Procédé de préparation d'un 1-p-nitrophényl-2-acylaniidotpropanediol-1, 3
Dans le brevet principal, on a décrit un procédé de préparation du DL-pseudo-l-p nitrophényl-2-acétamido-propanediol-1,3.
Le présent brevet a pour objet un procédé de préparation d'un autre l-p-nitrophényl-2- acylamido-propanediol- 1,3, c'est-à-dire du DL rég.-1-p-nitrophényl-2-dichloracétamido-pro- panediol-1,3, qui est une substance connue. Ce procédé est caractérisé en ce que l'on fait réagir une a-dichloracétamido-p-nitro-propiophénone de formule
EMI1.1
dans laquelle R est un atome d'hydrogène ou un groupe acyle d'un acide carboxylique, avec un borohydrure d'un métal alcalin dans un solvant hydroxylé, en ce que l'on hydrolyse le complexe de bore ainsi obtenu et en ce qu'on isole le DL-rég.-l-p-nitrophényl-2-dichloracé tamido-propanediol-l,3 du mélange réactionnel.
Comme solvant hydroxylé pour la mise en ceuvre du procédé, on peut utiliser l'eau, les alcools aliphatiques inférieurs ou des solutions aqueuses d'alcools aliphatiques. Comme alcools aliphatiques pouvant convenir, on peut mentionner le méthanol, l'éthanol, l'isopropanol, le méthanol aqueux, 1' éthanol aqueux, l'isopropanol aqueux et des composés analogues.
Pendant la réaction, on maintient d'ordinaire la température au-dessous de 500. Lorsqu'on utilise un solvant aqueux, on obtient les meilleurs résultats en maintenant la température du milieu réactionnel au-dessous d'environ 150, afin de réduire au minimum la décomposition du borohydrure alcalin due à la réaction avec le solvant. Lorsqu'on utilise un solvant anhydre, cette difficulté ne se rencontre pas et on peut utiliser des températures beaucoup plus élevées avec une quantité donnée de l'agent réducteur. Par exemple, en utilisant comme solvant de l'éthanol anhydre, on peut opérer même à 250 400 avec une très faible destruction de l'agent réducteur due à la réaction avec le solvant.
La quantité de borohydrure alcalin (borohydrure de potassium, borohydrure de sodium) utilisée est susceptible de varier beaucoup, car un excès de réducteur ne semble pas avoir beaucoup d'influence sur le rendement en produit final. En général, on peut utiliser de 1 à 10 équivalents de borohydrure quoique, en pratique, on ait trouvé plus économique d'en utiliser de 1,5 à 3 équivalents par équivalent de la propriophénone de départ.
- A ce sujet, il y a lieu de noter qu'il n'est pas nécessaire d'utiliser une plus grande quantité d'agent réducteur (borohydre) lorsqu'on utilise un composé S-acyloxy-propiophénone comme matière de départ que celle qui est utilisée avec, comme matière première, le dérivé B-hydroxy-propiophénonique. On ne connaît pas le mécanisme exact d'élimination du groupe acyloxy pendant l'opération, mais il se produit probablement une réaction d'échange d'esters avec le solvant plutôt qu'un enlèvement par réduction.
La nature de cette réaction d'échange d'esters supposée est probablement très complexe, car l'utilisation des,-acy- loxy-propiophénones à titre de matières premières semble favoriser la formation de la forme diastérée-isomère régulière du l-p nitrophényl-2-acylamido-propanediol- 1,3, presque à l'exclusion de l'isomère pseudo , tandis que l'utilisation du dérivé phydroxy-pro- piophénonique comme matière première donne un mélange en quantités plus ou moins égales des deux formes diastéréoisomères de l'acylamidodiol obtenu.
