Procédé de préparation de 3,5-diamino-6-aryl-1,2,4-triazines
La présente invention a pour objet un procédé de préparation de 3,5-diamino-6-aryl1,2,4-triazines de formule générale
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dans laquelle. Y est un reste phényle dont chacun des atomes de carbone autres que celui lié au noyau triazine n'est lié d'autre part qu'à un atome monovalent. Ce reste phényle peut donc tre substitué par un ou deux atomes d'halogènes, par exemple, en particulier de chlore ou de brome.
Ce procédé est caractérisé en ce qu'on fait agir un agent de chloration sur une 3-alcoyl- mercapto-5-hydroxy-6-aryl-1, 2,4-triazine de formule générale
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dans laquelle X a le sens susindiqué, et R représente un groupe alcoyle inférieur ayant 1 à 3 atomes de carbone, de façon à remplacer le groupe 5-hydroxy par un atome de chlore, et en ce qu'on fait réagir le composé 5-chloro obtenu avec de l'ammoniaque.
Les composés triazines possédant l'anneau 1,2,4-triazine sont nouveaux.
On a découvert que les 3,5-diamino-6aryl1,2,4Ctriazines de formule (I) présentent des propriétés intéressantes comme agents théra- peutiques, montrant une action inhibitrice visà-vis de diverses bactéries et se révélant actives dans les infections paludéennes expérimentales (malaria) chez les animaux, par exemple les poulets.
Le groupe R de la formule (II) est de préférence un groupe méthyle, et l'agent de chloration peut tre, par exemple, le chlorure de phosphoryle.
Les composés de formule (II) peuvent tre obtenus en partant d'un glyoxylate d'aryle de formule générale (III), dans laquelle R1 est un groupe alcoyle inférieur tel que le méthyle, l'éthyle ou le propyle, que l'on fait réagir avec la thiosemicarbazide (IV). On obtient une 3 mercapto-5-hydroxy-6-aryl-1, 2,4-triazine (V).
Ce composé peut tre traité ensuite avec un agent d'alcoylation, tel que l'iodure de méthyle, pour donner le composé de formule (II).
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D'une autre manière, on peut faire réagir un glyoxylate d'aryle de formule (III) avec une S-alcoyl-thiosemicarbazide pour obtenir directement le composé de formule (II).
Nous donnons ci-après quelques exemples de mise en oeuvre du procédé objet de l'inven- tion. Toutes les températures indiquées sont en degrés centigrades.
Exemple I :
L'alcoylmercapto-triazine de départ a été préparée comme suit :
a) 3-mercap, to-5-hydroxy-6-phenyl-1, 2,4triazine.
On dissout 20 g de phénylglyoxylate de méthyle et 15 g de thiosemicarbazide dans 350 ml d'une solution aqueuse d'alcool à 50 ouzo en volume. On ajoute 2 ml d'acide acétique et on porte à l'ébullition sur une plaque chauffante jusqu'à ce que tous les corps soient en solution. La solution est maintenue encore pendant une heure à l'ébullition, et on la laisse reposer pendant une nuit. La thiosemicarbazone du phénylglyoxylate de méthyle (15 g) se sépare ; point de fusion 144-1450.
(ClIH13N302S ;
N calculé : 17,0 ; trouvé (16,7).
On dissout 10 g de cette thiosemicarba- zone dans un mélange d'éthanol et de benzène (225 ml, 1 à 2 en volume). On ajoute à la solution 5 g de méthoxyde de sodium, et on continue à chauffer pendant une heure.
La solution est évaporée à un petit volume et acidifiée avec de l'acide acétique. Après dilution avec de 1'eau, la 3-mercapto-5-hydroxy- 6-phényl-1, 2,4-triazine précipite et on la sépare par filtration (6,5 g). Après cristallisation dans de l'éthanol, elle fond à 257-2580.
b) 3-methylthio-5-hydroxy-6-phenyl-1, 2,4triazine.
On dissout 10,2 g de la mercaptohydroxy- triazine ci-dessus dans 200 ml d'alcool, et on ajoute 1,2 g d'hydroxyde de sodium. On ajoute à la solution froide 10 g d'iodure de méthyle.
Après repos pendant trois heures, la solution est traitée à reflux pendant deux heures. Après dilution avec de 1'eau et acidification, la 3 méthylthio-5-hydroxy-6-phényl-1, 2,4-triazine se sépare (10 g). Après cristallisation dans de l'éthanol, elle fond-à 235-2360.
c) 3-methylthio-5-hydroxy-6-phenyl-1, 2,4triazine (autre synthèse).
