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PROCEDE POUR LA PREPARATION DE DERIVES DE L'ACIDE ISONICOTINIQUE.
L'invention a trait à un nouveau procédé pour la préparation de dérivés de l'acide isonicotinique, procédé qui réside dans le fait que l'hydrazide de l'acide isonicotinique est traitée avec des benzaldé- hydes mono-substituées, avec des benz-aldéhydes di-substitués portant des substituants identiques ou avec des benzaldéhydes vinylogues, et que les composés benzylidéniques obtenus sont éventuellement hydrogénés.
Comme matière de départ, on peut utiliser par exemple les benzaldéhydes substitués suivants : desoxybenzaldéhydes, comme par exem- ple l'aldéhyde salicylique, le p-oxybenzaldéhyde, le 2,4-dioxybenzaldé- hyde, le 2,5-dioxybenzaldéhyde; des benz-aldéhydes méthoxylés, comme par exemple le p-méthoxybenzaldéhyde, le m-méthoxybenzaldéhyde, le 3,4-dimé- thoxybenzaldéhyde; le pipéronal ;
benzaldéhydes substitués par des groupes acétylaminés, diméthylaminés, nitrés ou carboxyliques, comme par exemple le p-acétylaminobenzaldéhyde, le p-diméthylamino-benzaldéhyde, le p-nitrobenzaldéhyde, le p-carboxybenzaldéhyde, des benzaldéhydes vinylogues, ,comme par exemple l'aldéhyde cinnamique.
Pour la réaction del'hydrazide de l'acide isonicotinique avec les benzaldéhydes substitués ou vinylogues, on emploie avantageusement des quantités équimoléculaires des constituants de la réaction.,. De plus, il est recommandé d'ajouter un agent de dilution, par exemple de l'eau ou un alcool inférieur, comme par exemple le méthanol ou l'éthanol ou encore des mélanges d'eau et d'alcool Il est avantageux que la réac- tion soit effectuée à une température élevée. r
L'hydrogénation des produits de condensation est réalisée de préférence par voie catalytique en agitant avec de l'hydrogène en présence d'un catalyseur d'hydrogénation, par exemple du noir de pla- tine. Pour ce faire, on travaille avantageusement à la température ambiante.
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Les dérivés benzylidéniques substitués ou vinylogues obtenus suivant le procédé conforme à l'invention peuvent être représentés par la formule suivante :
EMI2.1
dans laquelle R représente le radical débarassé du groupe aldéhyde d'un benzaldéhyde mono-substitué, d'un benzaldéhyde disubstitué portant des substituants identiques ou d'un benzaldéhyde vinylogue. Leurs produits d'hydrogénation présentent, à la place de la double liaison -N=CH-, une liaison simple -NH-CH2-.
Ces composés comportent des propriétés remarquables dans le domaine de la chimiothérapeutique et peuvent être utilisés comme médicaments, avant tout pour combattre la tuberculose A cet égard,les composés particulièrement efficaces sont par exemple la l-isonicotinyl-2-(3',4'-diméthoxybenzylidène)-hydrazine et la 1-isonicoti- nyl-2-pipéronylidène-hydrazineo Des exemples de composés qui peuvent être préparés suivant le procédé faisant l'objet de l'invention sont indiqués ci-après.
Exemple 1.
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1-Isonicotinvl-2-(2'-oxvbenzvlidène)-hydrazine.
13,7 parties en poids d'hydrazide de l'acide isonicotinique et 12,2 parties en poids d'aldéhyde salicylique sont chaufféesà ébullition dans 50 parties en volume de méthanol pendant 2 heures avec reflux.
On laisse refroidir, on filtre par aspiration la l-isonicotinyl-2-(2'-oxyben- zylidène)-hydrazine brute séparée et on recristallise dans l'éthanol. Point de fusion 248 C.
Exemple 2.
EMI2.3
1-Isonicotinyl-2-(4'-oxvbenzvlidéne)-hvdrazineo
On verse une solution chaude de 20,6 parties en poids d'hydrazide de l'acide isonicotinique dans 200 parties en volume d'eau dans une solution chaude de 18,3 parties en poids de p-oxybenzaldéhyde dans 400 parties en volume d'eau, on continue à chauffer pendant 5 minutes, on laisse refroidir, on filtre par aspiration et on purifie la 1-isonicotinyl-2-(4'-oxybenzylidène)-hydrazine ainsi obtenue par chauffage à ébullition dans 500 parties en volume d'éthanol.. Point de fusion 2'70-27.4 Ce
Exemple 3.
