CA1204116A - Procede de preparation de nouveaux derives de l'acide 4-hydroxy 3-quinoleine carboxylique substitues en 2 - Google Patents

Procede de preparation de nouveaux derives de l'acide 4-hydroxy 3-quinoleine carboxylique substitues en 2

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CA1204116A
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Abstract

L'invention concerne la préparation de nouveaux composés de formule: (I) <IMG> ou X est un hydrogène, halogène, alcoyle (1-5C), alcoxy (1-4C), CF3, S-CF3 ou OCF3, R1 est un hydrogène ou alcoyle (1-4C), R2 est un thiazolyle, 4,5-dihydrothiazolyle, pyridinyle, oxazolyle, isoxazolyle, imidazolyle, pyrimidyle, tétrazolyle, substitué ou non par un alcoyle (1-4C) ou R2 est un phényle, substitué ou non par un hydroxy, alcoyle (1-4C), alcoxy (1-4C), CF3, NO2 et halogène, R3 est un hydrogène, alcoyle (1-4C) ou aryle, R4 est un hydrogène, alcoyle (1-4C) ou aryle, R5 est un hydrogène, alcoyle (14C) ou -COR'5, R'5 est un alcoyle (1-4C) ou aryle, ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides et les bases. Les composés de formule I possèdent des propriétés analgésiques et anti inflammatoires et peuvent, par conséquent, être utilisés comme médicaments.

Description

~ZQ4~i6 La presente invention a pour objet de nouveaux composés de formule (I):
~H

X ~ ~ ~ 2 (I) o R5 dans laquelle X en position 5, 6, 7 ou 8 represente un atome d'hydrogène, un atome d'halogene, un radical alcoyle, Iineaire ou ramifie, renfermant de 1 a 5 atomes de carbone, un radical alcoxy, lineaire ou ramifié renfermant de 1 a 4 atomes de carbone, un radical trifluoromethyle, un radical trifluorométhylthio ou un radical trifluorométhoxy; Rl représente un atome d'hydrogene ou un radical alcoyle ren-fermant de 1 à 4 atomes de carbone; R2 représente un radicalchoisi par les radicaux thiazolyle, 4,5-dihydrothiazolyle, pyridinyle, oxazolyle, isoxazolyle, imidazolyle, pyrimidyle et tétra~olyle, qui peuvent être substitués par un radical alcoyle renermant de 1 à 4 atomes de carbone ou R~ repré-sente un radical phenyle qui peut etre substitue par au moins un radical choisi dans le groupe forme par le radical hydroxy, les radicaux alcoyles renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, les radicaux alcoxy renermant de 1 ~ 4 atomes de carbone, le radical tri~luorométhyle, le radical nitro et les atomes d'halogène; R3 represente un atome d'hydrogene, un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone ou un radical aryle; R4 represente un atome d'hydrogene, un radical alcoyle renfermant de 1 a 4 atomes de carbone ou un radical aryle; et R5 reprësente un atome d'hydrogane, un radical alcoyle renermant de 1 a 4 atomes de carbone ou un radLcal -~-R'5 , R'5 representant un radical alcoyle renfer-.~ ~

-- 1 -- ., \

mant de l a 4 atomes de carbone ou un radical aryle.
L'invention a également pour objet les sels d'ad-dition des produits de formule I avec les acides et les bases.
Lorsque X represente un atome d'halogène, il s'agit de préférence d'un atome de chlore.
Lorsque X représente un radical alcoyle, il s'agit de préférence du radical méthyle, éthyle, n-propyle, n- -butyIe, n-pentyle, isopropyle ou isobutyle.
Lorsque X représente un radical alcoxy, il s'agit de preférence du radical méthoxy, ëthoxy ou n-propoxy.
Iorsque Rl represente un radical alcoyle, il s'agit de pré~érence du radica] méthyle ou éthyle.
Lorsque R~ représente un radical héterocyclique substitué par un radical alcoyle, il s'agit de preférence d'un radical heterocyclique substitue par un radical methyle ou ethyle.
Lorsque R2 represente un radical phenyle substitue, il s'agit de preference d'un radical phenyle substitue par au moins un radical choisi dans le groupe forme par les radicaux hydroxy, les radicaux methyle et ethyle, les radicaux methoxy et ethoxy, le radical trifluoromethyle, le radical nitro et l'atome de chlore.
Lorsque ~3 represente un radical alcoyle, il s'a~it de préerence du radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle ou isobutyle.
Lorsque R3 représente un radical aryle, il s'agit de pré~érence d'un radical phényle ou naphtyle.
Lorsque R4 représente un radical alcoyle, il s'agit de pré~érence du radical méthyle, ethyle, propyle, isopropyle, butyle ou isobutyle.
Lorsque R4 represente un radical aryle, il s'agit de preference d'un radical phenyle ou naphthyle.
Lorsque R5 represente un radical alcoyle, il 12~16 s'agit de preference du radical méthyle ou éthyle.
Lorsque R5 représente un radical -~-R'5 dans lequel R'5 représente un radical alcoyle, celui~ci est de préférence un radical methyle ou ethyle.
Lorsque R5 représente un radical -C-R'5 dans le-quel R'5 est un radical aryle, celui-ci est de préférence un radical phényle.
Parmi les sels d'addition avec les acides, on peut citer ceux formés avec les acides minéraux tels que les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique ou phosphori-que ainsi que ceux formés avec les acides sulfoniques tels que les acides alcoyles ou arylsulfoniques, par exemple, l'acide méthanesulfonique ou paratoluènesulfonique.
Parmi les sels d'addition avec les bases, on peut citer ceux formés avec les metaux alcalins comme le sodium et le potassium et les amines, par exemple, la triméthyl-amine ou la dimethylamine.
L'invention a notamment pour objet les composés de formule I pour lesquels X est en position 8 ainsi que leurs sels dladdition avec les acides et les bases, et ceux, pour lesquels X représente un radical trifluorométhyle ainsi que leurs sels d'addition avec les acides et les bases.
L'invention a plus particulièrement pour objet les composés de formule I pour lesquels Rl représente un atome d'hydrogène ainsi que leurs sels d'addition avec les acides et les bases~ et notamment ceux pour lesquels R2 represente le radical thiazolyle ainsi que leurs sels d'addi-tion avec les acides et les bases.
Parmi les composés de formule I selon le procedé de l'inven-tion, on peut citer notamment les composés pour lesquels R3, R4 et R5 représentent a la fois un atome d'hydrogène, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides et les bases et . `` 12Q9~6 ceux pour lesquels R5 represente un radical alcoyle renfermant de 1 a 4 atomes de carbone, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides et les bases et plus particu-lierement ceux pour lesquels R3 représente un atome d'hydro-gene et R4 un radical alcoyle et pour lesquels R5 représente un atome d'hydrogene ou un radical -~-R'5 ainsi que leurs sels d'addition avec les acides et les bases.
On retient également les produits cités dans les exemples et tout, particulierement:
- le 2-(1-acétoxy éthyl)4-hydroxy N-(2-thiazolyl) 8-tri-- fluorométhyl 3-quinoléine carboxamide ainsi que ses sels d'addition avec les acides et les bases, - le 4-hydroxy 2-(1-hydroxy éthyl) N-(2-thiazolyl) 8-tri-1uorométhyl 3-quinoléine carboxamide, ainsi que ses sels d'addition avec les acides et les bases, - le 4-hydroxy 2-(1-hydroxypropyl) N-(2-thiazolyl) 8-tri-fluoromethyl 3-quinoléine carboxamide, ainsi que ses sels d'addition avec les acides et les bases.
L'invention a en outre pour objet un procedé de préparation des produits de formule (I) dans laquelle X, Rl, R2, R3 et R4 ont la signification donnée précédemment et dans laquelle R5 représente un atome d'hydrogène, ou un radical -~-R'5 ,R'5 ayant la signification donnee précedem-ment, caractérisé en ce que l'on soumet un composé de for-mule II:

~ ~ CON \ (II) ~ ~ .

dans laquelle X, Rl, R2~ R3 et R4 ont la signification donnee ci dessus, et dans laquelle X' represente un atome d'halogène, à l'action d'un sel d'un acide de formule:

R'5 représentant un radical alcoyle renfermant de l à 4 atomes de carbone ou un radical aryle, pour obtenir un com-pose de formule I dans laquelle R5 represente le groupement -~-Rl5 , R'5 ayant la signification précédemment indiquee, que si desire l'on traite par un agent d'hydrolyse acide pour obtenir un compose de formule (I) dans laquelle R5 represente un atome d'hydrogène, compose`s de formule I que l'on transforme, si desire, en sels par action d'un acide ou d'une base.
Dans le composé de formule II, X' est de préfé-rence un atome de chlore.
L'acide est de préférence sous forme d'un sel de metal alcalin, par exemple, sous forme d'un sel de sodium ou d'un sel de potassium~
L'hydrolyse acide est effectuee de pre~erence par l'acide chlorhydrique mais d'autres acides peuvent ~tre utilisés, tel que l'acide sulfu~ique. Elle est realisee avantageusement en milieu alcoolique ou hydroalcoolique, l'alcool etant le méthanol, l'éthanol ou le propanol ou en milieu hydroacétonique.
L'invention a egalement pour objet un procédé de préparation des produits de Eormula I dans laquelle X, Rl, R2~ R3 et R4 ont la signification donnee précedemment et dans laquell~ R5 représente un radical alcoyle renfermant de 1 a 4 atomes de carbone, caractérisé en ce que l'on sou-met un compose de formule III:

~2~4~

,~\ C02H
¦l . (III) ~ NH2 X
dans laquelle X conserve la signification donnée ci-dessus, à l'action d'un acide de formule IV:

R4 ~ C~CGOH (IV) dans laquelle R3 et R4 conservent leurs significations précédentes et R5 represente un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, ou d'un dérivé fonctionnel de l'acide de formule IV, pour obtenir un compose de formule v ll X ~ ~ ~ ~ / R (V) dans laquelle X, R3, R~ et R5 conservent leurs significa-tions précédentes, que l'on soumet à l'action dlun compose de formule VI:

