KR20040043169A - 베라프로스트와 이의 염을 제조하는 방법 - Google Patents
베라프로스트와 이의 염을 제조하는 방법 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 신규한 중간체를 이용한 화학식(I)의 베라프로스트의 신규한 제조방법에 관한 것이다.
Description
본 발명은 화학식(I)의 베라프로스트와 이의 염의 신규한 합성 및 상기 신규한 합성에 사용되는 화학식(IV), (V), (VI)의 신규한 중간체(여기서, R1은 메틸기 또는 에틸기를 의미하고, R2는 탄소수 1 내지 4개의 선형 또는 분지형 알킬기를 의미한다)에 관한 것이다.
화학식(I)의 베라프로스트의 염, 특히 나트륨염은 경구로 적용가능한 프로스타사이클린 유도체로, 이 유도체는 만성 말초 혈관병, 동맥 혈전증, 폐 고혈압 치료에 효과적으로 적용될 수 있다. 상업적 약제 조성물에 사용되는 화학식(I)의 활성 약제 성분과 이의 염은 네개의 입체이성질체를 포함하는 라세미 화합물이다. 화학식(I)의 화합물과 이의 염의 합성은 유럽 특허 출원 공개 번호 제 084856A호, 일본 특허 출원 공개 번호 제 59-134787A호 및 문헌[Tetrahedron, 55, p2449-2474(1999)]에 기술되어 있고 그 합성의 요약은 반응식 1에 도시되어 있다. TBDMS의 의미는 3차 부틸 디메틸실릴기를, Ac는 아세틸기를, W-H-E 반응은 반응식 1의 위팅 호르너 에먼 반응(Witting-Horner-Emmon's reaction)을 의미한다. 반응식 1과 선행기술로부터 당해 기술에 속하는 합성경로는 다소 길고 수율이 보통이라는것을 알 수 있다.
본 발명의 목적은 보다 높은 수율을 가지는 보다 간단한 합성법을 제공하는 것이다. 예상밖으로 산에 민감한 보호기에 의한 1차 하이드록시기의 보호 및 염기에 민감한 보호기에 의한 2차 하이드록시기의 보호 및 1차 하이드록시기로부터 보호기의 제거는 특별히 선택된 단일의 보호기를 사용하여 회피될 수 있고, 이는 동시에 선택적인 산화를 가능하게 한다는 것이 발견되었다. 15번 위치의 옥소기를 환원시키기 전에 상기 보호기를 제거하고 환원제를 주의깊게 선택하는 것은 환원의 입체선택성과 전체 합성의 수율을 증가시킨다.
본 발명에 따르면, 화학식(VII)의 화합물(여기서, R2는 탄소수 1 내지 4개의 선형 또는 분지형 알킬기를 의미한다)은 화학식(VIII)의 화합물(여기서, R1은 메틸 또는 에틸기를 의미하며, X는 염소, 브롬, 요오드 원자, CF3SO2-O-, 아지도-, 시아노-, 또는기 또는 문헌[실리에이팅 제제, Fluka Chemie AG, 두번째판, Gert van Look 박사가 편집(1995), ISBN 3-905617-08-0-]에 기재된 추가의 기를 의미한다)과 반응하고, 수득된 화학식(VI)의 화합물(여기서, R1과 R2는 상기 정의된 바와 같다)은 화학식(V)의 알데히드(여기서, R1과 R2는 상기 정의된 바와 같다)로 산화되고, 상기 수득된 알데히드는 분리되거나 분리되지 않고 화학식(IX)의포스폰산염(여기서, R3는 탄소수 1 내지 4개의 선형 또는 분지형 알킬기를 의미한다)과 반응하고, 수득된 화학식(IV)의 화합물(여기서, R1과 R2은 상기 정의된 바와 같다)은 이것의 제 11번 위치에 있는 보호기를 분리시킴으로써 탈보호되고 이와 같이 수득된 화학식(III)의 화합물(여기서, R2는 상기 정의된 바와 같다)은 환원되고, 수득된 화학식(II)의 화합물(여기서, R2는 상기 정의된 바와 같다)은 가수분해되어 화학식(I)의 산이 분리되고 염기와 반응하여 염으로 변형되어 그 염이 분리되거나, 수득된 화학식(I)의 산은 분리되지 않고 염으로 변형되어 그 수득된 염이 분리된다.
