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PROCEDE DE PREPARATION D'ACIDES 4-MONOALCOYLAMINOSALICYLIQUES ET D'ACIDES 4-MONOALCOYLOXYALCOYLAMINOSALICYLIQUES.
On n'a pas encore décrit les acides 4-monoalcoyl-aminosalicy- liques ni les acides 4-(monoalcoyloxyalcoyl)- aminosalicyliques de formule générale.
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Dans laquelle e représente un groupe aicoyie ou alcoyloxy-alcoyle comportant 2 atomes de C au moins dans le groupe alcoyle lié à l'atome d'azote.
On peut obtenir ces acides aminosalicyliques alcoylés ou alcoyl- oxyalcoylés en soumettant l'acide 4-aminosalicylique ou l'acide 4-amino-2-
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oxybenzoïque une réaction d, 1 1 ti j,=.;l =¯, -r .¯ ci¯ ,;. . c On peut réaliser par exemple cette alcoylation en mettant en réaction l'acide 4-aminosalicylique avec des aldéhydes ou des cétones subs- tituées ou non possédant 2 atomes de C au moins. de préférence entre 2 et 10 atomes de C, au sein de l'eau et (ou) d'un solvant organique approprié, puis en réduisant le composé N-alcoylide ainsi formé. au moyen de l'hydrogène. en présence d'un catalyseur d'hydrogénation. On effectue éventuellement 1' hydrogénation à des températures élevées, avec ou sans emploi de la pres-
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sion.
On a constaté qu'il n'est pas nécessaire de procéder à un isolement pré- alable du composé 4-N-alcoylide, mais qu'on.peut soumettre directement à la réaction d'hydrogénation la solution contenant le produit de condensation'de l'acide 4-aminosalicylique et de l'aldéhyde ou de la cétone.
Il est particu- lièrement avantageux d'ajouter à l'acide 4-aminosalicylique suspendu ou dis- sous dans l'eau ou autre solvant un catalyseur d'hydrogénation, tel que 1' oxyde de platine, le noir de palladium, ou le nickel de Raney, puis d'ajouter à ce mélange, tout en admettant de l'hydrogène, l'aldéhyde ou la cétone, de façon continue ou par intermittence et à une vitesse telle que le composé 4-N-alcoylide soit réduit directement à l'état d'un composé 4-N-alcoyle ou 4-N-alcoyloxyalcoyle. Ce mode de mise en oeuvre présente, indépendamment de l'économie d'une phase de travail, l'avantage supplémentaire qu'on peut ob- tenir ainsi des rendements plus élevés en produit final désiré. Il convient en outre d'utiliser un excédent de l'aldéhyde ou de la cétone.
On a également trouvé qu'on peut aussi obtenir les acides mono- alcoylaminosalicyliqueset les acides 4-monoalcoyloxyalcoyl-aminosalicyliques en mettant en réaction l'acide 4-aminosalicylique avec un alcoylhalogénure ou un alcoyl-oxyalcoylhalogénure substitué ou non, présentant 2 atomes de C au moins, et de préférence de 2 à 10 atomes, dans le groupe alcoyle qui doit être lié à l'atome d'azote. On utilise avantageusement comme halogénure le bromure ou l'iodure. On conduit la réaction en mettant les composants en pré- sence l'un de l'autre au sein de l'eau ou d'un solvant organique à une tempé- rature élevée appropriée.
Les alcools conviennent spécialement comme solvants organiques.
Il est essentiel de conduire la réaction en présence d'une quantité d'un com- posé alcalin ou alcalino-terreux suffisante pour que le milieu réactionnel soit toujours alcalin. On réduit ainsi considérablement la tendance d'une dé- composition de l'acide 4-aminosalicylique qui, sous l'action du chauffage en solution neutre ou acide, se décompose très facilement en m-aminophénol et CO Comme composés alcalins, on peut utiliser les oxydes, hydroxydes, carbonates et bicarbonates des métaux alcalins et alcalino-terreux.
Les acides 4-aminosalicyliques alcoylés ou alcoyl-oxyalcoylés ser- vent de produits intermédiaires pour la préparation d'agents thérapeutiques de valeur .
Exemple 1. On suspend 153 g. d'acide 4-aminosalicylique (1 mol.) dans 300 cm3 d'isopropanol, puis on y ajoute une solution de 72 g. de n-buty- raldéhyde (1 mol.) dans 100 cm3 d'isporpanol. L'acide 4-aminosalicylique se dissout et la solution se colore en rouge.
