Procédé de préparation de la géranyl-acétone
Dans le brevet principal, on a décrit un procédé simple de préparation de la 2-méthyl-2hepténone-(6), en faisant réagir de l'acétone sur un complexe organo-métallique, pour former un carbinol et en transformant ce dernier en la cétone recherchée.
Le présent brevet a pour objet un procédé de préparation de la géranyl-acétone, utilisant le même mécanisme de réaction.
Le procédé selon la présente invention est caractérisé en ce que l'on fait réagir la 2-méthyl2-hepténone-6 avec un complexe organo-métallique obtenu par action d'un métal actif sur un acétal d'une 5-halogéno-pentanone-2, pour former un carbinol tertiaire comprenant le groupement
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dans lequel les atomes d'oxygène terminaux sont liés à un reste d'hydrocarbure de façon à former un acétal simple ou cyclique, et en ce qu on transforme ledit carbinol, par déshydratation et hydrolyse du groupe acétal, en géranyl-acétone.
La géranyl-acétone ainsi obtenue est une substance connue servant de produit intermédiaire pour la synthèse du farnésol utilisé en parfumerie et pour la synthèse de la phytylcétone qui elle-même sert comme corps de départ dans la synthèse de la chlorophylle et de la vitamine E.
La 2-méthyl-2-hepténone-6 de départ peut être préparée selon un procédé analogue décrit par la brevetée dans un brevet suisse déposé également le 29 décembre 1951.
Les acétals utilisables peuvent être préparés en faisant réagir une 5-halogéno-2-pentanone avec un alcoyl-orthoformiate en présence d'un alcool, ou en faisant réagir une 5-halogéno-2-pentanone avec un 1,2- ou 1,3-glycol.
De tels acétals simples ou cycliques réagissent par leur atome d'halogène en position 5 avec un métal actif pour former un complexe organo-métallique.
Ce comportement des acétals de 5-halogéno-2-pentanones ou de leurs dérivés organométalliques est anormal si l'on se rapporte aux travaux d'Arens et Van Dorp qui ont montré que l'acétal cyclique halogéné
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ne forme pas de composé organo-halogénométallique avec un métal actif tel que le magnésium ou autres métaux comparables (Rec. trav. chim. 65, 729 (1946)), et aux travaux de
Willimann et Schinz, Helv. Chim. Acta, 32, 2158 (1949) qui indiquent pour l'acétal cyclique
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et ses dérivés organo-métalliques d'autres processus réactionnels.
Dans un mode de réalisation préféré de l'invention, on fait réagir un métal actif, tel que
Li, Mg, Zn, Cd, Hg sur un acétal alcoylénocyclique (par exemple éthylène-cyclique) d'une 5-halogéno-2-pentanone, tel que, par exemple, le 2-(gamma-halogénopropyl)-2-méthyl- 1,3-di- oxolane, pour former un composé organc halogénométallique de formule
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où X est un atome d'halogène, M est le métal actif, et R" est un groupe alcoylène (éthylène, propylène, butylène, ...).
Ce composé organo-halogénométallique réagit ensuite avec la 2-méthyl-hepténone-6 pour former l'alcool tertiaire (carbinol).
On peut aussi préparer le composé organométallique à partir d'un acétal simple d'une 5-halogéno-2-pentanone, du type
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<SEP> CW
<tb> <SEP> O <SEP> - <SEP> Alcoyle
<tb> XCH3CH-CH2C
<tb> <SEP> O <SEP> - <SEP> Alcoyle
<tb> où X peut être un halogène quelconque (le chlore et le brome étant cependant préférables) et où les groupements alcoyle sont avantageusement des radicaux alcoyle inférieurs, comprenant de un à quatre atomes de carbone.
Le carbinol tertiaire préféré formé au cours de la réaction est celui de formule
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qui est de préférence obtenu à partir de la 5chloropentanone-2.
La réaction entre le complexe organométallique et la 2-méthyl-hepténone-6 conduit à un carbinol de chaîne notablement plus longue.
