Procédé de fabrication d'imidazolünes L'invention est relative à un procédé de fa brication d'imidazolines ayant pour formule
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dans laquelle n vaut 2 ou 3, lesquelles imidazo- lines peuvent être obtenues sous forme de leurs sels d'addition avec des acides. On peut d'au tre part en faire les sels d'ammonium quater naires.
Les composés obtenus conformément à l'in vention sont des hypertenseurs excellents, c'est- à-dire des produits propres à faire monter la tension artérielle tout en ayant une toxicité re lativement faible et un indice thérapeutique éle vé alors que leur .activité thérapeutique est re lativement longue. Les sels d'addition d'acide et les sels d'ammonium quaternaires sont des produits cristallisés qui ont des points de fusion élevés et qui sont solubles dans l'eau.
De même, les imidazolines ,libres sont des matières cristal lisées qui sont solubles dans l'éther et se prê tent aisément à former des sels. En outre, ces composés sont très stables, leurs solutions ne se décolorent pas et ils peuvent être stérilisés par la chaleur.
La préparation de ces produits s'effectue, selon l'invention, en condensant de l'éthylène- diamine avec l'acide 1,2,3,4-tétrahydro-1-naph- toique ou l'acide 1 ndane-carboxylique ou des esters de ces acides, de préférence les esters al coyliques inférieurs, ou les ni triles de ces acides.
La réaction se fait d'ordinaire en chauffant l'éthylènediamine à peu près jusqu'à sa tempé rature de reflux et en ajoutant l'acide, l'ester ou le nitrile au liquide bouillant et en chauffant ensuite jusqu'au reflux pendant une durée ap propriée. Il est à noter, toutefois, que d'autres températures peuvent être utilisées, en augmen tant ou en diminuant la durée de réaction en conséquence, ce qui dépend de la température particulière et des constituants utilisés pour la réaction. Des proportions équimoléculaires des réactifs donnent satisfaction, mais un excès en éthylènediamine est préféré.
Quand la réaction est achevée, le mélange de réaction est refroidi et l'imidazoline substituée est séparée dé la manière usuelle.
Un mode d'exécution préféré du .procédé sui vant l'invention consiste à condenser le mono- para-toluène,sulfonate de l'.éthylènediamine avec le 1,2,3,4-tétrahydro-1-naphtonitrile ou le 1-in- dane nitrile.
Des sels d'addition acide tels, par exemple, que le tartrate, le nitrate, le sulfate, le chlor hydrate, le bromhydrate, l'iodhydrate, l'acétate, etc., ainsi que les sels d'ammonium quater naires tels que, par exemple, le diméthylsulfate, l'éthylbromure, le méthiodure, le propylchlorure etc., peuvent être préparés par la mise en con tact de la solution dans l'éther de l'imidazoline libre et .par la séparation du sel obtenu.
Les modes de préparation, donnés ci-des sous, se réfèrent à la préparation de produits de départ pour l'exécution du procédé selon l'invention.
<I>Préparation 1. - Préparation du</I> 1,2,3,4-tétra- hydro-1-naphtonitrile. On chauffe ensemble 28 g (0,16 mole) de 1,2,3,4-tétrahydro-1-naphtoamide, 50 ml de chlorure de ,thionyle et 50 ml -de benzène, avec reflux pendant six heures. Après avoir enlevé une petite quantité de matières solides par fil tration, le solvant et le chlorure de thionyle en excès sont enlevés par distillation sous une pres sion absolue réduite d'environ 7 ml de mercure.
On obtient ainsi 19,5 g (77,5 % du rendement théorique) de 1,2,3,4@tétrahydro-1-naphtonitrile qui bout à 135 - 137o à une pression absolue de 7 ml de mercure.
L'analyse du CIIHIIN donne par calcul <I>N =</I> 8,91 et on trouve<I>N =</I> 8,69.
<I>Préparation 11. - Préparation du</I> 1,2,3,4-tétra- hydro-1-naphtoate <I>de méthyle</I> On chauffe un mélange de 14,3 g (0,081 mole) d'acide 1,2,3,4@tétrahydro-1-naphtoïqueet de 100 ml de méthanol saturé de chlorure d'hy drogène, avec reflux pendant 6 heures. Le mé- ,thanol et le chlorure d'hydrogène en excès sont enlevés par chauffage sous pression réduite.
