JPH0211563A

JPH0211563A - １β−ヒドロキシビタミンＤ↓２およびＤ↓３の製造方法

Info

Publication number: JPH0211563A
Application number: JP16458488A
Authority: JP
Inventors: Yoji Tachibana; 陽二橘
Original assignee: Nisshin Seifun Group Inc
Current assignee: Nisshin Seifun Group Inc
Priority date: 1988-06-30
Filing date: 1988-06-30
Publication date: 1990-01-16
Anticipated expiration: 2011-11-06
Also published as: JP2550391B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は、ビタミンＤ活性を有するｌａ−ヒドロキシビ
タミンＤ２およびり、の新規な製造方法に関する。

更に詳しくは、本発明は１−ケト−３，５−シクロビタ
ミンＤ２およびり、を出発原料としてそれぞれ１β−ヒ
ドロキシビタミンＤ、およびり、を製造する方法に関す
る。

〔従来の技術〕

Ｈ，Ｆ、　　ＤｅＬｕｃａらがビタミンＤよおよびＤ３
の１位および／または２５位がヒドロキシル化された２
５−ヒドロキシビタミンＤ２およびり、または１．２５
−ジヒドロキシビタミンＤ！およびり、がビタミンＤ！
およびビタミンＤ、のビタミンＤ活性の本体であること
を報告（Ａｎｎ、　　Ｒｅｖ、　Ｂｉｏｃｈｅｍ、　４
５．６３１（１９７６））　して以来これら化合物につ
いての研究が盛んになり、種々のビタミンＤ誘導体が合
成されるようになった〔例えばＮ、　１ｋｅｋａｗａ、
　Ｍｅｄｉ−ｃａｌ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ　Ｒｅｖｉｅｗ
ｓ　ｚ、　３３３〜３６６に１９．８７）、Ｔ、　Ｋａ
ｍｅｔａｎｉ、　１ｂｉｄ、、　２．１４７〜１７１　
（１９８７）参照〕。

しかしながらこれらの文献に既成のビタミンＤ誘導体の
殆んどはステロイド側鎖を修飾したもので、これらの文
献中にはその生理活性の重要な因子である１位の水酸基
の立体配置が及ぼす影響についてはあまり触れられてい
ない。

Ｈ，Ｆ、　　ＤｅＬｕｃａおよびＹ−Ｍａｚｕｒらは１
ａ−ヒドロキシビタミンＤ、を酸化し、得られたｌ−ケ
トプレビタミンＤ、を還元してｌａ−ヒドロキシビタミ
ンＤ、を合成する方法と、この１β−ヒドロキシビタミ
ンＤ、のビタミンＤ活性について報告している（Ｊ、　
Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｆｆｌ、、　４２．３５９７　（１９
７７）、Ｊ、　Ｃｈｅｍ、　ｓｏｃ、、　ＣｈｅＩｌｌ
、　Ｃｏｍｍｕｎ、、　１９７７、１３９０）。

また最近Ｈ，Ｆ、　　ＤｅＬｕｃａらはｌａ−ヒドロキ
シビタミンＤ２がｌａ−ヒドロキシビタミンＤ、と比較
した場合、同程度のビタミンＤ活性を有するがその毒性
は１１５〜ｌ／１０程度であることを見出しており（Ｐ
ｒｏｃ、　Ｓｏｃ、　Ｅｘｐ、　Ｂｉｏｌ、　Ｍｅｄ、
、　１７８゜４３２　（１９８５））　、活性型ビタミ
ンＤ、の生理活性に興味が持たれるようになった。そし
てその１位の水酸基の立体配置が生理活性との関連で注
目され、ｌａ−ヒドロキシビタミンｐ３のビタミン活性
と同様にｌａ−ヒドロキシビタミンＤ、のビタミン活性
に関心が集まるようになった。

しかしながら、活性型ビタミンＤの主流は依然としてｌ
、２５−ジヒドロキシビタミンＤ、およびＤ！であって
、このものは例えば３，５−シクロビタミンＤ、および
Ｄｓを酸化して生成する１σ−ヒドロキシ−３，５−シ
クロビタミンＤよおよびＤ３を中間体とする一連の工程
によって合成されているＣＭ、　５ｈｅｖａｓ、　Ｊ、
　Ａｍ、　Ｃｈｅｍ、、　９７．６２４９（１９７５）
、Ｈ，Ｆ、　ＤｅＬｕｃａ、　Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅ
ｗ、、　４５゜３２５３　（１９８０））。

