JP2818493B2 - ２５−ヒドロキシビタミンＤ２ 化合物および対応する１α−ヒドロキシル化誘導体の製造方法 - Google Patents
２５−ヒドロキシビタミンＤ２ 化合物および対応する１α−ヒドロキシル化誘導体の製造方法Info
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、生物学的に活性なビタ
ミンＤ化合物に関する。さらに詳細には、本発明は、ビ
タミンＤ2 のヒドロキシル化誘導体の製造方法に関す
る。
ミンＤ化合物に関する。さらに詳細には、本発明は、ビ
タミンＤ2 のヒドロキシル化誘導体の製造方法に関す
る。
【０００２】
【従来の技術と発明が解決しようとする課題】ビタミン
Ｄは、動物および人間のカルシウムおよびホスフェート
の代謝の制御のための非常に重要な薬剤であり、適切な
骨の成長と発達を確保するために臨床的業務においてま
た食事補足物として長い間用いられてきた。これらのビ
タミンの生体内活性、特にビタミンＤ2 およびＤ3 の生
体内活性は、ヒドロキシル化された形態への代謝に依存
することが公知である。このように、ビタミンＤ3 は、
生体内で２つの連続的なヒドロキシル化反応を受けて、
まず２５−ヒドロキシビタミンＤ3 になり、さらに１，
２５−ジヒドロキシビタミンＤ3となり、後者は、ビタ
ミンＤ3 のよく知られた有益な作用を司る化合物である
と考えられている。食事補足物として普通用いられるビ
タミンＤ2 も、同様なヒドロキシル化シーケンスを受け
てその活性な形態となり、この場合、まず２５−ヒドロ
キシビタミンＤ2 （２５−ＯＨ−Ｄ2 ）に変換され、次
に１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ2 （１，２５−
（ＯＨ）2 Ｄ3 ）に変換される。これらの事実は、よく
確立されていて本分野で周知である［例えば、スダらの
バイオケミストリー（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）８、
３５１５（１９６９）およびジョーンズ（Ｊｏｎｅｓ）
らのバイオケミストリー（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）
１４、１２５０（１９７５）を参照されたい］。
Ｄは、動物および人間のカルシウムおよびホスフェート
の代謝の制御のための非常に重要な薬剤であり、適切な
骨の成長と発達を確保するために臨床的業務においてま
た食事補足物として長い間用いられてきた。これらのビ
タミンの生体内活性、特にビタミンＤ2 およびＤ3 の生
体内活性は、ヒドロキシル化された形態への代謝に依存
することが公知である。このように、ビタミンＤ3 は、
生体内で２つの連続的なヒドロキシル化反応を受けて、
まず２５−ヒドロキシビタミンＤ3 になり、さらに１，
２５−ジヒドロキシビタミンＤ3となり、後者は、ビタ
ミンＤ3 のよく知られた有益な作用を司る化合物である
と考えられている。食事補足物として普通用いられるビ
タミンＤ2 も、同様なヒドロキシル化シーケンスを受け
てその活性な形態となり、この場合、まず２５−ヒドロ
キシビタミンＤ2 （２５−ＯＨ−Ｄ2 ）に変換され、次
に１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ2 （１，２５−
（ＯＨ）2 Ｄ3 ）に変換される。これらの事実は、よく
確立されていて本分野で周知である［例えば、スダらの
バイオケミストリー（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）８、
３５１５（１９６９）およびジョーンズ（Ｊｏｎｅｓ）
らのバイオケミストリー（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）
１４、１２５０（１９７５）を参照されたい］。
【０００３】ビタミンＤ3 シリーズの代謝産物のよう
に、上に挙げたビタミンＤ2 のヒドロキシル化したもの
は、その有効性と他の有益な性質のため、骨またはそれ
に関連する病気の治癒または予防にとっての医薬品ある
いは高度に望まし食事補足物であり、その価値と可能な
用途は、これらの化合物に関連した特許で認められてい
る［米国特許第３，５８５，２２１号および同第３，８
８０，８９４号］。
に、上に挙げたビタミンＤ2 のヒドロキシル化したもの
は、その有効性と他の有益な性質のため、骨またはそれ
に関連する病気の治癒または予防にとっての医薬品ある
いは高度に望まし食事補足物であり、その価値と可能な
用途は、これらの化合物に関連した特許で認められてい
る［米国特許第３，５８５，２２１号および同第３，８
８０，８９４号］。
【０００４】ビタミンＤ3 の多くの代謝産物が、化学合
成で製造されているのに反して、ビタミンＤ2 代謝産物
の製造についての研究は少ない。Ｄ3 シリーズの代謝産
物に対する公知の合成法（特に、それらが側鎖ヒドロキ
シル化化合物の製造に関する限り）は、当然、対応する
ビタミンＤ2 代謝産物の製造に通常適さなく、その理由
は、後者は、側鎖ヒドロキシル化Ｄ3 化合物に適用でき
るものとは異なる合成アプローチを必要とする側鎖構造
（すなわち、二重結合および余分なメチル基の存在）を
特徴としているからである。
成で製造されているのに反して、ビタミンＤ2 代謝産物
の製造についての研究は少ない。Ｄ3 シリーズの代謝産
物に対する公知の合成法（特に、それらが側鎖ヒドロキ
シル化化合物の製造に関する限り）は、当然、対応する
ビタミンＤ2 代謝産物の製造に通常適さなく、その理由
は、後者は、側鎖ヒドロキシル化Ｄ3 化合物に適用でき
るものとは異なる合成アプローチを必要とする側鎖構造
（すなわち、二重結合および余分なメチル基の存在）を
特徴としているからである。
【０００５】ビタミンＤ2 代謝産物の製造の各種のアプ
ローチは、公知であり、米国特許第４，４４８，７２１
号、同第４，８４７，０１２号および同第４，７６９，
１８１号に記載されている。
ローチは、公知であり、米国特許第４，４４８，７２１
号、同第４，８４７，０１２号および同第４，７６９，
１８１号に記載されている。
【０００６】
【課題を解決するための手段】２５−ヒドロキシビタミ
ンＤ2 化合物の新規で好都合な合成が、開発されたので
ここに記載する。この合成は、２５−ヒドロキシビタミ
ンＤ2 （２５−ＯＨ−Ｄ2 ）および２５−ヒドロキシビ
タミンＤ2 の２４−エピマー、すなわち２５−ヒドロキ
シ−２４−エピ−ビタミンＤ2 （２５−ＯＨ−２４−エ
ピＤ2 ）を提供するものであり、これらは下記の構造を
特徴としている：
ンＤ2 化合物の新規で好都合な合成が、開発されたので
ここに記載する。この合成は、２５−ヒドロキシビタミ
ンＤ2 （２５−ＯＨ−Ｄ2 ）および２５−ヒドロキシビ
タミンＤ2 の２４−エピマー、すなわち２５−ヒドロキ
シ−２４−エピ−ビタミンＤ2 （２５−ＯＨ−２４−エ
ピＤ2 ）を提供するものであり、これらは下記の構造を
特徴としている：
【化１６】 （式中、Ｘ1 およびＸ2 は、水素であり、炭素２４の波
形の線は、ＲまたはＳ立体化学を示す）、また、上記の
構造を特徴とするこれらの化合物のヒドロキシの保護さ
れた誘導体（Ｘ1 またはＸ2 のいずれかあるいはＸ1 と
Ｘ2 の両方が、アシル、アルキルシリルまたはアルコキ
シアルキルからなる群から選択される）をも提供する。
形の線は、ＲまたはＳ立体化学を示す）、また、上記の
構造を特徴とするこれらの化合物のヒドロキシの保護さ
れた誘導体（Ｘ1 またはＸ2 のいずれかあるいはＸ1 と
Ｘ2 の両方が、アシル、アルキルシリルまたはアルコキ
シアルキルからなる群から選択される）をも提供する。
【０００７】さらに、本発明の方法は、上記の化合物の
５，６−トランス異性体を提供する。さらに、上記の化
合物は、対応する１α−ヒドロキシビタミンＤ誘導体を
得るように公知の方法により１α−ヒドロキシル化でき
る。後者の特に好ましい例は、１α，２５−ジヒドロキ
シビタミンＤ2 および１α，２５−ジヒドロキシー２４
−エピ−ビタミンＤ2 である。
５，６−トランス異性体を提供する。さらに、上記の化
合物は、対応する１α−ヒドロキシビタミンＤ誘導体を
得るように公知の方法により１α−ヒドロキシル化でき
る。後者の特に好ましい例は、１α，２５−ジヒドロキ
シビタミンＤ2 および１α，２５−ジヒドロキシー２４
