Procédé de préparation d'un l-p-nitrophényl-2-acylamido-propane-1, 3-diol. l
La présente invention concerne la prépa- ration de 1-p-nitrophényl-2-aeylamido-pro pane-1, 3-diol de formule :
EMI1.1
où Acyle signifie un radical acyle d'un acide carboxylique, tel qu'un groupe acyle aliphatique inférieur, un groupe acyle alphatique inférieur substitué par un halogène, le groupe benzoyle, un groupe aeyle aliphatique inférieur substitué par une fonction éther, un groupe acyle aliphatique inférieur substitué par un groupe hydroxyle, un groupe benzoyle substitué par des groupes non réductibles tels qu'un halogène, ou des groupes alcoxy, alcoyle et hydroxyle, un groupe acyle araliphatique et des radicaux analogues.
Il découle de la formule ci-dessus que les 1-p-nitrophényl-2-aeylamido-propane-1, 3-diols ci-dessus spécifiés peuvent exister sous forme d'isomères de structure ou diastéréoisomères aussi bien que sous forme d'isomères optiques.
Pour la commodité, les diastéréoisomères est seront dits avoir la forme de structure régu- lières, tandis que les diastéréoisomères trans seront dits avoir la forme de structure pseudos- ou y. Les expressions régulière et ¸pseudo¯ (@) sont synonymes des désignations érythro et thrêo respectivement qui sont également utilisées pour désigner le genre de diastéréoisomérie de ce type de produit.
Le présent brevet a pour objet un nouveau procédé de préparation de l'un de ces 1-p- nitrophényï-2-acylamido-propaneil, 3-diols, c'est-à-dire du DI-pseudo-1-p-nitrophényl-2- acétamido-propane-1, 3-diol qui est une substance connue. Ce procédé est caractérisé en ce que l'on fait réagir l'a-aeétamido-B-hydroxy-p- nitro-propiophénone avec un borohydrure d'un métal alcalin dans un solvant hydroxylé, en ce qu'on hydrolyse le complexe de bore ainsi obtenu et en ce qu'on isole le DL-pseudo-1- p-nitrophényl-2-acétamido-propane-1, 3-diol du mélange réactionnel.
Comme solvant hydroxylé pour la mise en oeuvre du procédé, on peut utiliser l'eau, les alcools aliphatiques inférieurs ou des solutions aqueuses d'alcools aliphatiques. Comme alcools aliphatiques pouvant convenir, on a le métha- nol, l'éthanol, l'isopropanol, le méthanol aqueux, l'éthanol aqueux, l'isopropanol aqueux et composés analogues.
Pendant la réaction, on maintient d'ordinaire la température au-dessous de 50 . Lorsque l'on utilise un solvant aqueux, on obtient les meilleurs résultats en maintenant la température du milieu réaetionnel au-dessous d'environ 15 afin de réduire au minimum la décomposition du borohydrure alcalin due à la réaction avec le solvant. Lorsque l'on utilise un solvant anhydre, cette difiiculté ne se ren contre pas et on peut utiliser des températu- res beaucoup plus élevées avec une quantité donnée de l'agent réducteur. Par exemple, en utilisant comme solvant, de l'éthanol arallydre, on peut opérer même à 25 à 40 avec une très faible destruction de l'agent réducteur due à la réaction avec le solvant.
La quantité de borohydrure alcalin (borohydrure de potassium ou de sodium) utilisée est susceptible de varier beaucoup, car un excès de réducteur ne semble pas avoir beaucoup d'influence sur le rendement en produit final. En général, on peut utiliser 1 à 10 équi- valents de borohydrure, quoique, en pratique, on ait trouvé plus économique d'en utiliser 1, 5 à 3 équivalents par équivalent d'a-acét- amido-, B-hydroxy-p-nitro-propiophénone.
La réduction terminée, le produit existe sous forme d'un complexe du bore qui doit être hydrolyse pour mettre en liberté le DL pseudo-1-p-nitrophényl'', ;-aeétamido-propane- 1, 3-diol. On peut effectuer cette hydrolyse en ajoutant de l'eau au mélange réactionnel et en chauffant dans le cas où on a utilisé un milieu anhydre. Evidemment, lorsque l'on a utilisé un milieu réactionnel aqueux, il suffit de chauffer le mélange réactionnel. Toutefois, la façon préférée d'hydrolyser le complexe consiste à utiliser un acide dilué plutôt qu'à chauffer.
Comme acides que l'on peut utiliser dans ce but, on a les acides minéraux tels que les acides chlorhydrique, bromhydrique et sulfurique et les acides organiques ordinaires tels que l'acide acétique. Non seulement le complexe de bore est hydrolyse, mais l'excès de borohydrure alcalin qui peut se trouver dans le mélange réactionnel est également décomposé par le traitement hydrolysant.
Le produit obtenu par le présent procédé est utilisable comme intermédiaire dans la préparation de composés organiques possédant une activité antibiotique.
L'exemple suivant illustre le procédé selon l'invention.
Exemple:
On ajoute 0, 4 g de borohydrure de sodium, en solution dans25em3d'éthanol absolu, à une
solution de 2, 52 g d'a-aeétamido-ss-hydroxy-p-
nitro-propiophénone dans 25 emS d'ét. hanol ab
solu et on laisse reposer le mélange réactionnel
limpide et jaune, à la température ambiante,
pendant une heure. On acidifie le mélange
réactionnel contenant un complexe de bore,
par addition d'acide chlorhydrique 5N et on
enlevé par filtration les sels de bore insolu
bles.
