JPH05163238A - 活性型ビタミンｄ誘導体の製造法 - Google Patents
活性型ビタミンｄ誘導体の製造法Info
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- JPH05163238A JPH05163238A JP3333057A JP33305791A JPH05163238A JP H05163238 A JPH05163238 A JP H05163238A JP 3333057 A JP3333057 A JP 3333057A JP 33305791 A JP33305791 A JP 33305791A JP H05163238 A JPH05163238 A JP H05163238A
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- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【構成】 （２２Ｅ）−５,７,２２−エルゴスタトリエ
ン−３β−オールの５,７−ジエン部が４−フェニル−
１,２,４−トリアゾリン−３,５−ジオンで保護された
化合物を出発物質として、これまでに知られていない合
成工程を経て次式（Ｉ）または（II） 【化１】 で示される（２４Ｒ）−または（２４Ｓ）−２２,２３
−ジヒドロ−１α,２５−ジヒドロキシビタミンＤ2を製
造する。 【効果】 本法により、比較的少ない工程で容易に、優
れた分化誘導作用および骨量改善作用を有する活性型ビ
タミンＤ誘導体を製造することができる。
ン−３β−オールの５,７−ジエン部が４−フェニル−
１,２,４−トリアゾリン−３,５−ジオンで保護された
化合物を出発物質として、これまでに知られていない合
成工程を経て次式（Ｉ）または（II） 【化１】 で示される（２４Ｒ）−または（２４Ｓ）−２２,２３
−ジヒドロ−１α,２５−ジヒドロキシビタミンＤ2を製
造する。 【効果】 本法により、比較的少ない工程で容易に、優
れた分化誘導作用および骨量改善作用を有する活性型ビ
タミンＤ誘導体を製造することができる。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は優れた分化誘導作用およ
び骨量改善作用を有する（２４Ｒ）−および（２４Ｓ）
−２２,２３−ジヒドロ−１α,２５−ジヒドロキシビタ
ミンＤ2の製造法に関する。
び骨量改善作用を有する（２４Ｒ）−および（２４Ｓ）
−２２,２３−ジヒドロ−１α,２５−ジヒドロキシビタ
ミンＤ2の製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術】１α−ヒドロキシビタミンＤ3および１
α,２５−ジヒドロキシビタミンＤ3は高い生物活性を有
する活性型ビタミンＤ3であり、骨粗しょう症の治療薬
として利用されている。しかしながら、このような化合
物を過剰に摂取すると、その強力な生物活性のために高
カルシウム血症などの副作用をひき起こす場合がある。
α,２５−ジヒドロキシビタミンＤ3は高い生物活性を有
する活性型ビタミンＤ3であり、骨粗しょう症の治療薬
として利用されている。しかしながら、このような化合
物を過剰に摂取すると、その強力な生物活性のために高
カルシウム血症などの副作用をひき起こす場合がある。
【０００３】現在、活性型ビタミンＤ3と同程度または
それ以上の骨量改善作用を有し、そして副作用および毒
性のより低い活性型ビタミンＤ誘導体の合成が活発に行
われている。本発明者らもまた種々の活性型ビタミンＤ
誘導体を合成し、その生理活性を調べてきた。その結
果、次式（Ｉ）または（II）
それ以上の骨量改善作用を有し、そして副作用および毒
性のより低い活性型ビタミンＤ誘導体の合成が活発に行
われている。本発明者らもまた種々の活性型ビタミンＤ
誘導体を合成し、その生理活性を調べてきた。その結
果、次式（Ｉ）または（II）
【０００４】
【化１６】 で示される（２４Ｒ）−および（２４Ｓ）−２２,２３
−ジヒドロ−１α,２５−ジヒドロキシビタミンＤ2が毒
性が低く、なおかつ活性型ビタミンＤ3と同程度の骨量
改善作用を有することを見い出した（Biochim. Biophy
s. Acta., 1091, 188(1991)参照）。
−ジヒドロ−１α,２５−ジヒドロキシビタミンＤ2が毒
性が低く、なおかつ活性型ビタミンＤ3と同程度の骨量
改善作用を有することを見い出した（Biochim. Biophy
s. Acta., 1091, 188(1991)参照）。
【０００５】１α,２５−ジヒドロキシビタミンＤ2の製
造法としては、H. F. DeLuca らによる方法（「Bioorga
nic Chemistry」，１３，１５８（１９８５）；および
特表昭６０−５０１２６１）および E. G. Baggiolini
らによる方法（「J. Org. Chem.」，５１，３０９８
（１９８６））が知られている。しかし、前者の方法に
おいては異性体が多く生成し、各異性体を高速液体クロ
マトグラフィーなどにより分取しなければならず、目的
化合物たる１α,２５−ジヒドロキシビタミンＤ2のみを
合成する方法としては不適当である。また後者の方法
は、工程数が非常に多いという欠点を有している。
造法としては、H. F. DeLuca らによる方法（「Bioorga
nic Chemistry」，１３，１５８（１９８５）；および
特表昭６０−５０１２６１）および E. G. Baggiolini
らによる方法（「J. Org. Chem.」，５１，３０９８
（１９８６））が知られている。しかし、前者の方法に
おいては異性体が多く生成し、各異性体を高速液体クロ
マトグラフィーなどにより分取しなければならず、目的
化合物たる１α,２５−ジヒドロキシビタミンＤ2のみを
合成する方法としては不適当である。また後者の方法
は、工程数が非常に多いという欠点を有している。
【０００６】本発明者らは、スキームＩに示したように
エルゴステロールを出発物質として、（２２Ｅ）−５,
７,２２−エルゴスタトリエン−１α,３β−ジオールジ
アセテート、次いで５α,８α−（４−フェニル−１,２
−ウラゾロ）−２３,２４−ジノル−６−コレン−１α,
３β,２２−トリオール１α,３β−ジアセテートを経て
上記式（Ｉ）または（II）の化合物を合成したが、この
方法もまた長い反応工程を要し、工業的に十分満足され
てるとはいえない。〔Y. Tachibana, Bull.Chem. Soc.
Jpn., ６３，２２３３（１９９０年）または特願平１−
７８１１０参照〕。
エルゴステロールを出発物質として、（２２Ｅ）−５,
７,２２−エルゴスタトリエン−１α,３β−ジオールジ
アセテート、次いで５α,８α−（４−フェニル−１,２
−ウラゾロ）−２３,２４−ジノル−６−コレン−１α,
３β,２２−トリオール１α,３β−ジアセテートを経て
上記式（Ｉ）または（II）の化合物を合成したが、この
方法もまた長い反応工程を要し、工業的に十分満足され
てるとはいえない。〔Y. Tachibana, Bull.Chem. Soc.