〔発明が解決しようとする課迎〕

上記した３、５−シクロビタミンＤ、およびり、の酸化
によっては目的とする中間体のｌａ−ヒドロキシ−３，
５−シクロビタミンＤ２およびり、の他に、ｌ−ケト−
３，５−シクロビタミンＤ２およびり、が副生するが、
この後者の化合物についてはこれまで用途が見出されて
いない。

従ってこれまで副生物として顧みられることなく放置さ
れていた１−ケト−３，５−シクロビタミンＤ、および
り、を有効に利用することは工業上きわめて宵意義であ
ると考えられ、その有効利用法の開発が求められてきた
。

併せて、簡便な１β−ヒドロキシビタミンＤよおよび１
β−ヒドロキシビタミンＤ、の合成法の開発が求められ
てきたところである。

〔課題を解決するための手段〕

本発明者らはこれらの課題の解決のｔ；め鋭意研究の結
果、上記した従来法によるｌα−ヒドロキシ−３，５−
シクロビタミンＤ！およびり、の合成の際に副生成物と
して生成するｌ−ケト−３，５−シクロビタミンＤよお
よびり、を出発原料として１β−ヒドロキシビタミンＤ
よおよびり、を高収率かつ高純度で得る方法を見出し本
発明を完成したのである。

すなわち、本発明は、次の一般式（ｆｆ）１、　１（式中、ＲはＲ，またはＲ２であり、Ｒ３は、ζゞ′ゝ
〈を表わし、Ｒ１は　−ζゝ′＼（を表わすものとする
）で表わされる３、５−シクロビタミンＤ２またはり。

を例えば二酸化セレンの存在下にｔ−ブチルヒドロペル
オキシドで酸化して得られるｌα−ヒドロキシ−３，５
−シクロビタミンＤ、およびり、製造の際に副生成物と
して得られる次の一般式で表わされる化合物を生成させ
、ついで酢酸と旭理して次の一般式（式中、Ｒは上記の定義の通りとする）で表わされる１
−ケト−３，５−シクロビタミンＤ、またはり、を出発
原料として用い、このｌ−ケト−３，５−シクロビタミ
ンＤ２またはり、を還元反応に付して次の一般式（式中、Ｒは上記の定義の通りとし、Ｒ３はＨでＲ６は
ＯＨであるか、まｔ；はＲ１はＯＨでＲ６はＨを表わす
ものとする）（式中、Ｒ，ＲｓおよびＲ４は上記の定義の通りとする
）で示されるアセチル化生成物を生成させ、このアセチル
化生成物をＲ３がＨ％Ｒ４がＯＨである異性体ど、Ｒ３
がＯＨ，Ｒ，がＯＨである異性体とに分別し、前者の異
性体を加水分解反応に付して次の一般式（Ｉ）反応工程図表（式中、Ｒは上記の定義の通りとする）で表わされるｌ
β−ヒドロキシビタミンＤ、またはｌβ−ヒドロキシビ
タミンＤ、を得ることから成るものである。

上記した本発明の方法は次の反応工程図表（チャート）
に示される。

（ｎ）（Ｉ［Ｉ）（ＴＶ）（Ｖ）（Ｉ）上記した反応工程図表に示されるように本発明の方法の
出発物質である一般式（ＩＩＩ）の１−ケト−３，５−
シクロビタミンＤ、またはり、は有機溶媒中で還元剤で
処理されて一般式（ｒＶ）のｌβ−およびｌσ−ヒドロ
キシ−３，５−シクロビタミンＤよ、またはｌβ−およ
びｌα−ヒドロキシ−３，５−シクロビタミンＤ、に変
換せしめられる。

ここで使用することができる還元剤としては、一般にカ
ルボニル基の還元に使用される金属水素化合物、例えば
水素化リチウムアルミニウム（ＬｉＡＱＨａ）、水素化
ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ，）、カルシウムポロンハ
イドライド（Ｃａ（ＢＨａ）ｚ）、ジイソブチルアルミ
ニウムハイドライド（ＤＩＢＡＬ）などを使用すること
ができ、そして好ましくは水素化リチウムアルミニウム
を挙げることができる。これらの還元剤は一般式（Ｉ［
）の１−ケト−３，５−シクロビタミンＤ、またはり、
に対して１．０〜２０倍当量、好ましくは５．０〜１０
．０倍当量の量で使用される。

