Procédé de préparation d'halogéno-2-aniino-2'-diphénylsulfures
La présente invention a pour objet un procédé de préparation d'halogéno-2-amino-2'-diphénylsulfures, qui sont des corps nouveaux et des intermédiaires intéressants pour la préparation de dérivés de la phénothiazine en particulier ceux de ces dérivés qui possèdent d'importantes propriétés thérapeutiques. Les nouveaux diphénylsulfures obtenables par le procédé de l'invention répondent à la formule gé nérale:
EMI1.1
dans laquelle X représente un atome d'halogène, l'un ou les deux noyaux benzéniques étant éventuellement substitués supplémentairement.
Un groupe particulièrement important de diphénylsulfures de, ce type est celui qui comprend les composés de formule générale:
EMI1.2
dans laquelle X' représente un atome d'halogène, X ayant la même signification que cidessus.
Selon l'invention, ces nouveaux diphénylsulfures sont obtenus par réduction des composés nitrés correspondants, réduction qui peut être effectuée par des méthodes connues pour la réduction d'un groupement nitro en un groupement amino. L'emploi de chlorure stanneux en solution chlorhydrique convient tout à fait pour cette réduction.
Les composés nitrés de départ peuvent être obtenus en faisant réagir un o-halo-nitro-benzène avec un o-halothiophénol en présence d'un accepteur d'acide tel qu'un alcali caustique, l'amidure de sodium ou un alcoolate de so- dium, l'un ou les deux réactifs étant éventuellement substitués sur le noyau, selon la nature du diphénylsulfure que l'on veut obtenir.
Ces composés nitrés de départ peuvent également être préparés en diazotant un amino-2nitro-2'-diphénylsulfure et en transformant le sel de diazonium obtenu en un halogéno-2-nitro-2'-diphénylsulfure par une méthode connue pour la transformation d'un sel de diazonium aromatique en l'halogénure aromatique correspondant, par exemple en décomposant le sel de diazonium en milieu acide en présence d'une ou de plusieurs sources d'ions halogénés, telles que par exemple un acide halohydrique ou un sel d'un tel acide et, si on le désire, également en présence d'un catalyseur tel que le cuivre, le bronze ou un halogénure cuivreux.
Parmi les produits obtenables par le procédé de l'invention particulièrement intéressants comme intermédiaires pour la préparation de composés ayant des propriétés thérapeutiques, on peut citer le diphénylsulfure de formule:
EMI2.1
Le diphénylsulfure nitré correspondant est préparé de préférence, soit en faisant réagir le dichloro-2, 5-nitrobenzène avec le bromo-2-qhio- phénol en présence d'alcali caustique, d'amidure de sodium ou d'alcoolate de sodium, ou d'un autre accepteur d'acide, soit en transformant l'amino-2-nitro-2'-chloro-4'-diphénylsul- fure diazoté en le dérivé bromé en position 2 correspondant, en utilisant la méthode décrite ci-dessus.
Cette dernière méthode utilise comme produit de départ l'amino-2-thiophénol qui est plus facilement accessible que le bromo-2thiophénol et c'est pourquoi on peut la préférer.
Les exemples suivants illustrent le procédé de l'invention:
Exemple J:
On ajoute en 20 minutes environ une solution tiède de 8 g de bromo-2-nitro-2'-chloro-4'diphénylsulfure dans 100 cm3 d'alcool à 95 O/o en volume, à une solution de 23 g de chlorure stanneux dans 72 cm3 d'acide chlorhydrique (dé: 1,19) préalablement chauffée à 700. L'addition terminée on poursuit le chauffage à 700 pendant 3 heures et demie. Onchasseune partie de l'alcool sous vide au bain-marie. Le complexe chloro-stannique de la base cristallise.
On alcalinise avec 130 cm3 de soude à 30 O/o en poids. La base précipite sous forme d'une huile incolore qui se solidifie. On extrait par deux fois 125 cm3 d'éther, sèche sur sulfate de sodium et chasse sous vide l'éther et les dernières traces d'alcool. On obtient ainsi 7,25 g de bromo-2-amino-2'-chloro-4'-diphénylsulfure, qui après recristallisation dans l'alcool à 95 o/o en volume donne de petits prismes blancs brillants fondant à 81,50.
Le bromo-2-nitro-2'-chloro-4'-diphénylsulfure de départ peut être préparé comme suit:
On dissout 8 g de bromo-2-thiophénol dans une solution contenant 1,7 g de soude pure dans 50 cm3 d'eau. Au bromo-2-thiophénate de sodium ainsi préparé on ajoute 8,2 g de dichloro-2,5-nitrobenzène en solution dans 100 cm3 d'alcool à 95 o/o en volume. La température s'élève de 20 à 37O et un précipité huileux lourd se forme. On chauffe pendant 4 heures à reflux, puis laisse reposer une nuit à la glacière. I1 se forme un produit cristallisé, jaune clair qu'on essore, lave avec de l'eau et sèche.
