<B>Procédé de</B> préparation <B>d'un dérivé du</B> prégnane On a étudié de nombreuses synthèses com pliquées et en plusieurs opérations de matières biologiquement actives telles que la cortisone et le composé F de Kendall (dihydrocortisone ou 17u-hydroxy-corticostérone). Plusieurs de ces synthèses nécessitent l'intervention de réac tifs chimiques extraordinaires et de matières initiales qui sont difficiles à obtenir et qui sont coûteuses.
On a découvert maintenant qu'un composé, qui peut être obtenu aisément à partir de l'ergo stérol, constitue un intermédiaire excellent pour la préparation d'un intermédiaire -clé connu comme étant très utile pour la préparation du composé F.
L'invention est relative à un procédé de préparation d'un dérivé de prégnane, ce pro cédé étant caractérisé en ce qu'on traite de l'iso- ergostérone avec de l'hydrogène en présence d'un catalyseur à base de métal précieux et d'une base forte ; en ce qu'on traite la coproergost-22-én-3- one ainsi obtenue avec un agent réducteur capable de convertir sélectivement le groupe céto en un groupe alcool secondaire sans affec ter la double liaison carbone-carbone ; en ce qu'on traite le coproergost-22-én-3-ol ainsi obtenu avec un agent estérifiant ;
en ce qu'on fait réagir l'ester ainsi obtenu avec de l'ozone à basse température ; en ce qu'on décompose l'ozonide obtenu dans des conditions réductrices en vue d'obtenir un 3-ester de 3-hydroxy-bisnorcholan-aldéhyde ; en ce qu'on traite l'aldéhyde ainsi obtenu avec un agent acylant pour obtenir l'ester d'énol dudit aldéhyde ;
en ce qu'on fait réagir l'ester d'énol ainsi obtenu avec de l'ozone à basse température ; et en ce qu'on décompose l'ozonide ainsi obtenu dans des conditions réductrices, pour obtenir le 3-ester correspondant du pregnan- 20-on-3-ol. La matière initiale, utilisée pour le procédé selon l'invention, est l'isoergostérone. Une mé thode pour la préparation de cette matière, avec un bon rendement, à partir de l'ergostérol, est indiquée dans les Berichte, volume 70, page 1665 (1937)
par Weter et Dimroth. Dans la première étape, l'isoergostérone est traitée avec de l'hydrogène en présence d'un catalyseur à base de métal précieux et d'une base forte pour obtenir un composé connu, la coproergost- 22-én-3-one. Cette matière a déjà été préparée par d'autres méthodes bien moins efficaces. Le présent procédé est particulièrement avanta geux, car il ne se forme pratiquement aucun composé saturé au noyau avec la configuration indésirable 5a.
Par ailleurs, il ne se produit aucune réduction de la double liaison C22-C23, la conservation de celle-ci étant essentielle pour la dégradation ultérieure de la chaîne latérale.
Le traitement de la coproergost-22-én-3- one par un agent réducteur capable de conver tir sélectivement le groupe céto en un groupe alcool secondaire, sans affecter la double liai son carbone-carbone, donne lieu à la formation du coproergost-22-én-3-ol. Parmi les agents réducteurs qui peuvent être utilisés à cet effet, on peut citer l'hydrogène avec un catalyseur au nickel de Raney, un métal alcalin tel que le sodium avec un alcool aliphatique inférieur, l'hydrure de lithium et d'aluminium, le boro- hydrure de sodium et d'autres agents réduc teurs chimiques de ce genre.
Les deux agents, spécifiés en dernier lieu, sont particulièrement utiles car ils ne forment pratiquement pas de 3p-ol, alors qu'en se servant de nickel de Raney et d'hydrogène, une certaine quantité de ce composé peut être formée. Le groupement alcool secondaire à la position 3 du composé obtenu est alors protégé par conversion en un ester par traitement avec un agent estérifiant. Le coproergost-22-én-3-ol ainsi que les esters correspondants sont des produits connus. Tou tefois, ces matières n'ont pas encore été pré parées, jusqu'ici, par le procédé très avanta geux qui vient d'être décrit.
