１
〜４モルである。反応温度としては、約50℃から
還流条件下で実施される。反応時間は反応条件と
関係するが、通常0.5時間から10時間で十分であ
る。溶媒は水の他、メタノール、エタノールなど
の有機溶媒と水との混合溶媒を用いることもで
き、界面活性剤を添加することもできる。 反応後光学活性なＮ−メチルエフエドリンを回
収したのち、水層を酸析、抽出すると光学活性を
保持した２，２−ジメチルシクロプロパンカルボ
ン酸を得ることができる。 また、前述の分別結晶化処理において晶析しな
かつた該カルボン酸のＮ−メチルエフエドリンエ
ステルを含有する母液より相当する光学活性該カ
ルボン酸誘導体を得ることができるのは言うまで
もない。所望によつてはアルカリによつて酸を中
和、脱離した後、次の方法によつてカルボン酸部
分のみを選択的にラセミ化することができる。 すなわち、当該カルボン酸のＮ−メチルエフエ
ドリンエステルをアルカリ金属もしくはその水素
化物またはそれらの分散体、あるいはアルカリ金
属アルコラートで処理することにより副反応を伴
なうことなく、効率よくカルボン酸部のみをラセ
ミ化できる。さらに説明すればラセミ化の方法
は、リチウム、ナトリウム、カリウム等のアルカ
リ金属、あるいはナトリウム−カリウムのような
２種以上のアルカリ金属の合金を触媒として該カ
ルボン酸エステルをエピ化するものである。この
場合、前記アルカリ金属を媒体中に微粒子化した
所謂アルカリ金属分散体の製法は公知であり、分
散媒体としてトルエン、キシレン、ワセリン、ナ
フタレン、アンスラセン、鉱油などにアルカリ金
属を分散せしめた状態のものや、アルミナ、シリ
カゲル、活性炭などの多孔性担体に担持した状態
のものを用いることにより、反応は一層円滑に進
行する。さらに本発明の方法は、前記アルカリ金
属の水素化物すなわち水素化リチウム、水素化ナ
トリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素
化物を触媒として用いることもできる。アルカリ
金属水素化物はどんな形態のものでも使用するこ
とができるが、微粉末状にして用いれば更に効果
をあげることができる。鉱油に分散したアルカリ
金属水素化物は実用化されているが、このような
分散剤を除くことなしに反応を充分に行なうこと
ができる。 またアルカリ金属アルコラトーの例を挙げれば
ナトリウムメチラート、ナトリウムエチラート、
カリウムtert−ブチラート等である。 必要な触媒の量は原料の光学異性体比率、反応
条件によつても異なるが、被処理エステルに対し
て通常は1/1000当量乃至1/2当量の範囲であり、
好ましくは1/100乃至1/5当量の範囲である。 溶媒は特に必要としないが用いる場合は本ラセ
ミ化反応を阻害しない触媒を選択する。かかる溶
媒としては、飽和炭化水素、芳香族炭化水素、エ
ーテル類が挙げられる。またこれらの混合溶媒も
使用できる。 本反応は外圧に関係なく実施でき、常圧下、加
圧下いずれの条件でも反応は進行する。反応系よ
り水分を排除するため、反応は窒素、アルゴン等
と不活性ガス雰囲気下に行なうことが好ましい。 反応温度は通常20℃〜200℃より好ましくは50
℃〜170℃の範囲である。 反応時間は触媒の量、加熱温度等の反応条件に
よつて異なるが通常数分から数10時間内で目的を
達成することができる。かくして得られたラセミ
体の該カルボン酸のエステルに既述の分割精製を
施せば目的とする光学活性な２，２−ジメチルシ
クロプロパンカルボン酸誘導体を得ることができ
る。 以上詳述した如く本発明の方法は２，２−ジメ
チルシクロプロパンカルボン酸及びその誘導体を
工業的に極めて有利に製造する方法を提供するも
のである。 次に実施例によつて本発明の方法を説明する。 参考例 １ 100mlのフラスコにdl−２，２−ジメチルシク
ロプロパンカルボン酸20.0ｇにｎ−ヘキサン20.0
ｇジメチルホルムアミド0.1ｇを加え70℃に加熱
撹拌しながら滴下ロートより塩化チオニル31.3ｇ
とｎ−ヘキサン20.0ｇの混合液を滴下した。同温
度で３時間撹拌したのち、反応液を減圧下に留去
し、残留液を蒸留するとbp.58〜60℃／40mmHgで
22.1ｇのdl−２，２−ジメチルシクロプロパンカ
ルボン酸クロライドを得た。 100mlのフラスコにｌ−Ｎ−メチルエフエドリ
ン5.9ｇと塩化メチレン25ｇを加え氷冷下に撹拌
しながら滴下ロートより上記留出液4.4ｇと塩化
メチレン５ｇの混合液を滴下した。同温度で１時
間撹拌したのち、室温下で一夜静置した。 反応後、反応液に1.5％水酸化ナトリウム水溶
液を加えて２回抽出分液し、有機層を水洗したの
ち濃縮し、8.9ｇの残留液を得た。残留液を蒸留
するとbp115〜121℃／0.4mmHgで8.7ｇのdl−２，
２−ジメチルシクロプロパンカルボン酸ｌ−Ｎ−
