LU84841A1 - Nouveaux derives de l'acide 4-hydrox 3-quinoleine carboxyclique substitues en 2,leur preparation,leur application comme medicaments,les compositions les renfermant et les intermediaires obtenus - Google Patents

Nouveaux derives de l'acide 4-hydrox 3-quinoleine carboxyclique substitues en 2,leur preparation,leur application comme medicaments,les compositions les renfermant et les intermediaires obtenus Download PDF

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Clemence Francois
Le Martret Odile
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Roussel Uclaf
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Description

ί hfoji1
BREVET D'INVENTION 2 038/L
Société Anonyme dite : ROUSSEL-UCLAF.
Nouveaux dérivés de l'acide 4-hydroxy 3-quinolêine carboxylique substitués en 2, leur préparation, leur application comme médicaments, les compositions les renfermant et les intermédiaires obtenus.
Inventeurs : CLEMENCE François, LE MARTRET Odile et DELEVALLEE Françoise.
Convention Internationale - Priorité d'une demande de brevet déposée en France le 3 juin 1982 sous le N° 82-09654, au nom de la déposante.
* ' La présente invention concerne de nouveaux dérivés de l'acide 4-hydroxy 3-quinoléine carboxylique substitués en 2, leur procédé de préparation, leur application comme médicaments, les compositions les renfermant et les intermédiaires obtenus, 5 L'invention a pour objet les composés de formule (I) :
OH
(I> 0-r5 dans laquelle X en position 5, 6, 7 ou 8 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alcoyle, linéaire ou ramifié, renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical 10 alcoxy, linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical trifiuorométhyle, un radical trifluorométhyl-thio ou un radical trifluorométhoxy, représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, R^ représente un radical choisi par les radicaux 2 * ; thiazolyle, 4,5-dihydrothiazolyle,pyridinyle, oxazolyle, isoxazolyle, imidazolyle, pyrimidyle et tétrazolyle, éventuellement substitués par un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone ou Rg représente un radical phényle éventuel-5 lement substitué par au moins un radical choisi dans le groupe formé par le radical hydroxy, les radicaux alcoyles renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, les radicaux alcoxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, le radical trifluorométhyle, le radical nitro et les atomes d'halogène, Rg représente un atome d'hydro-10 gène, un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone ou un radical aryle, R^ représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone ou un radical aryle, Rg représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone ou un radical 15 -jjj-R'5 t R'5 représentant un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone ou un radical aryle, ainsi que les sels d'addition des produits de formule I avec les acides et les bases.
» Lorsque X représente un atome d'halogène, il s'agit de 20 préférence d'un atome de chlore.
Lorsque X représente un radical alcoyle, il s'agit de préférence du radical méthyle, éthyle, n-propyle, n-butyle, n-pentyle, isopropyle ou isobutyle.
Lorsque X représente un radical alcoxy, il s'agit de 25 préférence du radical méthoxy, éthoxy ou n-propoxy.
Lorsque R1 représente un radical alcoyle, il s'agit de préférence du radical méthyle ou éthyle.
Lorsque Rg représente un radical hétérocyclique substitué par un radical alcoyle, il s'agit de préféfence d'un radical 30 hétérocyclique substitué par un radical méthyle ou éthyle.
Lorsque R2 représente un radical phényle substitué, il s'agit de préférence d'un radical phényle substitué par au moins un radical choisi dans le groupe formé par les radicaux hydroxy les radicaux méthyle et éthyle, les radicaux méthoxy et éthoxy, 35 le radical trifluorométhyle, le radical nitro et l'atome de chlore.
Lorsque Rg représente un radical alcoyle, il s'agit de préférence du radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle ou isobutyle.
! 3 «
Lorsque Rg représente un radical aryle, il s'agit de préférence d'un radical phényle ou naphtyle.
Lorsque R4 représente un radical alcoyle, il s'agit de préférence du radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle ou isobutyle.
5 Lorsque R4 représente un radical aryle, il s'agit de préférence d'un radical phényle ou naphthyle.
Lorsque Rg représente un radical alcoyle, il s'agit de préférence du radical méthyle ou éthyle.
Lorsque représente un radical -g-R'^ dans lequel R'g repré-10 sente un radical alcoyle, celui-ci est de préférence un radical méthyle ou éthyle.
Lorsque R5 représente un radical -g-R · 5 dans lequel R ' 5 est un radical aryle, celui-ci est de préférence un radical phényle.
Parmi les sels d'addition avec les acides, on peut citer ceux formés avec les acides minéraux tels que les acides 15 chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique ou phosphorique ainsi que ceux formés avec les acides sulfoniques tels que les acides alcoyles ou arylsulfoniques, par exemple, l'acide * méthanesulfonique ou paratoluènesulfonique.
Parmi les sels d'addition avec les bases, on peut citer 20 ceux formés avec les métaux alcalins comme le sodium et le potassium et les amines, par exemple, la triméthylamine ou la diméthylamine.
L'invention a notamment pour objet les composés de formule I pour lesquels X est en position 8 ainsi que 25 leurs sels d'addition avec les acides et les bases, et ceux, pour lesquels X représente un radical trifluorométhyle ainsi que leurs sels d'addition avec les acides et les bases.
L'invention a plus particulièrement pour objet les composés de formule I pour lesquels R^ représente un atome 30 d'hydrogène ainsi que leurs sels d'addition avec les acides et les bases, et notamment ceux pour lesquels Rg représente le radical thiazolyle ainsi que leurs sels d'addition avec les acides et les bases.
Parmi les composés de l'invention, on peut citer 35 notamment les composés pour lesquels Rg, R4 et Rg représentent à la fois un atome d'hydrogène, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides et les bases et ceux pour lesquels Rg représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides et 4 les bases et plus particulièrement ceux pour lesquels R3 représente un atome d'hydrogène et R4 un radical alcoyle et pour lesquels R^ représente un atome d'hydrogène ou un radical -|-R'5 0 5 ainsi que leurs sels d'addition avec les acides et les bases.
On retient également les produits cités dans les exemples et tout, particulièrement : - le 2-(l-acétoxy éthyl)4-hydroxy N-(2-thiazolyl) 8-trifluoro-méthyl 3-quinoléine carboxamide ainsi que ses sels d'addition 10 avec les acides et les bases, - le 4-hydroxy 2-(l-hydroxy éthyl) N-(2-thiazolyl) 8-trifluoro-méthyl 3-quinoléine carboxamide, ainsi que ses sels d'addition avec les acides et les bases, - le 4-hydroxy 2-(1-hydroxypropyl) N-(2-thiazolyl) 8-trifluoro 15 méthyl 3-quinoléine carboxamide, ainsi que ses sels d'addition avec les acides et les bases.
L'invention a également pour objet un procédé de préparation des produits de formule (I) dans laquelle X, R^, R3 et R4 ont la signification donnée précédemment et dans laquelle R^ 20 représente un atome d'hydrogène, ou un radical -<jj-R'3 , R'3 ayant la signification donnée précédemment, caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule II :
on ^R2 Js. ^CON
L JL JL ^r, Ri (II) x# dans laquelle X, R^, R2> Rg et R4 ont la signification donnée 25 ci-dessus, et dans laquelle X’ représente un atome d'halogène, à l'action d'un sel d'un acide de formule :
R,5 - S - °H
R 'g représentant un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone ou un radical aryle, pour obtenir un composé de 30 formule I dans laquelle R5 représente le groupement -<jj-R'5 0 t 5 R'5 ayant la signification précédemment indiquée, que si désir* l'on traite par un agent d'hydrolyse acide pour obtenir un composé de formule (I) dans laquelle représente un atome d'hydrogène, composés de formule I que l'on transforme, si 5 désiré, en sels par action d'un acide ou d'une base.
Dans le composé de formule II, X' est de préférence un atome de chlore.
L'acide est de préférence sous forme d'un sel de métal alcalin, par exemple, sous forme d'un sel de sodium ou d'un sel 10 de potassium.
L'hydrolyse acide est effectuée de préférence par l'acide chlorhydrique mais d'autres acides peuvent être utilisés, tel que l'acide sulfurique. Elle est réalisée avantageusement en milieu alcoolique ou hydroalcoolique, l'alcool étant le 15 méthanol, l'éthanol ou le propanol ou en milieu hydroacétonique.