Le composé ainsi obtenu, à fonction alcool protégée, est alors converti en dérivé corres- pondant du 3-hydroxy-bisnorcholan-aldéhyde. A cet effet, on fait réagir ledit composé avec de l'ozone à basse température. L'ozonide formé est décomposé dans des conditions réductrices, par exemple avec du zinc métallique et un acide minéral dilué ou de l'acide acétique dilué. Le dérivé du 3-hydroxy-bisnorcholan-aldéhyde obtenu est un composé nouveau.
Le traitement du dérivé du 3-hydroxy-bis- norcholan-aldéhyde obtenu par un agent acy- lant donne lieu à la formation de l'ester d'énol de cet aldéhyde. Ces esters d'énol sont égale ment des produits nouveaux.
On fait ensuite réagir l'ester d'énol obtenu avec de l'ozone à basse température et on décompose l'ozonide obtenu dans des condi tions réductrices, pour obtenir la prégnan-3- ol-20-one correspondante, à fonction alcool protégée. Ce composé, préparé par le présent procédé, est une substance connue qui peut être convertie, par une méthode publiée, en composé S. Le procédé pour cette conversion a été décrit par Gallagher et autres dans le Journal' <I>of</I> American Chemical <I>Society,</I> vol. 73, page 184 (1951).
Il devient ainsi possible de convertir l'ergostérol que l'on peut se procurer aisément, par une combinaison d'opérations connues et du procédé qui vient d'être décrit, en un produit intermédiaire important qui est le composé S, lequel peut à son tour être converti en composé F, très avantageux pour combattre les rhumatismes.
Le procédé selon l'invention est illustré par le schéma ci-dessous
EMI0002.0031
EMI0003.0001
dans lequel R et R' sont des groupements acyle. Parmi les fonctions esters pouvant occuper la position 3 (et la position 22 pour les esters d'énol), on peut citer divers groupements acyle aliphatiques, tels que le propionate, le butyrate, le valérate, le caproate, le caprylate, le succi- nate, l'isovalérate, etc.
En plus, on peut utiliser divers groupements esters aromatiques, tels que le benzoate, l'ortho-, le meta- et le para- méthyl-benzoate, les benzoates halogénés, le phtalate, le naphtoate ainsi que divers grou pements araliphatiques ou cycloaliphatiques, tels que le phénylacétate, le phénylpropionate, le naphtoylacétate, le phénylvalérate,
le cyclo- hexylacétate, le cyclopentylpropionate, etc.
Dans le schéma ci-dessus, le composé (I) est l'isoergostérone. La réduction de ce produit en composé (11), qui est la coproergost-22-én-3- one, peut être obtenue très aisément par l'agi tation d'une solution dans un solvant organique d'isoergostérone contenant un catalyseur à base de métal précieux et une base forte en présence d'hydrogène. Le palladium est particulièrement efficace comme catalyseur. Il peut être utilisé sous différentes formes, telles que le palladium sur du charbon de bois, le palladium sur du carbonate de baryum, le palladium sur de l'alumine ou le métal lui-même à l'état finement divisé.
Divers solvants organiques peuvent être utilisés, à condition qu'ils ne réagissent pas avec les composés. Les alcools inférieurs, tels que l'éthanol, le méthanol et l'isopropanol sont très utiles. Un composé qui absorbe l'hydrogène ne peut évidemment pas être utilisé. Comme base forte à incorporer dans le mélange de réaction, les hydroxydes des métaux alcalins sont très avantageux. Ceux- ci comprennent notamment l'hydroxyde de sodium, de potassium, de lithium, etc.
La quantité de base en présence correspond de préférence à environ 10 à 100 % du poids du stéroïde. Toutefois, cette proportion n'est pas particulièrement critique. Le produit peut être isolé par élimination du catalyseur par filtration et par séparation du solvant sous vide. Si la matière résiduelle est dissoute en suite dans un solvant organique non miscible à l'eau, tel que l'éther diéthylique ou un hydro carbure chloré, la base peut être extraite à l'aide d'un acide dilué- par l'eau, par exemple l'acide chlorhydrique dilué.