−エピ−ビタミンＤ2 である。
【０００８】本明細書または特許請求の範囲で用いた用
語『アシル』は、１〜約６個の炭素を有する全ての可能
な異性体の形の脂肪族アシル基（たとえば、ホルミル、
アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バ
レリル等）または芳香族アシル基（アロイル基）たとえ
ばベンゾイル、異性メチル−ベンゾイル、異性ニトロ−
またはハロ−ベンゾイル等、または２〜６原子の鎖長の
ジカルボキシルアシル（ｄｉｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａ
ｃｙｌ）基、すなわちＲＯＯＣ（ＣＨ2 ）n ＣＯ−また
はＲＯＣＣＨ2 −Ｏ−ＣＨ2 ＣＯ−の形式のアシル基
（ここで、ｎは、０〜４の値を有し、Ｒは、水素または
アルキル基たとえばオキサリル、マロニル、スクシノイ
ル、グルタリル、アジピル、ジグリコリルである）を意
味する。用語『アルキル』は、１〜６個の炭素を有する
全ての可能な異性体の形の低級アルキル基を示し、たと
えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル等を示し、
そして用語『アリール』は、フェニル基または置換フェ
ニル基たとえばアルキルフェニル、メトキシフェニル等
を示す。用語『アルキルシリル』は、トリアルキルシリ
コーン基（ここでアルキル基は、同じでも異なっていて
もよく、たとえば、トリメチルシリル、トリエチルシリ
ル、ジメチル−ｔｅｒｔ−ブチルシリル等の基）を示
す。用語『アルコキシアルキル』は、保護基たとえばメ
トキシメチル、エトキシメチル、メトキシエトキシメチ
ルおよび同様なアルコキシメチル基さらには関連する環
状構造たとえばテトラヒドロピロニルまたはテトラヒド
ロフラニルを示す。
語『アシル』は、１〜約６個の炭素を有する全ての可能
な異性体の形の脂肪族アシル基（たとえば、ホルミル、
アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バ
レリル等）または芳香族アシル基（アロイル基）たとえ
ばベンゾイル、異性メチル−ベンゾイル、異性ニトロ−
またはハロ−ベンゾイル等、または２〜６原子の鎖長の
ジカルボキシルアシル（ｄｉｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａ
ｃｙｌ）基、すなわちＲＯＯＣ（ＣＨ2 ）n ＣＯ−また
はＲＯＣＣＨ2 −Ｏ−ＣＨ2 ＣＯ−の形式のアシル基
（ここで、ｎは、０〜４の値を有し、Ｒは、水素または
アルキル基たとえばオキサリル、マロニル、スクシノイ
ル、グルタリル、アジピル、ジグリコリルである）を意
味する。用語『アルキル』は、１〜６個の炭素を有する
全ての可能な異性体の形の低級アルキル基を示し、たと
えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル等を示し、
そして用語『アリール』は、フェニル基または置換フェ
ニル基たとえばアルキルフェニル、メトキシフェニル等
を示す。用語『アルキルシリル』は、トリアルキルシリ
コーン基（ここでアルキル基は、同じでも異なっていて
もよく、たとえば、トリメチルシリル、トリエチルシリ
ル、ジメチル−ｔｅｒｔ−ブチルシリル等の基）を示
す。用語『アルコキシアルキル』は、保護基たとえばメ
トキシメチル、エトキシメチル、メトキシエトキシメチ
ルおよび同様なアルコキシメチル基さらには関連する環
状構造たとえばテトラヒドロピロニルまたはテトラヒド
ロフラニルを示す。
【０００９】上記の化合物の製造のために開発された全
体的なプロセスは、２つの一般的な段階に分けることが
できる、すなわち、（ａ）完成した予備形成された側鎖
フラグメントを適切なステロイド先駆物質に付加させて
５，７−ジエンステロイドを中央中間体として得る、
（ｂ）この５，７−ジエンをビタミンＤ構造に変換して
所望の２５−ヒドロキシル化化合物を得る、さらに、所
望なら、（ｃ）後者の化合物を対応する１α−ヒドロキ
シビタミンＤ化合物に変換する。このプロセスは、米国
特許第４，４４８，７２１号の方法で変換の後必要な異
性体の分離の比較的に困難な段階を回避する。加えて、
本発明の方法は、４，４４８，７２１の方法で必要とさ
れるような追加の側鎖修飾の必要を排除する。本発明の
方法のこれらの利点は、ビタミンＤ化合物を製造する方
法を著しく簡素化する。これらの利点によって、また、
最終生成物の收量を増すことができ、その理由は、米国
特許第４，４４８，７２１号のように側鎖異性体の混合
物ではなく、所望の最終生成物を得るために完成した予
備形成された純粋な異性側鎖フラグメントを用いるから
である。
体的なプロセスは、２つの一般的な段階に分けることが
できる、すなわち、（ａ）完成した予備形成された側鎖
フラグメントを適切なステロイド先駆物質に付加させて
５，７−ジエンステロイドを中央中間体として得る、
（ｂ）この５，７−ジエンをビタミンＤ構造に変換して
所望の２５−ヒドロキシル化化合物を得る、さらに、所
望なら、（ｃ）後者の化合物を対応する１α−ヒドロキ
シビタミンＤ化合物に変換する。このプロセスは、米国
特許第４，４４８，７２１号の方法で変換の後必要な異
性体の分離の比較的に困難な段階を回避する。加えて、
本発明の方法は、４，４４８，７２１の方法で必要とさ
れるような追加の側鎖修飾の必要を排除する。本発明の
方法のこれらの利点は、ビタミンＤ化合物を製造する方
法を著しく簡素化する。これらの利点によって、また、
最終生成物の收量を増すことができ、その理由は、米国
特許第４，４４８，７２１号のように側鎖異性体の混合
物ではなく、所望の最終生成物を得るために完成した予
備形成された純粋な異性側鎖フラグメントを用いるから
である。
【００１０】一般的に、本発明の方法は、次の構造
【化１７】 （ここで、Ｘ1 は、水素またはヒドロキシ保護基であ
る）のステロイド２２−アルデヒドと一般式 ＡｒＳＯ2ＣＨ2Ｒ ［式中、Ａｒは、フェニル基またはトリル基であり、Ｒ
は、アルキルまたは置換アルキル（置換基は、ヒドロキ
シ、保護されたヒドロキシおよびフッ素からなる群から
選択される）からなる群から選択される］のスルホン誘
導体との反応を含んでなる。
る）のステロイド２２−アルデヒドと一般式 ＡｒＳＯ2ＣＨ2Ｒ ［式中、Ａｒは、フェニル基またはトリル基であり、Ｒ
は、アルキルまたは置換アルキル（置換基は、ヒドロキ
シ、保護されたヒドロキシおよびフッ素からなる群から
選択される）からなる群から選択される］のスルホン誘
導体との反応を含んでなる。
【００１１】上記のアルデヒドとスルホン誘導体との間
で塩基性媒質中で行われるカップリング反応は、式
で塩基性媒質中で行われるカップリング反応は、式
【化１８】 の縮合生成物を生じ、これは、式
【化１９】 （式中、ＲおよびＸ1 は、上記の基を示す）の２２，２
３−不飽和ステロイドを得るように、金属アマルガム
（Ｎａ、Ａｌ、Ｚｎアマルガム）を用いまたは関連した
溶解金属還元系を用いて還元（２２−ヒドロキシとして
または対応する２２−Ｏ−アシル化誘導体として）させ
るようにする。このステロイド中間体は、公知の反応に
より所望のビタミンＤ化合物にさらに変換され得る。
３−不飽和ステロイドを得るように、金属アマルガム
（Ｎａ、Ａｌ、Ｚｎアマルガム）を用いまたは関連した
溶解金属還元系を用いて還元（２２−ヒドロキシとして
または対応する２２−Ｏ−アシル化誘導体として）させ
るようにする。このステロイド中間体は、公知の反応に
より所望のビタミンＤ化合物にさらに変換され得る。
【００１２】上記のカップリング工程で使用されるアリ
ールスルホン誘導体のＲの適当な変化により、各種ビタ
ミンＤ化合物が製造できることが容易に明らかである。
プロセススキームＩにより示される反応シ−ケンスは、
全体的プロセスの特定の実施例を示し、プロセススキー
ムIIは、スキームＩに示すようなステロイド−２２−ア
ルデヒドへの付加のための適当な側鎖単位の製造を示し
ている。
ールスルホン誘導体のＲの適当な変化により、各種ビタ
ミンＤ化合物が製造できることが容易に明らかである。
プロセススキームＩにより示される反応シ−ケンスは、
全体的プロセスの特定の実施例を示し、プロセススキー
ムIIは、スキームＩに示すようなステロイド−２２−ア
ルデヒドへの付加のための適当な側鎖単位の製造を示し
