CN1680351A - 制备贝前列素及其盐的中间体 - Google Patents
制备贝前列素及其盐的中间体 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1680351A CN1680351A CNA2005100702984A CN200510070298A CN1680351A CN 1680351 A CN1680351 A CN 1680351A CN A2005100702984 A CNA2005100702984 A CN A2005100702984A CN 200510070298 A CN200510070298 A CN 200510070298A CN 1680351 A CN1680351 A CN 1680351A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- general formula
- beraprost
- formula
- ethyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 229960002890 beraprost Drugs 0.000 title abstract description 12
- CTPOHARTNNSRSR-APJZLKAGSA-N beraprost Chemical compound O([C@H]1C[C@@H](O)[C@@H]([C@@H]21)/C=C/[C@@H](O)C(C)CC#CC)C1=C2C=CC=C1CCCC(O)=O CTPOHARTNNSRSR-APJZLKAGSA-N 0.000 title abstract description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 34
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims description 16
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 12
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 11
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 7
- -1 butyl-dimetylsilyl Chemical group 0.000 description 7
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 5
- UWNADWZGEHDQAB-UHFFFAOYSA-N 2,5-dimethylhexane Chemical group CC(C)CCC(C)C UWNADWZGEHDQAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 4
- 238000007738 vacuum evaporation Methods 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical group 0.000 description 3
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- MOTRZVVGCFFABN-UHFFFAOYSA-N hexane;2-propan-2-yloxypropane Chemical compound CCCCCC.CC(C)OC(C)C MOTRZVVGCFFABN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- SBBKUBSYOVDBBC-UHFFFAOYSA-N 1-butyl-4-methylbenzene Chemical group CCCCC1=CC=C(C)C=C1 SBBKUBSYOVDBBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTVRSJBNXLZFGT-UHFFFAOYSA-N 2-silylethenone Chemical class [SiH3]C=C=O LTVRSJBNXLZFGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVGPPTBEUQCAMJ-UHFFFAOYSA-N CC(O)=O.CCOC(C)=O.CC(C)OC(C)C Chemical compound CC(O)=O.CCOC(C)=O.CC(C)OC(C)C SVGPPTBEUQCAMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006546 Horner-Wadsworth-Emmons reaction Methods 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010072564 Peripheral artery thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 208000018262 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- YTCZZXIRLARSET-VJRSQJMHSA-M beraprost sodium Chemical compound [Na+].O([C@H]1C[C@@H](O)[C@@H]([C@@H]21)/C=C/[C@@H](O)C(C)CC#CC)C1=C2C=CC=C1CCCC([O-])=O YTCZZXIRLARSET-VJRSQJMHSA-M 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- AWFPGKLDLMAPMK-UHFFFAOYSA-N dimethylaminosilicon Chemical compound CN(C)[Si] AWFPGKLDLMAPMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002561 ketenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000004533 oil dispersion Substances 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- 150000003815 prostacyclins Chemical class 0.000 description 1
