JP3473956B2 - 抗増殖剤およびｇａｒｆｔ阻害剤として有用な化合物 - Google Patents

抗増殖剤およびｇａｒｆｔ阻害剤として有用な化合物

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Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 本発明は、グリシンアミドリボヌクレオチドホルミル
トランスフェラーゼ（GARFT）酵素を阻害する下記に記
載の式Ｉの化合物に関する。本発明はこれらの化合物を
調製するための中間体、該化合物を含有する医薬組成
物、GARFTを阻害するためのそれらの利用および高等生
物または微生物（細菌、酵母および真菌等）の細胞の成
長と増殖を阻害するためのそれらの利用にも関する。該
化合物は抗腫瘍、炎症抑制、抗乾癬および／または免疫
抑制活性を有する。本発明は記載のこれら化合物の調製
にも関連する。
抗増殖剤の大きなクラスとして代謝拮抗化合物があ
る。抗葉酸剤として知られる抗代謝物質の特別のサブク
ラスは、ビタミン葉酸のアンタゴニストである。典型的
には、抗葉酸剤は葉酸の構造に非常に類似し、葉酸の特
徴的なＰ−ベンゾイルグルタミン酸部分を含んでいる。
葉酸のグルタミン酸塩部分は生理学的pHで二倍の負電荷
を負う。従って、この化合物及びその類似体は細胞膜を
通過させる活性エネルギー駆動輸送システムを有し、代
謝効果を及ぼす。
GARFTはde novoでのプリン生合成経路における葉酸依
存性酵素である。この経路は細胞の分化と増殖に重要で
ある。この経路の閉鎖は、抗増殖効果、特に抗腫瘍効果
を有することが知られている。従って、多くの葉酸類似
体が合成され、GARFTを阻害するためのそれらの能力が
研究されている。GARFTに特異的に固く結合する原型阻
害剤である5,10−ジデアザテトラヒドロ葉酸は抗腫瘍活
性を示すことが報告されている。F.M.Muggia,“Folate
antimetabolites inhibitor to de novo purine synthe
sis,"New Drugs,Concepts and Results in Cancer Chem
otherapy,Kluwer Academic Publishers,Boston（199
2）,65−87を参照されたい。
最近、抗増殖剤またはGARFT阻害剤として有用な縮合
複素環式グルタミン酸誘導体が、本出願人により1994年
１月18日に出願された国際出願PCT/US94/00418で開示さ
れた。本発明は、さらに有用な抗増殖剤とGARFT阻害剤
の開発による本分野での発展を継続させるものである。
発明の要約 本発明は以下に記載の式Ｉの化合物に関する。これら
の化合物はグリシンアミドリボヌクレオチドホルミルト
ランスフェラーゼ（GARFT）の阻害、並びに高等生物お
よび微生物（細菌、酵母および真菌等）の細胞の成長と
増殖の阻害に効果的である。さらに、本発明はこれらの
化合物またはそれらの適当な塩を含有する医薬組成物、
およびGARFT酵素の阻害剤としてのこれらの化合物の利
用に関する。
既に示したように、本発明の化合物は、それ自体を抗
腫瘍活性の形で発現することができる性質の抗増殖活性
を有する。本発明の化合物は、それ自体またはin vivo
で活性化合物に変換される前駆体として活性がある。本
発明の好ましい化合物は、特にGARFT酵素を阻害するの
に活性がある。特に好ましい化合物は、組織培養で成長
することのできるマウス白血病細胞系であるL1210細胞
系の成長を阻害するのに活性がある。本発明の化合物
は、培養で成長することのできる大腸菌グラム陰性細菌
等の細菌の成長を阻害するのに活性もある。
本発明による化合物、ならびにそれらの薬学的に許容
される塩は、カプセル、錠剤および注射可能な調製物の
慣用の投与形態に導入してもよい。固体または液体の薬
学的に許容されるキャリヤー、希釈剤または賦形剤を用
いてもよい。
固体キャリヤーとしては、デンプン、ラクトース、硫
酸カルシウム二水和塩、石膏、スクロース、タルク、ゼ
ラチン、寒天、ペクチン、アラビアゴム、ステアリン酸
マグネシウムおよびステアリン酸が挙げられる。液体キ
ャリヤーとしては、シロップ、ピーナッツ油、オリーブ
油、塩溶液および水が挙げられる。
キャリヤーまたは希釈剤としては、単独またはワック
スを入れた長期放出物質、例えばグリセリルモノステレ
アートまたはグリセリルジステアレートを挙げることが
できる。液体キャリヤーを用いる場合、調製物はシロッ
プ、エリキシル、エマルジョン、軟性ゼラチンカプセ
ル、滅菌注射液（例えば溶液）または非水性若しくは水
性の液体懸濁液の形態でもよい。
医薬調製物は、適当な配合成分の混合、顆粒化、そし
て錠剤化に必要な場合は圧縮、または混合、充填および
溶解するステップを伴う薬剤師の慣用の技術に従って調
製して、経口、非経口、局所、膣内、鼻内、気管支内、
眼内、耳内または直腸投与のために所望の製品を得る。
さらに、本発明の組成物は、１種類以上の医薬活性化
合物を含有してもよい。例えば、細胞分裂阻害剤（例え
ば、ビンブラスチン）；アルキル化剤；ジヒドロ葉酸レ
ダクターゼ阻害剤またはTS阻害剤；代謝拮抗物質（例え
ば、５−フルオロウラシル、シトシンラビノシド）；イ
ンターカレート抗生物質（例えば、アドリアマイシン、
ブレオマイシン）；酵素（例えば、アスパラギナー
ゼ）；トポイソメラーゼ阻害剤（例えば、エトポシ
ド）；そして生物学的応答修飾剤（例えば、インターフ
ェロン）のうちいずれか１つの抗腫瘍剤を本組成物に含
有させてもよい。本発明の組成物は、もう１つのGARFT
阻害剤または抗増殖剤、例えばここに文献の援用として
挙げる共通に譲渡された国際公開第WO 94/13295（1994
年６月23日公開）と国際公開第WO 92/05153（1992年４
月２日公開）に記載された化合物も包含する。本発明の
組成物は、さらに１種類以上の抗菌剤、殺菌剤、殺寄生
虫剤、抗ウイルス剤、抗乾癬剤または殺球虫剤を含有し
てもよい。典型的な抗菌剤としては、スルホンアミド
類、例えばスルファメトキサゾール、スルファジアジ
ン、スルファメーターおよびスルファドキシン；ジヒド
ロ葉酸リダクターゼ阻害剤、例えばトリメトプリム、ブ
ロモジアプリムおよびトロメトレキサート；ペニシリン
類；セハロスポリン類；およびキノロンカルボン酸類お
よびそれらの縮合イソチアゾール類似体がある。
本発明のもう１つの特徴は、本発明の化合物の効果的
な量を宿主に投与することを含む、高等生物または微生
物の細胞の成長または増殖を阻害する治療方法に関す
る。本発明の化合物は、特に哺乳類宿主、例えばヒト宿
主の治療および鳥類宿主の治療に有用である。特に好ま
しい治療方法は、GARFTを阻害するのに効果的な本発明
の化合物の量を宿主に投与することを含む。
ここに記載の多くの抗増殖化合物およびそれらの薬学
的に許容される塩を、本発明の治療方法に用いることが
できる。本化合物は、上記のように希釈剤またはキャリ
ヤーを含有する薬学的に許容される組成物の形で投与し
てもよい。
組成物の投与量は、該化合物の少なくとも効果的な
量、好ましくは１以上の薬学的投与量単位から作られ
る。「効果的な量」とは、葉酸代謝経路を阻害するのに
十分な量であり、例えば１以上の薬学的投与量単位の投
与により、それから有利な効果を得ることのできるもの
である。
脊椎動物宿主の典型的な毎日の投与量は、宿主の体重
キログラムあたり１グラムまでの活性化合物、好ましく
は1/2グラム、より好ましくは100ミリグラム、最も好ま
しくは約50ミリグラム以下の量である。選択された投与
量は温血動物または哺乳類、例えば、葉酸代謝経路阻害
により仲介される処置を必要とするヒト患者に、例えば
軟膏またはクリーム、経口、直腸内（例えば座薬とし
て）、注射による非経口、または継続的に膣内、鼻内、
気管支内、耳内または眼内注入等の投与物の適当な投与
方法により投与してもよい。
本発明による化合物は、抗増殖効果、抗菌効果、殺寄
生虫効果、抗ウイルス効果、抗乾癬効果、殺原虫効果、
殺球虫効果、抗炎症効果、免疫抑制効果および抗真菌効
果のうち１種類以上の効果を発揮する。本化合物は、腫
瘍を有する脊椎動物宿主に抗腫瘍効果を発揮する点で特
に有用である。
発明の詳細な説明 特に、本発明は式Ｉの抗増殖化合物に関する。
式中、 Ａは、Ｏ、ＳまたはSeであり； Ｘは、置換または未置換のC1〜C3アルキル基、置換ま
たは未置換のC2〜C3アルケニル基、置換または未置換の
C2〜C3アルキニル基、置換または未置換のアミノ基、硫
黄または酸素であり； Ｙは、Ｏ、ＳまたはNHであり； Ｂは、水素またはハロゲン（Ｆ、Cl、BrまたはＩ）で
あり； Ｃは、水素、ハロゲンまたは置換若しくは未置換のC1
〜C6アルキル基であり；そして R1とR2は独立して水素であるか、または結合したCO2
とともに、容易に加水分解可能なエステル基、例えばC1
〜C6アルキルを形成する部分である。さらに、本発明は
式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩に関する。また、
本発明はそのような化合物を作るための中間体に関す
る。
式Ｉの化合物は４−オキソ形で示され、この記載全体
にわたってこの形で示されるが、このオキソ基は対応す
る４−ヒドロキシ基との互変体平衡で存在する。従っ
て、「式Ｉの化合物」との用語は、構造的に示された４
−オキソ形とその互変体の４−ヒドロキシ形の両方を意
味するものとして理解されたい。よって、本発明は、式
Ｉにより示される化合物の４−ヒドロキシ互変体の薬学
的に許容される塩に関する。
ＸまたはＣが置換されている場合、好ましい置換基に
はC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニ
ル、アシル、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、ニト
ロ、メルカプト、単環状炭素環、単環状複素環、縮合お
よび非縮合多環状炭素環、縮合および非縮合多環状複素
環、ヒドロキシC1〜C6アルキルおよびC1〜C6アルコキシ
C1〜C6アルキルがある。