ている。
【００１３】本発明のための出発原料は、ステロイド２
２−アルデヒドたとえばスキームＩに示したＰＴＡＤ−
ジエン−保護−２２−アルデヒド（４）（ここで、ＰＴ
ＡＤは、示したフェニルトリアゾリン−３，５−ジオン
保護基を示す）であり、これは、公知の段階で（スキー
ムＩ）によりエルゴステロールから製造できる。
２−アルデヒドたとえばスキームＩに示したＰＴＡＤ−
ジエン−保護−２２−アルデヒド（４）（ここで、ＰＴ
ＡＤは、示したフェニルトリアゾリン−３，５−ジオン
保護基を示す）であり、これは、公知の段階で（スキー
ムＩ）によりエルゴステロールから製造できる。
【００１４】この方法の第１の段階は、適当な側鎖フラ
グメントの付加を含む。エーテルまたは炭化水素溶媒中
にそのアニオンの形で存在するスキームＩに示すスルホ
ニル−側鎖フラグメント（スルホン（２１）、さらに後
述する）とアルデヒド（４）との縮合は、ヒドロキシ−
スルホン中間体（５）を与える。スルホン（２１）側鎖
フラグメントのアニオンは、エーテルまたは炭化水素溶
媒中での強塩基たとえばリチウムジエチルアミド、ｎ−
ブチルリチウムまたはメチルまたはエチルマグネシウム
ブロミド（または同様なグリニャール試薬）によるスル
ホンの処理により生じ、スルホンアニオンのこの溶液に
対し、炭化水素溶液またはエーテルとしてステロイドア
ルデヒド（化合物４）を加える。反応は、不活性雰囲気
下で最良に行われる。
グメントの付加を含む。エーテルまたは炭化水素溶媒中
にそのアニオンの形で存在するスキームＩに示すスルホ
ニル−側鎖フラグメント（スルホン（２１）、さらに後
述する）とアルデヒド（４）との縮合は、ヒドロキシ−
スルホン中間体（５）を与える。スルホン（２１）側鎖
フラグメントのアニオンは、エーテルまたは炭化水素溶
媒中での強塩基たとえばリチウムジエチルアミド、ｎ−
ブチルリチウムまたはメチルまたはエチルマグネシウム
ブロミド（または同様なグリニャール試薬）によるスル
ホンの処理により生じ、スルホンアニオンのこの溶液に
対し、炭化水素溶液またはエーテルとしてステロイドア
ルデヒド（化合物４）を加える。反応は、不活性雰囲気
下で最良に行われる。
【００１５】次の段階は、２２（２３）−トランス−二
重結合の形成を伴う側鎖のヒドロキシ−およびフェニル
スルホニル基の除去を含む。ＮａＨＰＯ4で飽和された
メタノール溶液中で不活性雰囲気下でナトリウムアマル
ガムによる化合物（５）の処理は、側鎖の所望のトラン
ス−２２−二重結合を特徴とする化合物（６）を与え
る。所望なら、化合物（５）の２２−ヒドロキシ基も、
Ｎａ／Ｈｇ還元段階に先立ちアシル化またはスルホニル
化（たとえば、メシル化）してもよいがこれは通常必要
ではない。
重結合の形成を伴う側鎖のヒドロキシ−およびフェニル
スルホニル基の除去を含む。ＮａＨＰＯ4で飽和された
メタノール溶液中で不活性雰囲気下でナトリウムアマル
ガムによる化合物（５）の処理は、側鎖の所望のトラン
ス−２２−二重結合を特徴とする化合物（６）を与え
る。所望なら、化合物（５）の２２−ヒドロキシ基も、
Ｎａ／Ｈｇ還元段階に先立ちアシル化またはスルホニル
化（たとえば、メシル化）してもよいがこれは通常必要
ではない。
【００１６】プロセススキームＩに示すように、側鎖フ
ラグメント、スルホン（２１）のアルデヒド（４）への
付加は、炭素２０の不整中心でエピ化を起こさせない、
すなわち、この中心での立体化学は所望のように保持さ
れることが注目されるべきである。所望なら、炭素２０
での立体化学性の保持は、初期のアルデヒド出発原料へ
のタイプ（６）の中間体の変換により合成のこの段階で
確かめるようにしてよい。たとえば、完全に慣用的な標
準的条件を用いて還元処理により化合物（６）をオゾン
分解すると対応するＣ−２２アルデヒドすなわち構造
（４）のアルデヒドを生じる。オゾン分解で得られるア
ルデヒドと初めの出発原料との分光器的およびクロマト
グラフ的な比較は、Ｃ−２２立体化学性の保持を立証す
る。
ラグメント、スルホン（２１）のアルデヒド（４）への
付加は、炭素２０の不整中心でエピ化を起こさせない、
すなわち、この中心での立体化学は所望のように保持さ
れることが注目されるべきである。所望なら、炭素２０
での立体化学性の保持は、初期のアルデヒド出発原料へ
のタイプ（６）の中間体の変換により合成のこの段階で
確かめるようにしてよい。たとえば、完全に慣用的な標
準的条件を用いて還元処理により化合物（６）をオゾン
分解すると対応するＣ−２２アルデヒドすなわち構造
（４）のアルデヒドを生じる。オゾン分解で得られるア
ルデヒドと初めの出発原料との分光器的およびクロマト
グラフ的な比較は、Ｃ−２２立体化学性の保持を立証す
る。
【００１７】プロセスの次の操作は、これら環Ｂ−保護
されたステロイドの所望の５，７−ジエン中間体（７）
への変換を含む。ＰＴＡＤ−ジエン−保護された化合物
（６）の場合、この変換は、単一段階で達成され、すな
わち還流温度でエーテル溶剤中での強い水素化物還元剤
（たとえばＬｉＡｌＨ4 ）による（６）の処理が、ジエ
ン（７）を与える。次にジエン（７）が、スキームＩに
従う公知の手順によりその２５ヒドロキシル化された形
（８）に変換される。
されたステロイドの所望の５，７−ジエン中間体（７）
への変換を含む。ＰＴＡＤ−ジエン−保護された化合物
（６）の場合、この変換は、単一段階で達成され、すな
わち還流温度でエーテル溶剤中での強い水素化物還元剤
（たとえばＬｉＡｌＨ4 ）による（６）の処理が、ジエ
ン（７）を与える。次にジエン（７）が、スキームＩに
従う公知の手順によりその２５ヒドロキシル化された形
（８）に変換される。
【００１８】最終ビタミンＤ生成物（１０）または（１
５）への５，７−ジエンの変換は、一連の幾つかの段階
を含む。プロセススキーム に示すシーケンスは、ま
ず、紫外線による５，７−ジエン（８）のエーテルまた
は炭化水素溶液の照射でプレビタミン類似体（９）を生
ずることを含み、このものは適当な溶剤（たとえば、エ
タノール、ヘキサン）中で温める（５０〜９０℃）こと
により異性化を受けて２５−ヒドロキシビタミンＤ2 化
合物（１０）となる。
５）への５，７−ジエンの変換は、一連の幾つかの段階
を含む。プロセススキーム に示すシーケンスは、ま
ず、紫外線による５，７−ジエン（８）のエーテルまた
は炭化水素溶液の照射でプレビタミン類似体（９）を生
ずることを含み、このものは適当な溶剤（たとえば、エ
タノール、ヘキサン）中で温める（５０〜９０℃）こと
により異性化を受けて２５−ヒドロキシビタミンＤ2 化
合物（１０）となる。
【００１９】次に、化合物（１０）はスキーム に示す
公知の段階により１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ2
化合物（１５）に変換されてよい。これらの変換につい
ての適当な従来技術として米国特許第４，２６０，５４
９号および同第４，５５４，１０６号を引用することが
できる。
公知の段階により１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ2
化合物（１５）に変換されてよい。これらの変換につい
ての適当な従来技術として米国特許第４，２６０，５４
９号および同第４，５５４，１０６号を引用することが
できる。
【００２０】スキームＩで用いられるような側鎖フラグ
メントであるスルホン（２１）は、特に、（Ｒ）鏡像体
である。したがって、化合物（１０）または（１５）
は、それぞれＣ−２４−Ｒ−エピマー、２５−ヒドロキ
シ−２４−エピ−ビタミンＤ2 （１０）または１，２５
−ジヒドロキシ−２４−エピ−ビタミンＤ2 （１５）と
して得られる。かくして化合物（１０）または（１５）
は、鏡像体として純粋な形で得られ、米国特許第４，４
４８，７２１号に開示される方法で必要とされるような
Ｃ−２４−エピマーの分離が不要である。本発明の方法
でのスルホン（２１）の（Ｓ）−エピマーの使用は、特
に、２５−ＯＨ−Ｄ2 および当然のこととして、それぞ
れの１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ2 化合物すなわ
ち炭素２４で反対の配置を有する一般構造（１０）およ
び（１５）の化合物を生じる。
メントであるスルホン（２１）は、特に、（Ｒ）鏡像体
である。したがって、化合物（１０）または（１５）
