JP3673603B2 - 光学活性2,4,4−トリメチル−2−シクロヘキセン−1−オール及びそのエステル類の製造方法 - Google Patents
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Description
【発明の属する技術分野】
本発明は、例えば、香料化合物、農薬などの合成中間体として有用な(R)−(+)あるいは(S)−(−)−2,4,4−トリメチル−2−シクロヘキセン−1−オール及びそのエステル類の酵素による新規製法に関する。
【0002】
【従来の技術】
微生物またはエステル分解酵素を利用する不斉加水分解は知られており、例えば豚の肝臓エステラーゼを用いた不斉加水分解によって光学活性なメバロン酸を合成する方法が報告されている[J.Am.Chem.Soc.,97,4144(1975)]。一方、本願出願人は、2,4,4−トリメチル−2−シクロヘキセニルアセテートのラセミ体をエステル分解酵素(ブタ肝臓エステラーゼ又はブタ膵臓リパーゼ)を用いて不斉加水分解することによって、新規な化合物である高純度の光学活性な(R)−(+)−2,4,4−トリメチル−2−シクロヘキセン−1−オール及び(S)−(−)−2,4,4−トリメチル−2−シクロヘキセン−1−オールの製法を提案した(特開平4−278097号公報)。
【0003】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、上記した2,4,4−トリメチル−2−シクロヘキセニルアセテートのラセミ体を不斉加水分解するのに使用したエステル分解酵素は、ブタ肝臓エステラーゼ又はブタ膵臓リパーゼであり、非常に高価な上に分解反応も適温が5℃以下の低温であるなどの制約があり、必ずしも満足できるものではなく、更に工業的に有利に高純度な光学活性2,4,4−トリメチル−2−シクロヘキセン−1−オール及びそれらのエステル類を得るための製造方法が求められていた。
【0004】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記課題を解決するため鋭意研究した結果、本願出願人がすでに特許出願(特開平6−141858号公報)した、ペニシリウム・クリソゲヌムに属する微生物が生産するリパーゼ(以下、新規リパーゼという)が、ブタ肝臓エステラーゼにもまして優れた不斉加水分解能及び不斉エステル化能を有し、しかも酵素反応を室温の条件下で、高い光学純度かつ好収率で光学活性2,4,4−トリメチル−2−シクロヘキセン−1−オール及びそのエステル類を製造できることを見出し、本発明を完成した。
従って、本発明の目的は、例えば、光学活性α−ダマスコン、α−イオノンの如き香料化合物及び農薬の合成中間体として有用な2,4,4−トリメチル−2−シクロヘキセン−1−オール及びそのエステル類の両鏡像体を、高い光学純度かつ好収率で工業的に有利に製造する方法を提供するにある。以下、本発明の態様を具体的に説明する。
【0005】
【発明の実施の形態】
本発明において利用するラセミ体の2,4,4−トリメチル−2−シクロヘキセン−1−イルエステル[前記式(3)−1の化合物]はそれ自体既知の方法により、例えばエチルビニルケトンとイソブチルアルデヒドから2,4,4−トリメチル−2−シクロヘキセン−1−オンを合成し、これを還元してアルコールに導き、次いでハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数1〜10の直鎖又は分岐飽和脂肪酸又は不飽和脂肪酸とエステル化することによって容易に合成することができる。以下反応工程に沿って順を追って説明する。
【0006】
2,4,4−トリメチル−2−シクロヘキセン−1−オンを得るには、例えば市場で容易に入手できるエチルビニルケトン1モルとイソブチルアルデヒド約1.5モルの混合物を約50℃以下の温度に保ちつつ、これらの混合物に対して例えば、約0.1〜約10重量%の硫酸、p−トルエンスルホン酸、塩酸などの強酸を少量づつ加え、室温にて約1〜約24時間かきまぜた後、Dean-Stark trapを装着し、還流条件下に約1〜約48時間反応を行う。反応終了後残渣を減圧蒸留することにより2,4,4−トリメチル−2−シクロヘキセン−1−オンを得ることができる。
【0007】
次いで上記の如くして得られるケトン体をそれ自体既知の方法、例えば、水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化アルミニウムなどの如き還元剤を用いて還元することによりラセミ体の2,4,4−トリメチル−2−シクロヘキセン−1−オールに導くことができる。
【0008】