CH3-CO-N \ (VI) dans laquelle Rl et R2 conservent leurs significations précédentes, pour obtenir un composé de formule VII:

/~1 ,~\~ CocH2 - coN\
~ NH-CO-C / 3 (VII) 5 X ¦ R4 dans laquelle X, Rl, R2, R3, R4 et R5 conservent leurs significations precedentes, que l'on cyclise en presence d'un agent alcalin, pour obtenir un compose de formule I
dans laquelle X, Rl, R2, R3 et R4 ont la signification pre-cedemment indiquee et dans laquelle R5 represente un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, compose de formule I que l'on transforme en sel, si desiref par action d'un acide ou d'une base.
Dans les conditions préferentielles de mise en oeuvre de l'invention, le procede ci-dessus decrit est rea-lise de la maniere suivante:
- le derive fonctionnel de l'acide de formule IV est un halogenure ou un anhydride;
- la reaction entre le composé de formule V et le compose de formule VI a lieu en presence d'un organolithien ou d'un amidure de lithium, par exemple, en presence de butyllithium ou de diiospropylamidure de lithium, - la cyclisation du compose de formule VII est eEfectuee en 2S presence d'un agent alcalin, tel qu'un hydrure ou un carbonate alcalin ou une amine, par exemple, en presence d'hydrure de sodium, de carbonate de sodium ou de potas-si.um, de piperidine, de ~-aminopyridine, de dimethyl aminopyridine, de triéthylamine de 1,5-diazabicyclo /4,3,0/non-5-ene, de 1,4-diazabicyclo/2,2,2/octane ou de 1,5-diazabicyclo/5,4,0/undec 5-ene.
L'invention concerne aussi un procedé de prépara-tion des composés de formule I dans laquelle X, Rl et R2 ont la signification précédente et dans laquelle R3, R4 et :~2~4~

R5 representent a la ~ois un atome d'hydrogene, caracterise en ce que l'on traite un compose de formule I dans laquelle X, Rl et R2 ont la signlElcation précédente et dans laquelle R3 et R4 représentent un atome d'hydrogène et R5 un radical alcoyle renfermant de 1 a 4 atomes de carbone, par un tri-halogénure de bore, pour obtenir le composé de formule I
dans laquelle X Rl et R2 ont la signification precedente et dans laquelle R3, R4 et R5 représentent a la fois un atome d'hydrogene, que l'on soumet, si desire, a l'action d'un acide ou d'une base pour en former le sel.
Dans un mode de realisation preféree du procede de l'invention:
- le trihalogenure de bore est de preference de tribrvmure de bore ou le trichlorure de bore. La reaction est rea-lisee en presence d'un solvant chlore, notamment en pre-sence du chlorure de methylene, mais d'autres sol~ants tels le l,l-dichloroethane, le chloroforme, le tetrachlo-rure de carbone peuvent etre employes, - la reaction s'effectue a une temperature de -70C, environ.
L'invention a encore pour objet un procede de preparation des composes de formule I dans laquelle X, R2, R3 et R4 ont les significations donnees precedemment et Rl et R5 representent un atome d'hydrogene, caracterise en ce que l'on soumet un compose de formule (VIII):
~ ~

X ~ / R3 ~VIII) ~, dans laquelle X, R3, R4 et X' ont les significations don-nees precedemment, a l'action d'un compose de formule (IX):
CH3-coNH-R2 (IX) ~2~4~

dans laquelle R2 a la ~signification déjà indiquee, pour obtenir un compose de formule X:

CocH2-coNHR2 ~ NH-CO-C ~ 3 (X) X ¦ ~ R4 X I

dans laquelle X, X', R2, R3 et R4 conservent leurs signifi-cations, que l'on cyclise par action d'un agent alcalin, pour obtenir intermediairement un compose de formule (XI):

qH
~,~CONHR2 ~ \ tXI) ~, R4 dans laquelle X, X~, R2, R3 et R4 conservent leurs signifi-cations, compose de formule (XI), que l'on isole ou non, qui se transforme en un compose de formule (XII):

~5 '~ ~ ~ ~XII) dans laquelle X, R2, R3 et R4 ont les significations dejà
donnees, que llon traite par un agent d'hydrolyse acide, pour obtenir un compose de formule (I) dans laquelle Rl et R5 representent un atome dlhydrogène, que llon soumet,. si desire, a l'action dlun acide ou d'une base pour en former l.e sel.

l~Q9L~i~

Dans un mode de réalisation préféré du procédé
décrit précédemment, l'on traite le composé de formule X
par un agent alcalin à température ambiante e-t l'on obtient préférentiellement le composé de formule XI, ou bien l'on traite le composé de formule X par un agent alcalin à tem-pérature plus elevee et l'on obtient preferentiellement le compose de formule XII.
L'invention a aussi pour objet une variante du procédé ci-dessus, caractérisée en ce que l'on isole le com-pose de formule XI, puis le traite par un agent acide, pour obtenir le compose de formule XII.
Dans un mode de realisation préférée du procédé
ci-dessus et de sa variante:
- X' est un atome de chlore;
la réaction entre le composé de formule VIII et ~e composé
de formule IX a l~eu en présence d'un organolithien ou dlun amidure de lithium, par exemple~ en présence de butyl-lithium ou de diisopropylamidure de lithium;
- la cyclisation du composé de formule X est effectuée en ~o présence d'un agent alcalin, tel qu'un hydrure ou un car-bonate alcalin ou une amine, par exemple, en présence d'hydrure de sodium, de carbonate de sodium ou de potas-sium, de pipéridine, de 4-aminopyridine, de dimethylamino-pyridine, de triethylamine de 1,5-diazabicyclo/4,3,0/non-5-ène, de 1,4-diazabicyclo/2,2,2/octane ou de 1,5 diaza-bicyclo/5,4,0/undec-5-ène, - la cyclisation du compose de formule X est realisée en presence d'un solvant qui est de preference le tetrahydro-furanne, mais d'autres solvants comme le dimethylformamide, le benzène, ou le toluène peuvent aussi etre utilisés.
Pour obtenir de préférence le produit de formule XII, on opere au reflux du solvant utilise, - l'hydrolyse acide du composé de formule XII est effectuée de préférence par l'ac.de chlorhydrique mais d'autres 4~

acides peuvent etre utilises, tel que l'acide sulfurique.
Lorsque le produit de formule XII est obtenu par cyclisation a l'aide d'un agent acide, à partir du produit de formwle XI isolé, l'agent acide est de preference l'acide acétique, mais d'autres acides tels que l'acide chlorhydrique ou l'acide sulfurique peuvent etre utilisés.
L'invention a enfin pou.r objet un procédé de pré-paration des composés de formule I dans laquelle X, R2, R3 et R4 ont les significations données précédemment et Rl et R5 représentent un atome d'hydrogene, caxactérisé en ce que l'on transforme un composé de formule (XI):
OH
f ONHR2 X N ~ ¢ (XI) X' dans laquelle X, X', R2, R3 et R4 conservent leurs signifi-cations en un composé de formule (XII):

dans laquelle X, R2, R3 et R4 ont les significations déjà
donnees, que l'on traite par un agent d'hydrolyse acide, pour obtenir un composé de formule (I?, dans laquelle Rl et R5 représentent un atome d'hydrogene, que l'on soumet, si désiré, a l'action d'un acide ou d'une base pour en former le sel.