On traite ensuite cette solution claire, en présence de nickel de Raney, dans un autoclave à la température ordinaire, sous une pression de 20 atm. d'hydrogène, jusqu'à la fin de l'absorption de l'hydrogène. On filtre pour séparer le catalyseur et évapore la solution sous vide jusqu'à siccité. On épui- se le résidu à plusieurs reprises au moyen d'ester acétique. On évapore le sol- vant des extraits réunis et on cristallise le résidu au sein du benzol, en ob- tenant ainsi l'acide 4-N-n-butylaminsoailcylique de point de fusion 134-135 ( en se décomposant).
Exemple 2.On dissout à chaud 153. g d'acide 4-aminosalicylique (1/10 mol.) dans 200 cm3 d'éthanol à 96%, et après avoir ajouté 0,5 g. d'oxy- de de platine et 7,2 g. de n-butyraldéhyde (1/10 mol.), on fait barboter de 1' hydrogène dans un ballon d'l litre, à la température ordinaire et sous une pression légèrement supérieure à la pression atmosphérique. La quantité cal- culée d'hydrogène est absorbée après.deux heures environ. Après avoir filtré pour enlever le catalyseur, on évapore la solution sous vide. On fait re- cristalliser l'acide4-N-n-btylaminosalicylique au sein d'une petite quantité d'ester acétique. On obtient des aiguilles qui fondent à 134-135 G (en se décomposant).
Exemple 3. On dissout à chaud 3,82 g. d'acide 4-amino-salicyli- que (1/40 mol) dans 80 cm3 d'isopropanol et on fait barboter de l'hydrogène dans une ampoule à secousses de 250 cm3 à la température ordinaire et en
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présence de nickel de Raney. On ajoute ensuite par portions de 1 cm3 et à intervalles d'une demi-heure, 7,2 g. de n-butyraldéhyde (1/10 mol),.
On traite la solution réactionnelle comme dans l'exemple 1.
Après recristallisation au sein d'une petite quantité d'ester acétique, on obtient l'acide 4-N-n-butylaminosalicylique sous la forme d'aiguilles fon- dant à 134-135 C (en se décomposant).
Exemple 4. On dissout à chaud 15,3 g. d'acide 4-amino salicy- lique (1/10 mol.) dans 200 cm3 d'éthanol à 96%, et, en présence de nickel de Raney, on ajoute goutte à goutte au cours de l'hydrogénation une solu- tion de 23,3 g. d'acétone (4/10 mol) dans 150 cm3 d'-éthanol à 96%. Après ab- sorption de la quantité théorique d'hydrogène, on filtre pour enlever le catalyseur et évapore la solution sous vide jusqu'à siccité. On fait cris- talliser le résidu au sein du benzol.
L'acide 4-N-isopropylamino-salicylique ainsi obtenu fond à 120 C (en se décom- posant).
Exemple 5. On fait barboter de l'hydrogène dans une suspension de 15,3 g. d'acide 4-aminosalicylique (1/10 mol.) dans 260 cm3 d'isopropanol, en présence de nickel de Raney, à la température ordinaire et sous une pres- sion de 1,2 atmosphères environ, en ajoutant simultanément une solution de 29,6 g. de méthoxyacétaldéhyde dans 110 cm3 d'isopropanol.
Après la fin de l'absorption de l'hydrogène., on filtre pour enlever le cata- lyseur et évapore la solution sous vide.
Après cristallisation du résidu au sein d'alcool étendu,on obtient l'acide 4-méthoxyéthyl-aminosalicylique, fondant à 143 C (en se décomposant).
Exemple 6. On chauffe à 70 C dans 2 litres d'alcool isopropy- lique à 75% 153 g. d'acide aminosalicylique (1 mol) et 138 g. de carbonate de potassium (1 mol). On verse en agitant, en l'espace de 7 heures, 125 g. de n-propylbromure (1 mol.). Au bout de 5 autres heures, on évapore sous vi- de et dissout dans l'eau le résidu. Après avoir enlevé la partie insoluble dans l'eau, on acidifie la solution aqueuse jusqu'à une valeur du pH de 4 à 5. On cristallise d'abord au sein de benzol puis au sein de l'ester acé- tique le précipité brut d'acide 4-n-propylaminosalicylique, point de fusion 134 C (en se décomposant).
Exemple 7. On dissout 153 g. d'acide 4-aminosalicylique et 138 g. de carbonate de potassium dans 500 cm3 d'eau. Après addition de 103 g. de n-butylbromure, on chauffe progressivement à 80-85 C en agitant et on maintient le mélange réactionnel pendant 3 heures à cette température. Après addition de 40 g. de carbonate de potassium et de 40 g. de n-butylbromure, on agite encore une heure à 85 C, on refroidit et sépare de la couche in- férieure. On acidifie la solution aqueuse jusqu'à une valeur du pH de 4 à 5.