Cette réaction s'effectue facilement en ajoutant une solution de ladite méthyl-hepténone à une solution du composé organo-métallique dans un solvant tel que l'éther anhydre. Une réaction exothermique se produit aussitôt et se poursuit jusqu'à son terme avec un bon rendement. I1 suffit ensuite de diluer par de l'eau le mélange obtenu pour décomposer le complexe métallique et obtenir ainsi le carbinol tertiaire cherché.
Cet alcool tertiaire est ensuite transformé en la cétone qui contient une unité d'isopentane de plus que la méthyl-hepténone de départ.
Dans cette transformation, on soumet l'alcool à une déshydratation et à une hydrolyse pour former la géranyl-acétone (cétone non saturée), ces réactions pouvant être effectuées dans un ordre quelconque.
La déshydratation de l'alcool tertiaire s'effectue facilement suivant les méthodes de déshydratation connues, par exemple en le chauffant en présence d'un agent déshydratant acide, tel qu'un acide ou un sel d'acide ou un autre agent de déshydratation analogue. Les agents de déshydratation classiques convenant à l'opération comprennent les acides minéraux, les acides organiques tels que l'acide oxalique et l'acide paratoluènesulfonique, des anhydrides tels que l'anhydride acétique, et des composés acides tels que le chlorure de zinc, le trt- chlorure de phosphore, le chlorure d'oxalyle, l'oxychlorure de phosphore, etc.
L'hydrolyse de l'acétal déshydraté pour former la géranyl-acétone correspondante s'effectue simplement par une solution aqueuse acide ou suivant d'autres méthodes bien connues d'hydrolyse, les solutions aqueuses d'acides minéraux dilués étant particulièrement recommandables.
Dans le procédé selon l'invention, on fait donc d'abord réagir la 2-méthyl-2-hepténone-6 avec un complexe métallique d'un acétal, de préférence alcoyléno-cyclique, d'une 5-halogéno-pentanone-2. Ce stade de la réaction est représenté par l'équation suivante, en utilisant le complexe organo-lithique d'un acétal éthyléno-cyclique.
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Ce carbinol tertiaire est ensuite déshydraté, d'ordinaire par un agent déshydratant acide et l'acétal cyclique non saturé ainsi obtenu est hydrolysé, par exemple avec un acide dilué, pour donner la géranyl-acétone de formule
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De cette manière, la chaîne de la 2-méthylhepténone de départ est allongée d'un groupe isopentène. La géranyl-acétone obtenue peut facilement être transformée en farnésol en la soumettant à une réaction de Reformatsky avec un halogéno-acétate et en réduisant ensuite en farnésol l'ester ainsi obtenu. On peut également préparer la phytyl-cétone à partir de la géranyl-acétone, comme décrit par la brevetée dans un brevet suisse déposé le même jour.
Le procédé selon l'invention est illustré par l'exemple suivant
On place 50 cm3 d'éther anhydre et 6,94 g d'un fil de lithium coupé en petits morceaux et purifié précédemment, dans un ballon à trois tubulures fermé muni d'un agitateur, d'un condensateur à reflux portant un dessiccateur et un entonnoir à robinet. Ensuite, on ajoute un cristal de iode et 1,5 cm3 de iodure de méthyle, et après qu'une réaction se manifeste, on ajoute encore une solution de 82,6 g de 2-(gamma chloropropyl) - 2- méthyl - 1,3 - dioxolane dans 350 cm3 d'éther anhydre, l'adjonction ayant lieu à une vitesse telle qu'un faible reflux se produit.
On obtient de cette façon le complexe organo-métallique de formule
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On ajoute lentement à ce complexe métallique une solution de 63 g de 2-méthyl-2-hepténone-6 dans 150 cm3 d'éther anhydre, jusqu'à ce que le dégagement de chaleur ait cessé.
Après décomposition avec de la glace et du chlorure d'ammonium selon la manière habituelle, on évapore l'éther par distillation et l'on chauffe le résidu à 1000 C sous une pression de 1 mm Hg pour éliminer un produit secondaire volatil. Le résidu est constitué par le produit de condensation désiré (carbinol tertiaire).