~L26)4~l1S

Les composes de formule I tels que definis ci-dessus ainsi que leurs sels d'addition non toxiques avec les acides et les bases pharmaceutiquement acceptables pre-sentent d'interessantes proprietes pharmacologiques. Ils presentent en particulier, une tres bonne activite analgé-sique ainsi qu'une activité anti-inflammatoire non négli-~eable. Ces proprietes justifient leur application en thérapeutique.
Parmi les medicaments selon l'invention, on peut citer tout particulierement le 2-~1-acetoxy ethyl) 4-hydroxy N-(2-thiazolyl) 8-trifluoromethyl 3-quinoleine carboxamide ainsi que ses sels d'addition avec les acides et les bases pharmaceutiquement acceptables, le ~-hydroxy 2-(1-hydroxy - ethyl) N-(2-thiazolyl) 8-trifl.uoromethyl 3-quinoleine carboxamide ainsi que ses sels d'addition avec les acides et les bases pharmaceutiquement acceptables, ainsi que le ~I-hydroxy 2-(l~hydroxypropyl)N-(2-thiazolyl) 8 trifluoro-methyl 3-quinoleine carboxamide, ainsi que ses sels d'addi-tion avec les acides et les bases pharmaceutiquement acceptables.
Les medicaments selon l'invention, peuvent être utilises dans le traitement des algies musculaires, articu-laires ou nerveuses, des affections rhumatismales, des douleurs dentaires, des zonas et des migraines, ainsi que dans le traitement des maladies inflammatoires, notamment des arthroses, des lumbagos, et aussi a titre de traitement complementaire dans les etats infectieux et febriles.
Les composes de formule I ainsi que leurs sels d'addition avec les acides et les bases pharmaceutiquement acceptables peuvent donc être utilises pour preparer des compositions pharmaceutiques les renfermant, a titre de principe actif.
Ces compositions pharmaceutiques peuvent être administrees par voie buccale, rectale, par voie parentérale ~Z~4116 ou par voie locale en application topique sur le peau et les muqueuses.
Ces compositions peuvent être solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en medecine humaine, comme, par exemple, les com-primes simples, ou drageifies, les gelules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables, les pommades, les cremes, les gels et les préparations en aero-sols, elles sont preparées selon les méthodes usuelles. Le principe actif peut y être incorpore a des excipients habi-tuellement employes dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les vehicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou vegetale, les dérivés paraffiniques, les ~lycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs.
La posologie varie notamment en fonction de la voie d'administration, de l'affection traitée et du sujet en cause.
Par exemple, chez l'adulte, elle peut varier entre 20 mg et 2 g de principe actiE par jour, par voie orale.
Certains des composés de formule II utilisés comme produits de départ d'un des procedés de l'invention sont decrits et préparés par des méthodes indiquées dans la demande de brevet europëen publiée sous le n 0.040.573.
Les produits de formule II non decrits dans cette demande européenne peuvent être obtenus en utilisant les procédés qui y sont indiques.
Les composes de formule III utilisés comme pro-duits de depart d'un des procedés de l'invention sont des produits connus d'une façon ~enerale qui peuvent être pre-pares selon les procedes indiques dans la demande de brevet fran~ais publiee sous le n 2.157.874.
Les composes de formules V et VII sont des produits ?4116 chimiques nouveaux;
Certains des composes de formule VIII, X et XI
sont decrits et preparés par des méthodes indiquees dans la demande de brevet europeen publiee sous le n 0.040.573.
Les produits de -formules VIII, X et XI non décrits dans cette demande europeenne peuvent être obtenus en utili-sant les procedes qui y sont indiques.
Certains composes de formules VIII et X en sont pas revendiques dans la demande européenne publiée sous le n 0.040.573, comme, par exemple:
- la 2/(chloro)phenylmethyl/8-trifluoromethyl 4H-3,1-benzo-xazine 4-one, - le 2-/(2~chloro 2-phenyl acétyl)amino/~-oxo N-(2-thiazolyl) 3-trifluorométhyl benzène propanamide.
~es composés de formule XII sont des produits chimiques nouveaux.
Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutèfois la limiter.
Exemple 1 : 2-(1-acétyloxy ethyl)4-hydroxy N-(2-thiazolyl) 8-trifluoromethyl 3-quinoleine carboxamide.
On melange sous agitation 4 g de 2-~1-chloroethyl) 4-hydroxy N-(2~thiazolyl) 8-trifluorométhyl 3-quinoleine carboxamide decrit aux exemples 5 et 14 de la demande de brevet européen publiée sous le n 0.040.573, 40 cm3 d'acide acétique et 1,23 g d'acetate de potassium anhydre.
On porte le mélange réactionnel au reflux pendant une heure 30 minutes. On re~roidit a temperature ambianter verse 200 cm3 d'eau glacee, laisse au repos une nuit, essore, lave a l'eau, seche sous pression reduite a 90C. On obtient 3,2 g de produit que l'on reprend dans du dioxanne au reflux.
On elimine a chaud un insoluble, glace, essore, lave a l'eau, sèche sous pression réduite a 80C et obtient 1,3 g de pro-duit attendu fondant a 262C.
Analyse : C18H14N34 3 ~Q41~6 Calculé : C% 50,82 H% 3,32 N% 9,88 F% 13,40 S% 7,54 Trouvé : 51,0 3,3 9,7 13,3 7,5.
Exemple 2 : 4-hydroxy 2-~1-hydroxy éthyl)N-(2-thiazolyl) 8-trifluorométhY1 3-quinoléine carboxamide.
On mélange sous agitation 4,3 g de produit obtenu a l'exemple 1, 50 cm3 d'éthanol et 25 cm3 d'acide chlorhy-drique concentré.
On porte le melange reactionnel au reflux pendant une heure, puis refroidit, glace, essore, lave et seche sous pression réduite a 60C. Le produit brut obtenu est traité par 300 cm3 d'eau, et extrait par de l'acetate d'éthyle. On lave la phase organique à l'eau, la sèche, filtre, concentre le filtrat sous pression reduite. Le residu obtenu est recristallise dans l'acetate d'éthyle.
On glace, essore, lave, seche sous pression réduite a 60C.
On obtient 2,45 g de produit attendu fondant a 205C, puis à 235C.
Anal~se cl6Hl2o3N3 3 Calculé : C% 50,13 H% 3,16 N% 10,96 F% 14,87 S% 8,36 Trouvé : 50,3 3,1 10,9 14,7 8,5.
Exemple 3 : 4-hydroxy 2-(methox~methyl) N-(2-thiazolyl~ 8-trifluoromethyl-3-quinoleine carboxamide.
Stade A . 2-~methoxy methyll 8-trifluorométh~l 4H~3L1 benzoxazine-4-one.
On chauEfe progressivement sous agitation 7,1 y d'acide 2-amino 3-~trifluoromethyl)benzolque preparé selon le procédé indiqué dans J.Med.Chem. 1~(2) 101-6 (1973) et 10 g de chlorure de l'acide methoxy acétique. Aux alentours de 3S-'I0C, on observe un dégagement important devenant régulier après 15 à 20 minutes. A 120C, on obtient une solution brune et le degagement ralentit mais se poursuit toujours, la temperature est alors maintenue une heure à
140C, le dégagement étant alors pratiquement terminé. On refroidit a température ambiante et élimine liexces de chlo-~LZ~ 6 rure d'acide sous pression reduite. On reprend le residu par 70 cm3 d'eau, l'essore, le lave a l'eau, le dissout dans du chlorure de methylene. On seche puis filtre la solution chloromethylenique. Le filtrat est concentré sous pression réduite, le produit brut est purifié par chromato-graphie sur silice, (éluant : chlorure de méthylene). On obtient 5,4 g de produit attendu fondant a 104C-106C.
Analyse CllH83NF3 Calculé : C% 50,97 H% 3,11 N% 5,40 F% 21,99 Trouve : 51,2 3,1 5,3 22,3.
Stade B . 2-lméthoxy acetylamino-oxo N-(2-thlazolyl) 3-trifluoromethyl benzene propanamide.
On ajoute en 20 minutes a 0C, 150 cm3 d'une solu-tion de n-butylli~hium dans l'hexane titrant 1,5 moles par litre, dans une solution renfermant 15,73 g de N-(2-thia-zolyl)acétamide et 550 cm3 de tétrahydrofuranne.
On agite 10 minutes a 0C et refroidit a -70C, ajoute en 15 minutes 14,4 g de produit obtenu au stade pre- -cedent en solution dans 165 cm3 de tetrahydrofuranne.
On agite 30 minutes a -70C puis verse sur un melange de glace et d'HCl-N. On extrait a l'ether, reunit les phases organiques, les lave successivement avec de l'acide chlorhydrique puis avec de lleau, seche, concentre sous pression reduite de 20C a 30C. On empate le residu dans 250 cm3 d'éther, essore, lave à l'éther, seche sous pression réduite a 20C et obtient 15 g de produit attendu fondant a 152C.
Analyse : C16H14N3F34S
Calculé : C~ 47,38 H% 3,52 N% 10,47 S% 7,99 F% 14,25 Trouvé : 48,1 3,6 10,2 8,2 14,6.
Stade C o 4-hydroxy 2-~methoxy mQ-thyllN-~2-thiazolyl) 8-trifluorométhyl 3-~uinoleine carboxamid~.
On ajollte a une solution renfermant 16,5 g de produit obtenu au stade précédent dans 205 cm3 de tétra-~ZQ4~16 hydrofuranne, 5,03 g de dimethylaminopyridine. On agite 4 heures 30 minutes à 20C, distille le tetrahydrofuranne sous pression reduite a 40C. On reprend l'extrait sec par 500 cm3 d'eau, ajoute 42 cm3 d'~Cl N, agite 30 minutes à
20C la suspension obtenue, essore, lave a l'eau, sèche sous pression reduite à 70C. On effectue une recristalli-sation dans 310 cm3 de dioxanne, essore a +15C, lave avec 30 cm3 de dioxanne, seche sous pression réduite a 70C et obtient 13,3 g de produit attendu.
F = 260C.
AnalYSe : C16H12F3N33S
Calculé : C% 50,13 H% 3,16 N% 10,96 F% 14,87 S% 8,36 Trouvé : 50,3 3,1 10,8 14,5 8,4.
E _ ple 4 : 4~hydroxy 2-~hydroxy methyl)N-(2-thiazolyl) 8-trifluorométhyl 3-quinoléine carboxamide;
On ajoute SOllS agitation a -70C une solution de 4 cm3 de tribromure de bore dans 30 cm3 de chlorure de méthylene a 2,88 g de produit obtenu a l'exemple 3, dissous dans 75 cm3 de chlorure de méthylene.
On abandonne une nuit sous agitation en laissant remonter la température jusqu'a -20C, puis verse le melange sur 500 cm3 dleau et de glace, agite 20 minutes, essore, lave le precipité a l'eau jusqula p~ 5-6, seche le produit sous vide à 100C. I,e produit brut obtenu est dissous au reElux dans le dimethylformamide, le produit cristallise au refroidissement. On glace, essore, lave au dimethylformamide puis a l'étherr sèche sous pression réduite à 120C et ob-tient 2,3 ~ de produit attendu fondant a 280C.
Analyse : C15H103N3 3 Calculé : C% 48,78 H% 2,73 N-~ 11,38 F% 15,43 S~ 8,68 Trouvé : 48,5 2,6 11,5 15,1 9,0O
Exemple 5 : 4-hydroxy 2~(hydroxyphenylméthyl) N-(2-thiazolyl~
8-trifluorométhyl 3-quinoléine carboxamide.
Stade A 2-~2-chloro 2-phénylacetyl)amino/~ oxo N-(2-~;~Q411~i -thiazolyl)3-1trifluorométhyl)benzene pro~anamide.
On ajoute à 0C, 28,6 cm3 de n-bu-tyllithium dans l'hexanne titrant 1,4 moles par litre, dans une solution renfermant 2,84 g de N-(2-thiazolyl)acétamide et 100 cm3 de tetrahydrofuranne.
On refroidit a -70C et ajoute 3,39 g de 2-/
/(chloro)phenyl méthyl/ 8-(trif]uorométhyl) 4H-3,1 benzo-xazine-4-one (préparation donnée à la fin de l'exemple 5).
On verse sur un mélange de glace et d'acide chlorhydrique N, extrait à l'éther, lave successivement à l'acide chlorhy-drique N puis a l'eau. On reunit les phases organiques, sèche, concentre sous pression reduite. On empâte le résidu dans 50 cm3 d'éther, essore, lave, sèche sous pression réduite à 50C et obtient 3~2 g de produit attendu fondant à 185C (décomposition).
Stade B lL3-dihydro 3-~hényl 1-L12-thiazolyl)imino/
____~____ __ _____ ______ ___ ____ _________ _______ 5-(trifluoromethyl) furo ~3L4-bL ~uinoleine-9-ol.
On introduit 1,82 g de diméthylamino pyridine dans une solution renfermant 6 g de produit obtenu au stade A
précédent dans 150 cm3 de tétrahydrofuranne, agite 16 heures à température ambiante, distille le tétrahydrofuranne sous pression réduite.
On reprend llextrait sec par 100 cm3 d'eau et ajoute 3 cm3 d'acide chlorhydrique, agite 15 minutes a tem-pérature ambiante, essore, lave à lleau, sèche sous pression réduite à 90C et obtient 5,34 g de produit attendu fondant a 270C (décomposition)~
Stade C 4-hydroxy 2-1hydrox~henylméthyl~ N-~2-thiazol~l) 8-trifluorométhyl 3-~uinoléine carboxamide.
___~~__ ___ ______________ ____ _____________________ On introduit sous agitation 4~2 g de produit obtenu au stade B précédent dans 150 cm3 d'eau et 75 cm3 d'acide chlorhydrique concentré. On porte le mélange au reflux pendant 45 minutes, le refroidit ensuite à tempéra-ture ambiante puis le glace. On essore, lave a l'eau, sèche ~2Q~

