JP2550391B2 - １β−ヒドロキシビタミンＤ▲下２▼およびＤ▲下３▼の製造方法 - Google Patents
１β−ヒドロキシビタミンＤ▲下２▼およびＤ▲下３▼の製造方法Info
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【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、ビタミンＤ活性を有する１β−ヒドロキシ
ビタミンD2およびD3の新規な製造方法に関する。
ビタミンD2およびD3の新規な製造方法に関する。
更に詳しくは、本発明は１−ケト−3,5−シクロビタ
ミンD2およびD3を出発原料としてそれぞれ１β−ヒドロ
キシビタミンD2およびD3を製造する方法に関する。
ミンD2およびD3を出発原料としてそれぞれ１β−ヒドロ
キシビタミンD2およびD3を製造する方法に関する。
H.F.DeLucaらがビタミンD2およびD3の１位および／ま
たは25位がヒドロキシル化された25−ヒドロキシビタミ
ンD2およびD3または1,25−ジヒドロキシビタミンD2およ
びD3がビタミンD2およびビタミンD3のビタミンＤ活性の
本体であることを報告〔Ann.Rev.Biochem.45,631（197
6）〕して以来これら化合物についての研究が盛んにな
り、種々のビタミンＤ誘導体が合成されるようになった
〔例えばN.Ikekawa,Medi−cal Research Reviews７,333
〜366（1987）、T.Kametani,ibid.,７,147〜171（198
7）参照〕。
たは25位がヒドロキシル化された25−ヒドロキシビタミ
ンD2およびD3または1,25−ジヒドロキシビタミンD2およ
びD3がビタミンD2およびビタミンD3のビタミンＤ活性の
本体であることを報告〔Ann.Rev.Biochem.45,631（197
6）〕して以来これら化合物についての研究が盛んにな
り、種々のビタミンＤ誘導体が合成されるようになった
〔例えばN.Ikekawa,Medi−cal Research Reviews７,333
〜366（1987）、T.Kametani,ibid.,７,147〜171（198
7）参照〕。
しかしながらこれらの文献に既載のビタミンＤ誘導体
の殆んどはステロイド側鎖を修飾したもので、これらの
文献中にはその生理活性の重要な因子である１位の水酸
基の立体配置が及ぼす影響についてはあまり触れられて
いない。
の殆んどはステロイド側鎖を修飾したもので、これらの
文献中にはその生理活性の重要な因子である１位の水酸
基の立体配置が及ぼす影響についてはあまり触れられて
いない。
H.F.DeLucaおよびY.Mazurらは１α−ヒドロキシビタ
ミンD3を酸化し、得られた１−ケトプレビタミンD3を還
元して１β−ヒドロキシビタミンD3を合成する方法と、
この１β−ヒドロキシビタミンD3のビタミンＤ活性につ
いて報告している〔J.Org.Chem.,42,3597（1977）、J.C
hem.soc.,Chem.Commun.,1977,890〕。
ミンD3を酸化し、得られた１−ケトプレビタミンD3を還
元して１β−ヒドロキシビタミンD3を合成する方法と、
この１β−ヒドロキシビタミンD3のビタミンＤ活性につ
いて報告している〔J.Org.Chem.,42,3597（1977）、J.C
hem.soc.,Chem.Commun.,1977,890〕。
また最近H.F.DeLucaらは１α−ヒドロキシビタミンD2
が１α−ヒドロキシビタミンD3と比較した場合、同程度
のビタミンＤ活性を有するがその毒性は1/5〜1/10程度
であることを見出しており〔Proc.Soc.Exp.Biol.Med.,1
78,432（1985）〕、活性型ビタミンD2の生理活性に興味
が持たれるようになった。そしてその１位の水酸基の立
体配置が生理活性との関連で注目され、１β−ヒドロキ
シビタミンD3のビタミン活性と同様に１β−ヒドロキシ
ビタミンD2のビタミン活性に関心が集まるようになっ
た。
が１α−ヒドロキシビタミンD3と比較した場合、同程度
のビタミンＤ活性を有するがその毒性は1/5〜1/10程度
であることを見出しており〔Proc.Soc.Exp.Biol.Med.,1
78,432（1985）〕、活性型ビタミンD2の生理活性に興味
が持たれるようになった。そしてその１位の水酸基の立
体配置が生理活性との関連で注目され、１β−ヒドロキ
シビタミンD3のビタミン活性と同様に１β−ヒドロキシ