EMI2.4
l-Isonicotinvl-2-(3'-oxvbenzvlidène)-hvdrazineo
On chauffe un mélange de 13,7 parties en poids d'hydrazide de l'acide isonicotinique et de 13e8 parties en poids de m-oxybenzaldé- hyde pur pendant 10 minutes à 170 C, on reprend la masse fondue une fois refroidie dans de l'hydroxyde de sodium étendu, on acidifie le filtrat avec de l'acide acétique et de l'acide chlorhydrique étendu, on filtre avec du noir animal et on amène le filtrat au pH 6. Le produit qui se sépare est filtré par aspiration et est recristallisé dans l'éthanol.
La 1-isonicotinyl-2-(3'-oxybenzylidène)-hydrazine ainsi obtenue fond à 283 C.
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Exemple 4.
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1-Isonicotinvl-2-(2'.5'-dioxv-benzvlidène)-hvdrazine
On chauffe un mélange de 12 parties en poids d'hydrazide de 1' acide isonicotinique et de 10 parties en poids de 2,5-dioxybenzaldéhyde pendant quelques minutes à 170 C dans une atmosphère de dioxyde de carbone, on extrait à l'eau la masse fondue refroidie, on filtre le résidu par aspiration et on le recristallise dans beaucoupd'éthanol. La 1-isonicotinyl- 2-(2',-5'-dioxy-benzylidène)-hydrazine ainsi obtenue fond à 265-270 C. en se décomposant.
Exemple 5.
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1-IsonicotinTrl-?-(3'-méthoxvbenzvlidène)-hvdrazine
30 parties en poids d'hydrazide de l'acide isonicotinique et 30 parties en poids de m-méthoxybenzaldéhyde sont chauffées à ébullition dans 150 parties en volume d'éthanôl pendant 15 minutes avec reflux.
Après le refroidissement, on filtre par aspiration la l-isonicotinyl-2-(3'méthoxybenzylidène) -hydrazine séparée par cristallisation et on lave à 1' éther. Point de fusion 180-182 C.
Exemple 6.
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1-Isonicotinvl-2-(3'.à'-diméthoxv-benzvlidène)-hvdrazine
Un mélange de 42 parties en poids d'hydrazide de l'acide isonicotinique, de 51 parties en poids d'aldéhyde vératrylique et de 600 parties en volume d'isopropanol est chauffé jusqu'à dissolution totale sur le bain-marié. Lors du refroidissement du mélange de la réaction, la 1-isonicotinyl-2-(3', 4'-diméthoxy-benzylidène)-hydrazine se sépare. Elle est filtrée et est cristallisée dans l'isopropanol. Point de fusion 189-19- C.
Exemple 7.
EMI3.4
1-Isonicotingl-2-DiDéronvlidène-hvdrazine
Un mélange de 27,4 parties en poids d'hydrazide de l'acide isonicotinique, de 30 parties en poids de pipéronal et de 200 parties en volume d'eau est chauffé à environ 50 C tout en agitant. Il se forme un précipité. On laisse reposer le mélange jusqu'à ce que la séparation soit totale. Le précipité est alors séparé par filtration et est mis en suspension dans l'isopropanol chaud. Lors du refroidissement de la sus- pension obtenue, on obtient la 1-isonicotinyl-2-pipéronylidène-hydrazi- ne sous la forme de prismes incolores ou de fines aiguilles à point de fusion 236-237 C.
Exemple 8.
EMI3.5
1-Isonicotinvl-2-(4'-acétvlaminobenzvlidène)-hvdrazine.
14 parties en poids d'hydrazide de l'acide isonicotinique sont chauffées à ébullition avec 18 parties en poids de p-acétamino- benzaldéhyde dans 150 parties en volume de méthanol pendant 15 minutes avec reflux. On laisse refroidir, on filtre par aspiration et on recris-
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tallise dans l'acide acétique glacial. Le point de fusion de la 1-isonicotinyl-2-(4'-acétaminobenzylidène)-hydrazine ainsi obtenue se trouve audessus de 250 C.
