CN108463457B - 制备贝前列素的方法 - Google Patents

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Abstract

本公开描述了一种制备合成贝前列素二醇的单一异构体的方法，这是一种用于制备贝前列素的314‑d异构体的关键中间体。所述方法比制备这些化合物的已知方法所需的步骤更少，可用于更容易地放大反应，产生商品量的产物。

Description

制备贝前列素的方法
相关申请的交叉引用
本申请要求2015年8月12日提交的美国临时申请第62/204,145号的优先权，其完整内容通过参考结合于此。
发明领域
本申请涉及选择性生产单一异构体苯并前列环素衍生物的方法，所述单一异构体苯并前列环素衍生物包括贝前列素及其衍生物。
发明背景
前列环素衍生物是有用的药物化合物，其具有活性，例如血小板聚集抑制、胃分泌减少、病症抑制和支气管扩张。贝前列素是天然前列环素的合成苯并前列环素类似物，其目前在北美和欧洲处于治疗肺高血压和血管疾病(排除肾病)的临床试验中。
例如，如下文所定义的通式(I)的贝前列素和相关的苯并前列环素类似物公开于美国专利号5,202,447和Tetrahedron Lett.31,4493(1990)。此外，如美国专利号7,345,181中所述，已知多种合成方法来产生苯并前列环素类似物。
已知的合成方法通常需要中间体的一次或多次拆分，以得到具有药理学活性的贝前列素的异构体，例如贝前列素314-d或相关的苯并前列环素类似物。而且，目前贝前列素或相关苯并前列环素类似物的药学制剂可由数种药物化合物的异构体组成，并且这些异构体中仅有一种对药物的药理学活性起到主要作用。由当前合成方法得到的贝前列素化合物的异构体的分离需要多个制备型HPLC或色谱纯化步骤或多次重结晶，在商业应用规模上这不是优选或可行的。因此，期望实现对贝前列素或相关苯并前列环素类似物的异构体实现有效的商业上可应用的合金途径。
发明内容
在一些实施方式中，本发明提供制备以下式(I)的化合物的方法：
其中R1表示阳离子、H或C1-12烷基，
R2和R3独立地表示H或羟基保护基团，
R4表示H或C1-3烷基，和
R5表示H或C1-6烷基，所述方法包括：
(1)使式(II)的化合物与式(III)的化合物反应，形成式(IV)的化合物，
，式中R2a是H或羟基保护基团，
，式中R1a是阳离子、H或C1-12烷基，X是卤素，
，式中R1a、R2a和X各自如上所定义；
(2)使式(IV)的化合物环化形成以下式的化合物：
，式中R1a和R2a各自如上所定义；
(3)使式(V)的化合物的烯丙基异构化形成丙烯基，得到以下式的化合物：
，式中R1a和R2a各自如上所定义；
(4)臭氧分解并原位还原，使式(VI)的化合物的丙烯基转化为醇，得到以下式的化合物：
，式中R1a和R2a各自如上所定义，R6是H或羟基保护基团；
(5)对式(VII)的化合物的乙酸酯基进行脱保护，形成以下式的化合物：
，式中R1a、R2a和R6各自如上所定义；
(6)选择性地使伯羟基保护基团脱保护，然后氧化该伯羟基，形成醛，然后与式(IX)的侧链偶联，形成式(X)的化合物：
，式中R4和R5各自如上所定义，
(7)还原酮，任何剩余的羟基保护基团脱保护，并任选地使R1a转化为阳离子或H，形成以下式的化合物：
在一些实施方式中，本发明提供一种生产作为基本纯的单一异构体的式(I)的化合物的方法。
在一些实施方式中，R2、R3、R2a和R6各自独立地表示乙酸酯基、甲硅烷酯(例如三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、苯基二甲基甲硅烷基、四氢吡喃基)、苯甲酸酯、苄基或取代苄基。
在一些实施方式中，R1a是CH3，R2a和R6均为H。在一些实施方式中，X是溴、碘或氯。
在一些实施方式中，偶氮二异丁腈用作步骤(2)中的自由基引发剂。
在一些实施方式中，催化量的羰基氯氢化三(三苯基膦)钌(II)用于步骤(3)中。
在一些实施方式中，步骤(4)产生原位捕获的醛中间体，表示为式(XI)的化合物：
式中R1a和R2a各自如上所定义。
在一些实施方式中，硫酸用于步骤(5)中。
在另一个方面，本发明还提供制备以下式的化合物的方法：
式中R1a表示阳离子、H或C1-12烷基，R2a和R6各自表示H、羟基保护基团、乙酸酯保护基团、甲硅烷基醚、苯甲酸酯、苄基或取代苄基，所述方法包括：
(1)式(II)的化合物与式(III)的化合物进行光延反应(Mitsunobu reaction)，形成式(IV)的化合物，
，式中R2a如上文所定义，
，式中R1a如上文所定义，X是卤素，
，式中R1a、R2a和X各自如上所定义；
(2)使式(IV)的化合物自由基环化形成以下式的化合物：
，式中R1a和R2a各自如上所定义；
(3)使式(V)的化合物的烯丙基异构化形成丙烯基，得到以下式的化合物：
，式中R1a和R2a各自如上所定义；
(4)臭氧分解并原位还原，使式(VI)的化合物的丙烯基转化形成醇，得到以下式的化合物：
，式中R1a、R2a和R6各自如上所定义；
(5)对式(VII)的化合物的乙酸酯基进行脱保护，形成以下式的化合物：
，式中R1a、R2a和R6各自如上所定义。
在一些实施方式中，式(VIII)的化合物作为基本纯的单一异构体产生。
在一些实施方式中，R2a和R6各自独立地表示乙酸酯基、甲硅烷酯(例如三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、苯基二甲基甲硅烷基、四氢吡喃基)、苯甲酸酯、苄基或取代苄基。
在一些实施方式中，R1a是CH3，R2a和R6均为H。在一些实施方式中，X是氯、溴或碘。
在一些实施方式中，偶氮二异丁腈在步骤(2)中用作自由基引发剂。
在一些实施方式中，催化量的羰基氯氢化三(三苯基膦)钌(II)用于步骤(3)中。
在一些实施方式中，硫酸用于步骤(5)中。
在一些实施方式中，本发明提供一种生产基本异构体纯形式的下文定义的式(I)的化合物的方法。在一些实施方式中，本发明提供一种以比现有技术更少的步骤制备式(I)的化合物的方法。在一个优选的实施方式中，本发明提供一种以商业可用量制备式(I)的化合物的方法。在另一个优选的实施方式中，本发明提供一种方法，该方法能生产基本异构体纯形式的下文定义的式(VIII)表示的贝前列素二醇中间体，该中间体可用于生产通式(I)表示的药物化合物或其它类似化合物。在另一个优选的实施方式中，本发明提供一种包括关键自由基环化步骤的方法，该步骤用于以较大规模合成三环贝前列素及其衍生物，所述较大规模为优选超过约2克，更优选超过约10克。在另一些实施方式中，本发明涉及文中所示的反应方案中的任何化合物，这些化合物与通过目前已知的方法得到的那些化合物相比具有更纯的形式，包括更加异构体纯的形式。