L'invention a également pour objet un procédé de préparation des produits de formule I dans laquelle X, R^, R2, R3 et R4 ont la signification donnée précédemment et dans laquelle R^ représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes , 20 de carbone, caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule III : ^Vs^-C02H (III) x dans laquelle X conserve la signification donnée ci-dessus, à l'action d'un acide de formule IV : R4—— C-C00H (IV) 25
Rc-cr 5 dans laquelle R3 et R4 conservent leurs significations précédentes et R^ représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, ou d'un dérivé fonctionnel de l'acide de formule IV, pour obtenir un composé de formule V : 6 I / R3 (V) · c—ra X \ 4 0-R5 dans laquelle X, Rg, R4 et Rg conservent leurs significations précédentes, que l'on soumet à l'action d'un composé de formule VI :
R
CH^-CO-N^ 1 (VI) \ 5 dans laquelle R1 et R2 conservent leurs significations précédentes, pour obtenir un composé de formule VII : ^\^COCH2-CON^ (VU) NH-CO-C^ 3 x^ Γ*4 O-Rc dans laquelle X, R^, Rg, Rg, R^ et Rg Conservent leurs signi-10 fications précentes, que l'on cyclise en présence d'un agent alcalin, pour obtenir un composé de formule I dans laquelle X, R1, Rg, Rg et R4 ont la signification précédemment indiquée et dans laquelle Rg représente un radical alcoyle renfermant de ; 1 à 4 atomes de carbone, composé de formule I que l'on trans- 15 forme en sel, si désiré, par action d'un acide ou d'une base. Dans les conditions préférentielles de mise en oeuvre de l'invention, le procédé ci-dessus décrit est réalisé de la manière suivante : - le dérivé fonctionnel de l'acide de formule IV est un halo-20 génure ou un anhydride ; - la réaction entre le composé de formule V et le composé de formule VI a lieu en présence d'un organolithien ou d'un amidure de lithium, par exemple, en présence de butyllithium ou de diiospropylamidure de lithium, ) 7 - la cyclisation du composé de formule VII est effectuée en présence d'un agent alcalin, tel qu'un hydrure ou un carbonate alcalin ou une amine, par exemple, en présence d'hydrure de sodium, de carbonate de sodium ou de potassium, de pipé- 5 ridine, de 4-aminopyridine, de diméthyl aminopyridine, de triéthylamine de l,5-diazabicyclo/4,3,0/non-5-ène, de 1,4-diazabicyclo /2,2,2/octane ou de 1,5-diazabicyclo/5,4,0/undec 5-ène.
L'invention concerne aussi un procédé de préparation des 10 composés de formule I dans laquelle X, R1 et Rg ont la signification précédente et dans laquelle Rg, R4 et Rg représentent à la fois un atome d'hydrogène, caractérisé en ce que l'on traite un composé de formule I dans laquelle X, R^ et Rg ont la signification précédente et dans laquelle Rg et R4 15 représentent un atome d'hydrogène et Rg un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, par un trihalogénure de bore, pour obtenir le composé de formule I dans laquelle X R^ et Rg ont la signification précédente et dans laquelle Rg, R4 et Rg représentent à la fois un atome d'hydrogène, » 20 qUe l'on soumet, si désiré, à l'action d'un acide ou d'une base pour en former le sel.
Dans un mode de ralisation préférée du procédé de l'invention : - le trihalogénure de bore est de préférence le tribromure de 25 bore ou le trichlorure de bore. La réaction est réalisée en présence d'un solvant chloré, notamment en présence du chlorure de méthylène, mais d'autres solvants tels le 1,1-dichloroéthane, le chloroforme, le tétrachlorure de carbone peuvent être employés, 30 - la réaction s'effectue à une température de -70°C, environ.
L'invention a encore pour objet un procédé de préparation des composés de formule I dans laquelle X, Rg, Rg et R4 ont les significations données précédemment et R^ et Rg représentent un atome d'hydrogène, caractérisé en ce que l'on soumet un composé 35 de formule (VIII) : pi«/'· r |^R. (VIII) X’ 8 dans laquelle X, R3, R4 et X' ont les significations données précédemment, à l'action d'un composé de formule (IX) : ch3-conh-r2 (IX) dans laquelle R2 a la signification déjà indiquée, pour obtenir 5 un composé de formule X : ^COCH,-CONHR0 |p 2 2 (X) /^/^NH-CO-C^ 3 x in4 X' dans laquelle X, X', R2, R3 et R4 conservent leurs significations, que l'on cyclise par action d'un agent alcalin, pour obtenir intermédiairement un composé de formule (XI) : CONHRp f T T (xI) io il J o ^AnAc/3 X |\r X' 4 dans laquelle X, X', R2; R3 et R4 conservent leurs significations^ composé de formule (XI), que l'on isole ou non, qui se transforme en un composé de formule (XII) : N-R?
?Η II
^ Js. JL (XII) piL: R4 R3 15 dans laquelle X, Rg, R3 et R4 ont les significations déjà données, que l'on traite par un agent d'hydrolyse acide, pour Obtenir un composé de formule (I) dans laquelle R^ et R^ représentent un atome d'hydrogène, que l'on soumet, si désiré, à l'action d'un acide ou d'une base pour en former le sel.
20 Le procédé décrit précédemment est en outre, caractérisé en ce que soit l'on traite le composé de formule X par un agent alcalin à température ambiante et l'on obtient préférentiellement le composé de formule XI, soit l'on traite le composé de ! 9 formule X par un agent alcalin à température plus élevée et l'on obtient préférentiellement le composé de formule XII.
L'invention a aussi pour objet une variante du procédé ci-dessus, caractérisée en ce que l'on isole le composé de 5 formule XI, puis le traite par un agent acide, pour obtenir le composé de formule XII.
Dans un mode de réalisation préférée du procédé ci-dessus et de sa variante : - X' est un atome de chlore ; 10 - la réaction entre le composé de formule VIII et le composé de formule IX a lieu en présence d'un organolithien ou d'un amidure de lithium, par exemple, en présence de butyllithium ou de diisopropylamidure de lithium ; - la cyclisation du composé de formule X est effectuée en 15 présence d'un agent alcalin, tel qu'un hydrure ou un carbonate alcalin ou une amine, par exemple, en présence d'hydrure de sodium, de carbonate de sodium ou de potassium, de pipéridine, de 4-aminopyridine, de aiméthylaminopyridîne, de triéthylami-ne de 1,5-diazabicyclo/4,3,0/non-5-ène, de 1,4-diazabicyclo . 20 /2,2,2/octane ou de 1,5-diazabicyclo/5,4,0/undec-5-ène, - la cyclisation du composé de formule X est réalisée en présence d'un solvant qui est de préférence le tétrahydrofuran-ne, mais d'autres solvants comme le diméthylformamide, le benzène, ou le toluène peuvent aussi être utilisés.
25 Pour obtenir de préférence le produit de formule XII, on opère au reflux du solvant utilisé, - l'hydrolyse acide du composé de formule XII est effectuée de préférence par l'acide chlorhydrique mais d'autres acides peuvent être utilisés, tel que l'acide sulfurique.
30 Lorsque le produit de formule XII est obtenu par cyclisation à l'aide d'un agent acide, à partir du produit de formule XI isolé, l'agent acide est de préférence l'acide acétique, mais d'autres acides tels que l'acide chlorhydrique ou l'acide sulfurique peuvent être utilisés.
35 Les composés de formule I tels que définis ci-dessus ainsi que leurs sels d'addition avec les acides et les bases présentent d'intéressantes propriétés pharmacologiques. Ils présentent en particulier, une très bonne activité analgésique ainsi qu'une activité anti-inflammatoire non négligeable.
10
Ces propriétés justifient leur application en thérapeutique et l'invention a également pour objet à titre de médicaments, les produits tels que définis par la formule I ci-dessus, ainsi que les sels d'addition avec les acides et les bases 5 pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule I.