好ましくは、ＸはCH2、CH2CH2、NH、酸素、硫黄、CH
（CH2OH）またはNCH3である。Ｙは好ましくはＳまたは
Ｏである。好ましくは、Ｂは水素である。Ｃは好ましく
は水素またはCH3である。好ましくは、R1とR2は、水
素、C1〜C6アルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルア
リールおよびアリールアルキルから独立して選択され、
最も好ましくは水素とC1〜C2アルキルから独立して選択
される。ＡとＹはそれぞれ硫黄であり、ＸはCH2である
のが特に好ましい。
式Ｉの化合物はGARFT阻害剤として有用である。R1とR
2のそれぞれが水素である式Ｉの化合物が特に活性のあ
る抗腫瘍剤または抗増殖剤である。R1とR2のそれぞれ
が、結合したCO2とともに容易に加水分解可能なエステ
ル基、好ましくはエチル基を形成する部分である式Ｉの
化合物が、化合物の遊離グルタミン酸形を形成するため
の有用な中間体であり、in vivoで加水分解を受けるこ
とができるのでプロドラッグとして働く。
本発明の薬学的に許容される塩には、例えば、本発明
のグルタミン酸化合物のアルカリ金属、アルカリ土類金
属、他の非毒性金属、並びにアンモニウムおよび置換ア
ンモニウム塩がある。典型的な塩には、該遊離酸化合物
のナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグ
ネシウム、ピリジニウムおよび置換ピリジニウム塩があ
る。
本発明の化合物は以下のように調製することができ
る。ＸがCH2である式Ｉの化合物を調製するのに有用な
出発原料は式IIの化合物である。
式中、Ｂ、ＣおよびＹは式Ｉについて既に定義した通り
であり;Dは、Cl、BrまたはＩであり；そしてR6は水素で
あるか、または容易に加水分解可能なエステル基を、結
合されたCO2とともに形成する部分である。好ましく
は、Ｄは臭素またはヨウ素である。好ましくは、R6は水
素、C1〜C6アルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルア
リールまたはアリールアルキル、さらに好ましくは、水
素またはC1〜C2アルキルである。
式IIの化合物は式IIIの化合物と反応させる。
式中、R3は置換または未置換のC1〜C6アルキル基、また
は三置換シリル基である。好ましくは、R3はCH2OHまた
はトリメチルシリルである。
式IIと式IIIの化合物の反応は、適当な遷移金属触
媒、好ましくはパラジウムまたはニッケル、非求核性補
助塩基、好ましくは置換アミンの存在下で、式IVの化合
物を得るのに十分な条件下で少なくとも反応物の１つが
少なくとも部分的に可溶性である溶媒中で実施する。
式中、Ｂ、ＣおよびＹは式Ｉについて既に定義した通り
であり;R6は式IIについて既に定義した通りであり；そ
してR3は式IIIについて既に定義した通りである。
R3が三置換シリル基である場合、シリル基は好ましく
は求核性塩基、例えばメタノール性若しくはエタノール
性炭酸カリウム、または弗化物塩、例えば弗化カリウ
ム、弗化セシウム若しくは弗化テトラブチルアンモニウ
ムを用いて、少なくとも反応物の１つが少なくとも部分
的に可溶である溶媒（例えば、メタノール、ジメチルホ
ルムアミド、エタノール、ジメチルアセトアミド、ジメ
チルスルホキシドまたはイソプロパノール）中で除去し
て、式Ｖの化合物を得る。
式中、Ｂ、ＣおよびＹは式Ｉについて既に定義した通り
であり；そしてR6は式IIで既に定義した通りである。
式Ｖの化合物を、求電子試薬、好ましくはＮ−保護グ
リシナール、より好ましくはＮ−ｔ−ブトキシカルボニ
ルグリシナールまたはビス−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニ
ルグリシナールと、非求核性塩基、好ましくはリチウム
ビス−トリメチル−シリルアミド、カリウムビス−トリ
メチル−シリルアミド、ナトリウムビス−トリメチルシ
リルアミドまたはリチウムジイソプロピルアミドを用い
る塩基性条件下で、低温、好ましくは−90℃から25℃
で、反応物の１つが少なくとも部分的に可溶である適当
な溶媒、好ましくはテトラヒドロフラン、ジエチルエー
テルまたはジオキサン中で反応させて、式VIの化合物を
得る。
式中、Ｂ、ＣおよびＹは式Ｉについて既に定義した通り
であり;R6は式IIで既に定義した通りであり；そしてR4
とR5はそれぞれ独立して水素または容易に除去可能な窒
素保護基である。R4とR5は、好ましくは水素、ｔ−ブト
キシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルまたはベン
ジルである。
次に、式VIの化合物は、好ましくは適当な金属触媒の
存在下で水素ガスにより還元し、式VIIの化合物を得
る。
式中、Ｂ、ＣおよびＹは式Ｉについて既に定義した通り
であり;R6は式IIで既に定義した通りであり；そしてR4
とR5は式VIについて既に定義した通りである。
式VIIの化合物を、次にアシル化剤またはスルホニル
化剤、好ましくはメタンスルホニルクロライドまたはｐ
−トルエンスルホニルクロライドと、非求核性塩基、好
ましくはトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチル
アミンの存在下で、反応物の少なくとも１つが少なくと
も部分的に可溶である適当な溶媒中で反応させて、活性
化ヒドロキシ基を得る。この活性化ヒドロキシ基を、適
当な求核試薬、好ましくはチオ酸塩、より好ましくはチ
オ酢酸カリウムに置換して、式VIIIの化合物を得る。
式中、Ａ、Ｂ、ＣおよびＹは式Ｉについて既に定義した
通りであり;R6は式IIで既に定義した通りであり;R4とR5
は式VIについて既に定義した通りであり；そしてAcはア
シル基、好ましくはアセチルである。
あるいは、式VIIの化合物は、適当な溶媒中でトリフ
ェニルホスフィン、ジエチル−またはジメチル−アザ−
ジカルボキシレート、および酸性の求核試薬、好ましく
はチオ酢酸を用いる化学的操作で式VIIIの化合物に変換
する。
式VIIIの化合物は、求核性塩基、好ましくは炭酸カリ
ウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化
カリウムを、アルコール性溶媒、好ましくはメタノー
ル、エタノールまたはイソプロパノール中で、アルキル
化剤、好ましくはジメチル−またはジエチル−クロロマ
ロネートの存在下に処理し、式IXの化合物を得る。
式中、Ａ、Ｂ、ＣおよびＹは式Ｉについて既に定義した
通りであり;R6は式IIについて既に定義した通りであ
り；そしてR4とR5は式VIについて既に定義した通りであ
る。
式IXの化合物を、R4とR5保護基のいずれかまたはその
両方を除去するのに適当な条件下で処理して式Ｘの化合
物を作る。
式中、Ａ、Ｂ、ＣおよびＹは式Ｉで既に定義した通りで
あり；そしてR6は式IIについて既に定義した通りであ
る。ｔ−ブトキシカルボニル（ｔ−BOC）が保護基であ
る場合、この基を除去するための条件は、好ましくはト
リフルオロ酢酸による処理後に中和することであり、こ
うして式Ｘの化合物を作る。
式Ｘの化合物を、アルキル化剤、好ましくはトリメチ
ル−またはトリエチル−オキソニウムテトラフルオロボ
レートと、適当な溶媒、好ましくはジクロロメタン中で
反応させて、中間体のラクチムエーテルを形成する。こ
の中間体ラクチムエーテルを、アルコール性溶媒、好ま
しくはメタノール、エタノールまたはイソプロパノール
中でグアニジンと反応させて、式XIの化合物を形成す
る。
式中、Ａ、Ｂ、ＣおよびＹは式Ｉについて既に定義した
通りであり；およびR6は式IIについて既に定義した通り
である。
あるいは、式Ｘの化合物を、式Ｘの化合物をイオウ化
剤（thiolating agent）、好ましくはP2S5または2,4−
ビス（４−メトキシフェニル）−1,3−ジチア−2,4−ジ
ホスフェタン−2,4−ジスルヒドと反応させることによ
って式XIの化合物に変換して、チオラクタム中間体を形
成する。次に、これを、アルキル化剤、好ましくはヨウ
化メチルまたはトリメチル−若しくはトリエチル−オキ
ソニウムテトラフルオロボレートにより、そして次にア
ルコール性溶媒、好ましくはメタノール、エタノールま
たはイソプロパノール中でグアニジンによりアルキル化
でき、式XIの化合物を得る。
式XIの化合物を、塩基性条件下で加水分解して式XII
の化合物を形成する。
式中、Ａ、Ｂ、ＣおよびＹは式Ｉについて既に定義した
通りである。式XIの化合物においてR6が水素である場
合、この加水分解反応は必要ではなく、式XIの化合物は
下記のように結合されたペプチドである。
式XIIの化合物（またはR6が水素である式XIの化合
物）は、遊離のカルボン酸の形にあり、式XIIIのジエス
テルを形成するために当業者によく知られた方法によっ
てグルタミン酸ジエステル塩酸塩に結合させたペプチド
であってもよい。
式中、Ａ、Ｂ、ＣおよびＹは式Ｉについて既に定義した
通りであり；そしてR1とR2はそれぞれが独立して、結合
したCO2とともに容易に加水分解可能なエステル基、例
えばC1〜C6アルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルア
リールまたはアリールアルキルを形成する部分である。
最後に、所望であれば、式XIIIの化合物を式Ｉの遊離
グルタミン酸形（R1とR2はそれぞれＨである）へと加水
分解する。
ＸがCH2以外である式Ｉの化合物は、式XIVのオレフィ
ンを用いて調製することができる。
式中、Ｂ、ＣおよびＹは式Ｉについて既に定義した通り
であり、ＸがCH2ではないことを除いてＸは式Ｉについ
て既に定義した通りであり、そしてR6は式IIについて既
に定義した通りである。
Ｘが硫黄、酸素、または置換若しくは未置換のアミノ
である場合、式XIVの化合物は式XVの化合物のアルキル
化により調製する。
式中、Ｂ、ＣおよびＹは式Ｉについて既に定義した通り
であり;Xは硫黄、酸素、または置換若しくは未置換のア
ミノであり；そしてR6は式IIについて既に定義した通り
である。このアルキル化はハロゲン化アリル、好ましく
は臭化アリルを用いて、非求核性塩基、好ましくはトリ
エチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンの存在
下で行なって式XIVの化合物を得ることができる。
Ｘが、CH2以外の置換若しくは未置換のC1〜C2アルキ
ル、置換若しくは未置換のC2〜C3アルケニルまたは置換
若しくは未置換のC2〜C3アルキニルである場合、式XIV
の化合物は式XVIのアルデヒドのオレフィン化により調
製する。
式中、Ｂ、ＣおよびＹは式Ｉについて既に定義した通り
であり；そしてＸは、CH2以外の置換若しくは未置換のC
1〜C2アルキル、置換若しくは非置換のC2〜C3アルケニ
ルまたは置換若しくは未置換のC2〜C3アルキニルであ
る。式XVIのアルデヒドは、Chuan Shihら（Journal of
Medicinal Chemistry,vol.35（1992）,1109−1116）に
より記載された同じ方法により調製することができる。
このアルデヒドのオレフィン化は、メチレン転移剤、好
ましくはメチレン−トリフェニルホスホランを用いて行
なうことができる。
式XIVの化合物は、ジヒドロキシル化剤、好ましくは
四塩化オスミウムと、適当な酸化剤、好ましくはＮ−メ
チルモルホリン−Ｎ−オキシドの存在下で反応させて、
式XVIIの化合物を得る。
式中、Ｂ、ＣおよびＹは式Ｉについて既に定義した通り
であり；そしてＸは、ＸがCH2ではないことを除いて式
Ｉについて既に定義した通りであり；そしてR6は式IIに
ついて既に定義した通りである。
式XVIIの化合物を、スルホニル化剤、好ましくはｐ−
トルエンスルホニルクロライドまたはメタンスルホニル
クロライドと、非求核性塩基、好ましくはトリエチルア
ミンまたはジイソプロピルエチルアミンの存在下で反応
させて、中間体モノスルホニル化化合物を得る。この中
間体を強塩基、好ましくは水素化ナトリウムと反応させ
て式XVIIIの化合物を作る。
式中、Ｂ、Ｃ、Ｘ、ＹおよびR6は式XVIIについて既に定
義した通りである。
式XVIIIのエポキシドを、窒素を含有する求核試薬、
好ましくはアジ化ナトリウムと、温和なルイス酸触媒、
好ましくは過塩素酸リチウムまたは過塩素酸マグネシウ
ムの存在下に反応させて、中間体アルコールアジドを得
る。この中間体を、好ましくは金属触媒の存在下に水素
ガスを用いて還元し、その後適当な窒素保護基、好まし
くはｔ−ブトキシカルボニル、ベンゾキシカルボニルま
たはベンジルにより保護して式VII'の化合物を作る： 式中、Ｂ、Ｃ、Ｘ、ＹおよびR6は式XVIIで既に定義した
通りであり；そしてR4とR5は式VIについて既に定義した
通りである。
式VII'の化合物を、次にアシル化剤またはスルホニル
化剤、好ましくはメタンスルホニルクロライドまたはｐ
−トルエンスルホニルクロライドと、非求核性塩基、好
ましくはトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチル
アミンの存在下で、反応物の少なくとも１つが少なくと
も部分的に可溶である適当な溶媒中で反応させて、活性
化ヒドロキシ基を得る。この化合物ヒドロキシ基を適当
な求核試薬、好ましくはチオ酸塩、より好ましくはチオ
酢酸カリウムに置換して、式VIII'の化合物を得る。
式中、Ａは式Ｉについて既に定義した通りであり;B、
Ｃ、Ｘ、ＹおよびR6は式XVIIで既に定義した通りであ
り;R4とR5は式VIについて既に定義した通りであり；そ
してAcはアシル基、好ましくはアセチルである。
あるいは、式VII'の化合物は、適当な溶媒中で、トリ
フェニルホスフィン、ジエチル−またはジメチル−アザ
−ジカルボキシレート、および酸性の求核試薬、好まし
くはチオ酢酸を用いる化学的操作で式VIII'の化合物に
変換する。
式VIII'の化合物を、求核性塩基、好ましくは炭酸カ
リウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムまたは水酸
化カリウムをアルコール性溶媒、好ましくはメタノー
ル、エタノールまたはイソプロパノール中で、アルキル
化剤、好ましくはジメチル−またはジエチル−クロロマ
ロネートの存在下に処理し、式IX'の化合物を得る。
式中、Ａは式Ｉについて既に定義した通りであり;B、
Ｃ、Ｘ、ＹおよびR6は式XVIIについて既に定義した通り
であり；そしてR4とR5は式VIについて既に定義した通り
である。
式IX'の化合物を、R4とR5保護基のいずれかまたはそ
の両方を除去するのに適当な条件下で処理して式X'の化
合物を作る。
式中、Ａは式Ｉについて既に定義した通りであり；そし
てＢ、Ｃ、Ｘ、ＹおよびR6は式XVIIについて既に定義し
た通りである。ｔ−ブトキシカルボニルが保護基である
場合、この基を除去するための条件は、好ましくはトリ
フルオロ酢酸による処理後に中和することであり、こう
して式X'の化合物を作る。
式X'の化合物を、アルキル化剤、好ましくはトリメチ
ル−またはトリエチル−オキソニウムテトラフルオロボ
レートと、適当な溶媒、好ましくはジクロロメタン中で
反応させて、中間体のラクチムエーテルを形成する。中
間体ラクチムエーテルを、アルコール性溶媒、好ましく
はメタノール、エタノールまたはイソプロパノール中で
グアニジンと反応させて、式XI'の化合物を形成する。
式中、Ａは式Ｉについて既に定義した通りであり；そし
てＢ、Ｃ、Ｘ、ＹおよびR6は式XVIIについて既に定義し
た通りである。
あるいは、式X'の化合物を、式X'の化合物をイオウ化
剤、好ましくはP2S5または2,4−ビス（４−メトキシフ
ェニル）−1,3−ジチア−2,4−ジホスフェタン−2,4−
ジスルヒドと反応させることにより式XI'の化合物に変
換して、チオラクタム中間体を形成する。これは、次に
アルキル化剤、好ましくはヨウ化メチルまたはトリメチ
ル−若しくはトリエチル−オキソニウムテトラフルオロ
ボレートにより、そして次にアルコール性溶媒、好まし
くはメタノール、エタノールまたはイソプロパノール中
でグアニジンによりアルキル化することができ、式XI'
の化合物を得る。
式XI'の化合物を、塩基性条件下で加水分解して式XI
I'の化合物を形成する。
式中、Ａは式Ｉについて既に定義した通りであり；そし
てＢ、Ｃ、ＸおよびＹは式XVIIについて既に定義した通
りである。式XI'の化合物においてR6が水素である場
合、前記の加水分解反応は必要ではなく、式XI'の化合
物は下記のように結合されたペプチドである。
式XII'の化合物（またはR6が水素である式XI'の化合
物）は、遊離のカルボン酸の形を有し、当業者によく知
られた方法により、グルタミン酸ジエステル塩酸塩に結
合させたペプチドであってもよく、式XIII'のジエステ
ルを形成する。
式中、Ａは式Ｉについて既に定義した通りであり;B、
Ｃ、ＸおよびＹは式XVIIについて既に定義した通りであ
り；そしてR1とR2のそれぞれが独立して、結合されたCO
2とともに容易に加水分解可能なエステル基、例えばC1
〜C6アルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルアリール
またはアリールアルキルを形成する部分である。
最後に、遊離の酸の形が所望であれば、式XIII'の化
合物を加水分解して、R1とR2がそれぞれＨである式Ｉの
化合物を作る。
式Ｉの好ましい化合物としては、（４−［２−（２−
アミノ−４−オキソ−4,6,7,8−テトラヒドロ−3H−ピ
リミド［5,4−ｂ］−［1,4］チアジン−６−イル）−エ
チル］−2,5−チエノイルアミノ−Ｌ−グルタミン酸）
ジエチルエステル;4−［２−（２−アミノ−４−オキソ
−4,6,7,8−テトラヒドロ−3H−ピリミド［5,4−ｂ］
［1,4］チアジン−６−イル）−エチル］−2,5−チエノ
イルアミノ−Ｌ−グルタミン酸;4−［３−（２−アミノ
−４−オキソ−4,6,7,8−テトラヒドロ−3H−ピリミド
［5,4−ｂ］−［1,4］チアジン−６−イル）−プロピ
ル］−2,5−チエノイルアミノ−Ｌ−グルタミン酸;4−
［２−（２−アミノ−４−オキソ−4,6,7,8−テトラヒ
ドロ−3H−ピリミド−［5,4−ｂ］−［1,4］−チアジン
−６−イル）−エチル］−３−メチル−2,5−チエノイ
ルアミノ−Ｌ−グルタミン酸；および４−［２−（２−
アミノ−４−オキソ−4,6,7,8−テトラヒドロ−3H−ピ
リミド［5,4−ｂ］［1,4］チアジン−６−イル）−エチ
ル］−2,5−フラノイルアミノ−Ｌ−グルタミン酸が挙
げられる。
本発明の化合物は１つ以上のキラル中心を有する。本
発明はラセミ混合物およびジアステレオマーの混合物、
ならびに光学活性化合物、例えば他の光学異性体を実質
的に含まない化合物であり、これらの光学活性化合物は
当業者の公知の手段により得ることができる。
式Ｉの好ましい化合物の詳細な合成は以下の実施例に
示す。
実施例:4−［２−（２−アミノ−４−オキソ−4,6,7,8
−テトラヒドロ−3H−ピリミド［5,4−ｂ］［1,4］チア
ジン−６−イル）−エチル］−2,5−チエノイルアミノ
−Ｌ−グルタミン酸（化合物１） メチル−５−ブロモ−２−チオフェンカルボキレート
２の調製： 化合物２（CAS Reg.No.［62224−19−５］は、S.Gron
owitz（Ark.Kemi 8,1955,87）およびS.O.Lawesson（Ar
k.Kemi 11.1957,337）に記載のように調製した。
５−エチニル−２−カルボメトキシチオフェン３の調
製： 75mlのジエチルアミン中の5g（22.7mmol）の臭化物
３、160mg（0.23mmol）のトリス−トリフェニルホスフ
ィンパラジウム（II）クロライドおよび65mg（0.34mmo
l）の沃化第一銅の撹拌溶液に4.8ml（34mmol）のトリメ
チルシリルアセチレンを加えた。得られた溶液を25℃で
撹拌した。18時間後、溶媒を減圧下に除去し、粗製残留
物を300mlのEt2O（ジエチルエーテル）に溶解し、100ml
の1NのHClおよび100mlの飽和重炭酸食塩水で抽出した。
その有機層を乾燥し（Na2SO4）、溶媒を減圧下に除去し
た。粗製残留物は５％のEt2O/ヘキサンを用いるフリカ
ゲルによるラッシュシクロマトグラフィーにかけて、4.