La réduction terminée, le produit de la réaction se trouve sous forme d'un complexe de bore qui doit être hydrolysé pour libérer le DL- rég.- 1 - p - nitrophényl 2-dichloracétamido- propanediol-1,3. On peut effectuer cette hydrolyse en ajoutant de l'eau au mélange réactionnel et en chauffant dans le cas où l'on a utilisé un milieu anhydre. Evidemment, lorsqu'on a utilisé un milieu réactionnel aqueux, il suffit de chauffer le mélange réactionnel. Toutefois, la façon préférée d'hydrolyser le complexe consiste à utiliser un acide dilué plutôt qu'à chauffer. Comme acides que l'on peut utiliser dans ce but, on peut mentionner les acides minéraux, tels que les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, et les acides organiques ordinaires, tels que l'acide acétique.
Non seulement le complexe de bore est hydrolysé, mais l'excès de borohydrure alcalin qui peut se trouver dans le mélange réactionnel est également décomposé par le traitement hydrolysant.
Le produit obtenu par le présent procédé est utilisable comme intermédiaire dans la préparation de composés organiques possédant une activité antibiotique.
Les exemples suivants illustrent le procédé selon l'invention
Exemple 1 :
On ajoute 0,4 g de borohydrure de sodium dissous dans 25 cm3 d'éthanol aqueux, à une solution de 3,21 g d' a-dichloracétamido--hy- droxy-p-nitro-propiophénone dans 25 cm3 d'éthanol absolu et on laisse reposer la solution résultante pendant une heure à la température ambiante. On rend le mélange légèrement acide au moyen d'acide chlorhydrique 5N et on filtre la solution. On évapore le filtrat à siccité, on reprend le résidu gommeux jaune et on le fait cristalliser plusieurs fois au sein de bichlorure d'éthylène.
De cette façon, on obtient, à côté de 1,25 g (39 /o) de DL-u- l-p-nitrophényl-2 -dichloracétamido-propane- diol-1,3 (point de fusion 1510), 0,2 g (6 /o) de DL-rég.- 1 -p-nitrophényl-2-dichloracétamido- propanediol-1,3 (point de fusion 1730). En travaillant les liqueurs-mères des cristallisations, on obtient encore 21 o/o de DLrég.l-p- nitrophényl - 2 - dichloracétamido -propanediol- 1,3 brut.
Exemple 2
On ajoute lentement, en agitant, 5,4 g de borohydrure de potassium, dissous dans la quantité minimum d'eau glacée, à une solution de 32,1 g d'a-dichloracétamido-fl-hydroxy-p- nitro-propiophénone dans 350 cm3 de méthanol, en maintenant la température à environ 00. L'addition achevée, on laisse reposer le mélange réactionnel pendant deux heures et on acidifie ensuite avec de l'acide chlorhydrique dilué. On neutralise le mélange et on fait distiller le méthanol sous vide. On extrait le résidu aqueux au moyen d'acétate éthylique.
On fait sécher les extraits à l'acétate éthylique réunis et on distille l'acétate éthylique pour obtenir un résidu consistant en un mélange de DL- u- 1 -p-nitrophényl-2-dichloracétamido-pro panediol-1,3 et de DL-rég.-l-p-nitrophényl-2- dichloracétamido-propanediol- 1,3. On lave le résidu avec plusieurs petites portions d'acétate éthylique et on conserve les extraits à l'acétate éthylique en vue d'une nouvelle purification.
Le résidu insoluble dans l'acétate éthylique est recristallisé au sein d'eau pour séparer le DL -1-p-nitrophényl-2-dichloracétamido-propane- diol-1,3 à l'état pur (point de fusion 1510). On concentre les liqueurs-mères aqueuses, on laisse reposer pendant plusieurs jours et le DL rég.-1-p-nitrophényl-2-dichloracétamido-propa- nediol-1,3 (point de fusion 1730) cristallin qui se sépare est recueilli.
On évapore à siccité les extraits à l'acétate éthylique et on sépare le résidu en ses composants par recristallisation au sein d'eau, comme décrit ci-dessus. Le rendement en DL--1-p- nitrophényl - 2- dichloracétamido - propanediol - 1,3 est d'environ 35 O/o et le rendement en isomère DL-régulier recherché est d'environ 23 o/o.