ここで使用される有機溶媒としては、上記還元剤に安定
なものであることが必要で、例えばジエチルエーテル（
以下単にエーテルと呼称する）、イソプロピルエーテル
、ジオキサン、テトラヒドロ７ランなどのエーテル系溶
媒、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水
素溶媒、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホル
ムなどのハロゲン化炭化水素溶媒を用いることができる
。そして好ましい溶媒はエーテルである。

この還元反応は−５０°〜５０℃好ましくは０℃〜室温
の範囲の温度で行なわれる。この反応はＨ，Ｆ、　　Ｄ
ｅＬｕｃａらが報告している結果（特公昭５９−４５６
７５）とは異なり、反応機構から予想されるように１β
体を優先的に生成する（ｌβ体／ｌα体−５〜１０）。

それ故に、この還元反応の生成物は異性体を分離するこ
となく次のアセチル化工程に進むことができ、このよう
に分離工程を省略しても実用的な反応の目的になんらの
支障はない。

引き続くアセチル化の工程、すなわち、一般式（ＴＶ）
で表わされるｌ−ヒドロキシ−３，５−シクロビタミン
Ｄ、またはり、から一般式（Ｖ）で表わされる３β−ア
セトキシ−１−ヒドロキシビタミンＤよまたはり、への
反応に使用される酢酸は一般式（ＩＶ）の化合物に対し
て５〜５０倍当量、好ましくは１０〜２０倍当量の量で
使用される。この反応は室温〜１００°Ｃの範囲の温度
、好ましくは５０〜７０°Ｃの温度で行なわれる。

この反応によって得られた一般式（Ｖ）のアセチル化物
から、簡単なカラムクロマトグラフィ、例えばシリカゲ
ルクロマトグラフィーにより容易にそのα、β−異性体
を分離することができる。

このようにして分離された一般式（ｖ）においてＲ，−
Ｈ５Ｒ，−ＯＨの化合物、すなわち３−アセトキシ−１
β−ヒドロキシビタミンＤよまたはり。

は常法によりアルカリ性条件下に加水分解される。アル
カリとしては水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの
か性アルカリが用いられ、水酸化カリウムの使用が好ま
しい。この加水分解は０〜５０℃の温度条件下に行なわ
れる。

このようにして得られる加水分解生成物について必要に
よっては例えばシリカゲルクロマトグラフィーで副生物
を分離し、かくして目的のｌβ−とドロキシビタミンＤ
２またはｌβ−ヒドロキシビタミンＤ、を得る。

〔実施例〕

次に本発明を実施例によって更に詳細に説明するが、以
下の実施例は本発明を具体例によって単に説明するだけ
のもので、本発明はこれら記載に限定されるものではな
い。

実施例　１３−アセトキシ−１β−ヒドロキシビタミンＤよ（Ｖ　
；　Ｒ＝Ｒ＋、　Ｒ３−１１，Ｒ４＝ＯＨ）　（Ｆ）合
成ｌ−ケト−３，５−シクロビタミンＤ、（Ｉ［［；Ｒ
−Ｒ１０４００１１１ｇ）のエーテル溶液（４＋＋＋１
２）をＬｉＡ（ｌＨａ（２５０ＩＩ１ｇ）のエーテル溶
液（２０＋ｍｆｆ１）に室温で滴下して加えた。同温度
で３０分間撹拌後、水を加え過剰のＬｉＡ（２Ｈ，を分
解した。次いでエーテルを加えて抽出し、飽和食塩水で
洗浄後、Ｎａ　、　Ｓｏ、上で乾燥した。エーテルを留
去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（
ヘキサン／酢酸エチル−４／ｌ）に付して精製して、ｌ
β−ヒドロキシ−３，５−シクロビタミンＤ、（ｒＶ　
；Ｒ−Ｒ１，Ｒ３−Ｈ，Ｒ，−０Ｈ）（少量の異性体（
ｒｖ　；　Ｒ−Ｒ１＋　Ｒ５−ＯＨ，Ｒ，−Ｈ）のｌσ
−ヒドロキシ−３，５−シクロビタミンＤ、を含む〕を
２８０１１ｇ得た。