メチルエフエドリンエステルを得た。 このものは旋光度〔α〕25 D−43.7°（ｃ＝1.0エタ
ノール）を示し、赤外線吸収スペクトル、核磁気
共鳴スペクトルは以下のようであつた。赤外線吸
収スペクトル（液体フイルム法cm-1）1720、
1600、1265、11601H−核磁気共鳴スペクトル
（dl−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボン
酸−ｌ−Ｎ−メチルエフエドリンエステル、90M
Hz、CDCl3）
ロパンカルボン酸またはその光学活性Ｎ−メチル
エフエドリンエステルの製法に関する。 さらに詳しくは式(1) で示される２，２−ジメチルシクロプロパンカル
ボン酸の光学活性Ｎ−メチルエフエドリンエステ
ルのジアステレオマー混合物をクロマト処理する
か、またはその塩酸塩を分別結晶化処理すること
により各ジアステレオマーに分離し、所望により
さらに加水分解することにより一般式(2) 〔式中、Ｒは水素原子または光学活性Ｎ−メチル
エフエドリン残基を表わす。〕 で示される光学活性２，２−ジメチルシクロプロ
パンカルボン酸またはそのエステルを製造する方
法に関する。 本発明の目的は、新規な２，２−ジメチルシク
ロプロパンカルボン酸誘導体を提供すること及び
それを用いて該カルボン酸を効率よく取得するこ
とにある。 ２，２−ジメチルシクロプロパンカルボン酸は
農医薬中間体として重要な化合物である。例え
ば、該カルボン酸と置換−２−シクロペンテノン
−４−オールあるいは置換フルフリルアルコール
等のアルコールとのエステルは人蓄に対して低毒
性で、害虫に対して速効性の殺虫剤として有用な
ピレスロイド系殺虫剤と呼ばれるエステルと同様
な作用を示すことが知られている（英国特許第
1260847号明細書）。また、β−ラクタム系抵抗生
物質の生体内分解酵素阻害剤の構成成分としても
用いられるものである（化学と生物、19、204
（1981））。 かかる用途には光学活性体の使用が望ましい場
合が多い。 本発明はかかる有用な２，２−ジメチルシクロ
プロパンカルボン酸の光学異性体を有利に製造す
るために重要な新規化合物及びその製造方法を提
供するものである。 ２，２−ジメチルシクロプロパンカルボン酸は
通常の合成法ではラセミ体すなわち（±）体とし
て合成されるため、所望の光学異性体を取得する
ためにはさらに光学活性有機塩基等を用いて光学
分割する必要があつた。 従来より、光学活性な２，２−ジメチルシクロ
プロパンカルボン酸の製造方法としては、dl−
２，２−ジメチルシクロプロパンカルボン酸を光
学分割する方法が知られており、(1)キニーネによ
る分解（特開昭55−51028号公報）、(2)ｄ−または
ｌ−ａ−フエネチルアミンによる分割（英国特許
第1260847号明細書）が公知である。 しかし、前者の方法は分割剤としては非常に高
価で、しかもその供給が不安定なキニーネを使用
しなければならないうえ、収率も低いという問題
があり、また後者の方法は施光度がｄ−体は＋
65°、ｌ−体は−72°という光学純度の低いｄ−ま
たはｌ−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボ
ン酸しか得られないという問題があり、これらの
方法はいずれも光学純度の高いｄ−またはｌ−
２，２−ジメチルシクロプロパンカルボン酸を工
業的に有利に得る方法とは言い難い。 かかる状況下に、本発明者らは前記式(1)で示さ
れる新規化合物から、光学活性２，２−ジメチル
シクロプロパンカルボン酸が効率よく製造できる
ことを見い出し、さらに種々検討を加えて本発明
を完成した。 すなわち２，２−ジメチルシクロプロパンカル
ボン酸のdlまたはｄとｌの任意の割合の混合物と
ｄまたはｌ−Ｎ−メチルエフエドリンとのエステ
ルは、クロマト処理するかまたは塩酸塩として分
別結晶化処理することにより、各ジアステレオマ
ーに分離できること、特に塩酸付加物からはある
適当な条件下で一方のジアステレオマーの分別結
晶化が極めて好都合に行なわれることを見い出し
たものである。 かくして得られた一方の光学活性該カルボン酸
のＮ−メチルエフエドリンエステルからは、立体
保持的に加水分解することにより光学活性な２，
２−ジメチルシクロプロパンカルボン酸を高純度
で得ることができる。また残りの対掌体のエステ
ルは所望によりカルボン酸部分をラセミ化するこ
とができるので、これを繰り返すことにより一方
の光学活性２，２−ジメチルシクロプロパンカル
ボン酸を効率よく製造することが可能となつたも
のである。 以下に本発明方法について詳細に説明する。
尚、ここで用いる記号ｄ−、ｌ−エステルを構成
する酸またはアルコールに関する光学異性を表わ
すものであつて、エステルの光学異性を表わすも