La présente invention a tout particulièrement pour objet à titre de médicament le 2-(l-acétoxy éthyl) 4-hydroxy N-(2-thiazolyl) 8-trifluorométhyl 3-quinoléine carboxamide ainsi 10 que ses sels d'addition avec les acides et les bases pharmaceutiquement acceptables, le 4-hydroxy 2-(l-hydroxy éthyl) N-(2-thiazolyl) 8-trifluorométhyl 3-quinoléine carboxamide ainsi que ses sels d'ddition avec les acides et les bases pharmaceutiquement acceptables, ainsi que le 4-hydroxy 2-(l-hydroxypropyl) 15 N-(2-thiazolyl) 8-trifluorométhyl 3-quinoléine carboxamide, ainsi que ses sels d'addition avec les acides et les bases pharmaceutiquement acceptables.
Les médicaments, objet de l'invention, peuvent être utilisés dans le traitement des algies musculaires, articulaires ou 20 nerveuses, des affections rhumatismales, des douleurs dentaires, des zonas et des migraines, ainsi que dans le traitement des maladies inflammatoires, notamment des arhtrgses, des lumbagos et aussi à titre de traitement complémentaire dans les états infectieux et fébriles.
25 L'invention s'étend aux compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif, les médicaments définis ci-dessus.
Ces compositions pharmaceutiques peuvent être administrées par voie buccale, rectale, par voie parentérale ou par voie locale en application topique sur la peau et les muqueuses.
30 Ces compositions peuvent être solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en medécine humaine, comme, par exemple, les comprimés simples, ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables, les pommades, les crèmes 35 les gels et les préparations en aérosols, elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le principe actif peut y être incorporé à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, 40 le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras 11 d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs.
La posologie varie notamment en fonction de la voie 5 d'administration, de l'affection traitée et du sujet en cause.
Par exemple, chez l'adulte, elle peut varier entre 20 mg et 2 g de principe actif par jour, par voie orale.
Certains des composés de formule H utilisés comme produits de départ d'un des procédés de l'invention sont décrits et 10 préparés par des méthodes indiquées dans la demande de brevet européen n° 0.040.573.
Les produits de formule II non décrits dans cette demande européenne peuvent être obtenus en utilisant les procédés qui y sont indiqués.
15 Les composés de formule III utilisés comme produits de départ d'un des procédés de l'invention sont des produits connus d'une façon générale qui peuvent être préparés selon les procédés indiqués dans la demande de brevet français n°2.157.874.
Les composés de formules V et VII sont des produits 20 chimiques nouveaux ; l'invention a donc pour objet ces produits à titre de produits industriels nouveaux..
Certains des composés de formule VIII, X et XI sont décrits et préparés par des méthodes indiquées dans la demande de brevet européen n° 0.040.573.
25 Les produits de formules VIII, X et XI non décrits dans cette demande européenne peuvent être obtenus en utilisant les procédés qui y sont indiqués.
Certains composés de formules VIII et X ne sont pas revendiqués dans la demande européenne n°0.040.573, comme, par 30 exemple : - la 2/(chloro)phénylméthyl/8-trifluorométhyl 4H-3,1-benzoxazine 4-one, - le 2-/(2-chloro 2-phényl acétyl)amino//^-oxo N-( 2-thiazolyl ) 3-trifluorométhyl benzène propanamide.
35 Les composés de formule XII sont des produits chimiques nouveaux, l'invention a donc pour objet ces produits, ainsi que les deux produits précédents, à titre de produits industriels nouveaux.
Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois 40 la limiter.
. * ' 12
Exemple 1 : 2-(1-acétyloxy éthyl)4-hydroxy N-(2-thiazolvl) 8-trifluoromëthyl 3-quinoléine carboxamide.
On mélange sous agitation 4 g de 2-(l-chloroéthyl)4-hydroxy N-(2-thiazolyl) 8-trifluorométhyl 3-quinoléine 5 carboxamide décrit aux exemples 5 et 14 de la demande européenne n° 0.040.573, 40 cm3 d'acide acétique et 1,23 g d'acétate de potassium anhydre.
On porte le mélange réactionnel au reflux pendant une heure 30 minutes. On refroidit à température ambiante, verse 200 cm3 10 d'eau glacée, laisse au repos une nuit, essore, lave à l'eau, sèche sous pression réduite à 90°C. On obtient 3,2 g de produit que l'on reprend dand du dioxanne au reflux. On élimine à chaud un insoluble, glace, essore, lave à l'eau, sèche sous pression réduite à 80°C et obtient 1,3 g de produit attendu 15 fondant à 262°C.
Analyse : C18H14N304F3S
Calculé : C % 50,82 H % 3,32 N % 9,88 F % 13,40 S % 7,54 Trouvé : 51,0 3,3 9,7 13,3 7,5.
Exemple 2: 4-hvdroxv 2-(l-hvdroxv éthvl)N-(2-thiazolvl) . 20 8-trifluorométhvl 3-auinoléine carboxamide.
On mélange sous agitation 4,3 g de produit obtenu à l'exemple 1, 50 cm3 d'éthanol et 25 cm3 d'acide chlorhydrique concentré.
On porte le mélange réactionnel au reflux pendant une heure, 25 puis refroidit, glace, essore, lave et sèche sous pression réduite à 60°C. Le produit brut obtenu est traité par 300 cm3 d'eau, et extrait par de l'acétate d'éthyle. On lave la phase organique à l’eau, la sèche, filtre, concentre le filtrat sous pression réduite. Le résidu obtenu est recristallisé 30 dans l'acétate d'éthyle. On glace, essore, lave, sèche sous pression réduite à 60°C. On obtient 2,45 g de produit attendu fondant à 205°C, puis à 235°C.
Analyse : ^6^2^3^3^3^
Calculé : C % 50,13 H % 3,15 N % 10,96 F % 14,87 S % 8,36 35 Trouvé : 50,3 3,1 10,9 14,7 8,5.
Exemple 3 : 4-hyaroxy 2-(méthoxyméthyl) N-(2-thiazolyl) 8-trifluorométhyl-3-quinoléine carboxamide.
Sta.de_A : 2-(_méthoxy méthyl) 8-trifluorométhyl 4H-3,1 40 On chauffe progressivement sous agitation 7,1 g d'acide i 13 2-amino 3-( trifluorométhyDbenzoïque préparé selon le procédé indiqué dans J.Med.Chem. 16(2) 101-6 (1973) et 10 g de chlorure de l'acide méthoxy acétique. Aux alentours, de 35-40°G, on observe un dégagement important devenant régu-5 lier après 15 à 20 minutes. A 120°C, on obtient une solution brune et le dégagement ralentit mais se poursuit toujours, la température est alors maintenue une heure à 140°C, le dégagement étant alors pratiquement terminé. On refroidit à température ambiante et élimine l'excès de chlorure d'acide sous 10 pression réduite. On reprend le résidu par 70 cm3 d'eau, l'essore, le lave à l'eau, le dissout dans du chlorure de méthylène. On sèche puis filtre la solution chlorométhylénique. Le filtrat est concentré sous pression réduite, le produit brut est purifié par chromatographie sur silice, (éluant : chlorure de 15 méthylène). On obtient 5,4 g de produit attendu fondant à 104°C-106°C.
Analyse : C^HgO^NF^
Calculé : C % 50,97 H % 3,11 N % 5,40 F % 21,99 » Trouvé : 51,2 3,1 5,3 22,3.
20 Stade B : 2 - (mé tho xy _açé ty 1 ami no__-oxo _N- ^2 -1 h i az o 1^1 )_ ' 3-trifluorométhyl_benzène propanamide.
On ajoute en 20 minutes à 0°C, 150 cm3 d'une solution de n-butyllithium dans l'hexanne titrant 1,5 moles par litre, dans une solution renfermant 15,73 g de N-(2-thiazolyl)acétamide 25 et 550 cm3 de tétrahydrofuranne.
On agite 10 minutes à 0°C et refroidit à -70°C, ajoute en 15 minutes 14,4 g de produit obtenu au stade précédent en solution dans 165 cm3 de tétrahydrofuranne.
On agite 30 minutes à -70°C puis verse sur un mélange de 30 glace et d'HCi-N. On extrait à l'éther, réunit les phases organiques les lave successivement avec de l'acide chlorhydrique puis avec de l'eau, sèche, concentre sous pression réduite de 20°C à 30°C. On empâte le résidu dans 250 cm3 d'éther, essore, lave à l'éther, sèche sous pression réduite à 20°C et obtient 35 15 g de produit attendu fondant à 152°C.