在一些实施方式中，贝前列素二醇(7)的合成分五步进行。合成的第一步包括利用光延反应使(1R,4R)-4-羟基环戊-2-烯-1-基乙酸酯与2-溴苯酚-6-甲氧甲酰基丙烷偶联，得到溴苯基乙酰氧基环戊烯基醚(3)，产率约为89.5％。第二步包括自由基环化，并通过与烯丙基三丁基锡反应进行原位自由基捕获，其中使用偶氮二异丁腈作为自由基引发剂。该步骤可以以立体化学形式形成三环核心。所述立体化学由偶联化合物溴苯基乙酰氧基环戊烯基醚(3)在醚键和乙酸酯基处的立体化学掌控，显示为贝前列素二醇的手性纯度(99.9％，通过HPLC分析)。在一些实施方式中，该步骤的分离产率为65.5％。第四步骤包括使用催化量的羰基氯氢化三(三苯基膦)钌(II)使烯丙基乙酰氧基环戊烷苯并呋喃(4)的烯丙基异构体化为丙烯基，得到烯基乙酰氧基环戊烷苯并呋喃(5)，产率为92.6％。通过臭氧分解和使用硼氢化钠的原位还原方法将烯基乙酰氧基环戊烷苯并呋喃(5)中的丙烯基转化为醇官能团，得到羟基乙酰氧基环戊烷苯并呋喃(6)，产率为85.5％(两步的总产率)。最后一步涉及使用浓硫酸将乙酸酯基脱保护，得到贝前列素二醇(7)，该产物以80％的产率从MTBE中结晶出来。在一些实施方式中，产率可大于80％，大于85％，大于90％或大于95％。在优选的实施方式中，该方法5步的总产率为37％，或大于37％，通过HPLC分析得到的手性纯度为99.9％或更高。在一些实施方式中，总产率可大于40％，大于45％或大于50％。
在一些实施方式中，生产贝前列素二醇的方法包括以下所示的步骤。
方案1：通过自由基环化合成手性贝前列素二醇
在一些实施方式中，文中所述的方法优于之前的制备贝前列素或其衍生物的方法，这是因为该方法直接产生光学活性二醇，因此不需要从外消旋混合物中分离出所需的异构体。另外，在一些实施方式中，文中所述的方法可用于以仅仅七个或八个步骤合成贝前列素，这是得到贝前列素314d异构体及其衍生物最短的手性路径。
在一些实施方式中，依据以下方案进行贝前列素的合成。
方案2：贝前列素的合成：
在一些实施方式中，本发明提供制备以下式的化合物的方法：
其中R1表示阳离子、H或C1-12烷基，
R2和R3各自表示H或羟基保护基团，
R4表示H或C1-3烷基，和
R5表示H或C1-6烷基，所述方法包括：
(1)使式(II)的化合物与式(III)的化合物反应，形成式(IV)的化合物，
，式中R2a是H或羟基保护基团，
式中R1a是阳离子、H或C1-12烷基，X是选自氯、溴和碘的卤素，
式中R1a、R2a和X各自如上所定义；
(2)使式(IV)的化合物环化形成以下式的化合物：
式中R1a和R2a各自如上所定义；
(3)使式(V)的化合物的烯丙基异构化形成丙烯基，得到以下式的化合物：
式中R1a和R2a各自如上所定义；
(4)臭氧分解并原位还原，使式(VI)的化合物的丙烯基转化形成醇，得到以下式的化合物：
式中R1a和R2a各自如上所定义，R6是H或羟基保护基团；
(5)对式(VII)的化合物的乙酸酯基进行脱保护，形成以下式的化合物：
式中R1a、R2a和R6各自如上所定义；
(6)选择性地使伯羟基保护基团脱保护，然后氧化该伯羟基，形成醛，然后与式(XIII)的侧链偶联，形成式(XIV)的化合物：
式中R4和R5各自如上所定义，
(7)还原酮，任何剩余的羟基保护基团脱保护，并任选地使R1a转化为阳离子或H，形成以下式的化合物：
在一些实施方式中，本发明提供一种生产作为基本纯的单一异构体的式(XII)的化合物的方法。
在一些实施方式中，R2、R3、R2a和R6各自独立地表示乙酸酯基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、苯基二甲基甲硅烷基、四氢吡喃基、苯甲酸酯、苄基或取代苄基。
在一些实施方式中，R1a是CH3，R2a和R6均为H。
在一些实施方式中，偶氮二异丁腈用作步骤(2)中的自由基引发剂。
在一些实施方式中，催化量的羰基氯氢化三(三苯基膦)钌(II)用于步骤(3)中。
在一些实施方式中，硫酸用于步骤(5)中。
在一些实施方式中，本发明提供制备以下式的化合物的方法：
其中R1表示阳离子、H或C1-12烷基，
R2和R3各自表示H或羟基保护基团，
R4表示H或C1-3烷基，和
R5表示H或C1-6烷基，所述方法包括：
(1)使式(XVI)的化合物与式(III)的化合物反应，形成式(XVII)的化合物，
，式中R2a是H或羟基保护基团，
式中R1a是阳离子、H或C1-12烷基，X是选自氯、溴和碘的卤素，
式中R1a、R2a和X各自如上所定义；
(2)使式(XVII)的化合物环化形成以下式的化合物：
式中R1a和R2a各自如上所定义；
(3)使式(XVIII)的化合物的烯丙基异构化形成丙烯基，得到以下式的化合物：
式中R1a和R2a各自如上所定义；
(4)臭氧分解并原位还原，使式(XIX)的化合物的丙烯基转化形成醇，得到以下式的化合物：
式中R1a和R2a各自如上所定义，R6是H或羟基保护基团；
(5)对式(XX)的化合物的乙酸酯基进行脱保护，形成以下式的化合物：
式中R1a、R2a和R6各自如上所定义；
(6)选择性地使伯羟基保护基团脱保护，然后氧化该伯羟基，形成醛，然后与式(IX)或式(XXII)的侧链偶联，形成式(XXIII)或式(XXIV)的化合物：
式中R4和R5各自如上所定义，
(7)还原酮，任何剩余的羟基保护基团脱保护，并任选地使R1a转化为阳离子或H，形成以下式的化合物：
在一些实施方式中，本发明提供一种生产式(XV)的化合物的方法，该式(XV)的化合物作为式(XXV)或式(XXVI)的基本纯的单一异构体：
在一些实施方式中，R2、R3、R2a和R6各自独立地表示乙酸酯基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、苯基二甲基甲硅烷基、四氢吡喃基、苯甲酸酯、苄基或取代苄基。
在一些实施方式中，R1a是CH3，R2a和R6均为H。
在一些实施方式中，偶氮二异丁腈用作步骤(2)中的自由基引发剂。
在一些实施方式中，催化量的羰基氯氢化三(三苯基膦)钌(II)用于步骤(3)中。
在一些实施方式中，硫酸用于步骤(5)中。
