JP3171931B2 - （Ｒ）−（−）−４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸ｔ−ブチルエステル及びその製造方法 - Google Patents
（Ｒ）−（−）−４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸ｔ−ブチルエステル及びその製造方法Info
- Publication number
- JP3171931B2 JP3171931B2 JP16549692A JP16549692A JP3171931B2 JP 3171931 B2 JP3171931 B2 JP 3171931B2 JP 16549692 A JP16549692 A JP 16549692A JP 16549692 A JP16549692 A JP 16549692A JP 3171931 B2 JP3171931 B2 JP 3171931B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- cyano
- butyl ester
- hydroxybutyric acid
- acid
- butyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C255/23—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and carboxyl groups, other than cyano groups, bound to the same unsaturated acyclic carbon skeleton
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、医薬中間体として有用
な、（Ｒ）−（−）−４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸
ｔ−ブチルエステルに関し、この化合物は種々の医薬品
中間体として多くの化合物へと導くことができる。例え
ば、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル補酵素Ａ
（以下ＨＭＧ−ＣｏＡと略記する。）還元酵素の阻害剤
の活性部位と考えられているラクトン部位である４−ヒ
ドロキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラ
ン−２−オンへと導くことができる。
な、（Ｒ）−（−）−４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸
ｔ−ブチルエステルに関し、この化合物は種々の医薬品
中間体として多くの化合物へと導くことができる。例え
ば、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル補酵素Ａ
（以下ＨＭＧ−ＣｏＡと略記する。）還元酵素の阻害剤
の活性部位と考えられているラクトン部位である４−ヒ
ドロキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラ
ン−２−オンへと導くことができる。
【０００２】
【従来の技術】（Ｒ）−（−）−４−シアノ−３−ヒド
ロキシ酪酸エステル類は、コレステロール低下剤、ＨＭ
Ｇ−ＣｏＡ還元酵素の阻害剤として注目されているコン
パクチン、メバロチンならびにプラバスタチンの活性部
位であるラクトン部分に容易に変換できることが知られ
ている。例えば、米国特許第４６１１０６７号明細書に
記載されているように、（Ｒ）−４−シアノ−３−ヒド
ロキシ酪酸エステルの水酸基をトリアルキルシリル基、
テトラヒドロピラニル基などで保護した化合物を加水分
解してアミドとし、酸処理することによって４−ヒドロ
キシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−
２−オンへと導いている例がある。
ロキシ酪酸エステル類は、コレステロール低下剤、ＨＭ
Ｇ−ＣｏＡ還元酵素の阻害剤として注目されているコン
パクチン、メバロチンならびにプラバスタチンの活性部
位であるラクトン部分に容易に変換できることが知られ
ている。例えば、米国特許第４６１１０６７号明細書に
記載されているように、（Ｒ）−４−シアノ−３−ヒド
ロキシ酪酸エステルの水酸基をトリアルキルシリル基、
テトラヒドロピラニル基などで保護した化合物を加水分
解してアミドとし、酸処理することによって４−ヒドロ
キシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−
２−オンへと導いている例がある。
【０００３】あるいは、ジャーナル・オブ・メディシナ
ル・ケミストリー（Ｊ．Med. Chem.），３３巻，２９５
２頁（１９９０年）に記載のようにイソアスコルビン酸
より調製した（Ｓ）−４−ブロモ−３−ヒドロキシ酪酸
メチルエステルを出発原料として水酸基を保護した後に
ハロゲン交換を行ないヨウ化物とし、ウイッティヒ−ホ
ーナー( Wittig−Hornor )試薬とした後、数工程を経て
分子内にリン化合物を含むＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素の阻
害剤へと導いている例がある。
ル・ケミストリー（Ｊ．Med. Chem.），３３巻，２９５
２頁（１９９０年）に記載のようにイソアスコルビン酸
より調製した（Ｓ）−４−ブロモ−３−ヒドロキシ酪酸
メチルエステルを出発原料として水酸基を保護した後に
ハロゲン交換を行ないヨウ化物とし、ウイッティヒ−ホ
ーナー( Wittig−Hornor )試薬とした後、数工程を経て
分子内にリン化合物を含むＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素の阻
害剤へと導いている例がある。
【０００４】更には、特許公表公報平３−５０２７９８
号に記載のように水酸基を保護した４−シアノ酪酸誘導
体にマロン酸誘導体を反応させることにより６−シアノ
−３−オキソヘキサン酸誘導体へと導き、コレステロー
ル生合成阻害剤へと導いている。
号に記載のように水酸基を保護した４−シアノ酪酸誘導
体にマロン酸誘導体を反応させることにより６−シアノ
−３−オキソヘキサン酸誘導体へと導き、コレステロー
ル生合成阻害剤へと導いている。
【０００５】また、光学活性４−シアノ−３−ヒドロキ
シ酪酸エステル類の合成は、アクタ・ケミカ・スカンジ
ナビア（ Acta Chem. Scand.Ｂ３７巻，３４１頁（１９
８３年）に記載されている方法で、アラビノースやアス
コルビン酸を不斉源として（Ｓ）−４−ブロモ−３−ヒ
ドロキシ酪酸メチルエステルに導いた後、あるいはカル
ボハイドレート・リサーチ（ Carbohydrate, Res. ) ，
７２巻，３０１頁（１９７９年）に記載のごとく、Ｌ−
アスコルビン酸に過酸化水素と炭酸カルシウムを反応さ
せることによって得られるスレオニンカルシウム塩１水
和物に臭化水素を作用させジブロモ体を得てブロムヒド
リンへと導いた後に、米国特許第４６１１０６７号明細
書記載のごとく、水酸基を保護基（テトラヒドロピラニ
ル、トリアルキルシリル、アルキルなど）で保護し、青
酸ソーダを反応せしめる方法が知られている。
シ酪酸エステル類の合成は、アクタ・ケミカ・スカンジ
