FR2565980A1 - Nouveaux esters de 1,1-dioxydes de n-heteroaryl-4-hydroxy-2-methyl- 2h -1,2-benzothiazine- (ou thieno(2,3-e)-1,2-thiazine)-3-carboxamide precurseurs de medicaments et composition pharmaceutiques les contenant - Google Patents

Abstract

L'INVENTION A TRAIT AU DOMAINE DE LA CHIMIE PHARMACEUTIQUE. ELLE CONCERNE CERTAINS ESTERS D'ENOLS DE FORMULE: (CF DESSIN DANS BOPI) DANS LAQUELLE R EST UN GROUPE ALCANOYLE, AROYLE, ALKYLSULFONYLE OU ARYLSULFONYLE; R EST UN GROUPE 5-METHYLISOXAZOLE-3-YLE OU 6-CHLORO-2-PYRIDYLE ET R EST UN GROUPE AROYLE, ALKYLSULFONYLE OU ARYLSULFONYLE. LES COMPOSES DE L'INVENTION SONT DES PROMEDICAMENTS UTILES COMME PRECURSEURS D'OXICAMS ANTI-INFLAMMATOIRES ET ANALGESIQUES NON ESTERIFIES CONNUS.

Description

La présente invention concerne certains esters

d'oxicams (1,1-dioxydes de N-hétéro-aryl-4-hydroxy-2-

méthyl-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamides et N-hétéro-

aryl-4-hydroxy-2-méthyl-2H-thiéno[2,3-e]-1,2-thiazine-

carboxamides) qui sont des pro-médicaments oraux utiles

de ces oxicams anti-inflammatoires non stéréoldiques.

Les oxicams et leur utilité comme agents anti-

inflammatoires et agents analgésiques sont révélés dans les brevets des Etats-Unis d'Amérique N 3 591 584, N 3 787 324; N 3 822 258; N 4 180 662 et N 4 376 768. Le brevet des Etats-Unis d'Amérique N 4 309 427 fait connaître certains esters du piroxicam,

1,1-dioxyde de N-(2-pyridyl)-4-hydroxy-2-méthyl-2H-1,2-

benzothiazine-3-carboxamide, et de son analogue N-(6-méthyl-

2-pyridique), qui sont des agents anti-inflammatoires utiles, notamment pour l'administration topique. La revue

J. Med. Chem., 16, 44-48 (1973) révèle l'activité anti-

inflammatoire modérée du 1,1-dioxyde de N-phényl-4-acétoxy-

2-méthyl-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide, alors que le composé 4hydroxylique correspondant a une activité prononcée. La présente invention propose des pro-médicaments anti-inflammatoires qui sont des esters de formule OR

Q CONHR2

/sNCH3 OO

S OR3 CONH--'

ou c3. 'I OO

dans laquelle R est un groupe alcanoyle en C2 à C8, benzoy-

le, toluoyle, (alkyle en C1 à C8)sulfonyle ou benzènesul-

fonyle;

R2 est un groupe 5-méthylisoxazole-3-yle ou 6-

chloro-2-pyridyle; et R3 est un groupe benzoyle, toluoyle, (alkyle en

C1 à C8)sulfonyle ou benzènesulfonyle.

Des composés de formule (I) particulièrement appréciés sont ceux dans lesquels R1 est un groupe alcanoyle

en C2 à C8, benzoyle ou benzènesulfonyle et des composés in-

dividuels particulièrement appréciés de formule (I) sont les composés:

1,1-dioxyde de N-(5-méthylisoxazole-3-yl)-2-

méthyl-4-benzoyloxy-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide;

1,1-dioxyde de N-(5-méthylisoxazole-3-yl)-2-

méthyl-4-(n-hexanoyloxy)-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide;

1,1-dioxyde de N-(6-chloro-2-pyridyl)-2-méthyl-

4-benzoyloxy-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide;

1,1-dioxyde de N-(6-chloro-2-pyridyl)-2-méthyl-

4-(n-hexanoyloxy)-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide; et

1,1-dioxyde de N-(6-chloro-2-pyridyl)-2-méthyl-

4-benzènesulfonyloxy-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide. Des composés de formule (II) particulièrement appréciés sont ceux dans lesquels R3 est un groupe benzoyle ou benzènesulfonyle. Contrairement aux oxicams correspondants, les composés de l'invention ne sont pas des acides énoliques

et ils montrent une irritation gastrique réduite, comparati-

vement à l'oxicam non estérifié qui y correspond.