ビタミンD2のビタミン活性に関心が集まるようになっ
た。
しかしながら、活性型ビタミンＤの主流は依然として
1,25−ジヒドロキシビタミンD2およびD3であって、この
ものは例えば3,5−シクロビタミンD2およびD3を酸化し
て生成する１α−ヒドロキシ−3,5−シクロビタミンD2
およびD3を中間体とする一連の工程によって合成されて
いる〔M.Sheves,J.Am.Chem.,97,6249（1975）、H.F.DeL
uca,J.Org.Chem.,45,3253（1980）〕。
1,25−ジヒドロキシビタミンD2およびD3であって、この
ものは例えば3,5−シクロビタミンD2およびD3を酸化し
て生成する１α−ヒドロキシ−3,5−シクロビタミンD2
およびD3を中間体とする一連の工程によって合成されて
いる〔M.Sheves,J.Am.Chem.,97,6249（1975）、H.F.DeL
uca,J.Org.Chem.,45,3253（1980）〕。
〔発明が解決しょうとする課題〕 上記した3,5−シクロビタミンD2およびD3の酸化によ
っては目的とする中間体の１α−ヒドロキシ−3,5−シ
クロビタミンD2およびD3の他に、１−ケト−3,5−シク
ロビタミンD2およびD3が副生するが、この後者の化合物
についてはこれまで用途が見出されていない。
っては目的とする中間体の１α−ヒドロキシ−3,5−シ
クロビタミンD2およびD3の他に、１−ケト−3,5−シク
ロビタミンD2およびD3が副生するが、この後者の化合物
についてはこれまで用途が見出されていない。
従ってこれまで副生物として顧みられることなく放置
されていた１−ケト−3,5−シクロビタミンD2およびD3
を有効に利用することは工業上きわめて有意義であると
考えられ、その有効利用法の開発が求められてきた。
されていた１−ケト−3,5−シクロビタミンD2およびD3
を有効に利用することは工業上きわめて有意義であると
考えられ、その有効利用法の開発が求められてきた。
併せて、簡便な１β−ヒドロキシビタミンD2および１
β−ヒドロキシビタミンD3の合成法の開発が求められて
きたところである。
β−ヒドロキシビタミンD3の合成法の開発が求められて
きたところである。
本発明者らはこれらの課題の解決のため鋭意研究の結
果、上記した従来法による１α−ヒドロキシ−3,5−シ
クロビタミンD2およびD3の合成の際に副生成物として生
成する１−ケト−3,5−シクロビタミンD2およびD3を出
発原料として１β−ヒドロキシビタミンD2およびD3を高
収率かつ高純度で得る方法を見出し本発明を完成したの
である。
果、上記した従来法による１α−ヒドロキシ−3,5−シ
クロビタミンD2およびD3の合成の際に副生成物として生
成する１−ケト−3,5−シクロビタミンD2およびD3を出
発原料として１β−ヒドロキシビタミンD2およびD3を高
収率かつ高純度で得る方法を見出し本発明を完成したの
である。
すなわち、本発明は、次の一般式（II） （式中、ＲはR1またはR2であり、R1は を表わし、R2は を表わすものとする） で表わされる3,5−シクロビタミンD2またはD3を例えば
二酸化セレンの存在下にｔ−ブチルヒドロペルオキシド
で酸化して得られる１α−ヒドロキシ−3,5−シクロビ
タミンD2およびD3製造の際に副生成物として得られる次
の一般式（III） （式中、Ｒは上記の定義の通りとする） で表わされる１−ケト−3,5−シクロビタミンD2またはD
3を出発原料として用い、この１−ケト−3,5−シクロビ
タミンD2またはD3を還元反応に付して次の一般式 （式中、Ｒは上記の定義の通りとし、R3はＨでR4はOHで
あるか、またはR3はOHでR4はＨを表わすものとする） で表わされる化合物を生成させ、ついで酢酸と処理して
次の一般式 （式中、Ｒ、R3およびR4は上記の定義の通りとする） で示されるアセチル化生成物を生成させ、このアセチル
化生成物をR3がＨ、R4がOHである異性体と、R3がOH、R4
がOHである異性体とに分別し、前者の異性体を加水分解
反応に付して次の一般式（Ｉ） （式中、Ｒは上記の定義の通りとする） で表わされる１β−ヒドロキシビタミンD2または１β−
ヒドロキシビタミンD3を得ることから成るものである。
二酸化セレンの存在下にｔ−ブチルヒドロペルオキシド
で酸化して得られる１α−ヒドロキシ−3,5−シクロビ
タミンD2およびD3製造の際に副生成物として得られる次
の一般式（III） （式中、Ｒは上記の定義の通りとする） で表わされる１−ケト−3,5−シクロビタミンD2またはD