在一些实施方式中，本发明提供制备式(I)、(XII)、(XXV)和(XXVI)的四种单一异构体的方法。在一些实施方式中，生产四种异构体的方法包括以下所示的步骤。
方案3.伊苏贝前列素(Esuberaprost)的四种异构体的合成
在一些实施方式中，本发明提供制备以下式的化合物的方法：
式中R1表示阳离子、H或C1-12烷基，
R2和R3各自表示H或羟基保护基团，
R4表示H或C1-3烷基，和
R5表示H或C1-6烷基，所述方法包括：
(1)对式(VII)的化合物的羟基进行保护，产生式(XXVII)的化合物，
式中R1a是阳离子、H或C1-12烷基；R2a和R6各自是H或羟基保护基团，
式中X是三苯甲基保护基团、叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)、三乙基甲硅烷基(TES)、甲氧基甲烷(MOM)、叔丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS)、乙酸酯基、苯甲酸酯或苄基；
(2)对式(XXVII)的化合物的羟基进行保护，形成式(XXVIII)的化合物，
式中Y是叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)基团、三乙基甲硅烷基(TES)、甲氧基甲烷(MOM)、叔丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS)、乙酸酯基、苯甲酸酯或苄基；
(3)使一个羟基保护基团脱保护，形成以下式的化合物：
(4)使化合物的羟基氧化，形成以下式的化合物：
(5)与锡烷反应，形成以下式的化合物：
式中Z是三丁基锡(SnBu3)；
(6)与式(XXXII)的化合物偶联，形成式(XXXIII)的化合物，
式中R1、R2、R4和R5各自如上所定义，
(7)对保护基团Y进行脱保护，并还原式(XXXIII)的化合物的酮，形成以下式的化合物：
在一些实施方式中，文中所述的方法产生作为基本纯的单一异构体的式(I)的化合物。
在一些实施方式中，生产式(I)的化合物的方法包括以下所示的步骤。
方案4.贝前列素的合成
在一些实施方式中，文中所述的方法可用于制备式(I)的化合物，而没有从Weinreb酰胺形成酮-膦酸酯侧链，因此避免了强碱丁基锂的使用。在强碱性条件下，酮-磷酸酯侧链上的甲基会外消旋，因此丧失光学纯度(手性纯度)。相反，本文所述的方法使用Weinreb酰胺，其不仅减少了转化为磷酸酯的步骤，而且避免了外消旋化的问题，并减少了后续步骤中的杂质。因此，在一些实施方式中，文中所述的方法提供了以下优点：容易以高手性不纯度获得所需的伊苏贝前列素的单一异构体。
在一些实施方式中，一种制备以下式的化合物的方法：
式中R1表示阳离子、H或C1-12烷基，
R2和R3各自表示H或羟基保护基团，
R4表示H或C1-3烷基，和
R5表示H或C1-6烷基，所述方法包括：
(1)使式(XXXIV)的化合物与式(XXXV)的化合物按照格拉布斯(Grubbs)II复分解反应进行反应，
和
(2)碱水解，生成式(I)的化合物。
在一些实施方式中，本发明提供一种生产作为基本纯的单一异构体的式(I)的化合物的方法。
在一些实施方式中，生产式(I)的化合物的方法包括以下所示的步骤。
方案5.贝前列素的合成
附图简要说明
图1显示化合物(3)的1H NMR谱。
图2显示化合物(4)的1H NMR谱。
图3显示化合物(4)的HPLC曲线。
图4显示化合物(4)的1H NMR谱。
图5显示化合物(4)的HPLC曲线。
图6显示化合物(5)的1H NMR谱。
图7a和7b显示化合物(5)的HPLC曲线。
图8显示化合物(6)的1H NMR谱。
图9a和9b显示化合物(6)的HPLC曲线。
图10显示化合物(7)的1H NMR谱。
图11显示化合物(7)的粗样品的HPLC曲线。
图12显示化合物(7)的HPLC曲线。
图13显示化合物(7)的HPLC曲线，其中有参照峰。
图14显示化合物(7)的HPLC曲线，其中有外消旋二醇峰。
图15显示化合物(7)的13C NMR谱。
图16显示化合物(7)的质谱。
优选实施方式详述
除非另有说明，“一个”或“一种”表示“一个(种)或多个(种)”。在一个实施方式中，一种制备基本纯异构体的以下式的贝前列素或其相关衍生物的方法：
式中R1表示阳离子、H或C1-12烷基，
R2和R3各自表示H或羟基保护基团，
R4表示H或C1-3烷基，和
R5表示H或C1-6烷基，所述方法包括：
(1)式(II)的化合物与式(III)的化合物进行光延反应，形成式(IV)的化合物，
式中R2a是H或羟基保护基团，
式中R1a是阳离子、H或C1-12烷基，X是卤素，
式中R1a、R2a和X各自如上所定义；
(2)使式(IV)的化合物自由基环化形成以下式的化合物：
式中R1a和R2a各自如上所定义；
(3)使式(V)的化合物的烯丙基异构化形成丙烯基，得到以下式的化合物：
式中R1a和R2a各自如上所定义；
(4)臭氧分解并原位还原，使式(VI)的化合物的丙烯基转化形成醇，得到以下式的化合物：
式中R1a和R2a各自如上所定义，R6是H或羟基保护基团；
(5)对式(VII)的化合物的乙酸酯基进行脱保护，形成以下式的化合物：
式中R1a、R2a和R6各自如上所定义；
(6)选择性地使伯羟基保护基团脱保护，然后氧化该伯羟基为相应的醛，然后与式(IX)的侧链偶联，形成式(X)的化合物：
式中R4和R5各自如上所定义，
(7)还原酮，任何剩余的羟基保护基团脱保护，并任选地使R1a转化为阳离子或H，形成以下式的化合物：
已经知道，贝前列素314-d是作为四种异构体的外消旋混合物存在的贝前列素的药理学活性异构体，并且贝前列素314-d可作为药学上可接收的盐存在。该化合物表示为式(I)的化合物，其中R1是阳离子或H，R2和R3是H，R4和R5是CH3。
在一个优选的实施方式中，式(I)的化合物作为基本纯的单一异构体产生，而无需将所需的异构体与其它异构体分离。“基本纯”可以表示超过90％的所需异构体，超过95％的所需异构体，或超过98％的所需异构体。在一些实施方式中，式(I)的化合物中的R2和R3、R2a和R6各自独立地表示乙酸酯基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、苯基二甲基甲硅烷基、四氢吡喃基、苯甲酸酯、苄基或取代苄基。在一个优选的实施方式中，R1a是CH3，R2a和R6均为H。
