JP2018528940A - ベラプロストを作製するための方法 - Google Patents

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Abstract

ベラプロストの３１４−ｄ異性体を作製するための重要な中間体である、合成ベラプロストジオールの単一異性体を作製するための方法が記載されている。本方法は、これらの化合物を作製するための公知の方法よりも少ないステップを必要とし、より容易に反応をスケールアップして、商業的分量を生成するために使用することができる。

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１５年８月１２日に出願された米国特許仮出願第６２／２０４，１４５号の優先権を主張し、その全内容は、その全体が参照により組み込まれる。
本出願は、ベラプロストおよびその誘導体を含む、ベンゾプロスタサイクリン誘導体の単一異性体を選択的に生成するための方法に関する。
プロスタサイクリン誘導体は、有用な医薬化合物であり、血小板凝集抑制、胃液分泌減少、病変抑制、および気管支拡張などの活性を保有する。ベラプロストは、北米および欧州において肺高血圧症および血管疾患（腎疾患を除く）の治療について現在臨床試験中である、天然プロスタサイクリンの合成ベンゾプロスタサイクリン類似体である。
下に定義された式（Ｉ）のベラプロストおよび関連するベンゾプロスタサイクリン類似体は、例えば、米国特許第５，２０２，４４７号明細書およびTetrahedron Lett. 31, 4493 (1990)に開示されている。さらに、米国特許第７，３４５，１８１号明細書に記載されているように、ベンゾプロスタサイクリン類似体を生成するためのいくつかの合成方法が公知である。
公知の合成方法は、一般に、ベラプロストの薬理学的に活性な異性体、例えばベラプロスト３１４−ｄ、または関連するベンゾプロスタサイクリン類似体を得るために、中間体の１回または複数回の分割を必要とする。また、ベラプロストまたは関連するベンゾプロスタサイクリン類似体の現在の医薬製剤は、医薬化合物のいくつかの異性体を含むことがあり、そのうち１種のみが、薬物の薬理活性に主に関与している。現在の合成方法からのベラプロスト化合物の異性体の単離は、複数回の分取ＨＰＬＣもしくはクロマトグラフィー精製手順または複数回の再結晶を必要とし、これらは、好ましくなく、または商業的に応用可能なスケールで実施可能でない。したがって、ベラプロストの異性体または関連するベンゾプロスタサイクリン類似体の効率的な、商業的に応用可能な合成経路を達成することが望まれる。
一部の実施形態では、本発明は、以下の式：
（式中、Ｒ１は、カチオン、Ｈ、またはＣ１〜１２アルキルを表し、
Ｒ２およびＲ３は、それぞれＨまたはヒドロキシ保護基を表し、
Ｒ４は、ＨまたはＣ１〜３アルキルを表し、
Ｒ５は、ＨまたはＣ１〜６アルキルを表す）
の化合物を調製するための方法であって、
（１）以下の式：
（式中、Ｒ２ａは、Ｈまたはヒドロキシ保護基である）
の化合物を以下の式：
（式中、Ｒ１ａは、カチオン、Ｈ、またはＣ１〜１２アルキルであり、Ｘは、ハロゲンである）
の化合物と反応させて、以下の式：
（式中、Ｒ１ａ、Ｒ２ａおよびＸは、それぞれ上に定義されている）
の化合物を形成するステップと、
（２）式（ＩＶ）の化合物を環化して、以下の式：
（式中、Ｒ１ａおよびＲ２ａは、それぞれ上に定義されている）
の化合物を形成するステップと、
（３）式（Ｖ）の化合物のアリルを異性化して、プロペニルを形成することにより、以下の式：
（式中、Ｒ１ａおよびＲ２ａは、それぞれ上に定義されている）
の化合物を得るステップと、
（４）オゾン分解およびｉｎ ｓｉｔｕでの還元によって、式（ＶＩ）の化合物のプロペニルをアルコールに変換することにより、以下の式：
（式中、Ｒ１ａおよびＲ２ａは、それぞれ上に定義されており、Ｒ６は、Ｈまたはヒドロキシ保護基である）
の化合物を得るステップと、
（５）式（ＶＩＩ）の化合物のアセテートを脱保護して、以下の式：
（式中、Ｒ１ａ、Ｒ２ａおよびＲ６は、それぞれ上に定義されている）
の化合物を形成するステップと、
（６）第一級ヒドロキシ保護基を選択的に脱保護し、続いて、第一級ヒドロキシ基を酸化して、アルデヒドを形成し、続いて、式：
（式中、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ上に定義されている）
の側鎖とカップリングして、以下の式：
の化合物を形成するステップと、
（７）ケトンを還元し、残存するヒドロキシ保護基を脱保護し、場合によりＲ１ａをカチオンまたはＨに変換して、以下の式：
の化合物を形成するステップと
を含む、方法を提供する。
一部の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物を、実質的に純粋な単一異性体として生成する方法を提供する。
一部の実施形態では、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ２ａおよびＲ６は、それぞれ独立して、アセテート、シリルエステル（例えば、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、フェニルジメチルシリル、テトラヒドロピラニル）、安息香酸エステル、ベンジルまたは置換ベンジルを表す。
一部の実施形態では、Ｒ１ａは、ＣＨ３であり、Ｒ２ａおよびＲ６は、いずれもＨである。一部の実施形態では、Ｘは、ブロモ、ヨード、またはクロロである。
一部の実施形態では、ステップ（２）において、ラジカル開始剤としてアゾビスイソブチロニトリルが使用される。
一部の実施形態では、ステップ（３）において、触媒量のカルボニルクロロヒドリドトリス（トリフェニルホスフィン）ルテニウム（ＩＩ）が使用される。
一部の実施形態では、ステップ（４）は、式（ＸＩ）
（式中、Ｒ１ａおよびＲ２ａは、それぞれ上に定義されている）
の化合物によって表されるｉｎ ｓｉｔｕで捕捉されたアルデヒド中間体を生成する。
一部の実施形態では、ステップ（５）において、硫酸が使用される。
別の態様では、本発明はまた、以下の式：
（式中、Ｒ１ａは、カチオン、Ｈ、またはＣ１〜１２アルキルを表し、Ｒ２ａおよびＲ６は、それぞれＨ、ヒドロキシル保護基、アセテート保護基、シリルエーテル、安息香酸エステル、ベンジル、または置換ベンジルを表す）
の化合物を調製するための方法であって、
（１）以下の式：
（式中、Ｒ２ａは、上に定義されている）
の化合物と以下の式：
（式中、Ｒ１ａは、上に定義されており、Ｘは、ハロゲンである）
の化合物とに対して光延反応を実施して、以下の式：
（式中、Ｒ１ａ、Ｒ２ａおよびＸは、それぞれ上に定義されている）
の化合物を形成するステップと、
（２）式（ＩＶ）をラジカル環化して、以下の式：
（式中、Ｒ１ａおよびＲ２ａは、それぞれ上に定義されている）
の化合物を形成するステップと、
（３）式（Ｖ）の化合物のアリルを異性化して、プロペニルを形成することにより、以下の式：
（式中、Ｒ１ａおよびＲ２ａは、それぞれ上に定義されている）
の化合物を得るステップと、
（４）オゾン分解およびｉｎ ｓｉｔｕでの還元によって、式（ＶＩ）の化合物のプロペニルを変換して、アルコールを形成することにより、以下の式：
（式中、Ｒ１ａ、Ｒ２ａおよびＲ６は、それぞれ上に定義されている）
の化合物を得るステップと、
（５）式（ＶＩＩ）の化合物のアセテートを脱保護して、以下の式：
（式中、Ｒ１ａ、Ｒ２ａおよびＲ６は、それぞれ上に定義されている）
の化合物を形成するステップと
を含む、方法も提供する。
一部の実施形態では、式（ＶＩＩＩ）の化合物は、実質的に純粋な単一異性体として生成される。
一部の実施形態では、Ｒ２ａおよびＲ６は、それぞれ独立して、アセテート、シリルエステル（例えば、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、フェニルジメチルシリル、テトラヒドロピラニル）、安息香酸エステル、ベンジルまたは置換ベンジルを表す。
一部の実施形態では、Ｒ１ａは、ＣＨ３であり、Ｒ２ａおよびＲ６は、いずれもＨである。一部の実施形態では、Ｘは、クロロ、ブロモまたはヨードである。
一部の実施形態では、ステップ（２）において、ラジカル開始剤としてアゾビスイソブチロニトリルが使用される。
一部の実施形態では、ステップ（３）において、触媒量のカルボニルクロロヒドリドトリス（トリフェニルホスフィン）ルテニウム（ＩＩ）が使用される。
一部の実施形態では、ステップ（５）において、硫酸が使用される。