3を出発原料として用い、この１−ケト−3,5−シクロビ
タミンD2またはD3を還元反応に付して次の一般式 （式中、Ｒは上記の定義の通りとし、R3はＨでR4はOHで
あるか、またはR3はOHでR4はＨを表わすものとする） で表わされる化合物を生成させ、ついで酢酸と処理して
次の一般式 （式中、Ｒ、R3およびR4は上記の定義の通りとする） で示されるアセチル化生成物を生成させ、このアセチル
化生成物をR3がＨ、R4がOHである異性体と、R3がOH、R4
がOHである異性体とに分別し、前者の異性体を加水分解
反応に付して次の一般式（Ｉ） （式中、Ｒは上記の定義の通りとする） で表わされる１β−ヒドロキシビタミンD2または１β−
ヒドロキシビタミンD3を得ることから成るものである。
上記した本発明の方法は次の反応工程図表（チヤー
ト）に示される。
ト）に示される。
上記した反応工程図表に示されるように本発明の方法
の出発物質である一般式（III）の１−ケト−3,5−シク
ロビタミンD2またはD3は有機溶媒中で還元剤で処理され
て一般式（IV）の１β−および１α−ヒドロキシ−3,5
−シクロビタミンD2、または１β−および１α−ヒドロ
キシ−3,5−シクロビタミンD3に変換せしめられる。
の出発物質である一般式（III）の１−ケト−3,5−シク
ロビタミンD2またはD3は有機溶媒中で還元剤で処理され
て一般式（IV）の１β−および１α−ヒドロキシ−3,5
−シクロビタミンD2、または１β−および１α−ヒドロ
キシ−3,5−シクロビタミンD3に変換せしめられる。
ここで使用することができる還元剤としては、一般に
カルボニル基の還元に使用される金属水素化合物、例え
ば水素化リチウムアルミニウム（LiAlH4）、水素化ホウ
素ナトリウム（NaBH4）、カルシウムボロンハイドライ
ド（Ca（BH4）２）、ジイソブチルアルミニウムハイド
ライド（DIBAL）などを使用することができ、そして好
ましくは水素化リチウムアルミニウムを挙げることがで
きる。これらの還元剤は一般式（III）の１−ケト−3,5
−シクロビタミンD2またはD3に対して1.0〜20倍当量、
好ましくは5.0〜10.0倍当量の量で使用される。
カルボニル基の還元に使用される金属水素化合物、例え
ば水素化リチウムアルミニウム（LiAlH4）、水素化ホウ
素ナトリウム（NaBH4）、カルシウムボロンハイドライ
ド（Ca（BH4）２）、ジイソブチルアルミニウムハイド
ライド（DIBAL）などを使用することができ、そして好
ましくは水素化リチウムアルミニウムを挙げることがで
きる。これらの還元剤は一般式（III）の１−ケト−3,5
−シクロビタミンD2またはD3に対して1.0〜20倍当量、
好ましくは5.0〜10.0倍当量の量で使用される。
ここで使用される有機溶媒としては、上記還元剤に安
定なものであることが必要で、例えばジエチルエーテル
（以下単にエーテルと呼称する）、イソプロピルエーテ
ル、ジオキサン、テトラヒドロフランなどのエーテル系
溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化
水素溶媒、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホ
ルムなどのハロゲン化炭化水素溶媒を用いることができ
る。そして好ましい溶媒はエーテルである。
定なものであることが必要で、例えばジエチルエーテル
（以下単にエーテルと呼称する）、イソプロピルエーテ
ル、ジオキサン、テトラヒドロフランなどのエーテル系
溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化
水素溶媒、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホ
ルムなどのハロゲン化炭化水素溶媒を用いることができ
る。そして好ましい溶媒はエーテルである。
この還元反応は−50゜〜50℃好ましくは０℃〜室温の
範囲の温度で行なわれる。この反応はH.F.DeLucaらが報
告している結果（特公昭59−45675）とは異なり、反応
機構から予想されるように１β体を優先的に生成する
（１β体/1α体＝５〜10）。それ故に、この還元反応の
生成物は異性体を分離することなく次のアセチル化工程
に進むことができ、このように分離工程を省略しても実
用的な反応の目的になんらの支障はない。
範囲の温度で行なわれる。この反応はH.F.DeLucaらが報
告している結果（特公昭59−45675）とは異なり、反応
