JPH0625284A - 環状イミド誘導体 - Google Patents

環状イミド誘導体

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JPH0625284A
JPH0625284A JP4193215A JP19321592A JPH0625284A JP H0625284 A JPH0625284 A JP H0625284A JP 4193215 A JP4193215 A JP 4193215A JP 19321592 A JP19321592 A JP 19321592A JP H0625284 A JPH0625284 A JP H0625284A
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ピーター、レスリー、マイアーズ
Andrew B Mcelroy
アンドルー、ブライアン、マッケルロイ
Michael Gregson
マイケル、グレグソン
Peter J Brown
ピーター、ジョナサン、ブラウン
Howard G Davies
ハワード、ジェフリー、デイビーズ
David H Drewry
デイビッド、ハロルド、ドリューリー
Michael A Foley
マイケル、アンドルー、フォーリー
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】 一般式（Ｉ）の化合物： 〔式中、Ｈｅｔは （Ａ〜ＤはＣＨであるか又はＡ〜Ｄのうち１又は２はＮ
を表し、他はＣＨを表す；Ｅ，ＦはＣＨ又はＮ）；Ｒ１
はＣ３−６アルキル、Ｃ１−３アルキルチオＣ１−３ア
ルキル；Ｒ２は（置換）Ｃ１−６アルキル、（置換）Ｃ
１−６アルコキシ、アリール等；Ｒ３はＨ、Ｃ１−６ア
ルキル、等である。並びにその生理学上許容される塩及
び溶媒和物、その製造方法ならびに当該環状イミド化合
物を含む、組織分解を伴う疾患を治療する医薬処方剤。 【効果】 組織分解に関与するメタロプロテアーゼを阻
害し、関節症、皮膚症状、骨再吸収、炎症疾患、腫瘍浸
潤、多発性硬化症及びミエリン分解を伴う関連疾患を含
めた組織分解を伴う様々な症状並びに創傷治癒の促進に
有用である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は治療上活性な環状イミド類、その
化合物の製造方法、その化合物を含有した医薬処方剤及
び化学療法におけるその化合物の用途に関する。特に我
々は組織分解に関与するメタロプロテアーゼの阻害剤と
して作用する環状イミド類の新規群を発見した。
【０００２】メタロプロテアーゼを阻害するいくつかの
小ペプチド様化合物が従前に開示されている。おそらく
これらのうち最も注目に値する化合物はアンジオテンシ
ン変換酵素（ＡＣＥ）に関連した化合物であり、そのよ
うな物質はデカペプチドのアンジオテンシンＩから強昇
圧物質アンジオテンシンIIへの変換を阻止するように作
用する。ＡＣＥ阻害剤と構造的に類似した化合物は米国
特許第４５１１５０４号の場合のように、コラゲナーゼ
の阻害剤としてSearleによって開発された。しかしなが
ら、このような化合物に伴う主要な問題はそれらの本来
的な効力の一般的欠如である。
【０００３】チオールベース誘導体はヒドロキサム酸ベ
ース誘導体の場合のようなコラゲナーゼ阻害剤として示
唆された（公開国際出願ＷＯ第９１／０２７１６号明細
書参照）。このような化合物は改善された本来的効力を
有するが、それらは乏しい薬物動態を示す。
【０００４】最近、ホフマン・ラ・ロシュ(Hoffman-La
Roche)は公開欧州出願ＥＰ‐Ａ第０２７６４３６号の場
合のようにコラゲナーゼの阻害剤として一連のホスフィ
ン酸誘導体を報告した。
【０００５】公知のコラゲナーゼ阻害剤及びストロメリ
シン阻害剤の効力及び／又は薬物動態に関して改善する
ことが望まれる。この目的のため、我々は以下に記載さ
れた新規な一連の化合物を開発した。
【０００６】このため、本発明の第一面によれば、下記
一般式(I) の化合物：
【０００７】
【化１０】 〔上記式中：Ｒ１はＣ3-6 アルキル又はＣ1-3 アルキル
チオＣ1-3 アルキルである；Ｒ２は場合により置換され
ていてもよいＣ1-6 アルキルもしくはＣ1-6 アルコキシ
基、アリール、ヘテロアリール、アリールＣ1-4 アルキ
ル、ヘテロアリールＣ1-4 アルキル又は天然α‐アミノ
酸の側鎖である；Ｒ３は水素、Ｃ1-6 アルキル、ＣＨＲ
４ＣＯＲ５（Ｒ４は天然α‐アミノ酸の側鎖である；Ｒ
５はヒドロキシル、Ｃ1-6 アルコキシ又はＮＨＲ６（こ
こでＲ６は水素原子又はＣ1-6 アルキル基を表す）又は
基（ＣＨ２）ｎＸ（ｎは１〜６である；Ｘはヒドロキシ