- 208000002815 pulmonary hypertension Diseases 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M sodium docusate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)COC(=O)CC(S([O-])(=O)=O)C(=O)OCC(CC)CCCC APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000011916 stereoselective reduction Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/93—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with a ring other than six-membered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Crystals, And After-Treatments Of Crystals (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Error Detection And Correction (AREA)
Abstract
本发明涉及制备贝前列素的中间体。
Description
本发明是申请日为2002年7月25日的中国专利申请02815021.X分案申请，原申请的发明名称为“制备贝前列素及其盐的方法”。
本发明涉及新的式(I)贝前列素(beraprost)及其盐的合成，和该合成中所用的通式(IV)、(V)和(VI)新中间体，其中R1代表甲基或乙基，R2代表包含1-4个碳原子的直链或支链烷基。
式(I)贝前列素的盐尤其是钠盐，是可经口施用的前列腺环素衍生物，它可用于有效地治疗慢性周围血管疾病、动脉血栓形成和肺动脉高压。市售药物组合物中所用的式(I)及其盐活性药物组分是包含4种立体异构体的外消旋化合物。式(I)化合物及其盐的合成参见欧洲专利申请084856A、公开的日本专利申请59-134787A和Tetrahedron，
55，2449-2474页(1999)的描述，合成示意图如路线1所示。在路线1中，TBDMS代表叔丁基-二甲基甲硅烷基，Ac代表乙酰基，W-H-E反应代表Wittig-Horner-Emmon氏反应。由路线1和现有技术可知，现有技术水平下的合成路线较长并且收率中等。
本发明的目的是提供简短且收率较高的合成方法。我们出人意料地发现，采用特别选定的单一保护基团(其使得同时进行选择性氧化成为可能)，可避免使用酸敏感保护基团保护伯醇羟基和采用碱敏感保护基团保护仲羟基，同时无需随后从伯羟基上除去保护基团。在15位上氧代基团的还原反应之前除去上述保护基团以及仔细选择还原剂可提高还原反应的立体选择性和整个合成的收率。
本发明通式(VII)化合物-其中R2代表包含1-4个碳原子的直链或支链烷基与通式(VIII)化合物反应-其中R1代表甲基或乙基，X代表氯或溴或碘原子，CF3SO2-O-基团，叠氮基-，氰基-，或基团
或下述文献中描述的其它基团：
甲硅烷基化剂(Fluka Chemie AG，第二版，Dr.Gert.Van Look编辑(1995)ISBN 3-905617-08-0)，所得通式化合物(VI)，其中R1和R2的定义如上，氧化成通式(V)的醛，其中R1和R2的定义如上，得到的上述醛分离或不经分离与通式(IX)的膦酸盐反应，其中R3代表包含1-4个碳原子的直链或支链烷基，所得通式(IV)化合物，其中R1和R2的定义如上，脱去11位的保护基团进行脱保护，并且所得通式(III)化合物被还原，其中R2的定义如上，所得通式(II)化合物被水解，其中R2的定义如上，和分离式(I)的酸并与碱反应而转化成其盐，然后分离所得的盐，或者所得式(I)的酸不经分离而转化为其盐，然后对所得的盐进行分离。
在上述方法中，通式(VII)化合物与适于引入三乙基甲硅烷基或三甲基甲硅烷基的通式(VIII)化合物反应，其中R1代表甲基或乙基，X代表氯、溴、碘原子，CF3-SO2-O-，叠氮基-，氰基-，或基团
或下述文献中描述的其它基团：
甲硅烷基化剂(Fluka Chemie AG，第二版，Dr.Gert.Van Look编辑(1995)ISBN 3-905617-08-0)，优选三甲基甲硅烷基或三乙基甲硅烷基卤化物，尤其是上述物质的氯化物或特定衍生物。最有利地，所得通式(VI)的二甲硅烷化二醇被二甲亚砜、草酰氯和三乙胺的混合物氧化醛通式(V)。
在Wittig-Horner-Emmon反应条件下，通式(V)的醛与通式(IX)的膦酸盐反应(Chem.Rev.
89，863-927页(1989)，得到通式(IV)化合物。
于酸性介质中，脱去通式(IV)化合物中仲羟基-基团的三乙基甲硅烷基或三甲基甲硅烷基保护基团后，得到烯酮型(enon)通式(III)化合物。
优选采用二异丁基铝-2，6-二-叔丁基-4-甲基苯酚盐进行通式(III)化合物的立体选择性还原反应，得到式(II)化合物，然后在碱性介质中水解产生式(1)贝前列素。与碱反应，可制得式(I)化合物的盐。可在对经分离或未经分离的式(I)贝前列素进行分离之后，进行盐形成反应。
对于制备贝前列素的钠盐而言，最优选采用氢氧化钠作为碱。
可以按照例如Tetrahedron
55，2449-2474页(1999)中的描述，制备本发明方法所用的通式(VII)化合物和通式(IX)的膦酸盐。通式(VIII)化合物为市售化合物。
附图1、2、3、4、5、6、7、8和9表示通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)和(IX)。
以下实施例旨在进一步详细描述本发明，对本发明范畴没有限定。
