JPH047757B2

JPH047757B2 -

Info

Publication number: JPH047757B2
Application number: JP5045386A
Authority: JP
Inventors: Koji Tomimori; Toshio Tanaka; Seiji Kurozumi
Original assignee: Teijin Ltd
Current assignee: Teijin Ltd
Priority date: 1986-03-10
Filing date: 1986-03-10
Publication date: 1992-02-12
Also published as: JPS62209095A

Description

【発明の詳細な説明】＜産業上の利用分野＞本発明は、新規なα−メチレンラクトン環を有
するステロイド化合物およびその製造法に関す
る。更に詳細には、本発明は、種々のステロイド
誘導体またはビタミンD₃誘導体の合成中間体と
して有用であり、かつそれ自体ガン活性を有し医
薬品としても有用であるα−メチレンラクトン環
を有するステロイド化合物，および骨格炭素数23
のノルコレンアルデヒド類に低原子価金属の存在
下２−ハロメチルプロペン酸エステル類を付加反
応せしめ同時に、あるいは付加反応の後に、分子
内閉環反応せしめることにより、α−メチレンラ
クトン環を有するステロイド化合物を１／２製造
する新規製造法に関するものである。＜従来の技術＞ビタミンＤ代謝物質は様々な疾患に対する治療
用の薬剤として近年、臨床的用途が増加しつつあ
る化合物群である。例えば最近、発見された1α，
25−ジヒドロキシビタミンD₃代謝物質である1α，
25−ジヒドロキシ−ビタミンD₃26，23−ラクト
ン〔フエブス・レターズ（FEBS LETTERS），
134，207−211（1982）〕は、血中カルシウム低下
作用（特開昭58−118516号公報），腫瘍細胞増殖
抑制作用（特開昭58−210011号公報），骨形成促
進作用（特開昭60−185715）等の薬理作用を有す
ることが報告されており、有用な医薬品として期
待されている。 1α，25−ジヒドロキシ−ビタミンD₃−26，23
−ラクトンの製造法としては、25−ヒドロキシ−
ビタミンD₃−26，23−ラクトン〔バイオケミス
トリー（Biochemistry），18，4775〜4780
（1979）〕に1α−水酸化酵素を作用させる方法
〔フエブス・レターズ（FEBS LETTERS），
134，207−211（1981）〕，ラツト，犬等の血清中よ
り単離する方法〔アーカイブス・オブ・バイオケ
ミストリー・アンド・バイオフイジツクス
（Arch.Biochem.Biophs.），204，387〜391
（1980）〕，対応するＡ環骨格とCD環骨格とを
Wittig反応によつて縮合する化学合成法〔ジヤー
ナル・オブ・ザ・オルガニツク・ケミストリー
（J.Org.Chem.），48，4433〜4436（1983）〕，ステ
ロイド側鎖にヒドロキシラクトン環を導入した
後、ビタミンＤ骨格に変換する化学合成法（特開
昭60−130581号）等が知られている。しかしなが
ら、これらの方法は、工業的製造法としては大量
合成に適さなかつたり、出発原料を得るのに多く
の工程を要したり、また容易に出発原料が得られ
ても最終生成物に至るまで多くの工程を経由した
り、天然体と同じ立体配置をもつ（23S，25R）
体の選択的合成が困難であるなどの欠点を有して
いる。＜発明が解決しようとする問題点＞本発明者らは、1α，25−ジヒドロキシビタミ
ンD₃−26，23−ラクトンの化学合成による製造
法について詳細に検討した結果、骨格炭素数23の
ノルコレンアルデヒド類に、低原子価金属の存在
下、２−ハロメチルプロペン酸エステル類を付加
反応せしめ、同時にあるいは付加反応の後に、分
子内閉環反応せしめ、同時にあるいは付加反応の
後に、分子内閉環反応せしめることにより、α−
メチレンラクトン環を有するステロイド化合物が
得られ、かかるステロイド化合物を中間体とする
ことにより1α，25−ジヒドロキシビタミンD₃−
26，23−ラクトンが工業的に有利に製造し得るこ
と、更にはかかるα−メチレンラクトン環を有す