Des traces d'acide résiduel peuvent être enlevées par un alcali faible et dilué, tel que le bicarbonate de sodium et la solution peut ensuite être lavée à l'eau. Le produit de la réaction peut être obtenu à partir du solvant non miscible par évaporation. Des rendements exceptionnelle- ment élevés, atteignant en moyenne 90 % et davantage, peuvent être obtenus de cette ma nière.
En pratique, aucune hydrogénation ne se produit au groupement 3-céto ni à la double liaison 22 (23). En outre, on obtient la jonc tion voulue des noyaux<I>A</I> et<I>B,</I> c'est-à-dire la configuration cis. Aucune trace appréciable du produit ayant la configuration trans n'est for mée. Ceci est très important pour l'exécution des autres opérations de la synthèse. En géné ral, quand la réaction a lieu sur une petite échelle, elle est terminée en quelques heures. La réaction cesse complètement ou sa vitesse diminue fortement après que les deux moles théoriques d'hydrogène ont été absorbées.
Comme dit plus haut, la conversion de la coproergost-22-én-3-one (II) en coproergost- 22-én-3-ol peut être obtenue à l'aide d'une variété d'agents réducteurs. Parmi les agents les plus avantageux, on peut citer le boro- hydrure de sodium dont on peut se servir pour traiter le composé (II) ci-dessus dans un sol vant organique, tel qu'un alcool inférieur. La réaction est généralement terminée en quelques heures et peut se faire à la température am biante. Un chauffage modéré n'est pas nuisible et peut accélérer l'achèvement de la réaction.
Quand la réaction est terminée, le réactif en excès peut être détruit par un acide, tel que l'acide acétique, et le solvant utilisé peut être éliminé par évaporation. Le produit peut être purifié, si on le désire, en le dissolvant dans un solvant non miscible à l'eau et en lavant la solution avec de l'eau pour enlever les traces de sels inorganiques. Par évaporation du sol vant, par exemple l'éther, les hydrocarbures chlorés, etc., le produit est obtenu à l'état solide. Le coproergost-22-én-3-ol peut être acylé à l'état brut et l'ester peut être isolé.
Particulièrement utile est l'anhydride acétique qui convertit l'alcool en 3-acétate. L'anhydride acétique peut être utilisé avec la pyridine, si on le désire.
D'autres agents acylants peuvent être uti lisés, tels que le chlorure de benzoyle, le chlo rure de propionyle, le bromure de butyryle, le chlorure de phénylacétyle, le chlorure de p- méthylbenzoyle, le chlorure de phénylpropio- nyle, le chlorure de cyclohexylacétyle, le chlo rure de cyclohexylpropionyle, l'anhydride pro- pionique, l'anhydride butyrique,
le chlorure de phtaloyle, etc. _ Au lieu d'utiliser un agent réducteur chi mique pour convertir le groupement 3-céto du composé (II) en groupement 3-o1, ceci peut se faire par une réduction catalytique en utilisant un catalyseur au nickel de Raney. Le composé brut (II) peut être utilisé à cet effet. L'hydro génation peut se faire avec la solution du composé (II) dans le solvant. Les alcools inférieurs conviennent particulièrement bien à cette réaction.
Toutefois, des éthers, tels que l'éther diéthylique ou le dioxane, ou des estes, tels que l'acétate d'éthyle, peuvent également être utilisés. En général, une quantité de cata- lyseur correspondant à au moins 20 % du poids du composé peut être utilisée, bien que des quantités plus petites ou plus grandes puissent convenir mieux dans certains cas.
La réaction est généralement terminée en quelques heures à la température ambiante et à une pression d'une atmosphère. Des pressions et tempéra tures plus élevées peuvent être utilisées, tou tefois sans grand avantage. L'absorption d'une mole d'hydrogène est suivie de la cessation complète de la réaction ou d'une diminution très importante de la vitesse d'absorption d'hydrogène. Le produit peut être isolé sim plement par filtration du catalyseur et par évaporation du solvant. L'alcool peut être purifié ou il peut être converti sans purifica tion en un ester, comme indiqué plus haut.
En général, avec les agents réducteurs chimiques, il se ferme l'isomère 3a-oxy. Par la réduction catalytique avec du nickel de Raney, il se forme une quantité appréciable du composé 3p-oxy. Toutefois, on peut utiliser le mélange de composés 3a et 3(3 sans les sépa rer, pour les réactions suivantes, puisque lors de l'utilisation du produit final la fonction alcool protégée en position 3 sera oxydée en groupement 3-céto. Par contre, il ne se pro duit pas de réduction de la double liaison C@.-C_ dont la conservation est essentielle pour les opérations subséquentes.