のではない。 前記式(1)で示される該カルボン酸誘導体は、例
えば次のようにして製造される。すなわち、２，
２−ジメチルシクロプロパンカルボン酸のＮ−メ
チルエフエドリンエステルは該カルボン酸の酸ハ
ライドまたは酸無水物とｌまたはｄ−Ｎ−メチル
エフエドリンとを反応せしめて合成することがで
きる。 該カルボン酸ハライドは該カルボン酸と塩化チ
オニル、塩化スルフリル、塩化オキザリル、ホス
ゲンあるいは塩化リン等を反応することにより、
酸クロライドとして、あるいは臭化リン、臭化チ
オニル等を反応することによつて酸ブロマイドと
して得られる。 また該カルボン酸無水物は該カルボン酸を無水
酢酸、塩化アセチル等と反応することによつて得
られる。ここで用いる酸ハロゲン化剤あるいは脱
水剤は原料のカルボン酸１モルに対して１〜４モ
ルを用い約15℃から100℃の温度で実施すること
ができる。このときの溶媒としてはペンタン、ヘ
キサン、ヘプタン等の飽和炭化水素、ベンゼン等
の芳香族炭化水素、ジクロルメタン等のハロゲン
化炭化水素等の反応に関与しないものを用いるこ
とができる。 ２，２−ジメチルシクロプロパンカルボン酸は
dl体またはｄ体、ｌ体の任意の割合の混合物を用
いることができる。 得られた酸ハライドあるいは酸無水物に−20℃
から60℃の温度でｄ又はｌ−Ｎ−メチルエフエド
リンを作用させてジアステレオマーエステルを合
成する。溶媒としては上記と同様の溶媒、即ち、
飽和炭化水素、芳香族炭化水素、ハロゲン化炭化
水素等の反応に関与しないものを用いることがで
きる。必要により脱酸剤としてピリジン、トリエ
チルアミン等の有機塩基を用いる。この場合、該
カルボン酸のラセミ体から合成した酸無水物に光
学活性Ｎ−メチルエフエドリンを反応させてエス
テル化すると、いずれか一方のジアステレオマー
が優先して得られる。 エステル化で用いる光学活性Ｎ−メチルエフエ
ドリンはｌ体、ｄ体のいずれも用いることがで
き、その光学純度によつて分割後に得られる該カ
ルボン酸及び誘導体の光学純度が左右される。 エステル化して得られた塩基性ジアステレオマ
ーエステル混合物はそのままでクロマトグラフイ
ー等で光学分割することができるが、その鉱酸
塩、特に塩酸塩とすることにより分別結晶化が好
都合に行なわれるようになる。この場合、一般に
ｌ−Ｎ−メチルエフエドリンエステルの塩からは
ｄ体のカルボン酸のジアステレオマー塩が晶出
し、またｄ−Ｎ−メチルエフエドリンエステルの
塩からはｌ体のカルボン酸のジアステレオマー塩
が結晶する。言い換えれば、各母液からはその対
掌のカルボン酸のジアステレオマーが得られるこ
とになる。 分別結晶化に用いる溶媒を例示すれば水、希塩
酸水、食塩水あるいはメタノール、エタノール、
イソプロパノール等のアルコール類又はこれらの
混合溶媒を挙げることができる。ジアステレオマ
ー塩の混合物をこれらの溶媒を用いて一担室温乃
至80℃に加熱して均一な溶液にし、徐冷して結晶
を析出させる。このとき種晶を用いてもよいし、
自然晶析でもよい。溶解のための加熱温度を高く
するとエステルの加水分解を生起するので注意を
要する。冷却温度の下限は用いる溶媒の種類や条
件によつて異なるが、通常実際的な操作性からは
−20℃以上であり、できれば常温付近で十分結晶
が析出するように条件を選ぶことが望ましい。も
し必要とあらば取得した結晶は再結晶を繰りかえ
し精製することができる。こうして得られた塩
は、所望により通常の方法で遊離塩基とすること
ができる。 以上のようにして得られた光学活性な該カルボ
ン酸エステルまたはその塩は、所望により塩基性
もしくは酸性条件下で加水分解され、光学活性を
保持したｄ−２，２−ジメチルシクロプロパンカ
ルボン酸またはｌ−２，２−ジメチルシクロプロ
パンカルボン酸を与える。 塩基性条件下で加水分解する場合に用いる塩基
としては、苛性ソーダや苛性カリなどのカルボン
酸エステルを加水分解する際に通常用いられる塩
基が使用され、その量はエステル１モルに対し１
〜４モルである。反応温度としては、約50℃から
還流条件下で実施される。反応時間は反応条件と
関係するが、通常0.5時間から10時間で十分であ
る。溶媒は水の他、メタノール、エタノールなど
の有機溶媒と水との混合溶媒を用いることもで
き、界面活性剤を添加することもできる。 反応後光学活性なＮ−メチルエフエドリンを回
収したのち、水層を酸析、抽出すると光学活性を
保持した２，２−ジメチルシクロプロパンカルボ
ン酸を得ることができる。 また、前述の分別結晶化処理において晶析しな
かつた該カルボン酸のＮ−メチルエフエドリンエ
ステルを含有する母液より相当する光学活性該カ
ルボン酸誘導体を得ることができるのは言うまで
もない。所望によつてはアルカリによつて酸を中
和、脱離した後、次の方法によつてカルボン酸部