在一些实施方式中，步骤(2)的自由基环化使用偶氮二异丁腈作为自由基引发剂，但是，不仅仅限于偶氮二异丁腈，各种其它试剂可用作自由基引发剂，包括但不限于4,4′-偶氮二(4-氰基戊酸)、4,4′-偶氮二(4-氰基戊酸)、1,1′-偶氮二(环己腈)、2,2′-偶氮二(2-甲基丙腈)和2,2′-偶氮二(2-甲基丙脒)二盐酸盐。
在一些实施方式中，步骤(3)的异构化使用催化量的羰基氯氢化三(三苯基膦)钌(II)。该异构化还可以使用各种其它催化剂进行，包括金属催化剂，例如钌金属络合物，诸如氢化钌络合物和格拉布斯(Grubbs)催化剂，铑金属，诸如氯化铑(RhCl3.xH2O)，和钯金属，诸如氯化钯(PdCl2)。
在一些实施方式中，步骤(5)的脱保护使用硫酸。但是，也可使用各种其它无机酸，诸如HCl和HNO3。
在一些实施方式中，R2a可以是本领域技术人员已知的保护基团，例如烷基、苄基(Bn)、三甲基甲硅烷基(TMS)、叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)、叔丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS)或乙酸酯(Ac)基团。
在一些实施方式中，所要求保护的方法的步骤(4)产生原位捕获的醛中间体，表示为式(XI)的化合物：
在一些实施方式中，式X的酮的还原可以使用非选择性还原剂如硼氢化钠与七水合三氯化铈来实现，然后分离非对映异构体，或者可以使用能选择性还原酮的手性还原剂来得到所得醇的基本上一种异构体。选择性还原剂在本领域是已知的，包括例如(R)-(+)-2-丁基-CBS-噁唑硼烷(oxazaborolidine)和儿茶酚硼烷、(R)-(+)-2-甲基-CBS-噁唑硼烷和儿茶酚硼烷、(+)DIP-氯化物、NaBH4和2-(3-硝基苯基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(dioxaborolane)-4S,5S-二羧酸(D-TarB-NO2)、改性的DIBAL试剂和改性的LAH试剂。
在一些实施方式中，式(I)的化合物作为基本异构体纯形式的式(I)表示的单一异构体制得。在一个实施方式中，式(I)表示的产物占所得异构混合物的90％，或优选占所得异构混合物的95％，或更优选占所得异构混合物的98％，或更优选占所得异构混合物的99％，并且最优选在所得异构混合物中所占的比例超过99％。
在一些实施方式中，式(I)的贝前列素二醇以约80％的产率从MTBE中结晶出来。在一些实施方式中，所述方法以至少37％的产率产生式(I)的化合物。在一些实施方式中，所述方法以99.9％(通过HPLC测得)的手性纯度制得式(I)的化合物。
在一些实施方式中，一种制备以下式的化合物的方法：
式中R1表示阳离子、H或C1-12烷基，
R2和R3各自表示H或羟基保护基团，
R4表示H或C1-3烷基，和
R5表示H或C1-6烷基，所述方法包括：
(1)使式(II)的化合物与式(III)的化合物反应，形成式(IV)的化合物，
式中R2a是H或羟基保护基团，
式中R1a是阳离子、H或C1-12烷基，X是选自氯、溴和碘的卤素，
式中R1a、R2a和X各自如上所定义；
(2)使式(IV)的化合物环化形成以下式的化合物：
式中R1a和R2a各自如上所定义；
(3)使式(V)的化合物的烯丙基异构化形成丙烯基，得到以下式的化合物：
式中R1a和R2a各自如上所定义；
(4)臭氧分解并原位还原，使式(VI)的化合物的丙烯基转化形成醇，得到以下式的化合物：
式中R1a和R2a各自如上所定义，R6是H或羟基保护基团；
(5)对式(VII)的化合物的乙酸酯基进行脱保护，形成以下式的化合物：
式中R1a、R2a和R6各自如上所定义；
(6)选择性地使伯羟基保护基团脱保护，然后氧化该伯羟基，形成醛，然后与式(XIII)的侧链偶联，形成式(XIV)的化合物：
式中R4和R5各自如上所定义，
(7)还原酮，任何剩余的羟基保护基团脱保护，并任选地使R1a转化为阳离子或H，形成以下式的化合物：
在一些实施方式中，本发明提供一种生产作为基本纯的单一异构体的式(XII)的化合物的方法。
在一些实施方式中，R2、R3、R2a和R6各自独立地表示乙酸酯基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、苯基二甲基甲硅烷基、四氢吡喃基、苯甲酸酯、苄基或取代苄基。
在一些实施方式中，R1a是CH3，R2a和R6均为H。
在一些实施方式中，偶氮二异丁腈用作步骤(2)中的自由基引发剂。
在一些实施方式中，催化量的羰基氯氢化三(三苯基膦)钌(II)用于步骤(3)中。
在一些实施方式中，硫酸用于步骤(5)中。
在一些实施方式中，本发明提供制备以下式的化合物的方法：
式中R1表示阳离子、H或C1-12烷基，
R2和R3各自表示H或羟基保护基团，
R4表示H或C1-3烷基，和
R5表示H或C1-6烷基，所述方法包括：
(1)使式(XVI)的化合物与式(III)的化合物反应，形成式(XVII)的化合物，
式中R2a是H或羟基保护基团，
式中R1a是阳离子、H或C1-12烷基，X是选自氯、溴和碘的卤素，
式中R1a、R2a和X各自如上所定义；
(2)使式(XVII)的化合物环化形成以下式的化合物：
式中R1a和R2a各自如上所定义；
(3)使式(XVIII)的化合物的烯丙基异构化形成丙烯基，得到以下式的化合物：
式中R1a和R2a各自如上所定义；
(4)臭氧分解并原位还原，使式(XIX)的化合物的丙烯基转化形成醇，得到以下式的化合物：
式中R1a和R2a各自如上所定义，R6是H或羟基保护基团；
(5)对式(XX)的化合物的乙酸酯基进行脱保护，形成以下式的化合物：
式中R1a、R2a和R6各自如上所定义；
(6)选择性地使伯羟基保护基团脱保护，然后氧化该伯羟基，形成醛，然后与式(IX)或式(XXII)的侧链偶联，形成式(XXIII)或式(XXIV)的化合物：
式中R4和R5各自如上所定义，
(7)还原酮，任何剩余的羟基保护基团脱保护，并任选地使R1a转化为阳离子或H，形成以下式的化合物：
在一些实施方式中，文中所述的方法产生作为式(XXV)或式(XXVI)的基本纯的单一异构体的式(XV)的化合物，
在一些实施方式中，R2、R3、R2a和R6各自独立地表示乙酸酯基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、苯基二甲基甲硅烷基、四氢吡喃基、苯甲酸酯、苄基或取代苄基。
在一些实施方式中，R1a是CH3，R2a和R6均为H。