Exemple 9.
EMI4.1
1-Isonicotinvl-2-(4'-diméhvlaminobenzvlidène)-hvdrazine,
15 parties en poids d'hydrazide de l'acide isonicotinique sont chauffées à ébullition avec 17 parties en poids de p-diméthylaminobenzal- déhyde dans 100 parties en volume de méthanol pendant 30 minutes avec re- flux. On laisse refroidir, on ajoute de l'eau, on filtre par aspiration et on recristallise dans le méthanol. Le point de fusion de la 1-isonico-
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tinyl-2-(4'-diméthylaminobenzylidène)-hydrazine ainsi obtenue se trouve vers 200-202 C.
Exemple 10.
EMI4.3
1-Isonicotxnyl-2-(.4.'-nitrobenzv3idène)-hvdrazine.
12 parties en poids d'hydrazide de l'acide isonicotinique sont chauffées à ébullition avec 14 parties en poids de p-nitrobenzaldéhyde dans 100 parties en volume de méthanol pendant 30 minutes avec reflux. On laisse refroidir, on filtre par aspiration et on recristallise dans l'acide acétique glacial.Le point de fusion de la l-isonicotinyl-2-(4'-ni- tro-benzylidène)-hydrazine ainsi obtenue se trouve au-dessus de 250 C.
Exemple 11.
EMI4.4
1-Isonicotinvl-2-(à'-carbozi-benzvlidène)-hvdrazine
10 parties en poids d'hydrazide de l'acide isonicotinique et 10 parties en poids de p-carboxybenzaldéhyde sont chauffées à ébulli- tion dans 100 parties en volume d'oxyde butylique pendant 4 heures avec reflux. A ce moment,le solvant est évaporé dans le vide, le résidu est lavé à l'eau, est séché, est épuisé de façon continue avec du chlorofor- me et le résidu non dissous est recristallisé dans de l'éthanol. La 1-
EMI4.5
isanicotinyl-2-(4e-carboxybenzylidène)-hydrazine ainsi obtenue fond à 318 C.
Exemple 12.
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1-Isonicotinvl-2-cinnamylidène-hydrazine.
Un mélange de 27,4 parties en poids d'hydrazide de l'acide isonicotinique, de 26,4 parties en poids d'aldéhyde cinnamique et de 500 parties en volume d'isopropanol est chauffé jusqu'à dissolution totale sur le bain-marie.'Lors du refroidissement du mélange de la réaction, la 1-isonicotinyl-2-cinnamylidène-hydrazine formée se sépare sous la forme de petits cristaux jaunes à point de fusion 201-202 C.
Exemple 13. l-Isonicotinvl-2-(4'-méthoxvbenzvl)-hvdrazine.
Une solution de 5,1 parties en poids de l-isonicotinyl-2- (4'-méthoxy-benzylidène)-hydrazine (obtenue par réaction de l'hydrazide
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de l'acide isonicotinique et du p-méthoxybenzaldéhyde, conformément au mode de procéder de l'exemple 5) est ajoutée dans 130 parties en volume de méthanol avec 20 parties en volume d'acide chlorhydrique éthanolique concentré et la solution obtenue est agitée à la température ambiante et sous une pression de 2,8-3,5 atm., en présence de 0,15 partie en poids d'oxyde de platine comme catalyseur, avec de l'hydrogène. Aussitôt qu'un équivalent moléculaire d'hydrogène a été absorbé, l'hydrogénation est in- terrompue.
Pendant la réaction d'hydrogénation, le dihydrochlorure de la l-isonicotinyl-2-(4'-méthoxybenzyl)-hydrazine se sépare. Le précipité est séparé par filtration en même temps que le catalyseur et est séparé de ce dernier par dissolution dans l'eau et nouvelle filtration. Le fil- trat aqueux est rendu alcalin au moyen d'ammoniaque' étendu puis est neu- tralisé au moyen d'acide acétique, après quoi on obtient la base libre de
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l-isonicotlnyl-2-(4'-méthoxy-benzyl)-hydrazine. Après recristallisation dans du benzène, le composé fond à 116-117 C.
Exemple 14.
1-isonicotinvl- -2(# -phényl-n-propyl)-hydrazine.