分のみを選択的にラセミ化することができる。 すなわち、当該カルボン酸のＮ−メチルエフエ
ドリンエステルをアルカリ金属もしくはその水素
化物またはそれらの分散体、あるいはアルカリ金
属アルコラートで処理することにより副反応を伴
なうことなく、効率よくカルボン酸部のみをラセ
ミ化できる。さらに説明すればラセミ化の方法
は、リチウム、ナトリウム、カリウム等のアルカ
リ金属、あるいはナトリウム−カリウムのような
２種以上のアルカリ金属の合金を触媒として該カ
ルボン酸エステルをエピ化するものである。この
場合、前記アルカリ金属を媒体中に微粒子化した
所謂アルカリ金属分散体の製法は公知であり、分
散媒体としてトルエン、キシレン、ワセリン、ナ
フタレン、アンスラセン、鉱油などにアルカリ金
属を分散せしめた状態のものや、アルミナ、シリ
カゲル、活性炭などの多孔性担体に担持した状態
のものを用いることにより、反応は一層円滑に進
行する。さらに本発明の方法は、前記アルカリ金
属の水素化物すなわち水素化リチウム、水素化ナ
トリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素
化物を触媒として用いることもできる。アルカリ
金属水素化物はどんな形態のものでも使用するこ
とができるが、微粉末状にして用いれば更に効果
をあげることができる。鉱油に分散したアルカリ
金属水素化物は実用化されているが、このような
分散剤を除くことなしに反応を充分に行なうこと
ができる。 またアルカリ金属アルコラトーの例を挙げれば
ナトリウムメチラート、ナトリウムエチラート、
カリウムtert−ブチラート等である。 必要な触媒の量は原料の光学異性体比率、反応
条件によつても異なるが、被処理エステルに対し
て通常は1/1000当量乃至1/2当量の範囲であり、
好ましくは1/100乃至1/5当量の範囲である。 溶媒は特に必要としないが用いる場合は本ラセ
ミ化反応を阻害しない触媒を選択する。かかる溶
媒としては、飽和炭化水素、芳香族炭化水素、エ
ーテル類が挙げられる。またこれらの混合溶媒も
使用できる。 本反応は外圧に関係なく実施でき、常圧下、加
圧下いずれの条件でも反応は進行する。反応系よ
り水分を排除するため、反応は窒素、アルゴン等
と不活性ガス雰囲気下に行なうことが好ましい。 反応温度は通常20℃〜200℃より好ましくは50
℃〜170℃の範囲である。 反応時間は触媒の量、加熱温度等の反応条件に
よつて異なるが通常数分から数10時間内で目的を
達成することができる。かくして得られたラセミ
体の該カルボン酸のエステルに既述の分割精製を
施せば目的とする光学活性な２，２−ジメチルシ
クロプロパンカルボン酸誘導体を得ることができ
る。 以上詳述した如く本発明の方法は２，２−ジメ
チルシクロプロパンカルボン酸及びその誘導体を
工業的に極めて有利に製造する方法を提供するも
のである。 次に実施例によつて本発明の方法を説明する。 参考例 １ 100mlのフラスコにdl−２，２−ジメチルシク
ロプロパンカルボン酸20.0ｇにｎ−ヘキサン20.0
ｇジメチルホルムアミド0.1ｇを加え70℃に加熱
撹拌しながら滴下ロートより塩化チオニル31.3ｇ
とｎ−ヘキサン20.0ｇの混合液を滴下した。同温
度で３時間撹拌したのち、反応液を減圧下に留去
し、残留液を蒸留するとbp.58〜60℃／40mmHgで
22.1ｇのdl−２，２−ジメチルシクロプロパンカ
ルボン酸クロライドを得た。 100mlのフラスコにｌ−Ｎ−メチルエフエドリ
ン5.9ｇと塩化メチレン25ｇを加え氷冷下に撹拌
しながら滴下ロートより上記留出液4.4ｇと塩化
メチレン５ｇの混合液を滴下した。同温度で１時
間撹拌したのち、室温下で一夜静置した。 反応後、反応液に1.5％水酸化ナトリウム水溶
液を加えて２回抽出分液し、有機層を水洗したの
ち濃縮し、8.9ｇの残留液を得た。残留液を蒸留
するとbp115〜121℃／0.4mmHgで8.7ｇのdl−２，
２−ジメチルシクロプロパンカルボン酸ｌ−Ｎ−
メチルエフエドリンエステルを得た。 このものは旋光度〔α〕25 D−43.7°（ｃ＝1.0エタ
ノール）を示し、赤外線吸収スペクトル、核磁気
共鳴スペクトルは以下のようであつた。赤外線吸
収スペクトル（液体フイルム法cm-1）1720、
1600、1265、11601H−核磁気共鳴スペクトル
（dl−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボン
酸−ｌ−Ｎ−メチルエフエドリンエステル、90M
Hz、CDCl3）
【表】
【表】
参考例 ２
dl−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボン
酸クロライド4.4ｇとｄ−Ｎ−メチルエフエドリ
ン5.9ｇから参考例１と同様に反応して8.8ｇのdl