在一些实施方式中，偶氮二异丁腈用作步骤(2)中的自由基引发剂。
在一些实施方式中，催化量的羰基氯氢化三(三苯基膦)钌(II)用于步骤(3)中。
在一些实施方式中，硫酸用于步骤(5)中。
在一些实施方式中，本发明提供制备以下式的化合物的方法：
式中R1表示阳离子、H或C1-12烷基，
R2和R3各自表示H或羟基保护基团，
R4表示H或C1-3烷基，和
R5表示H或C1-6烷基，所述方法包括：
(1)保护式(VII)的化合物的羟基，产生式(XXVII)的化合物，
式中R1a是阳离子、H或C1-12烷基；R2a和R6各自是H或羟基保护基团，
式中X是三苯甲基保护基团；
(2)保护式(XXVII)的化合物的羟基，形成式(XXVIII)的化合物，
式中Y是TBDMS基团；
(3)使一个羟基保护基团脱保护，形成以下式的化合物：
(4)使化合物的羟基氧化，形成以下式的化合物：
(5)与锡烷反应，形成以下式的化合物：
式中Z是SnBu3；
(6)与式(XXXII)的化合物偶联，形成式(XXXIII)的化合物，
式中R1、R2、R4和R5各自如上所定义，
(7)对保护基团Y进行脱保护，并还原式(XXXIII)的化合物的酮，形成以下式的化合物：
在一些实施方式中，本发明提供一种生产作为基本纯的单一异构体的式(I)的化合物的方法。
在一些实施方式中，本发明提供制备以下式的化合物的方法：
式中R1表示阳离子、H或C1-12烷基，
R2和R3各自表示H或羟基保护基团，
R4表示H或C1-3烷基，和
R5表示H或C1-6烷基，所述方法包括：
(1)使式(XXXIV)的化合物与式(XXXV)的化合物按照格拉布斯(Grubbs)II复分解反应进行反应，
和
(2)碱水解，制得式(I)的化合物。
在一些实施方式中，文中所述的方法产生作为基本纯的单一异构体的式(I)的化合物。
本发明将通过以下实施例进一步说明，但绝不限于这些实施例。
实施例1:合成溴苯基乙酰氧基环戊烯基醚(3)
向配置有滴液漏斗、氩气进口和橡胶隔垫的500mL三颈圆底烧瓶中加入(1R,4R)-4-羟基环戊-2-烯-1-基乙酸酯(1)(10.0g,70.34mmol)、2-溴苯酚-6-甲氧甲酰基丙烷(2)(21.1g,77.37mmol)、三苯基膦(20.29g,77.37mmol)和三乙胺(7.8g,77.37mmol)的无水四氢呋喃(100mL)溶液。在0℃，在45分钟内，向该溶液中用逐滴加入偶氮二羧酸二异丙酯(15.6g,77.37mmol)。在完成添加之后，使反应混合物缓慢达到室温。通过TLC监控反应进程，采用2.5X 7.5cm的尺寸，在20％乙酸乙酯和己烷中洗脱反应混合物，确认原料完全消耗。在此阶段，反应完成，用饱和氯化铵溶液(150mL)停止。分离有机层，用乙酸乙酯(2X100mL)萃取水层。合并的有机层用盐水洗涤，在硫酸钠上干燥并真空蒸发以得到粗产物(78g)。该产物与批号RD-UT-1137-169(1g规格)混合，用色谱纯化，得到纯溴苯基乙酰氧基环戊烯基醚(3)(27.5g,89.5％)。具体地，直径11.5cm且长度18cm的填充有硅胶(551.7g)的过滤型柱用于纯化，其中使用乙酸乙酯和己烷。溶剂的极性从0提高到13％。通过1H NMR表征该化合物。
实施例1的反应如以下方案所示：
实施例2:合成烯丙基乙酰氧基环戊苯并呋喃(4)
向配置有冷凝器、滴液漏斗和橡胶隔垫的1000mL三颈圆底烧瓶中加入溴苯基乙酰氧基环戊烯基醚(3)(27.0g,68.00mmol)和烯丙基三丁基锡烷(135.1g,408.00mmol)的无水甲苯(50mL)溶液，并在氩气下加热到110℃。对该反应体系抽气，以除去大气空气，并用氩气代替。向该溶液中一次性加入AIBN(5.6g,34.00mmol)的甲苯(100mL)悬浮液，并在回流温度下继续加热10分钟。通过TLC监控反应进程，采用2.5X 7.5cm的尺寸，在25％乙酸乙酯和己烷中洗脱反应混合物，确认原料完全消耗。较长的TLC有助于将点解析得更接近原料的Rf值。在此阶段，反应完成，将反应混合物冷却至环境温度。在真空下浓缩该反应混合物，以除去甲苯至原始体积的一半，然后直接加载到填充了硅胶的柱上进行纯化。具体地，直径11.5cm且长度18cm的填充有硅胶(579.7g)的过滤型柱用于纯化，其中使用乙酸乙酯和己烷。溶剂的极性从0提高到9％。更小的直径9.5cm且长度15cm的填充有硅胶(396.2g)的过滤型柱用于纯化不纯的馏分，其中上述溶剂和极性。纯馏分的产量为8.9g(批号RD-UT-1137-175-I)，纯度为95.5％(通过UPLC测得)，不纯的馏分再次用二次柱色谱进行纯化，得到7.03g(批号RD-UT-1137-175-II)和96.26％的纯度(通过UPLC测得)。烯丙基乙酰氧基环戊苯并呋喃(4)的总分离产量为15.9g(65.5％)。通过1H NMR表征该化合物。
实施例2的反应如以下方案所示：
实施例3:合成烯基乙酰氧基环戊苯并呋喃(5)
向配置有冷凝器的1000mL单颈圆底烧瓶中加入烯丙基乙酰氧基环戊苯并呋喃(4)(15.6g,43.52mmol)的无水甲苯(500mL)溶液。向该溶液中添加羰基氯氢化三(三苯基膦)钌(II)(2.07g，2.17mmol)，然后对该体系抽气三次，用氩气代替。将该溶液在氩气下加热到110℃的回流。用UPLC监测反应进程，每20分钟监测一次，共监测1小时，显示96％的转化率，在此之后反应没有进展。1小时后，反应在真空下浓缩，以减少甲苯的量，然后直接加载到填充了硅胶的柱上进行纯化，生成烯基乙酰氧基环戊苯并呋喃(5)(14.5g,92.6％)(批号RD-UT-1137-178)。具体地，直径11.5cm且长度18cm的填充有硅胶(580g)的过滤型柱用于纯化，其中使用乙酸乙酯和己烷。溶剂的极性从0提高到8％。通过1H NMR和UPLC来表征该化合物(产物与原料的比例为98.5:1.5)。
实施例3的反应如以下方案所示：
实施例4:合成羟基乙酰氧基环戊苯并呋喃(6)
向配置有臭氧鼓泡器、橡胶隔垫的500mL三颈圆底烧瓶中加入烯基乙酰氧基环戊苯并呋喃(5)(14.2g,39.61mmol)的无水甲醇(150mL)和无水二氯甲烷(50mL)溶液，将该溶液冷却到-78℃。然后，用臭氧在溶液中鼓泡2小时。具体地，Wedeco GSO 10系列的臭氧发生器用作臭氧源。用在81W功率水平运行的仪器将氧压力保持在0.5psi。在反应混合物中进行臭氧鼓泡时应该非常小心。过量的臭氧可能在反应混合物中产生副产物。应该每25分钟监测一次反应混合物进程。量越大，转化所需的时间可能越长。