Le résidu est repris dans du benzène, il est agité avec du bicarbonate de sodium aqueux, séché sur du sulfate de magnésium anhydre, filtré et distillé. Le rendement de l'ester, qui bout à 142 1500 à une pression de 19 ml de mercure, est de 13,4 g (86,6 % du rendement théorique).
D'autres esters de l'acide 1,2,3,4-tétrahydro- 1-naphtorque peuvent être préparés, d'une ma nière analogue à celle indiquée pour la pr6pa- ration 11, en remplaçant le méthanol par un al- cool approprié. De même, les esters de l'acide 1-indane-carboxylique peuvent être préparés d'une manière similaire.
Les exemples ci-dessous servent à illus trer l'invention.
<I>Exemple 1</I> Préparation <I>du chlorhydrate de</I> 2-(1,2,3,4-tétra- hydro-1-naphtyl) imidazoline.
Dans un flacon de 100 ml, muni d'un comp te-gouttes et d'une courte colonne Vigreux por tant une tête de distillation, on introduit 25 g (0,419 mole) d'éthylènediamine et 4,5 g de chlorhydrate. d'éthylènediamine. Le mélange est chauffé avec une flamme libre jusqu'à la tem pérature de reflux du mélange pendant qu'on y ajoute, goutte à goutte, 10 g (0,052 mole) de 1,2,3,4-tétrahydro-1-naphtoate de méthyle.
La température du mélange est élevée graduel lement pendant une période d'environ une heure à 240o, en même temps que l'excès d'éthylènediamine est séparé du mélange par distillation. La température est maintenue à 240 pendant 10 minutes, le mélange est re froidi, il est versé dans 50 ml d'eau et est rendu acide par l'acide chlorhydrique dilué. Une petite quantité de matière solide (bisamide) est sépa rée par filtration. Le filtrat est extrait une fois avec de l'éther, traité au charbon de bois, filtré et rendu fortement alcalin.
L'huile, constituée par la 2-(1,2,3,4-tétrahydro-1-naphtyl) imida- zoline, est extraite avec de l'éther. L'extrait à l'éther est séché sur du sulfate de magnésium anhydre, filtré et acidifié avec de l'acide chlor hydrique sec dans l'éther.
Le solide blanc et cristallisé, qui est le chlorhydrate de 2-(1,2,3,4- tétrahydro-.1-naphtyl) imidazoline, après recris- tâllisation hors d'alcool, fond à<B>251</B> - 2531, ; de rendement est = 3,4 g (27,8 % du rende- ment théorique).
L'analyse du CIH1;N2CI donne par calcul <I>N =</I> 11,84 ;<I>Cl =</I> 14,98 et on trouve <I>N =</I> 11,81 ;<I>CL =</I> 14,77.
D'une manière similaire à celle indiquée dans l'exemple ci-dessus, on peut préparer d'au tres sels d'addition d'acide tels que le phos- phate, le phtalate, le sulfate, le tartrate, le ni trate, le lactate, le formiate, le citrate, etc., par la mise en contact d'une solution dans l'éther de 2-(1,2,3,4-tétrahydro-1,naphtyl) imidazoline et d'une solution dans l'éther d'un acide appro prié et par la séparation du sel ainsi formé.
De même, des sels d'ammonium quaternaires peu vent être préparés d'une manière similaire par la mise en contact d'une solution dans l'éther d'un composé quaternisant approprié par exem- ple de l'iodure de méthyle, l'iodure d'éthyle, 1e chlorure de propyle, le bromure de butyle, le sulfate de diméthyle, etc., avec une solution dans l'éther de 2-(1,2,3,4-tétrahydro-1-naphtyl)-imi- dazol'ine après quoi on sépare le sel d'ammo nium quaternaire ainsi formé.
En procédant comme expliqué dans l'exem ple ci-dessous, les sels suivants ont été préparés à partir de 2-(1,2,3,4-tétrahydro-1-naphtyl)imi- dazoline libre
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Nom <SEP> P. <SEP> F. <SEP> en <SEP> @C <SEP> Solvant <SEP> de <SEP> <U>Analyse</U>
<tb> recristallisation <SEP> Calculé <SEP> Trouvé
<tb> phosphate <SEP> diacide <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> 209-10 <SEP> éthanol <SEP> N <SEP> 9,39 <SEP> 9,29
<tb> bromhydrate <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> 250- <SEP> 2 <SEP> éthanol <SEP> N <SEP> 9,95 <SEP> 9,82
<tb> cyclohexylsulfamate <SEP> <B>......</B> <SEP> 125- <SEP> 7 <SEP> isopropanol <SEP> N <SEP> 11,27 <SEP> 11,09
<tb> bitartrate <SEP> . <SEP> . <SEP> .. <SEP> .
<SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> 160- <SEP> 1 <SEP> éthanol <SEP> N <SEP> 8,00 <SEP> 7,77
<tb> saccharinate <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> 83- <SEP> 8 <SEP> isopropanol <SEP> N <SEP> 10,96 <SEP> 10,37 <I>Exemple 11</I> Un mélange de 5 g (0,0318 mole) de 1,2,3,4-tétrahydro-1-naphtonitrile et 16 g (0,064 mole) de mono-paratoluènesulfonate d'éthylène diamine (préparé comme décrit dans le Jour nal of the Chemical Society (1947) page 297) est chauffé à 200 - 2100 pendant deux heures en agitant de temps en temps.
Après refroidisse ment du mélange réactif, on le dissout dans 50 ml d'acide chlorhydrique dilué et on l'extrait avec deux portions de 25 ml d'éther pour en séparer les matières neutres. La couche aqueuse est rendue fortement alcaline et les matières solides sont séparées par filtration, elles sont lavées avec de l'eau et sont séchées.
Après re cristallisation dans l'heptane-alcool, on obtient 4,9 g (77 % du rendement théorique) de 2- (1,2,3,4-tétrahydro-1-naphtyl) imidazoline, qui fond à 117 - 119 .
L'analyse du CI.-jHI,;N2 donne <I>N =</I> 13,98 et on trouve:<I>N =</I> 13,77. <I>Exemple 111</I> <I>Préparation du chlorhydrate de</I> 2-(1-indcanyl)- imidazoline.
Un mélange de 10g (0,062 mole) d'acide 1-indane-carboxylique et de 50 g de mono- para-toluène-sulfonate de l'éthylènediamine est chauffé à 270 - 2800 pendant environ 45 mi nutes.
Le mélange est refroidi, dissous dans l'acide chlorhydrique dilué, extrait une fois avec de l'éther, après quoi la phase aqueuse est rendue fortement alcaline avec de l'hydroxyde de so dium. L'extraction de ce mélange alcalin avec l'éther, le séchage des extraits dans l'éther et l'acidification avec l'acide chlorhydrique sec dans l'éther donnent 8,5 g d'une poudre brune brute.
Après recristallisation hors de l'alcool, on obtient 5 g de chlorhydrate de 2-(1-indanyl)- imidazoline qui fond à 244 - 2450. L'analyse du C12HI4N2HCl donne <I>Cl =</I> 15,92 et on trouve<I>Cl</I> = 15,86. D'une manière similaire à celle indiquée dans l'exemple<B>111</B> susdit, des sels d'addition d'acide du composé indanyle autres que le chlorhydrate peuvent être préparés.
Parmi ces sels d'addition d'acide qui peuvent être prépa rés, on cite, par exemple, le tartrate, le nitrate, le citrate, le phosphate, le sulfate, etc., ainsi que les sels d'ammonium quaternaires tels, par exemple, que le méthyliodure, le méthylbro- mure, le propylchlorure, le diméthylsulfate, etc.
Process for manufacturing imidazolines The invention relates to a process for manufacturing imidazolines having the formula
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wherein n is 2 or 3, which imidazolines can be obtained in the form of their addition salts with acids. It is also possible to make quaternary ammonium salts from them.
The compounds obtained in accordance with the invention are excellent hypertensives, that is to say products capable of raising blood pressure while having relatively low toxicity and a high therapeutic index while their therapeutic activity. is relatively long. Acid addition salts and quaternary ammonium salts are crystalline products which have high melting points and are soluble in water.
Likewise, the free imidazolines are crystallized materials which are soluble in ether and readily lend themselves to forming salts. In addition, these compounds are very stable, their solutions do not discolor and they can be sterilized by heat.
The preparation of these products is carried out, according to the invention, by condensing ethylene diamine with 1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthoic acid or 1 ndane-carboxylic acid or esters of these acids, preferably lower alkyl esters, or nitriles of these acids.
The reaction is usually carried out by heating the ethylenediamine to approximately its reflux temperature and adding the acid, ester or nitrile to the boiling liquid and then heating to reflux for a period of time. appropriate. It should be noted, however, that other temperatures can be used, increasing or decreasing the reaction time accordingly, which depends on the particular temperature and the components used for the reaction. Equimolecular proportions of the reactants are satisfactory, but an excess of ethylenediamine is preferred.