实施例1
通式(VI)化合物-其中R1代表乙基和R2代表甲基
1.84g(6mmol)通式(VII)的二醇，其中R2代表甲基，溶于10ml吡啶中。搅拌溶液，加入2.35ml(14mmol)氯化三乙基甲硅烷。继续搅拌30分钟，然后将反应混合物倾入50ml水和20ml己烷的混合物中。水相用己烷(2×10ml)萃取，合并的己烷溶液用1M NaHSO4水溶液30ml、30ml水、1M NaHCO3溶液30ml、2×30ml水洗涤，接着用饱和NaCl溶液洗涤。己烷溶液经Na2SO4干燥1小时，然后蒸发。得到无色油状的上述标题化合物。
收率：3.08g(96％)。
TLC-Rf(己烷-乙酸乙酯3∶1)＝0.60，(TLC＝薄层色谱)
TLC-Rf(己烷-乙酸乙酯10∶1)＝0.32。
1H NMR(400MHz，C6D6)，δH(ppm)：0.54q，0.63q[12H；J＝7.9Hz；Si(CH2CH3)3]；0.95t，1.02t[18H；J＝7.9Hz；Si(CH2CH3)3]；2.05m，2.06m[3H；10-H，3-H2]；2.16m，2.22m，2.25m[4H；12-H，2-H2，10-H]；2.70m[2H；4-H2]；3.32s[3H；OCH3]；3.51dd[1H；J＝8.8，7.0Hz；8-H]；3.63m[2H；13-H2]；4.01td[1H；J＝7.4，5.8Hz；11-H]；4.85ddd[1H；J＝9.1，7.2，5.4Hz；9-H]；6.85t[1H；J＝7.3Hz；2’-H]；6.93d[1H；J＝7.3Hz；1’-H]；7.19d[1H；J＝7.3Hz；3’-H]；
13C NMR(100MHz，C6D6)，δC(ppm)；5.5，5.9[Si(CH2CH3)3]；7.7，7.8 Si(CH2CH3)3]；26.1[C-3]；30.5[C-4]；34.3[C-2]；43.6[C-10]；47.9[C-8]；51.5[OCH3]；59.0[C-12]；63.0[C-13]；73.6[C-11]；85.9[C-9]；121.4[C-2’]；123.3[C-3’]；124.3[C-5]；129.6[C-1’]；132.0[C-7]；158.8[C-6]；173.9[C-1]。
实施例2
通式(V)化合物-其中R1代表乙基、R2代表甲基
0.27ml(3mmol)草酰氯溶于3ml二氯甲烷，所得混合物冷却至-60℃。于-60℃，向该溶液中滴加溶于3ml二氯甲烷中的0.44ml(6.2mmol)二甲亚砜。
搅拌5分钟后，将溶于2ml二氯甲烷中的1.07g(2mmol)实施例1制得的通式(VI)化合物加至混合物中。混合物加温至-35℃，并于该温度搅拌30分钟。
反应混合物冷却至-60℃，并加入1.42ml(10mmol)三乙胺。混合物于室温搅拌15分钟，并加入10ml水和10MNaHSO4水溶液7ml。水相用5ml二氯甲烷萃取2次。合并的有机相用1M NaHCO3水溶液10ml、10ml水和10ml饱和NaCl溶液洗涤。有机相经Na2SO4干燥并真空蒸发，得到黄色油状的上述标题化合物，经纯化或不经纯化即可用于下一步反应。
收率：0.83g(99％)
TLC-Rf(己烷-二异丙醚1∶1)＝0.44，
TLC-Rf(己烷-乙酸乙酯3∶1)＝0.52
1H NMR(400MHz，C6D6)，δH(ppm)：0.41q[6H；J＝8.0Hz；Si(CH2CH3)3]；0.84t[9H；J＝8.0Hz；Si(CH2CH3)3]；1.94m，2.02m[3H；10-H，3-H2]；2.17m，2.20t[3H；J＝7.4Hz；10H，2-H2]；2.64m[2H；4-H2]；2.73t[1H；J＝6.0Hz；12-H]；3.32s[3H；OCH3]；3.73dd[1H；J＝8.7，6.4Hz；8-H]；4.04q[1H；J＝6.0Hz；11-H]；4.69m[1H；9-H]；6.75t[1H；J＝7.4Hz；2’-H]；6.88d，6.91d[2H；J＝7.4Hz；1’-H，3’-H]；9.46d[1H；J≈1Hz；13-H]；
13C NMR(100MHz，C6D6)，δC(ppm)：5.6[Si(CH2CH3)3]；7.5Si(CH2CH3)3]；26.0[C-3]；30.4[C-4]；34.2[C-2]；43.7[C-10]；45.9[C-8]；51.6[OCH3]；68.8[C-12]；73.9[C-11]；85.7[C-9]；121.6[C-2’]；123.2[C-3’]；124.3[C-5]；129.9[C-1’]；130.4[C-7]；158.7[C6]；173.9[C-1]；200.6[C-13]。
实施例3
通式(IV)化合物-其中R1代表乙基、R2代表甲基
于15℃、氮气氛下，将92mg氢化钠(60％)(2.3mmol)的油性分散体悬浮于2ml甲苯中，向该混合物中加入溶于1ml甲苯的0.51ml(2.2mmol)通式(IX)膦酸盐-其中R3代表甲基。混合物于15℃搅拌20分钟，然后于-10℃，向0.83g(2mmol)实施例2制得的通式(V)的醛粗品(溶于2ml甲苯)中，滴加包含膦酸钠盐的溶液。搅拌2小时后，将10ml水和1M NaHSO4水溶液2ml加至反应混合物中并搅拌2分钟。水相用5ml甲苯萃取2次，合并的甲苯溶液用10ml水、1M NaHCO3水溶液10ml、10ml水和10ml饱和NaCl溶液萃取。溶液经Na2SO4干燥并真空蒸发，得到黄色油状的上述标题化合物，其经纯化或不经纯化即可用于下一步反应。
收率：1.2g(＞99％)
TLC-Rf(己烷-二异丙醚1∶1)＝0.49
TLC-Rf(己烷-乙酸乙酯3∶1)＝0.54
1H NMR(400MHz，C6D6)，δH(ppm)：0.47q，0.48q[6H；J＝7.8Hz；Si(CH2CH3)3]；0.90t，0.91t[9H；J＝7.8Hz；Si(CH2CH3)3]；1.16d[3H；J＝6.9Hz；21-H3]；1.54m[3H；20-H3]；2.02m[2H，3-H2]；2.21t[J＝7.5Hz；2-H2]；2.67m[2H；4-H2]；3.04m[1H；8-H]；3.32s[3H；OCH3]；3.59m[1H；11-H]；4.67m[1H；9-H]；6.08dd[1H；J＝15.3，2.3Hz；14-H]；6.78m[2H；13-H，2’-H]；6.91m[2H；1’-H，3’-H]