は、それぞれＣ−２４−Ｒ−エピマー、２５−ヒドロキ
シ−２４−エピ−ビタミンＤ2 （１０）または１，２５
−ジヒドロキシ−２４−エピ−ビタミンＤ2 （１５）と
して得られる。かくして化合物（１０）または（１５）
は、鏡像体として純粋な形で得られ、米国特許第４，４
４８，７２１号に開示される方法で必要とされるような
Ｃ−２４−エピマーの分離が不要である。本発明の方法
でのスルホン（２１）の（Ｓ）−エピマーの使用は、特
に、２５−ＯＨ−Ｄ2 および当然のこととして、それぞ
れの１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ2 化合物すなわ
ち炭素２４で反対の配置を有する一般構造（１０）およ
び（１５）の化合物を生じる。
【００２１】５，７−ジエン（７）は、遊離のヒドロキ
シ化合物としてまたはそのヒドロキシ保護された形で用
いることができ、ヒドロキシ保護基（Ｃ−３および／ま
たはＣ−２５の位置）は、前記したようにアシル基、ア
ルキルシリル基またはアルコキシアルキル基であってよ
い。よって、２５−ＯＨ−Ｄ2 生成物は、遊離のヒドロ
キシ化合物として得られるかまたは所望によりＣ−３−
またはＣ−２５−ヒドロキシ保護されたまたは３，２５
−ジヒドロキシ保護された誘導体として得られる。スキ
ームＩに従う合成は、２５−ＯＨ−Ｄ2 生成物を遊離ヒ
ドロキシ化合物とし与えるが、３−または２５−保護さ
れたまたは３，２５−ジ−保護された誘導体としての
５，７−ジエン中間体（７）の類似的な変換は、２５−
ＯＨ−Ｄ2 生成物の対応するヒドロキシ保護された誘導
体を生じ得る。
シ化合物としてまたはそのヒドロキシ保護された形で用
いることができ、ヒドロキシ保護基（Ｃ−３および／ま
たはＣ−２５の位置）は、前記したようにアシル基、ア
ルキルシリル基またはアルコキシアルキル基であってよ
い。よって、２５−ＯＨ−Ｄ2 生成物は、遊離のヒドロ
キシ化合物として得られるかまたは所望によりＣ−３−
またはＣ−２５−ヒドロキシ保護されたまたは３，２５
−ジヒドロキシ保護された誘導体として得られる。スキ
ームＩに従う合成は、２５−ＯＨ−Ｄ2 生成物を遊離ヒ
ドロキシ化合物とし与えるが、３−または２５−保護さ
れたまたは３，２５−ジ−保護された誘導体としての
５，７−ジエン中間体（７）の類似的な変換は、２５−
ＯＨ−Ｄ2 生成物の対応するヒドロキシ保護された誘導
体を生じ得る。
【００２２】個々の２５−ＯＨ−Ｄ2 エピマー、すなわ
ち、遊離ヒドロキシの形で得られる２５−ＯＨ−Ｄ2 ま
たは２５−ＯＨ−２４−エピ−Ｄ2 （１０）は、本分野
で公知の慣用の反応による反応でＣ−３またはＣ−２５
で、あるいはその両方の位置で都合よくヒドロキシ保護
される。２５−ＯＨ−Ｄ2 は、アシル化されて、たとえ
ば２５−ＯＨ−Ｄ2 −３−アセテートまたは対応する
３，２５−ジアセテートを生じ得る。同様にして、３−
モノアセテートは、異なるアシル化試薬による処理によ
りＣ−２５でさらにアシル化されてもよく、あるいは
３，２５−ジアセテートは、温和な塩基（ＫＯＨ／Ｍｅ
ＯＨ）により選択的に加水分解され２５−モノアセテー
トを得てもよく、このものは、所望なら、Ｃ−３で異な
るアシル基で再アシル化され得る。他のヒドロキシ保護
基も、類似の公知の反応により導入され得る。
ち、遊離ヒドロキシの形で得られる２５−ＯＨ−Ｄ2 ま
たは２５−ＯＨ−２４−エピ−Ｄ2 （１０）は、本分野
で公知の慣用の反応による反応でＣ−３またはＣ−２５
で、あるいはその両方の位置で都合よくヒドロキシ保護
される。２５−ＯＨ−Ｄ2 は、アシル化されて、たとえ
ば２５−ＯＨ−Ｄ2 −３−アセテートまたは対応する
３，２５−ジアセテートを生じ得る。同様にして、３−
モノアセテートは、異なるアシル化試薬による処理によ
りＣ−２５でさらにアシル化されてもよく、あるいは
３，２５−ジアセテートは、温和な塩基（ＫＯＨ／Ｍｅ
ＯＨ）により選択的に加水分解され２５−モノアセテー
トを得てもよく、このものは、所望なら、Ｃ−３で異な
るアシル基で再アシル化され得る。他のヒドロキシ保護
基も、類似の公知の反応により導入され得る。
【００２３】ヒドロキシ保護された誘導体に加えて、２
５−ＯＨ−２４−エピーＤ2 の５，６−トランス異性体
および１，２５−ジヒドロキシ化合物は、その重要なビ
タミンＤ様の活性のため、医療用の潜在的な利用性のあ
る化合物である。これらの５，６−トランス化合物は、
バーループ（Ｖｅｒｌｏｏｐ）等のレック．トラブ．チ
ム．ペイス・バス（Ｒｅｃ． Ｔｒａｖ． Ｃｈｉｍ．
Ｐａｙｓ Ｂａｓ）７８、１００４（１９６９）の手順
にしたがい沃素で触媒された異性化により５，６−シス
−異性体（すなわち１０または１５）から得られ、対応
する３−および／または２５−ヒドロキシ保護された誘
導体は、対応する５，６−シス−アシレートの類似する
異性化により、または５，６−トランス−２５−ＯＨ−
Ｄ2 化合物のヒドロキシ保護により同様に得られる。
５−ＯＨ−２４−エピーＤ2 の５，６−トランス異性体
および１，２５−ジヒドロキシ化合物は、その重要なビ
タミンＤ様の活性のため、医療用の潜在的な利用性のあ
る化合物である。これらの５，６−トランス化合物は、
バーループ（Ｖｅｒｌｏｏｐ）等のレック．トラブ．チ
ム．ペイス・バス（Ｒｅｃ． Ｔｒａｖ． Ｃｈｉｍ．
Ｐａｙｓ Ｂａｓ）７８、１００４（１９６９）の手順
にしたがい沃素で触媒された異性化により５，６−シス
−異性体（すなわち１０または１５）から得られ、対応
する３−および／または２５−ヒドロキシ保護された誘
導体は、対応する５，６−シス−アシレートの類似する
異性化により、または５，６−トランス−２５−ＯＨ−
Ｄ2 化合物のヒドロキシ保護により同様に得られる。
【００２４】所望の側鎖フラグメントであるスルホン
（２１）自体は、プロセススキームに示した方法に従っ
て得られる。この合成は、簡単であり、第一段階は、無
水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中でのメチルマグネシ
ウムブロミドとのエステル（１６）の反応を含んでジオ
ール（１７）を得る。ジオール（１７）を無水ピリジン
に溶解させ、ｐ−トルエンスルホニルクロリドと反応さ
せてトシレート（１８）を生じさせる。トシレート（１
８）は、無水ジメチルホルムアミドの溶液に溶解させ、
チオフェノールおよびｔ−ＢｕＯＫと反応させてスルフ
ィド（１９）を生じさせる。スルフィド（１９）は次に
ジクロロメタンに溶解させてから、３−クロロペルオキ
シ安息香酸と反応させてヒドロキシスルホン化合物（２
０）を生じさせる。次に、ピリジニウムｐ−トルエンス
ルホネートを、無水ジクロロメタンに化合物（２０）を
含む溶液に加え、ジヒドロピランと反応させて、ヒドロ
キシ保護されたテトラヒドロピラニルスルホン（２１
ａ）を得る。スルホン（２１）の対応する（Ｓ）−エピ
マーは、出発原料として（１６）に対応し、炭素−２で
（Ｓ）配置を有するエステルを用いて同じ方法で製造さ
れる。
（２１）自体は、プロセススキームに示した方法に従っ
て得られる。この合成は、簡単であり、第一段階は、無
水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中でのメチルマグネシ
ウムブロミドとのエステル（１６）の反応を含んでジオ
ール（１７）を得る。ジオール（１７）を無水ピリジン
に溶解させ、ｐ−トルエンスルホニルクロリドと反応さ
せてトシレート（１８）を生じさせる。トシレート（１
８）は、無水ジメチルホルムアミドの溶液に溶解させ、
チオフェノールおよびｔ−ＢｕＯＫと反応させてスルフ
ィド（１９）を生じさせる。スルフィド（１９）は次に
ジクロロメタンに溶解させてから、３−クロロペルオキ
シ安息香酸と反応させてヒドロキシスルホン化合物（２
０）を生じさせる。次に、ピリジニウムｐ−トルエンス
ルホネートを、無水ジクロロメタンに化合物（２０）を
含む溶液に加え、ジヒドロピランと反応させて、ヒドロ
キシ保護されたテトラヒドロピラニルスルホン（２１
ａ）を得る。スルホン（２１）の対応する（Ｓ）−エピ
マーは、出発原料として（１６）に対応し、炭素−２で
（Ｓ）配置を有するエステルを用いて同じ方法で製造さ
れる。
【００２５】
【実施例】本発明を、例証してさらに説明する。この例
証では、多数の明示した特定の生成物たとえば化合物
１、２、３等は、プロセススキームＩまたはIIにそのよ