4g（81％収率）のシリル保護生成物を黄色の固体として
得た。この物質は直接に次のステップに用いた。
50mlのジメチルホルムアミド（DMF）中の4.4g（18.5m
mol）の上記シリル保護アセチレン溶液に3.3g（35.2mmo
l）の弗化カリウム１水和物を加えた。25℃で15分間
後、この混合物を500mlのEt2Oに注ぎ、100mlの水で４回
（４×100ml H2O）で抽出した。その有機層を乾燥し
（Na2SO4）、溶媒を減圧下に除去した。粗製残留物を10
％のEt2O/ヘキサンを用いるシリカゲルのフラッシュク
ロマトグラフィーにかけて2.65g（86％の収率）の所望
の生成物３を橙色の固体として得た。NMR（CDCl3）δ:
3.45（s,1H）、3.88（s,3H）、7.22（d,1H,J＝3.5H
z）、7.65（d,1H,J＝3.5Hz）。計算値（C8H6SO2とし
て）:C、57.18;H、3.64;S、19.29。実験値:C、57.91;
H、3.71;S、19.18。
シリル基除去の別法も以下のように用いた。700mlの
メタノール中の3.7g（0.02mol）の無水K2CO3の撹拌懸濁
液に、上記で固体として調製された59.7gのシリル−ア
セチレンを加えた。この懸濁液を２時間35℃で撹拌し、
次にメタノールを蒸発した。残留物を50mlの水に加え、
これを３×150mlのEt2Oで抽出し、一緒にしたその有機
画分を乾燥し（Na2SO4）、蒸発した。粗製残留物を７％
のEt2O/ヘキサンを用いるフラッシュシリカゲルのクロ
マトグラフィーにかけて所望の生成物３を98％の収率
（38.72g）で得た。
Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−グリシナール４の
調製： −78℃の80mlのCH2Cl2中の2g（12.4mmol）のＮ−（ｔ
−ブトキシ−カルボニル）−２−ヒドロキシ−エチルア
ミン（Sigma Chemicalsより入手）の撹拌溶液に1.3ml
（18.6mmol）のジメチルスルホキシド（DMSO）と1.2ml
（13.7mmol）の塩化オキサリルを加えた。５分後、5.4m
l（38.4mmol）のトリエチルアミンを加え、この溶液を2
5℃まで温めた。混合物を200mlのEt2Oに注ぎ、100mlの
水、100mlの0.5NのHCl、および100mlの飽和重炭酸食塩
水で抽出した。その有機画分を乾燥し（Na2SO4）、その
溶媒を減圧下に除去した。この粗製アルデヒドを100ml
のベンゼンに溶解し、その溶媒を再び減圧下に除去し
た。この粗製物質は不安定であることがわかり、次のス
テップにすぐに用いた。
４−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−ヒドロキ
シ−１−（２−カルボメトキシ−５−チオフェン）−ブ
チン５の調製： −78℃の10mlの無水テトラヒドロフラン（THF）中の
1.7g（10.2mmol）のアセチレン３の溶液にTHF中のリチ
ウムビス−トリメチルシリルアミドの１モル溶液14.3ml
（14.0mmol）を加えた。10分後、上記の粗製アルデヒド
４を5mlの無水THFに滴下して加えた。この溶液を−78℃
で10分間撹拌し、20分間にわたって０℃に温めた。これ
に塩化アンモニウムの飽和水溶液5mlを加えた。この混
合物を200mlのEt2Oに注ぎ、100mlのH2Oで洗浄し、次に5
0mlの飽和NaCl溶液で洗浄した。その有機層を乾燥し（N
a2SO4）、溶媒を減圧下で除去した。粗製残留物を10〜4
0％のEtOAc/ヘキサンを用いるシリカゲルのフラッシュ
クロマトグラフィーにかけて、0.96g（29％収率）の所
望のアルコール５を黄色味がかった油状物として得た。
NMR（CDCl3）δ:1.46（s,9H）、3.38および3.58（AB,2
H,J＝3.7Hz）、3.88（s,3H）、4.71（dt,1H,J＝2.9,5.2
Hz）、5.05（brs,1H）、7.15（d,1H,J＝3.9Hz）、7.64
（d,1H,J＝3.9Hz）。IR（そのまま測定）:2978.3、172
9.5、1685、1523、1452、1368、1286、1167、1098、95
9、822、750.4cm-1。高分解マススペクトロメトリー、
計算値（C15H19NO5Sとして）:M+Cs+、458.0038。実験
値:458.0051。
メチル−５−［（４−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニ
ル）−アミノ−３−ヒドロキシ）−ブチル］−チエニル
−２−カルボキシレート６の調製： 50mlの酢酸エチル（EtOAc）中の940mg（2.89mmol）の
上記アセチレン５の撹拌溶液に320mgの５％Pd/Cを加え
た。この混合物を40psiのH2気体下に置き、25℃で17時
間撹拌した。混合物をCelite（珪藻土）で濾過し、溶媒
を減圧下に除去した。粗製残留物を20％のEtOAc/CH2Cl2
を用いるシリカゲルのフラッシュシリカゲルクロマトグ
ラフィーにかけて、800mg（84％収率）の所望のアルコ
ールを黄色の油状物として得た。NMR（CDCl3）δ:1.44
（s,9H）、1.81（m,2H）、2.28（brs,1H）、2.99（m,2
H）、3.10および3.29（AB,2H,J＝3,6.9Hz）、3.74（m,1
H）、3.86（s,3H）、4.89（brs,1H）、6.82（d,1H,J＝
3.7Hz）、7.63（d,1H,J＝3.7Hz）。計算値（C15H23NO5S
として）:C、54.69;H、7.04;N、4.25;S、9.73。実験値:
C、54.79;H、7.02;N、4.29;S、9.63。
アルコール６の別の調製方法はビス−ｔ−ブトキシカ
ルボニルアリルアミン14を以下のように用いる。
ビス−ｔ−ブトキシカルボニルアリルアミン14の調
製： 500mlのアセトニトリル中の57.10g（1.0モル）のアリ
ルアミンと1.2g（0.01モル）のジメチルアモノピリジン
（DMAP）の溶液に、100mlのアセトニトリル中の220g
（１モル）の（ｔ−BOC）2Oの溶液に加え、得られた混
合物を６時間撹拌した。この反応混合物をトルエン（10
0ml）で希釈し、溶媒を減圧下に60℃で蒸発した。得ら
れた油状物をアセトニトリル（400ml）に再溶解し、さ
らに1.2g（0.01mol）のDMAPを加え、これに100mlのアセ
トニトリル中の220g（1mol）の（ｔ−BOC）2O溶液をゆ
っくりと加えた。この反応混合物を12時間60℃で撹拌
し、溶媒を減圧下に60℃で蒸発し、希釈NaHCO3（100m
l）を加えた。これを３×150mlのCH2Cl2で抽出し、一緒
にしたその有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し（Na2S
O4）、蒸発した。粗製残留物は、５〜20％のEtOAc/ヘキ
サンのグラジエント溶出によるフラッシュシリカゲルの
クロマトグラフィーにより、156.9g（63％収率）の所望
の生成物14を透明な結晶の固体（融点43〜44℃）として
得た。1H NMR（CDCl3）δ（ppm）:1.5（s,18H）、4.18
（dd,2H,J＝15Hz,J＝1Hz）、5.14（ddd,2H,J＝15Hz,J＝
10Hz,J＝1Hz）、5.86（ddt,2H,J＝10Hz,J＝5Hz,J＝1H
z）。IR（KBr）:2978、2935、2860、1724、1689、134
2、1130cm-1。計算値（C13H23NO4として）:C、60.68;
H、9.01;N、5.44。実験値:C、60.78;H、9.04;N、5.50。
１−（ビス−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−
エタノール15の調製： 20mlのCH2Cl2中の0.60g（2.34mmol）のビス−ｔ−ブ
トキシカルボニルアリルアミン14の溶液を青色が残存し
ている間は−78℃でオゾン化し（40ボルト、500アンペ
ア、1.0リットル／分のO2＠3psi）、10mlの硫化ジメチ
ルを加え、この混合物を14時間25℃で撹拌した。この混
合物を希釈食塩水に加え、CH2Cl2（３×50ml）で抽出
し、その有機画分を乾燥し（Na2SO4）、蒸発した。フラ
ッシュシリカゲルを用いるクロマトグラフィにより、60
3mg（99％収率）の所望の生成物15が透明な結晶の固体
（融点37〜39℃）として得られた。1H NMR（CDCl3）δ
（ppm）:1.50（s,18H）、4.38（s,2H）、9.55（s,1
H）。IR（KBr）:2984、2935、2724、1792、1734、169
9、1362、1153cm-1。計算値（C12H21NO5として）:C、5
5.58;H、8.16;N、5.40。実験値:C、55.20;H、8.19;N、
5.19。
メチル−５−［（４−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニ
ル）−アミノ−３−ヒドロキシ）−ブチル］−チエニル
−２−カルボキシレート６の調製： −78℃のTHF（250ml）中の9.64g（59mmol）の５−エ
