JP2818493B2 - 25−ヒドロキシビタミンD2 化合物および対応する1α−ヒドロキシル化誘導体の製造方法 - Google Patents
25−ヒドロキシビタミンD2 化合物および対応する1α−ヒドロキシル化誘導体の製造方法Info
- Publication number
- JP2818493B2 JP2818493B2 JP4266391A JP4266391A JP2818493B2 JP 2818493 B2 JP2818493 B2 JP 2818493B2 JP 4266391 A JP4266391 A JP 4266391A JP 4266391 A JP4266391 A JP 4266391A JP 2818493 B2 JP2818493 B2 JP 2818493B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- hydroxy
- vitamin
- formula
- solution
- compound
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Landscapes
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
ミンD化合物に関する。さらに詳細には、本発明は、ビ
タミンD2 のヒドロキシル化誘導体の製造方法に関す
る。
Dは、動物および人間のカルシウムおよびホスフェート
の代謝の制御のための非常に重要な薬剤であり、適切な
骨の成長と発達を確保するために臨床的業務においてま
た食事補足物として長い間用いられてきた。これらのビ
タミンの生体内活性、特にビタミンD2 およびD3 の生
体内活性は、ヒドロキシル化された形態への代謝に依存
することが公知である。このように、ビタミンD3 は、
生体内で2つの連続的なヒドロキシル化反応を受けて、
まず25−ヒドロキシビタミンD3 になり、さらに1,
25−ジヒドロキシビタミンD3となり、後者は、ビタ
ミンD3 のよく知られた有益な作用を司る化合物である
と考えられている。食事補足物として普通用いられるビ
タミンD2 も、同様なヒドロキシル化シーケンスを受け
てその活性な形態となり、この場合、まず25−ヒドロ
キシビタミンD2 (25−OH−D2 )に変換され、次
に1,25−ジヒドロキシビタミンD2 (1,25−
(OH)2 D3 )に変換される。これらの事実は、よく
確立されていて本分野で周知である[例えば、スダらの
バイオケミストリー(Biochemistry)8、
3515(1969)およびジョーンズ(Jones)
らのバイオケミストリー(Biochemistry)
14、1250(1975)を参照されたい]。
に、上に挙げたビタミンD2 のヒドロキシル化したもの
は、その有効性と他の有益な性質のため、骨またはそれ
に関連する病気の治癒または予防にとっての医薬品ある
いは高度に望まし食事補足物であり、その価値と可能な
用途は、これらの化合物に関連した特許で認められてい
る[米国特許第3,585,221号および同第3,8
80,894号]。
成で製造されているのに反して、ビタミンD2 代謝産物
の製造についての研究は少ない。D3 シリーズの代謝産
物に対する公知の合成法(特に、それらが側鎖ヒドロキ
シル化化合物の製造に関する限り)は、当然、対応する
ビタミンD2 代謝産物の製造に通常適さなく、その理由
は、後者は、側鎖ヒドロキシル化D3 化合物に適用でき
るものとは異なる合成アプローチを必要とする側鎖構造
(すなわち、二重結合および余分なメチル基の存在)を
特徴としているからである。
ローチは、公知であり、米国特許第4,448,721
号、同第4,847,012号および同第4,769,
181号に記載されている。
ンD2 化合物の新規で好都合な合成が、開発されたので
ここに記載する。この合成は、25−ヒドロキシビタミ
ンD2 (25−OH−D2 )および25−ヒドロキシビ
タミンD2 の24−エピマー、すなわち25−ヒドロキ
シ−24−エピ−ビタミンD2 (25−OH−24−エ
ピD2 )を提供するものであり、これらは下記の構造を
特徴としている:
形の線は、RまたはS立体化学を示す)、また、上記の
構造を特徴とするこれらの化合物のヒドロキシの保護さ
れた誘導体(X1 またはX2 のいずれかあるいはX1 と
X2 の両方が、アシル、アルキルシリルまたはアルコキ
シアルキルからなる群から選択される)をも提供する。
5,6−トランス異性体を提供する。さらに、上記の化
合物は、対応する1α−ヒドロキシビタミンD誘導体を
得るように公知の方法により1α−ヒドロキシル化でき
る。後者の特に好ましい例は、1α,25−ジヒドロキ
シビタミンD2 および1α,25−ジヒドロキシー24
−エピ−ビタミンD2 である。
語『アシル』は、1〜約6個の炭素を有する全ての可能
な異性体の形の脂肪族アシル基(たとえば、ホルミル、
アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バ
レリル等)または芳香族アシル基(アロイル基)たとえ
ばベンゾイル、異性メチル−ベンゾイル、異性ニトロ−
またはハロ−ベンゾイル等、または2〜6原子の鎖長の
ジカルボキシルアシル(dicarboxylic a
cyl)基、すなわちROOC(CH2 )n CO−また
はROCCH2 −O−CH2 CO−の形式のアシル基
(ここで、nは、0〜4の値を有し、Rは、水素または
アルキル基たとえばオキサリル、マロニル、スクシノイ
ル、グルタリル、アジピル、ジグリコリルである)を意
味する。用語『アルキル』は、1〜6個の炭素を有する
全ての可能な異性体の形の低級アルキル基を示し、たと
えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル、sec−ブチル、ペンチル等を示し、
そして用語『アリール』は、フェニル基または置換フェ
ニル基たとえばアルキルフェニル、メトキシフェニル等
を示す。用語『アルキルシリル』は、トリアルキルシリ
コーン基(ここでアルキル基は、同じでも異なっていて
もよく、たとえば、トリメチルシリル、トリエチルシリ
ル、ジメチル−tert−ブチルシリル等の基)を示
す。用語『アルコキシアルキル』は、保護基たとえばメ
トキシメチル、エトキシメチル、メトキシエトキシメチ
ルおよび同様なアルコキシメチル基さらには関連する環
状構造たとえばテトラヒドロピロニルまたはテトラヒド
ロフラニルを示す。
体的なプロセスは、2つの一般的な段階に分けることが
できる、すなわち、(a)完成した予備形成された側鎖
フラグメントを適切なステロイド先駆物質に付加させて
5,7−ジエンステロイドを中央中間体として得る、
(b)この5,7−ジエンをビタミンD構造に変換して
所望の25−ヒドロキシル化化合物を得る、さらに、所
望なら、(c)後者の化合物を対応する1α−ヒドロキ
シビタミンD化合物に変換する。このプロセスは、米国
特許第4,448,721号の方法で変換の後必要な異
性体の分離の比較的に困難な段階を回避する。加えて、
本発明の方法は、4,448,721の方法で必要とさ
れるような追加の側鎖修飾の必要を排除する。本発明の
方法のこれらの利点は、ビタミンD化合物を製造する方
法を著しく簡素化する。これらの利点によって、また、
最終生成物の收量を増すことができ、その理由は、米国
特許第4,448,721号のように側鎖異性体の混合
物ではなく、所望の最終生成物を得るために完成した予
備形成された純粋な異性側鎖フラグメントを用いるから
である。
る)のステロイド22−アルデヒドと一般式 ArSO2CH2R [式中、Arは、フェニル基またはトリル基であり、R
は、アルキルまたは置換アルキル(置換基は、ヒドロキ
シ、保護されたヒドロキシおよびフッ素からなる群から
選択される)からなる群から選択される]のスルホン誘
導体との反応を含んでなる。
で塩基性媒質中で行われるカップリング反応は、式
3−不飽和ステロイドを得るように、金属アマルガム
(Na、Al、Znアマルガム)を用いまたは関連した
溶解金属還元系を用いて還元(22−ヒドロキシとして
または対応する22−O−アシル化誘導体として)させ
るようにする。このステロイド中間体は、公知の反応に
より所望のビタミンD化合物にさらに変換され得る。
ールスルホン誘導体のRの適当な変化により、各種ビタ
ミンD化合物が製造できることが容易に明らかである。
プロセススキームIにより示される反応シ−ケンスは、
全体的プロセスの特定の実施例を示し、プロセススキー
ムIIは、スキームIに示すようなステロイド−22−ア
ルデヒドへの付加のための適当な側鎖単位の製造を示し
ている。
2−アルデヒドたとえばスキームIに示したPTAD−
ジエン−保護−22−アルデヒド(4)(ここで、PT
ADは、示したフェニルトリアゾリン−3,5−ジオン
保護基を示す)であり、これは、公知の段階で(スキー
ムI)によりエルゴステロールから製造できる。
グメントの付加を含む。エーテルまたは炭化水素溶媒中
にそのアニオンの形で存在するスキームIに示すスルホ
ニル−側鎖フラグメント(スルホン(21)、さらに後
述する)とアルデヒド(4)との縮合は、ヒドロキシ−
スルホン中間体(5)を与える。スルホン(21)側鎖
フラグメントのアニオンは、エーテルまたは炭化水素溶
媒中での強塩基たとえばリチウムジエチルアミド、n−
ブチルリチウムまたはメチルまたはエチルマグネシウム
ブロミド(または同様なグリニャール試薬)によるスル
ホンの処理により生じ、スルホンアニオンのこの溶液に
対し、炭化水素溶液またはエーテルとしてステロイドア
ルデヒド(化合物4)を加える。反応は、不活性雰囲気
下で最良に行われる。
重結合の形成を伴う側鎖のヒドロキシ−およびフェニル
スルホニル基の除去を含む。NaHPO4で飽和された
メタノール溶液中で不活性雰囲気下でナトリウムアマル