Le terme "pro-médicament" désigne des composés

qui sont des précurseurs de médicaments etqui, après adminis-

tration et absorption,libèrent le médicament in vivo par

un certain processus métabolique tel qu'un processus d'hydro-

lyse. La présente invention concerne également

des compositions pharmaceutiques qui conviennent à l'adminis-

tration à l'animal à sang chaud, y compris un être humain, composition qui comprend un support pharmaceutiquement

acceptable et une quantité efficace du point de vue anti-

inflammatoire d'un composé de formule (I) ou (II), cette

composition étant destinée au traitement d'un état inflam-

matoire chez un animal à sang chaud nécessitant un tel traitement par l'administration d'une quantité à effet

anti-inflammatoire d'un composé de formule (I) ou (II).

Bien que toutes les voies usuelles d'administra-

tion soient utiles avec les composés de l'invention, la voie préférée d'administration est la voie orale. Après absorption gastro-intestinale, les composés de l'invention sont hydrolysés in vivo en les oxicams correspondants de formule (I) ou (II) dans laquelle R1 ou R3 représente l'hydrogène, ou un sel de ces composés. Attendu que les pro-médicaments de l'invention ne sont pas des acides énoliques, l'exposition du tractus gastro-intestinal aux oxicams acides est, par conséquent, minimisée. En outre, attendu que des complications gastro-intestinales ont été observées comme 'principale réaction défavorable de médicaments anti- inflammatoires non stéréoldiques acides [voir, par exemple, DelFavero,in "Side Effects of Drugs Annual 7", Dukes et Elis, Eds., Excerpta Medica, Amsterdam, 1983, pages 104-105], les composés (I) et (II) de l'inven- tion offrent un avantage distinct par rapport aux oxicams

énoliques correspondants.-

Dans le procédé- de préparation des nouveaux esters d'oxicams de l'invention, l'oxicam correspondant de formule (III) ou (IV) est traité, par exemple, avec au moins une quantité équimolaire d'un halogénure d'acide carboxylique ou halogénure de sulfonyle de formule R 1X ou R3X comme indiqué ci-dessous:

CCONHR2

< SNCE3 + R1X - (I) + BX

O O

(III>)

a CH3 + R X' B (II) + BX

O O

(IV)

0 2 3

o R R2 et R ont les définitions données ci-dessus, X est un radical chloro, bromo ou iodo et B est une base normale appropriée. Le procédé est normalement mis en oeuvre dans un solvant organique inerte vis-à-vis de la réaction dans des conditions pratiquement anhydres en présence d'une quantité équivalente d'une base normale

appropriée. En général, on conduit la réaction à une tempé-

rature- d'environ 0 à environ 50 C pendant une période

d'environ 0,5 à environ 72 heures, bien qu'il soit habituel-

lement très avantageux de conduire la réaction à la tempéra-

ture ambiante ou aux environs de la température ambiante

après la mise en présence des corps réactionnels à tempéra-

ture réduite, par exemple de 0 à 10 C.

Bien qu'on puisse utiliser tout solvant organi-

que inerte, il est en général très avantageux d'utiliser un solvant tel qu'un hydrocarbure aromatique, par exemple, benzène, toluene ou xylène; un hydrocarbure inférieur

halogéné, par exemple, le chlorure de méthylène, le chloro-

forme, le dichloréthylène ou le s-tétrachloréthane; une

alkylcétone inférieure, par exemple, l'acétone, la méthyl-

éthylcétone ou la méthylisobutylcétone; un ester alkylique inférieur, par exemple l'acétate de méthyle, l'acétate d'éthyle, l'acétate d'isopropyle ou le propionate de méthyle; un éther dialkylique inférieur, par exemple, l'éther de diéthyle, l'éther de diisopropyle ou l'éther de di-n-butyle; ou un mélange de ces solvants. Des bases

classiques avantageuses à utiliser dans ce procédé compren-

nent les oxydes, bicarbonates et carbonates de métaux alcalins et de métaux alcalino-terreux ainsi que les amines

tertiaires telles que la triéthylamine, la N-méthylpyrroli-

dine, la N-méthylmorpholine et la pyridine. Il y a lieu de remarquer que la base classique utilisée doit être

présente en quantité suffisante pour neutraliser l'halogé-

nure d'hydrogène libéré qui est formé dans la réaction.