一部の実施形態では、本発明は、下に定義された式（Ｉ）の化合物を、実質的に異性体的に純粋な形態で生成することができる方法を提供する。一部の実施形態では、本発明は、先行技術よりも少ないステップで式（Ｉ）の化合物を調製するための方法を提供する。好ましい実施形態では、本発明は、商業的に有用な分量で式（Ｉ）の化合物を調製するための方法を提供する。別の好ましい実施形態では、本発明は、下に定義された式（ＶＩＩＩ）によって表されるベラプロストジオール中間体を、一般式（Ｉ）によって表される医薬化合物または他の類似の化合物の生成に使用することができる実質的に異性体的に純粋な形態で生成することができる方法を提供する。さらに別の好ましい実施形態では、本発明は、三環式ベラプロストおよびその誘導体を、好ましくは約２グラムを超える、より好ましくは約１０グラムを超えるより大きなスケールで合成するための、重要なラジカル環化ステップを含む方法を提供する。他の実施形態では、本発明は、現時点で公知の方法によって得られるものと比較してより純粋な形態、例えば異性体的により純粋な形態の、本明細書に描かれた反応スキーム中の化合物のいずれかに関する。
一部の実施形態では、ベラプロストジオール（７）の合成は、５つのステップで行われる。合成の第１のステップは、（１Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシシクロペンタ−２−エン−１−イルアセテートおよび２−ブロモフェノール−６−カルボメトキシプロパンを光延反応を使用してカップリングして、ブロモフェニルアセトキシシクロペンテニルエーテル（３）を約８９．５％の収率で得ることを含む。第２のステップは、ラジカル開始剤としてアゾビスイソブチロニトリルを使用してアリルトリブチルスズと反応させることによる、ラジカル環化およびｉｎ ｓｉｔｕでのラジカル捕捉を含む。このステップは、立体化学的様式での三環式コアの形成を可能とする。立体化学は、ベラプロストジオールのキラル純度（ＨＰＬＣによって９９．９％）によって示されるように、カップリング化合物ブロモフェニルアセトキシシクロペンテニルエーテル（３）のエーテル結合およびアセテート基における立体化学によって左右される。一部の実施形態では、このステップの単離収率は、６５．５％である。第４のステップは、触媒量のカルボニルクロロヒドリドトリス（トリフェニルホスフィン）ルテニウム（ＩＩ）を使用することによって、アリルアセトキシシクロペンタベンゾフラン（４）のアリル基をプロペニル基に異性化して、アルケニルアセトキシシクロペンタベンゾフラン（５）を９２．６％の収率で得ることを含む。オゾン分解および水素化ホウ素ナトリウムを使用するｉｎ ｓｉｔｕでの還元のプロセスによって、アルケニルアセトキシシクロペンタベンゾフラン（５）のプロペニル基をアルコール官能基に変換し、それにより、ヒドロキシアセトキシシクロペンタベンゾフラン（６）を８５．５％の収率（２つのステップにわたる）で得る。最終ステップは、濃硫酸を使用してアセテート基を脱保護して、ベラプロストジオール（７）を得ることを伴い、これは、ＭＴＢＥから８０％の収率で結晶化される。一部の実施形態では、収率は、８０％超、８５％超、９０％超、または９５％超であり得る。好ましい実施形態では、この方法の５つのステップにわたる全収率は、３７％、または３７％超であり、キラル純度はＨＰＬＣによって９９．９％以上である。一部の実施形態では、全収率は、４０％超、４５％超、または５０％超である。
一部の実施形態では、ベラプロストジオールを生成する方法は、下に示すステップを含む。
スキーム１：ラジカル環化によるキラルベラプロストジオールの合成
一部の実施形態では、本明細書に記載された方法は、光学活性ジオールを直接生成し、したがって、所望の異性体をラセミ混合物から分離することを必要としないことから、ベラプロストまたはその誘導体を作製するための従来の方法よりも有利である。加えて、一部の実施形態では、本明細書に記載された方法を使用して、わずか７つまたは８つのステップでベラプロストを合成することができ、これは、ベラプロスト３１４ｄ異性体およびその誘導体を得るための最短のキラル経路である。
一部の実施形態では、ベラプロストの合成は、以下のスキームに従って行われる。
スキーム２：ベラプロストの合成
一部の実施形態では、本発明は、以下の式：
（式中、Ｒ１は、カチオン、Ｈ、またはＣ１〜１２アルキルを表し、
Ｒ２およびＲ３は、それぞれＨまたはヒドロキシ保護基を表し、
Ｒ４は、ＨまたはＣ１〜３アルキルを表し、
Ｒ５は、ＨまたはＣ１〜６アルキルを表す）
の化合物を調製するための方法であって、
（１）以下の式：
（式中、Ｒ２ａは、Ｈまたはヒドロキシ保護基である）
の化合物を以下の式：
（式中、Ｒ１ａは、カチオン、Ｈ、またはＣ１〜１２アルキルであり、Ｘは、クロロ、ブロモおよびヨードから選択されるハロゲンである）
の化合物と反応させて、以下の式：
（式中、Ｒ１ａ、Ｒ２ａおよびＸは、それぞれ上に定義されている）
の化合物を形成するステップと、
（２）式（ＩＶ）の化合物を環化して、以下の式：
（式中、Ｒ１ａおよびＲ２ａは、それぞれ上に定義されている）
の化合物を形成するステップと、
（３）式（Ｖ）の化合物のアリルを異性化して、プロペニルを形成することにより、以下の式：
（式中、Ｒ１ａおよびＲ２ａは、それぞれ上に定義されている）
の化合物を得るステップと、
（４）オゾン分解およびｉｎ ｓｉｔｕでの還元によって、式（ＶＩ）の化合物のプロペニルを変換して、アルコールを形成することにより、以下の式：
（式中、Ｒ１ａおよびＲ２ａは、それぞれ上に定義されており、Ｒ６は、Ｈまたはヒドロキシ保護基である）
の化合物を得るステップと、
（５）式（ＶＩＩ）の化合物のアセテートを脱保護して、以下の式：
（式中、Ｒ１ａ、Ｒ２ａおよびＲ６は、それぞれ上に定義されている）
の化合物を形成するステップと、
（６）第一級ヒドロキシ保護基を選択的に脱保護し、続いて、第一級ヒドロキシ基を酸化して、アルデヒドを形成し、続いて、式：
（式中、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ上に定義されている）
の側鎖とカップリングして、以下の式：
の化合物を形成するステップと、
（７）ケトンを還元し、残存するヒドロキシ保護基を脱保護し、場合によりＲ１ａをカチオンまたはＨに変換して、以下の式：
の化合物を形成するステップと
を含む、方法を提供する。
一部の実施形態では、本発明は、式（ＸＩＩ）の化合物を、実質的に純粋な単一異性体として生成する方法を提供する。
一部の実施形態では、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ２ａおよびＲ６は、それぞれ独立して、アセテート、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、フェニルジメチルシリル、テトラヒドロピラニル、安息香酸エステル、ベンジル、または置換ベンジルを表す。
一部の実施形態では、Ｒ１ａは、ＣＨ３であり、Ｒ２ａおよびＲ６は、いずれもＨである。
一部の実施形態では、ステップ（２）において、ラジカル開始剤としてアゾビスイソブチロニトリルが使用される。
一部の実施形態では、ステップ（３）において、触媒量のカルボニルクロロヒドリドトリス（トリフェニルホスフィン）ルテニウム（ＩＩ）が使用される。
一部の実施形態では、ステップ（５）において、硫酸が使用される。
一部の実施形態では、本発明は、以下の式：
（式中、Ｒ１は、カチオン、Ｈ、またはＣ１〜１２アルキルを表し、
Ｒ２およびＲ３は、それぞれＨまたはヒドロキシ保護基を表し、
Ｒ４は、ＨまたはＣ１〜３アルキルを表し、
Ｒ５は、ＨまたはＣ１〜６アルキルを表す）
の化合物を調製するための方法であって、
（１）以下の式：
（式中、Ｒ２ａは、Ｈまたはヒドロキシ保護基である）
の化合物を以下の式：
（式中、Ｒ１ａは、カチオン、Ｈ、またはＣ１〜１２アルキルであり、Ｘは、クロロ、ブロモおよびヨードから選択されるハロゲンである）
の化合物と反応させて、以下の式：
（式中、Ｒ１ａ、Ｒ２ａおよびＸは、それぞれ上に定義されている）
の化合物を形成するステップと、
（２）式（ＸＶＩＩ）の化合物を環化して、以下の式：
（式中、Ｒ１ａおよびＲ２ａは、それぞれ上に定義されている）
の化合物を形成するステップと、
（３）式（ＸＶＩＩＩ）の化合物のアリルを異性化して、プロペニルを形成することにより、以下の式：
（式中、Ｒ１ａおよびＲ２ａは、それぞれ上に定義されている）
の化合物を得るステップと、
（４）オゾン分解およびｉｎ ｓｉｔｕでの還元によって、式（ＸＩＸ）の化合物のプロペニルを変換して、アルコールを形成することにより、以下の式：
（式中、Ｒ１ａおよびＲ２ａは、それぞれ上に定義されており、Ｒ６は、Ｈまたはヒドロキシ保護基である）
の化合物を得るステップと、
（５）式（ＸＸ）の化合物のアセテートを脱保護して、以下の式：