상기 과정 중에서 화학식(VII)의 화합물은 트리에틸실릴 또는 트리메틸실릴기를 도입하는데 적합한 화학식(VIII)의 화합물(여기서, R1은 메틸 또는 에틸기를 의미하며, X는 염소, 브롬, 요오드 원자, CF3SO2-O-, 아지도-, 시아노-, 또는기 또는 문헌[실리에이팅 제제, Fluka Chemie AG, 두번째판, Gert van Look 박사가 편집(1995), ISBN 3-905617-08-0-]에 기재된 추가의 기를 의미한다)과 반응하는데, 트리메틸실릴 또는 트리에틸실릴 할로겐나이드가 바람직하고, 특히 클로라이드 또는 상기 열거된 특정 유도체가 바람직하다. 수득된 화학식(VI)의 디실릴화된 디올은 디메틸술폭시드, 옥살릴 클로라이드와 트리에틸아민의 혼합물에 의해 매우 유리하게 화학식(V)의 알데히드로 산화될 수 있다.
화학식(V)의 알데히드는 위팅-호르너-에몬 반응[참조: Chem. Rev. 89, p863-927(1989)]의 조건하에 화학식(IX)의 포스폰산염과 반응하여 화학식(IV)의 화합물이 수득된다.
산성 매질중의 화학식(IV)의 화합물에서 2차 하이드록시기의 트리에틸실릴 또는 트리메틸실릴 보호기를 분리시킨 후에 본 발명자들은 화학식(III)의 에논형 화합물을 수득하였다.
화학식(III)의 화합물들의 입체선택적 환원은 바람직하게는 디이소부틸알루미늄-2,6-디-3차 부틸-4-메틸페녹시드를 이용하여 수행되어, 화학식(II)의 화합물이 수득되고, 이는 염기성 매질에서 가수분해되어 화학식(I)의 베라프로스트가 생성된다. 화학식(I) 화합물의 염들은 이를 염기와 반응시켜서 제조될 수 있다. 염 형성은 화학식(I)의 베라프로스트를 분리한 후에 또는 분리하지 않고 수행될 수 있다.
베라프로스트 나트륨염을 제조하기 위해서 염기로서 수산화나트륨을 사용하는 것이 가장 바람직하다.
본 발명의 방법에 사용되는 화학식(VII)의 화합물과 화학식(IX)의 포스폰산염은, 예를 들어 문헌[Tetrahedron 55, p2449-2474(1999)]에 기술된 바와 같이 제조될 수 있다. 화학식(VIII)의 화합물은 시판되는 화합물이다.
도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 및 9는 화학식(I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII) 및 (IX)을 나타낸다.
본 발명은 첨부된 청구범위를 제한하지 않고 하기 실시예에 의해 보다 상세하게 기술될 것이다.
실시예 1
화학식(VI)의 화합물(여기서, R
1
은 에틸기를 의미하고 R
2
는 메틸기를 의미함)
화학식(VII)(여기서, R2는 메틸기를 의미한다)의 디올 1.84g(6mmol)을 10ml의 피리딘에 용해시켰다. 용액을 교반시키고, 트리에틸실릴 클로라이드 2.35 ml(14mmol)를 첨가하였다. 30분간 계속 교반시키고 나서, 반응 혼합물을 물 50ml와 헥산 20ml의 혼합물에 부었다. 수성상을 헥산(10ml로 2회)으로 추출하고, 합쳐진 헥산 용액을 1M의 황산수소나트륨 수용액 30ml, 물 30ml, 1M의 탄산수소나트륨 용액 30ml로 세척하고, 물 30ml로 2회 세척한 후에 포화 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 헥산 용액을 1시간 동안 황산나트륨으로 건조시키고 나서 증발시켰다. 상기 언급된 표제 화합물을 무색 오일로 수득하였다.