るステロイド化合物がそれ自体制ガン活性を有し
医薬品として有用であることを見出し本発明に到
達したものである。＜問題点を解決するための手段＞［式中、R¹は水素原子，または水酸基の酸素
原子と共にアセタール結合を形成する基を表わ
し、R²は水素原子，またはOR³を表わし、ここ
でR³はR¹と同一もしくは異なり、水素原子，ま
たは水酸基の酸素原子と共にアセタール結合を形
成する基をを表わす。］で表わされるステロイド化合物が提供される。上記式［］においてR¹は、水素原子，また
は水酸基の酸素原子とともにアセタール結合を形
成する基を表わす。水酸基の酸素原子とともにア
セタール結合を形成する基としては、例えば、メ
トキシメチル基，１−エトキシエチル基，２−メ
トキシ−２−プロピル基，（２−メトキシエトキ
シ）メチル基，ベンジルオキシメチル基，２−テ
トラヒドロピラニル基，２−テトラヒドロフラニ
ル基などをあげることができる。なかでも、メト
キシメチル基，２−テトラヒドロピラニル基が特
に好ましい。上記式〔〕においてR²は水素原子，または
OR³を表わし、ここでR³はR¹と同一もしくは異
なり、水素原子，または水酸基の酸素原子と共に
アセタール結合を形成する基を表わす。かかる水
酸基の酸素原子と共にアセタール結合を形成する
基としては前記のR¹で例示したものと同じ基が
好ましいものとしてあげることができる。本発明で提供される上記式〔〕で表わされる
α−メチレンラクトン環を有するステロイド化合
物の好ましい具体例としては下記に示した化合物
をあげることができる。 (1) 3β−ヒドロキシ−コレスタ−５，25−ジエ
ン−26，23−ラクトン， (2) 3β−メトキシメトキシ−コレスタ−５，25
−ジエン−26，23−ラクトン， (4) 1α，3β−ジヒドロキシ−コレスタ−５，25
−ジエン−26，23−ラクトン， (5) 1α，3β−ジメトキシメトキシ−コレスタ−
５，25−ジエン−26，23−ラクトン， (6) 1α，3β−ジエトキシカルボニル−コレスタ
−５，25−ジエン−26，23−ラクトン。上記式〔〕で表わされる本発明のα−メチレ
ンラクトン環を有するステロイド化合物は下記式
〔〕〔式中R¹¹は、水素原子，または水酸基の酸素
原子とともにアセタール結合を形成する基を表わ
し、R²¹は水素原子，またはOR³¹を表わし、ここ
でR³¹は、R¹¹と同一もしくは異なり、水素原子，
または、水酸基の酸素原子とともにアセタール結
合を形成する基を表わし、R⁴¹はC₁〜C₁₀アルキ
ル基を表わす。〕で表わされるα−メチレンエステル類を酸触媒の
存在下、分子内ラクトン化せしめ、必要に応じて
脱保護および／または保護反応に付すことにより
製造される。上記式〔〕で表わされるα−メチレンエステ
ル類は、我々が別途提案する如く、下記式〔〕〔式中、R¹²は水酸基の酸素原子と共にアセター
ル結合を形成する基を表わし、R²²は水素原子，
またはOR³²を表わし、ここでR³²は、R¹²と同一
もしくは異なり、水酸基の酸素原子とアセタール
結合を形成する基を表わす。〕で表わされるステロイド−23−アルデヒド類に下
記式〔〕〔式中、ＸはCl、Brまたはを表わし、R⁴¹は
C₁〜C₁₀アルキル基を表わす。〕で表わされる２−ハロメチルプロペン酸エステル
類を還元力を有する低原子価金属の存在下、付加
反応せしめ、必要に応じて脱保護および／または
保護反応に付すことにより製造される。上記式〔〕において、Ｘは塩素，臭素または
ヨウ素を表わし、特に臭素が好ましい。R₄₁はC₁
〜C₁₀アルキル基を表わす。C₁〜C₁₀アルキル基と
しては、例えば、メチル基，エチル基，プロピル
基，イソプロピル基，ブチル基，イソブチル基，
sec−ブチル基，tert−ブチル基，ペンチル基，
ヘキシル基などの直鎖状または分岐状のものをあ
げることができる。特に好ましくは、エチル基をあげることができ
るが、これに限定されるものではない。かかるノルコレンアルデヒド類〔〕と２−ハ
ロメチルプロペン酸エステル類〔〕との反応に
使用する還元力を有する低原子価金属類として
は、亜鉛，スズ，スズ−アルミニウム，マグネシ
ウム，マンガンビスマス，セリウム，塩化クロム
（）塩化スズ（）などを挙げることができる。
これらの金属は粉末として使用するか、その塩化
物などを水素化リチウムアルミニウムや金属カリ