La triéthylamine constitue la base classique qui convient le mieux parce qu'elle peut être aisément éliminée du

mélange réactionnel sous la forme d'un précipité d'halogén-

hydrate insoluble.

A titre de variante, les composés de formules (III) et (IV) peuvent être acylés avec des anhydrides d'acides carboxyliques à la place des composés R1X et R3X ci-dessus tels que définis dans ce qui précède, mais

dans lesquels R et R3 représentent autre chose que le-

dit groupe alkylsulfonyle ou benzènesulfonyle. Par exemple, le composé (III) et un anhydride d'acide alkylcarboxylique (R)20 sont amenés à réagir en présence de l'un des solvants organiques précités inertes vis-à- vis de la réaction avec un excès molaire de bicarbonate de sodium à la température ambiante pour former le produit correspondant de formule (I). Les réactions sont avantageusement suivies

par chromatographie sur couche mince, de manière à déter-

miner ainsi des durées de réaction suffisantes pour permet-

tre une réaction totale tout en évitant des frais inutiles de chauffage et une durée de réaction excessive, qui peuvent

accroître le taux de sous-produits et réduire les rende-

ments. Les oxicams (III) et (IV) nécessaires comme composés de départ peuvent être obtenus par des procédés bien connus dans l'art antérieur, pour lesquels on renvoie,

par exemple, aux références précitées concernant les oxi-

cams. Les réactifs R 1X, R3X et les anhydrides d'acides correspondants indiqués ci-dessus sont disponibles dans

le commerce ou sont préparés par des procédés bien connus.

Les médicaments précurseurs d'oxicams de formules

(I) et (II) sont soumis à une évaluation d'activité anti-

inflammatoire et analgésique conformément à des méthodes connues telles que le test de l'oedème de la patte du rat, le test de l'arthrite induite par un adjuvant chez

le rat ou le test des crispations induites par la phényl-

benzoquinone chez la souris, tels qu'ilsont été utilisés anté-

rieurement pour l'évaluation des oxicams correspondants et tels que décrits dans les références précitées et dans d'autres publications; voir, par exemple, C. A. Winter, in "Progress in Drug Research", publié par E. Jucker,

Birkhauser Verlag, Bâle, volume 10, 1966, pages 139-

192. Comparativement aux oxicams correspondants de formules (III) et (IV), on constate que les nouveaux pro-médicaments de formules (I) et (II) ont une aptitude nettement réduite à inhiber la synthèse de prostaglandines à partir de l'acide arachidonique dans des tests effectués

selon une variante de la méthode de T. J. Carty et collabo-

rateurs, Prostaglandins,-19, 51-59 (1980). Dans la version

modifiée de cette méthode, des cultures de cellules leucé-

miques basophiles de rat (RBL-1) préparées par la méthode de Jakschik et collaborateurs, ibid., 16, 733 (1978) sont utilisées à la place de cultures de fibroblastes de souris (MC5-5) et de cellules synoviales de lapin. Ainsi, les composés de l'invention sont eux-mêmes relativement inactifs en tant qu'agents anti-inflammatoires, mais ils engendrent un composé anti-inflammatoire actif lors d'une hydrolyse in vivo. Etant donné que les composés (I) et (II) ne sont pas des acides énoliques et qu'il est connu que l'hydrolyse a lieu après que le pro-médicament a quitté l'estomac, ils réduisent notablement l'irritation gastrique due à

l'administration orale des oxicams énoliques correspondants.

Sur une base molaire, les médicaments précur-

seurs d'oxicams de l'invention sont généralement administrés à la même dose et à la même fréquence que les oxicams connus à partir desquels on peut les obtenir. Toutefois, la nature non énolique des composés de l'invention permet en général de plus fortes doses orales tolérées lorsque l'administration de ces plus fortes doses est nécessaire

pour combattre la douleur et l'inflammation.