機構から予想されるように１β体を優先的に生成する
（１β体/1α体＝５〜10）。それ故に、この還元反応の
生成物は異性体を分離することなく次のアセチル化工程
に進むことができ、このように分離工程を省略しても実
用的な反応の目的になんらの支障はない。
引き続くアセチル化の工程、すなわち、一般式（IV）
で表わされる１−ヒドロキシ−3,5−シクロビタミンD2
またはD3から一般式（Ｖ）で表わされる３β−アセトキ
シ−１−ヒドロキシビタミンD2またはD3への反応に使用
される酢酸は一般式（IV）の化合物に対して５〜50倍当
量、好ましくは10〜20倍当量の量で使用される。この反
応は室温〜100℃の範囲の温度、好ましくは50〜70℃の
温度で行なわれる。
で表わされる１−ヒドロキシ−3,5−シクロビタミンD2
またはD3から一般式（Ｖ）で表わされる３β−アセトキ
シ−１−ヒドロキシビタミンD2またはD3への反応に使用
される酢酸は一般式（IV）の化合物に対して５〜50倍当
量、好ましくは10〜20倍当量の量で使用される。この反
応は室温〜100℃の範囲の温度、好ましくは50〜70℃の
温度で行なわれる。
この反応によって得られた一般式（Ｖ）のアセチル化
物から、簡単なカラムクロマトグラフイー、例えばシリ
カゲルクロマトグラフイーにより容易にそのα，β−異
性体を分離することができる。
物から、簡単なカラムクロマトグラフイー、例えばシリ
カゲルクロマトグラフイーにより容易にそのα，β−異
性体を分離することができる。
このようにして分離された一般式（Ｖ）においてR3＝
Ｈ、R4＝OHの化合物、すなわち３−アセトキシ−１β−
ヒドロキシビタミンD2またはD3は常法によりアルカリ性
条件下に加水分解される。アルカリとしては水酸化ナト
リウム、水酸化カリウムなどのか性アルカリが用いら
れ、水酸化カリウムの使用が好ましい。この加水分解は
０〜50℃の温度条件下に行なわれる。
Ｈ、R4＝OHの化合物、すなわち３−アセトキシ−１β−
ヒドロキシビタミンD2またはD3は常法によりアルカリ性
条件下に加水分解される。アルカリとしては水酸化ナト
リウム、水酸化カリウムなどのか性アルカリが用いら
れ、水酸化カリウムの使用が好ましい。この加水分解は
０〜50℃の温度条件下に行なわれる。
このようにして得られる加水分解生成物について必要
によっては例えばシリカゲルクロマトグラフイーで副生
物を分離し、かくして目的の１β−ヒドロキシビタミン
D2または１β−ヒドロキシビタミンD3を得る。
によっては例えばシリカゲルクロマトグラフイーで副生
物を分離し、かくして目的の１β−ヒドロキシビタミン
D2または１β−ヒドロキシビタミンD3を得る。
次に本発明を実施例によって更に詳細に説明するが、
以下の実施例は本発明を具体例によって単に説明するだ
けのもので、本発明はこれら記載に限定されるものでは
ない。
以下の実施例は本発明を具体例によって単に説明するだ
けのもので、本発明はこれら記載に限定されるものでは
ない。
実施例 １ ３−アセトキシ−１β−ヒドロキシビタミンD2（V;R＝R
1,R3＝H,R4＝OH）の合成 １−ケト−3,5−シクロビタミンD2（III;R＝R1）（40
0mg）のエーテル溶液（4ml）をLiAlH4（250mg）のエー
テル溶液（20ml）に室温で滴下して加えた。同温度で30
分間撹拌後、水を加え過剰のLiAlH4を分解した。次いで
エーテルを加えて抽出し、飽和食塩水で洗浄後、Na2SO4
上で乾燥した。エーテルを留去し、残留物をシリカゲル
カラムクロマトグラフイー（ヘキサン／酢酸エチル＝4/
1）に付して精製して、１β−ヒドロキシ−3,5−シクロ
ビタミンD2（IV;R＝R1,R3＝H,R4＝OH）〔少量の異性体
（IV;R＝R1,R3＝OH,R4＝Ｈ）の１α−ヒドロキシ−3,5
−シクロビタミンD2を含む〕を280mg得た。
1,R3＝H,R4＝OH）の合成 １−ケト−3,5−シクロビタミンD2（III;R＝R1）（40
0mg）のエーテル溶液（4ml）をLiAlH4（250mg）のエー
テル溶液（20ml）に室温で滴下して加えた。同温度で30
分間撹拌後、水を加え過剰のLiAlH4を分解した。次いで
エーテルを加えて抽出し、飽和食塩水で洗浄後、Na2SO4
上で乾燥した。エーテルを留去し、残留物をシリカゲル
カラムクロマトグラフイー（ヘキサン／酢酸エチル＝4/
1）に付して精製して、１β−ヒドロキシ−3,5−シクロ
ビタミンD2（IV;R＝R1,R3＝H,R4＝OH）〔少量の異性体
（IV;R＝R1,R3＝OH,R4＝Ｈ）の１α−ヒドロキシ−3,5