Analyse : C^H^NgFgO^
Calculé : C % 47,88 H % 3,52 N % 10,47 S % 7,99 F % 14,25
Trouvé : 48,1 3,6 10,2 8,2 14,6.
Stade _C : 4-hy d r o xy J2. -.^méthoxy. mé t hy 1 ^N-^2 ^t h i az o ly 1)8 -40 t r if luoromé thyl_3-quino^éin^_c_arboxami_de.
» 14
On ajoute à une solution renfermant 16,5 g de produit obtenu au stade précédent dans 205 cm3 de tétrahydrofuranne, 5,03 g de aiméthylaminopyridîne. On agite 4 heures 30 minutes à 20°C, distille le tétrahydrofuranne sous pression réduite à 5 40°C. On reprend l'extrait sec par 500 cm3 d'eau, ajoute 42 cm3 d'HCl N, agite 30 minutes à 20°C la suspension obtenue, essore, lave à l'eau, sèche sous pression réduite à 70°C.
On effectue une recristallisation dans 310 cm3 de dioxanne, essore à +15°C, lave avec 30 cm3 de dioxanne, sèche sous 10 pression réduite à 70°C et obtient 13,3 g de produit attendu.
F = 260°C.
: C16H12F3N3°3S
Calculé : C % 50,13 H % 3,16 N % 10,96 F % 14,87 S % 8,36
Trouvé : 50,3 3,1 10,8 14,5 8,4.
15 Exemple 4 : 4-hydroxy 2-(hydroxy méthyl)N-(2-thiazolyl) 8-trifluorométhyl 3-quinoléine carboxamide;
On ajoute sous agitation à -70°C une solution de 4 cm3 de tribromure de bore dans 30 cm3 de chlorure de méthylène à ; 2,88 g de produit obtenu à l'exemple 3 dissous dans 75 cm3 20 de chlorure de méthylène.
* On abandonne une nuit sous agitation en laissant remonter la température jusqu'à - 20°C, puis verse le mélange sur 500 cm3 d'eau et de glace, agite 20 minutes, ---essore, lave le précipité à l'eau 25 jusqu'à pH 5-6, sèche le produit sous vide à 100°C. Le produit brut obtenu est dissous au reflux dans le diméthylformamide, le produit cristallise au refroidissement. On glace, essore, lave au diméthylformamide puis à l'éther, sèche sous pression réduite à 120°C et obtient 2,3 g de produit attendu fondant 30 à 280°C.
: C1SH1003N3F3S
Calculé : C % 48,78 H % 2,73 N % 11,38 F % 15,43 S % 8,68
Trouvé : 48,5 2,6 11,5 15,1 9,0.
Exemple 5 : 4-hydroxy 2-(hydroxyphénylméthyl) N-(2-thiazolyl) 35 8-trifluorométhyl 3-quinoléine carboxamide.
Stade A : 2-/C2-chloro_2-ghény.lacé.tyl2amino^-o.xo N-( 2-thiazolyl ) .3- (tr if luorométhy.lJbenzène propan ami de.
On ajoute à 0°C, 28,6 cm3 de n-butyllithium dans l'hexanne titrant 1,4 moles par litre, dans une solution renfermant 40 2,84 g de N-(2-thiazolyl)acétamide et 100 cm3 de tétrahydro furanne .
. - 15
On refroidit à -70°C et ajoute 3,39 g de 2-/(chloro)phényl méthyl/ 8-(trifluorométhyl) 4H-3,1 benzoxazine-4-one (préparation donnée à la fin de l'exemple 5). On verse sur un mélange de glace et d'acide chlorhydrique N, extrait à l'éther, 5 lave successivement à l'acide chlorhydrique N puis à l'eau.
On réunit les phases organiques, sèche, concentre sous pression réduite. On empâte le résidu dans 50 cm3 d'éther, essore, lave, sèche sous pression réduite à 50°C et obtient 3,2 g de produit attendu fondant à 185°C (décomposition).
10 Stade_B : 1,3-dihydro_3-ghén;£l^1-/(2_-thiazolylHmino/5-(.trifluorométhyl). furo /3,4-b/ qui η ο1é i n e - 9 - ο 1.
On introduit 1,82 g de diméthylamino pyridine dans une solution renfermant 6 g de produit obtenu au stade A précédent dans 150 cm3 de tétrahydrofuranne, agite 16 heures à tempé-15 rature ambiante, distille le tétrahydrofuranne sous pression réduite.
On reprend l'extrait sec par 100 cm3 d'eau et ajoute 3 cm3 d'acide chlorhydrique, agite 15 minutes à température ambiante, * essore, lave à l'eau, sèche sous pression réduite à 90°C et 20 obtient 5,34 g de produit attendu fondant à 270°C (décomposition). Stade_C : 4-hydroxy_2-(hydrg_^yj3héj^lmét^ (2-thiazolyl) 8 -1 r if lu o ro mérthyl_ _3-qu^nc^^ÿie J^arbox^^de.
On introduit sous agitation 4,2 g de produit obtenu au stade B précédent dans 150 cm3 d'eau et 75 cm3 d'acide 25 chlorhydrique concentré. On porte le mélange au reflux pendant 45 minutes, le refroidit ensuite à température ambiante puis le glace. On essore, lave à l'eau, sèche à 100°C et obtient 4,2 g de produit attendu sous forme de chlorhydrate fondant à 210°C.
30 Pour obtenir le produit attendu sous forme de base, on introduit les 4,2 g de produit obtenu précédemment dans 200 cm3 d'eau. On agite une heure à température ambiante, essore, lave à l'eau, sèche sous pression réduite à 100°C. On dissout le produit brut obtenu dans 400 cm3 d'acétonitrile, filtre sur 35 charbon actif, concentre sous pression réduite. On glace pendant 16 heures, essore, lave, sèche sous pression réduite à 80°C et obtient 3,050 g de produit attendu fondant à 240°C.
Analyse :
Calculé : C % 56,63 H % 3,17 N % 9,43 F % 12,80 S % 7,20 40 Trouvé : 56,4 3,1 9,4 12,8 7,3.
16
Préparation de la 2-/(chloro)phénvl méthvl/8-(trifluorométhyl) 4H-3.l-benzoxazin-4-one.
On ajoute sous agitation à température ambiante, par petites portions 12,3 g d'acide 2-amino 3-trifluorométhyl 5 benzoïque préparé selon le procédé indiqué dans J.Med.Chem.16 (2)101-6 (1973) dans 30,25 g de chlorure de l'acide DIi<-chloro-phénylacétique.
On chauffe progressivement pendant deux heures observe un dégagement gazeux vers 70-80°C ainsi qu'une prise en masse, 10 le mélange se fluidifie ensuite on obtient une solution vers 140°C, le dégagement gazeux ayant cessé.
On élimine par distillation l'excès de chlorure d'acide puis purifie 2 fois successivement par chromatographie sur silice l'huile brune obtenue en éluant avec du chlorure de méthylène. 15 On empâte le produit ainsi obtenu dans l'éther de pétrole, essore, lave à l'éther de pétrole, sèche sous pression réduite à température ambiante et obtient 15,2 g de produit attendu fondant vers 85-88°C. Exemple 6 : 4-hydroxy 2-(l-hydroxy éthyl) N-(2-pyridinyl) 8-« (trifluorométhyl 3-quinoléine carboxamide.
20 Stade A : 2-/(2-chloro l-oxopropyl)amino /è-oxo N-(2-pyridinyl) 3- tri f luorométhyl^ J3 e nz ène _P ^op_^^i_d e.
On introduit en trente minutes, sous argon, 14 cm3 d'un mélange butyllithium-hexanne, dans une solution refroidie à -5°/ 0°C renfermant 1,36 g d' N-(2-pyridinyl)acétamide dans 25 27,2 cm3 de tétrahydrofuranne.
On mélange 15 minutes à -5°C, sous argon, puis refroidit à -70°C. On introduit ensuite en 30 minutes sous argon, 1,38 g de 2-(1-chloroéthyl) 8-(trifluorométhyl 4H-3,l-benzoxazine-4- one (préparation donnée au stade A de l'exemple 14 du brevet ; 30 européen publié sous le n° 0.040.573) en solution dans 13,8 cm3 de tétrahydrofuranne. On agite une heure à -70°C puis verse dans un mélange de 200 cm3 d'eau glacée et de 10 cm3 d'acide chlorhydrique concentré, agite trente minutes à température ambiante puis extrait 3 fois par 100 cm3 d'acétate d'éthyle.