On fait évaporer la solution jaune foncé
jusqu'à avoir un sirop et on agite le résidu
avec de l'éther de pétrole ; on obtient 2 g d'un
produit solide fondant à 162-180 . Ce produit
est un mélange de DL-reg.-1-p-nitrophényl-2-
aeétamido-propane-1, 3-diol et de DL-Y'-1-p-
nitrophényl-2-aeétamido-propanel, 3-diol, dont -on isole l'isomère DL-pseudo par recristal-
lisation à partir d'acétate éthylique et/ou
d'éthanol. Le rendement en DL-F-1-p-nitro-
phényl-2-acétamido-propane-1, 3-diol (point de
fusion 165 ) est de 0, 64 g (25 /o) on peut,
en outre, isoler du mélange réactionnel 1, 2 g
(47 /o) de l'isomère DL-rég. correspondant,
qui fond à 195-196 .
Process for preparing a 1-p-nitrophenyl-2-acylamido-propane-1, 3-diol. l
The present invention relates to the preparation of 1-p-nitrophenyl-2-aeylamido-pro pane-1, 3-diol of the formula:
EMI1.1
where Acyl means an acyl radical of a carboxylic acid, such as a lower aliphatic acyl group, a lower alphatic acyl group substituted with a halogen, the benzoyl group, a lower aliphatic aeyl group substituted with an ether function, an aliphatic acyl group lower substituted by a hydroxyl group, a benzoyl group substituted by nonreducible groups such as halogen, or alkoxy, alkyl and hydroxyl groups, an araliphatic acyl group and the like radicals.
It follows from the above formula that the 1-p-nitrophenyl-2-aeylamido-propane-1, 3-diols specified above can exist as structural isomers or diastereomers as well as as isomers. optics.
For convenience, the east diastereomers will be said to be in the form of regular structure, while the trans diastereomers will be said to be in the form of pseudos- or y structure. The regular expressions and ¸pseudō (@) are synonymous with the designations erythro and threo respectively which are also used to designate the kind of diastereoisomerism of this type of product.
The present patent relates to a new process for the preparation of one of these 1-p-nitrophényï-2-acylamido-propaneil, 3-diols, that is to say DI-pseudo-1-p-nitrophenyl -2- acetamido-propane-1, 3-diol which is a known substance. This process is characterized in that one reacts the α-aeetamido-B-hydroxy-p-nitro-propiophenone with an alkali metal borohydride in a hydroxylated solvent, in that the boron complex is hydrolyzed. thus obtained and in that the DL-pseudo-1-p-nitrophenyl-2-acetamido-propane-1, 3-diol is isolated from the reaction mixture.
As the hydroxylated solvent for carrying out the process, water, lower aliphatic alcohols or aqueous solutions of aliphatic alcohols can be used. As suitable aliphatic alcohols there are methanol, ethanol, isopropanol, aqueous methanol, aqueous ethanol, aqueous isopropanol and the like.
During the reaction, the temperature is usually kept below 50. When using an aqueous solvent, best results are obtained by maintaining the temperature of the reaction medium below about 15 in order to minimize decomposition of the alkali borohydride due to reaction with the solvent. When using an anhydrous solvent, this difficulty does not arise and much higher temperatures can be used with a given amount of the reducing agent. For example, by using arallydron ethanol as solvent, it is possible to operate even at 25 to 40 with very little destruction of the reducing agent due to the reaction with the solvent.
The amount of alkali borohydride (potassium or sodium borohydride) used is likely to vary greatly, since an excess of reducing agent does not appear to have much influence on the yield of the final product. In general, 1 to 10 equivalents of borohydride can be used, although in practice it has been found more economical to use 1.5 to 3 equivalents per equivalent of α-acet-amido-, B-hydroxy-. p-nitro-propiophenone.
When the reduction is complete, the product exists in the form of a boron complex which must be hydrolyzed to release the pseudo-1-p-nitrophenyl '' DL,; -aeetamido-propane-1, 3-diol. This hydrolysis can be carried out by adding water to the reaction mixture and heating in case an anhydrous medium has been used. Obviously, when an aqueous reaction medium has been used, it suffices to heat the reaction mixture. However, the preferred way to hydrolyze the complex is to use dilute acid rather than heating.
As acids which can be used for this purpose, there are mineral acids such as hydrochloric, hydrobromic and sulfuric acids and ordinary organic acids such as acetic acid. Not only is the boron complex hydrolyzed, but the excess alkali borohydride which may be in the reaction mixture is also decomposed by the hydrolysing treatment.
The product obtained by the present process can be used as an intermediate in the preparation of organic compounds having antibiotic activity.
The following example illustrates the process according to the invention.
Example:
0.4 g of sodium borohydride, dissolved in 25 em3 of absolute ethanol, is added to a
solution of 2.52 g of a-aeetamido-ss-hydroxy-p-
nitro-propiophenone in 25 emS of et. hanol ab
solu and the reaction mixture is allowed to stand
clear and yellow at room temperature,
during one hour. The mixture is acidified
reaction containing a boron complex,
by adding 5N hydrochloric acid and
removes insoluble boron salts by filtration
bles.
The dark yellow solution is evaporated
until you have a syrup and stir the residue
with petroleum ether; we get 2 g of a
solid product, melting at 162-180. This product
is a mixture of DL-reg.-1-p-nitrophenyl-2-
aeetamido-propane-1, 3-diol and DL-Y'-1-p-
nitrophenyl-2-aeetamido-propanel, 3-diol, of which -on isolates the DL-pseudo isomer by recrystal-
lization from ethyl acetate and / or
ethanol. The yield of DL-F-1-p-nitro-
phenyl-2-acetamido-propane-1, 3-diol (point of
fusion 165) is 0.64 g (25 / o) we can,
further, isolate from the reaction mixture 1, 2 g
(47 / o) of the DL-reg isomer. corresponding,
which melts in 195-196.