Jpn., ６３，２２３３（１９９０年）または特願平１−
７８１１０参照〕。
【０００７】
【化１７】
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、上記のよう
な従来技術の欠点を解消するために創案されたものであ
り、工程数が少なく、より簡便な方法を提供することを
目的とする。
な従来技術の欠点を解消するために創案されたものであ
り、工程数が少なく、より簡便な方法を提供することを
目的とする。
【０００９】
【課題を解決するための手段】上記目的を達成するた
め、鋭意研究を重ねた結果、エルゴステロールを出発物
質として、これまでに知られていない合成工程を経て
（２４Ｒ）−および（２４Ｓ）−２２,２３−ジヒドロ
−１α,２５−ジヒドロキシビタミンＤ2を製造する方法
を新たに開発し本発明を完成させた。
め、鋭意研究を重ねた結果、エルゴステロールを出発物
質として、これまでに知られていない合成工程を経て
（２４Ｒ）−および（２４Ｓ）−２２,２３−ジヒドロ
−１α,２５−ジヒドロキシビタミンＤ2を製造する方法
を新たに開発し本発明を完成させた。
【００１０】すなわち、本発明によれば、式（III）
【化１８】 で示される（２２Ｅ）−５,７,２２−エルゴスタトリエ
ン−３β−オールの５,７−ジエン部が４−フェニル−
１,２,４−トリアゾリン−３,５−ジオン（以下「ＰＴ
ＡＤ」と略称する）で保護された化合物をオゾン酸化
し、次いで得られた２２位のアルデヒドをＮａＢＨ4で
還元して式（IV）
ン−３β−オールの５,７−ジエン部が４−フェニル−
１,２,４−トリアゾリン−３,５−ジオン（以下「ＰＴ
ＡＤ」と略称する）で保護された化合物をオゾン酸化
し、次いで得られた２２位のアルデヒドをＮａＢＨ4で
還元して式（IV）
【００１１】
【化１９】 で示されるアルコール化合物とし、次にこの化合物（I
V）をトシル化し、ヨウ化ナトリウムで処理して得られ
た式（Ｖ）
V）をトシル化し、ヨウ化ナトリウムで処理して得られ
た式（Ｖ）
【００１２】
【化２０】 で示されるヨード化合物をＢｕＬｉ等を用いた塩基性条
件下で式（VI）または（VII）
件下で式（VI）または（VII）
【００１３】
【化２１】 で示されるスルホン誘導体〔Y. Tachibana, Bull. Che
m. Soc. Jpn., 62, 3132(1989年）〕と縮合して式（VII
I）または（IX）
m. Soc. Jpn., 62, 3132(1989年）〕と縮合して式（VII
I）または（IX）
【化２２】 で示される化合物とし、次にこの化合物の３β位および
２５位のヒドロキシ基の保護基をｐ−トルエンスルホン
酸等を用いた酸性条件下で脱離して式（Ｘ）または（X
I）
２５位のヒドロキシ基の保護基をｐ−トルエンスルホン
酸等を用いた酸性条件下で脱離して式（Ｘ）または（X
I）
【００１４】
【化２３】 で示されるジオール化合物とし、次に２３位のフェニル
スルホニル基をＮａ−Ｈｇ等を用いて還元的に除去して
得られた式（XII）または（XIII）
スルホニル基をＮａ−Ｈｇ等を用いて還元的に除去して
得られた式（XII）または（XIII）
【００１５】
【化２４】 で示される化合物のジエン保護基をＬｉＡｌＨ4または
Ｍｅ2ＳＯ−Ｋ2ＣＯ3等を用いて脱離して式（XIV）また
は（XV）
Ｍｅ2ＳＯ−Ｋ2ＣＯ3等を用いて脱離して式（XIV）また
は（XV）
【００１６】
【化２５】 で示される５,７−ジエン化合物とし、次にこの化合物
を高圧水銀灯による光照射、引続く熱異性化に付して式
（XVI）または（XVII）
を高圧水銀灯による光照射、引続く熱異性化に付して式
（XVI）または（XVII）
【００１７】
【化２６】 で示されるビタミンＤ誘導体とし、次にこの化合物をト
シル化し、重そうの存在下でメタノール処理して得られ
た式（XVIII）または（XIX）
シル化し、重そうの存在下でメタノール処理して得られ
た式（XVIII）または（XIX）
【００１８】
【化２７】 で示されるシクロビタミンＤ化合物の２５位のヒドロキ
シ基をトリエチルシリル基等で保護して式（XX）または
（XXI）
シ基をトリエチルシリル基等で保護して式（XX）または
（XXI）
【００１９】
【化２８】 （式中、Ｒ3は保護基例えばトリエチルシリル基であ
る）で示される化合物とし、次にＳｅＯ2−ｔ−ＢｕＯ
ＯＨを用いてこの化合物の１α位を選択的にヒドロキシ
化して得られた式（XXII）または（XXIII）
る）で示される化合物とし、次にＳｅＯ2−ｔ−ＢｕＯ
ＯＨを用いてこの化合物の１α位を選択的にヒドロキシ
化して得られた式（XXII）または（XXIII）
【００２０】
【化２９】 で示される化合物を酢酸で処理して式（XXIV）または
（XXV）
（XXV）
【００２１】
【化３０】 で示される３β−アセチル化合物とし、次にこの化合物
の２５位のヒドロキシ基の保護基を脱離して式（XXVI）
または（XXVII）
の２５位のヒドロキシ基の保護基を脱離して式（XXVI）
または（XXVII）
【００２２】
【化３１】 で示される化合物とし、そしてこの化合物を加水分解し
て上記式（Ｉ）または（II）の（２４Ｒ）−または（２
４Ｓ）−２２,２３−ジヒドロ−１α,２５−ジヒドロキ
シビタミンＤ2を製造する方法が提供される。
て上記式（Ｉ）または（II）の（２４Ｒ）−または（２
４Ｓ）−２２,２３−ジヒドロ−１α,２５−ジヒドロキ
シビタミンＤ2を製造する方法が提供される。
【００２３】また、上記の製造過程において得られる化
合物（III）〜（XXVII）は文献未載の新規化合物であ
る。
合物（III）〜（XXVII）は文献未載の新規化合物であ
る。
【００２４】本発明において、式（XVIII）または（XI
X）で示される化合物の２５位のヒドロキシ基の保護基
としては、その後の反応工程で安定かつ容易に除去でき
るような保護基例えばトリエチルシリル基が好適であ
る。一方、化合物（XVIII）または（XIX）はその２５位
のヒドロキシ基を保護しなくても目的化合物（Ｉ）また
は（II）に誘導することができる。しかしながら、２５
位のヒドロキシ基を保護することによって、後の工程で
化合物（XXII）または（XXIII）を酢酸処理してそのビ
シクロ環を開環する時に生じる副生成物の１β−および
トランス−体等の異性体から所望の１α−体（XXIV）ま
たは（XXV）をカラムクロマトグラフィーにより分離す
る操作が容易になる。このような２５位のヒドロキシ基
を保護する工程は１α,２５−ジヒドロキシビタミンＤ2
およびＤ3の合成においても有益である。
X）で示される化合物の２５位のヒドロキシ基の保護基
としては、その後の反応工程で安定かつ容易に除去でき
るような保護基例えばトリエチルシリル基が好適であ
る。一方、化合物（XVIII）または（XIX）はその２５位
のヒドロキシ基を保護しなくても目的化合物（Ｉ）また
は（II）に誘導することができる。しかしながら、２５
位のヒドロキシ基を保護することによって、後の工程で
化合物（XXII）または（XXIII）を酢酸処理してそのビ
シクロ環を開環する時に生じる副生成物の１β−および
トランス−体等の異性体から所望の１α−体（XXIV）ま
たは（XXV）をカラムクロマトグラフィーにより分離す
る操作が容易になる。このような２５位のヒドロキシ基
を保護する工程は１α,２５−ジヒドロキシビタミンＤ2
およびＤ3の合成においても有益である。
【００２５】また、２５位に導入されたトリエチルシリ
ル基は慣用の方法で、例えばフッ化テトラブチルアンモ
ニウムを用いて容易に除去することができる。
ル基は慣用の方法で、例えばフッ化テトラブチルアンモ
ニウムを用いて容易に除去することができる。
【００２６】本発明の製造法における（２２Ｅ）−５,
７,２２−エルゴスタトリエン−３β−オールの５,７−
ジエン部がＰＴＡＤで保護された化合物（III）から、
それぞれ中間体の（２４Ｒ）−および（２４Ｓ）−２
２,２３−ジヒドロ−１,２５−ジヒドロキシ−３,５−
シクロビタミンＤ2（XVIII）および（XIX）を経て、最
終生成物たる（２４Ｒ）−および（２４Ｓ）−２２,２
３−ジヒドロ−１α,２５−ジヒドロキシビタミンＤ
2（Ｉ）および（II）を得るまでの合成経路を以下のス
キームIIに例示する。
７,２２−エルゴスタトリエン−３β−オールの５,７−
ジエン部がＰＴＡＤで保護された化合物（III）から、
それぞれ中間体の（２４Ｒ）−および（２４Ｓ）−２
２,２３−ジヒドロ−１,２５−ジヒドロキシ−３,５−
シクロビタミンＤ2（XVIII）および（XIX）を経て、最
終生成物たる（２４Ｒ）−および（２４Ｓ）−２２,２
３−ジヒドロ−１α,２５−ジヒドロキシビタミンＤ
2（Ｉ）および（II）を得るまでの合成経路を以下のス
キームIIに例示する。
【００２７】
【化３２】
【００２８】
【化３３】
【００２９】
【発明の効果】以上説明したように、本発明によれば、
従来法に比べて効率よく（２４Ｒ）−および（２４Ｓ）
−２２,２３−ジヒドロ−１α,２５−ジヒドロキシビタ
ミンＤ 2を製造する方法が提供される。
従来法に比べて効率よく（２４Ｒ）−および（２４Ｓ）
−２２,２３−ジヒドロ−１α,２５−ジヒドロキシビタ
ミンＤ 2を製造する方法が提供される。
【００３０】すなわち、本発明によれば、比較的少ない
工程で容易に、優れた分化誘導作用および骨量改善作用
を有する活性型ビタミンＤ誘導体を製造することができ
る。
工程で容易に、優れた分化誘導作用および骨量改善作用
を有する活性型ビタミンＤ誘導体を製造することができ
る。
【００３１】
【実施例】以下、本発明を実施例により詳しく説明する
が、これらは本発明を限定するものではない。
が、これらは本発明を限定するものではない。
【００３２】実施例１ ５α,８α−（４−フェニル−１,２−ウラゾロ）−６−
エルゴステン−３β−オール ３−ｔ−ブチルジメチル
シリルエーテル（III） エルゴステロール１０２ｇと４−フェニル−１,２,４−
トリアゾリン−３,５−ジオン４２ｇを塩化メチレン１
リットルに加え反応させた。反応液を濃縮し、残留物を
アセトンから結晶化して、５α,８α−（４−フェニル
−１,２−ウラゾロ）−６−エルゴステン−３β−オー
ル８７.９ｇを得た。これをＤＭＦ ４００mlに溶解しイ
ミダゾール２７.２ｇおよびｔ−ブチルジメチルクロロ
シラン２７.２ｇを加え２時間撹拌した。反応液を氷水
中に注ぎ、クロロホルムで抽出し、クロロホルム層を水
洗し、濃縮し、そしてエタノールから結晶化して表題化
合物１０２ｇを得た。融点：１９０℃
エルゴステン−３β−オール ３−ｔ−ブチルジメチル
シリルエーテル（III） エルゴステロール１０２ｇと４−フェニル−１,２,４−
トリアゾリン−３,５−ジオン４２ｇを塩化メチレン１
リットルに加え反応させた。反応液を濃縮し、残留物を