35 On réunit les phases organiques, lave deux fois par 75 cm3 d'eau, sèche et concentre sous pression réduite, le résidu est purifié par chromatographie sur silice en éluant avec un mélange acétate d'éthyle-cyclohexanne (8-2). On reprend le produit brut à l'éther éthylique, filtre, sèche et obtient 40 1,2 g de produit attendu fondant vers 150°C.
. « 17
Stade_B : 1,3-dihydro 3-méthyll-/(2-pyridinyl)imino/5-trifluorométhyl_furo/3^4-b/quinoléine 9-ol.
On met en suspension dans 90 cm3 de tétrahydrofuranne, 4,5 g de produit obtenu au stade A précédent, ajoute 1,60 g de 5 diméthylaminopyridine, porte 4 heures au reflux. On élimine le tétrahydrofuranne sous pression réduite et reprend le résidu par 90 cm3 d'eau, agite trente minutes, essore, lave à l'eau, sèche sous pression réduite à 70°C et obtient 4,50 g de produit attendu que l'on recristallise dans l'éthanol 10 100.
Analyse :
Calculé : C % 60,17 H % 3,37 N % 11,69 F % 15,86 Trouvé : 60,2 3,4 11,5 15,6.
Stade C : 4-hydroxy_2zU-hydroxyéthyl)_N-^2-pyridiriyl) _8~(_tri-15 iiy212îBÉ5^Y=25-quinoléine _carboxajni.de.
On introduit 32 cm3 d'acide chlorhydrique 6N dans 3,2 g de produit obtenu au stade précédent, agite une heure à température ambiante, essore, lave à l'eau, sèche sous pression * réduite à 80°C. On empâte à chaud dans 50 volumes d'éthanol 100 20 le produit brut ainsi obtenu, essore, concentre à 20 volumes, refroidit à 0°C, recristallise le produit dans 25 volumes d'éthanol.100, filtre, concentre à 5 volumes, refroidit à 0°C. On purifie le produit obtenu par chromatographie sur silice en éluant par un mélange chloroforme-méthanol (9-1) 25 et obtient 1 g de produit attendu.
Analyse :
Calculé : C % 57,30 H % 3,74 N % 11,14 F % 15,10
Trouvé : 57,0 3,8 10,9 14,9.
Exemple 7 : 4-hydroxy 2-(1-hydroxyéthyl)N-(2-thiazolyl)3-30 quinoléine carboxamide.
Stade_A : 2-/_(2-chloro 1-oxo propyljamino/ /3-oxo N-(2-thiazolyl) b*
On introduit à 0°C et sous argon, 191 cm3 de n-butyllithium dans l'hexanne titrant à 1,4 moles par litre dans une 35 solution de 19,05 g de N-(2-thiazolyl)acétamide dans 580 cm3 de tétrahydrofuranne. On refroidit à -70°C/-75°C et ajoute 14,04 g de 2-(l-chloroéthyl) 4H-3.1 benzoxazine 4-one (préparation donnée à la fin de l'exemple 3), dans 100 cm3 de tétrahydrofuranne, verse le mélange eau-acide chlorhydrique 40 2N. L'insoluble obtenu est essoré, lavé à l'eau, puis séché 18 » sous pression réduite à 80°C. On obtient ainsi 16,6 g de produit attendu. F = 204°C.
Stade B : 1,3-dihydro 3-méthyl l-(2-thiazolyl imino)furo /3,4-b/quinoléine-9-ol.
5 On porte au reflux pendant 24 heures, un mélange de 7 g de produit obtenu au stade A précédent, 50 cm3 detétrahydro-furanne et de 2y92 g de 4-diméthylaminopyridine.
On refroidit ensuite le mélange à température ambiante puis glace, essore, lave au tétrahydrofuranne et sèche sous pression réduite à 90°C. Le produit brut est agité dans 100 cm3 d'eau à 10 température ambiante. On essore, lave à l'eau, sèche sous pression réduite à 90°C et obtient 3,5 g de produit attendu. F 270°C.
' 4-hydroxy_2-(l-hydroxyéthyl)N-£2-thiazolyl)3-quino-léine_carboxainiâe.
15 On chauffe à 50°C pendant 7 heures un mélange de 3,5 g de produit obtenu au stade précédent dans 70 cm3 d'acide chlorhydrique 6N, refroidit ensuite à température ambiante, essore, 1 lave à l'eau, sèche sous pression réduite à 90°C et obtient 3,2 g de produit attendu sous forme de chlorhydrate.
20 On ajoute 60 cm3 d'eau, agite une heure à température ambiante, essore, lave à l'eau, sèche sous pression réduite à 100°C. On obtient 2,75 g de produit attendu sous forme de base se décomposant sans fondre vers 270°C.
Analyse : 25 Calculé : C % 57,13 H % 4,16 N % 13,32 S % 10,17 Trouvé : 57,1 4,2 13,1 9,9.
Préparation de la 2-(l-chloroéthyl)4H 3,1 benzoxazine-4-one.
On ajoute sous agitation à température ambiante 17,47 cm3 de chlorure de l'acide 2-chloropropionique dans une solution 30 de 10,3 g d'acide 2-amino benzoïque dans 20 cm3 de toluène.
On chauffe progressivement vers 65°C, on observe une prise en masse et un dégagement gazeux puis le mélange se fluidifie, on maintient ensuite une heure trente minutes le reflux.
On concentre sous pression réduite, puis empâte le résidu 35 obtenu dans l'éther de pétrole (Eb.60°-80°C), glace, essore, lave et sèche sous pression réduite à 50°C.
On obtient 14,45 g de produit attendu fondant à 90°C. Exemple 8: 8-fluoro 4-hvdroxv-2-(l-hvaroxyéthyl)N-(2-thiazolyl) 3-quinoléine carboxamide.
19
Stade A : it( 2-thiazolyl ) 2i£i2220_2225®ne P-222§SâîBi2Ë ·
On procède comme indiqué au stade A de l'exemple 6 à partir de 17 g de N-(2-thiazolyl)acétamide en solution dans 340 cm3 5 de tétrahydrofuranne, de 160 cm3 de mélange butyllithium-hexanne et de 0,06 mole de 2-(l-chloroéthyl) 8-fluoro 4H-3,1-benzoxazine 4-one. (préparation donnée à la fin de l'exemple 8 en solution dans 130 cm3 de tétrahydrofuranne.
On obtient 8,7 g de produit attendu fondant vers 170°C.
10 Stade B : 1,3-dihyaro 3-éthyl l-/(2-thiazolyl)imino/5-fluoro furo/3,4-b/quinoléine-9-ol.
On opère comme indiqué au stade B de l'exemple 6 à partir de 8,5 g de produit obtenu au stade A précédent dans 85 cm3 de tétrahydrofuranne, et de 3,37 g de diméthylaminopyridine.
15 On obtient 6,5 g de produit attendu fondant vers 210°C.
Stade_C : 8-fluoro_4-h^droxy_2-(_1-hy;drox^éthy 1 )_N-(.2-thiazoly 1 ) 3~QuinoléIne_çarboxamide,
On chauffe à 50°C, 5 g de produit obtenu au stade B précédent dans 50 cm3 d'acide chlorhydrique 6N, maintient 5 heures cette 20 température, ajoute 50 cm3 d'eau, refroidit à 0°/+5°C pendant ‘ 30 minutes, essore, lave à l'eau et sèche sous pression réduite à 80°C. Après 2 chromatographies sur silice successive en éluant par un mélange chloroforme-méthanol (9-1) on obtient 1,15 g de produit attendu.
25 Analyse :
Calculé : C % 54,05 H % 3,63 F % 5,70 N % 12,60 S % 9,62
Trouvé : 53, 7 3,7 5,7 12,4 9,4.
Préparation de la 2-(1-chloroéthyl) 8-fluoro 4H-3,1-benzoxazine- 4-one.