Les médicaments précurseurs d'oxicams de l'in-

vention sont également formulés de la même manière et administrés par les mêmes voies que les oxicams connus,

comme décrit dans les références précitées. La voie d'admi-

nistration préférée est la voie orale, tirant donc un avantage particulier de la nature non énolique des composés

de l'invention.

La présente invention est illustrée par les exemples suivants, mais n'est pas limitée aux détails

particuliers donnés dans ces exemples. -

EXEMPLE 1

1,1-dioxyde de N-(5-méthylisoxazole-3-yl)-2-méthyl-4- benzoyloxy-2H-1,2benzothiazine-3-carboxamide (I, R1 = C6i5CO, R2 ' En opérant sous une atmosphère d'azote, on

melange 2,0 g (6,0 mmoles) de 1,1-dioxyde de N-(5-méthyl-

isoxazole-3-yl)-2-méthyl-4-hydroxy-2H-1,2-benzothiazine-

3-carboxamide (isoxicam) avec 35 ml de chlorure de méthylène.

On ajoute a la suspension résultante 0,92 ml (6,6 mmoles) de triéthylamine, on agite le mélange pour effectuer la dissolution, puis on le refroidit dans un bain de glace

et d'eau. On ajoute goutte à goutte en 5 minutes une solu-

tion de chlorure de benzoyle, 0,77 ml (6,6 mmoles), dans ml de chlorure de méthylène et on agite le mélange à la température ambiante pendant environ 18 h. Après extraction une fois avec 50 ml d'eau, deux fois avec des portions de 50 ml de solution saturée de bicarbonate de sodium et une fois ave 50 ml de solution de sel, on déshydrate la phase organique sur du sulfate anhydre de sodium, on la filtre et -on évapore le filtrat sous vide pour obtenir

une mousse. On triture la mousse avec de l'éther isopro-

pylique et on obtient en la filtrant 2,15 g d'une substance

solide grise, point de fusion 203-205 C (décomposition).

On dissout cette substance dans 75 ml d'acétonitrile chaud,

on filtre la solution, on la laisse refroidir à la tempéra-

ture ambiante et on la laisse reposer pendant environ 18h pour obtenir 1, 50 g (57,7 %) de cristaux beiges ayant

un point de fusion de 210-212 C (décomposition).

Analyse, calculé pour C H1706N3S:

C, 57,40; H, 3,90; N, 9,56.

trouvé: C, 57,10; H, 3,96; N, 9,63.

Spectre infrarouge (KBr), micromètres: 5,7 (carbonyle d'ester), 5,93 (carbonyle d'amide), 7,45, 8,55.

EXEMPLE 2

1,1-dioxyde de N-(5-méthylisoxazole-3-yl)-2-méthyl-4-(n-

hexanoyloxy)-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide

<(I, R1 - CH3(CH2)4CO, R2 3

On a répété le mode opératoire de l'exemple 1, mais en utilisant le chlorure de n-hexanoyle à la place du chlorure de benzoyle pour obtenir 2, 54 g de produit brut qui a été trituré avec 70 ml d'éther isopropylique à la température ambiante, et filtré en donnant 1,84 g

d'une matière solide fondant à 142-146 C. Après recristalli-

sation dans l'éthanol, on a obtenu 1,08 g (41,5 %) de

cristaux incolores fondant à 175-177 C (décomposition).

Analyse, calculé pour C20H2306N4S:

C, 55,42; H, 5,35; N, 9,69.

trouvé: C, 55,32; H, 5,52; N, 9,65.

Spectre infrarouge (KBr), micromètres: 5,63

(carbonyle d'ester), 5,92 (carbonyle d'amide), 7,45, 8,45.