ウムなどで還元して系内で調製するか、あるいは
金属アマルガムとして使用することができる。特
に好ましくは金属スズ粉末，金属亜鉛粉末，およ
び塩化クロム（）と水素化リチウムアルミニウ
ムから調製される塩化クロム（）を挙げること
ができる。通常、２−ハロメチルプロペン酸エステル類
〔〕および低原子価金属は、ノルコレンアルデ
ヒド類〔〕に対して0.8〜10当量，特に好まく
は１〜２当量用いられる。反応温度は用いる金属
によつて異なるが通常−78℃〜80℃，好ましくは
−20℃〜30℃，特に好ましくは15〜25℃の温度範
囲が採用される。反応時間は通常30分〜３日程
度、であるが、薄層クロマトグラフイーなどで反
応の進行を観察することが好ましい。反応は有機溶媒中または水およびその混合溶媒
中で行なわれる。用いられる溶媒は、用いる金属
によつて異なるが反応試剤と反応しないものであ
れば何でもよい。好ましくは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド，
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド，ヘキサメチレン
ホスホラアミド，テトラヒドロフラン，ジエチル
エーテルなどをあげることができる。かくして得られた反応液は、通常の方法により
後処理，抽出，洗浄，乾燥，濃縮されクロマト分
離や再結晶などにより精製することができる。こ
のとき、生成物のＣ−23に関する２つの立体異性
体はいわゆるジアステレオマーの関係にあり、カ
ラムクロマトグラフイー，液体クロマトグラフイ
ーなどにより分離することができる。かくして得
られた生成物は、必要に応じて保護および／また
は脱保護反応に付して式〔〕で表わされるα−
メチレンエステル類に導かれる。上記した反応において、反応系内の酸性度が高
い場合には、付加反応につづいて分子内ラクトン
化反応が進行し、上記式〔〕で表わされるα−
メチレンラクトン環を有する化合物が生成するこ
とがある。例えば、低原子価金属として亜鉛末を
用いた場合、塩化スズ（）を大量に用いた場合
などの酸触媒の非存在下の反応が挙げられる。一
部を実施例により詳細に説明するが、α−メチレ
ンラクトン環を有する化合物を上記式〔〕で表
わされるノルコレンアルデヒド類から一工程で製
造する方法は、これらに限定されるものではな
い。しかしながら、通常の反応条件下では、ラクト
ン反応は進行せず、上記式〔〕で表わされるα
−メチレンエステル類が得られる。かくして得られた上記式〔〕で表わされるα
−メチレンエステル類は、酸触媒存在下で処理す
ることにより、上記式〔〕で表わされるα−メ
チレンラクトン環を有するステロイド化合物に導
びくことができる。かかる酸触媒としては、パラトルエンスルホン
酸，トリフルオロ酢酸，トリフルオロメタンスル
ホン酸などのような有機酸類；塩酸，硫酸などの
ような無機酸類；トリフルオロボラン，四塩化チ
タン，などのようなルイス酸類などを用いること
ができる。特に好ましくは、パラトルエンスルホ
ン酸，塩酸，トリフルオロボランを挙げることが
できるが、これらに限定されるものではない。酸
触媒の量は原料化合物に対して0.5〜100倍当量，
好ましくは１〜５倍当量用いる。反応温度は、使
用する酸触媒により異なるが、−78℃〜150℃，好
ましくは０℃〜50℃の温度範囲が採用される。反
応時間は、使用する酸触媒，および反応温度によ
り異なるが20分〜24時間程度である。反応は有機媒体，あるいは水−有機物混合媒体
の存在下行なわれ用いられる媒体としては、用い
る酸触媒と反応しないものであれば何でもよい。
例えば、パラトルエンスルホン酸を酸触媒として
用いる場合にはメタノールなどを特に好ましいも
のとして挙げることができ、塩酸を酸触媒として
用いる場合には、水−メタノール混合溶媒，水−
テトラヒドロフラン混合溶媒などを特に好ましい
ものとして挙げることができ、またトリフルオロ
ボランを酸触媒として用いる場合には無水ジエチ
ルエーテルなどを特に好ましいものとして挙げる
ことができる。ここでもし、原料化合物〔〕のヒドロキシ保
護基が、アセタール結合を形成する基である場合
には、酸触媒との反応において脱保護されること
もあろう。再保護は、望むならば周知の方法〔例
えば、テイー・ダブリユー・グリーン（T.W.
