Procédé de préparation de la N-isopropyi-N-benzyl-hydrazine et ses sels
La présente invention a pour objet un procédé de préparation de la N-isopropyl-N-benzyl-hydrazine qui est un produit industriel nouveau ayant les constantes suivantes: indice de réfraction nD0= 1, 5190 (+ 0,00025) et point d'ébullition E3 = 100-1050 C ou E2 = 96-980 C.
La N-isopropyl-N-benzyl-hydrazine est utile comme nouveau réactif pour la préparation d'hydrazides substitués, à savoir des N-isopropyl-hydrazides.
Les hydrazides obtenus à l'aide de ce nouveau réactif ont une action inhibitrice de la monoaminooxydase. Certains représentants de cette classe agissent comme énergiseurs.
Selon la technique classique, ces hydrazides sont préparés d'après le schéma suivant:
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Ce procédé présente l'inconvénient d'une hydrogénation souvent difficile ou même impossible à réaliser dans certains cas et au cours de la réduction catalytique en présence de platine d'autres fonctions de la molécule peuvent être réduites en même temps que la double liaison de l'hydrazone.
Au contraire, en employant le réactif obtenu selon l'invention, les mêmes hydrazides sont obtenus très aisément et sans réactions parasites à partir des dérivés acylés de la N-isopropyl-N-benzyl-hydrazine, par clivage du groupe benzyle, suivant le schéma:
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Le procédé selon l'invention pour préparer la Nisopropyl-N-benzyl-hydrazine, est caractérisé en ce que l'on introduit un groupe nitroso dans la N-benzyl-isopropylamine que l'on peut obtenir d'après la technique connue de Lutz et coll., J. Org. Chem., 1947, 12, 760; Steck et coll., J. Am. Chem. Soc., 1948, 70, 4063 pour former la N-nitroso-N-benzylisopropylamine, composé dont le groupe nitroso est ensuite réduit pour fournir le produit cherché.
Selon un mode d'exécution préféré du procédé d'obtention selon l'invention, le groupe nitroso est fixé sur l'azote par action d'une solution aqueuse de nitrite alcalin, tel que le nitrite de sodium, sur une solution chlorhydrique de N-benzyl-isopropyl amine ; la réaction s'effectue de préférence entre 50 C et 100 C, et le passage de la N-nitroso-N-benzyl-isopropyl-amine au produit final, c'est-à-dire la réduction du groupe nitroso, est effectué en soumettant la solution éthérée du produit intermédiaire précité à l'action d'un hydrure mixte tel que l'hydrure d'aluminium et lithium, la réaction s'effectuant de préférence entre 200 C et 250 C.
Etant donné l'instabilité de la N-isopropyl-N-benzyl-hydrazine on préfère la conserver sous forme d'un sel acide stable tel que l'oxalate, que l'on peut préparer par salification de la base avec l'acide en milieu alcoolique.
Les exemples suivants peuvent être illustrés par le schéma suivant résumant la marche réactionnelle:
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Exemple
Préparation de la N-isopropyl-N--benzyl-hydrazine
Stade A - Préparation de la
N-nitroso-N-benzyl-isopropylamine :
Dans un ballon de 150cm3 muni d'un moyen d'agitation mécanique, d'un thermomètre et d'une ampoule à brome, on introduit: - 14,9 g g de N-benzyl-isopropylamine - 40 g de glace - 14,5 cm3 d'acide chlorhydrique concentré.
Le ballon est refroidi de l'extérieur à l'aide d'un bain de glace, puis on ajoute en 15 minutes environ, à une température comprise entre 50 C et 70 C, une solution de 7,7 g de nitrite de sodium dans 25 cm3 d'eau. Après cette addition, la température est maintenue à 100 C pendant 2 heures environ.
La N-nitroso-N-benzyl-isopropylamine formée est extraite au benzène. L'extrait est lavé à l'eau jusqu'à neutralité, séché sur sulfate de sodium, filtré, évaporé sous azote puis rectifié sous vide.
On obtient 15 g de N-nitroso-N-benzyl-isopropylamine, soit un rendement de 84 /o. Le produit se présente sous forme d'un liquide jaune dont l'indice de réfraction est nD0= = 1,5300 (+ 0,00025), E2
= 131-1320 C.
Analyse: C10H14N2O = 178
Calculé : Col0 67,38 Ho/o 7,91 No/o 15,72
Trouvé : 67,6 7,9 15,9
Ce composé est très instable. Il n'est pas décrit dans la littérature.