EXEMPLE 3

1,1-dioxyde de N-(5-méthylisoxazole-3-yl)-2-méthyl-4-(2,2-

diméthylpentanoyloxy)-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide

(I, R1 - C3CH2CH2C(CH3)2CO, R2 ' D]

En faisant réagir 972 mg (2,90 mmoles) de

1,1-dioxyde de N-(5-méthylisoxazole-3-yl)-2-méthyl-4-

hydroxy-2H-1,2-benzothiazine dans 10 ml de chlorure de méthylène, 0,45 ml (3,20 mmoles) de triéthylamine,

476 mg (3,20 mmoles) de chlorure d'acide 2,2-diméthylpen-

tanoique dans 5 ml de chlorure de méthylène par le mode opératoire de l'exemple 1, en extrayant le mélange réaction- nel deux fois avec des portions de 25 ml d'eau, deux fois avec une solution saturée de bicarbonate de sodium, une fois avec une solution de sel, en déshydratant sur du sulfate de sodium anhydre et en évaporant le solvant, on a obtenu une substance semi-solide decouleur beige. Cette substance a été triturée avec de l'éther éthylique (15 ml), maintenue en suspension pendant environ 18 heures et le mélange résultant a été filtré en donnant 1,05 g d'une substance solide d'un blanc légèrement sale. La substance solide a été reprise dans de l'acétate éthylique chaud (20 ml), filtrée pour éliminer la matière insoluble

et le filtrat a été refroidi A la température ambiante.

Par filtration et séchage à l'air, on a obtenu 448,5mg

de cristaux incolores fondant à 213-215 C (rendement 34,5%).

Analyse, calculé pour G21H2506N3S:

C, 56,36; H, 5,63; N, 9,39.

trouvé: C, 56,18; H, 5,63; N. 9,41.

Spectre infrarouge (KBr), micromêtres: 5,67,

,88, 6,14, 7,47, 8,48.

Spectre de masse, m/e: 447 (ion moléculaire).

*^ EXEMPLE 4

1,1-dioxyde de N-(5-méthylisoxazole-3-yl)-2-méthyl-4-

benzènesulfonyloxy-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide

(I, R1 C6H5SO2, R2)

F3 On a répété le mode opératoire de l'exemple 1 à l'échelle 3,0 millimolaires en utilisant du chlorure 1 1 de benzènesulfonyle a la place du chlorure de benzoyleo Après addition du chlorure de benzènesulfonyle, un précipité

s'est formé après agitation pendant 45 minutes à la tempéra-

ture ambiante. Au bout de 60 minutes, le mélange a été filtré et lavé avec une petite quantité de chlorure de méthylène, ce qui a donné 0,76 g d'une substance solide incolore fondant à 218-220 C (décomposition). Cette substance a été reprise dans 15 ml d'acétonitrile chaud, filtrée, et le filtrat a été refroidi à la température ambiante

et laissé au repos pendant environ 18 heures. Après filtra-

tion et séchage, on a obtenu 0,51 g (37 %) de cristaux

incolores fondant à 225-226 C (décomposition).

Analyse, calculé pour C20H1707N3S2:

C, 50,52; H, 3,60; N, 8,84.

trouvé: C, 50,60; H, 3,73; N, 8,83.

Spectre infrarouge (KBr), micromètres: 2,98,

,95, 7,44-7,55, 8,35-8,60.

EXEMPLE 5

1,1-dioxyde de N-(6-chloro-2-pyridyl)-2-méthyl-4-benzoyloxy-

2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide

(I, A1 C6H5CO, R2 /

Ci En opérant sous atmosphère d'azote, on a réuni

987 mg (2,70 mmoles) de 1,1-dioxyde de N-(6-chloro-2-

pyridyl)-2-méthyl-4-hydroxy-2H-1,2-benzothiazine-3-car-

boxamide avec 15 ml de chlorure de méthylène. On a ajouté

à la suspension résultante 0,41 ml (2,97 mmoles) de triéthyl-

amine, on a refroididansunbaindeglaceetd'eau la solution vert pâle obtenue et on y a ajouté goutte à goutte en 3 minutes 0,35 ml (2,97 mmoles) de chlorure de benzoyle dans 5 ml de chlorure de méthylène. Le mélange résultant a été agité à la température ambiante pendant environ 18 heures, extrait à l'eau (2 x 25 ml), avec une solution saturée de bicarbonate de sodium (2 x 25 ml), une solution

de sel (1 x 25 ml), et on l'a déshydraté (Na2S04). Par éva-

poration du solvant du filtrat, on a obtenu une substance solide incolore que l'on a trituré avec de l'éther d'isopro-

pyle et agité pendant environ 18 heures à la température ambiante.