コノ化合物（ＩＶ　、　Ｒ−Ｒ１，Ｒ３−Ｈ，Ｒ，−０
Ｈ）を酢酸（５＋ａ（２）に溶解し、５５〜６０°Ｃで
２０分間撹拌した。

酢酸エチルを加え、抽出し、飽和ＮａＨＣＯ，水、食塩
水で洗浄後、Ｎａ　！　Ｓｏ、上で乾燥し溶媒を留去し
た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン
／酢酸エチル−４／ｌ）に付して精製して３−アセトキ
シ−１β−ヒドロキシビタミ７Ｄ！（Ｖ　；Ｒ−Ｒ，、
Ｒ３−Ｈ，Ｒ，−０Ｈ）を２００ｍｇ得た。

この化合物のＭＡＳＳおよび’　Ｈ−ＮＭＲによる分析
結果は次の通りである。

ＭＡＳＳ　：　４５４（Ｍつ、３９４（Ｍ“−ＣＨ，Ｃ
００Ｈ）。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＱ３．δ）　：　２．０５（３Ｈ，
ｓ、　Ｃ０ＣＨ５）、４．１７（ＩＨ，ｂｓ、　Ｈ−１
）、４．９７（ＩＨ，ｍ、　Ｈ−３）、５．００（ＩＨ
，ｓ、　Ｈ−１９（Ｚ））、５．２０（２Ｈ，ｍ、　Ｈ
−２２，Ｈ−２３）、５．３７（ＩＨ，ｓ、　Ｈ−１９
（Ｅ乃、６．００．６．３８（２Ｈ，ＡＢｑ、　　Ｊ−
１１Ｈｚ、　Ｈ−６，Ｈ−７）。

同時に３−アセトキシ−１σ−とドロキシビタミンＤ！
（Ｖ　；　ＲｌＲ，、Ｒ，＝ＯＨ，Ｒ，！Ｈ）が２５１
１Ｉｇ得られた。

実施例　２ｌβ−ヒドロキシビタミンＤ、（Ｉ　；Ｒ−Ｒ，）の合
成実施例１で得られた３−アセトキシ−１β−ヒドロキシ
ビタミ７０！（Ｖ　：Ｒ−Ｒｓ、　　Ｒ３−Ｈ，Ｒ４−
０ＨＸ２００肩ｇ）に水酸化カリウム（０，５ｇ）を含
むエタノール溶液（１０ｍ１２）を加え、室温で１５分
間撹拌した。エーテルを加えて、抽出し水洗後Ｎａ、Ｓ
ｏ。

上で乾燥し溶媒を留去した。残留物をシリカゲルクロマ
トグラフィー（クロロホルム／酢Ｍエチル−４／ｌ）に
付して精製してｌβ−ヒドロキシビタミ７Ｄ！（Ｉ　；
Ｒ＝Ｒ＋）を１４５１１９得た。

コノ化合物のＭＡＳＳ、　’Ｈ−ＮＭＲオよびＵＶｉ：
ヨる分析結果は次の通りであった。

ＩＪＡｓｓ　：　４１２（Ｍ＋）、３９４（Ｍ”−Ｈ，
Ｏ）。

’ＨＮＩＪＲ（ＣＤＣ１１３，δ）　：　４．０７（Ｉ
Ｈ，ｂｓ、　Ｈ−１）、４．３０（１８，ｂｓ、　Ｈ−
３）、４．９６（ＩＨ，ａ、　Ｈ−１９（Ｚ））、５．
１７（２Ｈ，ＩＩＩ、　Ｈ−２２，Ｈ−２３）、５．２
６（ＩＨ，ｄ。

Ｈ−１９（Ｅ））、６．Ｏｌ、６．４２（２Ｈ，ＡＢｑ
、　Ｊ＝１１Ｈｚ。

Ｈ−６，Ｈ−７）。

Ｕｖ：λｍａｘ　２６４ｎｍ　（（＝　１７．８００．
エタノール）。

実施例　３３−アセトキシ−１β−ヒドロキシビタミンＤ。

（Ｖ　；　Ｒ−Ｒｚ、　Ｒｓ−Ｈ，Ｒ４−０Ｈ）（’）
合成ｌ−ケト−３，５−シクロビタミンＤ３（ＩＩＩ、
Ｒ−Ｒ２）（４００１１９）のエーテル溶液（４１１１
１）をＮａＢＨ＊（３００■）を含むエタノール溶液に
滴下して加えた。