ガムによる化合物(5)の処理は、側鎖の所望のトラン
ス−22−二重結合を特徴とする化合物(6)を与え
る。所望なら、化合物(5)の22−ヒドロキシ基も、
Na/Hg還元段階に先立ちアシル化またはスルホニル
化(たとえば、メシル化)してもよいがこれは通常必要
ではない。
ラグメント、スルホン(21)のアルデヒド(4)への
付加は、炭素20の不整中心でエピ化を起こさせない、
すなわち、この中心での立体化学は所望のように保持さ
れることが注目されるべきである。所望なら、炭素20
での立体化学性の保持は、初期のアルデヒド出発原料へ
のタイプ(6)の中間体の変換により合成のこの段階で
確かめるようにしてよい。たとえば、完全に慣用的な標
準的条件を用いて還元処理により化合物(6)をオゾン
分解すると対応するC−22アルデヒドすなわち構造
(4)のアルデヒドを生じる。オゾン分解で得られるア
ルデヒドと初めの出発原料との分光器的およびクロマト
グラフ的な比較は、C−22立体化学性の保持を立証す
る。
されたステロイドの所望の5,7−ジエン中間体(7)
への変換を含む。PTAD−ジエン−保護された化合物
(6)の場合、この変換は、単一段階で達成され、すな
わち還流温度でエーテル溶剤中での強い水素化物還元剤
(たとえばLiAlH4 )による(6)の処理が、ジエ
ン(7)を与える。次にジエン(7)が、スキームIに
従う公知の手順によりその25ヒドロキシル化された形
(8)に変換される。
5)への5,7−ジエンの変換は、一連の幾つかの段階
を含む。プロセススキーム に示すシーケンスは、ま
ず、紫外線による5,7−ジエン(8)のエーテルまた
は炭化水素溶液の照射でプレビタミン類似体(9)を生
ずることを含み、このものは適当な溶剤(たとえば、エ
タノール、ヘキサン)中で温める(50〜90℃)こと
により異性化を受けて25−ヒドロキシビタミンD2 化
合物(10)となる。
公知の段階により1,25−ジヒドロキシビタミンD2
化合物(15)に変換されてよい。これらの変換につい
ての適当な従来技術として米国特許第4,260,54
9号および同第4,554,106号を引用することが
できる。
メントであるスルホン(21)は、特に、(R)鏡像体
である。したがって、化合物(10)または(15)
は、それぞれC−24−R−エピマー、25−ヒドロキ
シ−24−エピ−ビタミンD2 (10)または1,25
−ジヒドロキシ−24−エピ−ビタミンD2 (15)と
して得られる。かくして化合物(10)または(15)
は、鏡像体として純粋な形で得られ、米国特許第4,4
48,721号に開示される方法で必要とされるような
C−24−エピマーの分離が不要である。本発明の方法
でのスルホン(21)の(S)−エピマーの使用は、特
に、25−OH−D2 および当然のこととして、それぞ
れの1,25−ジヒドロキシビタミンD2 化合物すなわ
ち炭素24で反対の配置を有する一般構造(10)およ
び(15)の化合物を生じる。
シ化合物としてまたはそのヒドロキシ保護された形で用
いることができ、ヒドロキシ保護基(C−3および/ま
たはC−25の位置)は、前記したようにアシル基、ア
ルキルシリル基またはアルコキシアルキル基であってよ
い。よって、25−OH−D2 生成物は、遊離のヒドロ
キシ化合物として得られるかまたは所望によりC−3−
またはC−25−ヒドロキシ保護されたまたは3,25
−ジヒドロキシ保護された誘導体として得られる。スキ
ームIに従う合成は、25−OH−D2 生成物を遊離ヒ
ドロキシ化合物とし与えるが、3−または25−保護さ
れたまたは3,25−ジ−保護された誘導体としての
5,7−ジエン中間体(7)の類似的な変換は、25−
OH−D2 生成物の対応するヒドロキシ保護された誘導
体を生じ得る。
ち、遊離ヒドロキシの形で得られる25−OH−D2 ま
たは25−OH−24−エピ−D2 (10)は、本分野
で公知の慣用の反応による反応でC−3またはC−25
で、あるいはその両方の位置で都合よくヒドロキシ保護
される。25−OH−D2 は、アシル化されて、たとえ
ば25−OH−D2 −3−アセテートまたは対応する
3,25−ジアセテートを生じ得る。同様にして、3−
モノアセテートは、異なるアシル化試薬による処理によ
りC−25でさらにアシル化されてもよく、あるいは
3,25−ジアセテートは、温和な塩基(KOH/Me
OH)により選択的に加水分解され25−モノアセテー
トを得てもよく、このものは、所望なら、C−3で異な
るアシル基で再アシル化され得る。他のヒドロキシ保護
基も、類似の公知の反応により導入され得る。
5−OH−24−エピーD2 の5,6−トランス異性体
および1,25−ジヒドロキシ化合物は、その重要なビ
タミンD様の活性のため、医療用の潜在的な利用性のあ
る化合物である。これらの5,6−トランス化合物は、
バーループ(Verloop)等のレック.トラブ.チ
ム.ペイス・バス(Rec. Trav. Chim.