アセトンから結晶化して、５α,８α−（４−フェニル
−１,２−ウラゾロ）−６−エルゴステン−３β−オー
ル８７.９ｇを得た。これをＤＭＦ ４００mlに溶解しイ
ミダゾール２７.２ｇおよびｔ−ブチルジメチルクロロ
シラン２７.２ｇを加え２時間撹拌した。反応液を氷水
中に注ぎ、クロロホルムで抽出し、クロロホルム層を水
洗し、濃縮し、そしてエタノールから結晶化して表題化
合物１０２ｇを得た。融点：１９０℃
【００３３】NMR δ(CDCl3)、0.06(3H, s)、0.11(3H,
s)、0.88(9H, s)、0.96(3H, s)、1.02(3H, d, J=6.8H
z)、4.40(1H, m)、5.20(2H, m)、6.07および6.20(2H, A
Bq, J=8.1Hz)、7.30〜7.45(5H, m)。
s)、0.88(9H, s)、0.96(3H, s)、1.02(3H, d, J=6.8H
z)、4.40(1H, m)、5.20(2H, m)、6.07および6.20(2H, A
Bq, J=8.1Hz)、7.30〜7.45(5H, m)。
【００３４】実施例２ ５α,８α−（４−フェニル−１,２−ウラゾロ）−２
３,２４−ジノル−６−コレン−３β,２２−ジオール
３−ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル（IV） ５α,８α−（４−フェニル−１,２−ウラゾロ）−６−
エルゴステン−３β−オール ３−ｔ−ブチルジメチル
シリルエーテル（III）１０２ｇを１％ピリジンを含む
塩化メチレン１リットルに溶解して−６５℃以下に冷却
した。この溶液にオゾンを１.５ｇ／hrで５時間通気さ
せた後、水素化ホウ素ナトリウム１５ｇとメタノール１
００mlを加え０℃まで温度を上昇させた。反応液に希塩
酸を加え、撹拌し、塩化メチレン層を分離し、炭酸水素
ナトリウムで洗浄し、そして乾燥後溶媒を留去した。残
留物をシリカゲルカラムで精製し、回収原料４３ｇと表
題化合物４４.３ｇを得た。融点：１７３℃
３,２４−ジノル−６−コレン−３β,２２−ジオール
３−ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル（IV） ５α,８α−（４−フェニル−１,２−ウラゾロ）−６−
エルゴステン−３β−オール ３−ｔ−ブチルジメチル
シリルエーテル（III）１０２ｇを１％ピリジンを含む
塩化メチレン１リットルに溶解して−６５℃以下に冷却
した。この溶液にオゾンを１.５ｇ／hrで５時間通気さ
せた後、水素化ホウ素ナトリウム１５ｇとメタノール１
００mlを加え０℃まで温度を上昇させた。反応液に希塩
酸を加え、撹拌し、塩化メチレン層を分離し、炭酸水素
ナトリウムで洗浄し、そして乾燥後溶媒を留去した。残
留物をシリカゲルカラムで精製し、回収原料４３ｇと表
題化合物４４.３ｇを得た。融点：１７３℃
【００３５】NMR δ(CDCl3)、0.08(3H, s)、0.10(3H,
s)、0.82(3H, s)、0.88(9H, s)、0.97(3H, s)、1.07(3
H, d, J=6.8Hz)、4.40(1H, m)、6.13および6.29(2H, AB
q, J=8.3Hz)、7.29〜7.46(5H, m)。
s)、0.82(3H, s)、0.88(9H, s)、0.97(3H, s)、1.07(3
H, d, J=6.8Hz)、4.40(1H, m)、6.13および6.29(2H, AB
q, J=8.3Hz)、7.29〜7.46(5H, m)。
【００３６】実施例３ ２２−ヨード−５α,８α−（４−フェニル−１,２−ウ
ラゾロ）−２３,２４−ジノル−６−コレン−３β−オ
ール ３−ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル（Ｖ） ５α,８α−（４−フェニル−１,２−ウラゾロ）−２
３,２４−ジノル−６−コレン−３β,２２−ジオール
３−ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル（IV）４４.３
ｇをピリジン５００mlに溶解し、塩化ｐ−トルエンスル
ホニル２７ｇを加え、氷冷下で１７時間反応させた。反
応液を氷水中に注ぎ、０.５時間撹拌し、酢酸エチルで
抽出し、希塩酸、炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩
水で順次洗浄し、そして乾燥後溶媒を留去して粗２２−
トシル体４３.４ｇを得た。粗２２−トシル体３６.２ｇ
をアセトン４００mlに溶解し、ヨウ化ナトリウム３６ｇ
を加え４時間還流させた。アセトンを留去し、水を加え
クロロホルムで抽出し、水洗し、乾燥し、そして溶媒を
留去し、そしてヘキサンから結晶化して表題化合物２
６.１ｇを得た。融点：１６８℃
ラゾロ）−２３,２４−ジノル−６−コレン−３β−オ
ール ３−ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル（Ｖ） ５α,８α−（４−フェニル−１,２−ウラゾロ）−２
３,２４−ジノル−６−コレン−３β,２２−ジオール
３−ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル（IV）４４.３
ｇをピリジン５００mlに溶解し、塩化ｐ−トルエンスル
ホニル２７ｇを加え、氷冷下で１７時間反応させた。反
応液を氷水中に注ぎ、０.５時間撹拌し、酢酸エチルで
抽出し、希塩酸、炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩
水で順次洗浄し、そして乾燥後溶媒を留去して粗２２−
トシル体４３.４ｇを得た。粗２２−トシル体３６.２ｇ
をアセトン４００mlに溶解し、ヨウ化ナトリウム３６ｇ
を加え４時間還流させた。アセトンを留去し、水を加え
クロロホルムで抽出し、水洗し、乾燥し、そして溶媒を
留去し、そしてヘキサンから結晶化して表題化合物２
６.１ｇを得た。融点：１６８℃
【００３７】NMR δ(CDCl3)、0.08(3H, s)、0.11(3H,
s)、0.84(3H, s)、0.88(9H, s)、0.96(3H, s)、1.05(3
H, d, J=6.4Hz)、3.09〜3.17(2H, m)、3.32(1H, dd, J=
2.4および9.3Hz)、4.40(1H, m)、6.21および6.36(2H, A
Bq, J=8.3Hz)、7.29〜7.46(5H, m)。
s)、0.84(3H, s)、0.88(9H, s)、0.96(3H, s)、1.05(3
H, d, J=6.4Hz)、3.09〜3.17(2H, m)、3.32(1H, dd, J=
2.4および9.3Hz)、4.40(1H, m)、6.21および6.36(2H, A
Bq, J=8.3Hz)、7.29〜7.46(5H, m)。
【００３８】実施例４ （２４Ｒ）−５α,８α−（４−フェニル−１,２−ウラ
ゾロ）−６−エルゴステン−３β,２５−ジオール（XI
I） （Ｓ）−２,３−ジメチル−４−フェニルスルホニル−
２−ブタノールテトラヒドロピラニルエーテル（VI）２
３.４ｇを無水ＴＨＦ １００mlに溶解した後、−２０℃
に冷却し、１.６４規定ｎ−ブチルリチウム４３.８mlを
滴下して１時間撹拌した。１,３−ジメチル−２−イミ
ダゾリジノン２０mlを加え、２２−ヨード−５α,８α
−（４−フェニル−１,２−ウラゾロ）−２３,２４−ジ
ノル−６−コレン−３β−オール３−ｔ−ブチルジメチ
ルシリルエーテル（Ｖ）２６.１ｇの無水ＴＨＦ溶液を
滴下し、室温で２時間反応させた。反応液に飽和塩化ア
ンモニウム水溶液および酢酸エチルを加えて抽出し、有
機層を飽和食塩水で洗浄し、そして乾燥後溶媒を留去し
て粗生成物（VIII）４６.３ｇを得た。これをメタノー
ル４００mlに溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物
０.４ｇを加え、室温で０.５時間撹拌した。炭酸カリウ
ムを加え、上澄みを濃縮し、クロロホルム溶液とし、水
洗を行い溶媒を留去し、そして残留物をシリカゲルカラ
ムで（Ｓ）−２,３−ジメチル−４−フェニルスルホニ
ル−２−ブタノールを分離して２３−フェニルスルホニ
ル体（Ｘ）２８.４ｇを得た。２３−フェニルスルホニ
ル体（Ｘ）２８.４ｇをメタノール３５０mlに溶解し、
リン酸水素二ナトリウムおよび５％ナトリウムアマルガ
ム５０ｇを加え室温で撹拌した。１７時間後遊離した水
銀を除きメタノール溶液を濃縮し、水および酢酸エチル
を加え抽出し、酢酸エチル層を分離し、濃縮した残留物
をシリカゲルカラムで精製して表題化合物１５.３ｇを
得た。
ゾロ）−６−エルゴステン−３β,２５−ジオール（XI
I） （Ｓ）−２,３−ジメチル−４−フェニルスルホニル−
２−ブタノールテトラヒドロピラニルエーテル（VI）２
３.４ｇを無水ＴＨＦ １００mlに溶解した後、−２０℃
に冷却し、１.６４規定ｎ−ブチルリチウム４３.８mlを
滴下して１時間撹拌した。１,３−ジメチル−２−イミ
ダゾリジノン２０mlを加え、２２−ヨード−５α,８α
−（４−フェニル−１,２−ウラゾロ）−２３,２４−ジ
ノル−６−コレン−３β−オール３−ｔ−ブチルジメチ
ルシリルエーテル（Ｖ）２６.１ｇの無水ＴＨＦ溶液を
滴下し、室温で２時間反応させた。反応液に飽和塩化ア
ンモニウム水溶液および酢酸エチルを加えて抽出し、有
機層を飽和食塩水で洗浄し、そして乾燥後溶媒を留去し
て粗生成物（VIII）４６.３ｇを得た。これをメタノー
ル４００mlに溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物
０.４ｇを加え、室温で０.５時間撹拌した。炭酸カリウ
ムを加え、上澄みを濃縮し、クロロホルム溶液とし、水
洗を行い溶媒を留去し、そして残留物をシリカゲルカラ
ムで（Ｓ）−２,３−ジメチル−４−フェニルスルホニ
ル−２−ブタノールを分離して２３−フェニルスルホニ
ル体（Ｘ）２８.４ｇを得た。２３−フェニルスルホニ
ル体（Ｘ）２８.４ｇをメタノール３５０mlに溶解し、
リン酸水素二ナトリウムおよび５％ナトリウムアマルガ
ム５０ｇを加え室温で撹拌した。１７時間後遊離した水
銀を除きメタノール溶液を濃縮し、水および酢酸エチル
を加え抽出し、酢酸エチル層を分離し、濃縮した残留物
をシリカゲルカラムで精製して表題化合物１５.３ｇを
得た。
【００３９】NMR δ(CDCl3)、0.79(3H, s)、0.85(3H,
d, J=6.8Hz)、0.933(3H,d, J=4.4Hz)、0.938(3H, s)、
1.13(3H, s)、1.14(3H, s)、3.12(1H, dd, J=4.4および
14.2Hz)、4.37(1H, m)、6.21および6.38(2H, ABq, J=8.