ナビア（ Acta Chem. Scand.Ｂ３７巻，３４１頁（１９
８３年）に記載されている方法で、アラビノースやアス
コルビン酸を不斉源として（Ｓ）−４−ブロモ−３−ヒ
ドロキシ酪酸メチルエステルに導いた後、あるいはカル
ボハイドレート・リサーチ（ Carbohydrate, Res. ) ，
７２巻，３０１頁（１９７９年）に記載のごとく、Ｌ−
アスコルビン酸に過酸化水素と炭酸カルシウムを反応さ
せることによって得られるスレオニンカルシウム塩１水
和物に臭化水素を作用させジブロモ体を得てブロムヒド
リンへと導いた後に、米国特許第４６１１０６７号明細
書記載のごとく、水酸基を保護基（テトラヒドロピラニ
ル、トリアルキルシリル、アルキルなど）で保護し、青
酸ソーダを反応せしめる方法が知られている。
【０００６】また、ブルテン・オブ・ケミカル・ソサイ
アティ・フランス（ Bull. Chem. Soc. Fr. ) ，３３
巻，７３２頁（１９２３年）には４−クロロ−３−ヒド
ロキシブチロニトリルを加水分解してカルボン酸とした
後に、このものをエチルエステル化したものにシアン化
カリウムを作用させて４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸
エチルエステルを得る方法が記載されている。しかし、
この文献の方法で収率が低く、光学活性についても全く
触れられていない。
アティ・フランス（ Bull. Chem. Soc. Fr. ) ，３３
巻，７３２頁（１９２３年）には４−クロロ−３−ヒド
ロキシブチロニトリルを加水分解してカルボン酸とした
後に、このものをエチルエステル化したものにシアン化
カリウムを作用させて４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸
エチルエステルを得る方法が記載されている。しかし、
この文献の方法で収率が低く、光学活性についても全く
触れられていない。
【０００７】ところで、このＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素の
阻害剤の活性はラクトン部分の水酸基の立体が重要な役
割を果たすことが知られている。例えば、ジャーナル・
オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ．Med. Chem.,
３０巻，１８６３頁（１９８７年））あるいはジャーナ
ル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊ．Org. Che
m.）５１巻，４９３１頁，（１９８６年）などには水酸
基の位置による阻害活性の低下が記載されている。ま
た、特開昭５６−４５４７０号公報および特開昭６１−
１２９１７８号公報には阻害活性を示すためにはコンパ
クチンやメビノリンなどのラクトン環において４位の水
酸基の立体が（Ｒ）配置でなければならない旨の記載が
あり、従来の合成法においては光学活性体の分離をしな
ければならず、不要な異性体の生成を伴い工程も非常に
長いとの記載がある。また、特開昭６１−２８２３４２
号公報にも同様の記載があり、有用な阻害活性を示すた
めには、ラクトン環の前駆体であるジヒドロキシカルボ
ン酸の水酸基の立体がやはり（３Ｒ）と（５Ｓ）又は
（３Ｓ）と（５Ｒ）でなければならない旨の記載があ
る。
阻害剤の活性はラクトン部分の水酸基の立体が重要な役
割を果たすことが知られている。例えば、ジャーナル・
オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ．Med. Chem.,
３０巻，１８６３頁（１９８７年））あるいはジャーナ
ル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊ．Org. Che
m.）５１巻，４９３１頁，（１９８６年）などには水酸
基の位置による阻害活性の低下が記載されている。ま
た、特開昭５６−４５４７０号公報および特開昭６１−
１２９１７８号公報には阻害活性を示すためにはコンパ
クチンやメビノリンなどのラクトン環において４位の水
酸基の立体が（Ｒ）配置でなければならない旨の記載が
あり、従来の合成法においては光学活性体の分離をしな
ければならず、不要な異性体の生成を伴い工程も非常に
長いとの記載がある。また、特開昭６１−２８２３４２
号公報にも同様の記載があり、有用な阻害活性を示すた
めには、ラクトン環の前駆体であるジヒドロキシカルボ
ン酸の水酸基の立体がやはり（３Ｒ）と（５Ｓ）又は
（３Ｓ）と（５Ｒ）でなければならない旨の記載があ
る。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】以上のような報告例が
あるが、阻害活性の高いラクトン環部位を得るためには
従来の反応では水酸基の保護が必要であったり、光学活
性体の分離を行ったりしなければならず、工程も非常に
長いものであった。したがって反応工程も短く操作が簡
便な経済的な合成方法が望まれていた。
あるが、阻害活性の高いラクトン環部位を得るためには
従来の反応では水酸基の保護が必要であったり、光学活
性体の分離を行ったりしなければならず、工程も非常に
長いものであった。したがって反応工程も短く操作が簡
便な経済的な合成方法が望まれていた。
【０００９】
【課題を解決するための手段】本発明者らは前記課題を
解決すべく種々検討した結果、ジケテンから得られる４
−ハロゲノアセト酢酸ｔ−ブチルエステルに不斉水素化
反応を行うことにより、容易に得られる（Ｓ）−（−）
−４−ハロゲノ−３−ヒドロキシ酪酸ｔ−ブチルエステ
ルにシアノ化反応を行うことによって簡便に医薬中間体
として有用な（Ｒ）−（−）−４−シアノ−３−ヒドロ
キシ酪酸ｔ−ブチルエステルを得ることを見出し本発明
の完成に至った。
解決すべく種々検討した結果、ジケテンから得られる４
−ハロゲノアセト酢酸ｔ−ブチルエステルに不斉水素化
反応を行うことにより、容易に得られる（Ｓ）−（−）
−４−ハロゲノ−３−ヒドロキシ酪酸ｔ−ブチルエステ
ルにシアノ化反応を行うことによって簡便に医薬中間体
として有用な（Ｒ）−（−）−４−シアノ−３−ヒドロ
キシ酪酸ｔ−ブチルエステルを得ることを見出し本発明
の完成に至った。
【００１０】すなわち、本発明は式（１）
【化４】 （式中Ｂｕ−ｔはｔ−ブチル基を示す。）で表される
（Ｒ）−（−）−４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸ｔ−
ブチルエステルに関する。
（Ｒ）−（−）−４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸ｔ−
ブチルエステルに関する。
【００１１】又本発明は一般式（２）
【化５】 （式中Ｘは塩素原子又は臭素原子を示し、Ｂｕ−ｔはｔ
−ブチル基を示す。）で表される（Ｓ）−（−）−４−
ハロゲノ−３−ヒドロキシ酪酸ｔ−ブチルエステルに一
般式（３）
−ブチル基を示す。）で表される（Ｓ）−（−）−４−
ハロゲノ−３−ヒドロキシ酪酸ｔ−ブチルエステルに一
般式（３）
【化６】ＭＣＮ （３） （式中Ｍはナトリウム原子あるいはカリウム原子を示
す。）で表されるシアン化物を反応せしめることにより
式（１）
す。）で表されるシアン化物を反応せしめることにより
式（１）
【化７】 で表される（Ｒ）−（−）−４−シアノ−３−ヒドロキ
