JP4440506B2 - ケミカルプロセス - Google Patents
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Description
【発明の属する技術分野】
本発明は、式(I)のベラプロストおよびその塩の新しい合成に関し、この新しい合成で使用される一般式(IV)、(V)、および(VI)(式中、R1はメチル基またはエチル基を表し、R2は炭素原子1〜4個を含む直鎖または分岐のアルキル基を表す)の新しい中間体に関する。
【0002】
【従来の技術】
式(I)のベラプロストの塩、特にナトリウム塩は、経口投与できるプロスタサイクリン誘導体であり、慢性末梢血管疾患、動脈血栓症、および肺高血圧症の治療に効果的に適用できる。市販の薬剤組成物中で使用される式(I)およびその塩の活性薬剤成分は、4個の立体異性体を含むラセミ化合物である。
【0003】
式(I)の化合物およびその塩の合成は、欧州特許第084856号、特開昭59−134787号、およびTetrahedron、55巻、2449〜2474頁(1999年)に記載されており、その合成の要約を図1に示す。
【0004】
図1において、TBDMSの意味はtert−ブチルジメチルシリル基であり、Acはアセチル基を意味し、W−H−E反応は図1のウィッティヒ−ホーナー−エモンズ反応を意味する。
【0005】
図1から、現況技術に属する合成ルートはかなり長く、その収率は高くないことがわかる。
【0006】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、より高い収率を有するより短い合成法を提供することである。
【0007】
【課題を解決するための手段】
予期しないことであったが、第1級水酸基を酸感応性の保護基によって保護し、第2級水酸基を塩基感応性の保護基によって保護し、引き続いて第1級水酸基から保護基を除去することが、特別に選択した単一の保護基の使用によって回避できることがわかった。これは、同時に、選択的酸化を可能にするものである。
【0008】
上記の保護基を15位のオキソ基の還元に先立って除去し、還元剤を注意深く選択すると、還元の立体的選択性および合成全体の収率が高くなる。
【0009】
本発明によれば、一般式(VII)(式中、R2は炭素原子1〜4個を含む直鎖または分岐のアルキル基を意味する)の化合物を、一般式(VIII)(式中、R1はメチル基またはエチル基を意味し、Xは塩素原子または臭素原子またはヨウ素原子、
CF3SO2−O−基、アジド基、シアノ基、または
【0010】
【化18】
基、または以下の文献:
Silylating Agents、Fluka Chemie AG、第2版、Dr.Gert van Look編(1995年)ISBN 3−905617−08−0に記載の基を表す)の化合物と反応させ、得られた一般式(VI)(式中、R1およびR2の意味は上記定義どおり)の化合物を一般式(V)(式中、R1およびR2の意味は上記定義どおり)のアルデヒドに酸化し、得られた上記のアルデヒドを単離してまたは単離せずに一般式(IX)(式中、R3は炭素原子1〜4個を含む直鎖または分岐のアルキル基を表す)のホスホン酸エステルと反応させ、得られた一般式(IV)(式中、R1およびR2の意味は上記定義どおり)の化合物を、11位の保護基を切断することによって脱保護し、こうして得られた一般式(III)(式中、R2の意味は上記定義どおり)の化合物を還元し、得られた一般式(II)(式中、R2の意味は上記定義どおり)の化合物を加水分解し、式(I)の酸を単離し、これを塩基と反応させてその塩に変換して塩を単離する、または得られた式(I)の酸を単離せずにその塩に変換し、こうして得られた塩を単離する。
【0011】
【発明の実施の形態】
上記のプロセスでは、一般式(VII)の化合物を、トリエチルシリル基またはトリメチルシリル基の導入に適した一般式(VIII)(式中、R1はメチル基またはエチル基を意味し、Xは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、CF3SO2−O−基、アジド基、シアノ基、または
【0012】
【化19】
基、または以下の文献:Silylating Agents、Fluka Chemie AG、第2版、Dr.Gert.Van Look編(1995年)ISBN 3−905617−08−0に記載の基を表す)の化合物と反応させる。トリメチルシリルハロゲン化物またはトリエチルシリルハロゲン化物、
特に塩化物または上記の特定の誘導体が好ましい。得られた一般式(VI)のジシリル化ジオールは、ジメチルスルホキシド、塩化オキサリル、およびトリエチルアミンの混合物によって、最も有利に一般式(V)のアルデヒドに酸化することができる。
【0013】