When the reaction is complete, the reaction mixture is cooled and the substituted imidazoline is separated in the usual manner.
A preferred embodiment of the process according to the invention consists in condensing the mono-para-toluene, ethylenediamine sulfonate with 1,2,3,4-tetrahydro-1-naphtonitrile or 1-in. - dane nitrile.
Acid addition salts such as, for example, tartrate, nitrate, sulfate, hydrochloride, hydrobromide, hydrochloride, acetate, etc., as well as quaternary ammonium salts such as , for example, dimethylsulfate, ethylbromide, methiodide, propylchloride etc., can be prepared by contacting the ether solution of the free imidazoline and separating the salt obtained.
The methods of preparation, given below, refer to the preparation of starting products for carrying out the process according to the invention.
<I> Preparation 1. - Preparation of </I> 1,2,3,4-tetrahydro-1-naphtonitrile. 28 g (0.16 mole) of 1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthoamide, 50 ml of thionyl chloride and 50 ml of benzene are heated together with reflux for six hours. After removing a small amount of solids by filtration, the solvent and excess thionyl chloride are removed by distillation under a reduced absolute pressure of about 7 ml of mercury.
In this way 19.5 g (77.5% of the theoretical yield) of 1,2,3,4 @ tetrahydro-1-naphtonitrile are obtained, which boils at 135 - 137 ° at an absolute pressure of 7 ml of mercury.
The analysis of CIIHIIN gives by calculation <I> N = </I> 8.91 and we find <I> N = </I> 8.69.
<I> Preparation 11. - Preparation of </I> 1,2,3,4-tetrahydro-1-methyl <I> naphthoate </I> A mixture of 14.3 g (0.081 mol) is heated 1,2,3,4 @ tetrahydro-1-naphthoic acid and 100 ml of methanol saturated with hydrogen chloride, with reflux for 6 hours. The methanol and excess hydrogen chloride are removed by heating under reduced pressure.
The residue is taken up in benzene, it is stirred with aqueous sodium bicarbonate, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and distilled. The yield of the ester, which boils at 142 1500 at a pressure of 19 ml of mercury, is 13.4 g (86.6% of theoretical yield).
Other esters of 1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthorque acid can be prepared, in a manner analogous to that indicated for Preparation 11, by replacing the methanol with an alcohol. appropriate. Likewise, esters of 1-indan-carboxylic acid can be prepared in a similar manner.
The examples below serve to illustrate the invention.
<I> Example 1 </I> Preparation <I> of </I> 2- (1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthyl) imidazoline hydrochloride.
25 g (0.419 mole) of ethylenediamine and 4.5 g of hydrochloride are introduced into a 100 ml flask fitted with a dropper and a short Vigreux column por as a distillation head. ethylenediamine. The mixture is heated with an open flame to the reflux temperature of the mixture while 10 g (0.052 mol) of 1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthoate is added dropwise thereto. methyl.
The temperature of the mixture is gradually raised over a period of about one hour to 240o, while the excess ethylenediamine is separated from the mixture by distillation. The temperature is maintained at 240 for 10 minutes, the mixture is cooled again, it is poured into 50 ml of water and is made acidic with dilute hydrochloric acid. A small amount of solid material (bisamide) is separated by filtration. The filtrate is extracted once with ether, treated with charcoal, filtered and made strongly alkaline.
The oil, consisting of 2- (1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthyl) imidazoline, is extracted with ether. The ether extract is dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and acidified with dry hydrochloric acid in ether.
The white, crystallized solid, which is 2- (1,2,3,4-tetrahydro-.1-naphthyl) imidazoline hydrochloride, after recrystallization from alcohol, melts at <B> 251 </B> - 2531,; of yield is = 3.4 g (27.8% of theoretical yield).
The analysis of CIH1; N2CI gives by calculation <I> N = </I> 11.84; <I> Cl = </I> 14.98 and we find <I> N = </I> 11.81 ; <I> CL = </I> 14.77.
In a manner similar to that indicated in the example above, other acid addition salts such as phosphate, phthalate, sulfate, tartrate, ni trate, etc. can be prepared. lactate, formate, citrate, etc., by contacting a solution in ether of 2- (1,2,3,4-tetrahydro-1, naphthyl) imidazoline and a solution in ether of an appropriate acid and by separating the salt thus formed.