（式中、Ｒ１ａ、Ｒ２ａおよびＲ６は、それぞれ上に定義されている）
の化合物を形成するステップと、
（６）第一級ヒドロキシ保護基を選択的に脱保護し、続いて、第一級ヒドロキシ基を酸化して、アルデヒドを形成し、続いて、式：
（式中、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ上に定義されている）
の側鎖とカップリングして、以下の式：
の化合物を形成するステップと、
（７）ケトンを還元し、残存するヒドロキシ保護基を脱保護し、場合によりＲ１ａをカチオンまたはＨに変換して、以下の式：
の化合物を形成するステップと
を含む、方法を提供する。
一部の実施形態では、本発明は、式（ＸＶ）の化合物を、式
の実質的に純粋な単一異性体として生成する方法を提供する。
一部の実施形態では、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ２ａおよびＲ６は、それぞれ独立して、アセテート、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、フェニルジメチルシリル、テトラヒドロピラニル、安息香酸エステル、ベンジル、または置換ベンジルを表す。
一部の実施形態では、Ｒ１ａは、ＣＨ３であり、Ｒ２ａおよびＲ６は、いずれもＨである。
一部の実施形態では、ステップ（２）において、ラジカル開始剤としてアゾビスイソブチロニトリルが使用される。
一部の実施形態では、ステップ（３）において、触媒量のカルボニルクロロヒドリドトリス（トリフェニルホスフィン）ルテニウム（ＩＩ）が使用される。
一部の実施形態では、ステップ（５）において、硫酸が使用される。
一部の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）、（ＸＩＩ）、（ＸＸＶ）および（ＸＸＶＩ）の４種の単一異性体を調製するための方法を提供する。一部の実施形態では、４種の異性体を生成する方法は、下に示すステップを含む。
スキーム３．エスベラプロストの４種の異性体の合成
一部の実施形態では、本発明は、以下の式：
（式中、Ｒ１は、カチオン、Ｈ、またはＣ１〜１２アルキルを表し、
Ｒ２およびＲ３は、それぞれＨまたはヒドロキシ保護基を表し、
Ｒ４は、ＨまたはＣ１〜３アルキルを表し、
Ｒ５は、ＨまたはＣ１〜６アルキルを表す）
の化合物を調製するための方法であって、
（１）以下の式：
（式中、Ｒ１ａは、カチオン、Ｈ、またはＣ１〜１２アルキルであり；Ｒ２ａおよびＲ６は、それぞれＨまたはヒドロキシ保護基である）
の化合物のヒドロキシル基を保護して、以下の式：
（式中、Ｘは、トリチル保護基、第三級ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、メトキシメタン（ＭＯＭ）、第三級ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）、アセテート、ベンゾエート、またはベンジルである）
の化合物を生成するステップと、
（２）（ＸＸＶＩＩ）の化合物のヒドロキシル基を保護して、以下の式：
（式中、Ｙは、第三級ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）基、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、メトキシメタン（ＭＯＭ）、第三級ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）、アセテート、ベンゾエート、またはベンジルである）
の化合物を形成するステップと、
（３）ヒドロキシル保護基のうち１つを脱保護して、以下の式：
の化合物を形成するステップと、
（４）化合物のヒドロキシル基を酸化して、以下の式：
の化合物を形成するステップと、
（５）スタンナンと反応させて、以下の式：
（式中、Ｚは、トリブチルスズ（ＳｎＢｕ３）である）
の化合物を形成するステップと、
（６）以下の式：
の化合物とカップリングして、以下の式：
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ上に定義されている）
の化合物を形成するステップと、
（７）保護基Ｙを脱保護し、式（ＸＸＸＩＩＩ）の化合物のケトンを還元して、以下の式：
の化合物を形成するステップと
を含む、方法を提供する。
一部の実施形態では、本明細書に記載された方法は、式（Ｉ）の化合物を、実質的に純粋な単一異性体として生成する。
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物を生成する方法は、下に示すステップを含む。
スキーム４．ベラプロストの合成
一部の実施形態では、本明細書に記載された方法は、ワインレブアミドからケト−ホスホネート側鎖を形成することなく式（Ｉ）の化合物を調製するために使用することができ、したがって、強塩基であるブチルリチウムの使用を回避する。強塩基性条件下で、ケト−ホスフェート側鎖のメチル基はラセミ化し、それゆえ、光学純度（キラル純度）を低下させる可能性がある。対照的に、本明細書に記載された方法は、ワインレブアミドを使用し、これは、ホスフェートへの変換ステップを減少させるだけでなく、ラセミ化の問題も回避し、後続のステップにおける不純物も減少させる。したがって、一部の実施形態では、本明細書に記載された方法は、高いキラル純度を有するエスベラプロストの所望の単一異性体が容易に得られるという利点を提供する。
一部の実施形態では、以下の式：
（式中、Ｒ１は、カチオン、Ｈ、またはＣ１〜１２アルキルを表し、
Ｒ２およびＲ３は、それぞれＨまたはヒドロキシ保護基を表し、
Ｒ４は、ＨまたはＣ１〜３アルキルを表し、
Ｒ５は、ＨまたはＣ１〜６アルキルを表す）
の化合物を調製するための方法は、
（１）以下の式：
の化合物を以下の式：
の化合物とグラブスＩＩメタセシス反応において反応させるステップと、
（２）塩基加水分解して、式（Ｉ）の化合物を生成するステップと
を含む。
一部の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物を、実質的に純粋な単一異性体として生成する方法を提供する。
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物を生成する方法は、下に示すステップを含む。
スキーム５．ベラプロストの合成
化合物（３）の１Ｈ ＮＭＲスペクトルを示す図である。 化合物（４）の１Ｈ ＮＭＲスペクトルを示す図である。 化合物（４）のＨＰＬＣプロファイルを示す図である。 化合物（４）の１Ｈ ＮＭＲスペクトルを示す図である。 化合物（４）のＨＰＬＣプロファイルを示す図である。 化合物（５）の１Ｈ ＮＭＲスペクトルを示す図である。 化合物（５）のＨＰＬＣプロファイルを示す図である。 化合物（５）のＨＰＬＣプロファイルを示す図である。 化合物（６）の１Ｈ ＮＭＲスペクトルを示す図である。 化合物（６）のＨＰＬＣプロファイルを示す図である。 化合物（６）のＨＰＬＣプロファイルを示す図である。 化合物（７）の１Ｈ ＮＭＲスペクトルを示す図である。 化合物（７）の粗サンプルのＨＰＬＣプロファイルを示す図である。 化合物（７）のＨＰＬＣプロファイルを示す図である。 標準品をスパイクした化合物（７）のＨＰＬＣプロファイルを示す図である。 ラセミジオールをスパイクした化合物（７）のＨＰＬＣプロファイルを示す図である。 化合物（７）の１３Ｃ ＮＭＲスペクトルを示す図である。 化合物（７）の質量スペクトルを示す図である。
別段の指定がない限り、「ある（ａ）」または「ある（ａｎ）」とは、「１つまたは複数の」を意味する。一実施形態では、以下の式：
（式中、Ｒ１は、カチオン、Ｈ、またはＣ１〜１２アルキルを表し、
Ｒ２およびＲ３は、それぞれＨまたはヒドロキシ保護基を表し、
Ｒ４は、ＨまたはＣ１〜３アルキルを表し、
Ｒ５は、ＨまたはＣ１〜６アルキルを表す）
のベラプロストまたはその関連誘導体の実質的に純粋な異性体を作製するための方法は、
（１）以下の式：
（式中、Ｒ２ａは、Ｈまたはヒドロキシ保護基である）
の化合物と以下の式：
（式中、Ｒ１ａは、カチオン、Ｈ、またはＣ１〜１２アルキルであり、Ｘは、ハロゲンである）
の化合物とに対して光延反応を実施して、以下の式：
（式中、Ｒ１ａ、Ｒ２ａおよびＸは、それぞれ上に定義されている）
の化合物を形成するステップと、
（２）式（ＩＶ）をラジカル環化して、以下の式：
（式中、Ｒ１ａおよびＲ２ａは、それぞれ上に定義されている）
の化合物を形成するステップと、
（３）式（Ｖ）の化合物のアリルを異性化して、プロペニルを形成することにより、以下の式：
（式中、Ｒ１ａおよびＲ２ａは、それぞれ上に定義されている）
の化合物を得るステップと、