Green），「プロテクテイブ・グループス・イン・
オルガニツク・シンセシス（Protective Groups
in Organic Synthesis），ジヨン・ウイリー・ア
ンド・サンズ（JOHN WILEY ＆ SUNS）．
1981〕記載の方法など）により達成される。ま
た、原料化合物〔〕のヒドロキシ保護基が酸触
媒との反応において脱保護されない場合であつて
も望むならば周知の方法により脱保護することが
でき、さらに望むならば、周知の方法により再保
護することもできる。しかして、上記式〔〕で表わされるα−メチ
レンラクトン環を有するステロイド化合物が得ら
れる。一方、上記式〔〕で表わされるα−メチレン
エステル類を塩基性条件下、加水分解した後、脱
水剤と反応せしめることにより、上記式〔〕で
表わされるα−メチレンラクトン環を有するステ
ロイド化合物に導びくことができる。かかる加水分解反応は、水酸化ナトリウムの水
−メタノール混合溶液中での反応などのような周
知の方法によつて実施することができる。分子内
脱水ラクトン化反応は、ジシクロヘキシルカルボ
ジイミドなどのような脱水剤を作用させることに
よつて実施することができる。また、加水分解
後、酸触媒存在下、ベンゼンなどの溶媒中で加熱
することによつても、分子内脱水ラクトン化反応
は実施することができる。しかして、上記式
〔〕で表わされるα−メチレンエステル類は、
加水分解してα−メチレンカルボン酸とした後、
ラクトン化させるという工程によつても好適に上
記式〔〕で表わされるα−メチレンラクトン環
を有するステロイド化合物に導くことができる。＜発明の効果＞以上のような方法により製造される上記式
〔〕で表わされるα−メチレンラクトン環を有
するステロイド化合物は、例えば、α−メチレン
部分を水和するタイプの反応を施した後、ステロ
イド骨格を既知の方法によりビタミンＤ骨格に変
換することにより1α，25−ジヒドロキシ−ビタ
ミンD₃−26，23−ラクトンに変換することがで
き、ビタミンD₃様化合物の合成中間体として極
めて有用である。更にそのもの自体に抗腫瘍活性
を有しており、制ガン剤として有用な薬剤となる
ことが期待される。抗腫瘍活性の一例を示すと本発明で提供される
上記式〔〕で表わされるα−メチレンラクトン
環を有するステロイド化合物で、R¹，R²が水素
原子である下記式〔′〕で表わされる化合物は、L1210白血病細胞の増殖
抑制作用を評価した結果C₅₀は1.0μｇ／mlであ
つた。＜実施例＞以下本発明を実施例により更に詳細に説明する
が、本発明はこれらに限定するものではない。実施例１ 23−ヒドロキシ−3β−メトキシメトキシ−コ
レスタ−5.25−26−オイツク酸エチルの合成塩化クロム（）（1269mg8.0mmol）のテトラ
ヒドロフラン（10ml）懸濁液に、水素化リチウム
アルミニウム（158mg4.1mmol）を０℃で少量ず
つ加え、室温に昇温して20分間攪拌し、これに
3β−メトキシメトキシ−24−ノルコラ−５−エ
ン−23−アール（779mg2.0mmol）のテトラヒド
ロフラン（10ml）溶液を加え、つづいて２−ブロ
モメチルプロペン酸エチル（772mg4.0mmol）を
ゆつくりと加え、25℃で12時間攪拌した。反応混
合物を氷水に注ぎ、１規定塩酸を加えた後、有機
物を酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を１
規定塩酸、食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥し、過後濃縮して粗生成物を得、
このものをシリカゲルカラムクロマトグラフイー
（ヘキサン酢酸エチル＝６：１）に付して分離
し、目的の23−ヒドロキシ−3β−メトキシメト
キシ−コレスタ−5.25−ジエン−26−オイツク酸
エチルの−Ｃ−23−立体異性体すなわちＡ（258
mg0.5mmol，25％）およびＢ（182mg0.36mmol，
