Procédé de préparation de 3,5-diamino-6-aryl-1,2,4-triazines
La présente invention a pour objet un procédé de préparation de 3,5-diamino-6-aryl1,2,4-triazines de formule générale
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dans laquelle. Y est un reste phényle dont chacun des atomes de carbone autres que celui lié au noyau triazine n'est lié d'autre part qu'à un atome monovalent. Ce reste phényle peut donc tre substitué par un ou deux atomes d'halogènes, par exemple, en particulier de chlore ou de brome.
Ce procédé est caractérisé en ce qu'on fait agir un agent de chloration sur une 3-alcoyl- mercapto-5-hydroxy-6-aryl-1, 2,4-triazine de formule générale
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dans laquelle X a le sens susindiqué, et R représente un groupe alcoyle inférieur ayant 1 à 3 atomes de carbone, de façon à remplacer le groupe 5-hydroxy par un atome de chlore, et en ce qu'on fait réagir le composé 5-chloro obtenu avec de l'ammoniaque.
Les composés triazines possédant l'anneau 1,2,4-triazine sont nouveaux.
On a découvert que les 3,5-diamino-6aryl1,2,4Ctriazines de formule (I) présentent des propriétés intéressantes comme agents théra- peutiques, montrant une action inhibitrice visà-vis de diverses bactéries et se révélant actives dans les infections paludéennes expérimentales (malaria) chez les animaux, par exemple les poulets.
Le groupe R de la formule (II) est de préférence un groupe méthyle, et l'agent de chloration peut tre, par exemple, le chlorure de phosphoryle.
Les composés de formule (II) peuvent tre obtenus en partant d'un glyoxylate d'aryle de formule générale (III), dans laquelle R1 est un groupe alcoyle inférieur tel que le méthyle, l'éthyle ou le propyle, que l'on fait réagir avec la thiosemicarbazide (IV). On obtient une 3 mercapto-5-hydroxy-6-aryl-1, 2,4-triazine (V).
Ce composé peut tre traité ensuite avec un agent d'alcoylation, tel que l'iodure de méthyle, pour donner le composé de formule (II).
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D'une autre manière, on peut faire réagir un glyoxylate d'aryle de formule (III) avec une S-alcoyl-thiosemicarbazide pour obtenir directement le composé de formule (II).
Nous donnons ci-après quelques exemples de mise en oeuvre du procédé objet de l'inven- tion. Toutes les températures indiquées sont en degrés centigrades.
Exemple I :
L'alcoylmercapto-triazine de départ a été préparée comme suit :
a) 3-mercap, to-5-hydroxy-6-phenyl-1, 2,4triazine.
On dissout 20 g de phénylglyoxylate de méthyle et 15 g de thiosemicarbazide dans 350 ml d'une solution aqueuse d'alcool à 50 ouzo en volume. On ajoute 2 ml d'acide acétique et on porte à l'ébullition sur une plaque chauffante jusqu'à ce que tous les corps soient en solution. La solution est maintenue encore pendant une heure à l'ébullition, et on la laisse reposer pendant une nuit. La thiosemicarbazone du phénylglyoxylate de méthyle (15 g) se sépare ; point de fusion 144-1450.
(ClIH13N302S ;
N calculé : 17,0 ; trouvé (16,7).
On dissout 10 g de cette thiosemicarba- zone dans un mélange d'éthanol et de benzène (225 ml, 1 à 2 en volume). On ajoute à la solution 5 g de méthoxyde de sodium, et on continue à chauffer pendant une heure.
La solution est évaporée à un petit volume et acidifiée avec de l'acide acétique. Après dilution avec de 1'eau, la 3-mercapto-5-hydroxy- 6-phényl-1, 2,4-triazine précipite et on la sépare par filtration (6,5 g). Après cristallisation dans de l'éthanol, elle fond à 257-2580.
b) 3-methylthio-5-hydroxy-6-phenyl-1, 2,4triazine.
On dissout 10,2 g de la mercaptohydroxy- triazine ci-dessus dans 200 ml d'alcool, et on ajoute 1,2 g d'hydroxyde de sodium. On ajoute à la solution froide 10 g d'iodure de méthyle.
Après repos pendant trois heures, la solution est traitée à reflux pendant deux heures. Après dilution avec de 1'eau et acidification, la 3 méthylthio-5-hydroxy-6-phényl-1, 2,4-triazine se sépare (10 g). Après cristallisation dans de l'éthanol, elle fond-à 235-2360.
c) 3-methylthio-5-hydroxy-6-phenyl-1, 2,4triazine (autre synthèse).
A 20 g de phénylglyoxylate d'éthyle dans 200 ml d'éthanol absolu, on ajoute 25 g. d'iodhydrate de S-méthyl-thiosemicarbazide et 10 ml d'acide acétique glacial. On chauffe le mélange à reflux pendant 3 heures sur bain-marie. Après refroidissement, on ajoute en brassant, 20 g. d'acétate de sodium et 12 g de méthoxyde de sodium. La solution à un pH de 7 est diluée avec 250 ml d'eau et chauffée à nouveau pendant 2 heures. Après acidification, la 3-méthylthio-5-hydroxy-6-phé- nyl-1, 2,4-triazine se sépare, son point de fusion est de 235-2360 comme pour l'échantillon préparé selon procédé décrit plus haut.