−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボン酸−
ｄ−Ｎ−メチルエフエドリンエステルを得た。 このものは旋光度〔α〕26 D＋43.4°（Ｃ＝1.0エタ
ノール）を示し、赤外線吸収スペクトル（液体フ
イルム法）は参考例１と一致した。また、核磁気
共鳴スペクトル（ 1H−NMR、90MHz、CDCl3）
は光学異性体の帰属を除いて参考例１と一致し
た。 実施例 １ 参考例１で得たdl−２，２−ジメチルシクロプ
ロパンカルボン酸−ｌ−Ｎ−メチルエフエドリン
エステル4.4ｇに10％塩酸水5.9ｇを加えて60℃で
撹拌した後、除々に冷却し20℃に保つて析出した
結晶を取した。このものを乾燥したところ2.0
ｇであつた。一部をサンプリングし遊離の塩基性
ジアステレオマーエステルにしガスクロマトグラ
フイーで光学異性体比率の分析を行つたところｄ
体：ｌ体（２，２−ジメチルシクロプロパンカル
ボン酸部分を表わす。以下同じ。）＝97.5：2.5で
あり、液を同様にして分析したところ、ｄ体：
ｌ体＝18.6：81.4であつた。この結晶を水より再
結晶したところ、ｄ体：ｌ体＝99.9：0.1の光学
異性体比率の結晶が得られた。 このものの融点はmp240〜242℃（分解）、旋光
度は〔α〕26 D＋18.3°（Ｃ＝1.03、水）であつた。 実施例 ２ 実施例１で得たｄ−２，２−ジメチルシクロプ
ロパンカルボン酸−ｌ−Ｎ−メチルエフエドリン
エステル塩酸塩1.4ｇに1.5％水酸化ナトリウム水
溶液を加えて塩基性とし、塩化メチレンを加えて
抽出し、有機層を水洗後無水硫酸ソーダを加えて
乾燥し濃縮したところ1.2ｇの残留液を得た。こ
のものをクーゲルロールで蒸留すると130〜135
℃／0.1mmHgで1.2ｇのｄ−２，２−ジメチルシク
ロプロパンカルボン酸−ｌ−Ｎ−メチルエフエド
リンエステル留出液として得た。このものの旋光
度は〔α〕23 D−14.62°（neat）であり、赤外線吸収
スペクトルは参考例１と一致した。 核磁気共鳴スペクトルを以下に示した。 ｄ−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボン
酸−ｌ−Ｎ−メチルエフエドリンエステル 1H−
NMR（90MHz、CDCl3）
酸クロライド4.4ｇとｄ−Ｎ−メチルエフエドリ
ン5.9ｇから参考例１と同様に反応して8.8ｇのdl
−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボン酸−
ｄ−Ｎ−メチルエフエドリンエステルを得た。 このものは旋光度〔α〕26 D＋43.4°（Ｃ＝1.0エタ
ノール）を示し、赤外線吸収スペクトル（液体フ
イルム法）は参考例１と一致した。また、核磁気
共鳴スペクトル（ 1H−NMR、90MHz、CDCl3）
は光学異性体の帰属を除いて参考例１と一致し
た。 実施例 １ 参考例１で得たdl−２，２−ジメチルシクロプ
ロパンカルボン酸−ｌ−Ｎ−メチルエフエドリン
エステル4.4ｇに10％塩酸水5.9ｇを加えて60℃で
撹拌した後、除々に冷却し20℃に保つて析出した
結晶を取した。このものを乾燥したところ2.0
ｇであつた。一部をサンプリングし遊離の塩基性
ジアステレオマーエステルにしガスクロマトグラ
フイーで光学異性体比率の分析を行つたところｄ
体：ｌ体（２，２−ジメチルシクロプロパンカル
ボン酸部分を表わす。以下同じ。）＝97.5：2.5で
あり、液を同様にして分析したところ、ｄ体：
ｌ体＝18.6：81.4であつた。この結晶を水より再
結晶したところ、ｄ体：ｌ体＝99.9：0.1の光学
異性体比率の結晶が得られた。 このものの融点はmp240〜242℃（分解）、旋光
度は〔α〕26 D＋18.3°（Ｃ＝1.03、水）であつた。 実施例 ２ 実施例１で得たｄ−２，２−ジメチルシクロプ
ロパンカルボン酸−ｌ−Ｎ−メチルエフエドリン
エステル塩酸塩1.4ｇに1.5％水酸化ナトリウム水
溶液を加えて塩基性とし、塩化メチレンを加えて
抽出し、有機層を水洗後無水硫酸ソーダを加えて
乾燥し濃縮したところ1.2ｇの残留液を得た。こ
のものをクーゲルロールで蒸留すると130〜135
℃／0.1mmHgで1.2ｇのｄ−２，２−ジメチルシク
ロプロパンカルボン酸−ｌ−Ｎ−メチルエフエド
リンエステル留出液として得た。このものの旋光
度は〔α〕23 D−14.62°（neat）であり、赤外線吸収
スペクトルは参考例１と一致した。 核磁気共鳴スペクトルを以下に示した。 ｄ−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボン
酸−ｌ−Ｎ−メチルエフエドリンエステル 1H−
NMR（90MHz、CDCl3）
【表】