Une solution de 20 parties en poids de 1-isonicotinyl-2-cin.- namylidène-hydrazine (obtenue suivant l'exemple 12) dans 150 parties en volume de méthanol est agitée à la température ambiante et sous une pression de 2,8-3,5 atm., en présence de 0,3 parties en poids d'oxyde de platine comme catalyseur, avec de l'hydrogène.. Après l'absorption de deux équivalents moléculaires d'hydrogène, l'hydrogénation est interrompue.
Pendant l'hydrogénation, la l-isonicotinyl-2-(#-phényl-n-propyl)- hydrazi- ne se sépare. Le mélange de la réaction est alors filtré et le produit de la filtration est recristallisé dans du benzène. Il fond à 118-119 C.
REVENDICATIONS.
1) Procédé pour la préparation de dérivés de l'acide iso- nicotinique, caractérisé par le fait que l'hydrazide de l'acide isoni- cotinique est traitée par des benzaldéhydes monosubstitués, par des bemzaldéhydes disubstitués portant des substituants identiques ou avec des benzaldéhydes vinylogues, et que les composés benzylidéniques ob- tenus sont éventuellement hydrogénés.
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PROCESS FOR THE PREPARATION OF ISONICOTINIC ACID DERIVATIVES.
The invention relates to a new process for the preparation of isonicotinic acid derivatives, which process resides in the fact that the isonicotinic acid hydrazide is treated with mono-substituted benzaldehydes, with benzaldehydes. di-substituted aldehydes bearing identical substituents or with vinylogenic benzaldehydes, and that the benzylidene compounds obtained are optionally hydrogenated.
As starting material, the following substituted benzaldehydes can be used, for example: deoxybenzaldehydes, such as, for example, salicyldehyde, p-oxybenzaldehyde, 2,4-dioxybenzaldehyde, 2,5-dioxybenzaldehyde; methoxylated benz-aldehydes, such as, for example, p-methoxybenzaldehyde, m-methoxybenzaldehyde, 3,4-dimethoxybenzaldehyde; piperonal;
benzaldehydes substituted with acetylaminated, dimethylaminated, nitrated or carboxylic groups, such as for example p-acetylaminobenzaldehyde, p-dimethylamino-benzaldehyde, p-nitrobenzaldehyde, p-carboxybenzaldehyde, vinylogue benzaldehyde, such as for example cinnamon-aldehyde .
For the reaction of isonicotinic acid hydrazide with substituted benzaldehydes or vinylogans, equimolecular amounts of the reaction constituents are advantageously employed. In addition, it is recommended to add a diluting agent, for example water or a lower alcohol, such as for example methanol or ethanol or else mixtures of water and alcohol. It is advantageous that the reaction is carried out at an elevated temperature. r
The hydrogenation of the condensation products is preferably carried out catalytically by stirring with hydrogen in the presence of a hydrogenation catalyst, for example platinum black. To do this, it is advantageous to work at room temperature.
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The substituted benzylidene derivatives or vinylogans obtained by the process in accordance with the invention can be represented by the following formula:
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in which R represents the radical freed from the aldehyde group of a mono-substituted benzaldehyde, of a disubstituted benzaldehyde bearing identical substituents or of a vinylogous benzaldehyde. Their hydrogenation products show, instead of the double bond -N = CH-, a single bond -NH-CH2-.
These compounds have remarkable properties in the field of chemotherapy and can be used as medicaments, above all to combat tuberculosis. In this respect, the particularly effective compounds are for example 1-isonicotinyl-2- (3 ', 4'- dimethoxybenzylidene) -hydrazine and 1-isonicotinyl-2-piperonylidene-hydrazineo Examples of compounds which can be prepared according to the process forming the subject of the invention are given below.
Example 1.
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1-Isonicotinvl-2- (2'-oxvbenzvlidene) -hydrazine.
13.7 parts by weight of isonicotinic acid hydrazide and 12.2 parts by weight of salicylic aldehyde are heated to boiling in 50 parts by volume of methanol for 2 hours with reflux.
Allowed to cool, the separated crude 1-isonicotinyl-2- (2'-oxybenzylidene) -hydrazine is filtered off with suction and recrystallized from ethanol. Melting point 248 C.
Example 2.