（４）オゾン分解およびｉｎ ｓｉｔｕでの還元によって、式（ＶＩ）の化合物のプロペニルを変換して、アルコールを形成することにより、以下の式：
（式中、Ｒ１ａおよびＲ２ａは、それぞれ上に定義されており、Ｒ６は、Ｈまたはヒドロキシ保護基である）
の化合物を得るステップと、
（５）式（ＶＩＩ）の化合物のアセテートを脱保護して、以下の式：
（式中、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、およびＲ６は、それぞれ上に定義されている）
の化合物を形成するステップと、
（６）第一級ヒドロキシ保護基を選択的に脱保護し、続いて、第一級ヒドロキシ基を酸化して、対応するアルデヒドとし、続いて、式：
（式中、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ上に定義されている）
の側鎖とカップリングして、以下の式：
の化合物を形成するステップと、
（７）ケトンを還元し、残存するヒドロキシ保護基を脱保護し、場合によりＲ１ａをカチオンまたはＨに変換して、以下の式：
の化合物を形成するステップと
を含む。
ベラプロスト３１４−ｄは、４種の異性体のラセミ混合物として存在するベラプロストの薬理学的に活性な異性体として公知であり、ベラプロスト３１４−ｄは、薬学的に許容される塩として存在し得る。この化合物は、Ｒ１が、カチオンまたはＨであり、Ｒ２およびＲ３が、Ｈであり、Ｒ４およびＲ５が、ＣＨ３である、式（Ｉ）の化合物によって表される。
好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、所望の異性体を他の異性体から分離する必要なしに、実質的に純粋な単一異性体として生成される。「実質的に純粋な」とは、９０％超の所望の異性体、９５％超の所望の異性体、または９８％超の所望の異性体を意味し得る。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物のＲ２およびＲ３、Ｒ２ａ、ならびにＲ６は、それぞれ独立して、アセテート、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、フェニルジメチルシリル、テトラヒドロピラニル、安息香酸エステル、ベンジル、または置換ベンジルを表す。好ましい実施形態では、Ｒ１ａは、ＣＨ３であり、Ｒ２ａおよびＲ６は、いずれもＨである。
一部の実施形態では、ステップ（２）のラジカル環化は、ラジカル開始剤としてアゾビスイソブチロニトリルを使用するが、アゾビスイソブチロニトリルのみに限定されず、４，４’−アゾビス（４−シアノ吉草酸）、４，４’−アゾビス（４−シアノ吉草酸）、１，１’−アゾビス（シクロヘキサンカルボニトリル）、２，２’−アゾビス（２−メチルプロピオニトリル）および２，２’−アゾビス（２−メチルプロピオンアミジン）二塩酸塩を含むがこれらに限定されない、ラジカル開始剤として使用することができる他の様々な試薬が存在する。
一部の実施形態では、ステップ（３）の異性化は、触媒量のカルボニルクロロヒドリドトリス（トリフェニルホスフィン）ルテニウム（ＩＩ）を使用する。異性化はまた、金属触媒、例えばルテニウム金属錯体、例えばルテニウムヒドリド錯体およびグラブス触媒、ロジウム金属、例えば塩化ロジウム（ＲｈＣｌ３．ｘＨ２Ｏ）、ならびにパラジウム金属、例えば塩化パラジウム（ＰｄＣｌ２）を含む、他の様々な触媒を使用することによって実施することができる。
一部の実施形態では、ステップ（５）の脱保護は、硫酸を使用する。しかしながら、他の様々な無機酸、例えばＨＣｌおよびＨＮＯ３もまた使用することができる。
一部の実施形態では、Ｒ２ａは、当業者に公知の保護基、例えば、アルキル、ベンジル（Ｂｎ）、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）、またはアセテート（Ａｃ）基であり得る。
一部の実施形態では、特許請求された方法のステップ（４）は、式（ＸＩ）の化合物によって表されるｉｎ ｓｉｔｕで捕捉されたアルデヒド中間体を生成する。
一部の実施形態では、式Ｘのケトンの還元は、例えば、水素化ホウ素ナトリウムなどの非選択的還元剤を三塩化セリウム七水和物とともに使用した後に、ジアステレオマーを分離して達成することができ、あるいは、ケトンを選択的に還元することが可能なキラル還元剤を使用して、得られるアルコールの実質的に１種の異性体を得ることができる。選択的還元剤は、当技術分野で公知であり、例えば、（Ｒ）−（＋）−２−ブチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジンおよびカテコールボラン、（Ｒ）−（＋）−２−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジンおよびカテコールボラン、（＋）ＤＩＰ−クロリド、ＮａＢＨ４および２−（３−ニトロフェニル）−１，３，２−ジオキサボロラン−４Ｓ，５Ｓ−ジカルボン酸（Ｄ−ＴａｒＢ−ＮＯ２）、改変ＤＩＢＡＬ試薬、ならびに改変ＬＡＨ剤を含む。
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）によって表される単一異性体として、実質的に異性体的に純粋な形態で生成される。一実施形態では、式（Ｉ）によって表される生成物は、得られる異性体混合物の９０％、または好ましくは得られる異性体混合物の９５％、またはより好ましくは得られる異性体混合物の９８％、またはさらにより好ましくは得られる異性体混合物の９９％、最も好ましくは得られる異性体混合物の９９％超を占める。
一部の実施形態では、式（Ｉ）のベラプロストジオールは、ＭＴＢＥから約８０％の収率で結晶化される。一部の実施形態では、本方法は、式（Ｉ）の化合物を、少なくとも３７％の収率で生成する。一部の実施形態では、本方法は、式（Ｉ）の化合物を、ＨＰＬＣによって９９．９％のキラル純度で生成する。
一部の実施形態では、以下の式：
（式中、Ｒ１は、カチオン、Ｈ、またはＣ１〜１２アルキルを表し、
Ｒ２およびＲ３は、それぞれＨまたはヒドロキシ保護基を表し、
Ｒ４は、ＨまたはＣ１〜３アルキルを表し、
Ｒ５は、ＨまたはＣ１〜６アルキルを表す）
の化合物を調製するための方法は、
（１）以下の式：
（式中、Ｒ２ａは、Ｈまたはヒドロキシ保護基である）
の化合物を以下の式：
（式中、Ｒ１ａは、カチオン、Ｈ、またはＣ１〜１２アルキルであり、Ｘは、クロロ、ブロモおよびヨードから選択されるハロゲンである）
の化合物と反応させて、以下の式：
（式中、Ｒ１ａ、Ｒ２ａおよびＸは、それぞれ上に定義されている）
の化合物を形成するステップと、
（２）式（ＩＶ）の化合物を環化して、以下の式：
（式中、Ｒ１ａおよびＲ２ａは、それぞれ上に定義されている）
の化合物を形成するステップと、
（３）式（Ｖ）の化合物のアリルを異性化して、プロペニルを形成することにより、以下の式：
（式中、Ｒ１ａおよびＲ２ａは、それぞれ上に定義されている）
の化合物を得るステップと、
（４）オゾン分解およびｉｎ ｓｉｔｕでの還元によって、式（ＶＩ）の化合物のプロペニルを変換して、アルコールを形成することにより、以下の式：
（式中、Ｒ１ａおよびＲ２ａは、それぞれ上に定義されており、Ｒ６は、Ｈまたはヒドロキシ保護基である）
の化合物を得るステップと、
（５）式（ＶＩＩ）の化合物のアセテートを脱保護して、以下の式：
（式中、Ｒ１ａ、Ｒ２ａおよびＲ６は、それぞれ上に定義されている）
の化合物を形成するステップと、
（６）第一級ヒドロキシ保護基を選択的に脱保護し、続いて、第一級ヒドロキシ基を酸化して、アルデヒドを形成し、続いて、式：
（式中、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ上に定義されている）
の側鎖とカップリングして、以下の式：
の化合物を形成するステップと、
（７）ケトンを還元し、残存するヒドロキシ保護基を脱保護し、場合によりＲ１ａをカチオンまたはＨに変換して、以下の式：
の化合物を形成するステップと
を含む。
一部の実施形態では、本発明は、式（ＸＩＩ）の化合物を、実質的に純粋な単一異性体として生成する方法を提供する。
一部の実施形態では、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ２ａおよびＲ６は、それぞれ独立して、アセテート、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、フェニルジメチルシリル、テトラヒドロピラニル、安息香酸エステル、ベンジル、または置換ベンジルを表す。
一部の実施形態では、Ｒ１ａは、ＣＨ３であり、Ｒ２ａおよびＲ６は、いずれもＨである。
