Procédé de préparation d'un 1-p-nitrophényl-2-acylaniidotpropanediol-1, 3
Dans le brevet principal, on a décrit un procédé de préparation du DL-pseudo-l-p nitrophényl-2-acétamido-propanediol-1,3.
Le présent brevet a pour objet un procédé de préparation d'un autre l-p-nitrophényl-2- acylamido-propanediol- 1,3, c'est-à-dire du DL rég.-1-p-nitrophényl-2-dichloracétamido-pro- panediol-1,3, qui est une substance connue. Ce procédé est caractérisé en ce que l'on fait réagir une a-dichloracétamido-p-nitro-propiophénone de formule
EMI1.1
dans laquelle R est un atome d'hydrogène ou un groupe acyle d'un acide carboxylique, avec un borohydrure d'un métal alcalin dans un solvant hydroxylé, en ce que l'on hydrolyse le complexe de bore ainsi obtenu et en ce qu'on isole le DL-rég.-l-p-nitrophényl-2-dichloracé tamido-propanediol-l,3 du mélange réactionnel.
Comme solvant hydroxylé pour la mise en ceuvre du procédé, on peut utiliser l'eau, les alcools aliphatiques inférieurs ou des solutions aqueuses d'alcools aliphatiques. Comme alcools aliphatiques pouvant convenir, on peut mentionner le méthanol, l'éthanol, l'isopropanol, le méthanol aqueux, 1' éthanol aqueux, l'isopropanol aqueux et des composés analogues.
Pendant la réaction, on maintient d'ordinaire la température au-dessous de 500. Lorsqu'on utilise un solvant aqueux, on obtient les meilleurs résultats en maintenant la température du milieu réactionnel au-dessous d'environ 150, afin de réduire au minimum la décomposition du borohydrure alcalin due à la réaction avec le solvant. Lorsqu'on utilise un solvant anhydre, cette difficulté ne se rencontre pas et on peut utiliser des températures beaucoup plus élevées avec une quantité donnée de l'agent réducteur. Par exemple, en utilisant comme solvant de l'éthanol anhydre, on peut opérer même à 250 400 avec une très faible destruction de l'agent réducteur due à la réaction avec le solvant.
La quantité de borohydrure alcalin (borohydrure de potassium, borohydrure de sodium) utilisée est susceptible de varier beaucoup, car un excès de réducteur ne semble pas avoir beaucoup d'influence sur le rendement en produit final. En général, on peut utiliser de 1 à 10 équivalents de borohydrure quoique, en pratique, on ait trouvé plus économique d'en utiliser de 1,5 à 3 équivalents par équivalent de la propriophénone de départ.
- A ce sujet, il y a lieu de noter qu'il n'est pas nécessaire d'utiliser une plus grande quantité d'agent réducteur (borohydre) lorsqu'on utilise un composé S-acyloxy-propiophénone comme matière de départ que celle qui est utilisée avec, comme matière première, le dérivé B-hydroxy-propiophénonique. On ne connaît pas le mécanisme exact d'élimination du groupe acyloxy pendant l'opération, mais il se produit probablement une réaction d'échange d'esters avec le solvant plutôt qu'un enlèvement par réduction.
La nature de cette réaction d'échange d'esters supposée est probablement très complexe, car l'utilisation des,-acy- loxy-propiophénones à titre de matières premières semble favoriser la formation de la forme diastérée-isomère régulière du l-p nitrophényl-2-acylamido-propanediol- 1,3, presque à l'exclusion de l'isomère pseudo , tandis que l'utilisation du dérivé phydroxy-pro- piophénonique comme matière première donne un mélange en quantités plus ou moins égales des deux formes diastéréoisomères de l'acylamidodiol obtenu.
La réduction terminée, le produit de la réaction se trouve sous forme d'un complexe de bore qui doit être hydrolysé pour libérer le DL- rég.- 1 - p - nitrophényl 2-dichloracétamido- propanediol-1,3. On peut effectuer cette hydrolyse en ajoutant de l'eau au mélange réactionnel et en chauffant dans le cas où l'on a utilisé un milieu anhydre. Evidemment, lorsqu'on a utilisé un milieu réactionnel aqueux, il suffit de chauffer le mélange réactionnel. Toutefois, la façon préférée d'hydrolyser le complexe consiste à utiliser un acide dilué plutôt qu'à chauffer. Comme acides que l'on peut utiliser dans ce but, on peut mentionner les acides minéraux, tels que les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, et les acides organiques ordinaires, tels que l'acide acétique.