On ajoute ensuite 36,8 cm3 d'oxychlorure de phosphore à 110 cm3 de pyridine sèche dans un récipient fermé muni d'un agitateur, d'un entonnoir à robinet et d'un condensateur à reflux équipé d'un dessiccateur rempli de chlorure de calcium. On ajoute à ce mélange goutte à goutte 51,2 g dudit carbinol tertiaire dissous dans 75 cm3 de benzène anhydre. On brasse le mélange pendant une heure, puis on chauffe à reflux en continuant à brasser pendant une heure. Après refroidissement, on verse le mélange sur 800 g de glace contenant 120 cm3 d'acide chlorhydrique concentré, et l'on extrait avec de l'éther. On lave la solution éthérique avec de l'acide chlorhydrique dilué, puis avec de l'eau, ensuite avec une solution de NaHCO3 et finalement de nouveau avec de l'eau, et l'on sèche.
Après évaporation de l'éther, on obtient 37,6 g de produit déshydraté (acétal cyclique non saturé).
Process for preparing geranyl acetone
The main patent describes a simple process for preparing 2-methyl-2heptenone- (6), by reacting acetone with an organometallic complex, to form a carbinol and converting the latter into it. ketone sought.
The present patent relates to a process for preparing geranyl-acetone, using the same reaction mechanism.
The process according to the present invention is characterized in that the 2-methyl2-heptenone-6 is reacted with an organometallic complex obtained by the action of an active metal on an acetal of a 5-halo-pentanone- 2, to form a tertiary carbinol comprising the group
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wherein the terminal oxygen atoms are bonded to a hydrocarbon residue so as to form a simple or cyclic acetal, and in that said carbinol is converted, by dehydration and hydrolysis of the acetal group, to geranyl acetone.
The geranyl-acetone thus obtained is a known substance serving as an intermediate product for the synthesis of farnesol used in perfumery and for the synthesis of phytylketone which itself serves as a starting substance in the synthesis of chlorophyll and vitamin E.
The starting 2-methyl-2-heptenone-6 can be prepared according to a similar process described by the patentee in a Swiss patent also filed on December 29, 1951.
The acetals which can be used can be prepared by reacting a 5-halo-2-pentanone with an alkyl orthoformate in the presence of an alcohol, or by reacting a 5-halo-2-pentanone with a 1,2- or 1, 3-glycol.
Such simple or cyclic acetals react through their halogen atom in position 5 with an active metal to form an organometallic complex.
This behavior of 5-halogeno-2-pentanone acetals or their organometallic derivatives is abnormal if we refer to the work of Arens and Van Dorp who showed that the halogenated cyclic acetal
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does not form an organohalometallic compound with an active metal such as magnesium or other comparable metals (Rec. trav. chem. 65, 729 (1946)), and to the work of
Willimann and Schinz, Helv. Chim. Acta, 32, 2158 (1949) which indicate for cyclic acetal
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and its organometallic derivatives of other reaction processes.
In a preferred embodiment of the invention, an active metal is reacted, such as
Li, Mg, Zn, Cd, Hg on an alkylenocyclic acetal (eg ethylene-cyclic) of a 5-halo-2-pentanone, such as, eg, 2- (gamma-halopropyl) -2-methyl- 1,3-di-oxolane, to form a halogenometallic organic compound of the formula
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where X is a halogen atom, M is the active metal, and R "is an alkylene group (ethylene, propylene, butylene, ...).
This organohalometallic compound then reacts with 2-methyl-heptenone-6 to form tertiary alcohol (carbinol).
The organometallic compound can also be prepared from a simple acetal of a 5-halo-2-pentanone, of the type
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<SEP> CW
<tb> <SEP> O <SEP> - <SEP> Alkyl
<tb> XCH3CH-CH2C
<tb> <SEP> O <SEP> - <SEP> Alkyl
<tb> where X can be any halogen (chlorine and bromine being however preferable) and where the alkyl groups are advantageously lower alkyl radicals, comprising from one to four carbon atoms.
The preferred tertiary carbinol formed during the reaction is that of formula
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which is preferably obtained from 5chloropentanone-2.