一般式(V)のアルデヒドを、ウィッティヒ−ホーナー−エモンズ反応(Chem.Rev.89巻、863〜927頁(1989年))の条件下で、一般式(IX)のホスホン酸エステルと反応させ、一般式(IV)の化合物を得る。
【0014】
一般式(IV)の化合物の第2級水酸基のトリエチルシリルまたはトリメチルシリル保護基を酸性媒体中で除去して、一般式(III)のエノン型化合物を得る。
【0015】
好ましくはジイソブチルアルミニウム−2,6−ジ−tert−ブチル−4−メチルフェノキシドを用いて、一般式(III)の化合物の立体選択的還元を行い、式(II)の化合物を得る。これを塩基性媒体中で加水分解すると、式(I)のベラプロストになる。これを塩基と反応させることによって、式(I)の化合物の塩を生成させることができる。塩の生成は、式(I)のベラプロストを単離した後に、または単離せずに行うことができる。
【0016】
ベラプロストナトリウム塩の調製には、塩基として水酸化ナトリウムを用いることが最も好ましい。
【0017】
本発明のプロセスで用いる一般式(VII)の化合物および一般式(IX)のホスホン酸エステルは、例えばTetrahedron 55巻 2449〜2474頁(1999年)の記載に準じて調製することができる。
一般式(VIII)の化合物は市販の化合物である。
【0018】
本発明の特許請求の範囲を制限することなしに、以下の実施例を用いて本発明をより詳細に説明する。
【0019】
実施例1
一般式(VI)(式中、R1はエチル基を、R2はメチル基を表す)の化合物
一般式(VII)(式中、R2はメチル基を意味する)のジオール1.84g(6ミリモル)をピリジン10mlに溶解する。この溶液を撹拌し、塩化トリエチルシリル2.35ml(14ミリモル)を加える。30分間撹拌を続け、次いで反応混合物を水50mlとヘキサン20mlの混合物中へ注ぐ。水相をヘキサン(2×10ml)で抽出し、ヘキサン溶液を合わせてNaHSO4の1M水溶液30ml、水30ml、1MのNaHCO3溶液30ml、水2×30ml、次いで飽和NaCl溶液で洗う。このヘキサン溶液をNa2SO4で1時間乾燥し、次いでこれを濃縮する。上記の標題化合物が、無色の油状物として得られる。
【0020】
収率:3.08g(96%)
TLC−Rf(ヘキサン−酢酸エチル 3:1)=0.60、(TLC=薄層クロマトグラフィ)
TLC−Rf(ヘキサン−酢酸エチル 10:1)=0.32
【0021】
【化20】
【0022】
実施例2
一般式(V)(式中、R1はエチル基を、R2はメチル基を表す)の化合物
塩化オキサリル0.27ml(3ミリモル)をジクロロメタン3mlに溶解し、混合物を−60℃に冷却する。この溶液に、ジクロロメタン3mlに溶解したジメチルスルホキシド0.44ml(6.2ミリモル)を−60℃で滴下する。
【0023】
5分間撹拌後、ジクロロメタン2mlに溶解した、実施例1によって調製した一般式(VI)の化合物1.07g(2ミリモル)をこの混合物へ加える。混合物を−35℃まで昇温し、この温度で30分間撹拌する。反応混合物を−60℃に冷却し、トリエチルアミン1.42ml(10ミリモル)を加える。混合物を15分間撹拌し、水10mlおよび10MのNaHSO4水溶液7mlを室温で加える。水相を5mlのジクロロメタンで2回抽出する。有機相を合わせてNaHCO3の1M水溶液10ml、水10ml、および飽和NaCl溶液10mlで洗う。有機相をNa2SO4で乾燥しこれを真空で濃縮して、上記の標題化合物を黄色の油状物として得る。これを精製してまたは精製せずに、次の反応ステップで使用することができる。
【0024】
収率:0.83g(99%)
TLC−Rf(ヘキサン−ジイソプロピルエーテル 1:1)=0.44
TLC−Rf(ヘキサン−酢酸エチル 3:1)=0.52
【0025】
【化21】
【0026】
実施例3
一般式(IV)(式中、R1はエチル基を、R2はメチル基を表す)の化合物
水素化ナトリウム(60%)の油状懸濁液92mg(2.3ミリモル)をトルエン2mlに懸濁させ、一般式(IX)(式中、R3はメチル基を表す)のホスホン酸エステル0.51ml(2.2ミリモル)をトルエン1mlに溶解してこの混合物に窒素雰囲気下15℃で加える。この混合物を15℃で20分間撹拌し、次いでホスホン酸エステルのナトリウム塩を含むこの溶液を、トルエン2mlに溶解した、実施例2で得られた一般式(V)の粗アルデヒド0.83g(2ミリモル)に−10℃で滴下する。2時間撹拌後、水10mlおよびNaHSO4の1M水溶液2mlをこの反応混合物に加え、これを2分間撹拌する。水相を5mlのトルエンで2回抽出し、トルエン溶液を合わせて、水10ml、NaHCO3の1M水溶液10ml、水10ml、および飽和NaCl溶液10mlで洗う。この溶液をNa2SO4で乾燥し、これを真空で濃縮し、上記の標題化合物を黄色の油状物として得る。これを精製せずに、次の反応ステップで使用することができる。
【0027】
収率:1.2g(>99%)