シ酪酸ｔ−ブチルエステルを製造する方法に関する。
シ酪酸ｔ−ブチルエステルを製造する方法に関する。
【００１２】本発明の原料である４−ハロゲノアセト酢
酸ｔ−ブチルエステルは例えば特開昭６１−１４６１９
１号公報記載の方法により容易にジケテンから得られる
ものである。また、光学活性な（Ｓ）−（−）−４−ハ
ロゲノ−３−ヒドロキシ酪酸ｔ−ブチルエステルを得る
方法としては、特開平１−２１１５５１号公報記載の方
法により４−ハロゲノアセト酢酸エステル類をルテニウ
ム−光学活性ホスフィン錯体、例えばＲｕ2 Ｃｌ4 （Ｂ
ＩＮＡＰ）2 （Ｃ2 Ｈ5 ）3 Ｎ〔ＢＩＮＡＰは２，２′
−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１′−ビナフチ
ルを示す〕を触媒として用い不斉水素化を行うことによ
って得られるものである。この反応において、ルテニウ
ム光学活性ホスフィンの配位子であるＢＩＮＡＰとして
は（Ｒ）−（＋）−ＢＩＮＡＰを用いることにより
（Ｓ）体の化合物が得られる。また、特開昭６１−１４
６１９１号公報記載のように４−ハロゲノアセト酢酸エ
ステルを微生物発酵により光学活性（Ｓ）−（−）−４
−ハロゲノ−３−ヒドロキシ酪酸ｔ−ブチルエステルを
得ることもできる。
酸ｔ−ブチルエステルは例えば特開昭６１−１４６１９
１号公報記載の方法により容易にジケテンから得られる
ものである。また、光学活性な（Ｓ）−（−）−４−ハ
ロゲノ−３−ヒドロキシ酪酸ｔ−ブチルエステルを得る
方法としては、特開平１−２１１５５１号公報記載の方
法により４−ハロゲノアセト酢酸エステル類をルテニウ
ム−光学活性ホスフィン錯体、例えばＲｕ2 Ｃｌ4 （Ｂ
ＩＮＡＰ）2 （Ｃ2 Ｈ5 ）3 Ｎ〔ＢＩＮＡＰは２，２′
−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１′−ビナフチ
ルを示す〕を触媒として用い不斉水素化を行うことによ
って得られるものである。この反応において、ルテニウ
ム光学活性ホスフィンの配位子であるＢＩＮＡＰとして
は（Ｒ）−（＋）−ＢＩＮＡＰを用いることにより
（Ｓ）体の化合物が得られる。また、特開昭６１−１４
６１９１号公報記載のように４−ハロゲノアセト酢酸エ
ステルを微生物発酵により光学活性（Ｓ）−（−）−４
−ハロゲノ−３−ヒドロキシ酪酸ｔ−ブチルエステルを
得ることもできる。
【００１３】次にシアノ化の工程は、不斉水素化によっ
て得られた（Ｓ）−（−）−４−ハロゲノ−３−ヒドロ
キシ酪酸ｔ−ブチルエステルをジメチルホルムアミド、
アセトニトリル、ジメチルスルホキシドのような非プロ
トン性極性溶媒に溶かし、これに一般式（３）で表され
るシアン化物の水溶液を加え、反応温度１５℃〜１００
℃好ましくは４０〜７０℃の反応時間で２時間から５時
間、好ましくは２時間から３時間攪拌することによって
行なわれる。このようにして合成された化合物（１）は
反応液を酢酸エチル、トルエン、ジイソプロピルエーテ
ル、塩化メチレンなどの有機溶媒で抽出した後に水洗
し、溶媒を留去し、得られた残渣をトルエン、酢酸エチ
ル、エタノール、イソプロピルエーテルなどで再結晶す
ることによって得られる。
て得られた（Ｓ）−（−）−４−ハロゲノ−３−ヒドロ
キシ酪酸ｔ−ブチルエステルをジメチルホルムアミド、
アセトニトリル、ジメチルスルホキシドのような非プロ
トン性極性溶媒に溶かし、これに一般式（３）で表され
るシアン化物の水溶液を加え、反応温度１５℃〜１００
℃好ましくは４０〜７０℃の反応時間で２時間から５時
間、好ましくは２時間から３時間攪拌することによって
行なわれる。このようにして合成された化合物（１）は
反応液を酢酸エチル、トルエン、ジイソプロピルエーテ
ル、塩化メチレンなどの有機溶媒で抽出した後に水洗
し、溶媒を留去し、得られた残渣をトルエン、酢酸エチ
ル、エタノール、イソプロピルエーテルなどで再結晶す
ることによって得られる。
【００１４】本発明の有利な点の一つに式（１）で表さ
れる本発明化合物の高い光学純度という点がある。例え
ば、他の低級エステル（エチル、プロピル、ｎ−ブチル
などのエステル）はそのものが液状であるために光学純
度を上げる簡単な手段はないが、本発明化合物は結晶で
あるために他のエステルには適用できない再結晶によ
り、光学純度を上げる操作ができる。この事実は本発明
によって初めて知得されるものである。また、他の有利
な点はシアノ化反応の際に他の低級エステルでは、けん
化が起こり収率が低下するが、本化合物の場合はけん化
が起こりにくいため収率も余り低下しない。
れる本発明化合物の高い光学純度という点がある。例え
ば、他の低級エステル（エチル、プロピル、ｎ−ブチル
などのエステル）はそのものが液状であるために光学純
度を上げる簡単な手段はないが、本発明化合物は結晶で
あるために他のエステルには適用できない再結晶によ
り、光学純度を上げる操作ができる。この事実は本発明
によって初めて知得されるものである。また、他の有利
な点はシアノ化反応の際に他の低級エステルでは、けん
化が起こり収率が低下するが、本化合物の場合はけん化
が起こりにくいため収率も余り低下しない。
【００１５】
【実施例】次に実施例により本発明を詳細に説明する
が、本発明はこれら実施例によって限定されるものでは
ない。なお、以下の測定には次の装置を用いた。1 Ｈ−ＮＭＲ：ＡＭＸ−４００（４００ＭＨｚ）（ブル
ッカー社製） 内部標準物質：テトラメチルシラン 旋光度：ＤＩＰ−３６０（日本分光工業（株）製） 光学純度および化学純度：高速液体クロマトグラフィー Ｌ−６０００（日立製作所（株）製） 検出器：ＵＶ検出器Ｌ−４０００ＵＶ（日立製作所
（株）製） 赤外吸収スペクトル：ＩＲ−８１０（日本分光工業
（株）製） 融点：ミクロ融点測定器（柳本製作所（株）製） 光学活性な両鏡像体（ enantiomer ) の（Ｒ）と（Ｓ）
のどちらがどのくらい多く存在するかを％表示した光学
純度の表示法は次式による。 ％ｅｅ＝｛（〔Ｒ〕−〔Ｓ〕）／（〔Ｒ〕＋〔Ｓ〕）｝×１００ ただし、〔Ｒ〕が多い場合の式。
が、本発明はこれら実施例によって限定されるものでは
ない。なお、以下の測定には次の装置を用いた。1 Ｈ−ＮＭＲ：ＡＭＸ−４００（４００ＭＨｚ）（ブル
ッカー社製） 内部標準物質：テトラメチルシラン 旋光度：ＤＩＰ−３６０（日本分光工業（株）製） 光学純度および化学純度：高速液体クロマトグラフィー Ｌ−６０００（日立製作所（株）製） 検出器：ＵＶ検出器Ｌ−４０００ＵＶ（日立製作所
（株）製） 赤外吸収スペクトル：ＩＲ−８１０（日本分光工業
（株）製） 融点：ミクロ融点測定器（柳本製作所（株）製） 光学活性な両鏡像体（ enantiomer ) の（Ｒ）と（Ｓ）
のどちらがどのくらい多く存在するかを％表示した光学
純度の表示法は次式による。 ％ｅｅ＝｛（〔Ｒ〕−〔Ｓ〕）／（〔Ｒ〕＋〔Ｓ〕）｝×１００ ただし、〔Ｒ〕が多い場合の式。
【００１６】実施例１ （１）（Ｓ）−（−）−４−クロロ−３−ヒドロキシ酪
酸ｔ−ブチルエステルの製造法 あらかじめ窒素置換した１００mlオートクレーブ（ハス
テロイ製）に、４−クロロアセト酢酸ｔ−ブチルエステ
ル５８．３５ｇ（０．３mol ) とｔ−ブチルアルコール
１２０mlを加え、ここにＲｕ2 Ｃｌ4 〔（Ｒ）−（＋）
−ＢＩＮＡＰ〕2 Ｅｔ3 Ｎ ２５０mg（０．０００１５
mol ) の塩化メチレン２ml溶液を加え、水素圧１０〜１