A 20 g de phénylglyoxylate d'éthyle dans 200 ml d'éthanol absolu, on ajoute 25 g. d'iodhydrate de S-méthyl-thiosemicarbazide et 10 ml d'acide acétique glacial. On chauffe le mélange à reflux pendant 3 heures sur bain-marie. Après refroidissement, on ajoute en brassant, 20 g. d'acétate de sodium et 12 g de méthoxyde de sodium. La solution à un pH de 7 est diluée avec 250 ml d'eau et chauffée à nouveau pendant 2 heures. Après acidification, la 3-méthylthio-5-hydroxy-6-phé- nyl-1, 2,4-triazine se sépare, son point de fusion est de 235-2360 comme pour l'échantillon préparé selon procédé décrit plus haut.
La 3-méthylthio-5-hydroxy-6-phényl-1, 2, 4-triazine préparée comme décrit en b) ou c) (7,5 g) est traitée à reflux avec 80 ml de chlorure de phosphoryle jusqu'à ce que la solution soit évaporée, et le résidu est dissous dans 100 ml de chloroforme. La solution chloroformée est versée sur de la glace pilée et alca linisée avec une solution d'hydroxyde de sodium, avec brassage vigoureux. Après 30 minutes, la couche chloroformée est séparée, lavée deux fois avec de 1'eau, après quoi on évapore le chloroforme. On chauffe le résidu semi-cristallin avec 100 ml d'une solution éthylique ammoniacale raturée, à 150-1700, dans un récipient fermé, pendant 16 heures.
A la fin de cette période, on évapore l'éthanol et l'excès d'ammoniac. On traite le résidu avec une solution concentrée d'hydroxyde de sodium, et on sépare le produit solide par filtration.
La 3,5-diamino-6-phényl-1,2,4-triazine résul- tante, après cristallisation dans une solution aqueuse d'éthanol, forme des aiguilles fondant à 2060.
Exemple Il :
L'alcoylmercapto-triazine de départ a été préparée comme suit :
a) 3-mercapto-5-hydroxy-6-p-chlorophe- nyl-1, 2,4-triazine.
On dissout 30 g de di-p-chloromandélate de méthyle (Jenkins, Journal of the American Chemical Society, 1931, Volume 53, page 2341) dans 300 ml d'acide acétique glacial, et l'on maintient la température aux environs de 500
On ajoute à cette solution, sur une période de 10 minutes, un mélange de trioxyde de chrome dans urne soMon aqueuse d'acMe acétique (21 g. de Cr0, 3, 21 ml d'acide acéti- que et 15 ml d'eau). Après repos pendant 30 minutes, on verse le mélange dans 750 ml d'eau, et le p-chlorophénylglyoxylate de méthyle qui est précipité est séparé par filtration.
Après cristallisation dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole, il fond à 60-61 (rendement 25 g). On fait réagir 26 g de p-chloro- phénylglyoxylate de méthyle avec 15 g de thiosemicarbazide, exactement comme dans l'exemple I, ce qui donne une thiosemicarbazone ayant un point de fusion de 152 qui est cyclisée pour donner la 3¯mercapto-5-hy- droxy-6-p-'chlorophényl-l, 2,4triazine (28 g).
Après cristallisation dans de l'éthanol aqueux, ce composé fond à 2840.
b) 3-me, thylthio-5-hydroxy-6-p-chlorophé- nyl-1, 2,4-triazine.
Ce composé est préparé à partir du com- posé mercapto ci-dessus par l'une ou l'autre des méthodes décrites dans l'exemple I. Il forme des cristaux dans de l'éthanol aqueux et a un point de fusion de 280-2820.
On chlore 8 g de 3-méthy1thio-5-hydlroxy- 6-p-chlorophényl-1, 2,4-triazine, préparée com- me indiqué en b, avec 100 ml de chlorure de phosphoryle, par la méthode décrite dans l'exemple 1 ; le produit est préparé et mis en réaction avec de l'ammoniac dans de l'étha- nol, comme il a été dit. La 3,5-diamino-6-p chlerophényl-1, 2,4-triazine, après cristallisation dans de l'éthanol aqueux, fond à 218-2200.
Exemple III :
On traite 8 g de 3méthylthio-5-hydroxy- 6- (2, 4dichlorophényl)-1,2,4-triazine préparée d'une façon analogue à celle décrite dans les exemples I et II, à reflux avec 30 ml de chlorure de phosphoryle pendant une demi-heure.
Le produit est traité et mis en réaction avec l'ammoniaque comme décrit dans l'exemple I. La 3,5-diamino-6- (2, 4-dichlorophényl)-1,2, 4-triazine cristallisée dans de l'alcool aqueux forme des aiguilles presque incolores, d'un point de fusion de 220-2220.