TLC−Rf(ヘキサン−ジイソプロピルエーテル 1:1)=0.49
TLC−Rf(ヘキサン−酢酸エチル 3:1)=0.54
【0028】
【化22】
【0029】
実施例4
一般式(III)(式中、R2はメチル基を表す)の化合物
実施例3で得られた一般式(IV)の粗シリルエノン1.2g(2ミリモル)をメタノール20mlに溶解し、ここへ濃塩酸0.15ml(1.8ミリモル)を加える。混合物を25℃で5分間撹拌し、ここへ0.16g(1.9ミリモル)の固形NaHCO3を加える。この混合物を25℃で10分間撹拌し、次いでこれを真空で濃縮する。残渣をトルエンに溶解し、無機塩をろ過除去し、ろ液を濃縮する。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィで精製する。こうして上記の標題化合物が淡黄色油状物として得られる。
【0030】
収率:0.46g(56%)
TLC−Rf(ジイソプロピルエーテル−酢酸エチル−酢酸 50:50:1.5)=0.50
【0031】
【化23】
【0032】
実施例5
一般式(II)(式中、R2はメチル基を意味する)の化合物
2,6−ジ−t−ブチル−4−メチルフェノール5.14g(22ミリモル)を、窒素雰囲気下、蒸留トルエン50mlに溶解する。蒸留トルエン8mlに溶解した水素化ジイソブチルアルミニウム1.55g(11ミリモル)を上記溶液に滴下する。反応混合物を0℃で1時間撹拌し、次いでこれを−78℃に冷却する。このジイソブチルアルミニウム−2,6−ジ−t−ブチル−4−メチルフェノキシド試薬に、蒸留トルエン4mlに溶解した、実施例4で得られた一般式(III)の化合物0.45g(1.1ミリモル)を、−78℃でゆっくり滴下する。反応混合物を−50℃で一晩撹拌し、次いで2M塩酸水溶液27mlでクエンチする。30分間撹拌後、相を分離し、水相を15mlのトルエンで2回洗い、有機相を合わせて飽和NaCl溶液20ml、1MのNaHCO3水溶液15ml、および飽和NaCl溶液2×20mlで洗う。有機相をNa2SO4で乾燥し、これを真空で濃縮する。クロマトグラフィを用いた精製によって、残渣から上記の標題化合物を無色の油状物として得る。
【0033】
収率:0.25g(55%)
TLC−Rf(ジイソプロピルエーテル−酢酸エチル−酢酸 50:50:1.5)=0.24
TLC−Rf(トルエン−ジオキサン−酢酸 20:10:1)=0.50
【0034】
【化24】
【0035】
実施例6
式(I)のベラプロスト
実施例5で得られた一般式(II)の化合物0.246g(0.6ミリモル)をメタノール1mlに溶解し、ここへ1M水酸化ナトリウム水溶液1mlをゆっくり滴下する。1時間撹拌後、メタノールを反応混合物から真空下留去する。水性残渣を水10mlで希釈し、メチル−tert−ブチルエーテルで抽出し、有機相を合わせて飽和NaCl溶液で洗い、Na2SO4で乾燥し濃縮する。濃縮残渣を酢酸エチル−ヘキサン混合物から結晶化すると、上記標題の化合物の純品が無色結晶として得られる。
【0036】
収率:0.21g(87%)
TLC−Rf(トルエン−ジオキサン−酢酸 20:10:1)=0.41
融点:98〜112℃
【0037】
【化25】
【0038】
実施例7
ベラプロストナトリウム塩(式(I)の化合物のナトリウム塩)
ベラプロスト0.199gをメタノール2mlに溶解し、ここへ1Mの水酸化ナトリウム水溶液0.5mlを加える。これを混合した後、溶媒を真空下濃縮することによって、上記標題の塩が無色結晶として得られる。
【0039】
収率:0.21g(100%)
融点:>205℃
【0040】
【化26】
【0041】
上記の薄層クロマトグラフィ(TLC)の手順では、MERCK Kieselgel 60F254プレートを使用した。層の厚さは0.2mm、プレートの長さは5cmである。
【0042】
【化27】
【図面の簡単な説明】
【図1】 発明の詳細な説明において記された既知の合成法を図1に示す。
Claims (13)
- 式(I)の化合物
- 一般式(V)のアルデヒドと一般式(IX)のホスホン酸エステルを水素化ナトリウムを存在させ且つトルエンを使用するウィッティヒ−ホーナー−エモンズ反応の条件下で反応させることを特徴とする請求項1に記載の方法。
- 一般式(IV)の化合物の場合に、11位の水酸基の保護基を酸性媒体中で除去することを特徴とする請求項1に記載の方法。
- 一般式(III)の化合物の還元を、ジイソブチルアルミニウム−2,6−ジ−tert−ブチル−4−メチルフェノキシドを用いて実施することを特徴とする請求項1に記載の方法。
- 一般式(II)の化合物を塩基性媒体中で加水分解することを特徴とする請求項1に記載の方法。
- 式(I)の酸をそのナトリウム塩に変換し、その塩を単離することを特徴とする請求項1に記載の方法。
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