3Hz)、7.30〜7.45(5H, m)。
d, J=6.8Hz)、0.933(3H,d, J=4.4Hz)、0.938(3H, s)、
1.13(3H, s)、1.14(3H, s)、3.12(1H, dd, J=4.4および
14.2Hz)、4.37(1H, m)、6.21および6.38(2H, ABq, J=8.
3Hz)、7.30〜7.45(5H, m)。
【００４０】実施例５ （２４Ｒ）−５,７−エルゴスタジエン−３β,２５−ジ
オール（XIV） 水素化リチウムアルミニウム３ｇを無水ＴＨＦ １９０m
lに懸濁し、（２４Ｒ）−５α,８α−（４−フェニル−
１,２−ウラゾロ）−６−エルゴステン−３β,２５−ジ
オール（XII）１５.３ｇと無水ＴＨＦ １９０mlの混合
物を滴下し、還流下２時間反応させた。過剰の水素化リ
チウムアルミニウムを常法に従って分解し、ＴＨＦ層を
分離し、そして濃縮した残留物をエタノールから再結晶
して表題化合物８.１３ｇを得た。融点：１９９.５℃
オール（XIV） 水素化リチウムアルミニウム３ｇを無水ＴＨＦ １９０m
lに懸濁し、（２４Ｒ）−５α,８α−（４−フェニル−
１,２−ウラゾロ）−６−エルゴステン−３β,２５−ジ
オール（XII）１５.３ｇと無水ＴＨＦ １９０mlの混合
物を滴下し、還流下２時間反応させた。過剰の水素化リ
チウムアルミニウムを常法に従って分解し、ＴＨＦ層を
分離し、そして濃縮した残留物をエタノールから再結晶
して表題化合物８.１３ｇを得た。融点：１９９.５℃
【００４１】NMR δ(CDCl3)、0.62(3H, s)、0.85(3H,
d, J=7.5Hz)、0.947(3H,s)、0.953(3H, d, J=2.0Hz)、
1.16(3H, s)、1.17(3H, s)、3.64(1H, m)、5.39(1H,
m)、5.58(1H, m)。
d, J=7.5Hz)、0.947(3H,s)、0.953(3H, d, J=2.0Hz)、
1.16(3H, s)、1.17(3H, s)、3.64(1H, m)、5.39(1H,
m)、5.58(1H, m)。
【００４２】実施例６ （２４Ｒ）−２２,２３−ジヒドロ−２５−ヒドロキシ
ビタミンＤ2（XVI） （２４Ｒ）−５,７−エルゴスタジエン−３β,２５−ジ
オール（XIV）２ｇをＴＨＦ ６００mlに溶解し、アルゴ
ン気流下、水冷下で１.５％の硝酸カリウムをフィルタ
ーとして高圧水銀ランプ（ウシオＵＭ−４５２）で１時
間光照射を行った。同様に残りの５,７−ジエン体６.１
３ｇも光照射を行った。反応液を濃縮し、エタノールに
溶解して不溶な５,７−ジエン体２ｇを濾過した母液を
窒素気流下２時間還流した。回収した５,７−ジエン２
ｇは同様に光照射、熱異性化を行った。エタノールを留
去した残留物はシリカゲルカラムで精製して表題化合物
４.３７ｇを得た。
ビタミンＤ2（XVI） （２４Ｒ）−５,７−エルゴスタジエン−３β,２５−ジ
オール（XIV）２ｇをＴＨＦ ６００mlに溶解し、アルゴ
ン気流下、水冷下で１.５％の硝酸カリウムをフィルタ
ーとして高圧水銀ランプ（ウシオＵＭ−４５２）で１時
間光照射を行った。同様に残りの５,７−ジエン体６.１
３ｇも光照射を行った。反応液を濃縮し、エタノールに
溶解して不溶な５,７−ジエン体２ｇを濾過した母液を
窒素気流下２時間還流した。回収した５,７−ジエン２
ｇは同様に光照射、熱異性化を行った。エタノールを留
去した残留物はシリカゲルカラムで精製して表題化合物
４.３７ｇを得た。
【００４３】NMR δ(CDCl3)、0.54（3H, s)、0.87(3H,
d, J=3.1Hz)、0.92(3H, d, J=6.4Hz)、1.16(3H, s)、1.
17(3H, s)、3.95(1H, m)、4.82(1H, s)、5.50(1H, s)、
6.03および6.23(2H, ABq, J=11.2Hz)。
d, J=3.1Hz)、0.92(3H, d, J=6.4Hz)、1.16(3H, s)、1.