Pays Bas)78、1004(1969)の手順
にしたがい沃素で触媒された異性化により5,6−シス
−異性体(すなわち10または15)から得られ、対応
する3−および/または25−ヒドロキシ保護された誘
導体は、対応する5,6−シス−アシレートの類似する
異性化により、または5,6−トランス−25−OH−
D2 化合物のヒドロキシ保護により同様に得られる。
(21)自体は、プロセススキームに示した方法に従っ
て得られる。この合成は、簡単であり、第一段階は、無
水テトラヒドロフラン(THF)中でのメチルマグネシ
ウムブロミドとのエステル(16)の反応を含んでジオ
ール(17)を得る。ジオール(17)を無水ピリジン
に溶解させ、p−トルエンスルホニルクロリドと反応さ
せてトシレート(18)を生じさせる。トシレート(1
8)は、無水ジメチルホルムアミドの溶液に溶解させ、
チオフェノールおよびt−BuOKと反応させてスルフ
ィド(19)を生じさせる。スルフィド(19)は次に
ジクロロメタンに溶解させてから、3−クロロペルオキ
シ安息香酸と反応させてヒドロキシスルホン化合物(2
0)を生じさせる。次に、ピリジニウムp−トルエンス
ルホネートを、無水ジクロロメタンに化合物(20)を
含む溶液に加え、ジヒドロピランと反応させて、ヒドロ
キシ保護されたテトラヒドロピラニルスルホン(21
a)を得る。スルホン(21)の対応する(S)−エピ
マーは、出発原料として(16)に対応し、炭素−2で
(S)配置を有するエステルを用いて同じ方法で製造さ
れる。
証では、多数の明示した特定の生成物たとえば化合物
1、2、3等は、プロセススキームIまたはIIにそのよ
うに番号を付した構造を示す。
ン300ml中にエルゴステロール1を50g(0.1
3モル)含む溶液に加えた。この混合物を室温で夜通し
攪拌してから、水600mlを加えた。沈殿を濾過し、
200mlの水で数回洗浄してから、エタノールから再
結晶させて2を42.0g(76%)得た(黄白色結
晶)。
(0.075モル)含む溶液へ、4−フェニル−1,
2,4−トリアゾリル−3,5−ジオン13.2g
(0.075モル)を加えた。この溶液を、室温で30
分攪拌してから、ピリジン5mlを加えた。溶液を−7
8℃で冷却してから、30分間オゾン−酸素混合物で処
理し(TCLコントロール)、次に窒素で完全にパージ
した。50mlのジメチルスルフィドを加え、この混合
物を300mlの水、200mlの2NのHCl(2
回)さらに300mlの水で洗浄した。有機層を分け、
各洗液は、400mlおよび200mlのクロロホルム
で抽出した。一緒にした抽出物はNa2 SO4 で乾燥さ
せ、真空下で濃縮した。残留物は、溶出液としてエチル
アセテートおよびヘキサンとからなる混合物を用いて、
シリカゲルカラム(5.0x63cm、550gの15
0〜425μmシリカゲル)で精製した。20.5g
(50%)の4を、30%酢酸エチルを含むヘキサンで
溶離した。収量を増すように、回収した3(ヘキサンに
含むようにした15%酢酸エチルで溶離した)を上記の
オゾン−酸素混合物で処理した。
(37.1ミリモル)のスルホン21、5.10ml
(36.4ミリモル)のジイソプロピルアミンおよび1
00mlの無水テトラヒドロフラン(1,10−フェナ
ントロリンを指示薬として含む)からなる攪拌した溶液
に、22.7ml(36.3mml)のn−BuLi
(ヘキサン中1.6M)を加えた。溶液は、窒素の下で
−78℃で30分間攪拌し、次に、無水テトラヒドロフ
ラン40mlに含むようにした10.0g(18.3ミ
リモル)の4を加えた。この混合物を−78℃で1時間
攪拌し、次に、飽和したNH4 Cl溶液100mlを加
えて分解し、0℃にあたため、次に、100mlの酢酸
エチルで3回抽出した。各抽出物を、飽和NaCl溶液
100mlで洗浄してから、Na2 SO4 で乾燥し、次
に、真空中で濃縮する。残留物をシリカゲルカラム
(3.2x60cm、75〜150μmシリカゲル15
0g)で精製した。未反応スルホン21を、ベンゼンで
溶離し、14.7g(92%)の5を、酢酸エチルで溶
離した。
0ml、5%ナトリウムアマルガム110gおよびヒド
ロキシスルホン5 14.7g(16.9ミリモル)か
らなる混合物を、5℃で20時間窒素雰囲気下で攪拌し
た。反応溶液をデカントしてから、真空中で濃縮した。
残留物を酢酸エチル200mlに溶解させて、水400
mlおよび200mlで洗浄した。酢酸エチル抽出物を
分離させ、各洗液を、酢酸エチル200mlで2回抽出
した。一緒にした抽出物をNa2 SO3 で乾燥させてか