18％）を得た。異性体Ａのスペクトルデータ NMR（CDCl₃，δ（ppm）；0.68（Ｓ，3H）、
0.95（Ｓ，3H）、0.6−2.2（ｍ，29H）、1.24
（ｔ，3H，Ｊ＝７Hz）、3.25（Ｓ，3H）、3.1−
4.0（ｍ，2H）、4.08（ｑ，2H，Ｊ＝７Hz）、
4.52（Ｓ，2H）、5.2（ｍ，1H）、5.47（ｍ，
1H）、6.06（ｄ，1H，Ｊ＝２Hz）． IR（KBr，cm^-1）；3500，2970，1715，
1630，1370，1340，1220，1150，1110，1050
1040，950，910. MS（EI，ｍ／ｅ）；440（M⁺−
CH₃OCH₂OH），394 273，255. （FD，ｍ／ｃ）；503（M⁺＋１）異性体Ｂのスペクトルデータ NMR（CDCl₃，δ（ppm））：0.67（S.3H），
0.95（S.3H），0.6−2.2（ｍ，29H），1.24（ｔ，
3H，Ｊ＝７Hz），3.24（Ｓ，3H），3.1−4.0（ｍ，
2H），4.09（ｑ，2H，Ｊ＝７Hz），4.53（Ｓ，
2H），5.2（ｍ，Ｈ），5.50（m.1H），6.08（ｄ，Ｈ
−１，Ｊ＝2Me）． IR（KBr，cm^-1）：3500，2970，1715，1630，
1373，1340，1226，1150，1110，1050，1040，
950，910. 実施例２ 23−ヒドロキシ−1α、3β−ジ（メトキシメト
キシ）−コレスタ−5.25−ジエン−26−オイツ
ク酸エチル出発物質として、α.3β−ジ（メトキシメトキシ
−24−ノル−５−コレン−23−アールを用いて、
実施例１と同様の反応を行ない23−ヒドロキシ−
1α、3β−ジ（メトキシメトキシ−コレスタ−5.25
−ジエン−26−オイツク酸エチルの立体異性体、
すなわち、Ｃ（33％）およびＤ（24％）を得
た。異性体Ｃのスペクトルデータ NMR（CDCl₃，δ（ppm））：0.71（Ｓ，3H），
1.00（Ｓ，3H），1.27（ｔ，3H，Ｊ＝７Hz），0.6
−2.5（ｍ，26H），3.34（Ｓ，3H），3.37（Ｓ，
3H），3.5−4.1（ｍ，），4.19（ｑ，2H，Ｊ＝
７Hz），4.64（Ｓ，2H），4.64（ｑ，2H，Ｊ＝６
Hz）5.4−5.7（ｍ，2H），6.23（ｄ，1H，Ｊ＝２
Hz） IR（neat cm^-1）：3500，2950，1710，1630，
1460，1370，1145，1100，1030. Ｄのスペクトルデータ NMR（CDCl₃，δ（ppm））：0.71（Ｓ，3H），
0.99（Ｓ，3H），1.27（ｔ，3H，Ｊ＝７Hz），0.6
−2.6（ｍ，26H），333（Ｓ，3H），3.36（Ｓ，
3H），3.6−4.1（ｍ，3H），4.20（ｑ，2H，Ｊ＝
７Hz），4.63（Ｓ，2H），4.63（ｑ，2H，Ｊ＝６
Hz），5.4−5.6（ｍ，2H），6.25（ｄ，1H，Ｊ＝
２Hz）． IR（neat cm^-1）：3500，2950，1710，1630，
1460，1370，1145，1100，1030. 実施例３窒素気流下、3βメトキシメトキシ−24−ノル
コラ−５−エン−23−アール（116mg0.4mmol）
を加え、次いでアルミニウム粉末（８mg，
0.3mmol）とスズ粉末（36mg，0.3mmol）を加え
室温で24時間攪拌する。反応混合物に１規定塩酸２mlを加えて、５分間
攪拌した後、塩化メチレンで抽出し、有機層を炭
酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で順次洗浄後、
無水硫酸マグネシウムで乾燥し、過後、濃縮し
て粗生成物を得た。このものをシリカゲルカラム
クロマトグラフイー（ヘキサン酢酸エチル６：
１）に付して分離し、23−ヒドロキシ−3β−メ
トキシメトキシ−コレスタ−5.25−ジエン−26−
オイツク酸エチルのＣ−23の立体異性体Ａ（14
mg．９％）およびＢ（18mg．12％）を得た。こ
れらは、いずれも実施例１で合成したＡ、Ｂ