17(3H, s)、3.95(1H, m)、4.82(1H, s)、5.50(1H, s)、
6.03および6.23(2H, ABq, J=11.2Hz)。
【００４４】実施例７ （２４Ｒ）−２２,２３−ジヒドロ−１,２５−ジヒドロ
キシ−３,５−シクロビタミンＤ2 ２５−トリエチルシ
リルエーテル（XXII） （２４Ｒ）−２２,２３−ジヒドロ−２５−ヒドロキシ
ビタミンＤ2（XVI）４.３７ｇをピリジン４０mlに溶解
しジメチルアミノピリジン０.１ｇ、塩化ｐ−トルエン
スルホニル９.４ｇを加えて１７時間撹拌した。反応液
を冷却し、水を加え、常法に従って処理をして粗トシル
体５ｇを得た。粗トシル体５.０ｇをメタノール３００m
lに溶解し炭酸水素ナトリウム２０ｇを加え、還流下で
４時間反応させ、冷時不溶物を濾過した母液を濃縮し、
水を加え、酢酸エチルで抽出し、そして溶媒を留去した
残留物をシリカゲルカラムに付して原点部を除き粗生成
物（XVIII）３.１ｇを得た。これをＤＭＦ ５０mlに溶
解し、イミダゾール３.０ｇおよびトリエチルクロロシ
ラン３.０ｇを加え、６０℃で２時間反応させた。酢酸
エチルで抽出し、溶媒を留去して粗２２,２３−ジヒド
ロ−２５−ヒドロキシ−３,５−シクロビタミンＤ2 ２
５−トリエチルシリルエーテル（XX）４.９ｇを得た。
塩化メチレン４５０mlに二酸化セレン０.５４ｇおよび
３.０Ｍ ｔ−ブチルヒドロペルオキシドの２,２,４−ト
リメチルペンタン溶液５.４mlを加え、１時間撹拌した
後、粗シリルエーテル体４.９ｇの塩化メチレン溶液を
加え、１時間撹拌し、１０％水酸化ナトリウム水溶液２
００mlを加え反応を停止させ、塩化メチレン層を分離
し、乾燥し、そして濃縮した残留物をシリカゲルカラム
で精製して表題化合物１.１ｇを得た。
キシ−３,５−シクロビタミンＤ2 ２５−トリエチルシ
リルエーテル（XXII） （２４Ｒ）−２２,２３−ジヒドロ−２５−ヒドロキシ
ビタミンＤ2（XVI）４.３７ｇをピリジン４０mlに溶解
しジメチルアミノピリジン０.１ｇ、塩化ｐ−トルエン
スルホニル９.４ｇを加えて１７時間撹拌した。反応液
を冷却し、水を加え、常法に従って処理をして粗トシル
体５ｇを得た。粗トシル体５.０ｇをメタノール３００m
lに溶解し炭酸水素ナトリウム２０ｇを加え、還流下で
４時間反応させ、冷時不溶物を濾過した母液を濃縮し、
水を加え、酢酸エチルで抽出し、そして溶媒を留去した
残留物をシリカゲルカラムに付して原点部を除き粗生成
物（XVIII）３.１ｇを得た。これをＤＭＦ ５０mlに溶
解し、イミダゾール３.０ｇおよびトリエチルクロロシ
ラン３.０ｇを加え、６０℃で２時間反応させた。酢酸
エチルで抽出し、溶媒を留去して粗２２,２３−ジヒド
ロ−２５−ヒドロキシ−３,５−シクロビタミンＤ2 ２
５−トリエチルシリルエーテル（XX）４.９ｇを得た。
塩化メチレン４５０mlに二酸化セレン０.５４ｇおよび
３.０Ｍ ｔ−ブチルヒドロペルオキシドの２,２,４−ト
リメチルペンタン溶液５.４mlを加え、１時間撹拌した
後、粗シリルエーテル体４.９ｇの塩化メチレン溶液を
加え、１時間撹拌し、１０％水酸化ナトリウム水溶液２
００mlを加え反応を停止させ、塩化メチレン層を分離
し、乾燥し、そして濃縮した残留物をシリカゲルカラム
で精製して表題化合物１.１ｇを得た。
【００４５】NMR δ(CDCl3)、0.52〜0.62(9H, m)、0.82
(3H, d, J=6.4Hz)、0.91〜0.97(12H, m)、1.12(3H,
s)、1.15(3H, s)、3.20(3H, s)、4.15〜4.25(2H, m)、
4.93(1H,d, J=9.3Hz)、5.17(1H, d, J=1.9Hz)、5.23(1
H, d, J=2.0Hz)。
(3H, d, J=6.4Hz)、0.91〜0.97(12H, m)、1.12(3H,
s)、1.15(3H, s)、3.20(3H, s)、4.15〜4.25(2H, m)、
4.93(1H,d, J=9.3Hz)、5.17(1H, d, J=1.9Hz)、5.23(1
H, d, J=2.0Hz)。
【００４６】実施例８ （２４Ｒ）−２２,２３−ジヒドロ−１α,２５−ジヒド
ロキシビタミンＤ2 ３β−アセテート ２５−トリエチ
ルシリルエーテル（XXIV） （２４Ｒ）−２２,２３−ジヒドロ−１,２５−ジヒドロ
キシ−３,５−シクロビタミンＤ2 ２５−トリエチルシ
リルエーテル（XXII）１.１ｇを酢酸２０mlに溶解し、
５５℃で１５分間反応させた。反応液を炭酸水素ナトリ
ウム水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、溶媒を留去し、そ
して残留物をシリカゲルカラムで精製して表題化合物
０.３４ｇを得た。このカラム精製で前流出物の（２４
Ｒ）−２２,２３−ジヒドロ−１β,２５−ジヒドロキシ
ビタミンＤ2 ３β−アセテート２５−トリエチルシリル
エーテル０.１３ｇおよび後流出物の（２４Ｒ）−２２,
２３−ジヒドロ−１α,２５−ジヒドロキシ−５,６−ト
ランスビタミンＤ2 ３β−アセテート２５−トリエチル
シリルエーテル０.１７ｇを分離することができた。
ロキシビタミンＤ2 ３β−アセテート ２５−トリエチ
ルシリルエーテル（XXIV） （２４Ｒ）−２２,２３−ジヒドロ−１,２５−ジヒドロ
キシ−３,５−シクロビタミンＤ2 ２５−トリエチルシ
リルエーテル（XXII）１.１ｇを酢酸２０mlに溶解し、
５５℃で１５分間反応させた。反応液を炭酸水素ナトリ
ウム水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、溶媒を留去し、そ
して残留物をシリカゲルカラムで精製して表題化合物
０.３４ｇを得た。このカラム精製で前流出物の（２４
Ｒ）−２２,２３−ジヒドロ−１β,２５−ジヒドロキシ
ビタミンＤ2 ３β−アセテート２５−トリエチルシリル
エーテル０.１３ｇおよび後流出物の（２４Ｒ）−２２,
２３−ジヒドロ−１α,２５−ジヒドロキシ−５,６−ト
ランスビタミンＤ2 ３β−アセテート２５−トリエチル
シリルエーテル０.１７ｇを分離することができた。
【００４７】（２４Ｒ）−２２,２３−ジヒドロ−１α,
２５−ジヒドロキシビタミンＤ2 ３β−アセテート２５
−トリエチルシリルエーテル NMR δ(CDCl3)、0.56〜0.60(9H, m)、0.83(3H, d, J=6.
9Hz)、0.93〜0.97(12H, m)、1.12(2H, s)、1.15(3H,
s)、2.04(3H, s)、4.41(1H, m)、5.02(1H, s)、5.21(1
H, m)、5.34(1H, s)、6.03および6.34(2H, ABq, J=11.2
Hz)。
２５−ジヒドロキシビタミンＤ2 ３β−アセテート２５
−トリエチルシリルエーテル NMR δ(CDCl3)、0.56〜0.60(9H, m)、0.83(3H, d, J=6.
9Hz)、0.93〜0.97(12H, m)、1.12(2H, s)、1.15(3H,
s)、2.04(3H, s)、4.41(1H, m)、5.02(1H, s)、5.21(1
H, m)、5.34(1H, s)、6.03および6.34(2H, ABq, J=11.2
Hz)。
【００４８】（２４Ｒ）−２２,２３−ジヒドロ−１β,
２５−ジヒドロキシビタミンＤ2 ３β−アセテート２５
−トリエチルシリルエーテル NMR δ(CDCl3)、0.53〜0.60(9H, m)、0.82(3H, d, J=6.
9Hz)、0.91〜0.97(12H, m)、1.12(3H, s)、1.15(3H,
s)、2.06(3H, s)、4.17(1H, m)、4.98(1H, m)、5.01(1
H, s)、5.36(1H, s)、6.00および6.38(2H, ABq, J=11.2
Hz)。
２５−ジヒドロキシビタミンＤ2 ３β−アセテート２５
−トリエチルシリルエーテル NMR δ(CDCl3)、0.53〜0.60(9H, m)、0.82(3H, d, J=6.
9Hz)、0.91〜0.97(12H, m)、1.12(3H, s)、1.15(3H,
s)、2.06(3H, s)、4.17(1H, m)、4.98(1H, m)、5.01(1
H, s)、5.36(1H, s)、6.00および6.38(2H, ABq, J=11.2
Hz)。
【００４９】（２４Ｒ）−２２,２３−ジヒドロ−１α,
２５−ジヒドロキシ−５,６−トランスビタミンＤ2 ３
β−アセテート２５−トリエチルシリルエーテル NMR δ(CDCl3)、0.54〜0.60(9H, m)、0.83(3H, d, J=6.
3Hz)、0.91〜0.97(12H, m)、1.13(3H, s)、1.15(3H,
s)、2.03(3H, s)、4.49(1H, m)、4.99(1H, s)、5.13(1
H, s)、5.25(1H, m)、5.81および6.57(2H, ABq, J=11.7
Hz)。
２５−ジヒドロキシ−５,６−トランスビタミンＤ2 ３
β−アセテート２５−トリエチルシリルエーテル NMR δ(CDCl3)、0.54〜0.60(9H, m)、0.83(3H, d, J=6.
3Hz)、0.91〜0.97(12H, m)、1.13(3H, s)、1.15(3H,
s)、2.03(3H, s)、4.49(1H, m)、4.99(1H, s)、5.13(1
H, s)、5.25(1H, m)、5.81および6.57(2H, ABq, J=11.7
Hz)。
【００５０】実施例９ (２４Ｒ）−２２,２３−ジヒドロ−１α,２５−ジヒド
ロキシビタミンＤ2(Ｉ）（２４Ｒ）−２２,２３−ジヒ
ドロ−１α,２５−ジヒドロキシビタミンＤ2 ３β−ア
セテート２５−トリエチルシリルエーテル（XXIV）０.