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1-Isonicotinyl-2- (4'-oxvbenzvlidene) -hvdrazineo
A hot solution of 20.6 parts by weight of isonicotinic acid hydrazide in 200 parts by volume of water is poured into a hot solution of 18.3 parts by weight of p-oxybenzaldehyde in 400 parts by volume of water, heating is continued for 5 minutes, allowed to cool, filtered by suction and purified 1-isonicotinyl-2- (4'-oxybenzylidene) -hydrazine thus obtained by heating to boiling in 500 parts by volume of ethanol .. Melting point 2'70-27.4 Ce
Example 3.
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l-Isonicotinvl-2- (3'-oxvbenzvlidene) -hvdrazineo
A mixture of 13.7 parts by weight of isonicotinic acid hydrazide and 13.8 parts by weight of pure m-oxybenzaldehyde is heated for 10 minutes at 170 ° C., the melt is taken up once cooled in water. extended sodium hydroxide, the filtrate is acidified with acetic acid and extended hydrochloric acid, filtered with animal charcoal and the filtrate is brought to pH 6. The product which separates is filtered off by suction and is obtained. recrystallized from ethanol.
The 1-isonicotinyl-2- (3'-oxybenzylidene) -hydrazine thus obtained melts at 283 C.
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Example 4.
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1-Isonicotinvl-2- (2'.5'-dioxv-benzvlidene) -hvdrazine
A mixture of 12 parts by weight of isonicotinic acid hydrazide and 10 parts by weight of 2,5-dioxybenzaldehyde is heated for a few minutes at 170 ° C. in a carbon dioxide atmosphere, the mixture is extracted with water. The melt is cooled, the residue is filtered off with suction and recrystallized from plenty of ethanol. The 1-isonicotinyl- 2- (2 ', - 5'-dioxy-benzylidene) -hydrazine thus obtained melts at 265-270 ° C. while decomposing.
Example 5.
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1-IsonicotinTrl -? - (3'-methoxvbenzvlidene) -hvdrazine
30 parts by weight of isonicotinic acid hydrazide and 30 parts by weight of m-methoxybenzaldehyde are heated to boiling in 150 parts by volume of ethanol for 15 minutes with reflux.
After cooling, the crystallized 1-isonicotinyl-2- (3'methoxybenzylidene) -hydrazine is filtered off with suction and washed with ether. Melting point 180-182 C.
Example 6.
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1-Isonicotinvl-2- (3'.à'-dimethoxv-benzvlidene) -hvdrazine
A mixture of 42 parts by weight of isonicotinic acid hydrazide, 51 parts by weight of veratrylic aldehyde and 600 parts by volume of isopropanol is heated until complete dissolution on the water bath. On cooling of the reaction mixture, 1-isonicotinyl-2- (3 ', 4'-dimethoxy-benzylidene) -hydrazine separates. It is filtered and is crystallized from isopropanol. Melting point 189-19- C.
Example 7.
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1-Isonicotingl-2-DiDéronvlidene-hvdrazine
A mixture of 27.4 parts by weight of isonicotinic acid hydrazide, 30 parts by weight of piperonal and 200 parts by volume of water is heated to about 50 ° C. while stirring. A precipitate forms. The mixture is allowed to stand until the separation is complete. The precipitate is then separated by filtration and is suspended in hot isopropanol. On cooling the resulting suspension, 1-isonicotinyl-2-piperonylidene-hydrazine is obtained in the form of colorless prisms or fine needles with melting point 236-237 C.
Example 8.
EMI3.5
1-Isonicotinvl-2- (4'-acetvlaminobenzvlidene) -hvdrazine.
14 parts by weight of isonicotinic acid hydrazide are heated to boiling with 18 parts by weight of p-acetaminobenzaldehyde in 150 parts by volume of methanol for 15 minutes with reflux. Allowed to cool, filtered by suction and recreated.
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tallizes in glacial acetic acid. The melting point of the resulting 1-isonicotinyl-2- (4'-acetaminobenzylidene) -hydrazine is above 250 C.
Example 9.