Exemple 3
On ajoute 36,3 g d'a-dichloracétamido-Bacétoxy-p-nitro-propiophénone, en l'espace de dix minutes et en agitant, à 3,78 g de borohydrure de sodium dissous dans 300 cm3 d'éthanol et on agite le mélange réactionnel pendant environ deux heures.'Après que la température de la réaction est tombée à environ 300 (température d'environ 400 pendant la période de réaction), on acidifie la solution au moyen d'acide chlorhydrique 5N et on filtre. On fait évaporer le filtrat à siccité sous vide, on reprend le résidu avec de l'éthanol et on fait cristalliser pour obtenir le DL-rég.-l-p nitrophényl-2- dichloracétamido -propanediol- 1,3 désiré (point de fusion 1730). Rendement, environ 40 à 45 /o.
On obtient ce même produit en utilisant 33,2 g d'a-dichloracétamido-/3-dichloracétoxy- p-nitro-propiophénone au lieu de l',-dichlor-
acétamido-B- acétoxy-p-nitro- propiophénone utilisée ci-dessus.
Process for preparing a 1-p-nitrophenyl-2-acylaniidotpropanediol-1, 3
In the main patent, a process for preparing DL-pseudo-1-p nitrophenyl-2-acetamido-propanediol-1,3 has been described.
The present patent relates to a process for preparing another lp-nitrophenyl-2-acylamido-propanediol-1,3, that is to say DL reg.-1-p-nitrophenyl-2-dichloracetamido- pro-panediol-1,3, which is a known substance. This process is characterized in that an α-dichloracetamido-p-nitro-propiophenone of formula is reacted
EMI1.1
wherein R is a hydrogen atom or an acyl group of a carboxylic acid, with a borohydride of an alkali metal in a hydroxylated solvent, in that the boron complex thus obtained is hydrolyzed and in that the DL-reg.-lp-nitrophenyl-2-dichloraceous tamido-propanediol-1,3 is isolated from the reaction mixture.
As the hydroxylated solvent for carrying out the process, water, lower aliphatic alcohols or aqueous solutions of aliphatic alcohols can be used. As suitable aliphatic alcohols, there may be mentioned methanol, ethanol, isopropanol, aqueous methanol, aqueous ethanol, aqueous isopropanol and the like.
During the reaction, the temperature is usually maintained below 500. When an aqueous solvent is used, best results are obtained by keeping the temperature of the reaction medium below about 150 in order to minimize the decomposition of the alkali borohydride due to the reaction with the solvent. When using an anhydrous solvent, this difficulty is not encountered and much higher temperatures can be used with a given amount of the reducing agent. For example, using anhydrous ethanol as the solvent, even at 250,400 can be operated with very little destruction of the reducing agent due to reaction with the solvent.
The amount of alkali borohydride (potassium borohydride, sodium borohydride) used is likely to vary greatly, since an excess of reducing agent does not seem to have much influence on the yield of the final product. In general, from 1 to 10 equivalents of borohydride can be used, although in practice it has been found more economical to use 1.5 to 3 equivalents per equivalent of the starting propriophenone.
- In this connection, it should be noted that it is not necessary to use a larger amount of reducing agent (borohydra) when using an S-acyloxy-propiophenone compound as a starting material than that which is used with, as raw material, the derivative B-hydroxy-propiophenonic. The exact mechanism for removing the acyloxy group during operation is not known, but an ester exchange reaction with the solvent is likely to occur rather than a reduction by reduction.
The nature of this putative ester exchange reaction is probably very complex, since the use of, -acyloxy-propiophenones as raw materials appears to promote the formation of the regular diastere-isomer form of lp-nitrophenyl-2 -acylamido-propanediol- 1,3, almost to the exclusion of the pseudo-isomer, while the use of the hydroxy-propanediol derivative as a starting material gives a mixture in more or less equal quantities of the two diastereomeric forms of the acylamidodiol obtained.
When the reduction is complete, the reaction product is in the form of a boron complex which must be hydrolyzed to release the DL-reg.- 1 - p - nitrophenyl 2-dichloracetamido-propanediol-1,3. This hydrolysis can be carried out by adding water to the reaction mixture and by heating in the case where an anhydrous medium has been used. Obviously, when an aqueous reaction medium has been used, it suffices to heat the reaction mixture. However, the preferred way to hydrolyze the complex is to use dilute acid rather than heating. As the acids which can be used for this purpose, there can be mentioned mineral acids, such as hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, and ordinary organic acids, such as acetic acid.