ら、真空中で濃縮させた。10.5g(91%)の6が
得られた。
g(15.4ミリモル)の6を含む溶液を、11.5g
(303.0ミリモル)のLiAlH4 に加えた。この
混合物を3時間窒素雰囲気の下で還流下で加熱してか
ら、氷水で冷却し、次に、酢酸エチル40mlおよび水
60mlを滴下することにより分解した。次に、この混
合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残留物を20
0mlの酢酸エチルに溶解させてから飽和NaCl溶液
200mlで2回洗浄した。酢酸エチル抽出物を分離さ
せ、各洗液を、酢酸エチル200mlで抽出した。一緒
にした抽出物をNa2 SO4 で乾燥させてから、真空中
で濃縮した。次に、残留物をシリカゲルカラム(3.2
x25cm、75〜150μmシリカゲル80g)で精
製し、4.8g(63%)の7を、溶出液として5%エ
ーテルを含むベンゼンで溶離した[黄色フォーム]。
ン130mlに含むようにした4.4g(8.9ミリモ
ル)の7の溶液に、ピリジニウムp−トルエンスルホネ
ート2.0g(7.9ミリモル)を加えた。この混合物
を室温で夜通し攪拌してから、飽和NaCl溶液300
mlに溶解させ、次に、400mlのジクロロメタンで
3回抽出した。各抽出物を飽和NaCl溶液400ml
で洗浄してから一緒にし、Na2 SO4 で乾燥後、真空
中で濃縮させた。残留物をエタノールから再結晶させ
て、2.5g(68%)の8[白色結晶]を得た。収量
を増すため、母液を真空中で濃縮し、次に、クロマトグ
ラフィーにより精製してから、エタノールから再結晶さ
せた。
タノールとベンゼン(4:1)の混合物500mlに分
散させ、オゾンのないフィルターを有する水冷石英浸漬
ウエル(quartz immersion wel
l)内で窒素の下で攪拌しつつエイコシャ(Eikos
ha)高圧UVランプで25分間照射した。反応は、リ
クロソーブ(Lichrosorb)Si60(5μ
m)カラムおよび3%の2ープロパノールを含むヘキサ
ンを用い268nmでのHPLCによりモニターした。
ール100mlに再び溶解させてから、還流下で窒素の
下で3時間加熱した。次にこの溶液を、真空中で濃縮
し、残留物を、ヘキサンに酢酸エチルを含むようにした
混合物を用いて、シリカゲルカラム(3.2x50c
m、75〜150μmのシリカゲル170g)で精製し
た。0.74g(50%)の10を、20%酢酸エチル
を含むヘキサンで溶離した[白色フォーム]。
1.50g(3.6ミリモル)の10の溶液に、塩化ト
シル1.50g(7.9ミリモル)を加えた。この混合
物を窒素の下で5℃で20時間攪拌した。次に、この溶
液を、冷飽和NaHCO3 溶液200ml中に注いだ。
この混合物を30分間放置してから、エーテルとジクロ
ロメタン(4:1)の混合物150mlで3回抽出し
た。各抽出物は、飽和NaCl溶液150ml、冷稀H
Cl溶液150mlで2回、飽和NaCl溶液150m
l、飽和NaHCO3 溶液150mlおよび飽和NaC
l溶液150mlで洗浄した。一緒にした抽出物は、N
a2 SO4 で乾燥してから真空中で濃縮した。11の
1.90g(92%)が得られ、さらに精製せずに12
に変換された[白色フォーム]。
の下で無水メタノール200mlに溶解させた。この溶
液に、無水ジクロロメタン30ml中に11を1.90
g(3.4ミリモル)含む溶液を滴下した。この混合物
を21時間50℃で窒素の下で攪拌した。次に、この溶
液を真空中で濃縮してから、残留物を、エーテルとジク
ロロメタン(4:1)の混合物200mlに溶解させ、
水100mlで2回洗浄した。有機抽出物を分け、各洗
液をエーテルとジクロロメタンの同じ混合物100ml
で2回抽出した。一緒にした抽出物をNa2 SO4 で乾
燥させてから、真空中で濃縮させてさらに精製させるこ
となくヒドロキシル化させた12を1.50g(105
%)得た[黄色油状]。
−ブチルヒドロペルオキシド(2,2−4−トリメチル
ペンタン中3.0M)を、無水ジクロロメタン75ml
に含むようにした二酸化セレン220mg(2.0ミリ
モル)の懸濁液に加えた。この混合物を30分間窒素の
下で室温で攪拌し、0.3mlの無水ピリジンを加え、
さらに、無水ジクロロメタン30mlに含むようにした
12 1.50g(3.5ミリモル)の溶液を加えた。
この混合物を30分間窒素の下で室温で攪拌し、さらに
10分間還流下で加熱した。次に、10%NaOH溶液
50mlを加え、この混合物をエーテル200、100
および100mlで抽出した。各抽出物を10%NaO