とスペクトルが一致した。実施例４実施例３と同様にして、アルミニウム粉末とス
ズ粉末のかわりに亜鉛粉末（２当量）を用い、反
応条件を60℃３時間にしたところ、23−ヒドロキ
シ−3β−メトキシメトキシ−コレスタ−5.25−ジ
エン−26−オイツク酸エチルＡ（15％）および
Ｂ（12％）とともに、3β−メトキシメトキシ−
コレスタ−5.25−ジエン−26，23−ラクトン
（21％）が得られた。のスペクトルデータ NMR（CDCl₃，δppm）：0.68（Ｓ，3H），0.95
（Ｓ，3H），0.6−2.2（ｍ，28H），3.23（Ｓ，
3H），3.0−3.5（ｍ，1H），4.2−4.6（ｍ，1H），
4.51（Ｓ，2H），5.1−5.3（ｍ，1H），5.42（ｔ，
1H，Ｊ＝２Hz），6.02（ｔ，1H，Ｊ＝２Hz）． TR（KBr disc，cm^-1）：2950，1755，1660，
1150，1100，1030. FD−MS；394（Ｍ−CH₃OCH₂OH）実施例５窒素気流下、3β−メトキシメトキシ−24−ノ
ルコラ−５−エン−23−アール（155mg，
0.4mmol）のテトラヒドロフラン（３ml）溶液
に、塩化スズ（）（100mg，0.53mmol），２−プ
ロモメチル−プロペン酸エチル（116mg，
0.6mmol），およびヨウ化ナトリウム（90mg，
0.6mmol）を加え、室温で14時間攪拌した。さら
に塩化スズ（）（50mg）および２−ブロモメチ
ルプロペン酸エチル（40mg）を加え、室温で20時
間攪拌した。反応混合物に水（20ml）を加え不溶
物をセライト３過で３別した後、３液をジエチル
エーテルで抽出した。10％亜硫酸ナトリウ水溶
液、食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、３過後濃縮して得られた残基をシ
リカゲルカラムクロストグラフイーに付して精製
し、3β−メトキシメトキシ−コレスタ−5.25−ジ
エン−26，23−ラクトン（58mg，32％）を得た。
スペクトルデータは実施例４のものと一致した。実施例６ 23−ヒドロキシ−3β−メトキシメトキシ−コ
レスタ−5.25−ジエン−26−オイツク酸エチル
（25mg，0.05mmol）のメタノール（１ml）溶液
に、パラ−トルエンスルホン酸（17mg，
0.1mmol）を加え、室温で14時間攪拌した。反応混合物を減圧下、濃縮し、残査をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフイー（ヘキサン：酢酸エ
チル＝２：１）に付して精製し、目的の3β−ヒ
ドロキシ−コレスタ−5.25−ジエン−26.23−ラ
クトン（15mg，73％）を得た。スペクトルデータ NMR（CDCl₃，δppm）：0.67（Ｓ，3H），095
（Ｓ，3H），0.5−2.2（ｍ，28H），2.4−3.0（ｍ，
1H），4.0−5.0（ｍ，2H），5.1−5.3（ｍ，1H）． IT（KBr disc，cm^-1）：3400−3500，2950，
1760，1660，1460，1430，1380，1350，1280，
1250，1140，1050. 実施例７ 23−ヒドロキシ−3β−メトキシメトキシ−コ
レスタ−5.25−ジエン−26−オイツク酸エチル
（25mg，0.05mmol）のテトラヒドロフラン（２
ml）溶液に６規定塩酸１mlを加え、室温で２時間
攪拌した。反応混合物に１規定水酸化ナトリウム
水溶液を加えて中和し、有機物を酢酸エチルで抽
出した。有機層は、無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、３過、濃縮し、残査を実施例６と同様に精製
し、3β−ヒドロキシ−コレスタ−5.25−ジエン−
26.23−ラクトン（８mg，39％）および3β−メト
キシメトキシ−コレスタ−5.25−ジエン−26.23
−ラクトン（10mg，44％）を得た。前者のスペク
トル（NMR，IR）は、実施例６の生成物と一致
し、後者のスペクトル（MMR，IR）は、実施例