該ラセミ体アルコールのアルキルエステル又はアルケニルエステルは、例えば、該ラセミ体アルコールに対し1〜1.5モル当量のアルキル又はアルケニルカルボン酸クロライドもしくはカルボン酸無水物とピリジン、トリエチルアミン等の塩基中でエステル化する従来既知のエステル化反応を採用することにより、式[(3)−1]で表されるラセミ体化合物2,4,4−トリメチル−2−シクロヘキン−1−イルエステルに容易に導くことができる。
これらエステル類の例としては、例えば、酢酸エステル、プロピオン酸エステル、イソプロピオン酸エステル、酪酸エステル、イソ酪酸エステル、吉草酸エステル、イソ吉草酸エステル、カプロン酸エステル、カプリル酸エステル、カプリン酸エステル、モノクロロ酢酸エステル、トリクロロ酢酸エステル
メタクリル酸エステル等を例示することができる。
【0009】
本発明のラセミ体2,4,4−トリメチル−2−シクロヘキセン−1−イルエステル[式(3)−1の化合物]の不斉加水分解は下記反応式Aによって行うことができる。
【0010】
【化7】
【0011】
反応は、例えば、式[(3)−1]の化合物1重量部を0.1モル燐酸バッファー水溶液(pH約7)約5〜約50重量部に分散させ、そこへ新規リパーゼを約500〜約10,000unit添加し、室温で約5〜約250時間激しくかき混ぜて加水分解反応を行う。
【0012】
かかる新規リパーゼは、上記したように本願出願人が特許出願したリパーゼであり、ペニシリウム・クリソゲヌム(Penicillium chrysogenum)に属する微生物の生産する酵素である。
【0013】
反応後は、反応液をセライトで濾過し、固形物をエーテル等で数回抽出する。抽出液を常法により洗浄し、硫酸ナトリウム、硫酸マグネシウム、塩化カルシウム等の脱水剤を加えて乾燥後、溶媒を回収除去し、式(1)及び式[(2)−1]の化合物を容易に得ることができる。
【0014】
上記式[(3)−1]化合物のRがメチル基である場合のこの反応の1例として、下記反応式A′
【化8】
で表される、ラセミ体2,4,4−トリメチル−2−シクロヘキセニルアセテート[式(3)−2の化合物]の場合には、80〜90%e.e.(enantiomeric excess:鏡像体過剰率)の(R)−(+)−2,4,4−トリメチル−2−シクロヘキセン−1−オール[式(1)の化合物]と60〜75%e.e.の(S)−(−)−2,4,4−トリメチル−2−シクロヘキセニルアセテート[式(2)−2の化合物]が1:約1.5〜約2の割合で生成する。この混合物は例えば、シリカゲルクロマトグラフィー等によりそれぞれの成分に容易に分離精製することができる。
【0015】
さらに、上記で得られた光学純度60〜75%e.e.の(S)−(−)−2,4,4−トリメチル−2−シクロヘキセニルアセテート[式(2)−2の化合物]を前記と同様に新規リパーゼで再処理することにより、光学純度を70〜80%に上げることができる。
【0016】
次に、本発明のラセミ体2,4,4−トリメチル−2−シクロヘキセン−1−オール[下記式(3)の化合物]の不斉エステル化は、一般式で表される、RCOOR′(Rは、前記と同義であり、R′はアルケニル基を示す)及び新規リパーゼの存在下に、下記反応式Bによって行うことができる。
【0017】
【化9】
【0018】
この反応に使用されるRCOOR′の具体例としては、例えば、酢酸ビニル、プロピオン酸ビニル、酪酸ビニル、クロロ酢酸ビニル、メタクリル酸ビニル、安息香酸ビニルなどを好ましく例示することができる。
【0019】
反応は、例えば、式(3)の化合物1重量部を、上記エステル類約10〜20重量部に溶解し、これに新規リパーゼを500〜10,000unit分散させて室温で約10〜約200時間激しく撹拌して行われる。
反応後は、反応液をセライトで濾過し固形物をエーテル等で数回抽出する。抽出液を常法により洗浄し、硫酸ナトリウム、硫酸マグネシウム、塩化カルシウム等の脱水剤を加えて乾燥後、溶媒を回収除去し、式(2)及び[式(1)−1]の化合物を容易に得ることができる。
【0020】
次に、ラセミ体2,4,4−トリメチル−2−シクロヘキセン−1−オール[下記式(3)の化合物]の不斉エステル化の1例として、例えば、酢酸エステルの場合、下記反応式B′のように行うことができる。
【0021】
【化10】
【0022】
この反応により、80〜90%e.e.(enantiomeric excess)の(R)−(+)−2,4,4−トリメチル−2−シクロヘキセニルアセテート[式(1)−2の化合物]と約40〜50%e.e.の(S)−(−)−2,4,4−トリメチル−2−シクロヘキセン−1−オール[式(2)の化合物]が1:約1.5〜約2の割合で生成する。この混合物は例えば、シリカゲルクロマトグラフィー等によりそれぞれの成分に容易に分離精製することができる。