à 100C et obtient 4,2 g de produit attendu sous forme de chlorhydrate fondant a 210C.
Pour obtenir le produit attendu sous forme de base, on introduit les 4,2 g de produit obtenu précédemment dans 2~0 cm3 d'eau. On agite une heure a température am~
biante, essore, lave a l'eau, seche sous pression réduite a 100C. On dissout le produit brut obtenu dans 400 cm3 d'acétonitrile, filtre sur charbon actif, concentre sous pression reduite. On glace pendant 16 heures, essore, lave, seche sous pression reduite a 80C et obtient 3,050 g de produit attendu fondant a 240C.
Analyse :
Calcule : C% 56,63 H~ 3,17 N% 9,43 F% 12,80 S% 7,20 Trouve : 56,4 3,1 9,4 12,8 ~,3.
Pré~aration de la 2-/(chloro)phényl méthyl/8 (trifluoxo-méth 1) 4H-3 1-benzoxazin-4-one.
Y ~ .
On ajoute sous agitation a température ambiante, par petites portions 12,3 g d'acide 2-amino 3-trifluoro-methyl benzoique prepare selon le procede indique dans J.Med.Chem. 16 t2)101-6 (1973) dans 30,25 g de chlorure de l'acide DL ~-chlorophenylacetique.
On chauffe progressivement pendant deux heures observe un degagement gazeux vers 70-80~C ainsi qu'une prise en masse, le melan~e se fluidifie ensuite on obtient une solution vers 140C, le dé~a~ement ~azeux ayant cessé.
On élimine par distillation l'exces de chlorure d'acide puis purifie 2 fois successivement par chromatogra-phie sur silice l'huile brune obtenue en éluant avec du chlorure de méthylene. On empâte le produit ainsi obtenu par l'éther de pétrole, essore, lave a l'éther de pétrole, seche sous pression réduite à température ambiante et obtient 15,2 g de produit attendu fondant vers 85-88C.
Exemple 6 : 4-hydroxy (2-(1-hydroxy éthyl) N-(2-pyridiny~
8-ltrifluorométhyl 3-quinoleine carboxamide.

l;~Q4~

Stade A . 2-L(2-chloro l-oxo~ro~yl)amino ~-oxo N-12-~yrid~nyl) 3-trifluorométhyl ~benzen_ ~ro~anamide.
On introduit en trente minutes, sous argon, 14 cm3 d'un melange butyllithium-hexanne, dans une solution refroidie a -5C/0C renfermant 1,36 g d'N-(2-pyridinyl) acetamide dans 27,2 cm3 de tetrahydrofuranne.
On melange 15 minutes à -5C, sous argon, puis refroidit a -70C. On introduit ensuite en 30 minutes sous argon, 1,38 g de 2-(1-chloroéthyl) 8-(trifluoromethyl 4H-3,1-benzoxazine-4-one (preparation donnee au stade A de l'e~emple 14 du brevet europeen publie sous le n 0.040.573) en solution dans 13,8 cm3 de tetrahydrofuranne. On agite une heure a -70C puis verse dans un mélange dè 200 cm3 d'eau glacee et de 10 cm3 d'acide chlorhydrique concentre, agite trente minutes a temperature ambiante puis extrait 3 fois par 100 cm3 d'acetate d'ethyle.
On reunit les phases organiques, lave deux fois par 75 cm3 d'eau, seche et concentre sous pression reduite, le residu est puri~ie par chromatographie sur silice en eluant avec un melange acetate d'ethyle-cyclohexanne (8-2).
On reprend le produit brut à llether éthylique, filtre, sèche et obtient 1,2 g de produit attendu fondant vers 150C.
Stade ~ _ lL3-dihydro 3-methyl 1-Ll2-pyridlnyllimino/
5-tri~luoromethyl ~uro/3,4-b/c~uino-leine 9-ol.
On met en suspension dans 90 cm de tetrahydro-~uranne, 4,5 g de produit obtenu au stade A precedent, ajoute 1,60 g de dimethylaminopyridine, porte 4 heures au re~lu~. On élimine le tétrahydrofuranne sous pression reduite et reprend le residu par 90 cm3 d'eau, agi~e trente minutes, essore, lave à l'eau, seche sous pression reduite a 70C et obtient 4,50 g de produit attendu que llon recristallise dans l'ethanol 100.

lZ~ 6 Calcule : C% 60,17 H% 3,37 N% 11,69 F% 15,86 Trouve : 60,2 3,4 11,5 15,6.
Stade C . 4-hydroxy 2-11-hydroxyethyl)N-(2-~yridinyl) 8-(trifluorométh~l)3-~uinoleine carboxamide.
On introduit 32 cm3 d'acide chlorhydrique 6N dans 3,2 g de produit obtenu au stade précedent, agite une heure a température ambiante, essore, lave a l'eau, seche sous pression réduite a 80C. On empâte a chaud dans 50 volumes d'ethanol 100 le produit brut ainsi obtenu, essore, concen-tre a 20 volumes, refroidit a 0C, recristallise le produit dans 25 volumes d'ethanol 100, filtre, concentre a 5 volumes, refroidit a 0C. On purifie le produit obtenu par chromato-graphie sur silice en eluant par un melange chloroforme-methanol(9-1) et obtient 1 g de produit attendu.
Analyse :
Calcule : C% 57,30 H% 3,74 N% 11,14 F% 15,10 Trouve : 57,0 3,8 10,9 14,9.
Exem~le 7 : 4-hydroxy 2-(1-hydroxyethyl)N-(2-thiazolyl~3-quinoleine carboxamide.
, Stade A . 2-/(2-chloro l-oxo ~ro~yl)amino~ ~-oxo N-(2-thia_olyl) benzene ~ro~an_mide.
On introduit a 0C et sous argon, 191 cm de n-butyllithium dans l'hexanne titrant a 1,4 moles par litre dans une solution de 19,05 g de N-(2-thiazolyl)acetamide dans 580 cm3 de tetrahydrofuranne. On reEroidit a -70C/
-75C et ajoute 14,04 g de 2-~1-chloroéthyl) 4H-3,1 benzo-xazine 4-one (preparation donnee a la fin de l'exemple 3), dans 100 cm3 de tetrahydrofuranne, verse le melange eau acide chlorhydrique 2N. L'insoluble obtenu est essore, lave a l'eau, puis seche sous pression reduite a 80C. On obtient ainsi 16,6 g de produit attendu. F = 204C.
Stade B lL3-dih~dro 3-meth~vl l-(~-thiazolyl imino) furo/3,4-b/~uinoleine-9-ol.
___________ ______________ On porte au reflux pendant 24 heures, un mélange .