４の生成物と一致した。実施例８窒素雰囲気下、23−ヒドロキシ−3β−メトキ
シメトキシ−コレスタ−5.25−ジエン−26−オイ
ツク酸エチレ（25mg，0.05mmol）の無水ジエチ
ルエーテル（３ml）溶液に、０℃でトリフルオロ
ボラン・ジエチル錯体（〜20mg）を加え、０℃で
１時間室温で３時間攪拌した。溶媒を減圧下留去
し、残査を実施例６と同様に精製し、3β−ヒド
ロキシ−コレスタ−5.25−ジエン−26.23−ラク
トン（16mg，78％）を得た。スペクトルデータは
実施例６と一致した。実施例９ 23−ヒドロキシ−3β−メトキシメトキシ−コ
レスタ−5.25−ジエン−26−オイツク酸エチル
（25mg，0.05mmol）のメタノール（２ml）溶液
に、２規定水酸化ナトリウム水溶液（１ml）を加
え、室温で２時間攪拌した。反応混合液に水５ml
を加え、次いで６規定塩酸を加えて酸性にし、有
機物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸
マグネシウムで乾燥し、３過後濃縮して得られた
残査を、ベンゼン（３ml）にとかく、濃塩酸１〜
２滴加えた後１時間加熱還流した。溶媒を減圧下
留去し、残査を実施例６と同様に精製して、3β
−メトキシメトキシ−コレスタ−5.25−ジエン−
26.23−ラクトン（８mg，35％）を得た。スペク
トルデータは実施例４のものと一致した。実施例 10 実施例９と同様にして加水分解反応を行なつた
後、得られた残査を塩化メチレン（３ml）に溶か
し、ジシクロヘキシルカルボジイミド（21mg，
0.1mmol）およびＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジ
ン（２mg）を加え、室温で10時間攪拌した。溶媒
を減圧下留去し、残査を実施例５と同様に精製し
て。3β−メトキシメトキシ−コレスタ−5.25−ジ
エン−26.23−ラクトン（７mg，31％）を得た。

Claims

【特許請求の範囲】１下記式［］［式中、R¹は水素原子、または水酸基の酸素
原子とともにアセタール結合を形成する基を表わ
し、R²は、水素原子またはOR³を表わし、ここ
でR³はR¹と同一もしくは異なり、水素原子、ま
たは水酸基の酸素原子とともにアセタール結合を
形成する基を表わす。］で表わされるステロイド化合物。２ R¹が水酸基の酸素原子とともにアセタール
結合を形成する基である特許請求の範囲第１項記
載のステロイド化合物。３ R¹が水素原子である特許請求の範囲第１項
記載のステロイド化合物。４ R²が水素原子である特許請求の範囲第１項
〜第３項のいずれか１項記載のステロイド化合
物。５ R²がOR³であり、ここでR³が水酸基の酸素
原子とともにアセタール結合を形成する基である
特許請求の範囲第１項〜第３項のいずれか１項記
載のステロイド化合物。６ R²がOHである特許請求の範囲第１項〜第３
項のいずれか１項記載のステロイド化合物。７Ｃ−23の不斉中心が（Ｒ）−配列をもつ特許
請求の範囲第１項〜第６項のいずれか１項記載の
ステロイド化合物。８Ｃ−23の不斉中心が（Ｓ）−配列をもつ特許
請求の範囲第１項〜第６項のいずれか１項記載の
ステロイド化合物。９下記式［］［式中、R¹¹は水素原子、または水酸基の酸素
原子とともにアセタール結合を形成する基を表わ
し、R²¹は水素原子またはOR³¹を表わし、ここで
R³¹はR¹¹と同一もしくは異なり、水素原子、ま
たは水酸基の酸素原子とともにアセタール結合を
形成する基を表わし、R⁴¹はC₁〜C₁₀アルキル基
を表わす。］で表わされるα−メチレンエステル類を酸触媒の
存在下分子内ラクトン化せしめ、必要に応じて脱
保護および／または保護反応に付すことを特徴と
する下記式［］［式中、R¹は水素原子、または水酸基の酸素
原子とともにアセタール結合を形成する基を表わ
し、R²は、水素原子またはOR³を表わし、ここ
でR³はR¹と同一もしくは異なり、水素原子また