うに番号を付した構造を示す。
証では、多数の明示した特定の生成物たとえば化合物
１、２、３等は、プロセススキームＩまたはIIにそのよ
うに番号を付した構造を示す。
【００２６】例１エルゴステロール法 無水酢酸３３．３ｍｌ（０．３５モル）へ、無水ピリジ
ン３００ｍｌ中にエルゴステロール１を５０ｇ（０．１
３モル）含む溶液に加えた。この混合物を室温で夜通し
攪拌してから、水６００ｍｌを加えた。沈殿を濾過し、
２００ｍｌの水で数回洗浄してから、エタノールから再
結晶させて２を４２．０ｇ（７６％）得た（黄白色結
晶）。
ン３００ｍｌ中にエルゴステロール１を５０ｇ（０．１
３モル）含む溶液に加えた。この混合物を室温で夜通し
攪拌してから、水６００ｍｌを加えた。沈殿を濾過し、
２００ｍｌの水で数回洗浄してから、エタノールから再
結晶させて２を４２．０ｇ（７６％）得た（黄白色結
晶）。
【００２７】５００ｍｌのクロロホルムに２を３３ｇ
（０．０７５モル）含む溶液へ、４−フェニル−１，
２，４−トリアゾリル−３，５−ジオン１３．２ｇ
（０．０７５モル）を加えた。この溶液を、室温で３０
分攪拌してから、ピリジン５ｍｌを加えた。溶液を−７
８℃で冷却してから、３０分間オゾン−酸素混合物で処
理し（ＴＣＬコントロール）、次に窒素で完全にパージ
した。５０ｍｌのジメチルスルフィドを加え、この混合
物を３００ｍｌの水、２００ｍｌの２ＮのＨＣｌ（２
回）さらに３００ｍｌの水で洗浄した。有機層を分け、
各洗液は、４００ｍｌおよび２００ｍｌのクロロホルム
で抽出した。一緒にした抽出物はＮａ2 ＳＯ4 で乾燥さ
せ、真空下で濃縮した。残留物は、溶出液としてエチル
アセテートおよびヘキサンとからなる混合物を用いて、
シリカゲルカラム（５．０ｘ６３ｃｍ、５５０ｇの１５
０〜４２５μｍシリカゲル）で精製した。２０．５ｇ
（５０％）の４を、３０％酢酸エチルを含むヘキサンで
溶離した。収量を増すように、回収した３（ヘキサンに
含むようにした１５％酢酸エチルで溶離した）を上記の
オゾン−酸素混合物で処理した。
（０．０７５モル）含む溶液へ、４−フェニル−１，
２，４−トリアゾリル−３，５−ジオン１３．２ｇ
（０．０７５モル）を加えた。この溶液を、室温で３０
分攪拌してから、ピリジン５ｍｌを加えた。溶液を−７
８℃で冷却してから、３０分間オゾン−酸素混合物で処
理し（ＴＣＬコントロール）、次に窒素で完全にパージ
した。５０ｍｌのジメチルスルフィドを加え、この混合
物を３００ｍｌの水、２００ｍｌの２ＮのＨＣｌ（２
回）さらに３００ｍｌの水で洗浄した。有機層を分け、
各洗液は、４００ｍｌおよび２００ｍｌのクロロホルム
で抽出した。一緒にした抽出物はＮａ2 ＳＯ4 で乾燥さ
せ、真空下で濃縮した。残留物は、溶出液としてエチル
アセテートおよびヘキサンとからなる混合物を用いて、
シリカゲルカラム（５．０ｘ６３ｃｍ、５５０ｇの１５
０〜４２５μｍシリカゲル）で精製した。２０．５ｇ
（５０％）の４を、３０％酢酸エチルを含むヘキサンで
溶離した。収量を増すように、回収した３（ヘキサンに
含むようにした１５％酢酸エチルで溶離した）を上記の
オゾン−酸素混合物で処理した。
【００２８】−７８℃で、窒素雰囲気下で１２．１ｇ
（３７．１ミリモル）のスルホン２１、５．１０ｍｌ
（３６．４ミリモル）のジイソプロピルアミンおよび１
００ｍｌの無水テトラヒドロフラン（１，１０−フェナ
ントロリンを指示薬として含む）からなる攪拌した溶液
に、２２．７ｍｌ（３６．３ｍｍｌ）のｎ−ＢｕＬｉ
（ヘキサン中１．６Ｍ）を加えた。溶液は、窒素の下で
−７８℃で３０分間攪拌し、次に、無水テトラヒドロフ
ラン４０ｍｌに含むようにした１０．０ｇ（１８．３ミ
リモル）の４を加えた。この混合物を−７８℃で１時間
攪拌し、次に、飽和したＮＨ4 Ｃｌ溶液１００ｍｌを加
えて分解し、０℃にあたため、次に、１００ｍｌの酢酸
エチルで３回抽出した。各抽出物を、飽和ＮａＣｌ溶液
１００ｍｌで洗浄してから、Ｎａ2 ＳＯ4 で乾燥し、次
に、真空中で濃縮する。残留物をシリカゲルカラム
（３．２ｘ６０ｃｍ、７５〜１５０μｍシリカゲル１５
０ｇ）で精製した。未反応スルホン２１を、ベンゼンで
溶離し、１４．７ｇ（９２％）の５を、酢酸エチルで溶
離した。
（３７．１ミリモル）のスルホン２１、５．１０ｍｌ
（３６．４ミリモル）のジイソプロピルアミンおよび１
００ｍｌの無水テトラヒドロフラン（１，１０−フェナ
ントロリンを指示薬として含む）からなる攪拌した溶液
に、２２．７ｍｌ（３６．３ｍｍｌ）のｎ−ＢｕＬｉ
（ヘキサン中１．６Ｍ）を加えた。溶液は、窒素の下で
−７８℃で３０分間攪拌し、次に、無水テトラヒドロフ
ラン４０ｍｌに含むようにした１０．０ｇ（１８．３ミ
リモル）の４を加えた。この混合物を−７８℃で１時間
攪拌し、次に、飽和したＮＨ4 Ｃｌ溶液１００ｍｌを加
えて分解し、０℃にあたため、次に、１００ｍｌの酢酸
エチルで３回抽出した。各抽出物を、飽和ＮａＣｌ溶液
１００ｍｌで洗浄してから、Ｎａ2 ＳＯ4 で乾燥し、次
に、真空中で濃縮する。残留物をシリカゲルカラム
（３．２ｘ６０ｃｍ、７５〜１５０μｍシリカゲル１５
０ｇ）で精製した。未反応スルホン２１を、ベンゼンで
溶離し、１４．７ｇ（９２％）の５を、酢酸エチルで溶
離した。
【００２９】Ｎａ2 ＨＰＯ4 で飽和したメタノール４０
０ｍｌ、５％ナトリウムアマルガム１１０ｇおよびヒド
ロキシスルホン５ １４．７ｇ（１６．９ミリモル）か
らなる混合物を、５℃で２０時間窒素雰囲気下で攪拌し
た。反応溶液をデカントしてから、真空中で濃縮した。
残留物を酢酸エチル２００ｍｌに溶解させて、水４００
ｍｌおよび２００ｍｌで洗浄した。酢酸エチル抽出物を
分離させ、各洗液を、酢酸エチル２００ｍｌで２回抽出
した。一緒にした抽出物をＮａ2 ＳＯ3 で乾燥させてか
ら、真空中で濃縮させた。１０．５ｇ（９１％）の６が
得られた。
０ｍｌ、５％ナトリウムアマルガム１１０ｇおよびヒド
ロキシスルホン５ １４．７ｇ（１６．９ミリモル）か
らなる混合物を、５℃で２０時間窒素雰囲気下で攪拌し
た。反応溶液をデカントしてから、真空中で濃縮した。
残留物を酢酸エチル２００ｍｌに溶解させて、水４００
ｍｌおよび２００ｍｌで洗浄した。酢酸エチル抽出物を
分離させ、各洗液を、酢酸エチル２００ｍｌで２回抽出
した。一緒にした抽出物をＮａ2 ＳＯ3 で乾燥させてか
ら、真空中で濃縮させた。１０．５ｇ（９１％）の６が
得られた。
【００３０】テトラヒドロフラン４００ｍｌに１０．５
ｇ（１５．４ミリモル）の６を含む溶液を、１１．５ｇ
（３０３．０ミリモル）のＬｉＡｌＨ4 に加えた。この
混合物を３時間窒素雰囲気の下で還流下で加熱してか
ら、氷水で冷却し、次に、酢酸エチル４０ｍｌおよび水
６０ｍｌを滴下することにより分解した。次に、この混
合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残留物を２０
０ｍｌの酢酸エチルに溶解させてから飽和ＮａＣｌ溶液
２００ｍｌで２回洗浄した。酢酸エチル抽出物を分離さ
せ、各洗液を、酢酸エチル２００ｍｌで抽出した。一緒
にした抽出物をＮａ2 ＳＯ4 で乾燥させてから、真空中
で濃縮した。次に、残留物をシリカゲルカラム（３．２
ｘ２５ｃｍ、７５〜１５０μｍシリカゲル８０ｇ）で精
製し、４．８ｇ（６３％）の７を、溶出液として５％エ
ーテルを含むベンゼンで溶離した［黄色フォーム］。
ｇ（１５．４ミリモル）の６を含む溶液を、１１．５ｇ
（３０３．０ミリモル）のＬｉＡｌＨ4 に加えた。この
混合物を３時間窒素雰囲気の下で還流下で加熱してか
ら、氷水で冷却し、次に、酢酸エチル４０ｍｌおよび水
６０ｍｌを滴下することにより分解した。次に、この混
合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残留物を２０
０ｍｌの酢酸エチルに溶解させてから飽和ＮａＣｌ溶液
２００ｍｌで２回洗浄した。酢酸エチル抽出物を分離さ
せ、各洗液を、酢酸エチル２００ｍｌで抽出した。一緒
にした抽出物をＮａ2 ＳＯ4 で乾燥させてから、真空中
で濃縮した。次に、残留物をシリカゲルカラム（３．２
ｘ２５ｃｍ、７５〜１５０μｍシリカゲル８０ｇ）で精
製し、４．８ｇ（６３％）の７を、溶出液として５％エ
ーテルを含むベンゼンで溶離した［黄色フォーム］。
【００３１】メタノール２００ｍｌおよびジクロロメタ
ン１３０ｍｌに含むようにした４．４ｇ（８．９ミリモ