30 1) Préparation de l'acide 2-amino 3-fluorobenzoïque Stade _a: N-(2-fluorophényl) 2-hydroxyimino acétamide.
On mélange 886 g de sulfate de sodium hydraté à 10 molécules d'eau, et 64,55 g d'hydrate de chloral dans 850 cm3 d'eau.
On ajoute 39,4 g de 2-fluoroaniline dans 32,4 cm3 d'HCl 35 concentré et 215 cm3 d'eau, puis 77,6 g de chlorhydrate d'hydroxy-lamine en solution dans 355 cm3 d'eau. On chauffe sous agitation jusqu'au reflux en 45 minutes, maintient le reflux 5 minutes, refroidit à 25°C et maintient 45 minutes cette température, lave à l'eau, sèche à température ambiante puis à 40 70°C sous pression réduite et recueille 56,8 g de produit atten- 20 du fondant à 120°C.
Stade_b_j__7-fluoro_lH-indole 2,3-dione.
On introduit à 75-77°C, en une heure cinq minutes, 31,3 g de produit préparé précédemment dans 155 cm3 d'HgSO^ 5 concentré, puis chauffe à 90°C en 10 minutes, maintient cette température dix minutes puis refroidit à 20°C. On verse le mélange réactionnel sur 750 g de glace, agite jusqu'à la fonte de la glace, filtre, saturé avec du chlorure de sodium, extrait plusieurs fois à l'acétate d'éthyle, lave les extraits 10 avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium jusqu'à neutralité, sèche, filtre, élimine les solvants par distillation sous pression réduite. Le résidu obtenu est dissous dans 350 cm3 de xylène au reflux ; on filtre à chaud, lave le filtre avec 20 cm3 de xylène bouillant, glace, essore, 15 lave au xylène, sèche à 80°C sous pression réduite et obtient 12,85 g de produit attendu fondant à 198°C.
Stade_C : Acide 2-amino 3-fluorobenzoïque
On agite à 70°C, 19,27 g de produit obtenu précédemment et 197 cm3 de lessive de soude ION. On stoppe le chauffage pour 20 introduire en 20 minutes 36,5 cm3 d'eau oxygénée à 30 % la température monte jusqu'à 80°C puis redescend à 70°C.
En fin d'introduction, on réchauffe à 80°C, on maintient dix minutes cette température. Après refroidissement, on observe une prise en masse, on ajoute alors 200 cm3 d'eau, agite puis 25 acidifie jusqu'à pH 1 avec de l'acide chlorhydrique concentré à une température inférieure à 20°C.
On agite à nouveau une heure 30 minutes, essore, empâte 2 fois à l'eau glacée, sèche à 70°G sous pression réduite.
Le produit est recristallisé dans 100 cm3 de mélange éthanol-30 eau (1/1) et 3 cm3 d'acide acétique. On glace une heure, essore empâte avec un mélange (1/1) éthanol-eau, sèche à 70°C sous pression réduite et obtient 14,8 g de produit attendu fondant à 188°C.
2)le2-(l-chloroéthyl)8-fluoro 4H-3,1-benzoxazine -4-one.
35 On porte au reflux 3 heures, 9,3 g d'acide 2-amino 3-fluorobenzoïque en suspension dans 18,6 cm3 de chlorure d' .>(-chloropropionyle.
On élimine l'excès de chlorure d'acide par distillation et concentre le résidu sous pression réduite à 70°C pendant deux 40 heures. On utilise le produit tel que le stade A de l'exemple 8.
21
Exemple 9 : 4-hydroxy-2-(l-hydroxypentyl)N-(2-thiazolyl)-8-(trifluorométhyl)3-quinoléine carboxamlde.
Stad,e_A : 2-/(.2-chloro 1-oxo pentyl Jamino/^ -oxo N-(2-thiazolyl23- ( trif luor.ométhyl^benzène^roganamiàe.
5 On opère comme indiqué au stade A de 1'exemple 6 à partir de 6,94 g de N-(2-thiazolyl)acétamide en solution dans 280 cm3 de tétranhydrofuranne, de 70 cm3 de mélange butyllithium-hexanne et de 7,8 g de 2-(l-chlorobutyl)8-(trifluorométhyl) 4H-3,l-benzoxazine 4-one (préparation donnée à la fin de 10 l'exemple 9) dans 40 cm3 de tétrahydrofuranne.
On obtient 8,3 g de produit attendu fondant vers 184-186°C.
Stade_B : 3-butyl_1^3-dihydro_l-/22-thiazolyl2imino/5-trifluorométhyl_furo/3_14-b/quin°léinô-9-ol.
15 On opère comme indiqué au stade B de l'exemple 6 à partir de 7 g de produit obtenu au stade A précédent dans 70 cm3 de tétrahydrofuranne et de 2,2 g de diméthylamino pyridine.
On obtient 6,1 g de produit attendu fondant à 228°C ‘ (avec décomposition).
20 Stade_C : 4-hjdroxy 2-( 1-hydroxygent.yl )N-(2-thiazolyl }-8- i t ri f2 ^ °Γ om é t hy2 J 2-cju2*}°2 22D ® _ .2 b o î ^ ® ·
On chauffe à 50°C pendant 5 heures, 6,1 g de produit obtenu au stade B précédent, dans 60 cm3 d'eau et 60 cm3 d'acide chlorhydrique 6N, puis refroidit à température ambiante et gla-25 ce. On essore, lave à l'eau, place le produit obtenu dans 100 cm3 d'eau, extrait à l'acétate d'éthyle.
On lave les phases organiques réunies à l'eau, sèche, filtre, concentre le filtrat sous pression réduite. On obtient 6,4 g d'une mousse à laquelle on ajoute 50 cm3 d'éther éthylique.
30 On glace, essore, lave à l'éther, sèche sous pression réduite à 60°C et obtient 3,9 g de produit attendu fondant à 190°C. Préparation de la 2-(1-chlorobutvl) 8-(trifluorométhvl)4H-3.1-benzoxazine-4-one.
On porte au reflux pendant une heure 10,25 g d'acide 2-35 amino 3-trifluorométhyl benzoïque, 20 cm3 de toluène et 20,3 g de chlorure de l'acide 2-chlorohexanoïque (préparé selon J,0rg,Chem.40, 23420 (1975).
On élimine le toluène et le chlorure d'acide en excès sous pression réduite. On purifie le résidu obtenu par chromatogra-40 phie sur silice en éluant avec du chlorure de méthylène puis . · 22 par chromatographie sur colonne sous pression en éluant avec un mélange acétate d'éthyle-éther de pétrole (Eb.60°/80°C.)
On obtient 8,4 g de produit attendu sous forme d'une huile qui sera utilisée telle quelle au stade A de l'exemple 9.
5 Exemple 10 : 4-hydroxy 2-(l-hydroxypropyl)N-(2-thiazolyl) 8-(trifluorométhyl)3-quinoléine carboxamide.
Stade A : 2-/( 2-chlorg l-oxqbu.tylO ajnino Ji-oxo N-( 2-thiazolyl ) 3—b^igliaoiroiné/fchÎyl· ..benzène propanamide.
On opère comme indiqué au stade A de l'exemple 6, à partir 10 de 16,58 g de N-(2-thiazolyl)acétamide en solution dans 340 cm3 de tétrahydrofuranne, de 155 cm3 de mélange butyl-lithium-hexanne et de 17 g de 2-(l-chloropropyl) 8-trifluoro-méthyl 4H-3,l-benzoxazine-4-one (préparation donnée à la fin de l'exemple 10) en solution dans 170 cm3 de tétrahydrofuranne.
15 On obtient 5,5 g de produit attendu fondant à 170°C.
Stade B : 1,3-dihydro 3-éthyl 1-/(2-thiazolyl)imino/5-(trifluoro-méthyljfuro /314-b/quino1éine-9-o1.
On porte au reflux pendant une heure trente minutes, une solution renfermant 1 g de produit obtenu au stade A précédent, 20 dans 20 cm3 de tétrahydrofuranne à laquelle on a ajouté 0,34 g de diméthylamino pyridine. On élimine le tétrahydrofuranne sous pression réduite, ajoute 10 cm3 d'eau, essore, sèche sous pression réduite à 70°C et récupéré 0,8 g de produit attendu fondant vers 250-260°C.