５kg／cm2 、反応温度１００℃で２時間攪拌して水素化
を行った。溶媒を留去して残渣を減圧蒸留して、無色透
明液状の（Ｓ）−（−）−４−クロロ−３−ヒドロキシ
酪酸ｔ−ブチルエステル５３．０ｇを得た。収率９０
％。光学純度９２％ｅｅ。
酸ｔ−ブチルエステルの製造法 あらかじめ窒素置換した１００mlオートクレーブ（ハス
テロイ製）に、４−クロロアセト酢酸ｔ−ブチルエステ
ル５８．３５ｇ（０．３mol ) とｔ−ブチルアルコール
１２０mlを加え、ここにＲｕ2 Ｃｌ4 〔（Ｒ）−（＋）
−ＢＩＮＡＰ〕2 Ｅｔ3 Ｎ ２５０mg（０．０００１５
mol ) の塩化メチレン２ml溶液を加え、水素圧１０〜１
５kg／cm2 、反応温度１００℃で２時間攪拌して水素化
を行った。溶媒を留去して残渣を減圧蒸留して、無色透
明液状の（Ｓ）−（−）−４−クロロ−３−ヒドロキシ
酪酸ｔ−ブチルエステル５３．０ｇを得た。収率９０
％。光学純度９２％ｅｅ。
【００１７】融点：１１３〜１１６℃／mmHg 旋光度〔α〕D 25 −９４．７°（メタノール，Ｃ＝
１．８８） ＩＲ (neat) νmax ( cm-1 )：３４５０，２９５０，１
７３０，１６３０1 Ｈ−ＮＭＲ δ：１．４７（９Ｈ，ｓ），２．５５
（４Ｈ，ｍ），３．４２（１Ｈ，brs ），３．５８（２
Ｈ，ｍ），４．２２（１Ｈ，ｍ）
１．８８） ＩＲ (neat) νmax ( cm-1 )：３４５０，２９５０，１
７３０，１６３０1 Ｈ−ＮＭＲ δ：１．４７（９Ｈ，ｓ），２．５５
（４Ｈ，ｍ），３．４２（１Ｈ，brs ），３．５８（２
Ｈ，ｍ），４．２２（１Ｈ，ｍ）
【００１８】（２）（Ｒ）−（−）−４−シアノ−３−
ヒドロキシ酪酸ｔ−ブチルエステルの製造法 （１）で得られた（Ｓ）−（−）−４−クロロ−３−ヒ
ドロキシ酪酸ｔ−ブチルエステル３６．７ｇ（０．２２
mol ) をジメチルスルホキシド１２０mlに溶かし、この
溶液に青酸ソーダ１２．７ｇ（０．２５mol ) を含む水
溶液４５mlを加え、６５℃で３時間攪拌した。転化率は
１００％であった。続いて反応液を酢酸エチル１２０ml
で抽出し、得られた有機層を水洗後、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。溶媒を留去した後、蒸留し、（Ｒ）−
（−）−４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸ｔ−ブチルエ
ステルの粗生成物２２．６ｇを得た。収率６５％、光学
純度９２％。 沸点：１３０〜１３５℃／０．２mmHg 続いてこの粗生成物を８０mlのトルエンにより再結晶し
て（Ｒ）−（−）−４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸ｔ
−ブチルエステル１５．８ｇを得た。粗生成物からの収
率７０％。光学純度９９％ｅｅ以上。
ヒドロキシ酪酸ｔ−ブチルエステルの製造法 （１）で得られた（Ｓ）−（−）−４−クロロ−３−ヒ
ドロキシ酪酸ｔ−ブチルエステル３６．７ｇ（０．２２
mol ) をジメチルスルホキシド１２０mlに溶かし、この
溶液に青酸ソーダ１２．７ｇ（０．２５mol ) を含む水
溶液４５mlを加え、６５℃で３時間攪拌した。転化率は
１００％であった。続いて反応液を酢酸エチル１２０ml
で抽出し、得られた有機層を水洗後、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。溶媒を留去した後、蒸留し、（Ｒ）−
（−）−４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸ｔ−ブチルエ
ステルの粗生成物２２．６ｇを得た。収率６５％、光学
純度９２％。 沸点：１３０〜１３５℃／０．２mmHg 続いてこの粗生成物を８０mlのトルエンにより再結晶し
て（Ｒ）−（−）−４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸ｔ
−ブチルエステル１５．８ｇを得た。粗生成物からの収
率７０％。光学純度９９％ｅｅ以上。
【００１９】融点：６３〜６４℃ 旋光度〔α〕D 25 −２．０９°（メタノール，Ｃ＝
１．０５） ＩＲ (KBr)νmax ( cm-1 )：３４５０，２９５０，２２
６０，１７３０，１６３０，１１９０1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ） δ：１．４６（９Ｈ，
ｓ），２．５５（２Ｈ，ｍ），３．４５（１Ｈ，brs
），３．５９（２Ｈ，dd，Ｊ＝１．２Hz，５．６H
z），４．２１（１Ｈ，ｍ）
１．０５） ＩＲ (KBr)νmax ( cm-1 )：３４５０，２９５０，２２
６０，１７３０，１６３０，１１９０1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ） δ：１．４６（９Ｈ，
ｓ），２．５５（２Ｈ，ｍ），３．４５（１Ｈ，brs
），３．５９（２Ｈ，dd，Ｊ＝１．２Hz，５．６H
z），４．２１（１Ｈ，ｍ）
【００２０】比較例１ （Ｒ）−（−）−４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸ｎ−
ブチルエステルの製造方法 あらかじめ窒素置換した１００mlオートクレーブ（ハス
テロイ製）に、４−クロロ−アセト酢酸ｎ−ブチルエス
テル３８．８ｇ（０．２mol ) とｎ−ブチルアルコール
５０mlを加え、ここにＲｕ2 Ｃｌ2 〔（Ｒ）−（＋）−
ＢＩＮＡＰ〕2Ｅｔ3 Ｎ ７３mgの塩化メチレン２ml溶
液を加え、水素圧１１〜１２kg／cm2 、反応温度１００
℃で２時間攪拌して水素化を行った。溶媒を留去した
後、残渣を減圧蒸留して（Ｓ）−（−）−４−クロロ−
３−ヒドロキシ酪酸ｎ−ブチルエステル３５．０ｇを得
た。 収率９０％。 光学純度９４％ｅｅ．
ブチルエステルの製造方法 あらかじめ窒素置換した１００mlオートクレーブ（ハス
テロイ製）に、４−クロロ−アセト酢酸ｎ−ブチルエス
テル３８．８ｇ（０．２mol ) とｎ−ブチルアルコール
５０mlを加え、ここにＲｕ2 Ｃｌ2 〔（Ｒ）−（＋）−
ＢＩＮＡＰ〕2Ｅｔ3 Ｎ ７３mgの塩化メチレン２ml溶
液を加え、水素圧１１〜１２kg／cm2 、反応温度１００
℃で２時間攪拌して水素化を行った。溶媒を留去した
後、残渣を減圧蒸留して（Ｓ）−（−）−４−クロロ−
３−ヒドロキシ酪酸ｎ−ブチルエステル３５．０ｇを得
た。 収率９０％。 光学純度９４％ｅｅ．
【００２１】融点：１１８〜１２０℃／２mmHg 旋光度〔α〕D 25 −１４．１°（クロロホルム，Ｃ＝
１） ＩＲ (neat) νmax ( cm-1 )：３４５０，２９５０，１
７３０，１６３０1 Ｈ−ＮＭＲ δ：０．９４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３H
z），１．３９（２Ｈ，ｍ），１．６２（２Ｈ，ｍ），
２．６３（４Ｈ，ｍ），４．１４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．
７Hz），４．３５（１Ｈ，ｍ）
１） ＩＲ (neat) νmax ( cm-1 )：３４５０，２９５０，１
７３０，１６３０1 Ｈ−ＮＭＲ δ：０．９４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３H
z），１．３９（２Ｈ，ｍ），１．６２（２Ｈ，ｍ），