室温で３０分間撹拌後、エーテルで抽出し、飽和食塩水
で洗浄し、乾燥後（Ｎ　ａ　ｚ　Ｓ　Ｏａ　）、エーテ
ルを留去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー
（ヘキサン／酢酸エチル−４／１）に付して精製して、
１β−ヒドロキシ−３，５−シクロビタミンＤ、（■；
　Ｒ−Ｒ，、Ｒ，瓢）１．　Ｒ，−０Ｈ）　（少量の異
性体（ｍＶ　；　Ｒ−Ｒ２，Ｒ３−ＯＨ，！２．−Ｈ）
の１σ−ヒドロキシ−３，５−シクロビタミンＤ、を含
む〕を２９０１１９得た。この化合物（ＩＶ　；　Ｒ−
Ｒ２，Ｒｘ−Ｈ。

Ｒ，−０ＨＸ２９０１１９）を酢酸（５ｍＩ２）に溶解
し、５５−６０°Ｃで１５分間撹拌した。酢酸エチルを
加えて抽出し、飽和ＮａＨＣＯ，水、食塩水で洗浄後、
乾燥しくＮａｚＳＯａ）、溶媒を留去した。残留物をシ
リカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル−
９／ｌ）に付して精製して３−アセトキシ−１β−ヒト
ｏ　キ’７ビ９　ミ７Ｄ３（Ｖ　；　Ｒ＝　Ｒ２，Ｒ５
−Ｈ，Ｒ４−０Ｈ）を２１０１１９得を二。

この化合物のＭＡＳＳおよびＵＶによる分析結果は次の
通りであった。

ＭＡＳＳ　：　４４２（Ｍつ、ＵＶ：λｗａｘ　２６４ｎｍ（ｔ　＝　１８，１００．
エタノール）。

又、３−アセトキシ−１α−ヒドロキシビタミンＤ、（
Ｖ　；　Ｒ−Ｒ２，Ｒ，−ＯＨ，Ｒ４−）１）が３０＋
ＩＩｇ得られｊ；。

実施例　４Ｉβ−ヒドロキシビタミンＤ３（１；　Ｒ−Ｒｚ）の合
成酸化カリウム（０，５ｇ）を含むエタノール溶液（１０
＋ＩＩＱ）を加え、室温で２０分間撹拌した。エーテル
を加えて抽出し、水洗後Ｎａ　、　Ｓｏ　、上で乾燥し
、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフ
ィー（クロロホルム／ｉ［エチル−４／ｌ）で精製して
ｌβ−ヒドロキシビタミンＤ、（Ｉ；Ｒ−Ｒ２）を１４
０１１ｇ得た。

この化合物のＭＡＳＳおよびＵＶによる分析結果は次の
通りである。

ＭＡＳＳ　：　４００（Ｍつ、３８２（Ｍ”　−Ｈ，０
）Ｕｖ：λｍａｘ　２６４ｎｍ（ｇ　−１８，４００，
エタノール）。

Claims

【特許請求の範囲】　次の一般式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III）（式中、ＲはＲ＿１またはＲ＿２であり、Ｒ＿１は▲数
式、化学式、表等があります▼を表わし、Ｒ＿２は▲数
式、化学式、表等があります▼を表わすものとする）で示される１−ケト−３，５−シクロビタミンＤ＿２ま
たはＤ＿３を還元反応に付して次の一般式（IV）▲数式
、化学式、表等があります▼（IV）（式中、Ｒは上記の定義の通りとし、Ｒ＿３はＨでＲ＿
４はＯＨであるか、またはＲ＿３はＯＨでＲ＿４はＨを
表わすものとする）で示される化合物を生成させ、この化合物を酢酸と処理
して次の一般式（Ｖ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ）（式中、Ｒ、Ｒ＿３およびＲ＿４は上記の定義の通りと
する）で示されるアセチル化物を生成させ、このアセチル化物
をＲ＿３がＨ、Ｒ＿４がＯＨである異性体と、Ｒ＿３が
ＯＨ、Ｒ＿４がＨである異性体とに分別し、前者の異性
体を加水分解に付して次の一般式（ I ）▲数式、化学
式、表等があります▼（ I ）（式中、Ｒは上記の定義の通りとする）で示される１β−ヒドロキシビタミンＤ＿２または１β
−ヒドロキシビタミンＤ＿３を製造する方法。