Après l'avoir séché, on fait cristalliser au sein du benzol le précopité qui consiste en acide 4-n-butylaminosalicylique brut. On obtient des cristaux en lamelles, fondant à 133-134 C.
Exemple 8. On chauffe au reflux pendant 8 heures 15,3 g. d'aci- de aminosalicylique, 14 g. de K2CO3 et 19 g. de bêta-mèthoxyéthyliodure dans 50 cm3 d'éthanol à 50%. Après évaporation sous vide, on dissout dans l'eau le contenu du ballon puis on clarifie la solution au moyen de noir animal et par filtration. Après avoir acidifié à une valeur du pH de 4 à 5, on sé- pare par filtration l'acide 4-bêta-méthoxyéthyl-aminosalicylique brut obte- nu et on fait cristalliser au sein d'alcool aqueux. On obtient des aiguilles fondant à 143 C (en se décomposant).
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PROCESS FOR PREPARING 4-MONOALCOYLAMINOSALICYLIC ACIDS AND 4-MONOALCOYLOXYALCOYLAMINOSALICYLIC ACIDS.
4-monoalkyl-aminosalicylic acids or 4- (monoalkyloxyalkyl) -aminosalicylic acids of general formula have not yet been described.
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Wherein e represents an alkyl or alkyloxy-alkyl group having at least 2 C atoms in the alkyl group bonded to the nitrogen atom.
These alkylated or alkyloxyalkylated aminosalicylic acids can be obtained by subjecting 4-aminosalicylic acid or 4-amino-2- acid
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oxybenzoic a reaction d, 1 1 ti j, = .; l = ¯, -r .¯ cī,;. . c This alkylation can, for example, be carried out by reacting 4-aminosalicylic acid with substituted or non-substituted aldehydes or ketones having at least 2 C atoms. preferably between 2 and 10 atoms of C, in water and (or) of an appropriate organic solvent, then by reducing the N-alkoylide compound thus formed. by means of hydrogen. in the presence of a hydrogenation catalyst. The hydrogenation is optionally carried out at elevated temperatures, with or without the use of pressure.
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if we.
It has been found that it is not necessary to carry out a prior isolation of the compound 4-N-alkylide, but that the solution containing the condensation product of the hydrogenation can be subjected directly to the hydrogenation reaction. 4-aminosalicylic acid and aldehyde or ketone.
It is particularly advantageous to add to the 4-aminosalicylic acid suspended or dissolved in water or other solvent a hydrogenation catalyst, such as platinum oxide, palladium black, or nickel. of Raney, then adding to this mixture, while admitting hydrogen, the aldehyde or ketone, continuously or intermittently and at a rate such that the 4-N-alkylide compound is reduced directly to the state of a 4-N-alkyl or 4-N-alkyloxyalkyl compound. This mode of implementation presents, independently of the economy of a working phase, the additional advantage that it is thus possible to obtain higher yields of the desired end product. In addition, an excess of the aldehyde or ketone should be used.
It has also been found that it is also possible to obtain monoalkyllaminosalicylic acids and 4-monoalkyloxyalkyl-aminosalicylic acids by reacting 4-aminosalicylic acid with an alkylhalide or a substituted or unsubstituted alkyl-oxyalkoylhalide, having 2 atoms of C to less, and preferably 2 to 10 atoms, in the alkyl group which is to be bonded to the nitrogen atom. Bromide or iodide is advantageously used as halide. The reaction is carried out by bringing the components into contact with each other in water or an organic solvent at a suitable elevated temperature.
Alcohols are especially suitable as organic solvents.
It is essential to carry out the reaction in the presence of a sufficient quantity of an alkaline or alkaline earth compound so that the reaction medium is always alkaline. This considerably reduces the tendency for a decomposition of 4-aminosalicylic acid which, under the action of heating in neutral or acidic solution, decomposes very easily into m-aminophenol and CO. oxides, hydroxides, carbonates and bicarbonates of alkali and alkaline earth metals.
Alkylated or alkyl-oxyalkylated 4-aminosalicylic acids serve as intermediates for the preparation of valuable therapeutic agents.
Example 1. 153 g are suspended. of 4-aminosalicylic acid (1 mol.) in 300 cm3 of isopropanol, then a solution of 72 g is added thereto. of n-butyraldehyde (1 mol.) in 100 cm3 of isporpanol. 4-Aminosalicylic acid dissolves and the solution turns red.