Par filtration et séchage du produit précipité, on a obtenu 1,1 g d'une substance solide incolore fondant- à 192-195 C

(décomposition). Par recristallisation dans de l'acéto-

nitrile chaud, on a obtenu 0,72 g (56,7 %) de cristaux

fondant à 195-196 C (décomposition).

Analyse, calculé pour C22H1605N3ClS:

C, 56,23; H, 3,43; N, 8,94.

trouvé: C, 56,02; H. 3,48; N. 8,93 Spectre infrarouge (KBr), micromètres: 2,98,

,70, 5,95, 7,38, 8,4.

EXEMPLE 6

1,1-dioxyde de N-(6-chloro-2-pyridyl)-2-méthyl-4-(n-

hexanoyloxy)-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide (I, R1 = n-CE3(CE2)4CO, R2 C ci On a répété le mode opératoire de l'exemple sur une échelle 1,35 millimolaire dans 9 ml de chlorure de méthylène en utilisant 0,21 ml (1, 49 mmole) de chlorure

de n-hexanoyle comme agent acylant dans 1 ml du même sol-

vant. Après addition de la solution de chlorure d'acide en 2 minutes, on a agité la solution jaune clair résultante à la température ambiante pendant 4 heures, puis on l'a lavée et déshydratée de la manière usuelle. L'évaporation du solvant a donné une gomme jaune qui a cristallisé au repos. Cette gomme a été reprise dans 50 ml d'isopropanol, filtrée et laissée au repos à la température ambiante pendant environ 18 heures en donnant 0,31 g (49,5 %) de

cristaux incolores fondant à 154-156 C (décomposition).

Analyse, calculé pour C21H2205N3C1S:

C, 54,37; H. 4,78; N, 9,06.

trouvé: C, 54,13; H, 4,91; N, 8,91. Spectre infrarouge (KBr) micromètres: 5,65,

,95, 7,47, 8,5.

EXEMPLE 7

1,1-dioxyde de N-(6-chloro-2-pyridyl)-2-méthyl-4-(2,2-

diméthylpentanoyloxy)-2H-1,2-benzothiazine -3-carboxamide

(I, R1 CH3CH2CH2C(CH3)2CO, R2

i<Cl On a répété le mode opératoire de l'exemple 3, mais en utilisant 1,1 g (3,0 mmoles) de 1,1-dioxyde

de N-(6-chloro-2-pyridyl)-2-méthyl-4-hydroxy-2H-1,2-benzo-

thiazine-3-carboxamide comme matière de départ pour obtenir 1,2 g (84 %) de produit brut fondant à 171-173 C. Par cristallisation dans de l'acétate d'éthyle chaud, on a obtenu 0,70 g (49 %) d'une substance solide incolore fondant

à 171-173 C.

Analyse, calculé pour C22 H O2405N3SC1:

C, 55,29; H, 5,06; N, 8,79.

trouvé: C, 55,19; H, 5,08; N, 8,76.

Spectre infrarouge (KBr), micromètres: 3,04,

3,38, 5,66, 5,94, 7,35, 8,55.

Spectre de masse, m/e: 477 (substance-mère)

365, 301, 283, 237, 173, 145, 128, 104, 85 (pic de base).

EXEMPLE 8

1,1-dioxyde de N-(6-chloro-2-pyridyl)-2-méthyl-4-benzène-

sulfonyloxy-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide

(I, R1= C6H5S02; 2 Q C

J-Cl On a répété le mode opératoire de l'exemple 5 sur une échelle 1,26 millimolaire dans 9 ml de chlorure de méthylène et en effectuant l'acylation avec une solution de chlorure de benzènesulfonyle. Après agitation à la température ambiante pendant 4,5 heures, on a isolé le produit brut comme ci-dessus pour obtenir 0,71 g de matière solide. Cette matière a été reprise dans 50 ml d'isopropanol chaud, filtrée, refroidie et le produit a été recueilli par filtration et séchage sous vide, 0,33 g (51,8 Z),

point de fusion 190-191 C.

Analyse, calculé pour C21H1606N3S2C1l

C, 49,85; H, 3,19; N, 8,30

trouvé C, 49,75; H. 3,32; N, 8,24.

Spectre infrarouge (KBr), micromètres: 5,95,

7,4, 8,5.