Not only is the boron complex hydrolyzed, but the excess alkali borohydride which may be present in the reaction mixture is also decomposed by the hydrolysing treatment.
The product obtained by the present process can be used as an intermediate in the preparation of organic compounds having antibiotic activity.
The following examples illustrate the process according to the invention
Example 1:
0.4 g of sodium borohydride dissolved in 25 cm3 of aqueous ethanol is added to a solution of 3.21 g of α-dichloracetamido-hydroxy-p-nitro-propiophenone in 25 cm3 of absolute ethanol and the resulting solution is allowed to stand for one hour at room temperature. The mixture is made slightly acidic with 5N hydrochloric acid and the solution is filtered. The filtrate is evaporated to dryness, the yellow gummy residue is taken up and it is crystallized several times in ethylene bichloride.
In this way, next to 1.25 g (39 / o) of DL-u-lp-nitrophenyl-2 -dichloracetamido-propanediol-1,3 (melting point 1510), 0.2 g is obtained. (6 / o) of DL-reg.- 1 -p-nitrophenyl-2-dichloracetamido-propanediol-1,3 (melting point 1730). By working the mother liquors from the crystallizations, a further 21% of crude DLreg.l-p-nitrophenyl - 2 - dichloracetamido -propanediol-1,3 is obtained.
Example 2
5.4 g of potassium borohydride, dissolved in the minimum quantity of ice-water, are added slowly with stirring to a solution of 32.1 g of α-dichloroacetamido-fl-hydroxy-p-nitro-propiophenone in 350 cc of methanol, maintaining the temperature at about 00. After the addition is complete, the reaction mixture is allowed to stand for two hours and then acidified with dilute hydrochloric acid. The mixture is neutralized and the methanol is distilled off in vacuo. The aqueous residue is extracted with ethyl acetate.
The combined ethyl acetate extracts were dried and ethyl acetate distilled to give a residue consisting of a mixture of DL- u- 1 -p-nitrophenyl-2-dichloroacetamido-pro panediol-1,3 and DL -reg.-lp-nitrophenyl-2-dichloroacetamido-propanediol-1,3. The residue is washed with several small portions of ethyl acetate and the ethyl acetate extracts are stored for further purification.
The residue insoluble in ethyl acetate is recrystallized from water in order to separate the DL -1-p-nitrophenyl-2-dichloracetamido-propanediol-1,3 in the pure state (melting point 1510). The aqueous mother liquors were concentrated, allowed to stand for several days and the crystalline LD reg.-1-p-nitrophenyl-2-dichloracetamido-propanediol-1,3 (melting point 1730) which separated out was collected.
The ethyl acetate extracts are evaporated to dryness and the residue is separated into its components by recrystallization from water, as described above. The yield of DL - 1-p-nitrophenyl - 2-dichloracetamido - propanediol - 1,3 is about 35 O / o and the yield of the desired DL-regular isomer is about 23 o / o.
Example 3
36.3 g of a-dichloroacetamido-Bacetoxy-p-nitro-propiophenone are added over ten minutes and with stirring to 3.78 g of sodium borohydride dissolved in 300 cm3 of ethanol and stirred. the reaction mixture for about two hours. After the reaction temperature has dropped to about 300 (temperature of about 400 during the reaction period), the solution is acidified with 5N hydrochloric acid and filtered. The filtrate is evaporated to dryness in vacuo, the residue is taken up in ethanol and crystallized to give the desired DL-reg.-lp nitrophenyl-2-dichloracetamido -propanediol-1,3 (melting point 1730) . Yield, about 40 to 45 / o.
This same product is obtained by using 33.2 g of α-dichloracetamido- / 3-dichloroacetoxy- p-nitro-propiophenone instead of, - dichlor-.
acetamido-B-acetoxy-p-nitro-propiophenone used above.