−シクロビタミンD2を含む〕を280mg得た。
この化合物（IV;R＝R1,R3＝H,R4＝OH）を酢酸（5ml）
に溶解し、55〜60℃で20分間撹拌した。酢酸エチルを加
え、抽出し、飽和NaHCO3水、食塩水で洗浄後、Na2SO4上
で乾燥し溶媒を留去した。残留物をシリカゲルクロマト
グラフイー（ヘキサン／酢酸エチル＝4/1）に付して精
製して３−アセトキシ−１β−ヒドロキシビタミンD
2（V;R＝R1,R3＝H,R4＝OH）を200mg得た。
に溶解し、55〜60℃で20分間撹拌した。酢酸エチルを加
え、抽出し、飽和NaHCO3水、食塩水で洗浄後、Na2SO4上
で乾燥し溶媒を留去した。残留物をシリカゲルクロマト
グラフイー（ヘキサン／酢酸エチル＝4/1）に付して精
製して３−アセトキシ−１β−ヒドロキシビタミンD
2（V;R＝R1,R3＝H,R4＝OH）を200mg得た。
この化合物のMASSおよび′Ｈ−NMRによる分析結果は
次の通りである。
次の通りである。
MASS:454（M+）、394（M+−CH3COOH）。
′H NMR（CDCl3,δ）:2.05（3H,s,COCH3）、4.17 （1H,bs,H−１）、4.97（1H,m,H−３）、5.00（1H,s,H
−19（Ｚ））、5.20（2H,m,H−22,H−23）、5.37（1H,
s,H−19（Ｅ））、6.00、6.38（2H,ABq,J＝11Hz,H−6,H
−７）。
−19（Ｚ））、5.20（2H,m,H−22,H−23）、5.37（1H,
s,H−19（Ｅ））、6.00、6.38（2H,ABq,J＝11Hz,H−6,H
−７）。
同時に３−アセトキシ−１α−ヒドロキシビタミンD2
（V;R＝R1,R3＝OH,R4＝Ｈ）が25mg得られた。
（V;R＝R1,R3＝OH,R4＝Ｈ）が25mg得られた。
実施例 ２ １β−ヒドロキシビタミンD2（I;R＝R1）の合成 実施例１で得られた３−アセトキシ−１β−ヒドロキ
シビタミンD2（V;R＝R1,R3＝H,R4＝OH）（200mg）に水
酸化カリウム（0.5g）を含むエタノール溶液（10ml）を
加え、室温で15分間撹拌した。エーテルを加えて、抽出
し水洗後Na2SO4上で乾燥し溶媒を留去した。残留物をシ
リカゲルクロマトグラフイー（クロロホルム／酢酸エチ
ル＝4/1）に付して精製して１β−ヒドロキシビタミンD
2（I;R＝R1）を145mg得た。
シビタミンD2（V;R＝R1,R3＝H,R4＝OH）（200mg）に水
酸化カリウム（0.5g）を含むエタノール溶液（10ml）を
加え、室温で15分間撹拌した。エーテルを加えて、抽出
し水洗後Na2SO4上で乾燥し溶媒を留去した。残留物をシ
リカゲルクロマトグラフイー（クロロホルム／酢酸エチ
ル＝4/1）に付して精製して１β−ヒドロキシビタミンD
2（I;R＝R1）を145mg得た。
この化合物のMASS、′Ｈ−NMRおよびUVによる分析結
果は次の通りであつた。
果は次の通りであつた。
MASS:412（M+）、394（M+−H2O）。
′H NMR（CDCl3,δ）:4.07（1H,bs,H−１）、4.30（1H,
bs,H−３）、4.96（1H,d,H−19（Ｚ））、5.17（2H,m,H
−22,H−23）、5.26（1H,d,H−19（Ｅ））、6.01、6.42
（2H,ABq,J＝11Hz,H−6,H−７）。
bs,H−３）、4.96（1H,d,H−19（Ｚ））、5.17（2H,m,H
−22,H−23）、5.26（1H,d,H−19（Ｅ））、6.01、6.42
（2H,ABq,J＝11Hz,H−6,H−７）。
UV:λmax 264nm（ε＝17,800,エタノール）。
実施例 ３ ３−アセトキシ−１β−ヒドロキシビタミンD3 （V;R＝R2,R3＝H,R4＝OH）の合成 １−ケト−3,5−シクロビタミンD3（III,R＝R2）（40
0mg）のエーテル溶液（4ml）をNaBH4（300mg）を含むエ
タノール溶液に滴下して加えた。室温で30分間撹拌後、
エーテルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、乾燥後（Na2S
O4）、エーテルを留去した。残留物をシリカゲルクロマ
トグラフイー（ヘキサン／酢酸エチル＝4/1）に付して
精製して、１β−ヒドロキシ−3,5−シクロビタミンD3
（IV;R＝R2,R3＝H,R4＝OH）〔少量の異性体（IV;R＝R2,
R3＝OH,R4＝Ｈ）の１α−ヒドロキシ−3,5−シクロビタ