수율: 3.08g (96%)
TLC-Rf(헥산-에틸아세테이트 3:1)=0.60,(TLC=박층 크로마토그래피)
TLC-Rf(헥산-에틸아세테이트 10:1)=0.32
실시예 2
화학식(V)의 화합물(여기서, R
1
은 에틸기를 의미하고 R
2
는 메틸기를 의미함)
옥살릴 클로라이드 0.27ml(3mmol)을 디클로로메탄 3ml에 용해시키고, 이 혼합물을 -60℃로 냉각시켰다. 이 용액에 디클로로메탄 3ml 중에 용해된 디메틸술폭시드 0.44ml(6.2mmol)를 -60℃에서 적가하였다. 5분 동안 교반시킨 후에, 디클로로메탄 2ml중에 용해된, 실시예 1에 의해 제조된 화학식(VI)의 화합물 1.07g(2 mmol)을 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 -35℃로 가온되도록 하고, 이 온도에서 30분간 교반시켰다. 반응 혼합물을 -60℃로 냉각시키고, 트리에틸아민 1.42 ml(10mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 15분간 교반시키고, 실온에서 물 10ml와 10M의 황산수소나트륨 수용액 7ml를 첨가하였다. 수성상을 디클로로메탄 5ml로 2회 추출하였다. 합쳐진 유기상을 1M의 탄산수소나트륨 수용액 10ml, 물 10ml과 포화 염화나트륨 수용액 10ml으로 세척하였다. 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고,진공에서 증발시켜, 상기 언급된 표제 화합물을 노란색 오일로 수득하였고, 이는 정제되거나 정제되지 않고 다음 반응 단계에 사용될 수 있다.
수율: 0.83g (99%)
TLC-Rf(헥산-디이소프로필에테르 1:1)=0.44
TLC-Rf(헥산-에틸아세테이트 3:1)=0.52
실시예 3
화학식(IV)의 화합물(여기서, R
1
은 에틸기를 의미하고 R
2
는 메틸기를 의미함)
나트륨 하이드라이드(60%)(2.3mmol) 92mg의 오일 분산물을 톨루엔 2ml중에 현탁시키고, 화학식(IX)의 포스폰산염(여기서, R3는 메틸기를 의미한다) 0.51ml(2.2 mmol)을 톨루엔 1ml중에 용해시키고, 이를 질소 대기하 15℃에서 혼합물에 첨가하였다. 이 혼합물을 20분간 15℃에서 교반시킨 후에 포스폰산염 나트륨 염을 함유하는 용액을 -10℃에서 2ml의 톨루엔 중에 용해된 화학식(V)의 미정제 알데히드(실시예 2에 따라 수득됨) 0.83g(2mmol)에 적가하였다. 2시간 동안 교반시킨 후에, 물 10ml과 1M의 황산수소나트륨 수용액 2ml를 반응 혼합물에 첨가하고 2분 동안 교반시켰다. 수성상을 5ml 톨루엔으로 2회 추출하고, 합쳐진 톨루엔 용액을 물 10ml, 1M의 탄산수소나트륨 수용액 10ml, 물 10ml 및 포화 염화나트륨 용액 10ml로 추출하였다. 이 용액을 황산나트륨에서 건조시키고, 진공에서 증발시켜, 상기 언급된 표제 화합물을 노란색 오일로 수득하였고, 이는 정제되거나 정제되지 않고 다음 반응단계에 사용될 수 있다.