Exemple IV :
On traite 9,5 g de 3-méthylthio-5-hydroxy- 6- (3, 4-dichlorophényl)-1, 2,4-triazine préparée d'une façon analogue à celle décrite dans les exemples I et II avec 30 ml de chlorure de phosphoryle, par la méthode décrite dans l'exemple I. Après préparation du composé chloro et réaction de celui-ci avec l'ammonia- que, on obtient la 3,5-diamino-6- (3,4-dichlo rophényl)-1, 2,4-triazine. Celle-ci se sépare d'une solution aqueuse d'éthanol sous forme d'aiguilles incolores ayant un point de fusion de 219-220 .
On peut préparer aussi des composés dans lesquels le groupe phényle est substitué par 1 ou 2 atomes de brome, par des méthodes analogues à celles décrites dans les exemples
II, III et IV.
Process for preparing 3,5-diamino-6-aryl-1,2,4-triazines
The present invention relates to a process for the preparation of 3,5-diamino-6-aryl1,2,4-triazines of general formula
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in which. Y is a phenyl residue in which each of the carbon atoms other than that bound to the triazine ring is bonded on the other hand only to a monovalent atom. This phenyl residue can therefore be substituted with one or two halogen atoms, for example, in particular chlorine or bromine.
This process is characterized in that a chlorinating agent is made to act on a 3-alkyl-mercapto-5-hydroxy-6-aryl-1, 2,4-triazine of general formula
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in which X has the above meaning, and R represents a lower alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, so as to replace the 5-hydroxy group by a chlorine atom, and in that the compound 5- is reacted chloro obtained with ammonia.
The triazine compounds having the 1,2,4-triazine ring are new.
It has been discovered that the 3,5-diamino-6aryl1,2,4Ctriazines of formula (I) exhibit interesting properties as therapeutic agents, showing an inhibitory action against various bacteria and proving to be active in experimental malaria infections. (malaria) in animals, eg chickens.
The R group of formula (II) is preferably a methyl group, and the chlorinating agent can be, for example, phosphoryl chloride.
The compounds of formula (II) can be obtained starting from an aryl glyoxylate of general formula (III), in which R1 is a lower alkyl group such as methyl, ethyl or propyl, which is reacts with thiosemicarbazide (IV). A 3-mercapto-5-hydroxy-6-aryl-1,2,4-triazine (V) is obtained.
This compound can then be treated with an alkylating agent, such as methyl iodide, to give the compound of formula (II).
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Alternatively, an aryl glyoxylate of formula (III) can be reacted with an S-alkyl-thiosemicarbazide to directly obtain the compound of formula (II).
We give below some examples of implementation of the method which is the subject of the invention. All temperatures shown are in degrees centigrade.
Example I:
The starting alkylmercapto-triazine was prepared as follows:
a) 3-mercap, to-5-hydroxy-6-phenyl-1, 2,4triazine.
20 g of methyl phenylglyoxylate and 15 g of thiosemicarbazide are dissolved in 350 ml of an aqueous solution of 50 ouzo alcohol by volume. Add 2 ml of acetic acid and bring to the boil on a hot plate until all the bodies are in solution. The solution is kept boiling for another hour, and left to stand overnight. The thiosemicarbazone of methyl phenylglyoxylate (15 g) separated; melting point 144-1450.
(ClIH13N302S;
Calculated N: 17.0; found (16.7).
10 g of this thiosemicarba-zone are dissolved in a mixture of ethanol and benzene (225 ml, 1 to 2 by volume). 5 g of sodium methoxide are added to the solution, and heating is continued for one hour.
The solution is evaporated to a small volume and acidified with acetic acid. After dilution with water, 3-mercapto-5-hydroxy-6-phenyl-1, 2,4-triazine precipitates and is filtered off (6.5 g). After crystallization from ethanol, it melts at 257-2580.
b) 3-methylthio-5-hydroxy-6-phenyl-1, 2,4triazine.
10.2 g of the above mercaptohydroxy-triazine is dissolved in 200 ml of alcohol, and 1.2 g of sodium hydroxide is added. 10 g of methyl iodide are added to the cold solution.
After standing for three hours, the solution is treated under reflux for two hours. After dilution with water and acidification, 3 methylthio-5-hydroxy-6-phenyl-1,2,4-triazine separated (10 g). After crystallization from ethanol, it melts at 235-2360.
c) 3-methylthio-5-hydroxy-6-phenyl-1, 2,4triazine (other synthesis).