ル）の７の溶液に、ピリジニウムｐ−トルエンスルホネ
ート２．０ｇ（７．９ミリモル）を加えた。この混合物
を室温で夜通し攪拌してから、飽和ＮａＣｌ溶液３００
ｍｌに溶解させ、次に、４００ｍｌのジクロロメタンで
３回抽出した。各抽出物を飽和ＮａＣｌ溶液４００ｍｌ
で洗浄してから一緒にし、Ｎａ2 ＳＯ4 で乾燥後、真空
中で濃縮させた。残留物をエタノールから再結晶させ
て、２．５ｇ（６８％）の８［白色結晶］を得た。収量
を増すため、母液を真空中で濃縮し、次に、クロマトグ
ラフィーにより精製してから、エタノールから再結晶さ
せた。
ン１３０ｍｌに含むようにした４．４ｇ（８．９ミリモ
ル）の７の溶液に、ピリジニウムｐ−トルエンスルホネ
ート２．０ｇ（７．９ミリモル）を加えた。この混合物
を室温で夜通し攪拌してから、飽和ＮａＣｌ溶液３００
ｍｌに溶解させ、次に、４００ｍｌのジクロロメタンで
３回抽出した。各抽出物を飽和ＮａＣｌ溶液４００ｍｌ
で洗浄してから一緒にし、Ｎａ2 ＳＯ4 で乾燥後、真空
中で濃縮させた。残留物をエタノールから再結晶させ
て、２．５ｇ（６８％）の８［白色結晶］を得た。収量
を増すため、母液を真空中で濃縮し、次に、クロマトグ
ラフィーにより精製してから、エタノールから再結晶さ
せた。
【００３２】１．５０ｇ（３．６ミリモル）の８を、エ
タノールとベンゼン（４：１）の混合物５００ｍｌに分
散させ、オゾンのないフィルターを有する水冷石英浸漬
ウエル（ｑｕａｒｔｚ ｉｍｍｅｒｓｉｏｎ ｗｅｌ
ｌ）内で窒素の下で攪拌しつつエイコシャ（Ｅｉｋｏｓ
ｈａ）高圧ＵＶランプで２５分間照射した。反応は、リ
クロソーブ（Ｌｉｃｈｒｏｓｏｒｂ）Ｓｉ６０（５μ
ｍ）カラムおよび３％の２ープロパノールを含むヘキサ
ンを用い２６８ｎｍでのＨＰＬＣによりモニターした。
タノールとベンゼン（４：１）の混合物５００ｍｌに分
散させ、オゾンのないフィルターを有する水冷石英浸漬
ウエル（ｑｕａｒｔｚ ｉｍｍｅｒｓｉｏｎ ｗｅｌ
ｌ）内で窒素の下で攪拌しつつエイコシャ（Ｅｉｋｏｓ
ｈａ）高圧ＵＶランプで２５分間照射した。反応は、リ
クロソーブ（Ｌｉｃｈｒｏｓｏｒｂ）Ｓｉ６０（５μ
ｍ）カラムおよび３％の２ープロパノールを含むヘキサ
ンを用い２６８ｎｍでのＨＰＬＣによりモニターした。
【００３３】溶液は、真空中で濃縮させ、次に、エタノ
ール１００ｍｌに再び溶解させてから、還流下で窒素の
下で３時間加熱した。次にこの溶液を、真空中で濃縮
し、残留物を、ヘキサンに酢酸エチルを含むようにした
混合物を用いて、シリカゲルカラム（３．２ｘ５０ｃ
ｍ、７５〜１５０μｍのシリカゲル１７０ｇ）で精製し
た。０．７４ｇ（５０％）の１０を、２０％酢酸エチル
を含むヘキサンで溶離した［白色フォーム］。
ール１００ｍｌに再び溶解させてから、還流下で窒素の
下で３時間加熱した。次にこの溶液を、真空中で濃縮
し、残留物を、ヘキサンに酢酸エチルを含むようにした
混合物を用いて、シリカゲルカラム（３．２ｘ５０ｃ
ｍ、７５〜１５０μｍのシリカゲル１７０ｇ）で精製し
た。０．７４ｇ（５０％）の１０を、２０％酢酸エチル
を含むヘキサンで溶離した［白色フォーム］。
【００３４】無水ピリジン１５ｍｌ中に含むようにした
１．５０ｇ（３．６ミリモル）の１０の溶液に、塩化ト
シル１．５０ｇ（７．９ミリモル）を加えた。この混合
物を窒素の下で５℃で２０時間攪拌した。次に、この溶
液を、冷飽和ＮａＨＣＯ3 溶液２００ｍｌ中に注いだ。
この混合物を３０分間放置してから、エーテルとジクロ
ロメタン（４：１）の混合物１５０ｍｌで３回抽出し
た。各抽出物は、飽和ＮａＣｌ溶液１５０ｍｌ、冷稀Ｈ
Ｃｌ溶液１５０ｍｌで２回、飽和ＮａＣｌ溶液１５０ｍ
ｌ、飽和ＮａＨＣＯ3 溶液１５０ｍｌおよび飽和ＮａＣ
ｌ溶液１５０ｍｌで洗浄した。一緒にした抽出物は、Ｎ
ａ2 ＳＯ4 で乾燥してから真空中で濃縮した。１１の
１．９０ｇ（９２％）が得られ、さらに精製せずに１２
に変換された［白色フォーム］。
１．５０ｇ（３．６ミリモル）の１０の溶液に、塩化ト
シル１．５０ｇ（７．９ミリモル）を加えた。この混合
物を窒素の下で５℃で２０時間攪拌した。次に、この溶
液を、冷飽和ＮａＨＣＯ3 溶液２００ｍｌ中に注いだ。
この混合物を３０分間放置してから、エーテルとジクロ
ロメタン（４：１）の混合物１５０ｍｌで３回抽出し
た。各抽出物は、飽和ＮａＣｌ溶液１５０ｍｌ、冷稀Ｈ
Ｃｌ溶液１５０ｍｌで２回、飽和ＮａＣｌ溶液１５０ｍ
ｌ、飽和ＮａＨＣＯ3 溶液１５０ｍｌおよび飽和ＮａＣ
ｌ溶液１５０ｍｌで洗浄した。一緒にした抽出物は、Ｎ
ａ2 ＳＯ4 で乾燥してから真空中で濃縮した。１１の
１．９０ｇ（９２％）が得られ、さらに精製せずに１２
に変換された［白色フォーム］。
【００３５】無水ＫＨＣＯ3 ４．４０ｇを５０℃で窒素
の下で無水メタノール２００ｍｌに溶解させた。この溶
液に、無水ジクロロメタン３０ｍｌ中に１１を１．９０
ｇ（３．４ミリモル）含む溶液を滴下した。この混合物
を２１時間５０℃で窒素の下で攪拌した。次に、この溶
液を真空中で濃縮してから、残留物を、エーテルとジク
ロロメタン（４：１）の混合物２００ｍｌに溶解させ、
水１００ｍｌで２回洗浄した。有機抽出物を分け、各洗
液をエーテルとジクロロメタンの同じ混合物１００ｍｌ
で２回抽出した。一緒にした抽出物をＮａ2 ＳＯ4 で乾
燥させてから、真空中で濃縮させてさらに精製させるこ
となくヒドロキシル化させた１２を１．５０ｇ（１０５
％）得た［黄色油状］。
の下で無水メタノール２００ｍｌに溶解させた。この溶
液に、無水ジクロロメタン３０ｍｌ中に１１を１．９０
ｇ（３．４ミリモル）含む溶液を滴下した。この混合物
を２１時間５０℃で窒素の下で攪拌した。次に、この溶
液を真空中で濃縮してから、残留物を、エーテルとジク
ロロメタン（４：１）の混合物２００ｍｌに溶解させ、
水１００ｍｌで２回洗浄した。有機抽出物を分け、各洗
液をエーテルとジクロロメタンの同じ混合物１００ｍｌ
で２回抽出した。一緒にした抽出物をＮａ2 ＳＯ4 で乾
燥させてから、真空中で濃縮させてさらに精製させるこ
となくヒドロキシル化させた１２を１．５０ｇ（１０５
％）得た［黄色油状］。
【００３６】２．７ｍｌ（８．１ミリモル）のｔｅｒｔ
−ブチルヒドロペルオキシド（２，２−４−トリメチル
ペンタン中３．０Ｍ）を、無水ジクロロメタン７５ｍｌ
に含むようにした二酸化セレン２２０ｍｇ（２．０ミリ
モル）の懸濁液に加えた。この混合物を３０分間窒素の
下で室温で攪拌し、０．３ｍｌの無水ピリジンを加え、
さらに、無水ジクロロメタン３０ｍｌに含むようにした
１２ １．５０ｇ（３．５ミリモル）の溶液を加えた。
この混合物を３０分間窒素の下で室温で攪拌し、さらに
１０分間還流下で加熱した。次に、１０％ＮａＯＨ溶液
５０ｍｌを加え、この混合物をエーテル２００、１００
および１００ｍｌで抽出した。各抽出物を１０％ＮａＯ
Ｈ溶液５０ｍｌさらに飽和ＮａＣｌ溶液５０ｍｌで洗浄
した。一緒にした抽出物をＮａ2 ＳＯ4 で乾燥させてか
ら真空中で濃縮した。残留物は、溶出液としてヘキサン
に酢酸エチルを含む混合物を用いてシリカゲルカラム
（３．２ｃｍｘ１５ｃｍ、７５〜１５０μｍシリカゲル
５０ｇ）で精製した。５８１ｍｇ（３７％）の１３を、
３０％酢酸エチルを含むヘキサンで溶離した［黄色油
状］。
−ブチルヒドロペルオキシド（２，２−４−トリメチル
ペンタン中３．０Ｍ）を、無水ジクロロメタン７５ｍｌ
に含むようにした二酸化セレン２２０ｍｇ（２．０ミリ
モル）の懸濁液に加えた。この混合物を３０分間窒素の
下で室温で攪拌し、０．３ｍｌの無水ピリジンを加え、
さらに、無水ジクロロメタン３０ｍｌに含むようにした
１２ １．５０ｇ（３．５ミリモル）の溶液を加えた。
この混合物を３０分間窒素の下で室温で攪拌し、さらに
１０分間還流下で加熱した。次に、１０％ＮａＯＨ溶液
５０ｍｌを加え、この混合物をエーテル２００、１００
および１００ｍｌで抽出した。各抽出物を１０％ＮａＯ
Ｈ溶液５０ｍｌさらに飽和ＮａＣｌ溶液５０ｍｌで洗浄
した。一緒にした抽出物をＮａ2 ＳＯ4 で乾燥させてか
ら真空中で濃縮した。残留物は、溶出液としてヘキサン
に酢酸エチルを含む混合物を用いてシリカゲルカラム
（３．２ｃｍｘ１５ｃｍ、７５〜１５０μｍシリカゲル
５０ｇ）で精製した。５８１ｍｇ（３７％）の１３を、
３０％酢酸エチルを含むヘキサンで溶離した［黄色油
状］。
【００３７】５８１ｍｇ（１．３ミリモル）の１３を酢
酸に溶解させ、１時間窒素下で５０℃で加熱した。この