ミンD3を含む〕を290mg得た。この化合物〔IV;R＝R2,R3
＝H,R4＝OH）（290mg）を酢酸（5ml）に溶解し、55〜60
℃で15分間撹拌した。酢酸エチルを加えて抽出し、飽和
NaHCO3水、食塩水で洗浄後、乾燥し（Na2SO4）、溶媒を
留去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフイー（ヘ
キサン／酢酸エチル＝9/1）に付して精製して３−アセ
トキシ−１β−ヒドロキシビタミンD3（V;R＝R2,R3＝H,
R4＝OH）を210mg得た。
0mg）のエーテル溶液（4ml）をNaBH4（300mg）を含むエ
タノール溶液に滴下して加えた。室温で30分間撹拌後、
エーテルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、乾燥後（Na2S
O4）、エーテルを留去した。残留物をシリカゲルクロマ
トグラフイー（ヘキサン／酢酸エチル＝4/1）に付して
精製して、１β−ヒドロキシ−3,5−シクロビタミンD3
（IV;R＝R2,R3＝H,R4＝OH）〔少量の異性体（IV;R＝R2,
R3＝OH,R4＝Ｈ）の１α−ヒドロキシ−3,5−シクロビタ
ミンD3を含む〕を290mg得た。この化合物〔IV;R＝R2,R3
＝H,R4＝OH）（290mg）を酢酸（5ml）に溶解し、55〜60
℃で15分間撹拌した。酢酸エチルを加えて抽出し、飽和
NaHCO3水、食塩水で洗浄後、乾燥し（Na2SO4）、溶媒を
留去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフイー（ヘ
キサン／酢酸エチル＝9/1）に付して精製して３−アセ
トキシ−１β−ヒドロキシビタミンD3（V;R＝R2,R3＝H,
R4＝OH）を210mg得た。
この化合物のMASSおよびUVによる分析結果は次の通り
であつた。
であつた。
MASS:442（M+）、 UV:λmax 264nm（ε＝18,100,エタノール）。
又、３−アセトキシ−１α−ヒドロキシビタミンD
3（V;R＝R2,R3＝OH,R4＝Ｈ）が30mg得られた。
3（V;R＝R2,R3＝OH,R4＝Ｈ）が30mg得られた。
実施例 ４ １β−ヒドロキシビタミンD3（I;R＝R2）の合成 実施例３で得られた（V;R＝R2）（210mg）に水酸化カ
リウム（0.5g）を含むエタノール溶液（10ml）を加え、
室温で20分間撹拌した。エーテルを加えて抽出し、水洗
後Na2SO4上で乾燥し、溶媒を留去した。残留物をシリカ
ゲルクロマトグラフイー（クロロホルム／酢酸エチル＝
4/1）で精製して１β−ヒドロキシビタミンD3（I;R＝
R2）を140mg得た。
リウム（0.5g）を含むエタノール溶液（10ml）を加え、
室温で20分間撹拌した。エーテルを加えて抽出し、水洗
後Na2SO4上で乾燥し、溶媒を留去した。残留物をシリカ
ゲルクロマトグラフイー（クロロホルム／酢酸エチル＝
4/1）で精製して１β−ヒドロキシビタミンD3（I;R＝
R2）を140mg得た。
この化合物のMASSおよびUVによる分析結果は次の通り
である。
である。
MASS:400（M+）、382（M+−H2O） UV:λmax 264nm（ε＝18,400,エタノール）。
Claims (1)
- 【請求項１】次の一般式（III） （式中、ＲはR1またはR2であり、R1は を表わし、R2は を表わすものとする） で示される１−ケト−3,5−シクロビタミンD2またはD3
を還元反応に付して次の一般式（IV） （式中、Ｒは上記の定義の通りとし、R3はＨでR4はOHで
あるか、またはR3はOHでR4はＨを表わすものとする） で示される化合物を生成させ、この化合物を酢酸と処理
して次の一般式（Ｖ） （式中、Ｒ、R3およびR4は上記の定義の通りとする） で示されるアセチル化物を生成させ、このアセチル化物
をR3がＨ、R4がOHである異性体と、R3がOH、R4がＨであ
る異性体とに分別し、前者の異性体を加水分解に付して
次の一般式（Ｉ） （式中、Ｒは上記の定義の通りとする） で示される１β−ヒドロキシビタミンD2または１β−ヒ