２．６３（４Ｈ，ｍ），４．１４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．
７Hz），４．３５（１Ｈ，ｍ）
【００２２】引き続き、得られた（Ｓ）−（−）−４−
クロロ−３−ヒドロキシ酪酸ｎ−ブチルエステルを実施
例１と同様の方法により（Ｒ）−（−）−４−シアノ−
３−ヒドロキシ酪酸ｎ−ブチルエステルへと導いた。す
なわち、（Ｓ）−（−）−４−クロロ−３−ヒドロキシ
酪酸ｎ−ブチルエステル５８．５ｇ（０．３mol ) をジ
メチルスルホキシド１８０mlに溶かしこの溶液に青酸ソ
ーダ１６．７ｇ（０．３４mol ) を含む水溶液６７．５
ml中に加え、６５℃で２時間攪拌した。反応液を酢酸エ
チルで抽出し、得られた有機層を水洗した後に、硫酸マ
グネシウムで乾燥した。溶媒を留去した後、蒸留し
（Ｒ）−（−）−４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸ｎ−
ブチルエステルを得た。 収率５８％。 光学純度９４
％ｅｅ．
クロロ−３−ヒドロキシ酪酸ｎ−ブチルエステルを実施
例１と同様の方法により（Ｒ）−（−）−４−シアノ−
３−ヒドロキシ酪酸ｎ−ブチルエステルへと導いた。す
なわち、（Ｓ）−（−）−４−クロロ−３−ヒドロキシ
酪酸ｎ−ブチルエステル５８．５ｇ（０．３mol ) をジ
メチルスルホキシド１８０mlに溶かしこの溶液に青酸ソ
ーダ１６．７ｇ（０．３４mol ) を含む水溶液６７．５
ml中に加え、６５℃で２時間攪拌した。反応液を酢酸エ
チルで抽出し、得られた有機層を水洗した後に、硫酸マ
グネシウムで乾燥した。溶媒を留去した後、蒸留し
（Ｒ）−（−）−４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸ｎ−
ブチルエステルを得た。 収率５８％。 光学純度９４
％ｅｅ．
【００２３】沸点：１２５℃／０．５mmHg 旋光度〔α〕D 25 −２３．５°（クロロホルム，Ｃ＝
１．４８） ＩＲ (neat) νmax ( cm-1 )：３４５０，２９５０，２
２６０，１７３０，１６３０，１１９０1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ） δ：０．９４（３Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．３Hz），１．３９（２Ｈ，ｍ），１．６２
（２Ｈ，ｍ），２．６３（４Ｈ，ｍ）、４．１４（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Hz），４．３５（１Ｈ，ｍ）
１．４８） ＩＲ (neat) νmax ( cm-1 )：３４５０，２９５０，２
２６０，１７３０，１６３０，１１９０1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ） δ：０．９４（３Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．３Hz），１．３９（２Ｈ，ｍ），１．６２
（２Ｈ，ｍ），２．６３（４Ｈ，ｍ）、４．１４（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Hz），４．３５（１Ｈ，ｍ）
【００２４】比較例２ （Ｒ）−（−）−４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸エチ
ルエステルの製造法 実施例１および比較例１と同様にして得られた（Ｓ）−
（−）−４−クロロ−３−ヒドロキシ酪酸エチルエステ
ル（３６．７ｇ，０．２２mol ）をジメチルスルホキシ
ド１２０mlに溶かし、ここへ青酸ソーダ（１２．７ｇ，
０．２５mol ）の水溶液４５mlを加える。続いて６５℃
に加熱し、２時間攪拌し反応を終了した。転化率９０
％。反応溶液を酢酸エチル１２０mlで抽出し、有機層を
水４００mlで洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥す
る。水層は酢酸エチル６０mlで２回抽出し、有機層と合
わせて乾燥する。溶媒留去した後、蒸留して（Ｒ）−
（−）−４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸エチルエステ
ルを２０ｇ得た。 収率５７．５％。 光学純度９５．
６％ｅｅ．
ルエステルの製造法 実施例１および比較例１と同様にして得られた（Ｓ）−
（−）−４−クロロ−３−ヒドロキシ酪酸エチルエステ
ル（３６．７ｇ，０．２２mol ）をジメチルスルホキシ
ド１２０mlに溶かし、ここへ青酸ソーダ（１２．７ｇ，
０．２５mol ）の水溶液４５mlを加える。続いて６５℃
に加熱し、２時間攪拌し反応を終了した。転化率９０
％。反応溶液を酢酸エチル１２０mlで抽出し、有機層を
水４００mlで洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥す
る。水層は酢酸エチル６０mlで２回抽出し、有機層と合
わせて乾燥する。溶媒留去した後、蒸留して（Ｒ）−
（−）−４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸エチルエステ
ルを２０ｇ得た。 収率５７．５％。 光学純度９５．
６％ｅｅ．
【００２５】沸点：１１５℃／２mmHg 旋光度〔α〕D 20 −２７．０°（ＣＨＣｌ3 ，Ｃ＝
１．１） ＩＲ (neat) νmax ( cm-1 )：３４５０，２９７０，２
２６０，１７３０，１６３０1 Ｈ−ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ3 ）：１．２９（３Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．２Hz），２．６３（４Ｈ，brs ），３．４
２（１Ｈ，brs ），４．２０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２H
z），４．３４（１Ｈ，ｍ）
１．１） ＩＲ (neat) νmax ( cm-1 )：３４５０，２９７０，２
２６０，１７３０，１６３０1 Ｈ−ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ3 ）：１．２９（３Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．２Hz），２．６３（４Ｈ，brs ），３．４
２（１Ｈ，brs ），４．２０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２H
z），４．３４（１Ｈ，ｍ）
【００２６】比較例３ （Ｒ）−（−）−４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸プロ
ピルエステルの製造法比較例２と同様にして（Ｓ）−
（−）−４−クロロ−３−ヒドロキシ酪酸プロピルエス
テルを原料として（Ｒ）−（−）−４−シアノ−３−ヒ
ドロキシ酪酸プロピルエステルを得た。 収率５６．５％。 光学純度 ９５％ｅｅ．
ピルエステルの製造法比較例２と同様にして（Ｓ）−
（−）−４−クロロ−３−ヒドロキシ酪酸プロピルエス
テルを原料として（Ｒ）−（−）−４−シアノ−３−ヒ