Le raccourcissement de la chaîne latérale, c'est-à-dire la séquence des opérations (III) à (IV), (IV) à (V), et (V) à (VI) dans le schéma ci-dessus, peut être obtenu sans isolement des composés intermédiaires individuels, c'est-à- dire l'aldéhyde (IV) et l'ester d'énol (V), si on le désire. Que ceci puisse se faire sans isole ment des composés intermédiaires est, évidem ment, un avantage très important pour la préparation sur une grande échelle de ces matières, pour laquelle l'isolement des produits intermédiaires individuels doit être maintenu au minimum afin qu'une telle préparation se fasse d'une manière économique.
Toutefois, les composés individuels peuvent être séparés à l'état solide et peuvent être purifiés par les méthodes usuelles, telles que la recristallisation hors de solvants.
Pour ces opérations, on peut procéder comme suit : l'ester du coproergost-22-én-3-ol (111) est dissous dans un solvant inerte appro prié, tel qu'un hydrocarbure chloré inférieur, par exemple du chlorure de méthylène, et une base organique telle que la pyridine, la di- méthylaniline, la quinoléine, etc., est ajoutée à la solution. Un poids à peu près égal de la base, par unité de poids du stéroïde, peut être utilisé. Une quantité plus grande ou plus petite ne dérange pas la réaction.
La solution est ensuite refroidie en dessous d'environ -20 et, de préférence, à environ -40 . Le mélange est alors traité avec l'ozone ou avec de l'air enrichi en ozone jusqu'à ce qu'une mole d'ozone ou un léger excès de celui-ci ait été introduit dans la solution. L'ozonide ainsi formé est alors soumis à une décomposition dans des conditions réductrices afin d'obtenir l'aldéhyde voulu, c'est-à-dire le 3-hydroxy-bisnorcholan- aldéhyde sous la forme de son 3-ester. Une variété d'agents réducteurs modérés peut être utilisée à cet effet.
Ceux-ci comprennent le zinc métallique en présence d'un acide aliphatique inférieur ou de l'hydrogène en présence d'un catalyseur d'hydrogénation tel que le nickel de Raney dans un solvant organique inerte. Di verses autres méthodes comme celles décrites par Long (Chemical Reviews, vol. 27, p. 452 454,<I>1940),</I> par Church et autres<I>(J. A. C. S.,</I> vol. 56, p. 176-l84,<I>1934),</I> et par d'autres, peuvent également être utilisées à cet effet.
La réduction de l'ozonide dans un solvant non miscible à l'eau .tel que l'éther diéthylique, avec un acide aliphatique inférieur, tel que l'acide acétique et du zinc métallique, de préférence sous forme de poudre, est effectuée de préfé rence à une température basse, c'est-à-dire à environ 0o. Le mélange zinc-acide acétique réduit l'ozonide en formant l'aldéhyde IV. L'aldéhyde peut être isolé par séparation du zinc résiduel par filtration, par dilution du fil trat avec un solvant, tel qu'un des hydro carbures chlorés inférieurs et par lavage de la solution dans le solvant avec une solution aqueuse et diluée de bicarbonate de sodium. Après évaporation du solvant, l'aldéhyde est obtenu sous la forme d'un produit solide blanc.
L'aldéhyde, préparé de la manière indiquée plus haut, peut être converti directement en ester d'énol correspondant par un traitement avec des agents acylants appropriés. Particu lièrement utile est l'anhydride acétique dont on peut se servir avec addition d'acétate de sodium anhydre.
D'autres agents acylants, tels que l'anhydride propionique, l'anhydride butyrique, le chlorure de propionyle, le chlorure de ben- zoyle, le chlorure de phtaloyle, l'anhydride phtalique, le chlorure de succinoyle, le chlorure de phénylacétyle, le chlorure de cyclohexyl- propionyl, etc.,
peuvent également être utilisés. Il est généralement nécessaire de chauffer le mélange de réaction pendant plusieurs heures pour achever la conversion en ester d'énol. Après élimination de l'agent acylant en excès, la matière résiduelle peut être extraite avec un hydrocarbure chloré inférieur, tel que le chlo rure de méthylène, pour obtenir l'ester d'énol. L'évaporation du solvant fournit ce produit à l'état solide.