Non seulement le complexe de bore est hydrolysé, mais l'excès de borohydrure alcalin qui peut se trouver dans le mélange réactionnel est également décomposé par le traitement hydrolysant.
Le produit obtenu par le présent procédé est utilisable comme intermédiaire dans la préparation de composés organiques possédant une activité antibiotique.
Les exemples suivants illustrent le procédé selon l'invention
Exemple 1 :
On ajoute 0,4 g de borohydrure de sodium dissous dans 25 cm3 d'éthanol aqueux, à une solution de 3,21 g d' a-dichloracétamido--hy- droxy-p-nitro-propiophénone dans 25 cm3 d'éthanol absolu et on laisse reposer la solution résultante pendant une heure à la température ambiante. On rend le mélange légèrement acide au moyen d'acide chlorhydrique 5N et on filtre la solution. On évapore le filtrat à siccité, on reprend le résidu gommeux jaune et on le fait cristalliser plusieurs fois au sein de bichlorure d'éthylène.
De cette façon, on obtient, à côté de 1,25 g (39 /o) de DL-u- l-p-nitrophényl-2 -dichloracétamido-propane- diol-1,3 (point de fusion 1510), 0,2 g (6 /o) de DL-rég.- 1 -p-nitrophényl-2-dichloracétamido- propanediol-1,3 (point de fusion 1730). En travaillant les liqueurs-mères des cristallisations, on obtient encore 21 o/o de DLrég.l-p- nitrophényl - 2 - dichloracétamido -propanediol- 1,3 brut.
Exemple 2
On ajoute lentement, en agitant, 5,4 g de borohydrure de potassium, dissous dans la quantité minimum d'eau glacée, à une solution de 32,1 g d'a-dichloracétamido-fl-hydroxy-p- nitro-propiophénone dans 350 cm3 de méthanol, en maintenant la température à environ 00. L'addition achevée, on laisse reposer le mélange réactionnel pendant deux heures et on acidifie ensuite avec de l'acide chlorhydrique dilué. On neutralise le mélange et on fait distiller le méthanol sous vide. On extrait le résidu aqueux au moyen d'acétate éthylique.
On fait sécher les extraits à l'acétate éthylique réunis et on distille l'acétate éthylique pour obtenir un résidu consistant en un mélange de DL- u- 1 -p-nitrophényl-2-dichloracétamido-pro panediol-1,3 et de DL-rég.-l-p-nitrophényl-2- dichloracétamido-propanediol- 1,3. On lave le résidu avec plusieurs petites portions d'acétate éthylique et on conserve les extraits à l'acétate éthylique en vue d'une nouvelle purification.
Le résidu insoluble dans l'acétate éthylique est recristallisé au sein d'eau pour séparer le DL -1-p-nitrophényl-2-dichloracétamido-propane- diol-1,3 à l'état pur (point de fusion 1510). On concentre les liqueurs-mères aqueuses, on laisse reposer pendant plusieurs jours et le DL rég.-1-p-nitrophényl-2-dichloracétamido-propa- nediol-1,3 (point de fusion 1730) cristallin qui se sépare est recueilli.
On évapore à siccité les extraits à l'acétate éthylique et on sépare le résidu en ses composants par recristallisation au sein d'eau, comme décrit ci-dessus. Le rendement en DL--1-p- nitrophényl - 2- dichloracétamido - propanediol - 1,3 est d'environ 35 O/o et le rendement en isomère DL-régulier recherché est d'environ 23 o/o.
Exemple 3
On ajoute 36,3 g d'a-dichloracétamido-Bacétoxy-p-nitro-propiophénone, en l'espace de dix minutes et en agitant, à 3,78 g de borohydrure de sodium dissous dans 300 cm3 d'éthanol et on agite le mélange réactionnel pendant environ deux heures.'Après que la température de la réaction est tombée à environ 300 (température d'environ 400 pendant la période de réaction), on acidifie la solution au moyen d'acide chlorhydrique 5N et on filtre. On fait évaporer le filtrat à siccité sous vide, on reprend le résidu avec de l'éthanol et on fait cristalliser pour obtenir le DL-rég.-l-p nitrophényl-2- dichloracétamido -propanediol- 1,3 désiré (point de fusion 1730). Rendement, environ 40 à 45 /o.
On obtient ce même produit en utilisant 33,2 g d'a-dichloracétamido-/3-dichloracétoxy- p-nitro-propiophénone au lieu de l',-dichlor-
acétamido-B- acétoxy-p-nitro- propiophénone utilisée ci-dessus.