一部の実施形態では、ステップ（２）において、ラジカル開始剤としてアゾビスイソブチロニトリルが使用される。
一部の実施形態では、ステップ（３）において、触媒量のカルボニルクロロヒドリドトリス（トリフェニルホスフィン）ルテニウム（ＩＩ）が使用される。
一部の実施形態では、ステップ（５）において、硫酸が使用される。
一部の実施形態では、本発明は、以下の式：
（式中、Ｒ１は、カチオン、Ｈ、またはＣ１〜１２アルキルを表し、
Ｒ２およびＲ３は、それぞれＨまたはヒドロキシ保護基を表し、
Ｒ４は、ＨまたはＣ１〜３アルキルを表し、
Ｒ５は、ＨまたはＣ１〜６アルキルを表す）
の化合物を調製するための方法であって、
（１）以下の式：
（式中、Ｒ２ａは、Ｈまたはヒドロキシ保護基である）
の化合物を以下の式：
（式中、Ｒ１ａは、カチオン、Ｈ、またはＣ１〜１２アルキルであり、Ｘは、クロロ、ブロモおよびヨードから選択されるハロゲンである）
の化合物と反応させて、以下の式：
（式中、Ｒ１ａ、Ｒ２ａおよびＸは、それぞれ上に定義されている）
の化合物を形成するステップと、
（２）式（ＸＶＩＩ）の化合物を環化して、以下の式：
（式中、Ｒ１ａおよびＲ２ａは、それぞれ上に定義されている）
の化合物を形成するステップと、
（３）式（ＸＶＩＩＩ）の化合物のアリルを異性化して、プロペニルを形成することにより、以下の式：
（式中、Ｒ１ａおよびＲ２ａは、それぞれ上に定義されている）
の化合物を得るステップと、
（４）オゾン分解およびｉｎ ｓｉｔｕでの還元によって、式（ＸＩＸ）の化合物のプロペニルを変換して、アルコールを形成することにより、以下の式：
（式中、Ｒ１ａおよびＲ２ａは、それぞれ上に定義されており、Ｒ６は、Ｈまたはヒドロキシ保護基である）
の化合物を得るステップと、
（５）式（ＸＸ）の化合物のアセテートを脱保護して、以下の式：
（式中、Ｒ１ａ、Ｒ２ａおよびＲ６は、それぞれ上に定義されている）
の化合物を形成するステップと、
（６）第一級ヒドロキシ保護基を選択的に脱保護し、続いて、第一級ヒドロキシ基を酸化して、アルデヒドを形成し、続いて、式：
（式中、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ上に定義されている）
の側鎖とカップリングして、以下の式：
の化合物を形成するステップと、
（７）ケトンを還元し、残存するヒドロキシ保護基を脱保護し、場合によりＲ１ａをカチオンまたはＨに変換して、以下の式：
の化合物を形成するステップと
を含む、方法を提供する。
一部の実施形態では、本明細書に記載された方法は、式（ＸＶ）の化合物を、式
の実質的に純粋な単一異性体として生成する。
一部の実施形態では、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ２ａおよびＲ６は、それぞれ独立して、アセテート、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、フェニルジメチルシリル、テトラヒドロピラニル、安息香酸エステル、ベンジル、または置換ベンジルを表す。
一部の実施形態では、Ｒ１ａは、ＣＨ３であり、Ｒ２ａおよびＲ６は、いずれもＨである。
一部の実施形態では、ステップ（２）において、ラジカル開始剤としてアゾビスイソブチロニトリルが使用される。
一部の実施形態では、ステップ（３）において、触媒量のカルボニルクロロヒドリドトリス（トリフェニルホスフィン）ルテニウム（ＩＩ）が使用される。
一部の実施形態では、ステップ（５）において、硫酸が使用される。
一部の実施形態では、本発明は、以下の式：
（式中、Ｒ１は、カチオン、Ｈ、またはＣ１〜１２アルキルを表し、
Ｒ２およびＲ３は、それぞれＨまたはヒドロキシ保護基を表し、
Ｒ４は、ＨまたはＣ１〜３アルキルを表し、
Ｒ５は、ＨまたはＣ１〜６アルキルを表す）
の化合物を調製するための方法であって、
（１）以下の式：
（式中、Ｒ１ａは、カチオン、Ｈ、またはＣ１〜１２アルキルであり；Ｒ２ａおよびＲ６は、それぞれＨまたはヒドロキシ保護基である）
の化合物のヒドロキシル基を保護して、以下の式：
（式中、Ｘは、トリチル保護基である）
の化合物を生成するステップと、
（２）（ＸＸＶＩＩ）の化合物のヒドロキシル基を保護して、以下の式：
（式中、Ｙは、ＴＢＤＭＳ基である）
の化合物を形成するステップと、
（３）ヒドロキシル保護基のうち１つを脱保護して、以下の式：
の化合物を形成するステップと、
（４）化合物のヒドロキシル基を酸化して、以下の式：
の化合物を形成するステップと、
（５）スタンナンと反応させて、以下の式：
（式中、Ｚは、ＳｎＢｕ３である）
の化合物を形成するステップと、
（６）以下の式：
の化合物とカップリングして、以下の式：
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ上に定義されている）
の化合物を形成するステップと、
（７）保護基Ｙを脱保護し、式（ＸＸＸＩＩＩ）の化合物のケトンを還元して、以下の式：
の化合物を形成するステップと
を含む、方法を提供する。
一部の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物を、実質的に純粋な単一異性体として生成する方法を提供する。
一部の実施形態では、本発明は、以下の式：
（式中、Ｒ１は、カチオン、Ｈ、またはＣ１〜１２アルキルを表し、
Ｒ２およびＲ３は、それぞれＨまたはヒドロキシ保護基を表し、
Ｒ４は、ＨまたはＣ１〜３アルキルを表し、
Ｒ５は、ＨまたはＣ１〜６アルキルを表す）
の化合物を調製するための方法であって、
（１）以下の式：
の化合物を以下の式：
の化合物とグラブスＩＩメタセシス反応において反応させるステップと、
（２）塩基加水分解して、式（Ｉ）の化合物を生成するステップと
を含む、方法を提供する。
一部の実施形態では、本明細書に記載された方法は、式（Ｉ）の化合物を、実質的に純粋な単一異性体として生成する。
本発明は以下の実施例によってさらに例示されるが、決してそれらに限定されない。
ブロモフェニルアセトキシシクロペンテニルエーテル（３）の合成
滴下漏斗、アルゴン入口およびゴムセプタムを取り付けた５００ｍＬの三口丸底フラスコに、無水テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中の（１Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシシクロペンタ−２−エン−１−イルアセテート（１）（１０．０ｇ、７０．３４ｍｍｏｌ）、２−ブロモフェノール−６−カルボメトキシプロパン（２）（２１．１ｇ、７７．３７ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２０．２９ｇ、７７．３７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７．８ｇ、７７．３７ｍｍｏｌ）の溶液を投入した。これに、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（１５．６ｇ、７７．３７ｍｍｏｌ）を０℃で４５分間かけて滴下添加した。完全に添加した後、反応混合物をゆっくりと室温に到達させた。２．５×７．５ｃｍの寸法のＴＬＣを使用して２０％酢酸エチルおよびヘキサン中で反応混合物を溶出することによって反応の進行をモニタリングして、出発物質の完全な消費を確認した。この段階で、反応が完了し、反応を飽和塩化アンモニウム溶液（１５０ｍＬ）でクエンチした。有機層を分離し、水性層を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、真空中で蒸発させて、粗生成物（７８ｇ）を得た。これをロット番号ＲＤ−ＵＴ−１１３７−１６９（１ｇスケール）と合わせ、クロマトグラフィーによって精製して、純粋なブロモフェニルアセトキシシクロペンテニルエーテル（３）（２７．５ｇ、８９．５％）を得た。具体的には、シリカゲル（５５１．７ｇ）を充填した直径１１．５ｃｍおよび長さ１８ｃｍのフィルター式カラムを、酢酸エチルおよびヘキサンを使用する精製に使用した。溶媒の極性を０から１３％に増加させた。この化合物を１Ｈ ＮＭＲによって特徴付けた。
実施例１の反応を、下のスキームに記載する：
アリルアセトキシシクロペンタベンゾフラン（４）の合成