ドロキシ酪酸プロピルエステルを得た。 収率５６．５％。 光学純度 ９５％ｅｅ．
【００２７】沸点：１１０℃／０．３mmHg 旋光度〔α〕D 25 −２３．６°（ＣＨＣｌ3 ，Ｃ＝
１．１） ＩＲ (neat) νmax ( cm-1 )：３４５０，２９５０，２
２６０，１７３０，１６３０，１１９０1 Ｈ−ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ3 ）：０．９６（３Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．２Hz），１．６８（２Ｈ，ｄ，ｄ，ｑ，Ｊ
＝０．２，６．７，７．４Hz），２．６２（４Ｈ，
ｍ），４．１０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Hz），４．３４
（１Ｈ，ｍ）
１．１） ＩＲ (neat) νmax ( cm-1 )：３４５０，２９５０，２
２６０，１７３０，１６３０，１１９０1 Ｈ−ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ3 ）：０．９６（３Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．２Hz），１．６８（２Ｈ，ｄ，ｄ，ｑ，Ｊ
＝０．２，６．７，７．４Hz），２．６２（４Ｈ，
ｍ），４．１０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Hz），４．３４
（１Ｈ，ｍ）
【００２８】
【発明の効果】本発明においてはジケテンより容易に得
られる４−ハロゲノアセト酢酸ｔ−ブチルエステルを不
斉水素化して得られる（Ｓ）−（−）−４−ハロゲノ−
３−ヒドロキシ酪酸ｔ−ブチルエステルをシアン化物に
よりシアノ化することにより、高い光学純度の（Ｒ）−
（−）−４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸ｔ−ブチルエ
ステルを得ることができる。本発明により経済的かつ工
業的規模で光学活性な４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸
ｔ−ブチルエステルを製造することが可能である。
られる４−ハロゲノアセト酢酸ｔ−ブチルエステルを不
斉水素化して得られる（Ｓ）−（−）−４−ハロゲノ−
３−ヒドロキシ酪酸ｔ−ブチルエステルをシアン化物に
よりシアノ化することにより、高い光学純度の（Ｒ）−
（−）−４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸ｔ−ブチルエ
ステルを得ることができる。本発明により経済的かつ工
業的規模で光学活性な４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸
ｔ−ブチルエステルを製造することが可能である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭60−190735（ＪＰ，Ａ) 特開 昭62−212356（ＪＰ，Ａ) 特開 平２−42050（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07C 253/14 C07C 255/20 C07M 7:00 C07B 53/00 C07C 255/19 C07B 43/08 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (2)
- 【請求項１】 式（１） 【化１】 （式中Ｂｕ−ｔはｔ−ブチル基を示す。）で表される
（Ｒ）−（−）−４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸ｔ−
ブチルエステル。 - 【請求項２】 一般式（２） 【化２】 （式中Ｘは塩素原子又は臭素原子を示し、Ｂｕ−ｔはｔ
−ブチル基を示す。）で表される（Ｓ）−（−）−４−
ハロゲノ−３−ヒドロキシ酪酸ｔ−ブチルエステルに一
般式（３） 【化３】 ＭＣＮ （３） （式中Ｍはナトリウム原子又はカリウム原子を示す。）
で表されるシアン化物を反応せしめることを特徴とする
請求項１記載の（Ｒ）−（−）−４−シアノ−３−ヒド
ロキシ酪酸ｔ−ブチルエステルの製造方法。
Priority Applications (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP16549692A JP3171931B2 (ja) | 1992-06-02 | 1992-06-02 | （Ｒ）−（−）−４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸ｔ−ブチルエステル及びその製造方法 |
| DE69301771T DE69301771T2 (de) | 1992-06-02 | 1993-05-20 | T-Butyl-R-(-)-4-cyano-3-hydroxybutyrat und Verfahren zu seiner Herstellung |
| EP93303947A EP0573184B1 (en) | 1992-06-02 | 1993-05-20 | t-Butyl (R)-(-)-4-Cyano-3-hydroxybutyrate and process for its preparation |
| US08/272,623 US5430171A (en) | 1992-06-02 | 1994-07-11 | T-butyl (R)-(-)-4-cyano-3-hydroxybutyrate and process for preparing the same |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP16549692A JP3171931B2 (ja) | 1992-06-02 | 1992-06-02 | （Ｒ）−（−）−４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸ｔ−ブチルエステル及びその製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05331128A JPH05331128A (ja) | 1993-12-14 |
| JP3171931B2 true JP3171931B2 (ja) | 2001-06-04 |
Family
ID=15813505
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP16549692A Expired - Fee Related JP3171931B2 (ja) | 1992-06-02 | 1992-06-02 | （Ｒ）−（−）−４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸ｔ−ブチルエステル及びその製造方法 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5430171A (ja) |
| EP (1) | EP0573184B1 (ja) |
| JP (1) | JP3171931B2 (ja) |