This clear solution is then treated, in the presence of Raney nickel, in an autoclave at room temperature, under a pressure of 20 atm. of hydrogen, until the end of the absorption of hydrogen. It is filtered to separate the catalyst and the solution evaporated in vacuo to dryness. The residue is drained several times with acetate ester. The solvent is evaporated from the combined extracts and the residue crystallized from benzol, thereby obtaining 4-N-n-butylaminsoailcylic acid, mp 134-135 (on decomposition).
Example 2 153 g of 4-aminosalicylic acid (1/10 mol.) Are dissolved in 200 cm3 of 96% ethanol, and after adding 0.5 g. of platinum oxide and 7.2 g. of n-butyraldehyde (1/10 mol.), hydrogen is bubbled through a 1 liter flask at room temperature and a pressure slightly above atmospheric pressure. The calculated amount of hydrogen is absorbed after about two hours. After filtering to remove the catalyst, the solution is evaporated in vacuo. The 4-N-n-btylaminosalicylic acid is recrystallized in a small amount of acetic ester. Needles are obtained which melt at 134-135 G (by decomposing).
Example 3. 3.82 g are dissolved hot. of 4-amino-salicylic acid (1/40 mol) in 80 cm3 of isopropanol and hydrogen is bubbled through a 250 cm3 shaking funnel at room temperature and in
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presence of Raney nickel. Then added in 1 cc portions and at half hour intervals, 7.2 g. n-butyraldehyde (1/10 mol) ,.
The reaction solution is treated as in Example 1.
After recrystallization from a small amount of acetate ester, 4-N-n-butylaminosalicylic acid is obtained in the form of needles melting at 134-135 ° C. (decomposing).
Example 4. 15.3 g are dissolved hot. of 4-amino salicylic acid (1/10 mol.) in 200 cm3 of 96% ethanol, and, in the presence of Raney nickel, a solution is added dropwise during the hydrogenation. of 23.3 g. acetone (4/10 mol) in 150 cm3 of 96% ethanol. After absorption of the theoretical amount of hydrogen, it is filtered to remove the catalyst and the solution evaporated in vacuo to dryness. The residue is crystallized from benzol.
The 4-N-isopropylamino-salicylic acid thus obtained melts at 120 ° C. (by decomposing).
Example 5. Hydrogen is bubbled through a 15.3 g suspension. of 4-aminosalicylic acid (1/10 mol.) in 260 cm3 of isopropanol, in the presence of Raney nickel, at room temperature and under a pressure of about 1.2 atmospheres, simultaneously adding a solution of 29.6 g. of methoxyacetaldehyde in 110 cm3 of isopropanol.
After the end of the absorption of hydrogen, it is filtered to remove the catalyst and the solution evaporated in vacuo.
After crystallization of the residue from extended alcohol, 4-methoxyethyl-aminosalicylic acid is obtained, melting at 143 C (decomposing).
Example 6. 153 g is heated to 70 ° C. in 2 liters of 75% isopropyl alcohol. of aminosalicylic acid (1 mol) and 138 g. of potassium carbonate (1 mol). 125 g are poured with stirring over the course of 7 hours. of n-propylbromide (1 mol.). After another 5 hours, the residue is evaporated off under vacuum and the residue dissolved in water. After removing the water-insoluble part, the aqueous solution is acidified to a pH value of 4 to 5. The crude precipitate is crystallized first from benzol and then from acetic ester. 4-n-propylaminosalicylic acid, melting point 134 C (on decomposition).
Example 7. 153 g are dissolved. 4-aminosalicylic acid and 138 g. of potassium carbonate in 500 cm3 of water. After addition of 103 g. n-butylbromide, gradually heated to 80-85 C with stirring and the reaction mixture is maintained for 3 hours at this temperature. After addition of 40 g. of potassium carbonate and 40 g. of n-butylbromide, stirred for a further hour at 85 ° C., cooled and separated from the lower layer. The aqueous solution is acidified to a pH value of 4 to 5.
After having dried it, the precopitate which consists of crude 4-n-butylaminosalicylic acid is crystallized from benzol. Sliced crystals are obtained, melting at 133-134 C.
Example 8. 15.3 g are heated under reflux for 8 hours. Aminosalicylic acid, 14 g. of K2CO3 and 19 g. of beta-methoxyethyliodide in 50 cm3 of 50% ethanol. After evaporation under vacuum, the contents of the flask are dissolved in water and the solution is then clarified by means of animal charcoal and by filtration. After acidification to a pH value of 4 to 5, the resulting crude 4-beta-methoxyethyl-aminosalicylic acid is filtered off and crystallized from aqueous alcohol. Needles are obtained which melt at 143 C (decomposing).