通过TLC监测反应过程，其显示起始材料的完全转化。用二甲硫醚停止小分样，使臭氧化物转化为醛，进行过程分析，其中使用60％乙酸乙酯:己烷作为TLC的流动相。在该阶段，反应混合物的温度增加至-20℃并且用氩气吹扫5分钟。
在-20℃下向该溶液(臭氧化物中间体)中添加硼氢化钠(2.99g，79.23mmol)并且在氩气下搅拌0.5小时，同时使反应混合物达到环境温度。通过TLC监测反应过程。具体地，80％乙酸乙酯:己烷流动相用于洗脱。在反应完成后，用饱和氯化铵溶液(30mL)停止，并且真空蒸发有机挥发物。使残留物在乙酸乙酯(200mL)和水(200mL)之间进行分配。分离有机层，用乙酸乙酯(2X 150mL)萃取水层。合并的有机层用盐水(150mL)洗涤，在硫酸钠上干燥并真空蒸发以得到粗产物。将该粗产物加载到填充了硅胶的柱上进行纯化，得到羟基乙酰氧基环戊苯并呋喃(6)(11.8g,85.5％)(批号RD-UT-1137-180)。具体地，直径11.5cm且长度18cm的填充有硅胶(622g)的过滤型柱用于纯化，其中使用乙酸乙酯和己烷。溶剂的极性从0提高到50％。
该化合物用1H NMR和HPLC表征，以确定由于之前烯烃异构体化步骤(步骤III)的原料携带而形成的同系物杂质的量(产物与同系物的比值为99.3:0.7)。同系物杂质的结构如下所示。
实施例4的反应如以下方案所示：
实施例5:合成贝前列素二醇(7)
向500mL单颈圆底烧瓶中加入羟基乙酰氧基环戊苯并呋喃(6)(10.7g,30.71mmol)的无水甲醇(150mL)的溶液。然后，添加浓H2SO4(0.1mL)的50mL甲醇溶液，搅拌过夜(14小时)。根据TLC，发现反应速率较慢。5％甲醇:DCM流动相用于TLC洗脱。在此阶段，在不同的时间间隔(14小时,21小时,38小时,62小时)加入额外量的浓H2SO4(0.27mL，在10mL甲醇溶液中)四次，直到反应完成。发现反应在68小时后完成(浓H2SO4的总用量为1.18mL)。此时，将反应混合物冷却到0℃，在5分钟内添加饱和碳酸氢钠溶液(25mL)，直到pH达到8。在真空下蒸发该混合物，以除去有机挥发物，残留物在乙酸乙酯(150mL)和水(150mL)之间分配。分离有机层，用乙酸乙酯(2X 100mL)萃取水层。合并的有机层用盐水洗涤，在硫酸钠上干燥并真空蒸发以得到粗产物(9.3g)。用MTBE结晶粗产物，得到贝前列素二醇(7)(7.5g,分离产率80％)(批号RD-UT-1137-182-CI)。具体地，通过加热到回流温度使粗产物溶解在45mL(5体积)MTBE中，缓慢冷却到室温。在约30℃，添加90mg纯晶种(贝前列素二醇，批号13-13206-01)，在室温下搅拌2小时，产生较厚的灰白色固体。将该产物冷却到10℃，搅拌15分钟，通过滤纸(4号)过滤，同时使用5％MTBE:己烷(50mL)进行洗涤。灰白色固体材料在空气中干燥，直到重量不变。该产物进行1H NMR、13C NMR、MS、旋光、手性HPLC和熔点表征。各值参见分析数据表中的总结。
实施例5的反应如以下方案所示：
贝前列素二醇的单一异构体的分析数据的总结如下表所示。
实施例6:基于方案4合成贝前列素
根据方案4所示的方法合成贝前列素。具体地，该合成具有以下步骤：1)具有三环核心和侧链的化合物1进行三苯甲基化，偶联形成化合物2；2)进行TBDMS保护，形成化合物3；3)脱三苯甲基化，形成化合物4；4)氧化形成化合物5；5)与三丁基锡偶联，形成化合物6；6)与Weinreb酰胺反应，形成化合物7；7)还原并脱保护，形成贝前列素。各步骤的反应条件是本领域众所周知的，例如Das等在Chem.Rev.(2007),107:3286-3337中所述。
实施例7:基于方案5合成贝前列素
根据方案4所示的方法合成贝前列素，包括格拉布斯(Grubbs)II复分解步骤和碱水解步骤。具体地，钌金属催化剂用于格拉布斯复分解反应。该反应涉及在溶剂中使用格拉布斯II(Grubb’s II)(第二代钌催化剂)，所述溶剂例如是二氯甲烷、甲基叔丁基甲基醚、戊烷、己烷、甲醇、异丙醇、四氢呋喃和丙酮。各步骤的反应条件是本领域众所周知的，例如Das等在Chem.Rev.(2007),107:3286-3337中所述。

Claims (29)

1.一种制备式(I)的化合物的方法：
式中R1表示阳离子、H或C1-12烷基，
R2和R3各自表示H或羟基保护基团，
R4表示H或C1-3烷基，和
R5表示H或C1-6烷基，所述方法包括：
(1)使式(II)的化合物与式(III)的化合物反应，形成式(IV)的化合物:
式中R2a是羟基保护基团，
式中R1a是阳离子、H或C1-12烷基，X是选自氯、溴和碘的卤素，
式中R1a、R2a和X各自如上所定义；
(2)使式(IV)的化合物环化形成式(V)的化合物：
式中R1a和R2a各自如上所定义；
(3)使式(V)的化合物的烯丙基异构化形成丙烯基，得到式(VI)的化合物：
式中R1a和R2a各自如上所定义；
(4)臭氧分解并原位还原，使式(VI)的化合物的丙烯基转化形成醇，得到式(VII)的化合物：
式中R1a和R2a各自如上所定义，R6是H或羟基保护基团；
(5)对式(VII)的化合物进行脱保护，形成式(VIII)的化合物：
式中R1a和R6各自如上所定义,R2a是H；
(6)选择性地使伯羟基保护基团脱保护，然后氧化该伯羟基，形成醛，然后与式(IX)的侧链偶联，形成式(X)的化合物：
式中R4和R5各自如上所定义，
(7)还原酮，任何剩余的羟基保护基团脱保护，并任选地使R1a转化为阳离子或H，形成式(I)的化合物：
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，式(I)的化合物作为基本纯的单一异构体制得。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，R2、R3、R2a和R6各自独立地表示乙酸酯基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、苯基二甲基甲硅烷基、四氢吡喃基、苯甲酸酯基、苄基或取代苄基。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，R1a是CH3，R2a和R6均为H。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，偶氮二异丁腈用作步骤(2)中的自由基引发剂。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，催化量的羰基氯氢化三(三苯基膦)钌(II)用于步骤(3)中。