~2~4~

de 7 g de produit obtenu au stade A précédent, 50 cm3 de tétrahydrofuranne et de 2,92 g de 4-dimeth~laminopyridine.
On refroidit ensuite le mélanye à temperature ambiante puis glace, essore, lave au tétrahydrofuranne et seche sous pression reduite a 90C. Le produit brut est agite dans 100 cm3 d'eau a temperature ambiante. On essore, lave a l'eau, seche sous pression reduite a 90C et obtient 3,5 g de produit attendu. F > 270C.
Stade C . 4-hydroxy 2-1l_hydroxyethyl)N-12-thiazolyl) 3-quinoleine_carboxam_de.
On chauffe a 50C pendant 7 heures un melange de 315 g de produit obtenu au stade precedent dans 70 cm3 d'acide chlorhydrique 6N, refroidit ensuite ~ température ambiante, essore, lave a l'eau, seche sous pression réduite a 90C et obtient 3,2 g de produit attendu sous forme de chlorhydrate.
On ajoute 60 cm3 d'eau, agite une heure a tempera-ture ambiante, essore, lave a l'eau, seche sous pression reduite a 100C. On obtient 2,75 g de produit attendu sous forme de base se décomposant sans fondre vers 270C.
Analyse :
Calcule : C~ 57,13 H% 4,16 N% 13,32 S% 10,17 Trouve : 57,1 4,2 13,1 9,9.
Preparation de la 2-~1-chloroeth~1)4H 3,1 benzoxazine-4-one.
On ajoute sous agitation a temperature ambiante 17,47 cm3 de chlorure de l'acide 2~chloropropionique dans une solution de 10,3 g d'acide 2-amino benzoique dans 20 cm3 de toluene.
On chauffe progressivement vers 65C, on observe une prise en masse et un degagement gazeux puis le melange se fluidifie, on maintient ensuite une heure trente minutes le reflux.
On concentre sous pression reduite, puis empâte le residu obtenu dans l'ether de petrole ~Eb. 60-80C), glace, essore, lave et sèche sous pression réduite a 50C.
On obtient 14,45 g de produit attendu fondant à
90C .
Exemple B : 8-fluoro 4-hydroxy-2-~1-hydroxyéthyl)N-(2-thiazolvl) 3-auinoléine carboxamide.
Stade A 2-L12-chloro 1-oxopropylLaminoL_~_oxo_N-12-thiazolyl) 3-fluoro_benzène ~ro~anamide.
On procède comme indique au stade A de l'exemple 6 à partir de 17 g de N-(2-thiazolyl)acétamide en solution dans 340 cm3 de -tétrahydrofuranne, de 160 cm3 de melange butyllithiumhexanne et de 0,06 mole de 2~ chloroethyl) 8-fluoro ~1-3,1-benzoxazine 4-one (preparation donnée à la fin de l'exemple 8 en solution dans 130 cm3 de tetrahydro-furanneO
On obt.ient 8,7 g de produit attendu Eondant vers 170C.
Stade B lL3-dihydro 3-ethyl 1-/12-thiazolyl)im~no/
5-fluoro furoL3_4 b~uinolelne-9-ol.
On opère comme indique au stade B de l'exemple 6 à partir de 8,5 g de produit obtenu au stade A precedent dans 85 cm3 de tetrahydrofuranne, et de 3,37 g de dimethyl-aminopyridine.
On obtient 6,5 g de produit attendu fondant vers 210C.
2S Stade C 8-Eluoro ~ hydroxy 2-~1-hydroxy~thyl)N-~2-thiazolylL 3-~uinoleine carboxamlde.
On chauffe à 50C, 5 g de produit obtenu au stade B precedent dans 50 cm3 d'acide chlorhydrique 6N, maintient 5 heures cette température, ajoute 50 cm3 d'eau, refroidit à 0/-~5C pendant 30 minutes, essore, lave a l'eau et seche sous pression reduite à ~OC. Apres 2 chromatographies sur silice successive en eluant par un melange chloroforme-methanol (9-1) on obtient 1,15 g de produit attendu.
Analyse :

~ Z~4~

Calculé : C% 54,05 H% 3,63 F% 5,70 N% 12,60 S% 9,62 Trouvé : 53,7 3,7 5,7 12,4 9,4.
Prëparation de la 2-(1-chloroéthyl) 8-fluoro 4H-3,1-benzo-xa~ine-4-one.
1) Préparation de l'acide 2-amino 3-fluorobenzolque Stade a . N-(2-fluorophényl) 2-hydroxyimino acetamide.
On melange 886 g de sulfate de sodium hydrate 10 molecules d'eau, et 64,55 g d'hydrate de chloral dans 850 cm3 d'eau.
On ajoute 39,4 g de 2-fluoroaniline dans 32,4 cm3 d'HCl concentre et 215 cm3 d'eau, puis 77,6 g de chlorhy-drate d'hydroxylamine en solu~ion dans 355 cm3 d'eau. On chauffe sous agitation jusqu'au reflux en 45 minutes, main-tient le reflux 5 minutes, refroidit à 25C et maintient 45 minutes cette temperature, lave à l'eau, seche a tempera-ture ambiante puis a 70C sous pression reduite et recueille 56 t 8 g de produit attendu fondant a 120C.
Stade b 7-fluoro lH-indole 2L3-dione.
________ _____________________ _______ On introduit a 75-77C, en une heure cinq minutes, 31,3 g de produit prepare précédemment dans 155 cm3 d'H2SO4 concentré, puis chauffe à 90C en 10 minutes, maintient cette temperature dix minutes puis refroidit a 20C. On verse le mélange réactionnel sur 750 g de glace, agite jusqu'~ la fonte de la glace, iltre, sature avec du chlorure de sodium, extrait plusieurs Eois a l'acetate d'é-thyle, lave les ex-traits avec une solution aqueuse saturee de chlorure de sodium jusqu'à neutralité, seche, filtre, elimine les sol-vants par distillation sous pression reduite. Le résidu obtenu est dissous dans 350 cm3 de xylene au reflux; on filtre a chaud, lave le filtre avec 20 cm3 de xylene bouil-lant, glace, essore, lave au xylene, seche a 80C sous pression reduite et obtient 12,85 g de produit attendu fon-dant a 198C.
Stade c . Aclde 2-amino 3-fluorobenzol~ue ~2~)~116 On agite a 70C, 19,27 g de produit obtenu pre cédemment et 197 cm3 de lessive de soude 10N. On stoppe le chauffage pour introduire en 20 minutes 36,5 cm3 d'eau oxygenée a 30 ~, la temperature monte jusqu'à 80C puis redescend a 70C.
En fin d'introduction, on rechauffe a 80C, on maintient dix minutes cette temperature. Apres refroidissement, on observe une prise en masse, on ajoute alors 200 cm3 d'eau, agite puis acidifie jusqu'a pH 1 avec de l'acide chlorhydri-que concentre a une temperature inferieure a 20C.
On agite a nou~eau une heure 30 minutes, essore, empâte 2 fois a l'eau glacee, seche a 70C sous pression reduite. Le produit est recristallisé dans 100 cm3 de melange ethanol-eau ~1/1) et 3 cm3 d'acida acetique. On glace une heure, essore, empâte avec un mélange (1/1) ethanol-eau, seche a 70C sous pression reduite et obtient 14,8 g de produit attendu fondant a 188C.
2) le 2~ chloroethyl)8-fluoro 4H-3,1-benzoxazine-4-one.
On porte au reflux 3 heures, 9,3 g d'acide 2-amino 3-fluorobenzolque en suspension dans 18,6 cm3 de chlorure d'~-chloropropionyle.
On elimine l'exces de chlorure d'acide par dis tillation et concentre le residu sous pression reduite a 70C pendant deux heures. On utilise le produit tel ~ue le stade A de l'exemple 8.
Exemple 9 4-hydroxy-2-(1-hydroxy~entyl)N- ! 2-thiazolyl ? - 8-(trifluoromethyl)3-quinoleine carboxamide.
Stade A 2-/(2-chloro l-oxo ~entyl)amino/~-oxo N-(2-thiazolyl)3-(trifluoromethylLbenzene_~roean_m_de.
On opere comme indique au stade A de l'exemple 6 a partir de 6,94 g de N-(2-thiazolyl)acetamide en solution dans 280 cm3 de tetrahydrofuranne, de 70 cm3 de mélange butyllithiumhexanne et de 7,8 g de-2-(1-chlorobutyl)8-(trifluoromethyl) 4H-3,1-benzoxazine 4-one (preparation ~L2~16 donnée a la fin de l'exemple 9) dans 40 cm3 de tétrahydro-furanne.
On obtient 8,3 g de produit attendu fondant vers 184-1~6C.
Stade B _ 3-butyl lL3-dihydro 1-/(2-thiazolyl)imino/5-trlfluorométhyl furo/3L4~b~uinoléine-9-ol.
On opere comme indiqué au stade B de l'exemple 6 a partir de 7 g de produit obtenu au stade A précédent dans 70 cm3 de tétrahydrofuranne et de 2,2 g de diméthylamino pyridine.
On obtient 6,1 g de produit attendu fondant a 228C (avec décomposition).
Stade C . 4-hydroxy 2-11-hydrox~entvl)N-(2-thiazolylL-8-1trifluoromethyl~3_~u_noleine_carboxamide.
On chauffe à 50C pendant 5 heures, 6rl g de prodult obtenu au stade B précédent, dans 60 cm3 d'eau et 60 cm3 d'acide chlorhydrique 6N, puis refroidit à tempera-ture ambiante et glace. On essore, lave à l'eau, place le produit obtenu dans 100 cm3 d'eau, extrait ~ l'acétate d'éthyle On lave les phases organiques réunies a l'eau, seche, fil-tre, concentre le filtrat sous pression réduite. On obtient 6,4 g d'une mousse a laquelle on ajoute 50 cm3 d'ether éthylique. On glace, essore, lave a l'éther, seche sous pression reduite a 60C et obtient 3,9 g de produit attendu fondant a 190C.
Préparation de la 2-(1-chlorobutyl) 8=(trifluorométhyl~
4H-3,1-benzoxazine-4-one.
On porte au reflux pendant une heure 10,25 g d'acide 2-amino 3-trifluorométhyl benzoIque, 20 cm3 de toluene et 20,3 g de chlorure de l'acide 2-chlorohexanoIque (preparé selon J.Org.Chem. 40, 23420 ~1975)o On élimine le toluene et le chlorure d'acide en exces sous pression réduite. On purifie le résidu obtenu ~Z~4~i~