ｄ−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボン
酸ｌ−Ｎ−メチルエフエドリンエステル
13CNMR（50.6MHz、CDCl3）
酸ｌ−Ｎ−メチルエフエドリンエステル
13CNMR（50.6MHz、CDCl3）
【表】
実施例 ３
50mlのフラスコに実施例２で得たｄ−２，２−
ジメチルシクロプロパンカルボン酸ｌ−Ｎ−メチ
ルエフエドリンエステル1.1ｇにメタノール1.2
ｇ、20％水酸化ナトリウム水溶液1.2ｇを加え還
流下２時間撹拌した。反応後減圧下に溶媒留去し
残留液に水を加え塩化メチレン中性物を抽出し
た。水層は塩酸酸性にしたのち塩化メチレンで抽
出し、有機層を水洗したのち無水硫酸ソーダを加
えて乾燥した。硫酸ソーダを去後減圧下に溶媒
留去した残留液0.5ｇを得た。このものをクーゲ
ルロール にて蒸留すると140〜150℃／20mmHg
で0.45ｇの留出液を得た。このものはガスクロマ
トグラフイー及び赤外線吸収スペクトルからｄ−
２，２−ジメチルシクロプロパンカルボン酸であ
ることが確認されその光学異性体比率はｄ／ｌ＝
99.5／0.5で、旋光度〔α〕25 D＋131.2°（Ｃ＝2.064、
EtOH）、n28 D1.4354であつた。 また中性物抽出液は水洗後濃縮し0.7ｇの無色
結晶を得た。このものはガスクロマトグラフイー
及び赤外線吸収スペクトルからｌ−Ｎ−メチルエ
フエドリンであることが確認された。 実施例 ４ 実施例１で得た液に20％水酸化ナトリウム水
溶液を加えてPH11以上にしてトルエンで３回抽出
した。有機層は飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ソ
ーダを加えて乾燥した。硫酸ソーダを去した
後、減圧下に溶媒を留去し残留液2.7ｇを得た。
このものはガスクロマトグラフイーより、ｄ体
18.6％、ｌ体81.4％からなるlrich2，２−ジメチ
ルシクロプロパンカルボン酸ｌ−Ｎ−メチルエフ
エドリンエステルであることを確認した。 25mlフラスコに窒素気流中で上記残留液2.5ｇ
とカリウムtertブチラート0.1ｇを加え120℃の油
浴中で１時間撹拌した。反応後トルエンを加え水
洗した後濃縮し2.4ｇの残留液を得た。残留液を
蒸溜するとbp115〜121℃／0.4mmHgで2.35ｇの留
出液を得た。 このものはガスクロマトグラフイーより、ｄ体
48.5％．ｌ体51.5％からなるdl−２，２−ジメチ
ルシクロプロパンカルボン酸ｌ−Ｎ−メチルエフ
エドリンエステルであることを確認した。 実施例 ５ 参考例２で得たdl−２，２−ジメチルシクロプ
ロパンカルボン酸−ｄ−Ｎ−メチルエフエドリン
エステル8.0ｇに10％塩酸水10.6ｇを加えて実施
例１と同様に処理して3.5ｇの乾燥ケーキを得た。
このものの光学異性体比率はｌ体：ｄ体＝97.0：
3.0であり、液を同様にして分析したところ、
ｌ体：ｄ体＝21.0：79.0であつた。同様にして水
より再結晶するとｌ体：ｄ体＝100：０の光学異
性体比率のｌ−２，２−ジメチルシクロプロパン
カルボン酸−ｄ−Ｎ−メチルエフエドリンエステ
ル塩酸塩の結晶を得た。 このものの旋光度は〔α〕25 D−18.53°（Ｃ＝1.02、
水）であつた。 実施例 ６ 実施例５で得たｌ−２，２−ジメチルシクロン
プロパンカルボン酸−ｄ−Ｎ−メチルエフエドリ
ンエステル塩酸塩2.8ｇを用いて実施例２と同様
に処理し濃縮残留液2.6ｇを得た。このものを蒸
留すると沸点91〜102℃／0.1mmHgで2.4ｇのｌ−
２，２−ジメチルシクロプロパンカルボン酸−ｄ
−Ｎ−メチルエフエドリンエステルを留出液とし
て得た。このものの旋光度は〔α〕D＋14.48°
（neat）であり、赤外線吸収スペクトルは参考例
１と一致した。該磁気共鳴スペクトル（ 1H−
NMR、90MHz、CDCl3）は実施例２と一致した。 実施例 ５ 50mlのフラスコに実施例６で得たｌ−２，２−
ジメチルイクロプロパンカルボン酸−ｄ−Ｎ−メ
チルエフエドリンエステル2.2ｇにメタノール2.4
ｇ、20％水酸化ナトリウム水溶液2.89ｇを加え実
施例３と同様に処理し濃縮残留液0.9ｇを得た。
このものをクーゲルロール にて蒸留し135〜140
℃／20mmHgで0.9ｇの留出液を得た。 このものはガスクロマトグラフイー及び赤外線
吸収スペクトルからｌ−２，２−ジメチルシクロ
プロパンカルボン酸であることが確認されその光
学異性体比率はｄ／ｌ＝０／100で旋光度は〔α〕
27 D−131.2°（Ｃ＝1.995、EtOH）、n26 D1.4370であつ
た。 また中性物抽出液は実施例３と同様に処理し
1.4ｇの無色結晶を得た。このものはガスクロマ
トグラフイー及び赤外線吸収スペクトルからｄ−