３４ｇに１Ｍフッ化テトラブチルアンモニウム−ＴＨＦ
溶液４mlを加え、５０℃で２時間反応させた。反応液を
酢酸エチルで抽出し、溶媒を留去した。残留物（粗XXV
I）に１０％エタノール性ＫＯＨ ４mlを加え、０.５時
間撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し
た。溶媒を留去した残留物をシリカゲルカラムで精製し
表題化合物０.２５ｇを得た。融点１６９℃（ギ酸メチ
ル）
ロキシビタミンＤ2(Ｉ）（２４Ｒ）−２２,２３−ジヒ
ドロ−１α,２５−ジヒドロキシビタミンＤ2 ３β−ア
セテート２５−トリエチルシリルエーテル（XXIV）０.
３４ｇに１Ｍフッ化テトラブチルアンモニウム−ＴＨＦ
溶液４mlを加え、５０℃で２時間反応させた。反応液を
酢酸エチルで抽出し、溶媒を留去した。残留物（粗XXV
I）に１０％エタノール性ＫＯＨ ４mlを加え、０.５時
間撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し
た。溶媒を留去した残留物をシリカゲルカラムで精製し
表題化合物０.２５ｇを得た。融点１６９℃（ギ酸メチ
ル）
【００５１】NMR δ(CDCl3)、0.55(3H, s)、0.88(3H,
d, J=6.8Hz)、0.93(3H, d, J=6.4Hz)、0.91〜0.97(12H,
m)、1.16(3H, s)、1.17(3H, s)、4.23(1H,m)、4.43(1
H, m)、5.01(1H, s)、5.33(1H, s)、6.02および6.38(2
H, ABq, J=11.2Hz)。
d, J=6.8Hz)、0.93(3H, d, J=6.4Hz)、0.91〜0.97(12H,
m)、1.16(3H, s)、1.17(3H, s)、4.23(1H,m)、4.43(1
H, m)、5.01(1H, s)、5.33(1H, s)、6.02および6.38(2
H, ABq, J=11.2Hz)。
【００５２】実施例１０ （２４Ｓ）−５α,８α−（４−フェニル−１,２−ウラ
ゾロ）−６−エルゴステン−３β,２５−ジオール（XII
I） （Ｒ）−２,３−ジメチル−４−フェニルスルホニル−
２−ブタノールテトラヒドロピラニルエーテル（VII）
４６ｇを無水ＴＨＦ ２００mlに溶解し、−２０℃に冷
却し、１.６４規定ｎ−ブチルリチウム８４mlを滴下し
て１時間撹拌した。１,３−ジメチル−２−イミダゾリ
ジノン３９mlを加え、２２−ヨード−５α,８α−（４
−フェニル−１,２−ウラゾロ）−２３,２４−ジノル−
６−コレン−３β−オール３−ｔ−ブチルジメチルシリ
ルエーテル（Ｖ）５０ｇの無水ＴＨＦ溶液を滴下し、室
温で２時間反応させた。反応液に飽和塩化アンモニウム
水溶液および酢酸エチルを加えて抽出し、有機層を飽和
食塩水で洗浄し、そして乾燥後溶媒を留去して粗生成物
（IX）９６.５ｇを得た。これをメタノール２リットル
に溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物２ｇを加
え、室温で０.５時間撹拌した。炭酸カリウムを加え
て、上澄みを濃縮し、クロロホルム溶液とし、水洗を行
い溶媒を留去し、そして残留物をシリカゲルカラムに付
して（Ｒ）−２,３−ジメチル−４−フェニルスルホニ
ル−２−ブタノールを分離し、２３−フェニルスルホニ
ル体（XI）５３.１ｇを得た。２３−フェニルスルホニ
ル体（XI）５３.１ｇをメタノール５６０mlに溶解し、
リン酸水素二ナトリウムおよび５％ナトリウムアマルガ
ム８５ｇを加え、１７時間撹拌し、遊離した水銀を除
き、メタノール溶液を濃縮し水および酢酸エチルを加え
て抽出し、そして酢酸エチル層を濃縮した残留物をシリ
カゲルカラムで精製して表題化合物３７.２ｇを得た。
ゾロ）−６−エルゴステン−３β,２５−ジオール（XII
I） （Ｒ）−２,３−ジメチル−４−フェニルスルホニル−
２−ブタノールテトラヒドロピラニルエーテル（VII）
４６ｇを無水ＴＨＦ ２００mlに溶解し、−２０℃に冷
却し、１.６４規定ｎ−ブチルリチウム８４mlを滴下し
て１時間撹拌した。１,３−ジメチル−２−イミダゾリ
ジノン３９mlを加え、２２−ヨード−５α,８α−（４
−フェニル−１,２−ウラゾロ）−２３,２４−ジノル−
６−コレン−３β−オール３−ｔ−ブチルジメチルシリ
ルエーテル（Ｖ）５０ｇの無水ＴＨＦ溶液を滴下し、室
温で２時間反応させた。反応液に飽和塩化アンモニウム
水溶液および酢酸エチルを加えて抽出し、有機層を飽和
食塩水で洗浄し、そして乾燥後溶媒を留去して粗生成物
（IX）９６.５ｇを得た。これをメタノール２リットル
に溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物２ｇを加
え、室温で０.５時間撹拌した。炭酸カリウムを加え
て、上澄みを濃縮し、クロロホルム溶液とし、水洗を行
い溶媒を留去し、そして残留物をシリカゲルカラムに付
して（Ｒ）−２,３−ジメチル−４−フェニルスルホニ
ル−２−ブタノールを分離し、２３−フェニルスルホニ
ル体（XI）５３.１ｇを得た。２３−フェニルスルホニ
ル体（XI）５３.１ｇをメタノール５６０mlに溶解し、
リン酸水素二ナトリウムおよび５％ナトリウムアマルガ
ム８５ｇを加え、１７時間撹拌し、遊離した水銀を除
き、メタノール溶液を濃縮し水および酢酸エチルを加え
て抽出し、そして酢酸エチル層を濃縮した残留物をシリ
カゲルカラムで精製して表題化合物３７.２ｇを得た。
【００５３】NMR δ(CDCl3)、0.80(3H, s)、0.89(3H,
d, J=6.8Hz)、0.96(3H, d, J=8.3Hz)、0.97(3H, s)、1.
15(3H, s)、1.16(3H, s)、3.16(1H, dd, J=3.5および1
3.7Hz)、4.11(1H, m)、6.24および6.41(2H, ABq, J=8.3
Hz)、7.30〜7.45(5H, m)。
d, J=6.8Hz)、0.96(3H, d, J=8.3Hz)、0.97(3H, s)、1.
15(3H, s)、1.16(3H, s)、3.16(1H, dd, J=3.5および1
3.7Hz)、4.11(1H, m)、6.24および6.41(2H, ABq, J=8.3
Hz)、7.30〜7.45(5H, m)。
【００５４】実施例１１ （２４Ｓ）−５,７−エルゴスタジエン−３β,２５−ジ
オール（XV） 水素化リチウムアルミニウム５ｇを無水ＴＨＦ ２５０m
lに懸濁し、（２４Ｓ）−５α,８α−（４−フェニル−
１,２−ウラゾロ）−６−エルゴステン−３β,２５−ジ
オール（XIII）２０ｇと無水ＴＨＦ ２５０mlの混合物
を滴下し、還流下で２時間反応させた。過剰の水素化リ
チウムアルミニウムを常法に従って分解し、ＴＨＦ層を
分離し、濃縮した残留物をメタノールから再結晶して表
題化合物１３.１ｇを得た。融点１７７.５℃
オール（XV） 水素化リチウムアルミニウム５ｇを無水ＴＨＦ ２５０m
lに懸濁し、（２４Ｓ）−５α,８α−（４−フェニル−
１,２−ウラゾロ）−６−エルゴステン−３β,２５−ジ
オール（XIII）２０ｇと無水ＴＨＦ ２５０mlの混合物
を滴下し、還流下で２時間反応させた。過剰の水素化リ
チウムアルミニウムを常法に従って分解し、ＴＨＦ層を
分離し、濃縮した残留物をメタノールから再結晶して表
題化合物１３.１ｇを得た。融点１７７.５℃
【００５５】NMR δ(CDCl3)、0.62(3H, s)、0.90(3H,
d, J=6.8Hz)、0.94(3H, s)、0.97(3H, d, J=6.8Hz)、1.
16(3H, s)、1.17(3H, s)、3.64(1H, m)、5.39(1H, m)、
5.77(1H, m)。
d, J=6.8Hz)、0.94(3H, s)、0.97(3H, d, J=6.8Hz)、1.
16(3H, s)、1.17(3H, s)、3.64(1H, m)、5.39(1H, m)、
5.77(1H, m)。
【００５６】実施例１２ （２４Ｓ）−２２,２３−ジヒドロ−２５−ヒドロキシ
ビタミンＤ2（XVII） （２４Ｓ）−５,７−エルゴスタジエン−３β,２５−ジ
オール（XV）２ｇをＴＨＦ ６００mlに溶解し、アルゴ
ン気流下、水冷下で１.５％の硝酸カリウムをフィルタ
ーとし高圧水銀ランプ（ウシオＵＭ−４５２）で１時間
光照射を行った。同様に、残りの５,７−ジエン体１１.