수율: 1.2g (>99%)
TLC-Rf(헥산-디이소프로필에테르 1:1)=0.49
TLC-Rf(헥산-에틸아세테이트 3:1)=0.54
실시예 4
화학식(III)의 화합물(여기서, R
2
는 메틸기를 의미함)
실시예 3에서 수득된 화학식(IV)의 미정제 실릴에논 1.2g(2mmol)을 메탄올 20ml에 용해시키고, 여기에 진한 염산 0.15ml(1.8mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 25℃에서 5분간 교반시키고, 여기에 고체 탄산수소나트륨 0.16g(1.9mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 25℃ 10분간 교반시킨 후에 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 톨루엔에 용해시키고, 무기염을 여과하여 여액을 증발시켰다. 수득된 미정제 생성물은 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 상기 표제 화합물을 노란색 오일로 수득하였다.
수율: 0.46g (56%)
TLC-Rf(디이소프로필에테르-에틸아세테이트-아세트산 50:50:1.5)=0.50
실시예 5
화학식(II)의 화합물(여기서, R
2
는 메틸기를 의미함)
2,6-디-3차-부틸-4-메틸페놀 5.14g(22mmol)을 질소 대기하에서 증류된 톨루엔 50ml에 용해시켰다. 증류된 톨루엔 8ml중에 용해된 디이소부틸-알루미늄하이드라이드 1.55g(11mmol)을 상기 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반시킨 후에, -78℃로 냉각시켰다. 이 디이소부틸알루미늄-2,6-디-3차-부틸 -4-메틸페녹시드 시약에, 4ml의 증류된 톨루엔 중에 용해된, 실시예 4에서 수득된 화학식(III)의 화합물 0.45g (1.1 mmol)을 -78℃에서 천천히 적가하였다. 반응 혼합물을 -50℃에서 하룻밤 동안 교반시킨 후에, 2M의 염산 수용액 27ml로 켄칭(quenching)하였다. 30분 동안 교반시킨 후에, 상을 분리시켜 수성상을 톨루엔 15ml로 2회 세척하고, 합쳐진 유기상을 차례대로 포화 염화나트륨 용액 20ml, 1M의 탄산수소나트륨 수용액 15ml, 및 포화염화나트륨 용액 20ml로 2회 세척하였다. 유기상을 황산나트륨에서 건조시키고, 진공에서 증발시켰다. 상기 표제 화합물을 잔류물로부터 크로마토그래피를 이용하여 정제하여 무색 오일로서 수득하였다.
수율: 0.25g (55%)
TLC-Rf(디이소프로필에테르:에틸아세테이트:아세트산 50:50:1.5)=0.24
TLC-Rf(톨루엔:디옥산:아세트산 20:10:1)=0.50
실시예 6
화학식(I)의 베라프로스트
실시예 5에서 수득된 화학식(II)의 화합물 0.246g(0.6mmol)을 메탄올 1ml에 용해시키고, 1M의 수산화나트륨 수용액 1ml을 천천히 적가하였다. 한시간 동안 교반시킨 후에, 메탄올을 진공에서 반응 혼합물로부터 증류시켰다. 수성 잔류물을 물 10ml로 희석하고, 메틸-3차 부틸-에테르로 추출하여, 합쳐진 유기상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨에서 건조시키고 증발시켰다. 증발 잔류물을 에틸아세테이트 헥산 혼합물로부터 결정화하여, 순수한 상기 언급된 표제 화합물을 무색 결정으로 수득하였다.
수율: 0.21g (87%)
TLC-Rf(톨루엔-디옥산-아세트산 20:10:1)=0.41
녹는점: 98-112℃
실시예 7
베라프로스트 나트륨 염(화학식(I)의 화합물의 나트륨 염)
베라프로스트 0.199g을 메탄올 2ml에 용해시키고 1M의 수산화나트륨 수용액 0.5ml을 여기에 첨가하고 혼합한 후에, 용매를 진공에서 증발시켜, 상기 표제 염을 무색 결정으로 수득하였다.
수율: 0.21g (100%)
녹는점: >205℃
상기의 박층 크로마토그래피(TLC) 과정 동안, 본 발명자들은 층 두께가 0.2mm이고 플레이트 길이가 5cm인 플레이트 MERCK Kieselgel 60 F254를 사용하였다.