| DE (1) | DE69301771T2 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR101834085B1 (ko) | 2015-10-22 | 2018-03-02 | 가부시키가이샤 반다이 | 인형체의 관절 구조 |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5908953A (en) * | 1996-12-18 | 1999-06-01 | Mitsubishi Chemical Corporation | Method for producing (R)-4-cyano-3-hydroxybutyric acid lower alkyl ester |
| JPH11171850A (ja) * | 1997-12-12 | 1999-06-29 | Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd | 酪酸エステル誘導体の製造方法 |
| KR100313668B1 (ko) | 1999-02-03 | 2001-11-26 | 박영구 | (ｒ)-4-시아노-3-히드록시부티르산 에스테르의 제조방법 |
| DE60105734T2 (de) | 2000-10-31 | 2006-02-16 | Sumitomo Chemical Co. Ltd. | Verfahren zur Herstellung von 4-Cyano-4-Oxobuttersäureester und 4-Cyano-3-Hydroxybuttersäureester |
| JP4765217B2 (ja) * | 2001-07-30 | 2011-09-07 | 住友化学株式会社 | （ｒ）−４−シアノ−３−ヒドロキシブタン酸エステルの製造法 |
| AU2003251523A1 (en) * | 2002-06-13 | 2003-12-31 | Diversa Corporation | Processes for making (r)-ethyl 4-cyano-3-hydroxybutyric acid |
| ATE501264T1 (de) * | 2002-08-09 | 2011-03-15 | Codexis Inc | Enzymatische verfahren zur herstellung 4- substituierter 3-hydroxybuttersäure-derivate |
| US7824898B2 (en) * | 2003-08-11 | 2010-11-02 | Codexis, Inc. | Halohydrin dehalogenases and related polynucleotides |
| AU2004266100A1 (en) | 2003-08-11 | 2005-03-03 | Codexis, Inc. | Enzymatic processes for the production of 4-substituted 3-hydroxybutyric acid derivatives and vicinal cyano, hydroxy substituted carboxylic acid esters |
| US7588928B2 (en) * | 2003-08-11 | 2009-09-15 | Codexis, Inc. | Halohydrin dehalogenases and related polynucleotides |
| US7541171B2 (en) * | 2003-08-11 | 2009-06-02 | Codexis, Inc. | Halohydrin dehalogenases and related polynucleotides |
| EP2379713A4 (en) | 2008-12-18 | 2013-07-10 | Codexis Inc | RECOMBINANT HALOHYDRIN DEHALOGENASE POLYPEPTIDES |
| CA3077629A1 (en) | 2017-10-02 | 2019-04-11 | Tbf Environmental Technology Inc. | Solvent compounds for use as glycol ether replacements |
| WO2019069209A1 (en) | 2017-10-02 | 2019-04-11 | Tbf Environmental Technology Inc. | SOLVENT COMPOUNDS FOR USE AS AGENTS OF COALESCENCE |
| CN115267003B (zh) * | 2022-08-09 | 2023-08-08 | 宣城菁科生物科技有限公司 | 一种s(-)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯异构体含量的检测方法 |
| CN115286504B (zh) * | 2022-08-18 | 2024-01-26 | 上海博氏医药科技有限公司 | 一种合成（r）-2-（2-（叔丁氧基）-2-氧乙基）戊酸的方法 |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3427322A (en) * | 1964-02-03 | 1969-02-11 | Marathon Oil Co | Preparation of cyanoethers |
| US3386827A (en) * | 1964-08-17 | 1968-06-04 | Ibm | Thermo-developable light-sensitive diazo compositions and elements |
| NZ194557A (en) * | 1979-08-17 | 1984-09-28 | Merck & Co Inc | Substituted pyranone derivatives;dihydroxy acids therefrom;pharmaceutical compositions |
| US4611068A (en) * | 1984-11-19 | 1986-09-09 | Merck Frosst Canada, Inc. | Process for the preparation of HMG-CoA reductase inhibitors and intermediate compounds employed therein |
| US4855481A (en) * | 1984-11-19 | 1989-08-08 | Merck Frosst Canada, Inc. | Process for the preparation of HMG-CoA reductase inhibitors and intermediate compounds employed therein |
| JPS61146191A (ja) * | 1984-12-20 | 1986-07-03 | Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd | （Ｓ）−γ−ハロ−β−ヒドロキシ酪酸エステルの製造法 |