Ｎ−メチルエフエドリンであることが確認され
た。
ジメチルシクロプロパンカルボン酸ｌ−Ｎ−メチ
ルエフエドリンエステル1.1ｇにメタノール1.2
ｇ、20％水酸化ナトリウム水溶液1.2ｇを加え還
流下２時間撹拌した。反応後減圧下に溶媒留去し
残留液に水を加え塩化メチレン中性物を抽出し
た。水層は塩酸酸性にしたのち塩化メチレンで抽
出し、有機層を水洗したのち無水硫酸ソーダを加
えて乾燥した。硫酸ソーダを去後減圧下に溶媒
留去した残留液0.5ｇを得た。このものをクーゲ
ルロール にて蒸留すると140〜150℃／20mmHg
で0.45ｇの留出液を得た。このものはガスクロマ
トグラフイー及び赤外線吸収スペクトルからｄ−
２，２−ジメチルシクロプロパンカルボン酸であ
ることが確認されその光学異性体比率はｄ／ｌ＝
99.5／0.5で、旋光度〔α〕25 D＋131.2°（Ｃ＝2.064、
EtOH）、n28 D1.4354であつた。 また中性物抽出液は水洗後濃縮し0.7ｇの無色
結晶を得た。このものはガスクロマトグラフイー
及び赤外線吸収スペクトルからｌ−Ｎ−メチルエ
フエドリンであることが確認された。 実施例 ４ 実施例１で得た液に20％水酸化ナトリウム水
溶液を加えてPH11以上にしてトルエンで３回抽出
した。有機層は飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ソ
ーダを加えて乾燥した。硫酸ソーダを去した
後、減圧下に溶媒を留去し残留液2.7ｇを得た。
このものはガスクロマトグラフイーより、ｄ体
18.6％、ｌ体81.4％からなるlrich2，２−ジメチ
ルシクロプロパンカルボン酸ｌ−Ｎ−メチルエフ
エドリンエステルであることを確認した。 25mlフラスコに窒素気流中で上記残留液2.5ｇ
とカリウムtertブチラート0.1ｇを加え120℃の油
浴中で１時間撹拌した。反応後トルエンを加え水
洗した後濃縮し2.4ｇの残留液を得た。残留液を
蒸溜するとbp115〜121℃／0.4mmHgで2.35ｇの留
出液を得た。 このものはガスクロマトグラフイーより、ｄ体
48.5％．ｌ体51.5％からなるdl−２，２−ジメチ
ルシクロプロパンカルボン酸ｌ−Ｎ−メチルエフ
エドリンエステルであることを確認した。 実施例 ５ 参考例２で得たdl−２，２−ジメチルシクロプ
ロパンカルボン酸−ｄ−Ｎ−メチルエフエドリン
エステル8.0ｇに10％塩酸水10.6ｇを加えて実施
例１と同様に処理して3.5ｇの乾燥ケーキを得た。
このものの光学異性体比率はｌ体：ｄ体＝97.0：
3.0であり、液を同様にして分析したところ、
ｌ体：ｄ体＝21.0：79.0であつた。同様にして水
より再結晶するとｌ体：ｄ体＝100：０の光学異
性体比率のｌ−２，２−ジメチルシクロプロパン
カルボン酸−ｄ−Ｎ−メチルエフエドリンエステ
ル塩酸塩の結晶を得た。 このものの旋光度は〔α〕25 D−18.53°（Ｃ＝1.02、
水）であつた。 実施例 ６ 実施例５で得たｌ−２，２−ジメチルシクロン
プロパンカルボン酸−ｄ−Ｎ−メチルエフエドリ
ンエステル塩酸塩2.8ｇを用いて実施例２と同様
に処理し濃縮残留液2.6ｇを得た。このものを蒸
留すると沸点91〜102℃／0.1mmHgで2.4ｇのｌ−
２，２−ジメチルシクロプロパンカルボン酸−ｄ
−Ｎ−メチルエフエドリンエステルを留出液とし
て得た。このものの旋光度は〔α〕D＋14.48°
（neat）であり、赤外線吸収スペクトルは参考例
１と一致した。該磁気共鳴スペクトル（ 1H−
NMR、90MHz、CDCl3）は実施例２と一致した。 実施例 ５ 50mlのフラスコに実施例６で得たｌ−２，２−
ジメチルイクロプロパンカルボン酸−ｄ−Ｎ−メ
チルエフエドリンエステル2.2ｇにメタノール2.4
ｇ、20％水酸化ナトリウム水溶液2.89ｇを加え実
施例３と同様に処理し濃縮残留液0.9ｇを得た。
このものをクーゲルロール にて蒸留し135〜140
℃／20mmHgで0.9ｇの留出液を得た。 このものはガスクロマトグラフイー及び赤外線
吸収スペクトルからｌ−２，２−ジメチルシクロ
プロパンカルボン酸であることが確認されその光
学異性体比率はｄ／ｌ＝０／100で旋光度は〔α〕
27 D−131.2°（Ｃ＝1.995、EtOH）、n26 D1.4370であつ
た。 また中性物抽出液は実施例３と同様に処理し
1.4ｇの無色結晶を得た。このものはガスクロマ
トグラフイー及び赤外線吸収スペクトルからｄ−
Ｎ−メチルエフエドリンであることが確認され
た。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式 で示される２，２−ジメチルシクロプロパンカル
ボン酸の光学活性Ｎ−メチルエフエドリンエステ
ルのジアステレオマー混合物をクロマト処理する