L'ozonisation de l'ester d'énol et la dé composition sous des conditions réductrices de l'ozonide peuvent avoir lieu dans les mêmes conditions que celles décrites plus haut pour la conversion du composé (III) en composé (IV). Le produit formé par cette réaction, qui est l'ester de pregnan-20-one-3-ol, est isolé avec un bon rendement et une grande pureté. Il peut être recristallisé pour former un produit ayant une pureté plus grande et dont les constantes physiques sont très comparables à celles indiquées dans la littérature technique pour ce produit.
Comme indiqué plus haut, ce céto-stéroïde, qui peut être converti en alcool correspondant, est convertible en composé S par la méthode indiquée par Gallagher dans le <I>Journal of the</I> American Chemical <I>Society,</I> vol. 73, pages 185 à 189. Diverses méthodes ont été publiées dans la littérature technique pour la conversion du composé S en composé F, y compris l'usage de l'oxydation biologique. Exemples <I>A.
Préparation de la</I> coproergost-22-én-3-one Une suspension de 0,5 g d'un catalyseur à 5 % de palladium sur du charbon de bois dans 15 ml d'éthanol absolu, contenant 0,25 g d'hydroxyde de potassium, est saturée d'hydro gène par agitation sous une pression d'une atmosphère de ce gaz. Une solution de 1,0 g d'isoergostérone dans 25 ml d'éthanol est ajoutée. Le mélange est agité sous une atmo sphère d'hydrogène.
En deux heures, 114 ml (deux moles) d'hydrogène sont absorbés et l'absorption d'hydrogène cesse alors brusque ment. Le catalyseur est séparé par filtration, en utilisant des terres de diatomées pour faci liter la filtration, et le filtrat est lavé avec de l'acétate d'éthyle. Les filtrats mélangés sont évaporés sous vide et la matière résiduelle est dissoute dans l'éther. Après extraction de la solution d'éther à l'aide d'acide chlorhydrique dilué, d'une solution diluée de carbonate de sodium et d'eau, on sèche le produit sur du sulfate de sodium anhydre. On évapore l'éther et on obtient 0,94 g de coproergost-22-én-3- one: Cette matière fond entre 105,6 et 107,40.
On obtient un rendement de 93 %. La re- cristallisation hors d'un mélange acétone- méthanol donne un produit quia une pureté élevée. II fond entre 108,6 et 110,2. Barton et autres donnent, dans le<I>Journal of the</I> Chemical <I>Society,</I> 1771 (1949) un point de fusion de 110,5.
Par la méthode de Barton et autres; on obtient un mélange de produits et la substance en question est formée avec un faible rendement seulement. <I>B. Préparation de</I> coproergost-22-én-3a-ol Une suspension de 1,0 g de coproergost- 22-én-3-one dans 100 ml d'éthanol est traitée avec 0,1 g de borohydrure de sodium. On laisse le mélange au repos à la température ambiante pendant 3 heures, après quoi on dé truit le réactif en excès avec de l'acide acétique. L'éthanol, formant le solvant, est enlevé par évaporation sous vide et la matière résiduelle est dissoute dans l'éther.
La solution dans l'éther est lavée avec de l'eau, elle est séchée et elle est évaporée jusqu'à siccité en vue d'obtenir le stérol.
<I>C. Préparation de l'acétate de</I> coproergost- 22-éta-3a-ol Le produit obtenu selon B est dissous dans 10 ml de- pyridine et 5 ml d'anhydride acétique. On laisse le mélange au repos pendant la nuit à la température ambiante, on le concentre en suite sous vide pour en séparer l'agent acylant en excès. Le résidu est dissous dans l'éther et est lavé à l'eau. La couche de solvant est séchée et ensuite évaporée. La matière rési duelle est cristallisée hors de l'acétate d'éthyle pour former 0,76 g d'acétate de coproergost- 22-én-3a-ol. Ce produit fond de 1121, à 1400.