On obtient ainsi 13,7 g de produit. Après recristallisation dans 185 cm3 d'alcool à 95 O/o en volume on obtient 12,2 g de bromo-2-nitro2'-chloro-4'-diphénylsulfure sous forme de petits prismes jaune pâle - P. F. 73O.
On peut également préparer ce dernier composé de la manière suivante:
Dans une solution obtenue à partir de 3,5 g de nitraté de sodium dans 30 cm3 d'acide sulfurique à 660 Bé, débarrassée par filtration du sulfate de sodium formé et maintenue entre 0 et 50, on ajoute peu à peu en 45 minutes 12 g
d'amino-2 -nitro -2'-chloro-4' -diphénylsulfure (obtenu par exemple selon Levi, Warren et
Smiles Soc. 1933 - 1492).
Dans la solution brune obtenue on coule alors 40 cm3 d'acide acétique glacial en veillant à ce que la température ne dépasse pas 100. La solution acétique du diazoïque est ensuite coulée en 20 minutes sous agitation dans une solution de 14,4 g de bromure cuivreux dans 140 cm3 d'acide bromhydrique à 40 o/o maintenue à 600. Après refroidissement on essore le précipité grenu formé et le lave avec un peu d'eau.
Par cristallisation fractionnée dans 275 cm3 d'alcool on obtient 2,5 g de produit (P. F.
63-640) puis 8,3 g de produit (P. F. 70-710).
Par concentration des alcools-mères on récupère encore 1 g de produit (P. F. 70-710), bromo-2-nitro-2'-chloro-4'-diphénylsulfure.
Exemple 2:
On ajoute en 20 minutes sous agitation un mélange de 6 g de fer en poudre et 10 cm3 d'eau à la solution bouillante de 8 g. de bromo-2-nitro-2'-chloro-4'-diphénylsulfure préparé comme décrit ci-dessus dans 100 cm3 d'acide acétique. On chauffe à reflux encore 10 minutes, filtre à chaud et traite au charbon décolorant. Après refroidissement on dilue par 800 cm3 d'eau. Le dérivé aminé précipité est essoré, lavé et séché sous vide. Il pèse 6,7 g (rendement 93 /o) et fond à 800 (bloc Maquenne).
Par recristallisation dans l'alcool à 95 o/o on obtient des cristaux blancs brillants fondant à 81,50.
Exemple 3:
Par réduction du dichloro-2,4'-nitro-2'-di- phénylsulfure comme indiqué à l'exemple 1, on obtient avec un rendement théorique le dichlo ro-2,4'-amino-2'-diphénylsulfure qui recristallisé dans l'alcool à 95 o/o se présente sous la forme de petits feuillets blancs fusibles à 820 (bloc Maquenne) N /o (calculé 5,18).
(trouvé 5,15)
Le dichloro-2,4'-nitro-2'-diphénylsulfure de départ s'obtient comme décrit dans l'exemple I par diazotation de l'amino-2-nitro-2'-chloro-4'- diphénylsulfure et décomposition du diazonium formé, mais en remplaçant le bromure cuivreux et l'acide bromhydrique par les quantités correspondantes de chlorure cuivreux et d'acide chlorhydrique concentré. Recristallisé dans l'alcool, il se présente sous forme de petites aiguilles jaune clair, fusibles à 810 (bloc Maquenne).
Process for the preparation of halo-2-aniino-2'-diphenylsulfides
The present invention relates to a process for the preparation of halo-2-amino-2'-diphenylsulphides, which are novel substances and interesting intermediates for the preparation of phenothiazine derivatives, in particular those of these derivatives which have properties. important therapeutic properties. The new diphenylsulphides obtainable by the process of the invention correspond to the general formula:
EMI1.1
wherein X represents a halogen atom, one or both of the benzene rings optionally being additionally substituted.
A particularly important group of diphenylsulphides of this type is that which comprises compounds of general formula:
EMI1.2
in which X 'represents a halogen atom, X having the same meaning as above.
According to the invention, these novel diphenylsulphides are obtained by reduction of the corresponding nitro compounds, reduction which can be carried out by known methods for the reduction of a nitro group into an amino group. The use of stannous chloride in hydrochloric solution is quite suitable for this reduction.
The starting nitro compounds can be obtained by reacting an o-halo-nitro-benzene with an o-halothiophenol in the presence of an acid acceptor such as a caustic alkali, sodium amide or a sodium alcoholate. - Dium, one or both reactants being optionally substituted on the nucleus, depending on the nature of the diphenylsulphide that is to be obtained.
These starting nitro compounds can also be prepared by diazotizing an amino-2nitro-2'-diphenylsulfide and converting the obtained diazonium salt into a halo-2-nitro-2'-diphenylsulfide by a known method for the conversion of a aromatic diazonium salt to the corresponding aromatic halide, for example by decomposing the diazonium salt in an acidic medium in the presence of one or more sources of halogenated ions, such as for example a hydrohalic acid or a salt of such acidic and, if desired, also in the presence of a catalyst such as copper, bronze or a cuprous halide.