par chromatographie sur silice en éluant avec du chlorure de méthylène puis par chromatographie sur colonne sous pression en eluant avec un mélange acétate d'éthyle-éther de pétrole (Eb. 60~/80C).
On obtient 8,4 g de produit attendu sous forme d'une huile qui sera utilisee telle que].le au stade A de l'exemple 9.
Exemple 10 : 4-hydroxy 2-(1-hydroxypropyl)N-(2-thiazolyl) 8-(trifluoromethyl)3-quinoleine carboxamide.
Stade A ._2-/(2-chloro l-oxobutyl)amino ~-oxo N-(2-thiazolylL 3-trifluorométhyl benzène pro~anamide.
On opère comme indiqué au stade A de l~exemple 6, à partir de 16,58 g de N-(2-thiazolyl)acétamide en solution dans 340 cm3 de tétrahydrofuranne, de 155 cm3 de mélange butyllithium-hexanne et de 17 g de 2-(1-chloropropyl) 8-trifluorométhyl 4H-3,1-benzoxazine-4-one (préparation donnée à la fin de l'exemple 10) en solution dans 170 cm3 de tétra-hydrofuranne. On obtient 5,5 g de produit attendu fondant à 170~C.
Stade B : 1,3-dihydro 3-éthyl 1-/(2-thiazolyl)imino~
_____________ ___ _________ _______________ _______ 5-1trifluorométhyl)furo /3L4-b/guinoleine-9-ol.
On porte au reflux pendant une heure trente minutes, une solution renfermant 1 g de produit obtenu au stade ~ précédent, dans 20 cm3 de tétrahydrofuranne à la-~uelle on a ajouté 0,3~ g de diméthylamino pyridine. On élimine le tétrahydrofuranne sous pxession réd~ite, ajoute 10 cm3 d'eau, essore, sèche sous pression réduite a 70C
et récupère 0,8 g de produit attendu fondant vers 250-260C.
Stade C . 4-h~drox~-2-11-hydroxypro~yl)N-12--thiazolylL
8-1trifluorométhyl)3-~uinoléine carboxam_d_ On chauffe 4 heures à 50C, 4 g de produit obtenu au stade B precedent dans 40 cm3 d'acide chlorhydrique 6N.
On refroidit, essore, lave à lleau, seche sous pression reduite à 100C et obtient 4,15 g de produit sous forme de ~Z~41~6 chlorhydrate.
On agite deux heures à température ambiante, 1,8 g de chlorhydrate dans 36 cm3 d'éthanol 100 et 4,1 cm3 du mélange potasse~éthanol lN; filtre l'insoluble, concentre sous pression réduite. On reprend le résidu par 10 cm3 de tétrahydrofuranne, seche, concentre sous pression réduite, reprend le résidu par 5 cm3 d'éther isopropylique, essore, seche sous pression réduite a 70C. On obtient 0,81 g de produit attendu sous forme de base, auquel on ajoute 0,53 g de produit récupéré par empâtage de l'insoluble dans le tétrahydrofuranne.
Analyse :
Calculé : C% 51,38 H% 3,55 F% 14,34 N% 10,57 S% 8,07 Trouvé : 51,2 3,5 14,5 10,6 8,1.
_réparation de la 2-(1-chloropxopyl)8-trifluoromethyl 4H-
3,1 benzoxazine 4-one.
On introduit 20,3 g de chlorure de 2-chloro-butyryle dans une suspension de 12,3 g d'acide 2-amino 3-trifluorométhyl benzolque dans le toluene et porte au reflux pendant une heure sous pression réduite. On concen-tre sous pression réduite, verse l'huile résiduelle sur 100 cm3 d'eau glacée, agite une heure, essore, lave à
l'eau, sèche sous pression réduite a 50C. On obtient 17 g de produit attendu fondant 65-70C.
Exemple 11 . ~I-hydroxy 2-(1-h~droxy_thyl)N-~2-thiazolyl) 8-(trifluorométhyl)3 quinoléine ~arboxamide.
Stade A lL3-dihydro 3-methyl 1_~(2-thiazol~lLlmino/
5-trifluoromethyl furo~3L4-b~guinoleine-9-ol.
On introduit 50 cm3 d'acide acétique dans 6 g de 2-(1-chloroéthyl) 4-hydroxy N-(2-thiaæolyl) 8-(trifluoro-méthyl)3-quinoléine carboxamide décrit aux exemples 5 et 14 de la demande de brevet europeen publiée sous le n 0.040.573~
On introduit le mélange dans un bain d'huile, chauffe a - ~2~

1~0C et on maintient cette temperature 9 minutes. On refroidit à temperature ambiante puis a 16C pendant une heure,-essore, lave a l'acide acetique, puis a l'ether, seche sous pression reduite à 80C.
On obtient 5,4 g de produit sous forme d'acetate auquel on ajoute 100 cm3 d'eau additionnee d'une solution aqueuse saturee de carbonate acide de sodium jusqu'à obten-tion de pH 6. On essore, lave à l'eau, sèche sous pression reduite à 70C et obtient 4,2 g de produit attendu fondant à 260C (decomposition).
Stade B 4-hydroxy 2-(1-hydroxyethyl) N-(2-thiazol~l) 8-(trifluoromethyl~ 3-~uinoleine carboxamide.
On opere comme indique au stade C de l'exemple 10 a partir de 3 g de produit obtenu au stade A precedent. On obtient 1,5 g de produit attendu ~ondant à 205C puis à
235C. Le produit obtenu presente les mêmes caracteristi-ques que celui prepare à l'exemple 2.
Comme autres produits pouvant être obtenus selon l'invention, on peut encore citer:
- le 4-hydroxy 2-(1-hydroxybutyl)N-(2-thiazolyl) 8-trifluoro-methyl 3-quinoleine carboxamide (point de furion F = 180C) - le 4-hydroxy 2-(1-hydroxy 2-methyl propyl~ N-(2-thiazolyl) 8 trifluoromethyl 3-~uinoleine carboxamide (point de fusion F = 220C).
Exemples de Compositions pharmaceutiques Exemple 12 :
On a prépare des comprimes repondant ~ la formule suivante:
Produit de l'exemple 2........... ~.......................... .50 mg Excipient q.s. pour un comprime termine à............ 350 mg (detail de l'excipient: lactose, talc, amidon, stearate de magnesium).
Exemple 13 :
On a préparé des comprimés repondant a la formule suivante:
Produit de l'exemple 10~ 30 mg Excipient q.s.p. pour un comprime termine a......... 350 mg (détail de l'excipient: lactose, talc, amidon, stearate de magnésium).
Etude pharmacologique du produit exemples 2 et 10.
1) Etude de l'activité analaésiaue:
_ Le test employé est basé sur le fait signalé par R. KOSTER et Coll., (Fed. Proc. 1959, lB 412) selon lequel l'injection intrapéritoneale d'acide acétique provoque, chez la souris, des mouvements répétés d'étirement de tor-sion pouvant persister pendant plus de six heures~ Les analgésiques previennent ou diminuent ce syndrome qui peut être considéré comme 1'extériorisation d'une douleur abdo-minale diffuse. On utilise une solution d'acide acétique a 1 % dans lleau. La dose dëclenchant le syndrome est dans ces conditions de 0,01 cm3/g, soit 100 mg/kg d'acide acéti-que.
- Le produit étudié est administre par voie buccale une demi-heure avant llinjection dlacide acetique, les souris etant a jeun depuis la veille de l'experience.
Les etirements sont observés et comptes pour cha-que souris pendant une période dlobservation de quinze minutes commenecant aussitot apres llinjection acetique.
Les resultats sont exprimes au moyen de la DA50, cSest-a-dire la dose qui permet d'obtenir une diminution de 50 % du nombre des etirements par rapport aux animaux temoins.
La DA50 trouvee a ete de 1,2 mg/kg et 0,3 mg/~g respective-ment pour les produits des exemples 2 et 10.
2) ~tude de l'activite anti-inflammatoire.
.
L'activité anti-inFlammatoire a été déterminée sur le test de l'oedeme plantaire provoque par la carraghé-nine chez le rat.

- 3o ~2Q~6 On administre, a des rats mâles pesant de 130 à
150 g, 0,05 cm3 d'une suspension sterile a 1 % de carrayhé-nine dans l'articulation tibio-tarsienne d'une patte posté-rieure.
Simultanément, on administre le produit à etudi.er dans une suspension de carboxyméthylcellulose a 0j25 % et de Tween a 0,02 % par voie orale.
Le volume de la patte est mesuré avant l'adminis-tration, puis deux heures, quatre heures, six heures, huit heures et vingt-quatre heures apres.
L'intensite de l'inflammation est maxima quatre à six heures après l'injection de carraghénine. La diffé-rence du volume des pattes des animaux traitës et des témoins met en évidence l'action anti-inflammatoire du médicament.
On détermine la DA50 c'est-à-dire la dose gui permet d'obtenir une diminution de l'oedème de 50 %.
La DA50 a éte trouvee egale à 15 mg/kg et 12 mg/kg, respectivement pour les produits des exemples 2 et 10.
.

Claims (31)

Les réalisations de l'invention, au sujet des-quelles un droit exclusif de propriété ou de privilège est revendiqué, sont définies comme il suit:
1. Procédé pour préparer des composés de formule (I):

(I) dans laquelle X en position 5, 6, 7 ou 8 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alcoyle, linéaire ou ramifié, renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical alcoxy, linéaire ou ramifié, renfermant de 1 à
4 atomes de carbone, un radical trifluorométhyle, un radi-cal trifluorométhylthio ou un radical trifluorométhoxy; R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle ren-fermant de 1 à 4 atomes de carbone; R2 représente un radical choisi par les radicaux thiazolyle, 4,5-dihydrothiazolyle, pyridinyle, oxazolyle, isoxazolyle, imidazolyle, pyrimidyle et tétrazolyle, qui peuvent être substitués par un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone ou R2 repré-sente un radical phényle qui peut être substitué par au moins un radical choisi dans le groupe formé par le radical hydroxy, les radicaux alcoyles renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, les radicaux alcoxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, le radical trifluorométhyle, le radical nitro et les atomes d'halogène; R3 représente un atome d'hydro-gène, un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de car-bone ou un radical aryle; R4 représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone ou un radical aryle; et R5 représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone ou un radical , R'5 représentant un radical alcoyle ren-fermant de 1 à 4 atomes de carbone ou un radical aryle, ainsi que les sels d'addition non toxiques des produits de formule I avec les acides et les bases pharmaceutiquement acceptables, caractérisé en ce que:
- pour préparer les produits de formule (I) dans laquelle X, R1, R2, R3 et R4 ont la signification donnée précédemment et dans laquelle R5 représente un atome d'hydro-gène, ou un radical R'5 ayant la signification donnée précédemment, l'on soumet un composé de formule II:

(II) dans laquelle X, R1, R2, R3 et R4 ont la signification donnée ci-dessus, et dans laquelle X' représente un atome d'halogène, à l'action d'un sel d'un acide de formule:

R'5 représentant un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone ou un radical aryle, pour obtenir un com-posé de formule I dans laquelle R5 représente le groupement:
, R'5 ayant la signification précédemment indiquée, que, si désiré, l'on traite par un agent d'hydrolyse acide pour obtenir un composé de formule (I) dans laquelle R5 représente un atome d'hydrogène, composés de formule I que l'on transforme, si désiré, en sels par action d'un acide ou d'une base, - pour préparer les produits de formule (I) dans laquelle X, R1, R2, R3 et R4 ont la signification donnée précédemment, et dans laquelle R5 représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, l'on soumet un composé de formule III:

( III) dans laquelle X conserve la signification donnée ci-dessus, à action d'un acide de formule IV:

(IV) dans laquelle R3 et R4 conservent leurs significations pré-cédentes et R5 représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone ou d'un dérivé fonctionnel de l'acide de formule IV, pour obtenir un composé de formule V:

(V) dans laquelle X, R3, R4 et R5 conservent leurs significa-tions précédentes, que l'on soumet à l'action d'un composé
de formule VI:

(VI ) dans laquelle R1 et R2 conservent leurs significations pré-cédentes, pour obtenir le composé de formule VII:

(VII ) dans laquelle X, R1, R2, R3, R4 et R5 conservent leurs significations précédentes, que l'on cyclise en présence d'un agent alcalin, pour obtenir un composé de formule I
dans laquelle X, R1, R2, R3 et R4 ont la signification pré-cédemment indiquée et dans laquelle R5 représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, composé de formule I que l'on transforme en sel, si désiré, par action d'un acide ou d'une base;
- pour préparer les produits de formule (I) dans laquelle X, R1 et R2 ont la signification donnée précédem-ment et dans laquelle R3, R4 et R5 représentent à la fois un atome d'hydrogène, l'on traite un produit de formule I
dans laquelle X, R1 et R2 ont la signification précédente et dans laquelle R3 et R4 représentent un atome d'hydrogène et R5 un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de car-bone, par un trihalogénure de bore, pour obtenir un produit de formule I dans laquelle X, R1 et R2 ont la signification précédente et dans laquelle R3, R4 et R5 représentent à la fois un atome d'hydrogène, que l'on soumet, si désiré, à
l'action d'un acide ou d'une base pour en former le sel;
- pour préparer les composés de formule I, dans laquelle X, R2, R3 et R4 ont les significations données précédemment et R1 et R5 représentent un atome d'hydrogène, l'on soumet un composé de formule (VIII):

(VIII ) dans laquelle X, R3, R4 et X' ont les significations don-nées précédemment, à l'action d'un composé de formule (IX):
CH3-CONH-R2 (IX) dans laquelle R2 a la signification déjà indiquée, pour obtenir un composé de formule (X):

( X ) dans laquelle X, X', R2, R3 et R4 conservent leurs signifi-cations, que l'on cyclise par action d'un agent alcalin, pour obtenir intermédiairement un composé de formule (XI):

(XI ) dans laquelle X, X', R2, R3 et R4 conservent leurs signi-fications, composé de formule (XI), que l'on isole ou non, qui se transforme en un composé de formule (XII):

(XII) dans laquelle X, R2, R3 et R4 ont les significations déjà
données, que l'on traite par un agent d'hydrolyse acide, pour obtenir un composé de formule (I), dans laquelle R1 et R5 représentent un atome d'hydrogène, que l'on soumet, si désiré, à l'action d'un acide ou d'une base pour en former le sel; ou - pour préparer les composés de formule I, dans laquelle X, R2, R3 et R4 ont les significations données précédemment et R1 et R5 représentent un atome d'hydrogène, on transforme un composé de formule (XI):

(XI) dans laquelle X, X', R2, R3 et R4 conservent leurs signifi-cations en un composé de formule (XII):

(XII ) dans laquelle X, R2, R3 et R4 ont les significations déjà
données, que l'on traite par un agent d'hydrolyse acide, pour obtenir un composé de formule (I), dans laquelle R1 et R5 représentent un atome d'hydrogène, que l'on soumet, si désiré, à l'action d'un acide ou d'une base pour en former le sel.
2. Procédé selon la revendication 1, pour prépa-rer les produits de formule I dans laquelle X, R1, R2, R3 et R4 ont la signification donnée dans la revendication 1 et dans laquelle R5 représente un atome d'hydrogène ou un radical , R'5 ayant la signification donnée dans la revendication 1, caractérisé en ce que l'on soumet un com-posé de formule II:

(II) dans laquelle X, R1, R2, R3 et R4 ont la signification donnée ci-dessus, et dans laquelle X' représente un atome d'halogène, à l'action d'un sel d'un acide de formule:

R'5 représentant un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone ou un radical aryle, pour obtenir un com-posé de formule I dans laquelle R5 représente le groupement:
, R'5 ayant la signification précédemment indiquée, que, si désiré, l'on traite par un agent d'hydrolyse acide pour obtenir un composé de formule (I) dans laquelle R5 représente un atome d'hydrogène, composés de formule I que l'on transforme, si désiré, en sels par action d'un acide ou d'une base.
3. Procédé selon la revendication 1, pour pré-parer les produits de formule (I), dans laquelle X, R1, R2, R3 et R4 ont la signification donnée dans la revendication 1 et dans laquelle R5 représente un radical alcoyle renfer-mant de 1 à 4 atomes de carbone, caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule III:

(III) dans laquelle X conserve la signification donnée ci-dessus, à l'action d'un acide de formule IV:

( IV ) dans laquelle R3 et R4 conservent leurs significations pré-cédentes et R5 représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone ou d'un dérivé fonctionnel de l'acide de formule IV, pour obtenir un composé de formule V:

(V) dans laquelle X, R3, R4 et R5 conservent leurs significa-tions précédentes, que l'on soumet à l'action d'un composé
de formule VI:

(VI) dans laquelle R1 et R2 conservent leurs significations pré-cédentes, pour obtenir le composé de formule VII:

(VII) dans laquelle X, R1, R2, R3, R4 et R5 conservent leurs significations précédentes, que l'on cyclise en présence d'un agent alcalin, pour obtenir un composé de formule I
dans laquelle X, R1, R2, R3 et R4 ont la significations précédemment indiquée et dans laquelle R5 représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, com-posé de formule I que l'on transforme en sel, si désiré, par action d'un acide ou d'une base.
4. Procédé selon la revendication 1, pour pré-parer les produits de formule (I) dans laquelle X, R1 et R2 ont la signification donnée dans la revendication 1 et dans laquelle R3, R4 et R5 représentent à la fois un atome d'hydrogène, caractérisé en ce que l'on traite un produit de formule I dans laquelle X, R1 et R2 ont la signification précédente et dans laquelle R3 et R4 représentent un atome d'hydrogène et R5 un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone par un trihalogénure de bore, pour obtenir un produit de formule I dans laquelle X, R1 et R2 ont la signification précédente et dans laquelle R3, R4 et R5 représentent à la fois un atome d'hydrogène, que l'on soumet, si désiré, à l'action d'un acide ou d'une base pour en former le sel.
5. Procédé selon la revendication 1, pour pré-parer les composés de formule I, dans laquelle X, R2 et R4 ont les significations données dans la revendication 1 et R1 et R5 représentent un atome d'hydrogène, caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule (VIII):

(VIII) dans laquelle X, R3, R4 et X' ont les significations don-nées précédemment, à l'action d'un composé de formule (IX):
CH3-CONH-R2 (IX) dans laquelle R2 a la signification déjà indiquée, pour obtenir un composé de formule (X):

(X) dans laquelle X, X', R2, R3 et R4 conservent leurs signifi-cations, que l'on cyclise par action d'un agent alcalin, pour obtenir intermédiairement un composé de formule (XI):

(XI) dans laquelle X, X', R2, R3 et R4 conservent leurs signifi-cations, composé de formule (XI), que l'on isole ou non, qui se transforme en un composé de formule (XII):

(XII) dans laquelle X, R2, R3 et R4 ont les significations déjà
données, que l'on traite par un agent d'hydrolyse acide, pour obtenir un composé de formule (I), dans laquelle R1 et R5 représentent un atome d'hydrogène, que l'on soumet, si désiré, à l'action d'un acide ou d'une base pour en former le sel.
6. Procédé de préparation selon la revendication 5, caractérisé en ce que l'on traite le produit de formule X par un agent alcalin à température ambiante, pour obtenir le produit de formule XI.
7. Procédé de préparation selon la revendication 5, caractérisé en ce que l'on traite le produit de formule X par un agent alcalin à température plus élevée, pour ob-tenir directement le produit de formule XII.
8. Procédé selon la revendication 5, caractérisé
en ce que l'on isole le composé de formule XI, puis le traite par un agent acide, pour obtenir le composé de formule XII.
9. Procédé selon la revendication 1, pour prépa-rer les composés de formule I, dans laquelle X, R2, R3 et R4 ont les significations données dans la revendication 1 et R1 et R5 représentent un atome d'hydrogène, caractérisé
en ce que l'on transforme un composé de formule (XI):

(XI) dans laquelle X, X', R2, R3 et R4 conservent leurs signifi-cations, en un composé de formule (XII):