チニル−２−カルボメトキシチオフェン３の溶液に65.6
ml（60mmol、0.9M）のリチウムヘキサメチルジシラジド
（LiHMDS）を加え、混合物を２時間、−78℃で撹拌し
た。THF（40ml）中の15.6g（60mmol）の１−（ビス−ｔ
−ブトキシカルボニルアミノ）−２−エタナール15の溶
液を反応混合物にカニューレにより加え、混合物を８時
間、−78℃で撹拌した。メタノール（10ml）中の3.4ml
（60mmol）の酢酸溶液を冷却物として加え、混合物を０
℃に温めながら10分間撹拌し、水（60ml）を加えた。こ
れをEtOAc（３×100ml）で抽出し、この有機抽出物を希
釈NaHCO3で洗浄し、乾燥した（Na2SO4）。溶媒を減圧に
より約50mlになるまで除去した。得られた残留物にEtOA
c（125ml）を加え、この溶液を、7.38g（30重量％のア
セチレン出発原料）の５％Pd（炭素上）を含有するParr
ビンに加え、55psiのH2で24時間水素化した。この粗製
水素化物質をCeliteで濾過し、この濾過ケークをメタノ
ール（100ml）とEtOAc（100ml）で洗浄した。この溶媒
を減圧下で蒸発し、この粗製残留物を、50％EtOAc（ヘ
キサン中）で溶出させるシリカで濾過し、その溶媒を蒸
発した。残留物をベンゼン（50ml）と共沸混合した20ml
のメタノール（MeOH）で溶媒和させ、無水MeOH（20ml）
に再溶解した。この混合物を、新しく調製したメタノー
ル中の60ml（2M）のナトリウムメトキシドに加えた。反
応混合物を45分間撹拌し、希釈HCl（0.1M、50ml）を加
え、この混合物をEtOAc（３×75ml）で抽出した。その
有機画分を一緒にし、pH7の緩衝液（1M）で洗浄し、乾
燥し（Na2SO4）、蒸発した。この粗製残留物を40％のEt
OAc/ヘキサンにより溶出させるフラッシュシリカのクロ
マトグラフィーにかけて9.32gの（48％収率）の所望の
生成物６を得た。
メチル−５−［（４−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニ
ル）−アミノ−３−アセチルチオ）−ブチル］−２−チ
オフェンカルボキレート７の調製： ０℃のTHF100ml中の9.26g（28.1mmol）のアルコール
６の撹拌溶液に5.9ml（42mmol）のトリエチルアミン（T
EA）と2.4ml（31mmol）の塩化メタンスルホニルを加え
た。20分後、100mlのDMFと12.8g（110mmol）のチオ酢酸
カリウムを加え、得られた溶液を25℃まで温めた。３日
後、この混合物を500mlの水に注ぎ、800mlのEt2Oで抽出
した。その有機層を200mlの水、200mlの1NのHCl、200ml
の飽和重炭酸食塩水および100mlの飽和NaCl溶液で洗浄
した。その有機層を乾燥し（MgSO4）、溶媒を減圧下に
除去した。この粗製残留物を25％のEtOAc/ヘキサンを用
いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにかけ
た10.3g（95％収率）の所望のチオアセテート７を黄色
の油状物として得た。NMR（CDCl3）δ（ppm）:1.44（s,
9H）、1.91および2.04（ABm,2H）、2.37（s,3H）、2.96
（m,2H）、3.36（m,2H）、3.61（m,1H）、3.86（s,3
H）、4.74（brs,1H）、6.79（d,1H,J＝3.6Hz）、7.62
（d,1H,J＝3.6Hz）。IR（そのまま測定）:3366、2976.
4、1713、1520、1462.1、1366、1290.5、1267.3、116
9、1098、752、631cm-1。高分解マススペクトロメトリ
ー、計算値（C17H25NO5S2として）:M+Cs+、520.0229。
実験値:520.0240。
メチル−５−［（４−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニ
ル）−アミノ−３−（ジメチルマロニル）チオ）−ブチ
ル］−２−チオフェンカルボキシレート８の調製： ０℃の無水メタノール200ml中の10.2g（26mmol）の上
記チオアセテート７の撹拌溶液に7.2g（52mmol）のK2CO
3と3.7ml（29mmol）のジメチルクロロマロネートを加え
た。３時間後、この混合物を500mlの水に注ぎ、Et2O
（３×500ml）で抽出した。一緒にしたその有機層を500
mlの水、次に200mlの飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥した
（MgSO4）。溶媒を減圧下に除去し、粗製残留物を、30
％のEtOAc/ヘキサンを用いるシリカゲルのフラッシュク
ロマトグラフィーにかけて、11.46g（93％収率）の所望
のチオエーテル８を黄色味がかった油状物として得た。
NMR（CDCl3）δ:1.44（s,9H）、1.85および2.00（ABm,2
H）、3.03（m,3H）、3.30（m,2H）、3.80（s,6H）、3.8
6（s,3H）、5.10（brs,1H）、6.82（d,1H,J＝3.8Hz）、
7.63（d,1H,J＝3.8Hz）。IR（そのまま測定）:3442、29
74、2955、1734、1713、1512、1460、1435、1366、129
1、1267、1167、1098、1022、752cm-1。高分解マススペ
クトロメトリー、計算値（C20H29NO8S2として）:M+C
s+、608.0389。実験値:608.0370。
６−［（５−カルボメトキシチエン−２−イル）−エ
チル］−２−カルボメトキシ−３−オキソ−3,4,5,6−
テトラヒドロ−［1,4］−チアジン９の調製： ０℃のCH2Cl2（12ml）中の470mg（0.99mmol）の上記
チオエーテル８の撹拌溶液に4mlのトリフルオロ酢酸（T
FA）を加えた。1.5時間後、この混合物を50mlの飽和重
炭酸食塩水に注ぎ、CH2Cl2（４×100ml）で抽出した。
溶媒を減圧下に除去し、粗製残留物を10mlのメタノール
に溶解した。25℃で1.5時間の撹拌後、溶媒を減圧下に
除去し、粗製残留物を40％のEtOAc/CH2Cl2を用いるシリ
カゲルのフラッシュクロマトグラフィーにかけて298mg
（88％収率）の所望のラクタム９を無色の油状物として
得た。NMR（CDCl3）δ:1.94（m,2H）、3.01（m,2H）、
3.4〜3.7（m,4H）、3.80および3.82（s,3H）、3.87（s,
3H）、6.25（brs,1H）、6.83（d,1H,J＝3.7Hz）、7.64
（d,1H,J＝3.7Hz）。IR（KBr）:2951、1732、1669、146
2、1294、1267、1194、1157、1098、1005、752cm-1。計
算値（C14H17NO5S2として）:C、48.96;H、4.99;N、4.0
8;S、18.67。実験値:C、49.06;H、4.93;N、4.09;S、18.
60。
メチル−［２−（２−アミノ−４オキソ−4,6,7,8−
テトラヒドロ−3H−ピリミド［5,4−ｂ］［1,4］チアジ
ン−６−イル）−エチル］−2,5−チオエノエート10の
調製： 150mlの無水CH2Cl2中の1.9g（5.5mmol）の上記ラクタ
ム９の撹拌溶液に1.06g（7.2mmol）のトリメチルオキソ
ニウムテトラフルオロボレートを一回で全量を加えた。
この溶液を６時間25℃で撹拌した。得られた混合物を50
mlの10％K2CO3水溶液に注ぎ、CH2Cl2（３×200ml）で抽
出した。一緒にしたその有機層を乾燥し（MgSO4）、溶
媒を減圧下に除去した。得られた物質は次のステップに
直接用いた。
分離フラスコに1.58g（16.6mmol）の乾燥塩酸グアニ
ジンを入れた。これに600mlの無水エタノールを加え
た。乾燥アルゴンをこの溶液に10分間通気した後、926m
g（17.1mmol）の乾燥ナトリウムメトキシドを加えた。
得られた混合物に20mlのMeOH中の上記調製の粗製ラクチ
ムをカニューレを通して加えた。この溶液をアルゴン雰
囲気下に20時間還流した。そのpHを1NのHClで４に調整
し、溶媒を減圧下に除去した。粗製残留物を500mlのCHC
l3に溶解し、２×100mlの水で洗浄した。その有機層を
乾燥し（MgSO4）、溶媒を減圧下に除去した。粗製残留
物を５〜10％のMeOH/CH2Cl2を用いるシリカゲルのフラ
ッシュクロマトグラフィーにかけて413mgの灰色がかっ
た白色の固体を得た。次に、この物質を25mlの熱いMeOH
に再溶解し、18時間かけてゆっくりと４℃に冷却した。
固体を濾過により集めて180mg（９％収率）の所望のピ
リミジノン10を黄色味がかった固体として得た。NMR（d
6−DMSO）δ:1.72（m,1H）、1.88（m,1H）、2.8〜3.22
（m,4H）、3.50（dt,1H,J＝2.8Hz）、5.99（brs,2H）、
6.64（brs,1H）、6.98（d,1H,J＝3.8Hz）、7.62（d,1H,
J＝3.8Hz）、10.02（brs,1H）。高分解マススペクトロ
メトリー、計算値（C14H16N4O3S2として）:M+Na+、375.
0562。実験値:375.0550。
ピリミジノン10の別の調製方法も以下のように用い
た。20mlの無水THF中の500mg（1.46mmol）のラクタム９
の撹拌溶液に648mg（1.60mmol）のLawessonの試薬（2,4
−ビス（４−メトキシフェニル）−1,3−ジチア−2,4−
ジホスフェタン−2,4−ジスルヒド）を加えた。この混
合物を25℃で20時間撹拌した後、これを50mlの飽和重炭
酸食塩水に注ぎ、２×200mlのEtOAcで抽出した。一緒に
したその有機層を50mlの飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥し
（MgSO4）、溶媒を減圧下に除去した。この粗製チオラ
クタムを８％のEtOAc/CH2Cl2を用いるシリカゲルのフラ
ッシュクロマトグラフィーにかけて525mgの対応するチ
オラクタム11を得た。
この物質を次のステップにすぐに用いた。
10mlの無水THFと10mlの無水メタノールの混合物中の
上記の525mgのチオラクタム11に1.6mlの1NのNaOHを加え
た。これに0.1ml（1.6mmol）の沃化メチルを加えてメチ
ル化チオラクタムを作り、これを精製せずに以下に記載
のように用いた。分離フラスコに1.39g（14.6mmol）の
乾燥塩酸グアニジンを入れた。これに300mlの無水メタ
ノールを加えた。乾燥アルゴンをこの溶液に10分間通気
した後、796mg（14.7mmol）の乾燥ナトリウムメトキシ
ドを加えた。得られた混合物に上記で調製された粗製メ
チレート化チオラクチムをカニューレを通して加えた。
この溶液をアルゴン雰囲気下に48時間還流した。そのpH
を1NのHClで４に調整し、溶媒を減圧下に除去した。粗
製残留物を500mlのCHCl3に溶解し、２×100mlの水で洗
浄した。その有機層を乾燥し（MgSO4）、溶媒を減圧下
に除去した。粗製残留物を５〜10％のMeOH/CH2Cl2を用
いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにかけ
た。次に、この物質を20mlの熱いMeOHに溶解し、18時間
かけてゆっくりと４℃に冷却した。この固体を濾過によ
り集めて131mg（９％収率）の所望のピリミジノン10を
得た。
［２−（２−アミノ−４−オキソ−4,6,7,8−テトラ
ヒドロ−3H−ピリミド［5,4−ｂ］［1,4］チアジン−６
−イル）−エチル］−2,5−チエン酸12の調製： 180mg（0.51mmol）のピリミジノン10に1NのNaOH水溶
液5mlを加えた。得られた溶液を25℃で20時間撹拌し
た。０℃に冷却した後、そのpHを1NのHClで２に調整し
た。褐色の固体を濾別し、水で洗浄し、減圧下に乾燥し
て111mg（64％収率）の所望の酸12を褐色味がかった固
体として得た。NMR（d6−DMSO）δ:1.72（m,1H）、1.92
（m,1H）、2.78〜3.68（ｍ）、6.07（brs,2H）、6.68
（brs,1H）、6.92（d,1H,J＝3.7Hz）、7.52（d,1H,J＝
3.7Hz）、10.12（brs,1H）、12.89（brs,1H）。高分解
マススペクトロメトリー、計算値（C13H14N4O3S2とし
て）:M+、338.0507。実験値:338.0517。
４−［２−（２−アミノ−４−オキソ−4,6,7,8−テ
トラヒドロ−3H−ピリミド［5,4−ｂ］［1,4］チアジン
−６−イル）−エチル］−2,5−チエノイルアミノ−Ｌ
−グルタミン酸ジエチルエステル13の調製： 5mlの無水DMF中の110mg（0.33mmol）の上記酸12の撹
拌溶液に48mg（0.36mmol）の１−ヒドロキシ−ベンゾト
リアゾール水和物、62μｌ（0.36mmol）のジイソプロピ
ルエチルアミン、86mg（0.36mmol）のグルタミン酸ジエ
チルエステル塩酸塩および106mg（0.36mmol）の１−
（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジ
イミドメトヨージドを加えた。得られた溶液をアルゴン
雰囲気下、25℃で20時間撹拌し、次に50mlの水に注い
だ。この水を２×150mlのEtOACで抽出した。一緒にした
その有機層を、３×50mlの水、次に10mlの飽和NaCl溶液
で逆抽出し、乾燥した（MgSO4）。溶媒を減圧下に除去
し、粗製残留物を０〜10％のMeOH/CH2Cl2を用いるシリ
カゲルのフラッシュクロマトグラフィーにかけて120mg
（71％収率）の所望のアミド13を黄色味がかった無定形
固体として得た。NMR（d6−アセトン）δ:1.20（m,6
H）、2.2（m,1H）、2.46（t,1H,J＝7.6Hz）、2.78（s,1
H）、2.82（s,1H）、2.92〜3.1（m,2H）、3.41（m,1
H）、3.72（dt,1H,J＝3.0,12.7Hz）、4.02〜4.2（m,4
H）、4.58（m,1H）、5.90（brs,1H）、6.05（brs,1
H）、6.90（d,1H,J＝3.8Hz）、7.58（d,1H,J＝3.8H
z）、7.78（d,1H,J＝8Hz）。高分解マススペクトロメト
リー、計算値（C22H29N5O6S2として）:M+N+、524.163
8。実験値:524.1650。
４−［２−（２−アミノ−４−オキソ−4,6,7,8−テ
トラヒドロ−3H−ピリミド［5,4−ｂ］［1,4］チアジン
−６−イル）−エチル］−2,5−チエノイルアミノ−Ｌ
−グルタミン酸1: 115mg（0.22mmol）の上記ジエチルエステル13に3mlの
1NのNaOH水溶液を加えた。得られた混合物を25℃で14時
間撹拌した。０℃に冷却した後、そのpHをHCl水溶液で
3.5に調整した。固体を濾過し、水で洗浄し、減圧下に
乾燥して82mg（80％収率）の所望の酸を灰色がかった白
色の固体として得た。NMR（d6−DMSO）δ:1.62〜2.02
（m,4H）、2.27（m,2H）、2.78〜3.00（m,3H）、4.27
（dd,1H,J＝6.8Hz）、6.00（brs,2H）、6.63（brs,1
H）、6.88（d,1H,J＝3.7Hz）、7.63（d,1H,J＝3.7H
z）、8.37（d,1H,J＝7.4Hz）、10.05（brs,1H）、12.85
（brs,2H）。IR（KBr）:3371、1700、1643、1543、1345
cm-1。高分解マススペクトロメトリー、計算値（C18H21
N5O6S2として）:M+H+、468.1012。実験値:468.1025。分
析計算値（C18H21N5O6S2・1.5H2Oとして）:C、43.71;
H、4.89;N、14.16;S、12.97。実験値:C、43.50;H、4.6
7;N、14.07;S、12.72。
生物学的及び生化学的評価 GARトランスホルミラーゼの阻害定数の測定： Youngら（Biochemistry 23（1984）,3979−3986）のG
AR−トランスホルミラーゼ（GARFT）アッセイ法を改良
して以下に記載のように用いた。反応混合物は、ヒトGA
RFTの触媒領域、０〜250nMの化合物１、20μＭグリシン
アミドリボヌクレオチド（GAR）、10または20μＭのN10
−ホルミル−5,8−ジデアザ葉酸（FDDF）、50mMのHEPES
−KOH、pH7.5および50mMのKClを含有した。反応は酵素
を最終濃度11nMまで加えることにより開始し、その後は
20℃での294nmの吸光度の増加をモニターした（e294＝1
8.9mM-1cm-1）。
GARFT阻害定数（Ki）は、定常状態の触媒速度の阻害
剤と基質の濃度に対する依存性から決定した。観察され
た阻害の種類は、見掛のKi（Ki、見掛）がFDDFの濃度に
対して依存性があることからFDDFに関して競合的である
と決定され、Ki、見掛＝Ki＋（Ki/Km）［FDDF］により
表されることが示された。FDDFに関するミカエリス定数
（Km）は、触媒速度のFDDF濃度に対する依存度により独
立して決定された。KmとKiの両方の決定に関するデータ
は、非線形法によりミカエリス等式、または競合的阻害
に関するミカエリス等式に適切に適合させたものであ
る。固い結合阻害から得られたデータを分析し、それら
データを非線形方法によりMorisson（Biochem Biophys
Acta 185（1969）,269−286）の固い結合の等式に適合
させることによってKiを決定した。
細胞系： 使用された細胞系とそれらの起源を表１に示す。各細
胞系の成長条件と培地条件は表２に要約する。すべての
培養物は加湿インキュベーター中、37℃、５％空気CO2
に保持した。
in vitro成長阻害： 阻害剤の原液を10mMの重炭酸ナトリウム水溶液にて調
製し、細胞培養実験のために−20℃で1mlのアリコート
にて保存した。細胞成長の阻害はMosmann（J.Immunol.M
ethods 65（1983）,55−63）の方法に改良を加えた方法
を用いて測定した。
各細胞系の中間対数増殖期細胞を、透析したウシ胎児
血清（Hyclone Laboratories社、ローガン、ユタ州、米
国）を加えた新鮮なRPMI成長培地（Mediatech、ワシン
トンDC）中で18,500細胞/mlまで希釈し、次に96ウエル
のマイクロタイタープレートのカラム２〜カラム12に分
注した。カラム１はブランクとして用いるために細胞を
加えずに同じ容量（135ml）の新しい培地で満たした。
次に、プレートを37℃、５％空気CO2インキュベーター
に置いた。１〜４時間後、プレートをインキュベーター
から取り出した後、化合物１を10倍の最終濃度、15ml/
ウエルの２希釈物で、カラム12〜カラム４に加えた。リ
バーサル実験のために、ヒポキサンチン（1.75mM）また
はAICA（1.75mM）をすべての医薬溶液（最終濃度:175m
M）に含ませた。各濃度の化合物１を含有するウエルは
各プレートで４重に調製した。化合物１を含まない15ミ
リリットルの培地をプレートのカラム１のウエルに加え
た。次に、細胞をインキュベーターに戻し、全インキュ
ベーション時間中そのままの状態に保持した。L1210細
胞とL1210/CI920細胞に関しては３日目、またはCCRF−C
EM細胞に関しては５日目に、組織培養培地に溶解した50
mlの0.8mg/mlのMTT（（4,5−ジメチルチアゾール−２−
イル）−2,5−ジフェニルテトラゾリウムブロミド;Sigm
aカタログ番号M2128）をすべてのプレートの各ウエルに
加え、その後に細胞をインキュベーターに戻した。４時
間後、すべてのプレートをインキュベーターから取り出
し、1200rpmで７分間遠心した。培地をサイホンで吸い
出し、150mlのDMSOをすべてのプレートの各ウエルに加
えた。次に、プレートを１時間、暗室、室温で渦ミキサ
ーを用いて低速度で混合した。代謝されたMTTの程度はM
olecular Devices VmaxTM動力学的マイクロプレートリ
ーダー上で540nmでの分光測定により決定した。MTT代謝
による測定で細胞成長を50％だけ減少させるのに必要な
医薬の濃度は、対照O.D.（マイナスブランク）のちょう
ど50％前後のO.D.（マイナスブランク）間に内挿するこ
とにより決定した。
In Vivo抗腫瘍活性： ０日目に、6C3HEDリンパ肉腫の2mm2トロカール断片を
６匹のC3H/He雌マウス群の腋窩領域に皮下移植した。１
日目から始めて、試験化合物は９日間にわたって１日１
回与えられる40％Encapsinの形で腹腔内に投与した。対
照動物には試験化合物を用いずに同一の処置を行なっ
た。以下の表４に示される阻害パーセントは、11日目の
対照腫瘍（希釈剤のみを投与）の質量を試験化合物を投
与した動物のものと比較することにより算出した。
０日目に、C3H/BA乳房腺癌の2mm2トロカール断片を６
匹のC3H/He雌マウス群の腋窩領域に皮下移植した。１日
目から始めて、試験化合物は９日間にわたって１日１回
与えられる40％Encapsinの形で腹腔内に投与した。対照
動物には試験化合物を用いずに同一の処置を行なった。
阻害パーセントは、14日目の対照腫瘍（希釈剤のみを投
与）の質量を試験化合物を投与した動物のものと比較す
ることにより算出した。結果を表５に示す。
当業者にとっては多様な改良および変形が本発明の方
法と生成物に行なえ得ることが明らかであろう。
可能であれば、化学上の問題として、ここで挙げた化
学の基は置換することができる。ある場合では、この可
能性は例えば置換または未置換のC1〜C3アルキル基を列
挙することにより明確にされる。
２つ以上のR6基をここで挙げたいずれか式に列挙する
場合、各々のR6は示された可能な基の中から独立して選
択することができる。
フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｐ 29/00 Ａ６１Ｐ 31/00 31/00 35/00 35/00 37/00 37/00 43/00 １０５ 43/00 １０５ １１１ １１１ Ｃ０７Ｄ 513/04 ３８１ Ｃ０７Ｄ 513/04 ３８１ 517/04 517/04 498/04 １１２Ｔ (72)発明者 ロミネス，ウイリアム，エイチ. アメリカ合衆国 92130 カリフォルニ ア州 サンディエゴ，フューチュラ ス トリート 12665番地 (72)発明者 パルマー，シンシア エル. アメリカ合衆国 91941 カリフォルニ ア州 ラメサ，ビュッテ ストリート 8654番地 (56)参考文献 特開 平５−78362（ＪＰ，Ａ) 特表 昭62−502535（ＪＰ，Ａ) 特表 平８−505877（ＪＰ，Ａ) 国際公開94／013295（ＷＯ，Ａ１) 米国特許4123550（ＵＳ，Ａ) Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈ ｅｍ．，1983年，Ｖｏｌ．20，Ｎｏ. ６，ｐ．1557−60 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 498/04 C07D 513/04 381 C07D 517/04 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (39)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】次式I: （式中、 Ａは、酸素、硫黄またはセレンであり； Ｘは、置換または未置換のC1〜C3アルキル基、置換また
    は未置換のC2〜C3アルケニル基、置換または未置換のC2
    〜C3アルキニル基、置換または未置換のアミノ基、硫黄
    または酸素であり； Ｙは、酸素、硫黄またはNHであり； Ｂは、水素またはハロゲンであり； Ｃは、水素、ハロゲンまたは置換若しくは未置換のC1〜
    C6アルキル基であり；そして R1とR2はそれぞれ独立して水素、C1〜C6アルキル、ヒド
    ロキシアルキル、アルキルアリールまたはアリールアル
    キルである。） により表される化合物またはその薬学的に許容される
    塩。
  2. 【請求項２】Ｘが、CH2、CH2CH2、NH、酸素、硫黄、CH
    （CH2OH）またはNCH3である、請求項１記載の化合物ま
    たは塩。
  3. 【請求項３】Ｙが硫黄または酸素であり、Ｂが水素であ
    り、そしてＣが水素またはCH3である、請求項１記載の
    化合物または塩。
  4. 【請求項４】Ａが硫黄であり、Ｙが硫黄であり、そして
    R1とR2がそれぞれ水素である、請求項３記載の化合物ま
    たは塩。
  5. 【請求項５】ＸがCH2である、請求項４記載の化合物ま
    たは塩。
  6. 【請求項６】R1とR2がそれぞれ独立して水素またはC1〜
    C2アルキルである、請求項１記載の化合物または塩。
  7. 【請求項７】Ａが硫黄であり、Ｙが硫黄であり、そして
    ＸがCH2である、請求項６記載の化合物または塩。
  8. 【請求項８】Ｂが水素であり、Ｃが水素であり、そして
    R1とR2がそれぞれ水素である、請求項７記載の化合物ま
    たは塩。
  9. 【請求項９】（４−［２−（２−アミノ−４−オキソ−
    4,6,7,8−テトラヒドロ−3H−ピリミド［5,4−ｂ］−
    ［1,4］チアジン−６−イル）−エチル］−2,5−チエノ
    イルアミノ−Ｌ−グルタミン酸）ジエチルエステル;4−
    ［２−（２−アミノ−４−オキソ−4,6,7,8−テトラヒ
    ドロ−3H−ピリミド［5,4−ｂ］［1,4］チアジン−６−
    イル）−エチル］−2,5−チエノイルアミノ−Ｌ−グル
    タミン酸;4−［３−（２−アミノ−４−オキソ−4,6,7,
    8−テトラヒドロ−3H−ピリミド［5,4−ｂ］［1,4］チ
    アジン−６−イル）−プロピル］−2,5−チエノイルア
    ミノ−Ｌ−グルタミン酸;4−［２−（２−アミノ−４−
    オキソ−4,6,7,8−テトラヒドロ−3H−ピリミド−［5,4
    −ｂ］［1,4］チアジン−６−イル）−エチル］−３−
    メチル−2,5−チエノイルアミノ−Ｌ−グルタミン酸； および４−［２−（２−アミノ−４−オキソ−4,6,7,8
    −テトラヒドロ−3H−ピリミド［5,4−ｂ］［1,4］チア
    ジン−６−イル）−エチル］−2,5−フラノイルアミノ
    −Ｌ−グルタミン酸から選択される、請求項１記載の化
    合物または塩。
  10. 【請求項１０】（ｉ）次式I: （式中、 Ａは、酸素、硫黄またはセレンであり； Ｘは、置換または未置換のC1〜C3アルキル基、置換また
    は未置換のC2〜C3アルケニル基、置換または未置換のC2
    〜C3アルキニル基、置換または未置換のアミノ基、硫黄
    または酸素であり； Ｙは、酸素、硫黄またはNHであり； Ｂは、水素またはハロゲンであり； Ｃは、水素、ハロゲンまたは置換若しくは未置換のC1〜
    C6アルキル基であり；そして R1とR2はそれぞれ独立して水素、C1〜C6アルキル、ヒド
    ロキシアルキル、アルキルアリールまたはアリールアル
    キルである。） により表される効果的な量の化合物またはその薬学的に
    許容される塩、および （ii）薬学的に許容されるキャリヤー、賦形剤または希
    釈剤を含む、抗腫瘍効果、抗増殖効果、抗菌効果、殺寄
    生虫効果、抗ウイルス効果、抗乾癬効果、殺原虫効果、
    殺球虫効果、抗炎症効果、免疫抑制効果及び抗真菌効果
    のうち１種以上の効果を有する医薬組成物。
  11. 【請求項１１】Ｘが、CH2、CH2CH2、NH、酸素、硫黄、C
    H（CH2OH）またはNCH3である、請求項10記載の医薬組成
    物。
  12. 【請求項１２】Ｙが硫黄または酸素であり、Ｂが水素で
    あり、そしてＣが水素またはCH3である、請求項10記載
    の医薬組成物。
  13. 【請求項１３】Ａが硫黄であり、Ｙが硫黄であり、そし
    てＸがCH2である、請求項12記載の医薬組成物。
  14. 【請求項１４】Ｃが水素であり、そしてR1とR2がそれぞ
    れ水素である、請求項13記載の医薬組成物。
  15. 【請求項１５】次式VI: （式中、 Ｙは酸素、硫黄またはNHであり； Ｂは水素またはハロゲンであり； Ｃは水素、ハロゲンまたは置換若しくは未置換のC1〜C6