13C NMR(100MHz，C6D6)，δC(ppm)：4.0[C-20]；5.7[Si(CH2CH3)3]；7.6Si(CH2CH3)3]；17.0[C-21]；23.2，23.3[C-17]；26.0[C-3]；30.4[C-4]；34.2[C-2]；43.7[C-10]；45.2，45.3[C-16]；50.3[C-8]；51.6[OCH3]；59.6[C-12]；77.1[C-11]；77.8，77.9，78.0[C-18，C-19]；84.9[C-9]；121.6[C-2’]；122.8[C-3’]；124.5[C-5]；130.1[C-1’]；130.4[C-7]；130.7[C14]；146.8，146.9[C-13]；158.6[C-6]；173.8[C-1]；200.5[C-15]。
实施例4
通式(III)化合物-其中R2代表甲基
将1.2g(2mmol)实施例3制得的通式(IV)的甲硅烷基-烯酮粗品溶于20ml甲醇中，向其中加入0.15ml(1.8mmol)浓盐酸。混合物于25℃搅拌5分钟，向其中加入0.16g(1.9mmol)固体NaHCO3。该混合物于25℃搅拌10分钟，然后真空蒸发。将残渣溶于甲苯中，滤出无机盐并蒸发滤液。所得粗品用经柱色谱纯化，得到灰黄色油状的上述标题化合物。
收率：0.46g(56％)
TLC-Rf(二异丙醚-乙酸乙酯-乙酸50∶50∶1.5)＝0.50。
1H NMR(400MHz，CDCl3)，δH(ppm)：1.21d[1H，J＝7.0Hz；21-H3]；1.77t[3H；J＝2.0Hz；20-H3]；1.94m[2H；3-H2]；2.08ddd[1H，J＝13.6，8.4，5.0Hz；10-Hb]；2.27m[1H，17Hb]；2.33t[2H，J＝7.5，Hz；2-H2]；2.46m[1H，17-Ha]；2.62m[2H，4-H2]；2.68m[2H，10-Ha，12-H]；2.90sx[1H，J＝7.0Hz；16-H]；3.58t[1H，J＝8.5；8-H]；3.65s[3H；OCH3]；4.11m[1H；11-H]；5.16ddd[1H；J＝8.5，7.2，5.0Hz；9-H]；6.34d[1H，J＝15.6；14-H]；6.78m[1H；2’-H]；6.89dd[1H；J＝15.6，8.8Hz；13-H]；6.94m，[2H；1’-H，3’-H]；
13C NMR(100MHz，CDCl3)，δC(ppm)：3.5[C-20]；16.4[C-21]；22.3[C-17]；24.7[C-2]；29.1[C-4]；33.4[C-3]；41.8[C-10]；44.1[C-16]；50.3[C-8]；51.5[OCH3]；58.6[C-12]；76.4[C-11]；76.6，77.2[C-18，C-19]；84.6[C-9]；120.7[C-2’]；121.9[C-3’]；123.5[C-5]；129.1，129.2[C-14，C-1’]；129.7[C-7]；146.0[C-13]；157.2[C-6]；174.1[C-1]；201.7[C-15]。
实施例5
通式(II)化合物-其中R2代表甲基
氮气氛下，将5.14g(22mmol)2，6-二-叔-丁基-4-甲基苯酚溶于50ml蒸馏的甲苯中。将溶于8ml蒸馏的甲苯中的1.55g(11mmol)二异丁基-氢化铝滴至上述溶液中。反应混合物于0℃搅拌1小时，然后冷却至-78℃。于-78℃，向该二异丁基铝-2，6-二-叔-丁基-4-甲基苯酚试剂中，缓慢滴加溶于4ml蒸馏的甲苯中的0.45g(1.1mmol)实施例4制得的通式(III)化合物。反应混合物于50℃搅拌过夜，然后用2M盐酸水溶液27ml淬灭反应。搅拌30分钟后，进行相分离，水相用15ml甲苯洗涤2次，合并的有机相用20ml饱和NaCl溶液、1MNaHCO3水溶液15ml和2×20ml饱和NaCl溶液洗涤。有机相经Na2SO4干燥并真空蒸发。采用色谱法，从残渣中纯化出无色油状的上述标题化合物。
收率：0.25g(55％)
TLC-Rf(二异丙基醚∶乙酸乙酯∶乙酸50∶50∶1.5)＝0.24
TLC-Rf(甲苯∶二噁烷∶乙酸20∶10∶1)＝0.50
1H NMR(400MHz，CDCl3)，δH(ppm)：1.02t[3H；J＝6.8Hz；21-H3]；1.79m[1H；16-H]；1.80t，1.81t[3H；J＝2.6Hz 20-H3]；1.88-2.18m[6H；3-H2，10-Hb，17-Hb，OH]；2.25m[1H；17-Ha]；2.33m[1H；2-H2]；2.48m[1H；12-H]；2.61m，[2H；4-H2]；2.66m[1H；10-Ha]；3.46t，3.47t[1H；J＝8.2Hz，8-H]；3.66s[3H；OCH3]；3.95m[1H；11-H]；4.07t，4.21dd[1H；J＝7.0，J＝5.8，4.9；15-H]；5.12m[1H；9-H]；5.63dd[1H；J＝15.5，J＝5.8，7.0；14-H]；5.70dd，5.71dd[1H；J＝15.5，8.4，J＝15.5，8.0；13-H]；6.77m[1H；2’-H]；6.97m[2H；1’-H，3’-H]。
实施例6
式(I)贝前列素
将0.246g(0.6mmol)实施例5制得的通式(II)化合物溶于1ml甲醇中，向其中缓慢滴加1M氢氧化钠水溶液1ml。搅拌1小时后，从反应混合物中真空蒸馏掉甲醇。水性残渣用10ml水稀释，用甲基-叔丁基-醚萃取，合并的有机相用饱和NaCl溶液洗涤，经Na2SO4干燥和蒸发。蒸发后的残渣用乙酸乙酯-己烷混合物结晶，得到无色结晶状的纯的上述标题化合物。
收率：0.21g(87％)
TLC-Rf(甲苯-二噁烷-乙酸20∶10∶1)＝0.41
熔点：98-112℃。
1H NMR(400MHz，CDCl3)，δH(ppm)：1.00d，1.03d[3H；J＝6.8Hz；21-H3]；1.79m[1H；16-H]；1.80t，1.81t[3H，J＝2.5，2.4Hz；20-H3]；2.3-1.9m[5H，3-H2，10Hb，17-H2]；2.34t[1H；J＝7.4Hz；2-H2]；2.43m[1H；12-H]；2.64m[3H；10-Ha，4-H2]；3.43t，3.44t[1H，J＝8.7，8.5Hz；8-H]；3.92m[1H；11-H]；4.07t，4.17t[1H，J＝7.3，5.6Hz；15-H]；4.3b[2H；OH]；5.09m[1H，9-H]；5.58dd，5.61dd[1H；J＝15.3，6，5Hz；14-H]；5.67dd，5.68dd[1H；J＝15.3，8.0Hz；13-H]；6.77m[1H；2’-H]；6.95m[2H；1’-H，3’-H]；