(XII) dans laquelle X, R2, R3 et R4 ont les significations déjà
données, que l'on traite par un agent d'hydrolyse acide, pour obtenir un composé de formule (I), dans laquelle R1 et R5 représentent un atome d'hydrogène, que l'on soumet, si désiré, à l'action d'un acide ou d'une base pour en former le sel.
10. Procédé selon la revendication 9, caractérisé
en ce que l'on traite le composé de formule XI par un agent acide, pour obtenir le composé de formule XII.
11. Procédé selon la revendication 1, caractérisé

en ce que l'on utilise au départ un composé dans lequel X
représente un radical trifluorométhyle.
12. Procédé selon la revendication 1, caractérisé
en ce que l'on utilise au depart un composé dans lequel R1 représente un atome d'hydrogène.
13. Procédé selon la revendication 1, caractérisé
en ce que l'on utilise au départ un composé dans lequel R2 représente un radical thiazolyle.
14. Procédé selon la revendication 2 de prépara-tion du 2-(1-acétoxyéthyl) 4-hydroxy N-(2-thiazolyl) 8-tri fluorométhyl 3-quinoléine carboxamide, caractérisé en ce que l'on soumet le 2-(l-chloroéthyl) 4-hydroxy N-(2-thiazolyl) 8-trifluorométhyl 3-quinoléine carboxamide à l'action d'un sel de l'acide acétique pour obtenir le composé désiré que l'on transforme, si désiré, en sel par action d'un acide ou d'une base.
15. Procédé selon la revendication 5 de prépara-tion du 4-hydroxy 2-(1-hydroxypropyl) N-(2-thiazolyl) 8-trifluorométhyl 3-quinoléine carboxamide, caractérisé en ce que l'on soumet la 2-(1-chloropropyl) 8-trifluorométhyl 4H-3,1 benzoxazine 4-one à l'action du N-(2-thiazolyl) acétamide pour obtenir le 2-[(2-chloro 1-oxobutyl)amino]
3-oxo N-(2-thiazolyl) 3-trifluorométhyl benzène propanamide que l'on cyclise en présence d'un agent alcalin et qui se transforme en 1,3-dihydro 3-éthyl 1-[(2-thiazolyl)imino]
5-(trifluorométhyl)furo [3,4-b] quinoléine-9-ol que l'on traite par un agent d'hydrolyse acide pour obtenir le com-posé désiré que l'on soumet, si désiré, à l'action d'un acide ou d'une base pour en former le sel.
16. Procédé selon la revendication 10 de prépara-tion du 4-hydroxy 2-(1-hydroxyéthyl)N-(2-thiazolyl) 8-tri-fluorométhyl) 3-quinoléine carboxamide, caractérisé en ce que l'on traite le 2-(1-chloroéthyl) 4-hydroxy N-(2-thiazolyl) 8-(trifluorométhyl) 3-quinoléine carboxamide pour le transformer en l,3-dihydro 3-méthyl 1-[(2-thiazolyl) imino] 5-trifluorométhyl furo [3,4-b] quinoléine-9-ol que l'on traite par un agent d'hydrolyse acide pour obtenir le composé désiré que l'on soumet, si désiré, à l'action d'un acide ou d'une base pour en former le sel.
17. Les composés de formule I, tels que définis à la revendication 1, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 1 ou ses équivalents chimiques manifestes.
18. Les composés de formule I, tels que définis à la revendication 2, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 2 ou ses équivalents chimiques manifestes.
19. Les composés de formule I, tels que définis à la revendication 3, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 3 ou ses équivalents chimiques manifestes.
20. Les composés de formule I, tels que définis à la revendication 4, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 4 ou ses équivalents chimiques manifestes.
21. Les composés de formule I, tels que définis à la revendication 5, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 5, 6 ou 7 ou leurs équivalents chimiques manifestes.
22. Les composés de formule I, tels que définis à la revendication 5, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 8 ou ses équivalents chimiques manifestes.
23. Les composés de formule I, tels que définis à la revendication 9, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 9 ou 10 ou leurs équiva-lents chimiques manifestes.
24. Les composés de formule I, tels que définis à la revendication 11, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 11 ou ses équivalents chimiques manifestes.
25. Les composés de formule I, tels que définis à la revendication 12, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 12 ou ses équivalents chimiques manifestes.
26. Les composés de formule I, tels que définis à la revendication 13, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 13 ou ses équivalents chimiques manifestes.
27. Le 2-(1-acétoxyéthyl)4-hydroxy N-(2-thia-zolyl) 8-trifluorométhyl 3-quinoléine carboxamide, ainsi que ses sels d'addition non toxiques avec les acides et les bases pharmaceutiquement acceptables, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 14 ou ses équivalents chimiques manifestes.
28. Le 4-hydroxy 2-(1-hydroxy propyl) N-(2-thiazolyl) 8-trifluorométhyl 3-quinoléine carboxamide, ainsi que ses sels d'addition non toxiques avec les acides et les bases, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 15 ou ses équivalents chimiques manifestes.
29. Le 4-hydroxy 2-(1-hydroxyéthyl)N-(2-thia-zolyl) 8-trifluorométhyl 3-quinoléine carboxamide, ainsi que ses sels d'addition non toxiques avec les acides et les bases pharmaceutiquement acceptables, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 16 ou ses équivalents chimiques manifestes.
30. Procédé pour préparer des composés de formule I':

(I') (I') dans laquelle X en position 5, 6, 7 ou 8 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un radical tri-fluorométhyle; R1 représente un atome d'hydrogène; R2 représente un radical thiazolyle ou un radical pyridinyle;
R3 représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone ou un radical aryle;
R4 représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone ou un radical aryle;
et R5 représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone ou un radical , R'5 représentant un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone ou un radical aryle, ainsi que les sels d'addition non toxiques des produits de formule I avec les acides et les bases pharmaceutiquement acceptables, carac-térisé en ce que:
- pour préparer les produits de formule I' dans laquelle X, R1, R2, R3 et R4 ont la signification donnée précédemment et dans laquelle R5 représente un atome d'hydrogène, ou un radical , R'5 ayant la significa-tion donnée précédemment, l'on soumet un composé de formule II':

(II') dans laquelle X, R1, R2, R3 et R4 ont la signification donnée ci-dessus, et dans laquelle X' représente un atome d'halogène, à l'action d'un sel d'un acide de formule:

R'5 représentant un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone ou un radical aryle, pour obtenir un com-posé de formule I' dans laquelle R5 représente le groupe-ment: , R'5 ayant la signification précédemment indiquée, que, si désiré, l'on traite par un agent d'hydro-lyse acide pour obtenir un composé de formule I' dans laquelle R5 représente un atome d'hydrogène, composés de formule I que l'on transforme, si désiré, en sels par action d'un acide ou d'une base;
- pour préparer les produits de formule I' dans laquelle X, R1, R2, R3 et R4 ont la signification donnée précédemment, et dans laquelle R5 représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, l'on soumet un composé de formule III':

(III') dans laquelle X conserve la signification donnée ci-dessus, à l'action d'un acide de formule IV:

(IV') dans laquelle R3 et R4 conservent leurs significations précédentes et R5 représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone ou d'un dérivé fonctionnel de l'acide de formule IV', pour obtenir un composé de formule V':

(VI') dans laquelle X, R3, R4 et R5 conservent leurs significa-tions précédentes, que l'on soumet à l'action d'un composé
de formule VI':
(VI') dans laquelle R1 et R2 conservent leurs significations précédentes, pour obtenir le composé de formule VIII':

(VII') dans laquelle X, R1, R2, R3, R4 et R5 conservent leurs significations précédentes, que l'on cyclise en présence d'un agent alcalin, pour obtenir un composé de formule I' dans laquelle X, R1, R2, R3 et R4 ont la signification précédemment indiquée et dans laquelle R5 représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, com-posé de formule I' que l'on transforme en sel, si désiré, par action d'un acide ou d'une base;
- pour préparer les produits de formule I' dans laquelle X, R1 et R2 ont la signification donnée précédem-ment et dans laquelle R3, R4 et R5 représentent à la fois un atome d'hydrogène, l'on traite un produit de formule I
dans laquelle X, R1 et R2 ont la signification précédente et dans laquelle R3 et R4 représentent un atome d'hydrogène et R5 un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de car-bone, par un trihalogénure de bore, pour obtenir un produit de formule I dans laquelle X, R1 et R2 ont la signification précédente et dans laquelle R3, R4 et R5 représentent à la fois un atome d'hydrogène, que l'on soumet, si désiré, à
l'action d'un acide ou d'une base pour en former le sel;
- pour préparer les composés de formule I', dans laquelle X, R2, R3 et R4 ont les significations données précédemment et R1 et R5 représentent un atome d'hydrogène, l'on soumet un composé de formule VIII':

(VIII') dans laquelle X, R3, R4 et X' ont les significations données précédemment, à l'action d'un composé de formule IX':

CH3-CONH-R2 (IX') dans laquelle R2 a la signification déja indiquée, pour obtenir un composé de formule X':

( X ') dans laquelle X, X', R2, R3 et R4 conservent leurs signifi-cations, que l'on cyclise par action d'un agent alcalin, pour obtenir intermédiairement un composé de formule XI':

(XI') dans laquelle X, X', R2, R3 et R4 conservent leurs signifi-cations, composé de formule XI', que l'on isole ou non, qui se transforme en un composé de formule XII':

(XII') dans laquelle X, R2, R3 et R4 ont les significations déjà
données, que l'on traite par un agent d'hydrolyse acide, pour obtenir un composé de formule I', dans laquelle R1 et R5 représentent un atome d'hydrogène, que l'on soumet, si désiré, à l'action d'un acide ou d'une base pour en former le sel; ou - pour préparer les composés de formule I', dans laquelle X, R2, R3 et R4 ont les significations données précédemment et R1 et R5 représentent un atome d'hydrogène, on transforme un composé de formule XI':

( XI') dans laquelle X, X', R2, R3 et R4 conservent leurs signifi-cations en un composé de formule XII':

(XII') dans laquelle X, R2, R3 et R4 ont les significations déjà
données, que l'on traite par un agent d'hydrolyse acide, pour obtenir un composé de formule I', dans laquelle R1 et R5 représentent un atome d'hydrogène, que l'on soumet, si désiré, à l'action d'un acide ou d'une base pour en former le sel.
31. Les composés de formule I', tels que définis à la revendication 30, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 30 ou ses équivalents chimiques manifestes.
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