【0023】
また、上記反応式A′で得られた式(1)化合物を、下記反応式Cに従って、3,5ジニトロベンゾイル化、再結晶、加水分解、を順次行うことにより、高純度の式(1)化合物を製造することもできる。
【化11】
【0024】
式(1)の化合物1重量部を例えばピリジン、トリエチルアミン等の溶媒約10〜約20倍重量部に溶解し、DMAP(4−ジメチルアミノピリジン)等の触媒を約0.05〜0.2重量部加え、そこへ3,5−ジニトロベンゾイルクロライド、3,5,−ジニトロベンゾイルブロマイド等の3,5−ジニトロベンゾイルハライド約1〜約2重量部を少しづつ加える。さらに室温で約1〜約24時間かき混ぜ反応を行った後、反応液を氷水中に注ぎ、エーテル等で抽出する。抽出液を常法により洗浄、乾燥した後溶媒を回収除去し、式(4)の化合物の粗結晶を得ることができる。この粗結晶を例えばイソプロピルエーテル等から再結晶することにより、純粋な式(4)の化合物を得ることができる。
【0025】
この式(4)の化合物を、例えばメタノール:ジクロロメタン=約1:1の溶媒に溶解し、炭酸カリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等のアルカリで処理することにより式(1)化合物を得ることができる、更に所望により式(1)化合物をシリカゲルクロマトグラフィー等の精製手段により光学純度100%e.e.の(R)−(+)−2,4,4−トリメチル−2−シクロヘキセン−1−オール[式(1)化合物]を得ることができる。
以下、参考例、実施例により本発明の態様をさらに具体的に説明する。
【0026】
参考例1
2,4,4−トリメチル−2−シクロヘキセン−1−オンの合成
エチルビニルケトン75.0g(892mmol)とイソブチルアルデヒド96.4g(1.34 mol)の混合物を50℃以下に保ち、かき混ぜながら濃硫酸2.25mlを少しづつ加えた。混合液を室温で5時間かき混ぜた後、Dean-Stark trapを装着し、還流条件下に16時間反応を行った。残渣を減圧蒸留し、b.p.54〜55℃/5Torrの2,4,4−トリメチル−2−シクロヘキセン−1−オン86.2gを得た。
【0027】
参考例2
(±)−2,4,4−トリメチル−2−シクロヘキセン−1−オール[式(3)の化合物]の合成
エーテル800mlに水素化リチウムアルミニウム18.5g(486mmol)を溶解し、この溶液をかき混ぜながら0℃に冷却して参考例1で得られたケトン体67.1g(486mmol)をエーテル300mlに溶解した溶液を滴下した。0℃で1時間かき混ぜた後、水を少しづつ加えて水素化リチウムアルミニウムを分解した。固形物を濾過し洗浄後、濾液を濃縮して残渣を減圧蒸留してb.p.89〜90℃/19Torrの(±)−2,4,4−トリメチル−2−シクロヘキセン−1−オール62.8gを得た。
【0028】
参考例3
(±)−2,4,4−トリメチル−2−シクロヘキセニルアセテート [ 式(3)−2の化合物]の合成
参考例2で得られたラセミ体アルコール61.5g(439mmol)、無水酢酸67.3g(659mmol)及びピリジン600mlの混合物をかき混ぜながら0℃に冷却し、そこへDMAP4.3g(35.2mmol)を少しづつ加えた。さらに0℃で1時間かき混ぜた後、反応液を氷水中に注ぎエーテルで抽出した。抽出物を硫酸銅水溶液、炭酸ナトリウム水溶液及び食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後エーテルを回収し、残渣を減圧蒸留してb.p.82〜84℃/10.5Torrの式[(3)−2]の化合物75.7gを得た。
【0029】
実施例1
(±)−2,4,4−トリメチル−2−シクロヘキセニルアセテート [ 式(3)−2の化合物]の不斉加水分解
式[(3)−2]の化合物14.6g(80.2mmol)を0.1モル燐酸バッファー(pH7.0)300ml中に分散させ、新規リパーゼ(8,000units)14.6gを加えて室温下で114時間撹拌して酵素分解を行った。反応終了後、反応液に酢酸エチルとセライトを加えてしばらく撹拌した後濾過し、固形物を酢酸エチルで洗浄して先の濾液と洗液を合わせ、これを濃縮して、式(1)化合物及び式[(2)−2]化合物の混合物からなる粗製物14.0gを得た。ついで、この粗製物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。その結果、式(1)化合物(R)−(+)−2,4,4−トリメチル−2−シクロヘキセン−1−オール3.44g[b.p.63〜64℃/3Torr;86.9%e.e.]及び式[(2)−2]化合物(S)−(−)−2,4,4−トリメチル−2−シクロヘキセニルアセテート7.88g[b.p.57〜57.5℃/2.5Torr;73.3%e.e.]が得られた。なお、光学純度は、シクロデキストリン誘導体をキラルフェーズとしたGLCにより測定した。