| US4611067A (en) * | 1985-01-31 | 1986-09-09 | Merck & Co., Inc. | Process for the preparation of HMG-CoA reductase inhibitors and intermediate compounds employed therein |
| JPH0678277B2 (ja) * | 1988-02-19 | 1994-10-05 | 高砂香料工業株式会社 | 光学活性アルコールおよびその誘導体の製造方法 |
| US5003080A (en) * | 1988-02-22 | 1991-03-26 | Warner-Lambert Company | Process for trans-6-(2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl)pryan-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
| CA1307796C (en) * | 1988-04-27 | 1992-09-22 | Kenji Inoue | Method for preparing optically active 3,4-dihydroxy butyric acid derivatives |
| JPH0525113A (ja) * | 1991-07-23 | 1993-02-02 | Nikko Kyodo Co Ltd | 新規な４−シアノ酪酸誘導体及びその製造方法 |
| US5155251A (en) * | 1991-10-11 | 1992-10-13 | Warner-Lambert Company | Process for the synthesis of (5R)-1,1-dimethylethyl-6-cyano-5-hydroxy-3-oxo-hexanoate |
-
1992
- 1992-06-02 JP JP16549692A patent/JP3171931B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
1993
- 1993-05-20 DE DE69301771T patent/DE69301771T2/de not_active Revoked
- 1993-05-20 EP EP93303947A patent/EP0573184B1/en not_active Revoked
-
1994
- 1994-07-11 US US08/272,623 patent/US5430171A/en not_active Expired - Fee Related
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR101834085B1 (ko) | 2015-10-22 | 2018-03-02 | 가부시키가이샤 반다이 | 인형체의 관절 구조 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE69301771D1 (de) | 1996-04-18 |
| JPH05331128A (ja) | 1993-12-14 |
| EP0573184A1 (en) | 1993-12-08 |
| US5430171A (en) | 1995-07-04 |
| DE69301771T2 (de) | 1996-10-02 |
| EP0573184B1 (en) | 1996-03-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3171931B2 (ja) | （Ｒ）−（−）−４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸ｔ−ブチルエステル及びその製造方法 | |
| JP4147516B2 (ja) | 新規な中間体化合物および光学活性オクタン酸誘導体の製造方法 | |
| JPH09502459A (ja) | （＋）−（１ｒ）−シス−３−オキソ−２−ペンチル−１−シクロペンタン酢酸の製造法 | |
| JP2976214B2 (ja) | 光学活性ジヒドロスフィンゴシン類の製造方法 | |
| JP3076154B2 (ja) | （３ｒ，５ｓ）−３，５，６−トリヒドロキシヘキサン酸誘導体及びその製造方法 | |
| JP2710688B2 (ja) | ４―ブロモ―３―ヒドロキシ酪酸エステル誘導体の製造法 | |
| JP3123137B2 (ja) | 光学活性３−置換−２−ノルボルナノンの製造法 | |
| EP0640579B1 (en) | Process for producing optically active 2-norbornanone | |
| JP2010229097A (ja) | 新規オキサゾリジン誘導体及び新規オキサゾリジン誘導体塩、並びに該オキサゾリジン誘導体塩を不斉有機分子触媒とした光学活性化合物の製造方法 | |
| EP0519763A2 (en) | Cyclohexylbutyric acid derivatives and their use in the production of optically active cyclohexylnorstatine | |
| JP2011068587A (ja) | 新規アミノアルコール誘導体塩、アミノアルコール誘導体塩構造を有する不斉有機分子触媒及び該不斉有機分子触媒を用いた光学活性化合物の製造方法 | |
| JP2834501B2 (ja) | ３，４―エポキシ酪酸エステルの製法および中間体 | |
| US5442105A (en) | Process for producing cyclohexylbutyric acid derivative | |
| RU2015953C1 (ru) | Способ расщепления рацемата 2,2-диметилциклопропанкарбоновой кислоты | |
| JP3673603B2 (ja) | 光学活性２，４，４−トリメチル−２−シクロヘキセン−１−オール及びそのエステル類の製造方法 | |
| JPH0119376B2 (ja) | ||
| JPH0417938B2 (ja) | ||
| JP3134786B2 (ja) | ２−アザビシクロ［３．３．０］オクタン誘導体とその製造法およびジオールまたはアミノアルコール類の光学分割法 | |
| JPH09278746A (ja) | 光学活性２−アラルキル−３−アシルチオプロピオン酸エステルの製造方法 | |
| JP3254746B2 (ja) | 末端アセチレン化合物およびその製造法 | |
| JP3041999B2 (ja) | 光学活性グリセロールエステルの製造方法 | |
| JPH07316094A (ja) | （ｓ）−２−アラルキル−３−クロロプロピオン酸及びその製造方法 | |
| JPH0847398A (ja) | 光学活性プロパルギルアルコール化合物の製造方法 | |
| JPH1045721A (ja) | １−置換−４，５−ジフェニル−２−イミダゾリジノンの製造法及びこれに用いる中間体 | |
| JP2001354615A (ja) | 光学活性２，４−ジヒドロキシグルタル酸塩およびその製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |