NO850725L - Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive oksikam-derivater. - Google Patents

Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive oksikam-derivater.

Info

Publication number
NO850725L
NO850725L NO850725A NO850725A NO850725L NO 850725 L NO850725 L NO 850725L NO 850725 A NO850725 A NO 850725A NO 850725 A NO850725 A NO 850725A NO 850725 L NO850725 L NO 850725L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
methyl
formula
dioxide
carboxamide
compound
Prior art date
Application number
NO850725A
Other languages
English (en)
Inventor
Joseph George Lombardino
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of NO850725L publication Critical patent/NO850725L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Description

Den foreliggende oppfinnelse gjelder fremstillingen av visse esterderivater av oksikamer (1,1-dioksyder av N-hetero-aryl-4-hydroksy-2-metyl-2H-l,2-benzotiazin-3-karboksamider og N-heteroaryl-4-hydroksy-2-metyl-2H-tieno[2,3-e]-1,2-tiazinkar-boksamider) som er nyttige orale medikamentforløpere for disse ikke-stereoide anti-inflammatoriske oksikamer.
Oksikamene og deres nytte som anti-inflammatoriske og analgesiske midler er omtalt i US-patenter nr. 3 591 584,
3 787 324, 3 822 258, 4 180 662 og 4 376 768. US-patent nr. 4 309 427 omtaler visse esterderivater av piroksikam, N-(2-pyridyl)-4-hydroksy-2-metyl-2H-l,2-benzotiazin-3-karboksamid-1,1-dioksyd og dens N- (6-metyl-2-pyridy1)-analoge som er nyttige anti-inflammatoriske midler, særlig til topisk administrering. J. Med. Chem. 16, 44-48 (1973) omtaler at N-fenyl-4-acetoksy-2-metyl-2H-l,2-benzotiazin-3-karboksamid 1,1-dioksyd har moderat anti-inflammatorisk aktivitet mens den tilsvarende 4-hydroksy-forbindelse har markert aktivitet. Den foreliggende oppfinnelse gir en fremgangsmåte for fremstilling av anti-inflammatoriske ester-medikamentforløpere med formel
eller
hvori R er (C2-Cg)alkanoyl, benzoyl, toluoyl, (^-Cg)alkylsulfonyl eller benzensulfonyl,
R2 er 5-metylisoksazol-3-yl eller 6-klor-2-pyridyl, og R3 er benzoyl, toluoyl, (C-^Cg)alkylsulfonyl eller benzen-
sulfony1.
Særlig foretrukne forbindelser med formel (I) er de hvori er (C2-Cg)alkanoyl, benzoyl eller benzensulfonyl og særlig foretrukne individuelle forbindelser med formel (I) er: N-(5-metylisoksazol-3-yl)-2-metyl-4-benzoyloksy-2H-l,2-benzotiazin-3-karboksamid 1,1-dioksyd;
N-(5-metylisoksazol-3-yl)-2-metyl-4-(n-heksanoyloksy)-2H-1,2-benzotiazin-3-karboksamid 1,1-dioksyd;
N-(6-klor-2-pyridyl)-2-metyl-4-benzoyloksy-2H-l,2-benzo-tiazin-3-karboksamid 1,1-dioksyd;
N- (6-klor-2-pyridyl)-2-metyl-4-(n-heksanoyloksy)-2H-1,2-benzotiazin-3-karboksamid 1,1-dioksyd; og
N-(6-klor-2-pyridyl)-2-metyl-4-benzensulfonyloksy-2H-l,2-benzotiazin-3-karboksamid 1,1-dioksyd..
Særlig foretrukne forbindelser med formel (II) er de hvori R^er benzoyl eller benzensulfonyl.
Til forskjell fra oksikamene som de avledes fra, er forbindelsene fremstilt i henhold til oppfinnelsen ikke enolsyrer og de viser redusert gastrisk irritasjon når de sammenlignes med det ikke-forestrede oksikam som de avledes fra.
Uttrykket "medikamentforløper" henviser til forbindelser som er forstadier for medikamenter og som etter administrering og absorpsjon frigjør medikamentet in vivo via en eller annen metabolsk reaksjon såsom hydrolyse.
Farmasøytiske preparater som er egnet til administrering til varmblodige dyr, inkludert menneske, omfatter et farmasøy-tisk godtagbart bærestoff og en anti-inflammatorisk effektiv mengde av en forbindelse med formel (I) eller (II). En inflammatorisk tilstand hos et varmblodig dyr kan behandles ved å ad-ministrere en anti-inflammatorisk effektiv mengde av en forbindelse med formel (I) eller (II).
Mens alle de vanlige administreringsveier er brukbare, er den foretrukne administreringsvei den orale. Etter absorpsjon i mage-tarmkanalen, hydrolyseres den foreliggende oppfinnelse in vivo til de tilsvarende oksikamer med formel (I) eller (II) der R-^eller R^er hydrogen, eller et salt derav. Ettersom medikamentforløperne fremstilt ifølge oppfinnelsen ikke er enolsyrer, er de sure oksikamforbindelsers påvirkning på mage-tarmkanalen minimalisert. Videre, ettersom mage-tarm-komplikasjoner er observert som en alvorlig negativ virkning av sure ikke-steroide anti-inflammatoriske medikamenter [se f. eks. DelFavero i "Side Effeets of Drugs Annual7", Dukes and Elis, Eds. ExcerptaMedica, Amsterdam, 1983, s.104-105], har forbindelsene (I) og (II) fremstilt ifølge oppfinnelsen en de-sidert fordel fremfor de enoliske oksikamer de er avledet fra.
I fremgangsmåten for å fremstille de nye oksikamestere behandles oksikamene som det gås ut fra, med formel (ill) eller (IV), med minst én ekvimolar mengde av et karboksylsyrehalogenid eller sulfonylhalogenid med formel R-^X eller R^X som skis-sert nedenfor:
der R^, R2og R^er som tidligere definert, X er klor-, brom-eller jod- og B er en passende standard base. Reaksjonen foregår vanligvis i et reaksjonsinert organisk oppløsningsmiddel under tilnærmet vannfrie betingelser i nærvær av en ekvivalent mengde av en passende standard base. Vanligvis foregår reaksjonen ved en temperatur fra rundt 0°C opp til rundt 50°C i et tidsrom fra rundt en halv til rundt 72 timer, selv om det vanligvis er mer hensiktsmessig å la reaksjonen foregå ved eller rundt romtemperatur etter å ha blandet reaktantene ved redusert temperatur, f.eks. 0 til 10°C.
Selv om ethvert inert organisk oppløsningsmiddel kan benyttes, er det generelt mest ønskverdig å bruke et oppløsningsmid-del såsom et aromatisk hydrokarbon, f.eks. benzen, toluen eller xylen, et halogenert lavere hydrokarbon, f.eks. metylenklorid, kloroform, etylendiklorid eller s-tetrakloretan, et lavere alkylketon, f.eks. aceton, metyletylketon eller metylisobuty1-keton, en lavere alkylester, f.eks. metylacetat, etylacetat, isopropylacetat eller metylproprionat, en lavere dialkyleter, f.eks. dietyleter, diisopropyleter eller di-n-butyleter, eller blandinger derav.
Passende standard basiske reagenser til bruk i denne reaksjonen omfatter alkalimetall- og jordalkalimetalloksyder, -bikarbonater og -karbonater, samt tertiære aminer såsom trietylamin, N-metylpyrrolidin, N-metylmorfolin og pyridin. Det bør bemerkes at den standard base som brukes må være til stede i tilstrekkelig mengde til å nøytralisere det frigjorte hydrogen-halogenid som dannes ved reaksjonen. Trietylamin er den mest foretrukne standard base fordi den lett kan fjernes fra reak-sjonsblandingen i form av et uoppløselig hydrogenhalogenid-bunnfall.
Alternativt kan forbindelsene med formel (III) og (IV) acy-leres med karboksylsyreanhydrider istedenfor forbindelsene ovenfor R-^X og R3X som definert ovenfor, men der R, og R3er for-skjellig fra det nevnte alkylsulfonyl eller benzensulfonyl.'
For eksempel omsettes forbindelsen (III) og alkylkarboksylsyre-anhydrid (R-^^O i nærvær av ett av de reaksjonsinerte organis-ke oppløsningsmidler ovenfor med et molart overskudd av natrium-bikarbonat ved romtemperatur, og gir det tilsvarende produkt med formel (I).
Reaksjonene følges hensiktsmessig ved tynnskiktkromatogra-fi, derved bestemmes reaksjonstider tilstrekkelig til å gi fullstendig reaksjon og samtidig unngås unødvendige oppvarmings-utgifter og overflødig reaksjonstid som kan øke nivået av bipro-dukter og redusere utbyttet.
Oksikamene (III) og (IV) som er nødvendige som utgangsma-terialer, er tilgjengelige ved fremgangsmåter som er velkjent innen faget, se for eksempel referansene til oksikamer som er referert ovenfor. Reagensene R-^X, R^X og de tilsvarende syre-anhydrider som er anført ovenfor, er kommersielt tilgjengelige eller fremstilles ved velkjente fremgangsmåter.
Oksikam-medikamentforløperne med formel (I) og (II) vurde-res med henblikk på deres anti-inflammatoriske og analgesiske virkning ifølge kjente fremgangsmåter såsom rottefot-ødem-testen
(rat foot edema test), hjelpestoff-indusert artritt-test på rotter (rat adjuvant-induced arthritis test) eller fenylbenzo-kinon-indusert vridningstest på mus (phenylbenzoquinone-induced writhing test in mice), som er brukt tidligere ved vurdering av opphavs-oksikamene og er beskrevet i referansene det er henvist til ovenfor og andre steder i litteraturen, se f.eks. CA. Winter i "Progress in Drug Research", redigert av E. Jucker, Birkhauser Verlag, Basel, vol. 10, 1966, s.139-192.
I sammenligning med opphavs-oksikamene med formel (III)
og (IV), er de nye medikamentforløperne med formel (I) og (II) funnet å ha markert lavere evne til å forhindre prostaglandin-syntese fra arachidonsyre i forsøk som er utført ved en variant av forsøksmetoden til T. J. Carty et al, Prostaglandins 19, 51-59 (1980). I den endrede fremgangsmåte benyttes kulturer av basofile leukemiceller (RBL-1) fra rotter, fremstilt ifølge fremgangsmåten til Jakschik et al., ibid. 16, 733 (1978) istedenfor fibroblaster fra mus (MC5-5) og synovialcelle-kulturer fra kaniner. Således er de nye forbindelsene i seg selv rela-tivt uvirksomme som anti-inflammatoriske midler, men de gir opphav til en aktivt anti-inflammatorisk forbindelse ved hydrolyse in vivo. Ettersom forbindelsene (I) og (II) ikke er enolsyrer og det er kjent at hydrolysen finner sted etter at medikament-forløperen forlater magesekken, vil de signifikant redusere irri-tasjonen av magen forårsaket ved oral administrering av de enoliske oksikamer de utledes fra.
På molar basis doseres de foreliggende oksikam-medikament-forløpere i det samme nivå og hyppighet som de kjente oksikamer som de er avledet fra. Imidlertid vil den ikke-enoliske karakter av de foreliggende forbindelser generelt tillate høyere to-lererte orale doser, når slike doser er nødvendige til kontroll av smerter og inflammasjon.
De foreliggende oksikam-medikamentforløpere lages også til på samme måte og administreres via samme ruter som de kjente oksikamer, som beskrevet i de ovenfor siterte referanser. Den foretrukne administreringsrute er den orale; således dras det spesielt fordel av de foreliggende forbindelsers ikke-enoliske karakter.
Den foreliggende oppfinnelse er illustrert ved de følgende eksempler, men er ikke begrenset til de spesielle detaljer i;.disse.
EKSEMPEL 1
N-(5-metylisoksazol-3-yl)-2-metyl-4-benzoyloksy-2H-1,2-benzotiazin-3-karboksamid 1,1-dioksyd
2,0 g (6,0 mmol) N-(5-metylisoksazol-3-y1)-2-metyl-4-hydroksy-2H-l,2-benzotiazin-3-karboksamid 1,1-dioksyd (isoksi-kam) blandes med 35 ml metylenklorid under nitrogenatmosfære. Til den resulterende oppslemming tilsettes 0,92 ml (6,6 mmol) trietylamin, blandingen røres for å få til oppløsning og kjø-les deretter i et is-vann-bad. En oppløsning av benzoylklorid, 0,77 ml, (6,6 mmol) i 5 ml metylenklorid ble tilsatt dråpevis i løpet av 5 minutter og blandingen ble rørt ved romtemperatur over natten. Etter én gangs ekstraksjon med 50 ml vann, to ganger med 50 ml porsjoner med mettet natriumbikarbonatoppløs-ning og én gang med 50 ml saltvannsoppløsning, ble det organis-ke laget tørret over vannfritt natriumsulfat, filtrert, og filtratet ble dampet inn i vakuum til det ga et skum. Skummet ble triturert med isopropyleter, filtrert og ga 2,15 g grått fast stoff, smp. 203-205°C (dek). Dette ble løst opp i 75 ml varm acetonitril, filtrert, avkjølt til romtemperatur og fikk stå over natten, og det ga 1,50 g (57,7 %) beige krystaller, smp. 210-212°C (dek).
Analyse:
Beregnet for C^H^O^S: C, 57,40; H, 3,90; N, 9,56. Funnet: C, 57,10; H, 3,96; N, 9,63. Infrarødt spekter (KBr) mikron: 5,7 (esterkarbonyl),
5,93 (amidkarbonyl), 7,45, 8,55.
EKSEMPEL 2
N-(5-metylisoksazol-5-yl)-2-metyl-4-(n-heksanoyloksy)-2H-1,2-benzotiazin-3-karboksamid 1,1-dioksyd
Fremgangsmåten fra eksempel 1 ble gjentatt, men med n-heksanoylklorid istedenfor benzoylklorid, og det ga 2,54 råprodukt som ble triturert med 70 ml isopropyleter ved romtemperatur, filtrert og ga 1,84 g fast stoff, smp. 142-146°C. Etter omkrystallisering fra etanol fremkom 1,08 g (41,5 %) farveløse krystaller, smp. 175-177°C (dek).
Analyse:
Beregnet for C20H2 ^OglS^S: C, 55,42; H, 5,35; N, 9,69. Funnet: C, 55,32; H, 5,52; N, 9,65. Infrarødt spekter (KBr) mikron: 5,63 (esterkarbonyl),
5,92 (amidkarbonyl), 7,45, 8,45.
EKSEMPEL 3
N- (5-metylisoksazol-3-yl)-2-metyl-4-(2,2-dimetyl-pentanoyloksy)-2H-1,2-benzotiazin-3-karboksamid-1,1-dioksyd
Omsetning av 972 mg (2,90 mmol) N-(5-metylisoksazol-3-yl)-2-metyl-4-hydroksy-2H-l,2-benzotiazin 1,1-dioksyd i 10 ml metylenklorid, 0,4 5 ml (3,20 mmol) trietylamin, 4 76 mg (3,20 mmol) 2,2-dimetylpentansyreklorid i 5 ml metylenklorid ved fremgangsmåten i eksempel 1, ekstraksjon av reaksjonsblandin-gen to ganger med 25 ml porsjoner vann, to ganger med 25 ml mettet natriumbikarbonatoppløsning, én gang med saltvannsoppløs-ning, tørring over vannfritt natriumsulfat og inndamping av opp-løsningsmidlet ga et beige-farget halvfast stoff. Dette ble triturert med etyleter (15 ml), oppslemmet over natten, og den resulterende blanding ble filtrert og ga 1,05 g hvitaktig fast stoff. Det faste stoffet ble tatt opp i varm etylacetat (20 ml), filtrert for å fjerne uoppløselig materiale, og filtratet ble avkjølt til romtemperatur. Ved filtrering og lufttørring fremkom 448,5 mg farveløse krystaller, smp. 213-215°C (34,5 % utbytte).
Analyse:
Beregnet for c2i<H2>5°6<N>3<S:>C'56'36;H'5/63'* N'9/39. Funnet: C, 56,18; H, 5,63; N, 9,41.
Infrarødt spekter (KBr) mikron: 5,67, 5,88, 6,14,
7,47, 8,48. Massespekter m/e: 447 (molekylioner).
EKSEMPEL 4
N-(5-metylisoksazol-3-yl)-2-metyl-4-benzensulfonyloksy-2H-1,2-benzotiazin-3-karboksamid 1,1-dioksyd
Fremgangsmåten i eksempel 1 ble gjentatt i en 3,0 mmol skala med benzensulfonylklorid istedenfor benzoylklorid. Etter tilsetning av benzensulfonylkloridet ble det dannet et bunn-fall etter røring i 45 minutter ved romtemperatur. Etter 60 minutter ble blandingen filtrert, vasket med en liten mengde metylenklorid og det ga 0,76 g farveløst fast stoff, smp. 218-220°C (dek). Dette ble tatt opp i 15 ml varm acetonitril, filtrert og filtratet ble avkjølt til romtemperatur og fikk stå over natten. Ved filtrering og tørring, fremkom 0,51 g (37 %) farveløse krystaller, smp. 225-226°C (dek).
Analyse:
Beregnet for C2oHl7°7N3<S>2<:><C>' 50'52;H'3'60'" N'8,84. Funnet: C, 50,60; H, 3,73; N, 8,83. Infrarødt spekter (KBr) mikron: 2,98, 5,95, 7,44-7,55,
8,35-8,60.
EKSEMPEL 5
N-(6-klor-2-pyridy1)-2-metyl-4-benzoyloksy-2H-1,2-benzotiazin-3-karboksamid
1,1-dioksyd
Under nitrogenatmosfære ble 987 mg (2,70 mmol) N-(6-klor-2-pyridyl)-2-metyl-4-hydroksy-2H-l,2-benzotiazin-3-karboksamid 1,1-dioksyd og 15 ml metylenklorid forent. Til den resulterende suspensjonen ble det tilsatt 0,41 ml (2,97 mmol) trietylamin, den blekt grønne oppløsningen som fremkom ble avkjølt i et is/vann-bad og 0,35 ml (2,97 mmol) benzoylklorid i 5 ml metylenklorid ble tilsatt dråpevis i løpet av tre minutter.
Den resulterende blanding ble rørt ved romtemperatur over natten, ekstrahert med vann (2 x 2 5 ml), mettet natriumbikarbonatopp- løsning (2 x 25 ml), saltvannsoppløsning (1 x 25 ml) og tørret (Na2S04). Inndampning av oppløsningsmidlet fra filtratet ga et farveløst fast stoff som ble triturert med isopropyleter og rørt over natten ved romtemperatur. Filtrering og tørring av det bunnfelte produkt ga 1,1 g farveløst fast stoff, smp. 192-195°C (dek). Omkrystallisering fra varm acetonitril ga 0,72 g (56,7 %) krystaller, smp. 195-196°C (dek).
Analyse:
Beregnet for C^H^O^CIS: C, 56 ,23; H, 3,43; N, 8,94. Funnet: C, 56,02; H, 3,48; N, 8,93. Infrarødt spekter (KBr) mikron: 2,98, 5,70, 5,95, 7,38, 8,4. EKSEMPEL 6 N-(6-klor-2-pyridyl)-2-metyl-4-(n-heksanoyloksy)- 2H-1,2-benzotiazin-3-karboksamid 1,1 dioksyd
Fremgangsmåten i eksempel 5 ble gjentatt i en 1,35 milli-molar skala i 9 ml metylenklorid og ved å bruke 0,21 ml (1,49 mmol) n-heksanoylklorid som acyleringsmiddel i 1 ml av det samme oppløsningsmiddel. Etter tilsetning av syrekloridet i løpet av to minutter, ble den resulterende klare gule oppløsningen rørt ved omgivelsenes temperatur i 4 timer og deretter vasket og tørret på vanlig måte. Inndamping av oppløsningsmidlet ga en gul gummi som krystalliserte ved henstand. Dette ble tatt opp i 50 ml isopropanol, filtrert og fikk stå ved romtemperatur over natten og ga 0,31 g (4 9,5 %)farveløse krystaller, smp. 154-156°C (dek).
Analyse:
Beregnet for C^H^O^CIS: C, 54 ,37 ; H, 4,78; N, 9,06. Funnet: C, 54,13; H, 4,91; N, 8,91. Infrarødt spekter (KBr) mikron: 5,65, 5,95, 7,47, 8,5.
EKSEMPEL 7
N- (6-klor-2-pyridyl)-2-metyl-4-(2,2-dimetyl-pentanoyloksy)-2H-1,2-benzotiazin-3-karboksamid
1,1-dioksyd
Fremgangsmåten i eksempel 3 ble gjentatt, men med bruk av 1,1 g (3,0 mmol) N-(6-klor-2-pyridyl)-2-metyl-4-hydroksy-2H-1,2-benzotiazin-3-karboksamid 1,1-dioksyd som utgangsmateria-
le, og det ga 1,2 g (84 %) urenset produkt, smp. 171-17.3°C.
Ved krystallisering fra varm etylacetat ble det oppnådd 0,70 g (49 %) av farveløst fast stoff, smp. 171-173°C.
Analyse:
Beregnet for<C>22<H>2405N3SC1: C, 55,29; H, 5,06; N, 8,79. Funnet: C, 55,19; H, 5,08; N, 8,76. Infrarødt spekter (KBr) mikron: 3,04, 3,38, 5,66, 5,94, 7,35, 8,55 Massespekter m/e: 477 (opphav) 365, 301, 283, 237, 173, 145,
128, 104, 85 (basistopp).
EKSEMPEL 8
N-(6-klor-2-pyridyl)-2-metyl-4-benzensulfonyloksy-2H-l,2-benzotiazin-3-karboksamid 1,1-dioksyd
Fremgangsmåten i eksempel 5 ble gjentatt i en 1,26 milli-molar skala i 9 ml metylenklorid og med acylering med benzen-sulf onylkloridoppløsning. Etter røring ved romtemperatur i 4,5 timer, ble det urene produkt isolert som før og ga 0,71 g fast stoff. Dette ble tatt opp i 50 ml varm isopropanol, filtrert, avkjølt og produktet ble samlet ved filtrering og tørring i vakuum, 0,33 g (51,8 %), smp. 190-191°C.
Analyse:
Beregnet for C21H1606N3S2C1: C, 49,85; H, 3,19; N, 8,30. Funnet: C, 49,75; H, 3,32; N, 8,24. Infrarødt spekter (KBr) mikron: 5,95, 7,4, 8,5.

Claims (9)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel:
hvori er (C2 -Cg)alkanoyl, benzoyl, toluoyl, (C^-Cg)alkylsulfonyl eller benzensulfony1; R^ er 5-metylisoksazol-3-yl eller 6-klor-2-pyridy 1; og R^ er benzoyl, toluoyl, (C-^-Cg) alkylsulf o-nyl eller benzensulfony1, karakterisert ved at en forbindelse med formel
omsettes med en ekvimolar mengde av et karboksylsyrehalogenid eller sulfonylhalogenid med formel RX der R er R^ eller R^ , i nærvær av et reaksjonsinert organisk oppløsningsmiddel der Rl' R2 °^ R3 er SOm tidligere definert og X er klor, brom eller jod.
2. Fremgangsmåte i henhold til krav 1, karakterisert ved at nevnte reaksjon foregår ved en temperatur fra 0 til 50°C.
3. Fremgangsmåte i henhold til krav 1 eller 2 når den foregår i nærvær av en standard base valgt blant et alkalimetall- eller jordalkalimetalloksyd, -bikarbonat eller -karbonat, eller et tertiært amin valgt blant trietylamin, N-metylpyrro-liden, N-metylmorfolin eller pyridin.
4. Fremgangsmåte i henhold til hvilket som helst av kravene 1 til 3 for fremstilling av en forbindelse med formel
karakterisert ved at en forbindelse med formel (III) som definert i krav 1, omsettes med et karboksylsyrehalogenid eller sulfonylhalogenid med formel R^ X.
5. Fremgangsmåte i henhold til hvilket som helst av kravene 1 til 3 for fremstilling av en forbindelse med formel
karakterisert ved at en forbindelse med formel (IV) som definert i krav 1, omsettes med et karboksylsyrehalogenid eller sulfonylhalogenid med formel R-^ X.
6. Fremgangsmåte i henhold til krav 4, hvor R^ er (C2~ Cg)alkanoyl, benzoyl eller benzensulfonyl.
7. Fremgangsmåte i henhold til krav 6, karakterisert ved at nevnte forbindelse som fremstilles er N-(5-metylisoksazol-3-yl)-2-metyl-4-benzoyloksy-2H-1,2-benzotiazin-3-karboksamid 1,1-dioksyd, N-(5-metylisoksazol-3-yl)-2-metyl-4-(n-heksanoyl-oksy)-2H-1,2-benzotiazin-3-karboksamid 1,1-dioksyd, N- (6-klor-2-pyridyl)-2-metyl-4-benzoyloksy-2H-1,2-benzotiazin-3-karboksamid 1,1-dioksyd, N- (6-klor-2-pyridy1)-2-metyl-4-(n-heksanoy1-oksy)-2H-1,2-benzotiazin-3-karboksamid 1,1-dioksyd, eller N- (6-klor-2-pyridyl)-2-metyl-4-benzensulfonyl-oksy-2H-l,2-benzotiazin-3-karboksamid 1,1-dioksyd.
8. Fremgangsmåte i henhold til krav 5 hvor R^ er benzoyl eller benzensulfony1.
9. Fremgangsmåte i henhold til krav 8, karakterisert ved at nevnte forbindelse som fremstilles er: N-(2-pyridyl)-2-metyl-4-benzoyloksy-2H-tieno-[2,3-e]-1,2-tiazin-3-karboksamid 1,1-dioksyd, eller N-(2-pyridyl)-2-metyl-4-benzensulfonyloksy-2H-tieno [2,3-e]-1,2-tiazin-3-karboksamid 1,1-dioksyd.
NO850725A 1984-02-23 1985-02-22 Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive oksikam-derivater. NO850725L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US58268484A 1984-02-23 1984-02-23

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO850725L true NO850725L (no) 1985-08-26

Family

ID=24330094

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO850725A NO850725L (no) 1984-02-23 1985-02-22 Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive oksikam-derivater.

Country Status (22)

Country Link
JP (1) JPS60184077A (no)
KR (1) KR850006198A (no)
AU (1) AU552478B2 (no)
BE (1) BE901783A (no)
DD (1) DD232045A5 (no)
DE (1) DE3505576A1 (no)
DK (1) DK81185A (no)
ES (1) ES8606312A1 (no)
FI (1) FI850742L (no)
FR (1) FR2565980A1 (no)
GB (1) GB2154585A (no)
GR (1) GR850442B (no)
HU (1) HUT37616A (no)
IL (1) IL74407A0 (no)
IT (1) IT1185514B (no)
LU (1) LU85780A1 (no)
NL (1) NL8500485A (no)
NO (1) NO850725L (no)
PL (1) PL252023A1 (no)
PT (1) PT79988B (no)
SE (1) SE8500889L (no)
ZA (1) ZA851317B (no)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4623486A (en) * 1985-05-29 1986-11-18 Pfizer Inc. [4-substituted benzoyloxy]-N-substituted-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide 1,1-dioxides having anti-arthritic activity
US4610982A (en) * 1985-06-03 1986-09-09 Pfizer Inc. Anti-inflammatory benzo- and thieno-1,2-thiazine-3-carboxamide 1,1-dioxide derivatives, compositions, and method of use therefor
US20090238763A1 (en) 2006-07-09 2009-09-24 Chongxi Yu High penetration compositions and uses thereof
US20090221703A1 (en) 2006-07-09 2009-09-03 Chongxi Yu High penetration composition and uses thereof
CN101522692A (zh) * 2006-10-11 2009-09-02 于崇曦 具有快速皮肤穿透速度的带正电荷的水溶性的昔康及其相关化合物的前药
RU2509076C2 (ru) 2007-06-04 2014-03-10 Текфилдз Инк Пролекарства нестероидных противовоспалительных средств (nsaia) c очень высокой скоростью проникновения через кожу и мембраны и новые медицинские применения указанных пролекарств
RU2765463C2 (ru) 2008-12-04 2022-01-31 Чунси ЮЙ Композиции интенсивного проникновения и их применение

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3591574A (en) * 1968-05-29 1971-07-06 American Home Prod Tri-n-phenylglycyl derivatives of insulin
US3787324A (en) * 1971-03-01 1974-01-22 Warner Lambert Co 4-hydroxy-3-(3-isoxazolocarbamyl)-2h-1,2-benzothiazine 1,dioxides and process for their production
US3704298A (en) * 1971-06-22 1972-11-28 Warner Lambert Co 4-acyloxy-3-(2-isoxazolocarbamyl)-2h-1,2-benzothiazine 1,1-dioxides
AU518216B2 (en) * 1977-09-06 1981-09-17 Hafslund Nycomed Pharma Aktiengesellschaft Thienothiazine derivatives
JPS5714589A (en) * 1980-06-27 1982-01-25 Mitsui Toatsu Chem Inc Benzothiazine derivative, its preparation and drug composition
US4309427A (en) * 1981-01-15 1982-01-05 Pfizer Inc. Benzothiazine dioxide derivatives
IT8219486A0 (it) * 1982-02-05 1982-02-05 Chiesi Farma Spa Nuovi composti ad attivita'antiinfiammatoria, procedimento per la loro preparazione e relative composizioni farmaceutiche.
IT1206525B (it) * 1982-12-10 1989-04-27 Zionale S R L A Roma Preparato anti-infiammatorio nonsteroideo, per il trattamento delle affezioni artroreumatiche e metodo per la sua preparazione

Also Published As

Publication number Publication date
IT1185514B (it) 1987-11-12
GR850442B (no) 1985-06-19
DD232045A5 (de) 1986-01-15
ZA851317B (en) 1986-10-29
GB8504355D0 (en) 1985-03-20
ES540590A0 (es) 1986-04-16
IT8519585A0 (it) 1985-02-21
FR2565980A1 (fr) 1985-12-20
PL252023A1 (en) 1985-11-05
LU85780A1 (fr) 1985-12-11
SE8500889L (sv) 1985-08-24
SE8500889D0 (sv) 1985-02-22
BE901783A (fr) 1985-08-21
HUT37616A (en) 1986-01-23
FI850742A0 (fi) 1985-02-22
FI850742L (fi) 1985-08-24
DK81185D0 (da) 1985-02-22
KR850006198A (ko) 1985-10-02
DE3505576A1 (de) 1985-09-05
ES8606312A1 (es) 1986-04-16
PT79988A (en) 1985-03-01
NL8500485A (nl) 1985-09-16
JPS60184077A (ja) 1985-09-19
PT79988B (en) 1987-02-02
AU552478B2 (en) 1986-06-05
DK81185A (da) 1985-09-10
AU3906685A (en) 1985-09-05
IL74407A0 (en) 1985-05-31
GB2154585A (en) 1985-09-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR0174752B1 (ko) 이환식 헤테로환 함유 술폰아미드 유도체 및 그 제조방법
CA2621830C (en) 4-amino-thieno[3,2-c]pyridine-7-carboxylic acid derivatives
NO150203B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av fysiologisk aktive 4-hydroksy-2h-1,2-benzotiazin-3-karboksamid-1,1-dioksyder
NO172389B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzotiazoler
NO145139B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive heteroarylbenzoksepin-eddiksyrer og estere herav
CA2670031A1 (en) Heterobicyclic metalloprotease inhibitors
FI59253B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 4-hydroxi-2h-tieno(2,3-e) och (3,4-e)-1,2-tiazin-3-karboxamid-1,1-dioxid-derivat
AU606165B2 (en) Thiophene sulfonamide antiglaucoma agents
US5464855A (en) Thiophene-2-carboxamidotetrazoles and pharmaceutical use thereof
NO763601L (no)
NO850725L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive oksikam-derivater.
EP0472116B1 (en) Thienopyridine Derivatives, their production and use
US5527796A (en) Thienothiazine derivatives and their use
EP0102175A1 (en) 5-Oxo-5H-(1)benzopyrano(2,3-b)pyridine derivatives, their production and use
NO763600L (no)
JPS6229585A (ja) エーテル化若しくはエステル化しうるジヒドロキシ基により位置２で置換された４―ｏｈキノリンカルボン酸の新規の誘導体、その製造方法、及び医薬としてのその使用
US4656265A (en) Cyclic prodrugs of antiinflammatory oxicams
IE47794B1 (en) Process for the preparation of thieno(2,3-c)-and(3,2-c)-pyridines
PT681584E (pt) Derivados heterociclicos condensados do acido glutamico como agentes antiproliferativos
JP3473956B2 (ja) 抗増殖剤およびｇａｒｆｔ阻害剤として有用な化合物
EP0284069B1 (en) Benzopyranopyridineacetic acid ester compounds and their pharmaceutical uses
NO169388B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 5-amino-1,2-ditiol-3-onderivater
NO763602L (no)
US5217968A (en) N-alkylbenzo(b)thieno [3,2-b]oxazin-2,4-diones
GB2181129A (en) 9-(substituted thio)-4h-pyrido1,2-apyrimidin-4-one derivatives, their manufacture and us