13C NMR(100MHz，CDCl3)，δC(ppm)：3.5，3，6[C-20]；14.7，15.8[C-21]；22.3，22.6[C17]；24.6[C-2]；29.1[C-4]；33.1[C-3]；38.2，38.3[C-16]；41.2[C-10]；50.4[C-8]；58.8[C-12]；75.8，76.3，76.4[C-11，C-15]；77.2，77.4[C-18，C-19]；84.5，84.6[C-9]；120.6[C2’]；121.9[C-3’]；123.2[C-5]；129.0[C-1’]；129.7[C-7]；132.3，133.0，133.8，134.0[C-13，C-14]；157.2[C-6]；178.3[C-1]。
实施例7
贝前列素钠盐(式(I)化合物的钠盐)
0.199g贝前列素溶于2ml甲醇中，向其中加入1M氢氧化钠水溶液0.5ml，混合后真空蒸发溶剂，得到无色结晶状上述标题。
收率：0.21g(100％)
熔点：＞205℃。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)，δH(ppm)：0.90d，0.92d[3H；J＝6.7Hz；21-H3]；1.75-1.55m[7H；10Hb，16-H，3-HX，20-H3]；1.89t[2H，J＝7.6Hz；2-H2]；1.94m[1H；17-Hb]；2.16q[1H，J＝8.5Hz；12-H]；2.25m[1H；17-Ha]；2.44t[2H；J＝7.5Hz；4-H2]；2.50o[1H；10-Ha]；3.39t[1H，J＝8.5Hz；8-H]；3.72td[1H；J＝8.5，6.1Hz；11-H]；3.84t，3.96t[1H，J＝6.5，6.0Hz；15-H]；4.85b[2H，OH]；5.01dt[1H，J＝8.5，6.6Hz；9-H]；5.46dd，5.47dd[1H；J＝15.4，6.5Hz，J＝15.4，6.0Hz；14-H]；5.65dd，5.66dd[1H；J＝15.4，8.5Hz；13-H]；6.71m[1H；2’-H]；6.92m[2H；1’-H，3’-H]。
在上述薄层色谱(TLC)操作中，采用板式MERCK Kieselgel 60 F254，薄层厚度为0.2mm，板长度为5cm。
路线1
Claims (6)
1.通式(VI)化合物，
其中R1代表甲基或乙基，R2代表包含1-4个碳原子的直链或支链烷基。
2.通式(VI)化合物，
其中R1代表乙基和R2代表甲基。
3.通式(V)化合物，
其中R1代表甲基或乙基，R2代表包含1-4个碳原子的直链或支链烷基。
4.通式(V)化合物，
其中R1代表乙基和R2代表甲基。
5.通式(IV)化合物，
其中R1代表甲基或乙基，R2代表包含1-4个碳原子的直链或支链烷基。
6.通式(IV)化合物，
其中R1代表乙基和R2代表甲基。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU0103089A HU227157B1 (en) | 2001-07-30 | 2001-07-30 | Production of beraprost ester by selective oxidation |
| HUP0103089 | 2001-07-30 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CNB02815021XA Division CN1235896C (zh) | 2001-07-30 | 2002-07-25 | 制备贝前列素及其盐的方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN1680351A true CN1680351A (zh) | 2005-10-12 |
| CN100347165C CN100347165C (zh) | 2007-11-07 |
Family
ID=90001541
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CNB2005100702984A Expired - Lifetime CN100347165C (zh) | 2001-07-30 | 2002-07-25 | 制备贝前列素及其盐的中间体 |
| CNB02815021XA Expired - Lifetime CN1235896C (zh) | 2001-07-30 | 2002-07-25 | 制备贝前列素及其盐的方法 |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CNB02815021XA Expired - Lifetime CN1235896C (zh) | 2001-07-30 | 2002-07-25 | 制备贝前列素及其盐的方法 |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7005527B2 (zh) |
| EP (1) | EP1412342B1 (zh) |
| JP (1) | JP4440506B2 (zh) |
| KR (1) | KR100604699B1 (zh) |
| CN (2) | CN100347165C (zh) |
| AT (1) | ATE407127T1 (zh) |
| AU (1) | AU2002321670B8 (zh) |
| BR (1) | BR0211514A (zh) |
| CA (1) | CA2453649C (zh) |
| CU (1) | CU23324B7 (zh) |
| DE (1) | DE60228724D1 (zh) |
| ES (1) | ES2314083T3 (zh) |
| HK (2) | HK1068877A1 (zh) |
| HR (1) | HRP20040198B1 (zh) |
| HU (1) | HU227157B1 (zh) |
| IL (2) | IL159814A0 (zh) |
| ME (2) | MEP18708A (zh) |