Stade B - Préparation de la
N-isopropyl-N-benzyl-hydrazine :
Sous agitation mécanique et à l'abri de l'humidité, on recouvre 7,2 g d'hydrure d'aluminium-lithium de 225 cm3 d'éther anhydre. On y ajoute, en refroidissant de l'extérieur, une solution de 21,4 g de N-nitroso-N-benzyl-isopropylamine fraîchement préparée, dans 130 cm5 d'éther anhydre.
L'addition s'effectue en 15 minutes environ à la température de 20-250 C. Pour terminer la réaction, on maintient la température du liquide à 250 C pendant 3 heures.
Pour détruire l'excès d'hydrure, on introduit 18,5 cm3 d'eau en refroidissant par un bain de glaceméthanol.
Le précipité est essoré et lavé à l'éther. L'extrait éthéré de N-isopropyl-N-benzyl-hydrazine est traité 4 fois par une solution d'acide chlorhydrique 2 N, correspondant à un total de 200cm3. On refroidit ensuite la solution acide et alcalinise par de la lessive de soude. La N-isopropyl-N-benzyl-hydrazine est séparée et extraite à l'éther, puis la solution éthérée est lavée à l'eau et séchée sur sulfate de sodium.
L'éther est enfin chassé et le produit distillé sous vide d'azote.
On obtient 14,25 g de N-isopropyl-N-benzyl-hydrazine, soit un rendement de 72 /o, qui se présente sous forme de liquide incolore dont l'indice de réfraction est nD0= 1, 5190 (+ 0,00025), E5 = 1001050 C.
Analyse: C10H16N2 = 164,24
Calculé:Co/o 73,12 Ho/o 9,82 No/o 17,06
Trouvé : 73 9,7 17,0
Le produit n'est pas décrit dans la littérature.
La N-isopropyl-N-benzyl-hydrazine n'est pas stable mais on a constaté, qu'en la transformant en un sel acide tel que l'oxalate dont la stabilité est plus élevée, on pouvait la conserver.
La préparation de l'oxalate de N-isopropyl-Nbenzylhydrazine peut être effectuée comme suit:
On dissout à chaud 7,7 g d'acide oxalique dans 60 cm5 d'alcool absolu. Cette solution est ajoutée à la solution de 10g de N-isopropyl-N-benzyl-hydra- zine dans 60 cm3 d'alcool absolu. Une fois l'introduction terminée, on laisse cristalliser le mélange réactionnel en le refroidissant au moyen d'un bain de glace. L'oxalate obtenu est essoré, puis recristallisé dans 80 cm3 de méthanol.
On obtient, après essorage et séchage sous vide, 12 g d'oxalate de N-isopropyl-N-benzyl-hydrazine, soit un rendement de 78 O/o. Le produit se présente sous la forme de cristaux blancs dont le point de fusion est F. 1630 C.
Process for the preparation of N-isopropyi-N-benzyl-hydrazine and its salts
The present invention relates to a process for preparing N-isopropyl-N-benzyl-hydrazine which is a new industrial product having the following constants: refractive index nD0 = 1.5190 (+ 0.00025) and point d ' boiling E3 = 100-1050 C or E2 = 96-980 C.
N-isopropyl-N-benzyl-hydrazine is useful as a novel reagent for the preparation of substituted hydrazides, namely N-isopropyl-hydrazides.
The hydrazides obtained using this new reagent have an inhibitory action on monoaminooxidase. Some representatives of this class act as energizers.
According to the conventional technique, these hydrazides are prepared according to the following scheme:
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This process has the drawback of a hydrogenation which is often difficult or even impossible to carry out in certain cases and during the catalytic reduction in the presence of platinum other functions of the molecule can be reduced at the same time as the double bond of l. hydrazone.
On the contrary, by using the reagent obtained according to the invention, the same hydrazides are obtained very easily and without side reactions from the acylated derivatives of N-isopropyl-N-benzyl-hydrazine, by cleavage of the benzyl group, according to the scheme :
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The process according to the invention for preparing Nisopropyl-N-benzyl-hydrazine is characterized in that a nitroso group is introduced into N-benzyl-isopropylamine which can be obtained according to the known technique of Lutz et al., J. Org. Chem., 1947, 12, 760; Steck et al., J. Am. Chem. Soc., 1948, 70, 4063 to form N-nitroso-N-benzylisopropylamine, a compound in which the nitroso group is then reduced to provide the desired product.