7.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(4)制得原位捕获的醛中间体，表示为式(XI)的化合物：
式中R1a和R2a各自如上所定义。
8.如权利要求1所述的方法，其特征在于，硫酸用于步骤(5)中。
9.一种制备式(VIII)的化合物的方法：
式中R1a表示阳离子、H或C1-12烷基，R2a表示羟基保护基团,R6表示H或羟基保护基团，所述方法包括：
(1)式(II)的化合物与通式(III)的化合物进行光延反应，形成式(IV)的化合物：
式中R2a如上文所定义，
式中R1a如上所定义，X是选自氯、溴和碘的卤素，
式中R1a、R2a和X各自如上所定义；
(2)使式(IV)的化合物自由基环化形成式(V)的化合物：
式中R1a和R2a各自如上所定义；
(3)使式(V)的化合物的烯丙基异构化形成丙烯基，得到式(VI)的化合物：
式中R1a和R2a各自如上所定义；
(4)臭氧分解并原位还原，使式(VI)的化合物的丙烯基转化形成醇，得到式(VII)的化合物：
式中R1a、R2a和R6各自如上所定义；
(5)对式(VII)的化合物进行脱保护，形成式(VIII)的化合物：
式中R1a和R6各自如上所定义；R2a是H。
10.如权利要求9所述的方法，其特征在于，式(VIII)的化合物作为基本纯的单一异构体制得。
11.如权利要求9所述的方法，其特征在于，R2a和R6各自独立地表示乙酸酯基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、苯基二甲基甲硅烷基、四氢吡喃基、苯甲酸酯基、苄基或取代苄基。
12.如权利要求9所述的方法，其特征在于，R1a是CH3，R2a和R6均为H。
13.如权利要求9所述的方法，其特征在于，偶氮二异丁腈在步骤(2)中用作自由基引发剂。
14.如权利要求9所述的方法，其特征在于，催化量的羰基氯氢化三(三苯基膦)钌(II)用于步骤(3)中。
15.如权利要求9所述的方法，其特征在于，硫酸用于步骤(5)中。
16.一种制备式(XII)的化合物的方法：
式中R1表示阳离子、H或C1-12烷基，
R2和R3各自表示H或羟基保护基团，
R4表示H或C1-3烷基，和
R5表示H或C1-6烷基，所述方法包括：
(1)使式(II)的化合物与式(III)的化合物反应，形成式(IV)的化合物:
式中R2a是羟基保护基团，
式中R1a是阳离子、H或C1-12烷基，X是选自氯、溴和碘的卤素，
式中R1a、R2a和X各自如上所定义；
(2)使式(IV)的化合物环化形成式(V)的化合物：
式中R1a和R2a各自如上所定义；
(3)使式(V)的化合物的烯丙基异构化形成丙烯基，得到式(VI)的化合物：
式中R1a和R2a各自如上所定义；
(4)臭氧分解并原位还原，使式(VI)的化合物的丙烯基转化形成醇，得到式(VII)的化合物：
式中R1a和R2a各自如上所定义，R6是H或羟基保护基团；
(5)对式(VII)的化合物进行脱保护，形成式(VIII)的化合物：
式中R1a和R6各自如上所定义，R2a是H；
(6)选择性地使伯羟基保护基团脱保护，然后氧化该伯羟基，形成醛，然后与式(XIII)的侧链偶联，形成式(XIV)的化合物：
式中R4和R5各自如上所定义，
(7)还原酮，任何剩余的羟基保护基团脱保护，并任选地使R1a转化为阳离子或H，形成式(XII)的化合物：
17.如权利要求16所述的方法，其特征在于，式(XII)的化合物作为基本纯的单一异构体制得。
18.如权利要求16所述的方法，其特征在于，R2、R3、R2a和R6各自独立地表示乙酸酯基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、苯基二甲基甲硅烷基、四氢吡喃基、苯甲酸酯、苄基或取代苄基。
19.如权利要求16所述的方法，其特征在于，R1a是CH3，R2a和R6均为H。
20.如权利要求16所述的方法，其特征在于，偶氮二异丁腈用作步骤(2)中的自由基引发剂。
21.如权利要求16所述的方法，其特征在于，催化量的羰基氯氢化三(三苯基膦)钌(II)用于步骤(3)中。
22.如权利要求16所述的方法，其特征在于，硫酸用于步骤(5)中。
23.一种制备通式(XV)的化合物的方法：
式中R1表示阳离子、H或C1-12烷基，
R2和R3各自表示H或羟基保护基团，
R4表示H或C1-3烷基，和
R5表示H或C1-6烷基，所述方法包括：
(1)使式(XVI)的化合物与式(III)的化合物反应，形成式(XVII)的化合物:
式中R2a是羟基保护基团，
式中R1a是阳离子、H或C1-12烷基，X是选自氯、溴和碘的卤素，
式中R1a、R2a和X各自如上所定义；
(2)使式(XVII)的化合物环化形成式(XVIII)的化合物：
式中R1a和R2a各自如上所定义；
(3)使式(XVIII)的化合物的烯丙基异构化形成丙烯基，得到式(XIX)的化合物：
式中R1a和R2a各自如上所定义；
(4)臭氧分解并原位还原，使式(XIX)的化合物的丙烯基转化形成醇，得到式(XX)的化合物：
式中R1a和R2a各自如上所定义，R6是H或羟基保护基团；
(5)对式(XX)的化合物进行脱保护，形成式(XXI)的化合物：
式中R1a和R6各自如上所定义，R2a是H；
(6)选择性地使伯羟基保护基团脱保护，然后氧化该伯羟基，形成醛，然后与式(IX)或式(XXII)的侧链偶联，形成式(XXIII)或式(XXIV)的化合物：
式中R4和R5各自如上所定义，
(7)还原酮，任何剩余的羟基保护基团脱保护，并任选地使R1a转化为阳离子或H，形成式(XV)的化合物：
24.如权利要求23所述的方法，其特征在于，式(XV)的化合物作为式(XXV)或式(XXVI)的基本纯的单一异构体产生：
25.如权利要求16所述的方法，其特征在于，R2、R3、R2a和R6各自独立地表示乙酸酯基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、苯基二甲基甲硅烷基、四氢吡喃基、苯甲酸酯基、苄基或取代苄基。
26.如权利要求23所述的方法，其特征在于，R1a是CH3，R2a和R6均为H。
27.如权利要求23所述的方法，其特征在于，偶氮二异丁腈用作步骤(2)中的自由基引发剂。