１ｇも光照射を行った。反応液を濃縮し、エタノールに
溶解し、不溶な５,７−ジエン体３.１ｇを濾過した母液
を窒素気流下で２時間還流した。エタノールを留去した
残留物はシリカゲルカラムに付して原点部を除去し粗生
成物６.０ｇを得た。
ビタミンＤ2（XVII） （２４Ｓ）−５,７−エルゴスタジエン−３β,２５−ジ
オール（XV）２ｇをＴＨＦ ６００mlに溶解し、アルゴ
ン気流下、水冷下で１.５％の硝酸カリウムをフィルタ
ーとし高圧水銀ランプ（ウシオＵＭ−４５２）で１時間
光照射を行った。同様に、残りの５,７−ジエン体１１.
１ｇも光照射を行った。反応液を濃縮し、エタノールに
溶解し、不溶な５,７−ジエン体３.１ｇを濾過した母液
を窒素気流下で２時間還流した。エタノールを留去した
残留物はシリカゲルカラムに付して原点部を除去し粗生
成物６.０ｇを得た。
【００５７】NMR δ(CDCl3)、0.54(3H, s)、0.89(3H,
d, J=6.9Hz)、0.94(3H, d, J=6.3Hz)、1.16(3H, s)、3.
95(3H, s)、4.82(1H, s)、5.05(1H, s)、6.03および6.2
3(2H,ABq, J=11.2Hz)。
d, J=6.9Hz)、0.94(3H, d, J=6.3Hz)、1.16(3H, s)、3.
95(3H, s)、4.82(1H, s)、5.05(1H, s)、6.03および6.2
3(2H,ABq, J=11.2Hz)。
【００５８】実施例１３ （２４Ｓ）−２２,２３−ジヒドロ−１,２５−ジヒドロ
キシビタミンＤ2 ２５−トリエチルシリルエーテル（XX
III） （２４Ｓ）−２２,２３−ジヒドロ−２５−ヒドロキシ
ビタミンＤ2（XVII）６.０ｇをピリジン６０mlに溶解
し、ジメチルアミノピリジン０.１ｇ、塩化ｐ−トルエ
ンスルホニル１２ｇを加えて１７時間撹拌した。反応液
を冷却し、水を加え常法に従って処理し、粗トシレート
６.５ｇを得た。粗トシレート６.５ｇをメタノール３０
０mlに溶解し、炭酸水素ナトリウム２０ｇを加え、還流
下で４時間反応させ、冷時不溶物を濾過した母液を濃縮
し、水を加え、酢酸エチルで抽出し、そして溶媒を留去
した残留物をシリカゲルカラムに付して原点部を除去し
粗生成物（XIX）４.７ｇを得た。これをＤＭＦ ５０ml
に溶解し、イミダゾール４.７ｇおよびトリエチルクロ
ロシラン４.７ｇを加え、６０℃で１時間反応させた。
酢酸エチル抽出を行い、溶媒を留去し、（２４Ｓ）−２
２,２３−ジヒドロ−２５−ヒドロキシ−３,５−シクロ
ビタミンＤ2 ２５−トリエチルシリルエーテル（XXI）
６.７ｇを得た。塩化メチレン１４０mlに二酸化セレン
０.８３ｇおよび３.０Ｍ ｔ−ブチルヒドロペルオキシ
ドの２,２,４−トリメチルペンタン溶液８.３mlを加え
て１時間撹拌した後、粗シリルエーテル体４.９ｇの塩
化メチレン溶液を加え８℃で１時間撹拌し、１０％水酸
化ナトリウム水溶液２００mlを加え反応を停止させ、塩
化メチレン層を分離し、乾燥し、濃縮した残留物をシリ
カゲルカラムにより精製して表題化合物１.７ｇを得
た。
キシビタミンＤ2 ２５−トリエチルシリルエーテル（XX
III） （２４Ｓ）−２２,２３−ジヒドロ−２５−ヒドロキシ
ビタミンＤ2（XVII）６.０ｇをピリジン６０mlに溶解
し、ジメチルアミノピリジン０.１ｇ、塩化ｐ−トルエ
ンスルホニル１２ｇを加えて１７時間撹拌した。反応液
を冷却し、水を加え常法に従って処理し、粗トシレート
６.５ｇを得た。粗トシレート６.５ｇをメタノール３０
０mlに溶解し、炭酸水素ナトリウム２０ｇを加え、還流
下で４時間反応させ、冷時不溶物を濾過した母液を濃縮
し、水を加え、酢酸エチルで抽出し、そして溶媒を留去
した残留物をシリカゲルカラムに付して原点部を除去し
粗生成物（XIX）４.７ｇを得た。これをＤＭＦ ５０ml
に溶解し、イミダゾール４.７ｇおよびトリエチルクロ
ロシラン４.７ｇを加え、６０℃で１時間反応させた。
酢酸エチル抽出を行い、溶媒を留去し、（２４Ｓ）−２
２,２３−ジヒドロ−２５−ヒドロキシ−３,５−シクロ
ビタミンＤ2 ２５−トリエチルシリルエーテル（XXI）
６.７ｇを得た。塩化メチレン１４０mlに二酸化セレン
０.８３ｇおよび３.０Ｍ ｔ−ブチルヒドロペルオキシ
ドの２,２,４−トリメチルペンタン溶液８.３mlを加え
て１時間撹拌した後、粗シリルエーテル体４.９ｇの塩
化メチレン溶液を加え８℃で１時間撹拌し、１０％水酸
化ナトリウム水溶液２００mlを加え反応を停止させ、塩
化メチレン層を分離し、乾燥し、濃縮した残留物をシリ
カゲルカラムにより精製して表題化合物１.７ｇを得
た。
【００５９】NMR δ(CDCl3)、0.51〜0.60(9H, m)、0.83
(3H, d, J=6.8Hz)、0.93〜0.97(12H, m)、1.11(3H,
s)、1.12(3H, s)、3.26(3H, s)、4.15〜4.25(2H, m)、
4.94(1H,d, J=9.8Hz)、5.10〜5.30(2H, m)。
(3H, d, J=6.8Hz)、0.93〜0.97(12H, m)、1.11(3H,
s)、1.12(3H, s)、3.26(3H, s)、4.15〜4.25(2H, m)、
4.94(1H,d, J=9.8Hz)、5.10〜5.30(2H, m)。
【００６０】実施例１４ （２４Ｓ）−２２,２３−ジヒドロ−１α,２５−ジヒド
ロキシビタミンＤ2 ３β−アセテート２５−トリエチル
シリルエーテル（XXV） （２４Ｓ）−２２,２３−ジヒドロ−１,２５−ジヒドロ
キシ−３,５−シクロビタミンＤ2 ２５−トリエチルシ
リルエーテル１.７ｇ（XXIII）を酢酸２５mlに溶解し、
５５℃で１５分間反応させた。反応液を炭酸水素ナトリ
ウム水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、溶媒を留去した残
留物をシリカゲルカラムで精製して表題化合物０.５８
ｇを得た。このカラム精製で前流出物の（２４Ｓ）−２
２,２３−ジヒドロ−１β,２５−ジヒドロキシビタミン
Ｄ2 ３β−アセテート２５−トリエチルシリルエーテル
０.１２ｇおよび後流出物の（２４Ｓ）−２２,２３−ジ
ヒドロ−１α,２５−ジヒドロキシ−５,６−トランスビ
タミンＤ2 ３β−アセテート２５−トリエチルシリルエ
ーテル０.３６ｇを分離することができた。
ロキシビタミンＤ2 ３β−アセテート２５−トリエチル
シリルエーテル（XXV） （２４Ｓ）−２２,２３−ジヒドロ−１,２５−ジヒドロ
キシ−３,５−シクロビタミンＤ2 ２５−トリエチルシ
リルエーテル１.７ｇ（XXIII）を酢酸２５mlに溶解し、
５５℃で１５分間反応させた。反応液を炭酸水素ナトリ
ウム水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、溶媒を留去した残
留物をシリカゲルカラムで精製して表題化合物０.５８
ｇを得た。このカラム精製で前流出物の（２４Ｓ）−２
２,２３−ジヒドロ−１β,２５−ジヒドロキシビタミン
Ｄ2 ３β−アセテート２５−トリエチルシリルエーテル
０.１２ｇおよび後流出物の（２４Ｓ）−２２,２３−ジ
ヒドロ−１α,２５−ジヒドロキシ−５,６−トランスビ
タミンＤ2 ３β−アセテート２５−トリエチルシリルエ
ーテル０.３６ｇを分離することができた。
【００６１】（２４Ｓ）−２２,２３−ジヒドロ−１α,
２５−ジヒドロキシビタミンＤ2 ３β−アセテート２５
−トリエチルシリルエーテル NMR δ(CDCl3)、0.56〜0.60(9H, m)、0.83(3H, d, J=6.