La 3-méthylthio-5-hydroxy-6-phényl-1, 2, 4-triazine préparée comme décrit en b) ou c) (7,5 g) est traitée à reflux avec 80 ml de chlorure de phosphoryle jusqu'à ce que la solution soit évaporée, et le résidu est dissous dans 100 ml de chloroforme. La solution chloroformée est versée sur de la glace pilée et alca linisée avec une solution d'hydroxyde de sodium, avec brassage vigoureux. Après 30 minutes, la couche chloroformée est séparée, lavée deux fois avec de 1'eau, après quoi on évapore le chloroforme. On chauffe le résidu semi-cristallin avec 100 ml d'une solution éthylique ammoniacale raturée, à 150-1700, dans un récipient fermé, pendant 16 heures.
A la fin de cette période, on évapore l'éthanol et l'excès d'ammoniac. On traite le résidu avec une solution concentrée d'hydroxyde de sodium, et on sépare le produit solide par filtration.
La 3,5-diamino-6-phényl-1,2,4-triazine résul- tante, après cristallisation dans une solution aqueuse d'éthanol, forme des aiguilles fondant à 2060.
Exemple Il :
L'alcoylmercapto-triazine de départ a été préparée comme suit :
a) 3-mercapto-5-hydroxy-6-p-chlorophe- nyl-1, 2,4-triazine.
On dissout 30 g de di-p-chloromandélate de méthyle (Jenkins, Journal of the American Chemical Society, 1931, Volume 53, page 2341) dans 300 ml d'acide acétique glacial, et l'on maintient la température aux environs de 500
On ajoute à cette solution, sur une période de 10 minutes, un mélange de trioxyde de chrome dans urne soMon aqueuse d'acMe acétique (21 g. de Cr0, 3, 21 ml d'acide acéti- que et 15 ml d'eau). Après repos pendant 30 minutes, on verse le mélange dans 750 ml d'eau, et le p-chlorophénylglyoxylate de méthyle qui est précipité est séparé par filtration.
Après cristallisation dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole, il fond à 60-61 (rendement 25 g). On fait réagir 26 g de p-chloro- phénylglyoxylate de méthyle avec 15 g de thiosemicarbazide, exactement comme dans l'exemple I, ce qui donne une thiosemicarbazone ayant un point de fusion de 152 qui est cyclisée pour donner la 3¯mercapto-5-hy- droxy-6-p-'chlorophényl-l, 2,4triazine (28 g).
Après cristallisation dans de l'éthanol aqueux, ce composé fond à 2840.
b) 3-me, thylthio-5-hydroxy-6-p-chlorophé- nyl-1, 2,4-triazine.
Ce composé est préparé à partir du com- posé mercapto ci-dessus par l'une ou l'autre des méthodes décrites dans l'exemple I. Il forme des cristaux dans de l'éthanol aqueux et a un point de fusion de 280-2820.
On chlore 8 g de 3-méthy1thio-5-hydlroxy- 6-p-chlorophényl-1, 2,4-triazine, préparée com- me indiqué en b, avec 100 ml de chlorure de phosphoryle, par la méthode décrite dans l'exemple 1 ; le produit est préparé et mis en réaction avec de l'ammoniac dans de l'étha- nol, comme il a été dit. La 3,5-diamino-6-p chlerophényl-1, 2,4-triazine, après cristallisation dans de l'éthanol aqueux, fond à 218-2200.
Exemple III :
On traite 8 g de 3méthylthio-5-hydroxy- 6- (2, 4dichlorophényl)-1,2,4-triazine préparée d'une façon analogue à celle décrite dans les exemples I et II, à reflux avec 30 ml de chlorure de phosphoryle pendant une demi-heure.
Le produit est traité et mis en réaction avec l'ammoniaque comme décrit dans l'exemple I. La 3,5-diamino-6- (2, 4-dichlorophényl)-1,2, 4-triazine cristallisée dans de l'alcool aqueux forme des aiguilles presque incolores, d'un point de fusion de 220-2220.
Exemple IV :
On traite 9,5 g de 3-méthylthio-5-hydroxy- 6- (3, 4-dichlorophényl)-1, 2,4-triazine préparée d'une façon analogue à celle décrite dans les exemples I et II avec 30 ml de chlorure de phosphoryle, par la méthode décrite dans l'exemple I. Après préparation du composé chloro et réaction de celui-ci avec l'ammonia- que, on obtient la 3,5-diamino-6- (3,4-dichlo rophényl)-1, 2,4-triazine. Celle-ci se sépare d'une solution aqueuse d'éthanol sous forme d'aiguilles incolores ayant un point de fusion de 219-220 .
On peut préparer aussi des composés dans lesquels le groupe phényle est substitué par 1 ou 2 atomes de brome, par des méthodes analogues à celles décrites dans les exemples
II, III et IV.