【0030】
実施例2
(S)−(−)−2,4,4−トリメチル−2−シクロヘキセニルアセテート[式(2)−2の化合物]の光学純度の向上
式[(2)−2の化合物]7.8g(73.3%e.e.)を実施例1と同様に新規リパーゼで処理し、高光学純度の(S)−(−)−2,4,4−トリメチル−2−シクロヘキセニルアセテート[式(2)−2の化合物]5.0g(80.5%e.e.)及び式(1)の化合物0.8gを得た。
【0031】
実施例3
(R)−(+)−2,4,4−トリメチル−2−シクロヘキセン−1−オール[式(1)の化合物]の光学純度の向上
実施例1で得られた式(1)の化合物50.8g(0.36mol,89.4%e.e.)にピリジン86g(1.1mol)、塩化メチレン400ml及びDMAP1.0gを加え、かき混ぜながら3,5−ジニトロベンゾイルクロライド100g(0.44mol)を少しづつ加えた。室温で3時間かき混ぜ反応を行った後、反応液を氷水中に注ぎ、エーテルで数回抽出した。抽出液を稀塩酸水溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で洗浄後硫酸マグネシウムで乾燥し、エーテルを回収して式(4)の化合物の粗結晶98gを得た。これをイソプロピルエーテルから再結晶し、純粋な式(4)の化合物90g[m.p.130〜131℃、[α]D=−118.5°(21℃)、(C=1.04;CHCl3);97%e.e.]を得た。
【0032】
この式(4)の化合物76.5g(229mmol)をメタノールとジクロロメタンの混合溶媒(1:1)1050mlに溶解し、炭酸カリウム6.0g(43mmol)を加え、室温で3時間かき混ぜた後、溶媒を除去して残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。その結果、光学純度97%e.e.の(R)−(+)−2,4,4−トリメチル−2−シクロヘキセン−1−オール[式(1)の化合物];b.p.83〜85℃/13.5Torr;[α]D=−95.0°(21℃),(C=1.02,MeOH)]30.0gを得た。
【0033】
実施例4
(R)−(+)−2,4,4−トリメチル−2−シクロヘキセニルアセテート[式(1)−2の化合物]の合成
参考例2で得られたラセミ体アルコール10g、酢酸ビニル100ml及び新規リパーゼ(6,400units)10gを加え、室温下に137時間撹拌した。反応終了後、反応液を濾過し、濾液を濃縮して式[(1)−2]の化合物及び式(2)化合物の混合物からなる粗製物11gを得た。ついで、この粗製物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。その結果、高光学純度の[式(1)−2の化合物](R)−(+)−2,4,4−トリメチル−2−シクロヘキセニルアセテート3.5g[b.p.61〜63℃/3Torr;87.2%e.e.]、及び[式(2)化合物](S)−(−)−2,4,4−トリメチル−2−シクロヘキセン−1−オール6.5g[b.p.62〜64℃/3Torr;39%e.e.]が得られた。
【0034】
実施例5
実施例4で用いた酢酸ビニルの代わりに酪酸ビニルを用いて室温下に50時間撹拌した。実施例4と同様の処理を行い、(R)−(+)−2,4,4−トリメチル−2−シクロヘキセニルブチレート3.8g(85.5%e.e.)を得た。
【0035】
【発明の効果】
本発明によれば、ラセミ体の2,4,4−トリメチル−2−シクロヘキセン−1−イルエステルをペニシリウム・クリソゲヌムの生産するリパーゼを用いて不斉加水分解することにより光学的に極めて高純度の(R)−(+)−及び(S)−(−)−2,4,4−トリメチル−2−シクロヘキセン−1−オール及びそれらのエステル類を容易に合成することができる。すなわち本発明によれば、2,4,4−トリメチル−2−シクロヘキセン−1−オールの両鏡像体を工業的に極めて有利な方法によって簡便で且つ高純度、高収率しかも高光学純度をもって合成することができる。本発明方法によって得られる光学活性な2,4,4−トリメチル−2−シクロヘキセン−1−オール及びそのエステル類は、例えば、香料化合物、農薬などの合成中間体として極めて有用な化合物である。
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