28.如权利要求23所述的方法，其特征在于，催化量的羰基氯氢化三(三苯基膦)钌(II)用于步骤(3)中。
29.如权利要求23所述的方法，其特征在于，硫酸用于步骤(5)中。
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Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3870285A1 (en) 2018-10-22 2021-09-01 United Therapeutics Corporation Synthesis of esuberaprost prodrugs
US10577341B1 (en) * 2018-11-26 2020-03-03 Chirogate International Inc. Beraprost-314d monohydrate crystals and methods for preparation thereof
US10577340B1 (en) * 2018-11-26 2020-03-03 Chirogate International Inc. Beraprost-314d crystals and methods for preparation thereof
CN113493430A (zh) * 2020-03-19 2021-10-12 上海时莱生物技术有限公司 一种贝前列素及其盐的中间体及其制备方法
US11884640B2 (en) 2021-06-02 2024-01-30 Chirogate International Inc. Processes and intermediates for the preparations of benzoprostacyclin analogues and benzoprostacyclin analogues prepared therefrom
CN113461647A (zh) * 2021-07-06 2021-10-01 南京栖云高活医药科技有限公司 贝前列素钠的制备方法

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1537107A (zh) * 2001-07-30 2004-10-13 ��ŵӢҩ�ﻯѧ�������޹�˾ 制备贝前列素及其盐的方法
CN1681800A (zh) * 2002-09-18 2005-10-12 研成精密化学株式会社 制备前列腺素衍生物及其原料的方法
WO2013040068A2 (en) * 2011-09-12 2013-03-21 Irix Pharmaceuticals, Inc. Process for preparing synthetic prostacyclins
CN103509044A (zh) * 2012-06-21 2014-01-15 上海天伟生物制药有限公司 贝前列素钠中间体及其制备方法
CN103717585A (zh) * 2011-06-16 2014-04-09 肺脏有限责任公司 贝前列素的生产方法

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS58124778A (ja) 1982-01-20 1983-07-25 Toray Ind Inc ５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−フエニレンＰＧＩ↓２誘導体
EP0232776B1 (en) 1986-01-24 1990-10-24 Toray Industries, Inc. 2,5,6,7-tetranor-4,8-inter-m-phenylene pgi2 derivatives
US4880939A (en) 1986-12-11 1989-11-14 Toray Industries 2,5,6,7-tetranor-18,18,19,19-tetradehydro-4,8-inter-m-phenylene PGI2 derivatives
ES2053180T3 (es) 1989-02-27 1994-07-16 Toray Industries Preparacion de derivados pgi 2 de 5,6,7-trinor-4,8-inter-m-fenileno pgi 2.
US5169959A (en) * 1991-09-23 1992-12-08 Iowa State University Research Foundation, Inc. Free radical-catalyzed synthesis of benzoprostacyclins
JP2009232735A (ja) * 2008-03-26 2009-10-15 Tadakatsu Bandai （１ｒ，２ｒ）−１−アシロキシ−３−シクロアルケン又は（１ｓ，２ｓ）−３−シクロアルケン−１−オールの製造方法
WO2015179427A1 (en) * 2014-05-20 2015-11-26 Lung Biotechnology Pbc Methods for producing beraprost and its derivatives

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1537107A (zh) * 2001-07-30 2004-10-13 ��ŵӢҩ�ﻯѧ�������޹�˾ 制备贝前列素及其盐的方法
CN1681800A (zh) * 2002-09-18 2005-10-12 研成精密化学株式会社 制备前列腺素衍生物及其原料的方法
CN103717585A (zh) * 2011-06-16 2014-04-09 肺脏有限责任公司 贝前列素的生产方法
WO2013040068A2 (en) * 2011-09-12 2013-03-21 Irix Pharmaceuticals, Inc. Process for preparing synthetic prostacyclins
CN103509044A (zh) * 2012-06-21 2014-01-15 上海天伟生物制药有限公司 贝前列素钠中间体及其制备方法

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