冷却器、滴下漏斗およびゴムセプタムを取り付けた１０００ｍＬの三口丸底フラスコに、無水トルエン（５０ｍＬ）中のブロモフェニルアセトキシシクロペンテニルエーテル（３）（２７．０ｇ、６８．００ｍｍｏｌ）およびアリルトリブチルスタンナン（１３５．１ｇ、４０８．００ｍｍｏｌ）の溶液を投入し、アルゴン下で１１０℃に加熱した。反応系を排気して、大気を除去し、アルゴンで置き換えた。この溶液に、トルエン（１００ｍＬ）中のＡＩＢＮ（５．６ｇ、３４．００ｍｍｏｌ）の懸濁液を一度に添加し、還流温度で１０分間加熱を継続した。２．５×７．５ｃｍの寸法のＴＬＣを使用して２５％酢酸エチルおよびヘキサン中で反応混合物を溶出することによって反応の進行をモニタリングして、出発物質の完全な消費を確認した。より長いＴＬＣは、出発物質のＲｆ値により近いスポットの分割に役立った。この段階で、反応が完了し、反応混合物を周囲温度に冷却した。この反応混合物を真空中で濃縮して、トルエンを原体積の半分まで除去し、次いで、精製のためにシリカゲル充填カラムに直接ロードした。具体的には、直径１１．５ｃｍおよび長さ１８ｃｍのフィルター式カラムにシリカゲル（５７９．７ｇ）を充填し、酢酸エチルおよびヘキサンを使用する精製に使用した。溶媒の極性を０から９％に増加させた。シリカゲル（３９６．２ｇ）を充填した直径９．５ｃｍおよび長さ１５ｃｍのより小型のフィルター式カラムを、上記の溶媒および極性を使用する不純画分の精製に使用した。純粋画分から８．９ｇ（ロット番号ＲＤ−ＵＴ−１１３７−１７５−Ｉ）を９５．５％の純度（ＵＰＬＣによる）で得、不純画分を２回目のカラムクロマトグラフィーによって再度精製して、７．０３ｇ（ロット番号ＲＤ−ＵＴ−１１３７−１７５−ＩＩ）を９６．２６％の純度（ＵＰＬＣによる）で得た。アリルアセトキシシクロペンタベンゾフラン（４）の合計単離収量は、１５．９ｇ（６５．５％）であった。化合物を１Ｈ ＮＭＲによって特徴付けた。
実施例２の反応を、下のスキームに記載する：
アルケニルアセトキシシクロペンタベンゾフラン（５）の合成
冷却器を取り付けた１０００ｍＬの一口丸底フラスコに、無水トルエン（５００ｍＬ）中のアリルアセトキシシクロペンタベンゾフラン（４）（１５．６ｇ、４３．５２ｍｍｏｌ）の溶液を投入した。これに、カルボニルクロロヒドリドトリス（トリフェニルホスフィン）ルテニウム（ＩＩ）（２．０７ｇ、２．１７ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、系を３回排気し、アルゴンで置き換えた。これをアルゴン下で１１０℃で加熱還流した。反応の進行をＵＰＬＣによって２０分ごとに１時間モニタリングし、それにより、９６％の変換率およびそれより先に進行しないことが示された。１時間後、反応物を真空中で濃縮して、トルエンの量を減少させ、次いで、精製のためにシリカゲル充填カラムに直接ロードして、アルケニルアセトキシシクロペンタベンゾフラン（５）（１４．５ｇ、９２．６％）（ロット番号ＲＤ−ＵＴ−１１３７−１７８）を得た。具体的には、シリカゲル（５８０ｇ）を充填した直径１１．５ｃｍおよび長さ１８ｃｍのフィルター式カラムを、酢酸エチルおよびヘキサンを使用する精製に使用した。溶媒の極性を０から８％に増加させた。化合物を１Ｈ ＮＭＲおよびＵＰＬＣによって特徴付けた（生成物：出発物質の比、９８．５：１．５）。
実施例３の反応を、下のスキームに記載する：
ヒドロキシアセトキシシクロペンタベンゾフラン（６）の合成
オゾンバブラー、ゴムセプタムを取り付けた５００ｍＬの三口丸底フラスコに、無水メタノール（１５０ｍＬ）および無水ジクロロメタン（５０ｍＬ）中のアルケニルアセトキシシクロペンタベンゾフラン（５）（１４．２ｇ、３９．６１ｍｍｏｌ）の溶液を投入し、これを−７８℃に冷却した。次いで、オゾンガスを溶液に２時間吹き込んだ。具体的には、オゾン源として、Ｗｅｄｅｃｏ ＧＳＯ １０シリーズのオゾン発生器を使用した。機器を８１Ｗの電力レベルで動作させ、酸素圧を０．５ｐｓｉに維持した。オゾンを反応混合物に吹き込む間、最大限の注意を払うべきである。過剰のオゾンは、反応混合物中に副生成物を発生させ得る。反応混合物の進行を２５分ごとにモニタリングすべきである。量が多いほど、変換に要する時間は長くなり得る。
反応の進行をＴＬＣによってモニタリングし、それにより、出発物質の完全な変換が示された。ＴＬＣの移動相として６０％酢酸エチル：ヘキサンを使用するインプロセス分析のために、少量のアリコートをジメチルスルフィドでクエンチして、オゾニドをアルデヒドに変換した。この段階で、反応混合物の温度を−２０℃に上昇させ、アルゴンガスで５分間フラッシュした。
この溶液（オゾニド中間体）に、水素化ホウ素ナトリウム（２．９９ｇ、７９．２３ｍｍｏｌ）を−２０℃で添加し、アルゴン下で０．５時間撹拌しながら、反応混合物を周囲温度に到達させた。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。具体的には、８０％酢酸エチル：ヘキサン移動相を溶出に使用した。反応の完了後、反応を飽和塩化アンモニウム溶液（３０ｍＬ）でクエンチし、有機揮発物を真空中で蒸発させた。残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）と水（２００ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、水性層を酢酸エチル（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、真空中で蒸発させて、粗生成物を得た。これを精製のためにシリカゲル充填カラムにロードして、ヒドロキシアセトキシシクロペンタベンゾフラン（６）（１１．８ｇ、８５．５％）（ロット番号ＲＤ−ＵＴ−１１３７−１８０）を得た。具体的には、シリカゲル（６２２ｇ）を充填した直径１１．５ｃｍおよび長さ１８ｃｍのフィルター式カラムを、酢酸エチルおよびヘキサンを使用する精製に使用した。溶媒の極性を０から５０％に増加させた。
化合物を１Ｈ ＮＭＲおよびＨＰＬＣによって特徴付けて、前のオレフィン異性化ステップ（ステップＩＩＩ）から持ち越された出発物質に起因して形成された同族体不純物の量を決定した（生成物：同族体の比、９９．３：０．７）。同族体不純物の構造を下に示す。
実施例４の反応を、下のスキームに記載する：
ベラプロストジオール（７）の合成
５００ｍＬの一口丸底フラスコに、無水メタノール（１５０ｍＬ）中のヒドロキシアセトキシシクロペンタベンゾフラン（６）（１０．７ｇ、３０．７１ｍｍｏｌ）の溶液を投入した。次いで、メタノール５０ｍＬ中の濃Ｈ２ＳＯ４（０．１ｍＬ）の溶液を添加し、終夜（１４時間）撹拌した。ＴＬＣに基づいて、反応速度が遅いことがわかった。５％メタノール：ＤＣＭ移動相をＴＬＣ溶出に使用した。この段階で、追加量の濃Ｈ２ＳＯ４（メタノール１０ｍＬ中０．２７ｍＬの溶液）を、異なる間隔（１４時間、２１時間、３８時間、６２時間）で４回、反応の完了まで投入した。６８時間後に、反応が完了したことがわかった（使用した濃Ｈ２ＳＯ４の合計は、１．１８ｍＬである）。この時点で、反応混合物を０℃に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２５ｍＬ）を５分間かけてｐＨが８に達するまで添加した。この混合物を真空中で蒸発させて、有機揮発物を除去し、残渣を酢酸エチル（１５０ｍＬ）と水（１５０ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、水性層を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、真空中で蒸発させて、粗生成物（９．３ｇ）を得た。粗生成物をＭＴＢＥから結晶化させて、ベラプロストジオール（７）（７．５ｇ、８０％の単離収率）（ロット番号ＲＤ−ＵＴ−１１３７−１８２−ＣＩ）を得た。具体的には、粗生成物を、還流温度に加熱することによってＭＴＢＥ ４５ｍＬ（５倍体積）に溶解し、ゆっくりと室温に冷却した。およそ３０℃で、９０ｍｇの純粋な種結晶（ベラプロストジオール、ロット番号１３−１３２０６−０１）を添加し、室温で２時間撹拌することにより、濃灰白色固体を得た。これを１０℃に冷却し、１５分間撹拌し、洗浄のために５％ＭＴＢＥ：ヘキサン（５０ｍＬ）を使用しながら、濾紙（４号）を通して濾過した。灰白色固形物質を、一定重量が得られるまで空気乾燥した。これを１Ｈ ＮＭＲ、１３Ｃ ＮＭＲ、ＭＳ、旋光度、キラルＨＰＬＣおよび融点によって特徴付けた。値については分析データの概要の表を参照されたい。
実施例５の反応を、下のスキームに記載する：
ベラプロストジオールの単一異性体に関する分析データの概要を下の表に示す。
スキーム４に基づくベラプロストの合成。
スキーム４に示す方法に従って、ベラプロストを合成する。特に、合成は、以下のステップを有する：１）三環式コアおよびカップリングのための側鎖を有する化合物１をトリチル化して、化合物２を形成するステップ；２）ＴＢＤＭＳ保護して、化合物３を形成するステップ；３）脱トリチル化して、化合物４を形成するステップ；４）酸化して、化合物５を形成するステップ；５）トリブチルスズとカップリングして、化合物６を形成するステップ；６）ワインレブアミドと反応させて、化合物７を形成するステップ；７）還元および脱保護して、ベラプロストを形成するステップ。各ステップの反応条件は、当技術分野で周知であり、例えばDas et al., Chem. Rev. (2007), 107:3286-3337に記載されている。