25 Stade C : 4-hydroxy-2-(1-hydroxypropyl)N-(2-thiazolyl) 8-(tri-fluorométhyl)3-quinoléine carboxamide.
On chauffe 4 heures à 50°C, 4 g de produit obtenu au stade B précédent dans 40 cm3 d'acide chlorhydrique 6N. On refroidit, essore, lave à l'eau, sèche sous pression réduite à 100°C et 30 obtient 4,15 g de produit sous forme de chlorhydrate.
On agite deux heures à température ambiante, 1,8 g de chlorhydrate dans 36 cm3 d'éthanol 100 et 4,1 cm3 du mélange potasse-éthanol IN ; filtre l'insoluble, concentre sous pression réduite. On reprend le résidu par 10 cm3 de tétrahydro-35furanne, sèche, concentre sous pression réduite, reprend le résidu par 5 cm3 d'éther isopropylique, essore, sèche sous pression réduite à 70°C. On obtient 0,81 g de produit attendu sous forme de base, auquel on ajoute 0,53 g de produit récupéré par empâtage de l'insoluble dans le tétrahydrofuranne.
40 Analyse : ! 23
Calculé : C % 51,38 H % 3,55 F % 14,34 N % 10,57 S % 8,07
Trouvé : 51,2 3,5 14,5 10,6 8,1.
Préparation de la 2-(1-chloropropyl) 8-trifluorométhyl 4H-3,1 benzoxazine 4-one.
5 On introduit 20,3 g de chlorure de 2-chlorobutyryle dans une suspension de 12,3 g d'acide 2-amino 3-trifluorométhyl benzoïque dans le toluène et porte au reflux pendant une heure sous pression réduite. On concentre sous pression réduite, verse l'huile résiduelle sur 100 cm3 d'eau glacée, agite une heure, 10 essore, lave à l'eau, sèche sous pression réduite à 50°C.
On obtient 17 g de produit attendu fondant 65-70°C.
Exemple 11 : 4-hydroxy 2-(l-hydroxy éthyl)N-(2-thiazolyl) 8-(trifluorométhyl)3-quinoléine carboxamide.
Stade_A : l^Ç-dihydro^-méthyl^l-/^g-thiazolyllimino/S-trifluorq-lS méthyl furo/314-b/quinoléine-9-ol.
On introduit 50 cm3 d'acide acétique dans 6 g de 2-(l-chloro-éthyl) 4-hydroxy N-(2-thiazolyl) 8-(trifluorométhyl)3-quinoléine carboxamide décrit aux exemples 5 et 14 du brevet européen n° 0.040.573.
20 On introduit le mélange dans un bain d'huile, chauffe à 140°C et on maintient cette température 9 minutes. On refroidit à température ambiante puis à 16°C pendant une heure, essore, lave à l'acide acétique, puis à l'éther, sèche sous pression réduite à 80°C.
25 On obtient 5,4 g de produit sous forme d'acétate auquel on ajoute 100 cm3 d'eau additionnés d'une solution aqueuse saturée de carbonate acide de sodium jusqu'à obtention de pH 6. On essore, lave à l'eau, sèche sous pression réduite à 70°C et obtient 4,2 g de produit attendu fondant à 260°C (décomposition).
30' Stade B : 4-hydroxy 2-(l-hydroxyéthyl) N-( 2-thiazalyl.) 8.-(tri-f lu.oromé Quino lé ine _ca:rtoox;amiàe.
On opère comme indiqué au stade C de 1'exemple 10 à partir de 3 g de produit obtenu au stade A précédent. On obtient 1,5 g de produit attendu fondant à 205°C puis à 235°C.
35 Le produit obtenu présente les mêmes caractéristiques que celui préparé à l'exemple 2.
Comme autres produits pouvant être obtenus selon l'invention, on peut encore citer :
- le 4-hydroxy 2-(1-hydroxybutyl)N-(2-thiazolyl) 8-trifluoro-40 méthyl 3-quinoléine carboxamide, F = 180°C
24 - le 4-hydroxy 2-(l-hydroxy 2-méthyl propyl) N-(2-thiazolyl) 8-trifluorométhyl 3-quinoléine carboxamide. F = 220°C Exemples de Compositions pharmaceutiques Exemple 12 : 5 On a préparé des comprimés répondant à la formule suivante :
Produit de l'exemple 2.............................. 50 mg
Excipient q.s. pour un comprimé terminé à............ 350 mg (détail de l'excipient : lactose, talc, amidon, stéarate de magnésium).
10 Exemple 13 :
On a préparé des comprimés répondant à la formule suivante :
Produit de l'exemple 10............................ 30 mg
Excipient q.s.p. pour un comprimé terminé à........ 350 mg (détail de l'excipient : lactose, talc, amidon, stéarate 15 de magnésium).
Etude pharmacologique du produit exemples 2 et 10« 1) Etude de l'activité analgésique :
Le test employé est basé sur le fait signalé par R.KOSTER et Coll., (Fed. Proc. 1959, IB 412) selon lequel l'injection 20 intrapéritonéale d'acide acétique provoque, chez la souris, des mouvements répétés d'étirement de torsion pouvant persister pendant plus de six heures. Les analgésiques préviennent ou diminuent ce syndrome qui peut être considéré comme l'extériorisation d'une douleur abdominale diffuse. On utilise une 25 solution d'acide acétique à 1 % dans l'eau. La dose déclenchant le syndrome est dans ces conditions de 0,01 cm3/g, soit 100 mg/kg d'acide acétique.
le produit étudié est administré par voie buccale une demi-heure avant l'injection d'acide acétique, les souris étant à 30 jeun depuis la veille de l'expérience".
Les étirements sont observés et comptés pour chaque souris pendant une période d'observation de quinze minutes commençant aussitôt après l'injection acétique
Les résultats sont exprimés au moyen de la DA5Q, c'est-à-35 dire la dose qui permet d'obtenir une diminution de 50 % du nombre des étirements par rapport aux animaux témoins.
La DAgQ trouvée a été de 1,2 mg/kg et 0,3 mg/kg respectivement pour les produits des exemples 2 et 10.
2) Etude de l'activité anti-inflammatoire.
40 L'activité anti-inflammatoire a été déterminée sur le test - ‘ 25 de l'oedème plantaire provoqué par la carraghénine chez le rat.
On administre, à des rats mâles pesant de 130 à 150 g, 0,05 cm3 d'une suspension stérile à 1 % de carraghénine dans 5 l'articulation tibio-tarsienne d'une patte postérieure.
Simultanément, on administre le produit à étudier dans une suspension de carboxyméthylcellulose à 0,25 % et de Tween à 0,02 % par voie orale.
Le volume de la patte est mesuré avant l'administration, 10 puis deux heures, quatre heures, six heures, huit heures et vingt-quatre heures après.
L'intensité de l'inflammation est maxima quatre à six heures après l'injection de carraghénine. La différence du volume des pattes des animaux traités et des témoins met en évidence 15 l'action anti-inflammatoire du médicament.
On détermine la DA^q c'est-à-dire la dose qui permet d'obtenir une diminution de l'oedème de 50 %.
La DAg0 a été trouvée égale à 15 mg/kg et 12 mg/kg, respectivement pour les produits des exemples 2 et 10.

Claims (20)

1. Les composés de formule (I) : OH (I) | K 0-r5 dans laquelle X en position 5,6, 7 ou 8 représente un atome d’hydrogène, un atome d’halogène, un radical alcoyle, linéaire 5 ou ramifié, renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical alcoxy, linéaire ou ramifié, renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical trifluorométhyle, un radical trifluoro-• méthylthio ou un radical trifluorométhoxy, R^ représente un atome d’hydrogène ou un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 10 atomes de carbone, R2 représente un radical choisi par les radicaux thiazolyle, 4,5-dihydrothiazolyle, pyridinyle, oxa-zolyle,- isoxazolyle, imidazolyle, pyrimidyle et tétrazolyle, éventuellement substitués par un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone ou Rg représente un radical 15 phényle éventuellement substitué par au moins un radical choisi dans le groupe formé par le radical hydroxy, les radicaux alcoyles renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, les radicaux alcoxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, le radical trifluorométhyle, le radical nitro et les atomes 20 d’halogène, Rg représente un atome d’hydrogène, un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone ou un radical aryle, R^ représente un atome d’hydrogène, un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone ou un radical aryle, Rg représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle ren-25 fermant de 1 à 4 atomes de carbone ou un radical -C-R'c R'g représentant un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone ou un radical aryle ainsi que les sels d'addition des produits de formule I avec les acides et les bases. ' ‘ 27
2. Les composés de formule (I), tels que définis à la revendication 1, pour lesquels X est en position 8 ainsi que leurs sels d'addition avec les acides et les bases.