は水酸基の酸素原子とともにアセタール結合を形
成する基を表わす。］で表わされるステロイド化合物の製造法。１０酸触媒がパラトルスルホン酸、トリフルオ
ロボラン、または塩酸である特許請求の範囲第９
項記載のステロイド化合物の製造法。１１下記式［］［式中、R¹²は水酸基の酸素原子とアセタール
結合を形成する基を表わし、R²²は水素原子また
はOR³²を表わし、ここでR³²はR¹²と同一もしく
は異なり、水酸基の酸素原子とアセタール結合を
形成する基を表わす。］で表わされるステロイド−23−アルデヒド類に、
下記式［］［式中ＸはCl、Brまたはを表わし、R⁴¹はC₁
〜C₁₀アルキル基を表わす。］で表わされる２−ハロメチルプロペン酸エステル
類を還元力を有する低原子価金属類の存在下、付
加反応せしめ、必要に応じて脱保護および／また
は保護反応に付すことにより、下記式［］［式中、R¹¹は、水素原子、または水酸基の酸
素原子とともにアセタール結合を形成する基を表
わし、R²¹は水素原子またはOR³¹を表わし、ここ
でR³¹はR¹¹と同一もしくは異なり、水素原子、
または水酸基の酸素原子とともにアセタール結合
を形成する基を表わし、R⁴¹はC₁〜C₁₀アルキル
基を表わす。］で表わされるステロイド化合物を製造し、次いで
酸触媒の存在下、分子内ラクトン化せしめ、必要
に応じて脱保護および／または保護反応に付すこ
とを特徴とする下記式［］［式中、R¹は水素原子、または水酸基の酸素
原子とともにアセタール結合を形成する基を表わ
し、R²は、水素原子またはOR³を表わし、ここ
でR³はR¹と同一もしくは異なり、水素原子、ま
たは水酸基の酸素原子とともにアセタール結合を
形成する基を表わす。］で表わされるステロイド化合物の製造法。１２下記式［］［式中、R¹¹は、水素原子、または水酸基の酸
素原子とともにアセタール結合を形成する基を表
わし、R²¹は水素原子またはOR³¹を表わし、ここ
でR³¹はR¹¹と同一もしくは異なり、水素原子、
または水酸基の酸素原子とともにアセタール結合
を形成する基を表わし、R⁴¹はC₁〜C₁₀アルキル
基を表わす。］で表わされるα−メチレンエステル類を塩基性条
件下加水分解した後脱水剤と反応せしめ、必要に
応じて脱保護および／または保護反応に付すこと
を特徴とする下記式［］［式中、R¹は水素原子、または水酸基の酸素
原子とともにアセタール結合を形成する基を表わ
し、R²は、水素原子またはOR³を表わし、ここ
でR³はR¹と同一もしくは異なり、水素原子、ま
たは水酸基の酸素原子とともにアセタール結合を
形成する基を表わす。］で表わされるステロイド化合物の製造法。１３下記式［］［式中、R¹²は水酸基の酸素原子とアセタール
結合を形成する基を表わし、R²²は水素原子また
はOR³²を表わし、ここでR³²はR¹²と同一もしく
は異なり、水酸基の酸素原子とアセタール結合を
形成する基を表わす。］で表わされるステロイド−23−アルデヒド類に、
下記式［］［式中ＸはCl、Brまたはを表わし、R⁴¹はC₁
〜C₁₀アルキル基を表わす。］で表わされる２−ハロメチルプロペン酸エステル
類を還元力を有する低原子価金属類の存在下、酸
触媒の非存在下に付加反応せしめ同時に分子内ラ
クトン化反応を進行させ、必要に応じて脱保護お
よび／または保護反応に付すことを特徴とする下
記式［］［式中、R¹は水素原子、または水酸基の酸素
原子とともにアセタール結合を形成する基を表わ
し、R²は、水素原子またはOR³を表わし、ここ
でR³はR¹と同一もしくは異なり、水素原子、ま
たは水酸基の酸素原子とともにアセタール結合を
形成する基を表わす。］で表わされるステロイド化合物の製造法。１４還元力を有する低原子価金属類が亜鉛であ
る特許請求の範囲第１３項記載の製造法。１５還元力を有する低原子価金属類が、塩化ス
ズ［］である特許請求の範囲第１３項記載の製
造法。１６還元力を有する低原子価金属類がスズまた
はスズ−アルミニウムである特許請求の範囲第１
３項記載の製造法。