H溶液50mlさらに飽和NaCl溶液50mlで洗浄
した。一緒にした抽出物をNa2 SO4 で乾燥させてか
ら真空中で濃縮した。残留物は、溶出液としてヘキサン
に酢酸エチルを含む混合物を用いてシリカゲルカラム
(3.2cmx15cm、75〜150μmシリカゲル
50g)で精製した。581mg(37%)の13を、
30%酢酸エチルを含むヘキサンで溶離した[黄色油
状]。
酸に溶解させ、1時間窒素下で50℃で加熱した。この
溶液を氷に注ぎ、次に飽和NaHCO3 溶液で中和し
た。この混合物をエーテルとジクロロメタン(4:1)
の混合物150mlで3回抽出した。各抽出物を飽和N
aHCO3 溶液100mlさらに飽和NaCl溶液10
0mlで洗浄した。一緒にした抽出物をNa2 SO4 で
乾燥させてから真空中で濃縮させた。次に、無水マレイ
ン酸120mgへ、酢酸エチル10mlにこの残留物を
含むようにした溶液に加え、この混合物を2時間室温で
窒素下で放置した。次に、この溶液を、真空中で濃縮
し、残留物をエーテル50ml中に再び溶解させた。メ
タノールに含むようにした0.1NのKOH50mlを
加え、この溶液を、室温で1.5時間攪拌してから、真
空中で濃縮した。残留物を、エーテルとジクロロメタン
(4:1)の混合物100mlに溶解させ、10%Na
OH溶液50mlで2時間2回、さらに飽和NaCl溶
液50mlで洗浄した。有機抽出物を分け、各洗液をエ
ーテルとジクロロエタンの同じ混合物100mlで2回
抽出した。一緒にした抽出物をNa2 SO4 で乾燥させ
てから、真空中で濃縮させた。残留物は、溶出液として
ヘキサンと酢酸エチルの混合物を用いてシリカゲルカラ
ム(2.3x8.0cm、45〜75μmシリカゲル1
0g)で精製した。310mgの15を、30%酢酸エ
チルを含むヘキサンで溶離し、もう1つの15 337
mgと一緒にし、蟻酸メチルから再結晶させた。
−ヒドロキシー2−メチルプロピオネート16を無水テ
トラヒドロフラン60mlに溶解させ、さらに窒素の下
で氷冷却しながら、エーテル中3.0モル/リットルの
メチルマグネシウムブロミド245ml(0.735モ
ル)の攪拌した溶液に加えた。添加の終わりに、無水テ
トラヒドロフラン100mlを加えて攪拌を促進した。
この混合物を、2時間室温で攪拌してから、氷で冷却し
ながら、5NのHCl150mlを注意深く加えて分解
し、つぎにエーテル200mlで3回抽出した。各抽出
物を飽和NaCl溶液150mlで洗浄してから一緒に
し、Na2 SO4 で乾燥させた。蒸発により16.4g
(82%)の17が黄色の油状物として得られた。
化トシル26.5g(0.139モル)およびピリジン
30mlからなる混合物を4℃で夜通し攪拌した。次
に、反応混合物を、エーテル300mlに溶解させてか
ら、200mlの水、200mlの稀HCl、200m
lの水、さらに200mlの飽和NaHCO3 溶液で順
次洗浄した。エーテル抽出物を分け、各洗液をエーテル
200mlで2回抽出した。一緒にした抽出物をNa2
SO4 で乾燥させてから真空中で濃縮させた。残留物
を、シリカゲルカラム(5.5x20cm、150 4
25mシリカゲル200g)で精製し、32.1g(8
5%)のトシレート(18)を、10 20%酢酸エチ
ルを含むヘキサンで溶離した[赤色油状]。
ようにしたチオフェノール14.4g(0.131モ
ル)の攪拌した溶液に14.4g(0.131モル)の
t−BuOKを加え、さらに無水ジメチルホルムアミド
90ml中の32.1g(0.118モル)の18を加
えた。この混合物を、夜通し攪拌してから、氷水300
mlに溶解させ、酢酸エチル300、200、さらに2
00mlで順次抽出した。各抽出物をを200mlの飽
和NHCO3 溶液および水で洗浄してから一緒にし、N
a2 SO4 で乾燥させ、次に真空中で濃縮させた。2
8.0g(113%、ジメチルホルムアミドを含む)の
19が得られ、さらに精製することなく酸化された[赤
色油状物]。
クロロメタン400mlに溶解させ、氷水で冷却させ
た。この溶液に、m−クロロ過安息香酸51.7g
(0.300モル)をゆっくりと加え、この混合物を室
温で2時間攪拌してから濾過した。濾液を、300ml
の飽和NaHCO3 溶液で2回、300mlの飽和Na
2 SO3 溶液で2回、さらに300mlの飽和NaHC
O3 溶液で洗浄した。有機相を分け、各洗液を300m
lのジクロロメタンで2回抽出した。一緒にした抽出物
をNa2 SO4 で乾燥させて、次に、真空中で濃縮し、
酢酸エチルとヘキサンの混合物から再結晶させて25.