溶液を氷に注ぎ、次に飽和ＮａＨＣＯ3 溶液で中和し
た。この混合物をエーテルとジクロロメタン（４：１）
の混合物１５０ｍｌで３回抽出した。各抽出物を飽和Ｎ
ａＨＣＯ3 溶液１００ｍｌさらに飽和ＮａＣｌ溶液１０
０ｍｌで洗浄した。一緒にした抽出物をＮａ2 ＳＯ4 で
乾燥させてから真空中で濃縮させた。次に、無水マレイ
ン酸１２０ｍｇへ、酢酸エチル１０ｍｌにこの残留物を
含むようにした溶液に加え、この混合物を２時間室温で
窒素下で放置した。次に、この溶液を、真空中で濃縮
し、残留物をエーテル５０ｍｌ中に再び溶解させた。メ
タノールに含むようにした０．１ＮのＫＯＨ５０ｍｌを
加え、この溶液を、室温で１．５時間攪拌してから、真
空中で濃縮した。残留物を、エーテルとジクロロメタン
（４：１）の混合物１００ｍｌに溶解させ、１０％Ｎａ
ＯＨ溶液５０ｍｌで２時間２回、さらに飽和ＮａＣｌ溶
液５０ｍｌで洗浄した。有機抽出物を分け、各洗液をエ
ーテルとジクロロエタンの同じ混合物１００ｍｌで２回
抽出した。一緒にした抽出物をＮａ2 ＳＯ4 で乾燥させ
てから、真空中で濃縮させた。残留物は、溶出液として
ヘキサンと酢酸エチルの混合物を用いてシリカゲルカラ
ム（２．３ｘ８．０ｃｍ、４５〜７５μｍシリカゲル１
０ｇ）で精製した。３１０ｍｇの１５を、３０％酢酸エ
チルを含むヘキサンで溶離し、もう１つの１５ ３３７
ｍｇと一緒にし、蟻酸メチルから再結晶させた。
酸に溶解させ、１時間窒素下で５０℃で加熱した。この
溶液を氷に注ぎ、次に飽和ＮａＨＣＯ3 溶液で中和し
た。この混合物をエーテルとジクロロメタン（４：１）
の混合物１５０ｍｌで３回抽出した。各抽出物を飽和Ｎ
ａＨＣＯ3 溶液１００ｍｌさらに飽和ＮａＣｌ溶液１０
０ｍｌで洗浄した。一緒にした抽出物をＮａ2 ＳＯ4 で
乾燥させてから真空中で濃縮させた。次に、無水マレイ
ン酸１２０ｍｇへ、酢酸エチル１０ｍｌにこの残留物を
含むようにした溶液に加え、この混合物を２時間室温で
窒素下で放置した。次に、この溶液を、真空中で濃縮
し、残留物をエーテル５０ｍｌ中に再び溶解させた。メ
タノールに含むようにした０．１ＮのＫＯＨ５０ｍｌを
加え、この溶液を、室温で１．５時間攪拌してから、真
空中で濃縮した。残留物を、エーテルとジクロロメタン
（４：１）の混合物１００ｍｌに溶解させ、１０％Ｎａ
ＯＨ溶液５０ｍｌで２時間２回、さらに飽和ＮａＣｌ溶
液５０ｍｌで洗浄した。有機抽出物を分け、各洗液をエ
ーテルとジクロロエタンの同じ混合物１００ｍｌで２回
抽出した。一緒にした抽出物をＮａ2 ＳＯ4 で乾燥させ
てから、真空中で濃縮させた。残留物は、溶出液として
ヘキサンと酢酸エチルの混合物を用いてシリカゲルカラ
ム（２．３ｘ８．０ｃｍ、４５〜７５μｍシリカゲル１
０ｇ）で精製した。３１０ｍｇの１５を、３０％酢酸エ
チルを含むヘキサンで溶離し、もう１つの１５ ３３７
ｍｇと一緒にし、蟻酸メチルから再結晶させた。
【００３８】例２側鎖に対する中間体 ２０ｇ（０．１６９モル）のメチル（Ｒ）−（−）−３
−ヒドロキシー２−メチルプロピオネート１６を無水テ
トラヒドロフラン６０ｍｌに溶解させ、さらに窒素の下
で氷冷却しながら、エーテル中３．０モル／リットルの
メチルマグネシウムブロミド２４５ｍｌ（０．７３５モ
ル）の攪拌した溶液に加えた。添加の終わりに、無水テ
トラヒドロフラン１００ｍｌを加えて攪拌を促進した。
この混合物を、２時間室温で攪拌してから、氷で冷却し
ながら、５ＮのＨＣｌ１５０ｍｌを注意深く加えて分解
し、つぎにエーテル２００ｍｌで３回抽出した。各抽出
物を飽和ＮａＣｌ溶液１５０ｍｌで洗浄してから一緒に
し、Ｎａ2 ＳＯ4 で乾燥させた。蒸発により１６．４ｇ
（８２％）の１７が黄色の油状物として得られた。
−ヒドロキシー２−メチルプロピオネート１６を無水テ
トラヒドロフラン６０ｍｌに溶解させ、さらに窒素の下
で氷冷却しながら、エーテル中３．０モル／リットルの
メチルマグネシウムブロミド２４５ｍｌ（０．７３５モ
ル）の攪拌した溶液に加えた。添加の終わりに、無水テ
トラヒドロフラン１００ｍｌを加えて攪拌を促進した。
この混合物を、２時間室温で攪拌してから、氷で冷却し
ながら、５ＮのＨＣｌ１５０ｍｌを注意深く加えて分解
し、つぎにエーテル２００ｍｌで３回抽出した。各抽出
物を飽和ＮａＣｌ溶液１５０ｍｌで洗浄してから一緒に
し、Ｎａ2 ＳＯ4 で乾燥させた。蒸発により１６．４ｇ
（８２％）の１７が黄色の油状物として得られた。
【００３９】１７ １６．４ｇ（０．１３９モル）、塩
化トシル２６．５ｇ（０．１３９モル）およびピリジン
３０ｍｌからなる混合物を４℃で夜通し攪拌した。次
に、反応混合物を、エーテル３００ｍｌに溶解させてか
ら、２００ｍｌの水、２００ｍｌの稀ＨＣｌ、２００ｍ
ｌの水、さらに２００ｍｌの飽和ＮａＨＣＯ3 溶液で順
次洗浄した。エーテル抽出物を分け、各洗液をエーテル
２００ｍｌで２回抽出した。一緒にした抽出物をＮａ2
ＳＯ4 で乾燥させてから真空中で濃縮させた。残留物
を、シリカゲルカラム（５．５ｘ２０ｃｍ、１５０ ４
２５ｍシリカゲル２００ｇ）で精製し、３２．１ｇ（８
５％）のトシレート（１８）を、１０ ２０％酢酸エチ
ルを含むヘキサンで溶離した［赤色油状］。
化トシル２６．５ｇ（０．１３９モル）およびピリジン
３０ｍｌからなる混合物を４℃で夜通し攪拌した。次
に、反応混合物を、エーテル３００ｍｌに溶解させてか
ら、２００ｍｌの水、２００ｍｌの稀ＨＣｌ、２００ｍ
ｌの水、さらに２００ｍｌの飽和ＮａＨＣＯ3 溶液で順
次洗浄した。エーテル抽出物を分け、各洗液をエーテル
２００ｍｌで２回抽出した。一緒にした抽出物をＮａ2
ＳＯ4 で乾燥させてから真空中で濃縮させた。残留物
を、シリカゲルカラム（５．５ｘ２０ｃｍ、１５０ ４
２５ｍシリカゲル２００ｇ）で精製し、３２．１ｇ（８
５％）のトシレート（１８）を、１０ ２０％酢酸エチ
ルを含むヘキサンで溶離した［赤色油状］。
【００４０】無水ジメチルホルムアミド７０ｍｌに含む
ようにしたチオフェノール１４．４ｇ（０．１３１モ
ル）の攪拌した溶液に１４．４ｇ（０．１３１モル）の
ｔ−ＢｕＯＫを加え、さらに無水ジメチルホルムアミド
９０ｍｌ中の３２．１ｇ（０．１１８モル）の１８を加
えた。この混合物を、夜通し攪拌してから、氷水３００
ｍｌに溶解させ、酢酸エチル３００、２００、さらに２
００ｍｌで順次抽出した。各抽出物をを２００ｍｌの飽
和ＮＨＣＯ3 溶液および水で洗浄してから一緒にし、Ｎ
ａ2 ＳＯ4 で乾燥させ、次に真空中で濃縮させた。２
８．０ｇ（１１３％、ジメチルホルムアミドを含む）の
１９が得られ、さらに精製することなく酸化された［赤
色油状物］。
ようにしたチオフェノール１４．４ｇ（０．１３１モ
ル）の攪拌した溶液に１４．４ｇ（０．１３１モル）の
ｔ−ＢｕＯＫを加え、さらに無水ジメチルホルムアミド
９０ｍｌ中の３２．１ｇ（０．１１８モル）の１８を加
えた。この混合物を、夜通し攪拌してから、氷水３００
ｍｌに溶解させ、酢酸エチル３００、２００、さらに２
００ｍｌで順次抽出した。各抽出物をを２００ｍｌの飽
和ＮＨＣＯ3 溶液および水で洗浄してから一緒にし、Ｎ
ａ2 ＳＯ4 で乾燥させ、次に真空中で濃縮させた。２
８．０ｇ（１１３％、ジメチルホルムアミドを含む）の
１９が得られ、さらに精製することなく酸化された［赤
色油状物］。
【００４１】２８．０ｇ（０．１１８モル）の１９をジ
クロロメタン４００ｍｌに溶解させ、氷水で冷却させ
た。この溶液に、ｍ−クロロ過安息香酸５１．７ｇ
（０．３００モル）をゆっくりと加え、この混合物を室
温で２時間攪拌してから濾過した。濾液を、３００ｍｌ
の飽和ＮａＨＣＯ3 溶液で２回、３００ｍｌの飽和Ｎａ
2 ＳＯ3 溶液で２回、さらに３００ｍｌの飽和ＮａＨＣ
Ｏ3 溶液で洗浄した。有機相を分け、各洗液を３００ｍ
ｌのジクロロメタンで２回抽出した。一緒にした抽出物
をＮａ2 ＳＯ4 で乾燥させて、次に、真空中で濃縮し、
酢酸エチルとヘキサンの混合物から再結晶させて２５．
２ｇ（８８％）の２０を得た「白色の結晶］。
クロロメタン４００ｍｌに溶解させ、氷水で冷却させ
た。この溶液に、ｍ−クロロ過安息香酸５１．７ｇ
（０．３００モル）をゆっくりと加え、この混合物を室
温で２時間攪拌してから濾過した。濾液を、３００ｍｌ
の飽和ＮａＨＣＯ3 溶液で２回、３００ｍｌの飽和Ｎａ
2 ＳＯ3 溶液で２回、さらに３００ｍｌの飽和ＮａＨＣ
Ｏ3 溶液で洗浄した。有機相を分け、各洗液を３００ｍ