Among the products obtainable by the process of the invention which are particularly advantageous as intermediates for the preparation of compounds having therapeutic properties, mention may be made of diphenylsulphide of formula:
EMI2.1
The corresponding nitro-diphenylsulfide is preferably prepared either by reacting dichloro-2,5-nitrobenzene with bromo-2-qhiophenol in the presence of caustic alkali, sodium amide or sodium alcoholate, or of another acid acceptor, or by converting the diazotized amino-2-nitro-2'-chloro-4'-diphenylsulphide into the brominated derivative in position 2 corresponding, using the method described above.
The latter method uses as starting product 2-amino-thiophenol which is more easily accessible than 2-bromo-thiophenol and this is why it may be preferred.
The following examples illustrate the process of the invention:
Example J:
A lukewarm solution of 8 g of bromo-2-nitro-2'-chloro-4'diphenylsulfide in 100 cm3 of alcohol at 95 O / o by volume is added in about 20 minutes to a solution of 23 g of stannous chloride in 72 cm3 of hydrochloric acid (d: 1.19) previously heated to 700. When the addition is complete, heating is continued at 700 for 3 and a half hours. Part of the alcohol is vacuumed off in a water bath. The chloro-stannic complex of the base crystallizes.
Basified with 130 cm3 of sodium hydroxide at 30 O / o by weight. The base precipitates as a colorless oil which solidifies. Extracted twice with 125 cm3 of ether, dried over sodium sulphate and the ether and the last traces of alcohol are removed under vacuum. 7.25 g of bromo-2-amino-2'-chloro-4'-diphenylsulfide are thus obtained, which after recrystallization from alcohol at 95% by volume gives small shiny white prisms melting at 81.50.
The starting bromo-2-nitro-2'-chloro-4'-diphenylsulfide can be prepared as follows:
8 g of bromo-2-thiophenol are dissolved in a solution containing 1.7 g of pure sodium hydroxide in 50 cm3 of water. To the sodium bromo-2-thiophenate thus prepared, 8.2 g of dichloro-2,5-nitrobenzene dissolved in 100 cm3 of alcohol at 95 o / o by volume are added. The temperature rises from 20 to 37O and a heavy oily precipitate forms. The mixture is heated for 4 hours at reflux, then left to stand overnight in the cooler. A crystalline, light yellow product is formed which is filtered off, washed with water and dried.
In this way 13.7 g of product are obtained. After recrystallization in 185 cm3 of alcohol at 95 O / o by volume, 12.2 g of bromo-2-nitro2'-chloro-4'-diphenylsulfide are obtained in the form of small pale yellow prisms - P. F. 73O.
The latter compound can also be prepared as follows:
In a solution obtained from 3.5 g of sodium nitrate in 30 cm3 of 660 Bé sulfuric acid, freed by filtration of the sodium sulphate formed and maintained between 0 and 50, one adds little by little over 45 minutes 12 g
amino-2 -nitro -2'-chloro-4 '-diphenylsulfide (obtained for example according to Levi, Warren and
Smiles Soc. 1933 - 1492).
40 cm3 of glacial acetic acid are then poured into the brown solution obtained, ensuring that the temperature does not exceed 100. The acetic solution of the diazo is then poured over 20 minutes with stirring in a solution of 14.4 g of bromide. copper in 140 cm3 of hydrobromic acid at 40 o / o maintained at 600. After cooling, the grainy precipitate formed is filtered off and washed with a little water.
By fractional crystallization in 275 cm3 of alcohol, 2.5 g of product are obtained (P. F.
63-640) then 8.3 g of product (P. F. 70-710).
By concentration of the mother alcohols, 1 g of product (P. F. 70-710), bromo-2-nitro-2'-chloro-4'-diphenylsulfide, is still recovered.
Example 2:
A mixture of 6 g of powdered iron and 10 cm3 of water is added over 20 minutes with stirring to the boiling solution of 8 g. of bromo-2-nitro-2'-chloro-4'-diphenylsulfide prepared as described above in 100 cm3 of acetic acid. The mixture is refluxed for a further 10 minutes, filtered while hot and treated with decolorizing carbon. After cooling, the mixture is diluted with 800 cm3 of water. The precipitated amino derivative is filtered off, washed and dried under vacuum. It weighs 6.7 g (yield 93 / o) and melts at 800 (Maquenne block).
By recrystallization from 95% alcohol, brilliant white crystals are obtained, melting at 81.50.
Example 3:
By reduction of dichloro-2,4'-nitro-2'-di-phenylsulfide as indicated in Example 1, one obtains with a theoretical yield dichlo-2,4'-amino-2'-diphenylsulfide which recrystallized in the 95% alcohol is in the form of small white sheets fusible at 820 (Maquenne block) N / o (calculated 5.18).
(found 5.15)
The starting dichloro-2,4'-nitro-2'-diphenylsulfide is obtained as described in example I by diazotization of amino-2-nitro-2'-chloro-4'-diphenylsulfide and decomposition of diazonium formed, but replacing the cuprous bromide and hydrobromic acid by the corresponding quantities of cuprous chloride and concentrated hydrochloric acid. Recrystallized in alcohol, it is in the form of small light yellow needles, fuses to 810 (Maquenne block).