2g(88%)の20を得た「白色の結晶]。
(0.083モル)含む攪拌した溶液に、蒸留したばか
りの2,3−ジヒドロフラン20ml(0.22モル)
を加え、さらに0.8gのピリジニウムp−トルエンス
ルホネートを加えた。この混合物を2時間室温で攪拌し
てから、飽和NaCl溶液で2回洗浄した。有機相を分
け、各洗液を50mlのジクロロメタンで2回抽出し
た。一緒にした抽出物をNa2 SO4 で乾燥させてから
真空中で濃縮させた。残留物をシリカゲルカラム(3.
2x45cm、75〜150μmのシリカゲル150
g)で精製し、26.0g(96%)の21aを、ベン
ゼンを溶出液として溶離させた[無色油状物]。
−エピ−ビタミンD2 が効果的なかつ簡素化された工程
によって得られ、食事補足物または薬剤として重要なビ
タミンD2 化合物が製造される。
Claims (10)
- 【請求項1】 下記式 【化1】 で表わされる25−ヒドロキシ−24−エピ−ビタミン
D2 を製造するに当たり式 【化2】 (式中、X1 は、ヒドロキシ保護基である)のステロイ
ドアルデヒドを式 【化3】 (式中、X2 は、ヒドロキシ保護基である)のアリ−ル
スルホンと縮合させ式 【化4】 (式中、X1 およびX2 は、前記した意味を有する)の
ヒドロキシ−スルホニルアダクトを得、任意には、該ア
ダクトのC−22−ヒドロキシ基をアシル化またはスル
ホニル化してから、該アダクトを還元して式 【化5】 (式中、X1 およびX2 は、水素又はヒドロキシ保護基
である)の中間体を得、そして該中間体を変換して25
−ヒドロキシ−24−エピ−ビタミンD2 を得ることを
特徴とする25−ヒドロキシ−24−エピ−ビタミンD
2 の製造方法。 - 【請求項2】 対応する1αヒドロキシル化ビタミンD
2 化合物を得るように25−ヒドロキシ−エピ−ビタミ
ンD2 をさらに1αヒドロキシル化することを特徴とす
る請求項1の製造方法。 - 【請求項3】 下記式 【化6】 を有する25−ヒドロキシ−ビタミンD2 を製造するに
当たり式 【化7】 (式中、X1 は、ヒドロキシ保護基である)のステロイ
ドアルデヒドを式 【化8】 (式中、X2 は、ヒドロキシ保護基である)のアルール
スルホンと縮合させ式 【化9】 (式中、X1 およびX2 は、前記した意味を有する)の
ヒドロキシ−スルホニルアダクトを得、任意には、該ア
ダクトのC−22−ヒドロキシ基をアシル化またはスル
ホニル化してから、該アダクトを還元して式 【化10】 (式中、X1 およびX2 は、水素またはヒドロキシ保護
基である)の中間体を得、そして該中間体を変換して2
5−ヒドロキシ−ビタミンD2 を得ることを特徴とする
25−ヒドロキシ−ビタミンD2の製造方法。 - 【請求項4】 対応する1αヒドロキシル化ビタミンD
2 化合物を得るように25−ヒドロキシ−ビタミンD2
をさらに1αヒドロキシル化することを特徴とする請求
項3の製造方法。 - 【請求項5】 下記式 【化11】 を有する25−ヒドロキシ−ビタミンD2 を製造するに
当たり、式 【化12】 (式中、X1 は、ヒドロキシ保護基である)のステロイ
ドアルデヒドを式 【化13】 (式中、X2 は、ヒドロキシ保護基である)のアリ−ル
スルホンと縮合させ式 【化14】 (式中、X1 およびX2 は、前記した意味を有する)の
ヒドロキシ−スルホニルアダクトを得、任意には、該ア
ダクトのC−22−ヒドロキシ基をアシル化またはスル
ホニル化してから、該アダクトを還元して式 【化15】 (式中、X1 およびX2 は、水素またはヒドロキシ保護
基である)の中間体を得、そして該中間体を変換して目
的の25−ヒドロキシ−ビタミンD2 を得ることを特徴
とする25−ヒドロキシ−ビタミンD2 の製造方法。 - 【請求項6】 対応する1αヒドロキシル化ビタミンD
2 化合物を得るように25−ヒドロキシ−エピ−ビタミ
ンD2 をさらに1αヒドロキシル化することを特徴とす
る請求項5の製造方法。 - 【請求項7】 化合物が25−ヒドロキシビタミンD2
であることを特徴とする請求項5の製造方法。 - 【請求項8】 化合物が25−ヒドロキシ−24−エピ
−ビタミンD2 であることを特徴とする請求項5の製造
方法。 - 【請求項9】 化合物が1α,25−ジヒドロキシビタ
ミンD2 であることを特徴とする請求項6の製造方法。 - 【請求項10】 化合物が1α,25−ジヒドロキシ−
24−エピ−ビタミンD2 であることを特徴とする請求
項6の製造方法。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US48198590A | 1990-02-14 | 1990-02-14 | |
US07/481,985 | 1990-02-14 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH04211051A JPH04211051A (ja) | 1992-08-03 |
JP2818493B2 true JP2818493B2 (ja) | 1998-10-30 |
Family
ID=23914178
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP4266391A Expired - Lifetime JP2818493B2 (ja) | 1990-02-14 | 1991-02-14 | 25−ヒドロキシビタミンD2 化合物および対応する1α−ヒドロキシル化誘導体の製造方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JP2818493B2 (ja) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7232810B2 (en) * | 2003-08-20 | 2007-06-19 | Wisconsin Alumni Research Foundation | 2-methylene-19-nor-vitamin D2 compounds |