Son pouvoir rotatoire<B>[et],)</B> = r150 dans du chloroforme. Barton et autres donnent pour son point de fusion 114e à 115 et pour son pouvoir rotatoire [a)1, _ 4-16a. <I>Variante</I> <I>Autre préparation du</I> coproergost-22-ét2-3a-ol De la coproergost-22-én-3-one, pesant 1 g, est dissoute dans 30 ml d'éthanol absolu. Cette solution est ajoutée à une suspension de 2 g du catalyseur W-2 au nickel de Raney dans 20 ml d'alcool absolu qui a été préalablement saturée avec de l'hydrogène. Le mélange est agité sous une atmosphère d'hydrogène.
En une heure, une mole d'hydrogène a été absorbée et le débit d'hydrogène est arrêté. Le catalyseur est filtré et la solution est concentrée sous vide. De cette manière, on obtient 0,86 g du 3a-ol. Ce produit fond à 135,6 - 138,4. Il a été acétylé comme expliqué sous C, plus haut, pouf former le 3-acétate qui a un point de fusion de 110o - 114,1 après recristallisation.
<I>D. Préparation du</I> 3u-acétoxy-bisnorchotan- aldéhyde Une solution de 10 g d'acétate de copro- ergost-22-én-3a-ol dans 250 ml de chlorure de méthylène est traitée par 10 ml de pyridine. Le mélange est refroidi et agité vigoureusement à -40 pendant qu'on fait barboter de l'ozone à travers la solution.
Le gaz est ajouté jusqu'à ce que 110% d'une mole aient été introduits. Le mélange est ensuite concentré sous vide à basse température. Le résidu est dissous dans 300 ml d'éther et 100 ml d'acide acétique, après quoi on ajoute 10 g de poudre de zinc. Le mélange est agité pendant une heure à 00 en vue de réduire l'ozonide qui a été formé. On permet ensuite au mélange de se réchauffer jusqu'à la température ambiante et on l'agite à cette température pendant une demi-heure.
Le résidu de zinc est filtré et le filtrat est dilué avec du chlorure de méthylène. La solu tion dans un solvant organique est extraite à l'aide d'une solution diluée de bicarbonate de sodium et le solvant est ensuite séparé sous vide. L'aldéhyde est obtenu sous la forme d'un solide blanc qui pèse 9,6 g.
<I>E. Préparation de l'acétate</I> d'énol <I>du</I> 3a- acétoxy-bisnorcholan-aldéhyde Le produit obtenu comme décrit sous D est ajouté à 250 ml d'anhydride acétique contenant 3 g d'acétate de sodium fondu. Le mélange est soumis à un reflux pendant 8 heures et sous une atmosphère d'azote. Le mélange de réaction est ensuite évaporé jusqu'à siccité sous vide. Le produit résiduel est trituré avec plusieurs portions de chlorure de méthylène. Les solutions dans le solvant sont mélangées et évaporées sous vide pour donner 8,2 g de l'acétate d'énol voulu.
<I>F. Préparation de l'acétate de</I> prégnan-20-on- 3cc-ol L'acétate d'énol obtenu comme décrit sous E est dissous dans 250 ml de chlorure de méthylène. On ajoute 10 ml de pyridine au mélange et on le refroidit ensuite à -40 . On fait barboter de l'ozone à travers le mélange jusqu'à ce qu'environ 110% d'un équivalent moléculaire aient été ajoutés.
L'ozonide est alors converti en cétone comme décrit pour l'aldéhyde sous D ci-dessus. Le produit est obtenu avec un rendement de 7,1 g. Cette matière a une bonne pureté. Elle est recristal- lisée dans du méthanol, ce qui donne 5,7 g d'un produit ayant une pureté très élevée.
Ce produit fond de 99 à 1011, et a un pouvoir rotatoire de [0]D = -i-81,60. Ce produit a déjà été préparé- par une autre méthode et les auteurs de cette méthode indiquent, pour ces constantes physiques, les valeurs suivantes : point de fusion 1020 à 1030 ; [ ]D= --1-83,5o. Voir Meystre et Miescher, Helv. Chim. <I>Acta.,</I> vol. 29, page 43 (1946).