Likewise, quaternary ammonium salts can be prepared in a similar manner by contacting an ether solution of a suitable quaternizing compound, for example, methyl iodide,. ethyl iodide, propyl chloride, butyl bromide, dimethyl sulfate, etc., with an ether solution of 2- (1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthyl) -imi - dazol'ine after which the quaternary ammonium salt thus formed is separated.
By proceeding as explained in the example below, the following salts were prepared from free 2- (1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthyl) imidazoline
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Name <SEP> P. <SEP> F. <SEP> en <SEP> @C <SEP> Solvent <SEP> of <SEP> <U> Analysis </U>
<tb> recrystallization <SEP> Calculated <SEP> Found
<tb> phosphate <SEP> diacid <SEP>. <SEP>. <SEP>. <SEP>. <SEP>. <SEP>. <SEP>. <SEP>. <SEP> 209-10 <SEP> ethanol <SEP> N <SEP> 9.39 <SEP> 9.29
<tb> hydrobromide <SEP>. <SEP>. <SEP>. <SEP>. <SEP>. <SEP>. <SEP>. <SEP>. <SEP>. <SEP>. <SEP>. <SEP>. <SEP> 250- <SEP> 2 <SEP> ethanol <SEP> N <SEP> 9.95 <SEP> 9.82
<tb> cyclohexylsulfamate <SEP> <B> ...... </B> <SEP> 125- <SEP> 7 <SEP> isopropanol <SEP> N <SEP> 11.27 <SEP> 11.09
<tb> bitartrate <SEP>. <SEP>. <SEP> .. <SEP>.
<SEP>. <SEP>. <SEP>. <SEP>. <SEP>. <SEP>. <SEP>. <SEP>. <SEP>. <SEP> 160- <SEP> 1 <SEP> ethanol <SEP> N <SEP> 8.00 <SEP> 7.77
<tb> saccharinate <SEP>. <SEP>. <SEP>. <SEP>. <SEP>. <SEP>. <SEP>. <SEP>. <SEP>. <SEP>. <SEP>. <SEP>. <SEP> 83- <SEP> 8 <SEP> isopropanol <SEP> N <SEP> 10.96 <SEP> 10.37 <I> Example 11 </I> A mixture of 5 g (0.0318 mole) of 1,2,3,4-tetrahydro-1-naphtonitrile and 16 g (0.064 mol) of ethylene diamine mono-paratoluenesulfonate (prepared as described in the Journal of the Chemical Society (1947) page 297) is heated to 200 - 2100 for two hours, stirring from time to time.
After cooling the reaction mixture, it was dissolved in 50 ml of dilute hydrochloric acid and extracted with two 25 ml portions of ether to separate the neutrals therefrom. The aqueous layer is made strongly alkaline and the solids are filtered off, washed with water and dried.
After recrystallization from heptane-alcohol, 4.9 g (77% of the theoretical yield) of 2- (1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthyl) imidazoline are obtained, which melts at 117-119.
The analysis of CI.-jHI,; N2 gives <I> N = </I> 13.98 and we find: <I> N = </I> 13.77. <I> Example 111 </I> <I> Preparation of </I> 2- (1-indcanyl) - imidazoline hydrochloride.
A mixture of 10 g (0.062 mol) of 1-indan-carboxylic acid and 50 g of ethylenediamine mono-para-toluene-sulfonate is heated at 270-2800 for about 45 minutes.
The mixture is cooled, dissolved in dilute hydrochloric acid, extracted once with ether, after which the aqueous phase is made strongly alkaline with sodium hydroxide. Extraction of this alkaline mixture with ether, drying of the extracts in ether and acidification with dry hydrochloric acid in ether gives 8.5 g of a crude brown powder.
After recrystallization from alcohol, 5 g of 2- (1-indanyl) - imidazoline hydrochloride is obtained which melts at 244 - 2450. Analysis of C12HI4N2HCl gives <I> Cl = </I> 15.92 and we find <I> Cl </I> = 15.86. In a similar manner to that given in the above example <B> 111 </B>, acid addition salts of the indanyl compound other than the hydrochloride can be prepared.
Among these acid addition salts which can be prepared, there may be mentioned, for example, tartrate, nitrate, citrate, phosphate, sulfate, etc., as well as quaternary ammonium salts such, for example. example, that methyliodide, methylbromide, propylchloride, dimethylsulphate, etc.