반응식 1
Claims (14)
- 하기 화학식(VII)의 화합물을 하기 화학식(VIII)의 화합물과 반응시키고, 수득된 하기 화학식(VI)의 화합물을 하기 화학식(V)의 알데히드로 산화시키고, 상기 수득된 알데히드를 분리하거나 분리하지 않고 하기 화학식(IX)의 포스폰산염과 반응시키고, 수득된 하기 화학식(IV)의 화합물을, 이것의 제 11번 위치에 있는 보호기를 분리시킴으로써 탈보호시키고, 수득된 하기 화학식(III)의 화합물을 환원시키고, 수득된 하기 화학식(II)의 화합물을 가수분해시키고, 하기 화학식(I)의 산을 분리하고 염기와 반응시켜 염으로 변형시키고 그 염을 분리하거나, 수득된 하기 화학식(I)의 산을 분리하지 않고 염으로 변형시켜 수득된 염을 분리하여, 하기 화학식(I)의 화합물 및 이의 염, 특히 나트륨염을 제조하는 방법:[상기 식에서,R1은 메틸 또는 에틸기를 의미하고;R2는 탄소수 1 내지 4개의 선형 또는 분지형 알킬기를 의미하고;R3는 탄소수 1 내지 4개의 선형 또는 분지형 알킬기를 의미하고;X는 염소, 브롬, 요오드 원자, CF3SO2-O-, 아지도-, 시아노-, 또는기 또는 문헌(실리에이팅 제제, Fluka Chemie AG, 두번째판, Gert van Look 박사가 편집(1995), ISBN 3-905617-08-0-)에 기재된 추가의 기를 의미한다]
- 제 1항에 있어서, R1이 에틸이고, X가 염소, 브롬, 또는 요오드 원자,시아노-, 아지도-, CF3-SO2-O 또는기인 화학식(VIII)의 화합물을 사용함을 특징으로 하는 방법.
- 제 1항에 있어서, 화학식(VI)의 화합물을 디메틸술폭시드, 옥살릴 클로라이드 및 트리에틸아민의 혼합물을 사용하여 화학식(V)의 화합물로 산화시킴을 특징으로 하는 방법.
- 제 1항에 있어서, 화학식(V)의 알데히드와 화학식(IX)의 포스폰산염을 위팅 호르너 에몬 반응(Witting-Horner-Emmon's reaction)의 조건하에서 반응시킴을 특징으로 하는 방법.
- 제 1항에 있어서, 화학식(IV)의 화합물의 경우에 제 11번 위치의 히드록실기의 보호기를 산성 매질 중에서 분리시킴을 특징으로 하는 방법.
- 제 1항에 있어서, 화학식(III)의 화합물을 디이소부틸알루미늄-2,6-디-3차 부틸-4-메틸페녹시드에 의해 환원시킴을 특징으로 하는 방법.
- 제 1항에 있어서, 화학식(II)의 화합물을 염기성 매질 중에서 가수분해시킴을 특징으로 하는 방법.
- 제 1항에 있어서, 화학식(I)의 산을 이의 나트륨염으로 변형시키고 이 염을 분리함을 특징으로 하는 방법.
- 하기 화학식(VI)의 화합물:[상기 식에서,R1과 R2는 제 1항에서 정의된 바와 같다]
- 하기 화학식(VI)의 화합물:[상기 식에서,R1은 에틸기이고 R2는 메틸기이다]
- 하기 화학식(V)의 화합물:[상기 식에서,R1과 R2는 제 1항에서 정의된 바와 같다]
- 하기 화학식(V)의 화합물:[상기 식에서,R1은 에틸기이고 R2는 메틸기이다]
- 하기 화학식(IV)의 화합물:[상기 식에서,R1과 R2는 제 1항에서 정의된 바와 같다]
- 하기 화학식(IV)의 화합물:[상기 식에서,R1은 에틸기이고 R2는 메틸기이다]
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