3. Les composés de formule (I), tels que définis à la 5 revendication 1 ou 2, pour lesquels X représente un radical trifluorométhyle, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides et les bases.
4. Les composés de formule (I), tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 3, pour lesquels R1 repré- 10 sente un atome d'hydrogène, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides et les bases.
5. Les composés de formule (I), tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 4, pour lesquels représente le radical thiazolyle, ainsi que leurs sels d'addition 15 avec les acides et les bases.
6. Les composés de formule (I), tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 5, pour lesquels R^, R^ et R5 représentent à la fois un atome d'hydrogène, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides et les bases. 20
7) Les composés de formule (I), tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 5, pour lesquels R5 représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides et les bases. 25
8) Les composés de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 5, pour lesquels R3 représente un atome d'hydrogène et R^ un radical alcoyle et pour lesquels R5 représente un atome d'hydrogène ou un radical -jj-R'5 ainsi que leurs sels d'addition avec les acides et les 30 bases.
9. L'un quelconque des composés de formule I dont les noms suivent ; - le 2-(l-acétoxyéthyl)4-hydroxy N-(2-thiazolyl) 8-(trifluoro-méthyl 3-quinoléine carboxamide, ainsi que ses sels 35 d'addition avec les acides et les bases, - le 4-hydroxy 2-(1-hydroxyéthyl)N-(2-thiazolyl) 8-(trifluoro-méthyl 3-quinoléine carboxamide, ainsi que ses sels d'addition avec les acides et les bases ; . * ' 28 - le 4-hydroxy 2-(1-hydroxypropyl)N-(2-thiazolyl) 8-(trifluoro-méthyl 3-quinoléine carboxamide, ainsi que ses sels d'addition avec les acides et les bases.
10. Procédé de préparation des produits de formule (I) 5 dans laquelle X, R^, RgS R3 et R^ ont la signification donnée à la revendication 1 et dans laquelle Rg représente un atome d'hydrogène, ou un radical -(jj-R'5 , R'5 ayant la signification donnée précédemment, caractérisé en ce que : l'on soumet un composé de formule II : OH //R2 10 ί,Τ T 5^«! (Il) . X. dans laquelle X, Rn, Rg, Rg et R^ ont la signification donnée ci-dessus, et dans laquelle X' représente un atome d'halogène, à l'action d'un sel d'un acide de formule : 15 R'^ représentant un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone ou un radical aryle, pour obtenir un composé de formule I dans laquelle R5 représente le groupement : -G-R'5 , R'5 ayant la signification précédemment indiquée, 0 20 que, si désiré, l'on traite par un agent d'hydrolyse acide pour obtenir un composé de formule (I) dans laquelle R5 représente un atome d'hydrogène, composés de formule I que l'on transforme, si désiré, en sels par action d'un acide ou d'une base. 25
11) Procédé de préparation des produits de formule (I), dans laquelle X, R1, Rg, R3 et R4 ont la signification donnée à la revendication 1 et dans laquelle R^ représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule III : ifx^\^C02H (III) f ! 30 . * 29 » dans laquelle X conserve la signification donnée ci-dessus, à l'action d'un acide de formule IY : V R4~C-C00H (IV) R- - 0^ 5 dans laquelle R^ et R4 conservent leurs significations pré-5 cédentes et R g représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone ou d'un dérivé fonctionnel de l'acide de formule IV, pour obtenir un composé de formule V : X ] /R3 (v) c— R X \ 4
0-Rc O __ dans laquelle X, R3, R4 et Rg conservent leurs significations 10 précédentes, que l'on soumet à l'action d'un composé de formule VI : XR1 CHo-CO-N (VI) 3 \ XR2 dans laquelle R^ et R2 conservent leurs significations précédentes, pour obtenir le composé de formule VII : f^rsN^cocH2"Corr 15 ><J~-nh-oo-c/R3 R2 χ/ TR4 (VH) 0-r5 dans laquelle X, R15 R2, Rg, R4 et Rg conservent leurs significations précédentes, que l'on cyclise en présence d'un agent alcalin, pour obtenir un composé de formule I dans laquelle X, R^, Rg, Rg et R 4 ont la signification précédemment 20 indiquée et dans laquelle Rg représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, composé de formule I que l'on transforme en sel, si désiré, par action d'un acide ou d'une base. , - 30
12. Procédé de préparation des produits de formule (I) dans laquelle X, R^ et R2 ont la signification donnée à la revendication 1 et dans laquelle R^, R4 et Rg représentent à la fois un atome d'hydrogène, caractérisé en ce que l'on 5 traite un produit de formule I dans laquelle X, R^ et R2 ont la signification précédente et dans laquelle R^ et R^ représentent un atome d'hydrogène et R^ un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, par un trihalogénure de bore, pour obtenir un produit de formule I dans laquelle 10 X, Rjl et ï*2 on^ ~a signification précédente et dans laquelle R3> R4 et R5 représentent à la fois un atome d'hydrogène, que l'on soumet, si désiré, à l'action d'un acide ou d'une base pour en former le sel.
13. Procédé de préparation des composés de formule I, 15 dans laquelle X, Rg, R^ et R^ ont les significations données à la revendication 1 et R1 et R^ représentent un atome d'hydrogène, caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule (VIII) : ~ CxX /R3 | ^R. (VIII) X' 4 20 dans laquelle X, R^, R^ et X' ont les significations données précédemment, à l'action d'un composé de formule (IX) : ch3-conh-r2 (IX) dans laquelle R2 a la signification déjà indiquée, pour obtenir un composé de formule (X) : ^C0CHo-C0NHRo ÛC /¾ x in4 X' dans laquelle X, X', R2, R^ et R^ conservent leurs significations, que l'on cyclise par action d'un agent alcalin, pour obtenir intermédiairement un composé de formule (XI) : . \ 31 CONHRg T T (xi) %ΑνΛ/3 x |\r X' R4 dans laquelle X, X', R2> R3 et R4 conservent leurs significations, composé de formule (XI), que l'on isole ou non, qui se transforme en un composé de formule (XII) : N-Rp (XI1) 5 ^ < R3 dans laquelle X, R2, Rg et R4 ont les significations déjà données, que l'on traite par un agent d'hydrolyse acide, pour obtenir un composé de formule (I), dans laquelle R^ et R^ , représentent un atome d'hydrogène, que l'on soumet, si désiré, 10. l'action d'un acide ou d'une base pour en former le sel.
14. Procédé de préparation selon la revendication 13, caractérisé en ce que lorsque le produit de formule X est traité par un agent alcalin à température ambiante on obtient de préférence le produit de formule XI et lorsque le produit 15 de formule X est traité par un agent alcalin à température plus élevée, on obtient de préférence le produit de formule XII.
15. Procédé selon la revendication 13, caractérisé en ce que l'on isole le composé de formule XI, puis le traite par un agent acide, pour obtenir le composé de formule XII. 20
16) A titre de médicaments, les composés de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 8 et leurs sels d'addition avec les acides ou les bases pharma-ceutiquement acceptables.
17. A titre de médicaments, l'un quelconque des composés de 2.5 formule I, tels que définis à la revendication 9.
18. Les compositions pharmaceutiques contenant à titre de principe actif, l'un au moins des médicaments tels que définis à la revendication 16 ou 17. » ί
19. A titre de composés industriels nouveaux, les composés de formules V et VII, telles que définies à la revendication 11.
20. A titre de composés industriels nouveaux : 5. la 2-/(chloro)phénylméthyl/ 8-trifluorométnyl 4H-3,1- benzoxazine—4-one, - le 2-/(2-chloro 3-phénylacétyl)amino/3-oxo N-(2-thiazolyl) 3-trifluorométhyl benzène propanamide, - les composés de formule XII, telle que définie à la 10 revendication 13. ► i
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