ｌのジクロロメタンで２回抽出した。一緒にした抽出物
をＮａ2 ＳＯ4 で乾燥させて、次に、真空中で濃縮し、
酢酸エチルとヘキサンの混合物から再結晶させて２５．
２ｇ（８８％）の２０を得た「白色の結晶］。
【００４２】ジクロロメタン５０ｍｌ中に２０を２０ｇ
（０．０８３モル）含む攪拌した溶液に、蒸留したばか
りの２，３−ジヒドロフラン２０ｍｌ（０．２２モル）
を加え、さらに０．８ｇのピリジニウムｐ−トルエンス
ルホネートを加えた。この混合物を２時間室温で攪拌し
てから、飽和ＮａＣｌ溶液で２回洗浄した。有機相を分
け、各洗液を５０ｍｌのジクロロメタンで２回抽出し
た。一緒にした抽出物をＮａ2 ＳＯ4 で乾燥させてから
真空中で濃縮させた。残留物をシリカゲルカラム（３．
２ｘ４５ｃｍ、７５〜１５０μｍのシリカゲル１５０
ｇ）で精製し、２６．０ｇ（９６％）の２１ａを、ベン
ゼンを溶出液として溶離させた［無色油状物］。
（０．０８３モル）含む攪拌した溶液に、蒸留したばか
りの２，３−ジヒドロフラン２０ｍｌ（０．２２モル）
を加え、さらに０．８ｇのピリジニウムｐ−トルエンス
ルホネートを加えた。この混合物を２時間室温で攪拌し
てから、飽和ＮａＣｌ溶液で２回洗浄した。有機相を分
け、各洗液を５０ｍｌのジクロロメタンで２回抽出し
た。一緒にした抽出物をＮａ2 ＳＯ4 で乾燥させてから
真空中で濃縮させた。残留物をシリカゲルカラム（３．
２ｘ４５ｃｍ、７５〜１５０μｍのシリカゲル１５０
ｇ）で精製し、２６．０ｇ（９６％）の２１ａを、ベン
ゼンを溶出液として溶離させた［無色油状物］。
【００４３】
【発明の効果】本発明によれば２５−ヒドロキシ−２４
−エピ−ビタミンＤ2 が効果的なかつ簡素化された工程
によって得られ、食事補足物または薬剤として重要なビ
タミンＤ2 化合物が製造される。
−エピ−ビタミンＤ2 が効果的なかつ簡素化された工程
によって得られ、食事補足物または薬剤として重要なビ
タミンＤ2 化合物が製造される。
【００４４】
【化２０】
【化２１】
【００４５】
【化２２】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ハインリツヒ ケー． シユノーズ アメリカ合衆国 53705 ウイスコンシ ン マデイソン サミツト アベニユー 1806 (72)発明者 岡田 繁也 日本大阪府枚方市東中振２−17−１− 501 (56)参考文献 特表 昭59−501764（ＪＰ，Ａ) 特表 昭61−501447（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07C 401/00 ＣＡ（ＳＴＮ) ＣＡＯＬＤ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (10)
- 【請求項１】 下記式 【化１】 で表わされる２５−ヒドロキシ−２４−エピ−ビタミン
Ｄ2 を製造するに当たり式 【化２】 （式中、Ｘ1 は、ヒドロキシ保護基である）のステロイ
ドアルデヒドを式 【化３】 （式中、Ｘ2 は、ヒドロキシ保護基である）のアリ−ル
スルホンと縮合させ式 【化４】 （式中、Ｘ1 およびＸ2 は、前記した意味を有する）の
ヒドロキシ−スルホニルアダクトを得、任意には、該ア
ダクトのＣ−２２−ヒドロキシ基をアシル化またはスル
ホニル化してから、該アダクトを還元して式 【化５】 （式中、Ｘ1 およびＸ2 は、水素又はヒドロキシ保護基
である）の中間体を得、そして該中間体を変換して２５
−ヒドロキシ−２４−エピ−ビタミンＤ2 を得ることを
特徴とする２５−ヒドロキシ−２４−エピ−ビタミンＤ
2 の製造方法。 - 【請求項２】 対応する１αヒドロキシル化ビタミンＤ
2 化合物を得るように２５−ヒドロキシ−エピ−ビタミ
ンＤ2 をさらに１αヒドロキシル化することを特徴とす
る請求項１の製造方法。 - 【請求項３】 下記式 【化６】 を有する２５−ヒドロキシ−ビタミンＤ2 を製造するに
当たり式 【化７】 （式中、Ｘ1 は、ヒドロキシ保護基である）のステロイ
ドアルデヒドを式 【化８】 （式中、Ｘ2 は、ヒドロキシ保護基である）のアルール
スルホンと縮合させ式 【化９】 （式中、Ｘ1 およびＸ2 は、前記した意味を有する）の
ヒドロキシ−スルホニルアダクトを得、任意には、該ア
ダクトのＣ−２２−ヒドロキシ基をアシル化またはスル
ホニル化してから、該アダクトを還元して式 【化１０】 （式中、Ｘ1 およびＸ2 は、水素またはヒドロキシ保護
基である）の中間体を得、そして該中間体を変換して２
５−ヒドロキシ−ビタミンＤ2 を得ることを特徴とする
２５−ヒドロキシ−ビタミンＤ2の製造方法。 - 【請求項４】 対応する１αヒドロキシル化ビタミンＤ
2 化合物を得るように２５−ヒドロキシ−ビタミンＤ2
をさらに１αヒドロキシル化することを特徴とする請求
項３の製造方法。 - 【請求項５】 下記式 【化１１】 を有する２５−ヒドロキシ−ビタミンＤ2 を製造するに
当たり、式 【化１２】 （式中、Ｘ1 は、ヒドロキシ保護基である）のステロイ
ドアルデヒドを式 【化１３】 （式中、Ｘ2 は、ヒドロキシ保護基である）のアリ−ル
スルホンと縮合させ式 【化１４】 （式中、Ｘ1 およびＸ2 は、前記した意味を有する）の
ヒドロキシ−スルホニルアダクトを得、任意には、該ア
ダクトのＣ−２２−ヒドロキシ基をアシル化またはスル
ホニル化してから、該アダクトを還元して式 【化１５】 （式中、Ｘ1 およびＸ2 は、水素またはヒドロキシ保護
基である）の中間体を得、そして該中間体を変換して目
的の２５−ヒドロキシ−ビタミンＤ2 を得ることを特徴
とする２５−ヒドロキシ−ビタミンＤ2 の製造方法。 - 【請求項６】 対応する１αヒドロキシル化ビタミンＤ
2 化合物を得るように２５−ヒドロキシ−エピ−ビタミ
ンＤ2 をさらに１αヒドロキシル化することを特徴とす
る請求項５の製造方法。 - 【請求項７】 化合物が２５−ヒドロキシビタミンＤ2
であることを特徴とする請求項５の製造方法。 - 【請求項８】 化合物が２５−ヒドロキシ−２４−エピ
−ビタミンＤ2 であることを特徴とする請求項５の製造
方法。 - 【請求項９】 化合物が１α，２５−ジヒドロキシビタ
ミンＤ2 であることを特徴とする請求項６の製造方法。 - 【請求項１０】 化合物が１α，２５−ジヒドロキシ−
２４−エピ−ビタミンＤ2 であることを特徴とする請求
項６の製造方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US48198590A | 1990-02-14 | 1990-02-14 | |
| US07/481,985 | 1990-02-14 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH04211051A JPH04211051A (ja) | 1992-08-03 |
| JP2818493B2 true JP2818493B2 (ja) | 1998-10-30 |
Family
ID=23914178
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4266391A Expired - Lifetime JP2818493B2 (ja) | 1990-02-14 | 1991-02-14 | ２５−ヒドロキシビタミンＤ２ 化合物および対応する１α−ヒドロキシル化誘導体の製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2818493B2 (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1656157B1 (en) * | 2003-08-20 | 2011-12-21 | Wisconsin Alumni Research Foundation | 2-methylene-19-nor-vitamin d2 compounds |
-
1991
- 1991-02-14 JP JP4266391A patent/JP2818493B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH04211051A (ja) | 1992-08-03 |
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