    アルキル基であり； R6は水素、C1〜C6アルキル、ヒドロキシアルキル、アル
    キルアリールまたはアリールアルキルであり；そして R4とR5はそれぞれ独立して水素または容易に除去可能な
    窒素保護基である。） で表される化合物。
  16. 【請求項１６】Ｙが硫黄であり;Bが水素であり;Cが水素
    であり;R6が水素、C1〜C6アルキル、ヒドロキシアルキ
    ル、アルキルアリールまたはアリールアルキルであり；
    そしてR4とR5が、それぞれが独立して水素、ｔ−ブトキ
    シカルボニル、ベンジルオキシカルボニルまたはベンジ
    ルである請求項15記載の化合物。
  17. 【請求項１７】４−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−
    ３−ヒドロキシ−１−（２−カルボメトキシ−５−チオ
    フェン）−ブチンである、請求項15記載の化合物。
  18. 【請求項１８】次式VII": （式中、 X'は、置換または未置換のC1〜C3アルキル基、置換また
    は未置換のC2〜C3アルケニル基、置換または未置換のC2
    〜C3アルキニル基、置換または未置換のアミノ基、硫黄
    または酸素であり； Ａは、酸素、硫黄またはセレンであり； Ｙは、酸素、硫黄またはNHであり； Ｂは、水素またはハロゲンであり； Ｃは、水素、ハロゲンまたは置換若しくは未置換のC1〜
    C6アルキル基であり； R6は水素、C1〜C6アルキル、ヒドロキシアルキル、アル
    キルアリールまたはアリールアルキルであり；そして R4とR5はそれぞれ独立して水素または容易に除去可能な
    窒素保護基である。） で表される化合物。
  19. 【請求項１９】X'がCH2であり;Yが硫黄であり;Bが水素
    であり;Cが水素であり;R6が水素、C1〜C6アルキル、ヒ
    ドロキシアルキル、アルキルアリールまたはアリールア
    ルキルであり；そしてR4とR5がそれぞれ独立して水素、
    ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルま
    たはベンジルである、請求項18記載の化合物。
  20. 【請求項２０】メチル−５−［（４−Ｎ−（ｔ−ブトキ
    シカルボニル）−アミノ−３−ヒドロキシ）−ブチル］
    −チエニル−２−カルボキシレートである、請求項18記
    載の化合物。
  21. 【請求項２１】次式VIII": （式中、 X'は、置換または未置換のC1〜C3アルキル基、置換また
    は未置換のC2〜C3アルケニル基、置換または未置換のC2
    〜C3アルキニル基、置換または未置換のアミノ基、硫黄
    または酸素であり； Ｙは、酸素、硫黄またはNHであり； Ａは、酸素、硫黄またはセレンであり； Ｂは、水素またはハロゲンであり； Ｃは、水素、ハロゲンまたは置換若しくは未置換のC1〜
    C6アルキル基であり； R6は、水素、C1〜C6アルキル、ヒドロキシアルキル、ア
    ルキルアリールまたはアリールアルキルであり； R4とR5は、それぞれ独立して水素または容易に除去可能
    な窒素保護基であり；そして Acは、アシル基である。） で表される化合物。
  22. 【請求項２２】X'がCH2であり;Yが硫黄であり;Bが水素
    であり;Cが水素であり;R6が水素、C1〜C6アルキル、ヒ
    ドロキシアルキル、アルキルアリールまたはアリールア
    ルキルであり；そしてR4とR5がそれぞれ独立して水素、
    ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルま
    たはベンジルである、請求項21記載の化合物。
  23. 【請求項２３】メチル−５−［（４−Ｎ−（ｔ−ブトキ
    シカルボニル）−アミノ−３−アセチルチオ）−ブチ
    ル］−２−チオフェンカルボキレートである請求項21記
    載の化合物。
  24. 【請求項２４】次式IX": （式中、 Ａは、酸素、硫黄またはセレンであり； X'は、置換または未置換のC1〜C3アルキル基、置換また
    は未置換のC2〜C3アルケニル基、置換または未置換のC2
    〜C3アルキニル基、置換または未置換のアミノ基、硫黄
    または酸素であり； Ｙは、酸素、硫黄またはNHであり； Ｂは、水素またはハロゲンであり； Ｃは、水素、ハロゲンまたは置換若しくは未置換のC1〜
    C6アルキル基であり； 各々のR6は独立して水素、C1〜C6アルキル、ヒドロキシ
    アルキル、アルキルアリールまたはアリールアルキルで
    あり；そして R4とR5はそれぞれ独立して水素または容易に除去可能な
    窒素保護基である。） で表される化合物。
  25. 【請求項２５】Ａが硫黄であり;X'がCH2であり;Yが硫黄
    であり;Bが水素であり;Cが水素であり;R6が水素、C1〜C
    6アルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルアリールま
    たはアリールアルキル；そしてR4とR5がそれぞれ独立し
    て水素、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカル
    ボニルまたはベンジルである、請求項24記載の化合物。
  26. 【請求項２６】メチル−５−［（４−Ｎ−（ｔ−ブトキ
    シカルボニル）−アミノ−３−（ジメチルマロニル）チ
    オ）−ブチル］−２−チオフェンカルボキレートである
    請求項24記載の化合物。
  27. 【請求項２７】次式X": （式中、 Ａは、酸素、硫黄またはセレンであり； X'は、置換または未置換のC1〜C3アルキル基、置換また
    は未置換のC2〜C3アルケニル基、置換または未置換のC2
    〜C3アルキニル基、置換または未置換のアミノ基、硫黄
    または酸素であり； Ｙは、酸素、硫黄またはNHであり； Ｂは、水素またはハロゲンであり； Ｃは、水素、ハロゲンまたは置換若しくは未置換のC1〜
    C6アルキル基であり；そして 各々のR6は独立してR6は水素、C1〜C6アルキル、ヒドロ
    キシアルキル、アルキルアリールまたはアリールアルキ
    ルである。） で表される化合物。
  28. 【請求項２８】Ａが硫黄であり;X'がCH2であり;Yが硫黄
    であり;Bが水素であり;Cが水素であり；そして各々のR6
    が独立して水素、C1〜C6アルキル、ヒドロキシアルキ
    ル、アルキルアリールまたはアリールアルキルである、
    請求項27記載の化合物。
  29. 【請求項２９】６−［（５−カルボメトキシチエン−２
    −イル）−エチル］−２−カルボメトキシ−３−オキソ
    −3,4,5,6−テトラヒドロ−［1,4］−チアジンである、
    請求項27記載の化合物。
  30. 【請求項３０】次式XI": （式中、 Ａは、酸素、硫黄、またはセレンであり； X'は、置換または未置換のC1〜C3アルキル基、置換また
    は未置換のC2〜C3アルケニル基、置換または未置換のC2
    〜C3アルキニル基、置換または未置換のアミノ基、硫黄
    または酸素であり； Ｙは、酸素、硫黄またはNHであり； Ｂは、水素またはハロゲンであり； Ｃは、水素、ハロゲンまたは置換若しくは未置換のC1〜
    C6アルキル基であり；そして R6は、水素、C1〜C6アルキル、ヒドロキシアルキル、ア
    ルキルアリールまたはアリールアルキルである。） で表される化合物。
  31. 【請求項３１】Ａが硫黄であり;X'がCH2であり;Yが硫黄
    であり;Bが水素であり;Cが水素であり；そしてR6が水
    素、C1〜C6アルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルア
    リールまたはアリールアルキルである、請求項30記載の
    化合物。
  32. 【請求項３２】メチル−［２−（２−アミノ−４−オキ
    ソ−4,6,7,8−テトラヒドロ−3H−ピリミド［5,4−ｂ］
    ［1,4］チアジン−６−イル）−エチル］−2,5−チエノ
    エートである、請求項30記載の化合物。
  33. 【請求項３３】次式XII": （式中、 Ａは、酸素、硫黄またはセレンであり； X'は、置換または未置換のC1〜C3アルキル基、置換また
    は未置換のC2〜C3アルケニル基、置換または未置換のC2
    〜C3アルキニル基、置換または未置換のアミノ基、硫黄
    または酸素であり； Ｙは、酸素、硫黄またはNHであり； Ｂは、水素またはハロゲンであり；そして Ｃは、水素、ハロゲンまたは置換若しくは未置換のC1〜
    C6アルキル基である。） で表される化合物。
  34. 【請求項３４】Ａが硫黄であり;X'がCH2であり；そして
    Ｙが硫黄である、請求項33記載の化合物。
  35. 【請求項３５】［２−（２−アミノ−４−オキソ−4,6,
    7,8−テトラヒドロ−3H−ピリミド［5,4−ｂ］−［1,
    4］チアジン−６−イル）−エチル］−2,5−チエン酸で
    ある、請求項33記載の化合物。
  36. 【請求項３６】次式： で表される化合物。
  37. 【請求項３７】光学活性である、請求項36記載の化合
    物。
  38. 【請求項３８】以下の構造： を有する、請求項37記載の化合物。
  39. 【請求項３９】以下の構造： を有する、請求項37記載の化合物。
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