か、またはその塩酸塩を分別結晶化処理すること
により各ジアステレオマーに分離し、所望により
さらに加水分解することを特徴とする一般式 〔式中、Ｒは水素原子または光学活性Ｎ−メチル
エフエドリン残基を表わす。〕 で示される光学活性２，２−ジメチルシクロプロ
パンカルボン酸またはそのエステルの製法。 ２ ジアステレオマー混合物を各ジアステレオマ
ーに分離する方法が、塩酸塩を分別結晶化処理す
る方法である特許請求の範囲第１項記載の製法。 ３ 式 で示される２，２−ジメチルシクロプロパンカル
ボン酸の光学活性Ｎ−メチルエフエドリンエステ
ルのジアステレオマー混合物を塩酸塩として分別
結晶化処理することにより一方のジアステレオマ
ー塩酸塩を分別し、次いで残るジアステレオマー
塩酸塩を中和して塩基性エステルとし、さらにア
ルカリ金属アルコラート、アルカリ金属もしくは
アルカリ金属水素化物から選ばれた塩基によつて
塩基性エステルのカルボン酸部分をラセミ化し、
得られた２，２−ジメチルシクロプロパンカルボ
ン酸の光学活性Ｎ−メチルエフエドリンエステル
のジアステレオマー混合物を塩酸塩として再度分
別結晶化処理することにより各ジアステレオマー
に分離し、所望によりさらに加水分解することを
特徴とする一般式 〔式中、Ｒは水素原子または光学活性Ｎ−メチル
エフエドリン残基を表わす。〕 で示される光学活性２，２−ジメチルシクロプロ
パンカルボン酸またはそのエステルの製法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP16469683A JPS6056936A (ja) | 1983-09-06 | 1983-09-06 | 光学活性２，２−ジメチルシクロプロパンカルボン酸及びその誘導体の製法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP16469683A JPS6056936A (ja) | 1983-09-06 | 1983-09-06 | 光学活性２，２−ジメチルシクロプロパンカルボン酸及びその誘導体の製法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6056936A JPS6056936A (ja) | 1985-04-02 |
| JPH0417938B2 true JPH0417938B2 (ja) | 1992-03-26 |
Family
ID=15798127
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP16469683A Granted JPS6056936A (ja) | 1983-09-06 | 1983-09-06 | 光学活性２，２−ジメチルシクロプロパンカルボン酸及びその誘導体の製法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6056936A (ja) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IE66490B1 (en) * | 1990-06-14 | 1996-01-10 | Lonza Ag | Process for racemate resolution of 2,2-dimethylcyclopropanecarboxylic acid |
| DE59209523D1 (de) * | 1991-07-26 | 1998-11-19 | Lonza Ag | Gentechnologisches Verfahren zur Herstellung von S-(+)-2,2-Dimethylcyclopropancarboxamid mittels Mikroorganismen |
| JP2001247488A (ja) * | 1999-12-27 | 2001-09-11 | Sumika Fine Chemicals Co Ltd | ２−ヒドロキシ−３−ニトロ酪酸化合物のエリトロ形またはトレオ形の製造方法、および２−ヒドロキシ−３−ニトロ酪酸化合物のエリトロ形とトレオ形を分離する方法 |
| KR100441137B1 (ko) * | 2001-11-22 | 2004-07-21 | 동국제약 주식회사 | 키랄 2,2-디메틸시클로프로판카르복실의 유도체의 제조방법 |
-
1983
- 1983-09-06 JP JP16469683A patent/JPS6056936A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS6056936A (ja) | 1985-04-02 |
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