ドロキシビタミンD3を製造する方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63164584A JP2550391B2 (ja) | 1988-06-30 | 1988-06-30 | １β−ヒドロキシビタミンＤ▲下２▼およびＤ▲下３▼の製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63164584A JP2550391B2 (ja) | 1988-06-30 | 1988-06-30 | １β−ヒドロキシビタミンＤ▲下２▼およびＤ▲下３▼の製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0211563A JPH0211563A (ja) | 1990-01-16 |
| JP2550391B2 true JP2550391B2 (ja) | 1996-11-06 |
Family
ID=15795950
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63164584A Expired - Fee Related JP2550391B2 (ja) | 1988-06-30 | 1988-06-30 | １β−ヒドロキシビタミンＤ▲下２▼およびＤ▲下３▼の製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2550391B2 (ja) |
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| US5801164A (en) * | 1990-09-21 | 1998-09-01 | Bone Care International, Inc. | Methods of treating osteoporosis prophylactically or therapeutically |
| US6025346A (en) * | 1990-09-21 | 2000-02-15 | Bone Care International, Inc. | 1α-hydroxy vitamin D4 and novel intermediates and analogues |
| DK0503035T3 (da) * | 1990-09-21 | 2002-04-15 | Bone Care Int Inc | Hidtil ukendt 1alfa-hydroxy-vitamin D4 og hidtil ukendte mellemprodukter og analoger |
| US5763428A (en) * | 1990-09-21 | 1998-06-09 | Bone Care International, Inc. | Methods of treating skin disorders with novel 1a-hydroxy vitamin D4 compounds and derivatives thereof |
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| US6566353B2 (en) | 1996-12-30 | 2003-05-20 | Bone Care International, Inc. | Method of treating malignancy associated hypercalcemia using active vitamin D analogues |
| US6573256B2 (en) | 1996-12-30 | 2003-06-03 | Bone Care International, Inc. | Method of inhibiting angiogenesis using active vitamin D analogues |
| US6503893B2 (en) | 1996-12-30 | 2003-01-07 | Bone Care International, Inc. | Method of treating hyperproliferative diseases using active vitamin D analogues |
-
1988
- 1988-06-30 JP JP63164584A patent/JP2550391B2/ja not_active Expired - Fee Related
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| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0211563A (ja) | 1990-01-16 |
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