スキーム５に基づくベラプロストの合成。
グラブスＩＩメタセシスステップおよび塩基加水分解ステップを含む、スキーム４に示す方法に従って、ベラプロストを合成する。特に、ルテニウム金属触媒をグラブスメタセシス反応に使用する。これは、溶媒、例えば、ジクロロメタン、メチル第三級ブチルメチルエーテル、ペンタン、ヘキサン、メタノール、イソプロピルアルコール、テトラヒドロフラン、およびアセトン中でのグラブスＩＩ（第２世代ルテニウム触媒）の使用を伴う。各ステップの反応条件は、当技術分野で周知であり、例えばDas et al., Chem. Rev. (2007), 107:3286-3337に記載されている。

Claims (33)

  1. 以下の式：
    （式中、Ｒ１は、カチオン、Ｈ、またはＣ１〜１２アルキルを表し、
    Ｒ２およびＲ３は、それぞれＨまたはヒドロキシ保護基を表し、
    Ｒ４は、ＨまたはＣ１〜３アルキルを表し、
    Ｒ５は、ＨまたはＣ１〜６アルキルを表す）
    の化合物を調製するための方法であって、
    （１）以下の式：
    （式中、Ｒ２ａは、Ｈまたはヒドロキシ保護基である）
    の化合物を以下の式：
    （式中、Ｒ１ａは、カチオン、Ｈ、またはＣ１〜１２アルキルであり、Ｘは、クロロ、ブロモおよびヨードから選択されるハロゲンである）
    の化合物と反応させて、以下の式：
    （式中、Ｒ１ａ、Ｒ２ａおよびＸは、それぞれ上に定義されている）
    の化合物を形成するステップと、
    （２）式（ＩＶ）の化合物を環化して、以下の式：
    （式中、Ｒ１ａおよびＲ２ａは、それぞれ上に定義されている）
    の化合物を形成するステップと、
    （３）式（Ｖ）の前記化合物のアリルを異性化して、プロペニルを形成することにより、以下の式：
    （式中、Ｒ１ａおよびＲ２ａは、それぞれ上に定義されている）
    の化合物を得るステップと、
    （４）オゾン分解およびｉｎ ｓｉｔｕでの還元によって、式（ＶＩ）の前記化合物の前記プロペニルを変換して、アルコールを形成することにより、以下の式：
    （式中、Ｒ１ａおよびＲ２ａは、それぞれ上に定義されており、Ｒ６は、Ｈまたはヒドロキシ保護基である）
    の化合物を得るステップと、
    （５）式（ＶＩＩ）の前記化合物のアセテートを脱保護して、以下の式：
    （式中、Ｒ１ａ、Ｒ２ａおよびＲ６は、それぞれ上に定義されている）
    の化合物を形成するステップと、
    （６）第一級ヒドロキシ保護基を選択的に脱保護し、続いて、第一級ヒドロキシ基を酸化して、アルデヒドを形成し、続いて、式：
    （式中、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ上に定義されている）
    の側鎖とカップリングして、以下の式：
    の化合物を形成するステップと、
    （７）ケトンを還元し、残存するヒドロキシ保護基を脱保護し、場合により前記Ｒ１ａをカチオンまたはＨに変換して、以下の式：
    の化合物を形成するステップと
    を含む、方法。
  2. 式（Ｉ）の前記化合物が、実質的に純粋な単一異性体として生成される、請求項１に記載の方法。
  3. Ｒ２、Ｒ３、Ｒ２ａおよびＲ６が、それぞれ独立して、アセテート、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、フェニルジメチルシリル、テトラヒドロピラニル、安息香酸エステル、ベンジル、または置換ベンジルを表す、請求項１に記載の方法。
  4. Ｒ１ａが、ＣＨ３であり、Ｒ２ａおよびＲ６が、いずれもＨである、請求項１に記載の方法。
  5. ステップ（２）において、ラジカル開始剤としてアゾビスイソブチロニトリルが使用される、請求項１に記載の方法。
  6. ステップ（３）において、触媒量のカルボニルクロロヒドリドトリス（トリフェニルホスフィン）ルテニウム（ＩＩ）が使用される、請求項１に記載の方法。
  7. ステップ（４）が、式（ＸＩ）
    （式中、Ｒ１ａおよびＲ２ａは、それぞれ上に定義されている）
    の化合物によって表されるｉｎ ｓｉｔｕで捕捉されたアルデヒド中間体を生成する、請求項１に記載の方法。
  8. ステップ（５）において、硫酸が使用される、請求項１に記載の方法。
  9. 以下の式：
    （式中、Ｒ１ａは、カチオン、Ｈ、またはＣ１〜１２アルキルを表し、Ｒ２ａおよびＲ６は、それぞれＨ、アセテートまたはヒドロキシ保護基を表す）
    の化合物を調製するための方法であって、
    （１）以下の式：
    （式中、Ｒ２ａは、上に定義されている）
    の化合物と以下の式：
    （式中、Ｒ１ａは、上に定義されており、Ｘは、クロロ、ブロモおよびヨードから選択されるハロゲンである）
    の化合物とに対して光延反応を実施して、以下の式：
    （式中、Ｒ１ａ、Ｒ２ａおよびＸは、それぞれ上に定義されている）
    の化合物を形成するステップと、
    （２）式（ＩＶ）をラジカル環化して、以下の式：
    （式中、Ｒ１ａおよびＲ２ａは、それぞれ上に定義されている）
    の化合物を形成するステップと、
    （３）式（Ｖ）の前記化合物のアリルを異性化して、プロペニルを形成することにより、以下の式：
    （式中、Ｒ１ａおよびＲ２ａは、それぞれ上に定義されている）
    の化合物を得るステップと、
    （４）オゾン分解およびｉｎ ｓｉｔｕでの還元によって、式（ＶＩ）の前記化合物の前記プロペニルを変換して、アルコールを形成することにより、以下の式：
    （式中、Ｒ１ａ、Ｒ２ａおよびＲ６は、それぞれ上に定義されている）
    の化合物を得るステップと、
    （５）式（ＶＩＩ）の前記化合物のアセテートを脱保護して、以下の式：
    （式中、Ｒ１ａ、Ｒ２ａおよびＲ６は、それぞれ上に定義されている）
    の化合物を形成するステップと
    を含む、方法。
  10. 式（ＶＩＩＩ）の前記化合物が、実質的に純粋な単一異性体として生成される、請求項９に記載の方法。
  11. Ｒ２ａおよびＲ６が、それぞれ独立して、アセテート、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、フェニルジメチルシリル、テトラヒドロピラニル、安息香酸エステル、ベンジル、または置換ベンジルを表す、請求項９に記載の方法。
  12. Ｒ１ａが、ＣＨ３であり、Ｒ２ａおよびＲ６が、いずれもＨである、請求項９に記載の方法。
  13. ステップ（２）において、ラジカル開始剤としてアゾビスイソブチロニトリルが使用される、請求項９に記載の方法。
  14. ステップ（３）において、触媒量のカルボニルクロロヒドリドトリス（トリフェニルホスフィン）ルテニウム（ＩＩ）が使用される、請求項９に記載の方法。
  15. ステップ（５）において、硫酸が使用される、請求項９に記載の方法。
  16. 以下の式：
    （式中、Ｒ１は、カチオン、Ｈ、またはＣ１〜１２アルキルを表し、
    Ｒ２およびＲ３は、それぞれＨまたはヒドロキシ保護基を表し、
    Ｒ４は、ＨまたはＣ１〜３アルキルを表し、
    Ｒ５は、ＨまたはＣ１〜６アルキルを表す）
    の化合物を調製するための方法であって、
    （１）以下の式：
    （式中、Ｒ２ａは、Ｈまたはヒドロキシ保護基である）
    の化合物を以下の式：
    （式中、Ｒ１ａは、カチオン、Ｈ、またはＣ１〜１２アルキルであり、Ｘは、クロロ、ブロモおよびヨードから選択されるハロゲンである）
    の化合物と反応させて、以下の式：
    （式中、Ｒ１ａ、Ｒ２ａおよびＸは、それぞれ上に定義されている）
    の化合物を形成するステップと、
    （２）式（ＩＶ）の化合物を環化して、以下の式：
    （式中、Ｒ１ａおよびＲ２ａは、それぞれ上に定義されている）
    の化合物を形成するステップと、
    （３）式（Ｖ）の前記化合物のアリルを異性化して、プロペニルを形成することにより、以下の式：
    （式中、Ｒ１ａおよびＲ２ａは、それぞれ上に定義されている）
    の化合物を得るステップと、
    （４）オゾン分解およびｉｎ ｓｉｔｕでの還元によって、式（ＶＩ）の前記化合物の前記プロペニルを変換して、アルコールを形成することにより、以下の式：
    （式中、Ｒ１ａおよびＲ２ａは、それぞれ上に定義されており、Ｒ６は、Ｈまたはヒドロキシ保護基である）