9Hz)、0.93〜0.97(12H, m)、1.11(3H, s)、1.15(3H,
s)、2.03(3H, s)、4.41(1H, m)、5.01(1H, s)、5.21(1
H, m)、5.35(1H, s)、6.02および6.34(2H, ABq, J=11.2
Hz)。
２５−ジヒドロキシビタミンＤ2 ３β−アセテート２５
−トリエチルシリルエーテル NMR δ(CDCl3)、0.56〜0.60(9H, m)、0.83(3H, d, J=6.
9Hz)、0.93〜0.97(12H, m)、1.11(3H, s)、1.15(3H,
s)、2.03(3H, s)、4.41(1H, m)、5.01(1H, s)、5.21(1
H, m)、5.35(1H, s)、6.02および6.34(2H, ABq, J=11.2
Hz)。
【００６２】（２４Ｓ）−２２,２３−ジヒドロ−１β,
２５−ジヒドロキシビタミンＤ2 ３β−アセテート２５
−トリエチルシリルエーテル NMR δ(CDCl3)、0.53〜0.60(9H, m)、0.85(3H, d, J=6.
9Hz)、0.92〜0.97(12H, m)、1.11(3H, s)、1.15(3H,
s)、2.06(3H, s)、4.18(1H, m)、4.98(1H, m)、5.01(1
H, s)、5.36(1H, s)、6.00および6.38(2H, ABq, J=11.1
Hz)。
２５−ジヒドロキシビタミンＤ2 ３β−アセテート２５
−トリエチルシリルエーテル NMR δ(CDCl3)、0.53〜0.60(9H, m)、0.85(3H, d, J=6.
9Hz)、0.92〜0.97(12H, m)、1.11(3H, s)、1.15(3H,
s)、2.06(3H, s)、4.18(1H, m)、4.98(1H, m)、5.01(1
H, s)、5.36(1H, s)、6.00および6.38(2H, ABq, J=11.1
Hz)。
【００６３】（２４Ｓ）−２２,２３−ジヒドロ−１α,
２５−ジヒドロキシ−５,６−トランスビタミンＤ2 ３
β−アセテート２５−トリエチルシリルエーテル NMR δ(CDCl3)、0.54〜0.60(9H, m)、0.84(3H, d, J=6.
8Hz)、0.93〜0.97(12H, m)、1.12(3H, s)、1.16(3H,
s)、2.04(3H, s)、4.48(1H, m)、4.99(1H, s)、5.13(1
H, s)、5.25(1H, m)、5.81および6.57(2H, ABq, J=11.2
Hz)。
２５−ジヒドロキシ−５,６−トランスビタミンＤ2 ３
β−アセテート２５−トリエチルシリルエーテル NMR δ(CDCl3)、0.54〜0.60(9H, m)、0.84(3H, d, J=6.
8Hz)、0.93〜0.97(12H, m)、1.12(3H, s)、1.16(3H,
s)、2.04(3H, s)、4.48(1H, m)、4.99(1H, s)、5.13(1
H, s)、5.25(1H, m)、5.81および6.57(2H, ABq, J=11.2
Hz)。
【００６４】実施例１５ (２４Ｓ）−２２,２３−ジヒドロ−１α,２５−ジヒド
ロキシビタミンＤ2(II） （２４Ｓ）−２２,２３−ジヒドロ−１α,２５−ジヒド
ロキシビタミンＤ2 ３β−アセテート２５−トリエチル
シリルエーテル（XXV）０.５８ｇに１Ｍフッ化テトラブ
チルアンモニウムＴＨＦ溶液１４mlを加え、５０℃で１
時間反応させた。反応液を酢酸エチルで抽出し、溶媒を
留去した。残留物（粗XXVII)に１０％エタノール性ＫＯ
Ｈ ６mlを加え、０.５時間撹拌した。反応液を水に注
ぎ、酢酸エチルで抽出した。溶媒を留去した残留物をシ
リカゲルカラムで精製して表題化合物０.３７ｇを得
た。融点１４５℃（ギ酸メチル）
ロキシビタミンＤ2(II） （２４Ｓ）−２２,２３−ジヒドロ−１α,２５−ジヒド
ロキシビタミンＤ2 ３β−アセテート２５−トリエチル
シリルエーテル（XXV）０.５８ｇに１Ｍフッ化テトラブ
チルアンモニウムＴＨＦ溶液１４mlを加え、５０℃で１
時間反応させた。反応液を酢酸エチルで抽出し、溶媒を
留去した。残留物（粗XXVII)に１０％エタノール性ＫＯ
Ｈ ６mlを加え、０.５時間撹拌した。反応液を水に注
ぎ、酢酸エチルで抽出した。溶媒を留去した残留物をシ
リカゲルカラムで精製して表題化合物０.３７ｇを得
た。融点１４５℃（ギ酸メチル）
【００６５】NMR δ(CDCl3)、0.54(3H, s)、0.90(3H,
d, J=6.9Hz)、0.94(3H, d, J=6.3Hz)、1.16(3H, s)、1.
17(3H, s)、4.72(1H, m)、4.43(1H, m)、5.01(1H, s)、
5.33(1H, s)、6.02および6.38(2H, ABq, J=11.2Hz)。
d, J=6.9Hz)、0.94(3H, d, J=6.3Hz)、1.16(3H, s)、1.
17(3H, s)、4.72(1H, m)、4.43(1H, m)、5.01(1H, s)、
5.33(1H, s)、6.02および6.38(2H, ABq, J=11.2Hz)。
Claims (1)
- 【請求項１】 式（Ｉ）または（II） 【化１】 で示される活性型ビタミンＤ誘導体を製造するにあた
り、式（III） 【化２】 で示される（２２Ｅ）−５,７,２２−エルゴスタトリエ
ン−３β−オールの５,７−ジエン部が４−フェニル−
１,２,４−トリアゾリン−３,５−ジオンで保護された
化合物をオゾン酸化し、次いで得られた２２位のアルデ
ヒドを還元して式（IV） 【化３】 で示されるアルコール化合物とし、次にこの化合物（I
V）をトシル化し、ヨウ化ナトリウムで処理して得られ
た式（Ｖ） 【化４】 で示されるヨード化合物を式（VI）または（VII） 【化５】 で示されるスルホン誘導体と縮合して式（VIII）または
（IX） 【化６】 で示される化合物とし、次にこの化合物の３β位および
２５位のヒドロキシ基の保護基を酸性条件下で脱離して
式（Ｘ）または（XI） 【化７】 で示されるジオール化合物とし、次にスルホニル基を還
元的に除去して得られた式（XII）または（XIII） 【化８】 で示される化合物のジエン保護基を脱離して式（XIV）
または（XV） 【化９】 で示される５,７−ジエン化合物とし、次にこの化合物
を光照射、引続く熱異性化に付して式（XVI）または（X
VII） 【化１０】 で示されるビタミンＤ誘導体とし、次にこの化合物をト
シル化し、重そうの存在下でメタノール処理して得られ
た式（XVIII）または（XIX） 【化１１】 で示されるシクロビタミンＤ化合物の２５位のヒドロキ
シ基を保護して式（XX）または（XXI） 【化１２】 （式中、Ｒ3は保護基である）で示される化合物とし、
次にこの化合物の１α位を選択的にヒドロキシ化して得
られた式（XXII）または（XXIII） 【化１３】 で示される化合物を酢酸で処理して式（XXIV）または
（XXV） 【化１４】 で示される化合物とし、次にこの化合物の２５位のヒド
ロキシ基の保護基を脱離して式（XXVI）または（XXVI
I） 【化１５】 で示される化合物とし、そしてこの化合物を加水分解し
て３β−位のアセチル基を除去することを特徴とする上
記式（Ｉ）または（II）の活性型ビタミンＤ誘導体の製
造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP03333057A JP3105973B2 (ja) | 1991-12-17 | 1991-12-17 | 活性型ビタミンｄ誘導体の製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP03333057A JP3105973B2 (ja) | 1991-12-17 | 1991-12-17 | 活性型ビタミンｄ誘導体の製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05163238A true JPH05163238A (ja) | 1993-06-29 |
| JP3105973B2 JP3105973B2 (ja) | 2000-11-06 |
Family
ID=18261787
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP03333057A Expired - Fee Related JP3105973B2 (ja) | 1991-12-17 | 1991-12-17 | 活性型ビタミンｄ誘導体の製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3105973B2 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN114685337A (zh) * | 2022-04-24 | 2022-07-01 | 浙江花园生物高科股份有限公司 | 一种艾地骨化醇的制备方法 |
-
1991
- 1991-12-17 JP JP03333057A patent/JP3105973B2/ja not_active Expired - Fee Related
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN114685337A (zh) * | 2022-04-24 | 2022-07-01 | 浙江花园生物高科股份有限公司 | 一种艾地骨化醇的制备方法 |
| CN114685337B (zh) * | 2022-04-24 | 2023-08-29 | 浙江花园生物高科股份有限公司 | 一种艾地骨化醇的制备方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP3105973B2 (ja) | 2000-11-06 |
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