| MX (1) | MXPA04000847A (zh) |
| NO (1) | NO328695B1 (zh) |
| NZ (1) | NZ531264A (zh) |
| PL (1) | PL216072B1 (zh) |
| RS (1) | RS51314B (zh) |
| RU (1) | RU2272033C2 (zh) |
| UA (1) | UA75692C2 (zh) |
| WO (1) | WO2003011849A1 (zh) |
| ZA (1) | ZA200400748B (zh) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103509044A (zh) * | 2012-06-21 | 2014-01-15 | 上海天伟生物制药有限公司 | 贝前列素钠中间体及其制备方法 |
| CN105418567A (zh) * | 2011-06-16 | 2016-03-23 | 琅歌生物技术股份有限公司 | 贝前列素的生产方法 |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0215757D0 (en) * | 2002-07-08 | 2002-08-14 | Cascade Biochem Ltd | Benzoprostacyclin intermediates methods for their preparation and products derived therefrom |
| CN102952107B (zh) * | 2011-08-29 | 2015-10-07 | 上海天伟生物制药有限公司 | 一种高纯度的贝前列素钠及其制备方法和用途 |
| WO2013040068A2 (en) * | 2011-09-12 | 2013-03-21 | Irix Pharmaceuticals, Inc. | Process for preparing synthetic prostacyclins |
| AU2014235346A1 (en) * | 2013-03-15 | 2015-10-08 | Gemmus Pharma Inc. | Beraprost isomer as agent for the treatment of viral infection |
| CN103242274B (zh) * | 2013-05-22 | 2014-11-05 | 孙威 | 一种贝前列素钠化合物及其制备方法 |
| KR20170012314A (ko) | 2014-05-20 | 2017-02-02 | 렁 바이오테크놀로지 인크. | 베라프로스트 및 그의 유도체의 제조 방법 |
| WO2017027706A1 (en) * | 2015-08-12 | 2017-02-16 | United Therapeutics Corporation | Process for making beraprost |
| HU231080B1 (hu) * | 2016-04-05 | 2020-07-28 | CHINOIN Gyógyszer és Vegyészeti Termékek Gyára Zrt. | Eljárás optikailag aktív Beraprost előállítására |
| HU231212B1 (hu) * | 2018-04-16 | 2021-11-29 | CHINOIN Gyógyszer és Vegyészeti Termékek Gyára Zrt. | Eljárás iloprost előállítására |
| US10577340B1 (en) * | 2018-11-26 | 2020-03-03 | Chirogate International Inc. | Beraprost-314d crystals and methods for preparation thereof |
| WO2023276983A1 (ja) * | 2021-06-28 | 2023-01-05 | 大内新興化学工業株式会社 | ベラプロストまたは光学活性体の合成中間体およびその製造方法 |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5931510B2 (ja) * | 1979-09-03 | 1984-08-02 | 東レ株式会社 | ５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−フエニレンＰＧＩ↓２誘導体 |
| JPS58124778A (ja) | 1982-01-20 | 1983-07-25 | Toray Ind Inc | ５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−フエニレンＰＧＩ↓２誘導体 |
| JPS59134787A (ja) * | 1983-01-19 | 1984-08-02 | Toray Ind Inc | ５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−フエニレンＰＧＩ↓２誘導体の製造法 |
| HU197733B (en) * | 1985-05-29 | 1989-05-29 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for producing ephedrin-salts of 7-oxo-prosta-cyclin derivatives |
| CA1284642C (en) * | 1986-03-31 | 1991-06-04 | Hikozo Iwakura | Prostacyclin (pgi ) analogues |
| JP2594118B2 (ja) * | 1987-07-01 | 1997-03-26 | 塩野義製薬株式会社 | ベンゾジオキサンプロスタサイクリン類縁体 |
| JP2542429B2 (ja) * | 1987-10-27 | 1996-10-09 | 三共株式会社 | オクタヒドロナフタリン置換オキシム誘導体 |
| GB8929059D0 (en) * | 1989-12-22 | 1990-02-28 | Leo Pharm Prod Ltd | Chemical compounds |