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1-Isonicotinvl-2- (4'-diméhvlaminobenzvlidène) -hvdrazine,
15 parts by weight of isonicotinic acid hydrazide are heated to boiling with 17 parts by weight of p-dimethylaminobenzaldehyde in 100 parts by volume of methanol for 30 minutes with reflux. Allowed to cool, water is added, suction filtered and recrystallized from methanol. The melting point of 1-isonico-
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Tinyl-2- (4'-dimethylaminobenzylidene) -hydrazine thus obtained is found around 200-202 C.
Example 10.
EMI4.3
1-Isonicotxnyl-2 - (. 4 .'-nitrobenzv3idene) -hvdrazine.
12 parts by weight of isonicotinic acid hydrazide are heated to boiling with 14 parts by weight of p-nitrobenzaldehyde in 100 parts by volume of methanol for 30 minutes with reflux. Allowed to cool, filtered with suction and recrystallized from glacial acetic acid. The melting point of the 1-isonicotinyl-2- (4'-ni-tro-benzylidene) -hydrazine thus obtained is above 250 C.
Example 11.
EMI4.4
1-Isonicotinvl-2- (α'-carbozi-benzvlidene) -hvdrazine
10 parts by weight of isonicotinic acid hydrazide and 10 parts by weight of p-carboxybenzaldehyde are heated to boiling in 100 parts by volume of butyl oxide for 4 hours with reflux. At this point, the solvent is evaporated in vacuo, the residue is washed with water, is dried, is continuously exhausted with chloroform and the undissolved residue is recrystallized from ethanol. The 1-
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isanicotinyl-2- (4e-carboxybenzylidene) -hydrazine thus obtained melts at 318 C.
Example 12.
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1-Isonicotinvl-2-cinnamylidene-hydrazine.
A mixture of 27.4 parts by weight of isonicotinic acid hydrazide, 26.4 parts by weight of cinnamic aldehyde and 500 parts by volume of isopropanol is heated until complete dissolution on the water bath. When the reaction mixture is cooled, the 1-isonicotinyl-2-cinnamylidene-hydrazine formed separates out as small yellow crystals with melting point 201-202 C.
Example 13. 1-Isonicotinvl-2- (4'-methoxvbenzvl) -hvdrazine.
A solution of 5.1 parts by weight of 1-isonicotinyl-2- (4'-methoxy-benzylidene) -hydrazine (obtained by reacting the hydrazide
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isonicotinic acid and p-methoxybenzaldehyde, in accordance with the procedure of Example 5) is added to 130 parts by volume of methanol with 20 parts by volume of concentrated ethanolic hydrochloric acid and the solution obtained is stirred with room temperature and under a pressure of 2.8-3.5 atm., in the presence of 0.15 part by weight of platinum oxide as catalyst, with hydrogen. As soon as one molecular equivalent of hydrogen has been absorbed, the hydrogenation is stopped.
During the hydrogenation reaction, the 1-isonicotinyl-2- (4'-methoxybenzyl) -hydrazine dihydrochloride separates. The precipitate is separated by filtration at the same time as the catalyst and is separated from the latter by dissolution in water and further filtration. The aqueous filtrate is made alkaline with dilute ammonia and then neutralized with acetic acid, whereupon the free base is obtained.
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1-Isonicotlnyl-2- (4'-methoxy-benzyl) -hydrazine. After recrystallization from benzene, the compound melts at 116-117 ° C.
Example 14.
1-isonicotinvl- -2 (# -phenyl-n-propyl) -hydrazine.
A solution of 20 parts by weight of 1-isonicotinyl-2-cin-namylidene-hydrazine (obtained according to Example 12) in 150 parts by volume of methanol is stirred at room temperature and under a pressure of 2.8- 3.5 atm., In the presence of 0.3 parts by weight of platinum oxide as catalyst, with hydrogen. After the absorption of two molecular equivalents of hydrogen, the hydrogenation is stopped.
During hydrogenation, 1-isonicotinyl-2 - (# - phenyl-n-propyl) - hydrazine separates. The reaction mixture is then filtered and the product of the filtration is recrystallized from benzene. It melts at 118-119 C.
CLAIMS.
1) Process for the preparation of derivatives of isonicotinic acid, characterized in that the hydrazide of isonicotinic acid is treated with monosubstituted benzaldehydes, with disubstituted bemzaldehydes bearing identical substituents or with benzaldehydes vinylogues, and that the benzylidene compounds obtained are optionally hydrogenated.