To 20 g of ethyl phenylglyoxylate in 200 ml of absolute ethanol, 25 g are added. of S-methyl-thiosemicarbazide hydrochloride and 10 ml of glacial acetic acid. The mixture is heated under reflux for 3 hours on a water bath. After cooling, 20 g are added with stirring. of sodium acetate and 12 g of sodium methoxide. The solution to a pH of 7 is diluted with 250 ml of water and heated again for 2 hours. After acidification, 3-methylthio-5-hydroxy-6-phenyl-1, 2,4-triazine separates, its melting point is 235-2360 as for the sample prepared according to the process described above.
3-Methylthio-5-hydroxy-6-phenyl-1, 2, 4-triazine prepared as described in b) or c) (7.5 g) is refluxed with 80 ml of phosphoryl chloride until allow the solution to be evaporated, and the residue is dissolved in 100 ml of chloroform. The chloroform solution is poured onto crushed ice and alca linized with sodium hydroxide solution, with vigorous stirring. After 30 minutes, the chloroform layer is separated, washed twice with water, after which the chloroform is evaporated. The semicrystalline residue is heated with 100 ml of a crossed out ammoniacal ethyl solution, 150-1700, in a closed container, for 16 hours.
At the end of this period, the ethanol and the excess ammonia are evaporated off. The residue is treated with a concentrated solution of sodium hydroxide, and the solid product is separated by filtration.
The resulting 3,5-diamino-6-phenyl-1,2,4-triazine, after crystallization from an aqueous solution of ethanol, forms needles melting at 2060.
Example He:
The starting alkylmercapto-triazine was prepared as follows:
a) 3-mercapto-5-hydroxy-6-p-chlorophe-nyl-1, 2,4-triazine.
30 g of methyl di-p-chloromandelate (Jenkins, Journal of the American Chemical Society, 1931, Volume 53, page 2341) is dissolved in 300 ml of glacial acetic acid, and the temperature is maintained at around 500
To this solution is added, over a period of 10 minutes, a mixture of chromium trioxide in an aqueous soMon urn of acetic acetic acid (21 g of Cr0, 3, 21 ml of acetic acid and 15 ml of water. ). After standing for 30 minutes, the mixture is poured into 750 ml of water, and the methyl p-chlorophenylglyoxylate which is precipitated is separated by filtration.
After crystallization from a mixture of ether and petroleum ether, it melts at 60-61 (yield 25 g). 26 g of methyl p-chlorophenylglyoxylate are reacted with 15 g of thiosemicarbazide, exactly as in Example I, to give a thiosemicarbazone with a melting point of 152 which is cyclized to give 3¯mercapto-5 -hy-droxy-6-p-'chlorophenyl-1,2,4triazine (28g).
After crystallization from aqueous ethanol, this compound melts at 2840.
b) 3-me, thylthio-5-hydroxy-6-p-chlorophenyl-1, 2,4-triazine.
This compound is prepared from the above mercapto compound by either of the methods described in Example I. It crystallizes in aqueous ethanol and has a melting point of 280-. 2820.
8 g of 3-methylthio-5-hydlroxy-6-p-chlorophenyl-1, 2,4-triazine, prepared as indicated in b, are chlorinated with 100 ml of phosphoryl chloride, by the method described in example 1; the product is prepared and reacted with ammonia in ethanol, as mentioned. 3,5-Diamino-6-p chlerophenyl-1,2,4-triazine, after crystallization from aqueous ethanol, melts at 218-2200.
Example III:
8 g of 3methylthio-5-hydroxy-6- (2, 4dichlorophenyl) -1,2,4-triazine prepared in a manner analogous to that described in Examples I and II are treated at reflux with 30 ml of chloride of phosphorylates for half an hour.
The product is treated and reacted with ammonia as described in Example I. 3,5-diamino-6- (2, 4-dichlorophenyl) -1,2, 4-triazine crystallized from alcohol. aqueous forms almost colorless needles, with a melting point of 220-2220.
Example IV:
9.5 g of 3-methylthio-5-hydroxy-6- (3, 4-dichlorophenyl) -1, 2,4-triazine prepared in a manner analogous to that described in Examples I and II are treated with 30 ml of phosphoryl chloride, by the method described in Example I. After preparation of the chloro compound and reaction thereof with ammonia, 3,5-diamino-6- (3,4-dichlo rophenyl) -1, 2,4-triazine. This separates from an aqueous solution of ethanol in the form of colorless needles having a melting point of 219-220.
It is also possible to prepare compounds in which the phenyl group is substituted by 1 or 2 bromine atoms, by methods analogous to those described in the examples.
II, III and IV.