    の化合物を得るステップと、
    （５）式（ＶＩＩ）の前記化合物のアセテートを脱保護して、以下の式：
    （式中、Ｒ１ａ、Ｒ２ａおよびＲ６は、それぞれ上に定義されている）
    の化合物を形成するステップと、
    （６）第一級ヒドロキシ保護基を選択的に脱保護し、続いて、第一級ヒドロキシ基を酸化して、アルデヒドを形成し、続いて、式：
    （式中、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ上に定義されている）
    の側鎖とカップリングして、以下の式：
    の化合物を形成するステップと、
    （７）ケトンを還元し、残存するヒドロキシ保護基を脱保護し、場合により前記Ｒ１ａをカチオンまたはＨに変換して、以下の式：
    の化合物を形成するステップと
    を含む、方法。
  17. 式（ＸＩＩ）の前記化合物が、実質的に純粋な単一異性体として生成される、請求項１６に記載の方法。
  18. Ｒ２、Ｒ３、Ｒ２ａおよびＲ６が、それぞれ独立して、アセテート、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、フェニルジメチルシリル、テトラヒドロピラニル、安息香酸エステル、ベンジル、または置換ベンジルを表す、請求項１６に記載の方法。
  19. Ｒ１ａが、ＣＨ３であり、Ｒ２ａおよびＲ６が、いずれもＨである、請求項１６に記載の方法。
  20. ステップ（２）において、ラジカル開始剤としてアゾビスイソブチロニトリルが使用される、請求項１６に記載の方法。
  21. ステップ（３）において、触媒量のカルボニルクロロヒドリドトリス（トリフェニルホスフィン）ルテニウム（ＩＩ）が使用される、請求項１６に記載の方法。
  22. ステップ（５）において、硫酸が使用される、請求項１６に記載の方法。
  23. 以下の式：
    （式中、Ｒ１は、カチオン、Ｈ、またはＣ１〜１２アルキルを表し、
    Ｒ２およびＲ３は、それぞれＨまたはヒドロキシ保護基を表し、
    Ｒ４は、ＨまたはＣ１〜３アルキルを表し、
    Ｒ５は、ＨまたはＣ１〜６アルキルを表す）
    の化合物を調製するための方法であって、
    （１）以下の式：
    （式中、Ｒ２ａは、Ｈまたはヒドロキシ保護基である）
    の化合物を以下の式：
    （式中、Ｒ１ａは、カチオン、Ｈ、またはＣ１〜１２アルキルであり、Ｘは、クロロ、ブロモおよびヨードから選択されるハロゲンである）
    の化合物と反応させて、以下の式：
    （式中、Ｒ１ａ、Ｒ２ａおよびＸは、それぞれ上に定義されている）
    の化合物を形成するステップと、
    （２）式（ＸＶＩＩ）の化合物を環化して、以下の式：
    （式中、Ｒ１ａおよびＲ２ａは、それぞれ上に定義されている）
    の化合物を形成するステップと、
    （３）式（ＸＶＩＩＩ）の前記化合物のアリルを異性化して、プロペニルを形成することにより、以下の式：
    （式中、Ｒ１ａおよびＲ２ａは、それぞれ上に定義されている）
    の化合物を得るステップと、
    （４）オゾン分解およびｉｎ ｓｉｔｕでの還元によって、式（ＸＩＸ）の前記化合物の前記プロペニルを変換して、アルコールを形成することにより、以下の式：
    （式中、Ｒ１ａおよびＲ２ａは、それぞれ上に定義されており、Ｒ６は、Ｈまたはヒドロキシ保護基である）
    の化合物を得るステップと、
    （５）式（ＸＸ）の前記化合物のアセテートを脱保護して、以下の式：
    （式中、Ｒ１ａ、Ｒ２ａおよびＲ６は、それぞれ上に定義されている）
    の化合物を形成するステップと、
    （６）第一級ヒドロキシ保護基を選択的に脱保護し、続いて、第一級ヒドロキシ基を酸化して、アルデヒドを形成し、続いて、式：
    （式中、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ上に定義されている）
    の側鎖とカップリングして、以下の式：
    の化合物を形成するステップと、
    （７）ケトンを還元し、残存するヒドロキシ保護基を脱保護し、場合により前記Ｒ１ａをカチオンまたはＨに変換して、以下の式：
    の化合物を形成するステップと
    を含む、方法。
  24. 式（ＸＶ）の前記化合物が、式
    の実質的に純粋な単一異性体として生成される、請求項２３に記載の方法。
  25. Ｒ２、Ｒ３、Ｒ２ａおよびＲ６が、それぞれ独立して、アセテート、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、フェニルジメチルシリル、テトラヒドロピラニル、安息香酸エステル、ベンジル、または置換ベンジルを表す、請求項１６に記載の方法。
  26. Ｒ１ａが、ＣＨ３であり、Ｒ２ａおよびＲ６が、いずれもＨである、請求項２３に記載の方法。
  27. ステップ（２）において、ラジカル開始剤としてアゾビスイソブチロニトリルが使用される、請求項２３に記載の方法。
  28. ステップ（３）において、触媒量のカルボニルクロロヒドリドトリス（トリフェニルホスフィン）ルテニウム（ＩＩ）が使用される、請求項２３に記載の方法。
  29. ステップ（５）において、硫酸が使用される、請求項２３に記載の方法。
  30. 以下の式：
    （式中、Ｒ１は、カチオン、Ｈ、またはＣ１〜１２アルキルを表し、
    Ｒ２およびＲ３は、それぞれＨまたはヒドロキシ保護基を表し、
    Ｒ４は、ＨまたはＣ１〜３アルキルを表し、
    Ｒ５は、ＨまたはＣ１〜６アルキルを表す）
    の化合物を調製するための方法であって、
    （１）以下の式：
    （式中、Ｒ１ａは、カチオン、Ｈ、またはＣ１〜１２アルキルであり；Ｒ２ａおよびＲ６は、それぞれＨまたはヒドロキシ保護基である）
    の化合物のヒドロキシル基を保護して、以下の式：
    （式中、Ｘは、トリチル保護基、第三級ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、メトキシメタン（ＭＯＭ）、第三級ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）、アセテート、ベンゾエート、またはベンジルである）
    の化合物を生成するステップと、
    （２）（ＸＸＶＩＩ）の前記化合物のヒドロキシル基を保護して、以下の式：
    （式中、Ｙは、第三級ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、メトキシメタン（ＭＯＭ）、第三級ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）、アセテート、ベンゾエート、またはベンジルである）
    の化合物を形成するステップと、
    （３）ヒドロキシル保護基のうち１つを脱保護して、以下の式：
    の化合物を形成するステップと、
    （４）前記化合物のヒドロキシル基を酸化して、以下の式：
    の化合物を形成するステップと、
    （５）スタンナンと反応させて、以下の式：
    （式中、Ｚは、ＳｎＢｕ３である）
    の化合物を形成するステップと、
    （６）以下の式：
    の化合物とカップリングして、以下の式：
    （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ上に定義されている）
    の化合物を形成するステップと、
    （７）保護基Ｙを脱保護し、前記式（ＸＸＸＩＩＩ）の前記化合物のケトンを還元して、以下の式：
    の化合物を形成するステップと
    を含む、方法。
  31. 式（Ｉ）の前記化合物が、実質的に純粋な単一異性体として生成される、請求項３０に記載の方法。
  32. 以下の式：
    （式中、Ｒ１は、カチオン、Ｈ、またはＣ１〜１２アルキルを表し、
    Ｒ２およびＲ３は、それぞれＨまたはヒドロキシ保護基を表し、
    Ｒ４は、ＨまたはＣ１〜３アルキルを表し、
    Ｒ５は、ＨまたはＣ１〜６アルキルを表す）
    の化合物を調製するための方法であって、
    （１）以下の式：
    の化合物を以下の式：
    の化合物とグラブスＩＩメタセシス反応において反応させるステップと、
    （２）塩基加水分解して、式（Ｉ）の前記化合物を生成するステップと
    を含む、方法。
  33. 式（Ｉ）の前記化合物が、実質的に純粋な単一異性体として生成される、請求項３２に記載の方法。
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