| JP3025056B2 (ja) * | 1991-03-12 | 2000-03-27 | 財団法人微生物化学研究会 | ２，６−ジデオキシ−２−フルオロ−ｌ−タロピラノース誘導体の製造法 |
| JP3024298B2 (ja) * | 1991-09-13 | 2000-03-21 | 住友化学工業株式会社 | シクロペンテンエステル類及びその利用 |
| JPH09132589A (ja) * | 1995-09-08 | 1997-05-20 | Microbial Chem Res Found | 糖部分の水酸基をモノ−または−ジ−ｏ−アミノアルカノイル化された含フッ素アンスラサイクリン誘導体 |
-
2001
- 2001-07-30 HU HU0103089A patent/HU227157B1/hu unknown
- 2001-12-28 JP JP2001398828A patent/JP4440506B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2002
- 2002-07-25 RS YUP-86/04A patent/RS51314B/sr unknown
- 2002-07-25 ME MEP-187/08A patent/MEP18708A/xx unknown
- 2002-07-25 CN CNB2005100702984A patent/CN100347165C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-25 AT AT02755382T patent/ATE407127T1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-07-25 EP EP02755382A patent/EP1412342B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-25 ME MEP-2008-187A patent/ME00089B/me unknown
- 2002-07-25 NZ NZ531264A patent/NZ531264A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-07-25 KR KR1020047001320A patent/KR100604699B1/ko active IP Right Grant
- 2002-07-25 RU RU2004105959/04A patent/RU2272033C2/ru active
- 2002-07-25 AU AU2002321670A patent/AU2002321670B8/en not_active Ceased
- 2002-07-25 IL IL15981402A patent/IL159814A0/xx active IP Right Grant
- 2002-07-25 CA CA002453649A patent/CA2453649C/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-25 UA UA2004021460A patent/UA75692C2/uk unknown
- 2002-07-25 DE DE60228724T patent/DE60228724D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-25 CN CNB02815021XA patent/CN1235896C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-25 ES ES02755382T patent/ES2314083T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-25 US US10/484,209 patent/US7005527B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-25 WO PCT/HU2002/000074 patent/WO2003011849A1/en active IP Right Grant
- 2002-07-25 BR BR0211514-0A patent/BR0211514A/pt active Search and Examination
- 2002-07-25 MX MXPA04000847A patent/MXPA04000847A/es active IP Right Grant
- 2002-07-25 PL PL367298A patent/PL216072B1/pl unknown
-
2004
- 2004-01-11 IL IL159814A patent/IL159814A/en unknown
- 2004-01-26 CU CU20040014A patent/CU23324B7/es unknown
- 2004-01-29 ZA ZA2004/00748A patent/ZA200400748B/en unknown
- 2004-01-29 NO NO20040388A patent/NO328695B1/no not_active IP Right Cessation
- 2004-02-27 HR HR20040198A patent/HRP20040198B1/xx not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-02-16 HK HK05101229A patent/HK1068877A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2005-11-25 HK HK05110705A patent/HK1078857A1/xx not_active IP Right Cessation
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105418567A (zh) * | 2011-06-16 | 2016-03-23 | 琅歌生物技术股份有限公司 | 贝前列素的生产方法 |