-
1991
- 1991-02-14 JP JP4266391A patent/JP2818493B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPH04211051A (ja) | 1992-08-03 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US5750746A (en) | Homologated vitamin D2 compounds and the corresponding 1α-hydroxylated derivatives | |
US4448721A (en) | Hydroxyvitamin D2 compounds and process for preparing same | |
US4769181A (en) | 1,25-dihydroxyvitamin D2 compounds | |
US5030772A (en) | Process for preparing vitamin D2 compounds and the corresponding 1 α-hydroxylated derivatives | |
US5250523A (en) | Side chain unsaturated 1α-hydroxyvitanim D homologs | |
IL90065A (en) | Hydroxysulfonic intermediates that find use in the synthesis of homologues of A1-Hydroxy Vitamin-D | |
JP2818493B2 (ja) | 25−ヒドロキシビタミンD2 化合物および対応する1α−ヒドロキシル化誘導体の製造方法 | |
EP0468037B1 (en) | Process for preparing vitamin d2 compounds and the corresponding 1 alpha-hydroxylated derivatives | |
US5030626A (en) | Fluorine derivatives of vitamin D3 and process for producing the same | |
EP0157781A1 (en) | 1,23-DIHYDROXYVITAMIN D COMPOUNDS | |
JP2818494B2 (ja) | ビタミンD2 化合物及び対応の1α−ヒドロキシル化誘導体の製造方法 | |
JPS5945675B2 (ja) | 1−オキソシクロビタミンd誘導体 | |
JPH05339230A (ja) | 活性型ビタミンd2及びその誘導体の製造法 | |
JPH0825993B2 (ja) | ビタミンd2およびd3又は活性型ビタミンd2およびd3の製造方法,並びにその中間体 | |
DeLuca et al. | 1, 25-dihydroxyvitamin D 2 compounds |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
FPAY | Renewal fee payment (prs date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20080821 Year of fee payment: 10 |
|
FPAY | Renewal fee payment (prs date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20080821 Year of fee payment: 10 |
|
FPAY | Renewal fee payment (prs date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090821 Year of fee payment: 11 |
|
FPAY | Renewal fee payment (prs date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090821 Year of fee payment: 11 |
|
FPAY | Renewal fee payment (prs date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100821 Year of fee payment: 12 |
|
FPAY | Renewal fee payment (prs date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110821 Year of fee payment: 13 |
|
EXPY | Cancellation because of completion of term | ||
FPAY | Renewal fee payment (prs date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110821 Year of fee payment: 13 |