The reaction between the organometallic complex and 2-methyl-heptenone-6 results in a significantly longer chain carbinol.
This reaction is easily carried out by adding a solution of said methyl-heptenone to a solution of the organometallic compound in a solvent such as anhydrous ether. An exothermic reaction occurs immediately and continues to completion with good yield. It then suffices to dilute the mixture obtained with water in order to decompose the metal complex and thus obtain the desired tertiary carbinol.
This tertiary alcohol is then transformed into the ketone which contains one more isopentane unit than the starting methyl-heptenone.
In this transformation, the alcohol is subjected to dehydration and hydrolysis to form geranyl acetone (unsaturated ketone), which reactions can be carried out in any order.
The dehydration of tertiary alcohol is easily carried out according to known dehydration methods, for example by heating it in the presence of an acidic dehydrating agent, such as an acid or an acid salt or other similar dehydrating agent. . Conventional dehydrating agents suitable for the operation include mineral acids, organic acids such as oxalic acid and paratoluenesulfonic acid, anhydrides such as acetic anhydride, and acidic compounds such as zinc chloride, phosphorus trchloride, oxalyl chloride, phosphorus oxychloride, & c.
The hydrolysis of the dehydrated acetal to form the corresponding geranyl acetone is carried out simply by an acidic aqueous solution or according to other well-known methods of hydrolysis, aqueous solutions of dilute mineral acids being particularly advisable.
In the process according to the invention, therefore, 2-methyl-2-heptenone-6 is first reacted with a metal complex of an acetal, preferably alkylenocyclic, of a 5-halo-pentanone-2 . This stage of the reaction is represented by the following equation, using the organolithic complex of an ethylenocyclic acetal.
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This tertiary carbinol is then dehydrated, usually with an acidic dehydrating agent and the unsaturated cyclic acetal thus obtained is hydrolyzed, for example with dilute acid, to give the geranyl-acetone of formula
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In this way, the chain of the starting 2-methylheptenone is extended by an isopentene group. The obtained geranyl acetone can easily be converted into farnesol by subjecting it to a Reformatsky reaction with a halo acetate and then reducing the ester thus obtained to farnesol. It is also possible to prepare phytyl-ketone from geranyl-acetone, as described by the patentee in a Swiss patent filed the same day.
The method according to the invention is illustrated by the following example
50 cm3 of anhydrous ether and 6.94 g of a lithium wire cut into small pieces and purified previously are placed in a closed three-necked flask fitted with a stirrer, with a reflux condenser carrying a desiccator and a funnel with a tap. Then, a crystal of iodine and 1.5 cm3 of methyl iodide are added, and after a reaction occurs, a further 82.6 g solution of 2- (gamma chloropropyl) - 2-methyl - 1 is added. , 3 - dioxolane in 350 cm3 of anhydrous ether, the addition taking place at such a rate that low reflux occurs.
In this way, the organo-metallic complex of formula is obtained
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A solution of 63 g of 2-methyl-2-heptenone-6 in 150 cm3 of anhydrous ether is slowly added to this metal complex, until the evolution of heat has ceased.
After decomposition with ice and ammonium chloride in the usual manner, the ether is evaporated off by distillation and the residue is heated to 1000 ° C. under a pressure of 1 mm Hg to remove a volatile side product. The residue consists of the desired condensation product (tertiary carbinol).
36.8 cm3 of phosphorus oxychloride is then added to 110 cm3 of dry pyridine in a closed container fitted with a stirrer, a funnel with stopcock and a reflux condenser fitted with a desiccator filled with sodium chloride. calcium. 51.2 g of said tertiary carbinol dissolved in 75 cm3 of anhydrous benzene are added dropwise to this mixture. The mixture is stirred for one hour, then heated to reflux while continuing to stir for one hour. After cooling, the mixture is poured onto 800 g of ice containing 120 cm3 of concentrated hydrochloric acid, and extracted with ether. The etheric solution is washed with dilute hydrochloric acid, then with water, then with a solution of NaHCO3 and finally again with water, and dried.
After evaporation of the ether, 37.6 g of dehydrated product (unsaturated cyclic acetal) are obtained.