EXEMPLE 9

1,1-dioxyde de N-(2-pyridyl)-2-méthyl-4-benzènesulfonyl-

oxy-2H-1,2-thiéno[2,3-e]thiazine-3-carboxamide (II, R1 = C6H5S02, R2 = pyridyle) On a ajouté sous atmosphère d'azote 0,092 ml (0,66mmole) de triéthylamine. à un mélange de

* 1,1-dioxyde de N-(2-pyridyl)-2-méthyl-4-hydroxy-2H-1,2-

thiéno[2,3-e]thiazine-3-carboxamide (0,20 g. 0,6 mmole) et de 20 ml de chlorure de méthylène. On a ajouté à la solution résultante 0,115 m. (0,9 mmole) de chlorure de benzènesulfonyle et on a agité le mélange à la température ambiante pendantenviron 18heures. On a lavé le mélange avec une solution de bicarbonate de sodium, une solution de sel, on l'a déshydraté (Na2SO4) et on a évaporé le solvant pour obtenir une huile jaune. Cette huile a été agitée avec de l'éther éthylique sous atmosphère d'azote et le produit précipité a été recueilli par filtration et séché sous vide en donnant 0,192 g (66,9 %) de matière solide,

point de fusion 175-176 C.

Analyse, calculé pour C19H1506N3S3. 0,25H20:

C, 47,94; H, 3,28; N, 8,83

trouvé C, 47,70; H, 3,14; N, 9,14.

Spectre infrarouge (KBr), micromètres: 5,91,

7,23, 7,5, 8,3, 8,4, 8,51, 8,61.

Claims (8)

REVENDICATIONS

1. Composé, caractérisé en ce qu'il répond à la formule

OR- OR3

CONHR2 sCOH:: 4 3 4 s 3

O0 O0 O

dans laquelle R1 est un groupe alcanoyle en C2 à C8, ben-

zoyle, toluoyle, (alkyle en C1 à C8)sulfonyle ou benzène-

sulfonyle; R2 est un groupe 5-méthylisoxazole-3-yle ou 6-chloro-2pyridyle; et R3 est un groupe benzoyle, toluoyle,

(alkyle en C1 à C8)sulfbnyle ou benzènesulfonyle.

2. Composé suivant la revendication 1, caracté-

risé en ce qu'il répond à la formule

RC CONFR

SlTCH3 O0O

3. Composé suivant la revendication 1, caracté-

risé en ce qu'il répond à la formule OR

S- NCONH

< F7HCH3

:3

O 0

4. Composé suivant la revendication 2, caracté-

risé en ce que R1 est un groupe alcanoyle en C2 à C8,

benzoyle ou benzènesulfonyle.

5. Le 1,1-dioxyde de N-(5-méthylisoxazole-3-

yl)-2-méthyl-4-benzoyloxy-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide,

le 1,1,-dioxyde de N-(5-méthylisoxazole-3-yl)-

2-méthyl-4-(n-hexanoyloxy)-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxa-

mide,

le 1,1-dioxyde de N-(6-chloro-2-pyridyl)-2-

méthyl-4-benzoyloxy-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide,

le 1,1-dioxyde de N-(6-chloro-2-pyridyl)-2-

méthyl-4-(n-hexanoyloxy)-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxa-

mide, ou

le 1,1-dioxyde de N-(6-chloro-2-pyridyl)-2-

méthyl-4-benzenesulfonyloxy-2H-1,2-benzothiazine-3-

carboxamide suivant la revendication 4.

6. Composé suivant la revendication 3, caracté-

risé en ce que R3 est un groupe benzoyle ou benzènesulfonyle.

7. Le 1,1-dioxyde de N-(2-pyridyl)-2-méthyl-

4-benzoyloxy-2H-thiéno[2,3-e]-1,2-thiazine-3-carboxamide,

ou le 1,1-dioxyde de N-(2-pyridyl)-2-méthyl-4-benzènesul-

fonyloxy-2H-thiéno[2,3-e]-1,2-thiazine-3-carboxamide suivant

la revendication 6.

8. Composition pharmaceutique, caractérisée

en ce qu'elle comprend un support pharmaceutiquement accep-

table et une quantité à effet anti-inflammatoire d'un

composé suivant la revendication 1.