According to a preferred embodiment of the process for obtaining according to the invention, the nitroso group is fixed on nitrogen by the action of an aqueous solution of alkaline nitrite, such as sodium nitrite, on a hydrochloric solution of N -benzyl-isopropyl amine; the reaction is preferably carried out between 50 C and 100 C, and the passage from N-nitroso-N-benzyl-isopropyl-amine to the final product, that is to say the reduction of the nitroso group, is carried out in subjecting the ethereal solution of the aforementioned intermediate product to the action of a mixed hydride such as aluminum and lithium hydride, the reaction preferably taking place between 200 C and 250 C.
Given the instability of N-isopropyl-N-benzyl-hydrazine, it is preferred to keep it in the form of a stable acid salt such as oxalate, which can be prepared by salification of the base with the acid in alcoholic environment.
The following examples can be illustrated by the following diagram summarizing the reaction process:
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Example
Preparation of N-isopropyl-N - benzyl-hydrazine
Stage A - Preparation of
N-nitroso-N-benzyl-isopropylamine:
In a 150cm3 flask fitted with mechanical stirring means, a thermometer and a bromine funnel, are introduced: - 14.9 gg of N-benzyl-isopropylamine - 40 g of ice - 14.5 cm3 of concentrated hydrochloric acid.
The flask is cooled from the outside using an ice bath, then a solution of 7.7 g of sodium nitrite in approximately 15 minutes is added at a temperature of between 50 ° C. and 70 ° C. 25 cm3 of water. After this addition, the temperature is maintained at 100 ° C. for approximately 2 hours.
The N-nitroso-N-benzyl-isopropylamine formed is extracted with benzene. The extract is washed with water until neutral, dried over sodium sulphate, filtered, evaporated under nitrogen and then rectified under vacuum.
15 g of N-nitroso-N-benzyl-isopropylamine are obtained, ie a yield of 84%. The product is in the form of a yellow liquid whose refractive index is nD0 = = 1.5300 (+ 0.00025), E2
= 131-1320 C.
Analysis: C10H14N2O = 178
Calculated: Col0 67.38 Ho / o 7.91 No / o 15.72
Found: 67.6 7.9 15.9
This compound is very unstable. It is not described in the literature.
Stage B - Preparation of
N-isopropyl-N-benzyl-hydrazine:
With mechanical stirring and protected from humidity, 7.2 g of lithium aluminum hydride are covered with 225 cm3 of anhydrous ether. To this is added, while cooling from the outside, a solution of 21.4 g of freshly prepared N-nitroso-N-benzyl-isopropylamine in 130 cm5 of anhydrous ether.
The addition takes place over approximately 15 minutes at a temperature of 20-250 C. To complete the reaction, the temperature of the liquid is maintained at 250 C. for 3 hours.
To destroy the excess hydride, 18.5 cm3 of water are introduced while cooling with a bath of glacemethanol.
The precipitate is filtered off and washed with ether. The ethereal extract of N-isopropyl-N-benzyl-hydrazine is treated 4 times with a 2N hydrochloric acid solution, corresponding to a total of 200cm3. The acid solution is then cooled and basified with sodium hydroxide solution. The N-isopropyl-N-benzyl-hydrazine is separated and extracted with ether, then the ethereal solution is washed with water and dried over sodium sulfate.
The ether is finally driven off and the product distilled off under nitrogen vacuum.
14.25 g of N-isopropyl-N-benzyl-hydrazine are obtained, i.e. a yield of 72 / o, which is in the form of a colorless liquid whose refractive index is nD0 = 1.5190 (+ 0.00025 ), E5 = 1001050 C.
Analysis: C10H16N2 = 164.24
Calculated: Co / o 73.12 Ho / o 9.82 No / o 17.06
Found: 73 9.7 17.0
The product is not described in the literature.
N-isopropyl-N-benzyl-hydrazine is not stable, but it has been found that by transforming it into an acid salt such as oxalate, the stability of which is higher, it could be preserved.
The preparation of N-isopropyl-Nbenzylhydrazine oxalate can be carried out as follows:
7.7 g of oxalic acid are dissolved hot in 60 cm5 of absolute alcohol. This solution is added to the solution of 10 g of N-isopropyl-N-benzyl-hydrazine in 60 cm3 of absolute alcohol. Once the introduction is complete, the reaction mixture is allowed to crystallize by cooling it using an ice bath. The oxalate obtained is filtered off and then recrystallized from 80 cm3 of methanol.
12 g of N-isopropyl-N-benzyl-hydrazine oxalate are obtained after draining and drying under vacuum, ie a yield of 78 O / o. The product is in the form of white crystals with a melting point of F. 1630 C.