| CN105418567B (zh) * | 2011-06-16 | 2019-09-06 | 琅歌生物技术股份有限公司 | 贝前列素的生产方法 |
| CN103509044A (zh) * | 2012-06-21 | 2014-01-15 | 上海天伟生物制药有限公司 | 贝前列素钠中间体及其制备方法 |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN100347165C (zh) | 制备贝前列素及其盐的中间体 | |
| CN101130552B (zh) | 制备抗病毒药[1S-(1α,3α,4β)]-2-氨基-1,9-二氢-9-[4-羟基-3-(羟甲基)-2-亚甲环戊基]-6H-嘌呤-6-酮的方法 | |
| JP2001512723A (ja) | 新規エポチロン誘導体、その製法およびその薬学的使用 | |
| de Lemos et al. | Total synthesis of discodermolide: optimization of the effective synthetic route | |
| CN1221412A (zh) | 1－脱氧浆果赤霉素ⅲ,1－脱氧紫杉醇和1－脱氧紫杉醇类似物及其制备方法 | |
| AU2002321670A1 (en) | Process for the production of beraprost and its salts | |
| CN102757459B (zh) | 用于合成前列腺素类药物的中间体及其制备方法 | |
| CN101243095A (zh) | 多环稠环化合物的生产方法 | |
| CN1292780A (zh) | 新方法 | |
| JPS5926625B2 (ja) | エピマ−混合物の製造法 | |
| JP2011503052A (ja) | （６ｒ）−３−ヘキシル−４−ヒドロキシ−６−ウンデシル−５，６−ジヒドロピラン−２−オンの製造方法及びそれに用いられる中間体 | |
| CN1414959A (zh) | 制备5－氧代－7－氧杂双环[4.1.0]庚－3－烯－3－羧酸酯的方法 | |
| Agouridas et al. | Total Synthesis of Discodermolide: Optimization of the Effective Synthetic Route | |
| EP2861572A1 (en) | Improved process for the preparation of 2-substituted-2-(6-(substituted)-7-methylbenzo[d][1,3]dioxol-4-yl)acetic acid derivatives | |
| CN103421036B (zh) | 一种卡巴他赛中间体及其制备方法和应用 | |
| KR20200073228A (ko) | 프로스타글란딘 유도체의 제조 방법 | |
| Kuo et al. | Metal reductions of malonates and oxalates. A covenient decarboxylation route for disubstituted malonates and synthesis of keten acetals | |
| JPH0430951B2 (zh) | ||
| HU207278B (en) | Process for producing e/z mixtures from mainly e or z 2-/bicyclo-/3.3.0/ octane-3- -ilidine/acetic acid derivatives | |
| CN1781909A (zh) | 苯环壬酯光学异构体的制备方法 | |
| JPH0798796B2 (ja) | イソカルバサイクリン類の製造方法 | |
| EP1282627A1 (en) | Process for the preparation of 11-oxaprostaglandins and intermediates therein | |
| JPH025750B2 (zh) | ||
| JPH0432812B2 (zh) | ||
| CN88101278A (zh) | 光学拆分二环(3，3，0)辛-3,7-二酮-2-羧酸酯及其7-一缩酮的新方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: DE Ref document number: 1078857 Country of ref document: HK |
|
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: GR Ref document number: 1078857 Country of ref document: HK |
|
| C56 | Change in the name or address of the patentee |
Owner name: QINUOYING MEDICINE CHEMICAL FACTORY PRIVATE CO., L Free format text: FORMER NAME: CHINOIN GYOGYSZER-ES VEGYESZETI TERMEKEK GYARA |
|
| CP01 | Change in the name or title of a patent holder |
Address after: Budapest Patentee after: The British Pharmaceutical Chemical Factory Chino Pte. Ltd. Address before: Budapest Patentee before: Chinoin Gyogyszer es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt. |
|
| CX01 | Expiry of patent term |
Granted publication date: 20071107 |
|
| CX01 | Expiry of patent term |