ル、Ｃ1-4 アルコキシ、ヘテロアリール又は基ＮＲ７Ｒ
８である（ここでＲ７及びＲ８は各々水素もしくはＣ
1-6 アルキルであるか又は基ＮＲ７Ｒ８は５〜７員環状
アミンを形成している））；そしてＨｅｔは場合により
置換されていてもよい環状イミドであって、その環状イ
ミド環系は下記構造式(i) 、(ii)又は(iii) を有する：
【０００８】
【化１１】 上記式中、Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤは各々ＣＨであるか又は
Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤのうち１又は２はＮを表し、他はＣＨ
を表し、そしてＥ及びＦは各々独立してＣＨ又はＮを表
す〕並びにその生理学上許容される塩及び溶媒和物が提
供される。
【０００９】式(I) の化合物の適切な生理学上許容され
る塩としては有機又は無機酸で形成される酸付加塩〔例
えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、アルキル‐又はア
リールスルホン酸塩（例えばメタンスルホン酸塩又はｐ
‐トルエンスルホン酸塩）、リン酸塩、酢酸塩、クエン
酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩及び
マレイン酸塩〕及びアルカリ金属塩（例えばナトリウム
塩）のような無機塩基塩がある。溶媒和物は例えば水和
物である。
【００１０】生理学上許容されない他の塩も式(I) の化
合物の製造上有用であり、これらは本発明のもう１つの
面を形成する。
【００１１】本発明には前記式(I) で表される化合物の
個別的エナンチオマー及びその全体的又は部分的ラセミ
混合物を包含していると理解される。本発明は３つの立
体中心のうち１以上が反転されたジアステレオマーとの
混合物としても前記式(I) で表される化合物の個別的エ
ナンチオマーを包含する。
【００１２】基又は基の一部として“アルキル”という
用語は、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ｎ‐ブチル、ｓ‐ブチル及びｔ‐ブチルを含めた直
鎖又は分岐鎖アルキル部分を意味する。
【００１３】“場合により置換されていてもよいＣ1-6
アルキル又はＣ1-6 アルコキシ”という用語は、Ｃ1-6
アルコキシもしくはＣＯ２Ｒ９（Ｒ９は水素又はＣ1-6
アルキルである）で置換されていてもよいＣ1-6 アルキ
ル基又はＣ1-3 アルコキシで置換されていてもよいＣ
1-6 アルコキシ基を意味する。
【００１４】基又はアリールＣ1-4 アルキル基の一部と
して“アリール”という用語は場合により置換されてい
てもよいフェニル又はナフチル基に関し、また基又はヘ
テロアリールＣ1-4 アルキル基の一部として“ヘテロア
リール”という用語はＳ、Ｎ及びＯから選択される１以
上のヘテロ原子を含みかつ場合によりベンゼン環と縮合
されていてもよく、また場合により置換されていてもよ
い５又は６員ヘテロ環基に関する。上記アリール及びヘ
テロアリール環系は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ1-3
アルコキシ及びＣ1-3 アルキルから選択される１以上の
置換基で置換されていてもよい。適切なヘテロアリール
環系の例としてはインドール、イミダゾール、トリアゾ
ール、テトラゾール、オキサゾール、イソキサゾール、
チアゾール、オキサジアゾール、ピリジン、ピリミジ
ン、フラン、ピロール、チオフラン、ベンズイミダゾー
ル、ベンぞチアゾール、ベンゾオキサゾール等がある。
【００１５】“ハロゲン”という用語はフッ素、塩素、
臭素又はヨウ素原子を意味する。
【００１６】“天然α‐アミノ酸の側鎖”という用語は
天然の式Ｈ２ＮＣＨ（Ｒ）ＣＯＯＨのα‐アミノ酸の特
徴的側鎖Ｒあるいは存在するいずれの官能基も保護さ
れ、存在するいずれのアミノ基もアシル化もしくはスル
ホニル化され又は存在するいずれのカルボキシル基もア
ミド化されたその誘導体を意味する。適切な側鎖の例と
しては以下があり、括弧内に対応α‐アミノ酸が示され
ている：水素（グリシン）、メチル（アラニン）、イソ
プロピル（バリン）、イソブチル（ロイシン）、フェニ
ル（フェニルグリシン）、ベンジル（フェニルアラニ
ン）、ｐ‐ヒドロキシベンジル（チロシン）、メルカプ
トメチル（システイン）、ヒドロキシメチル（セリ
ン）、１‐ヒドロキシエチル（トレオニン）、２‐メチ
ルチオエチル（メチオニン）、カルボキシメチル（アス
パラギン酸）、２‐カルボキシエチル（グルタミン
酸）、３‐グアニジノプロピル（アルギニン）、４‐ア
ミノブチル（リジン）、sec-ブチル（イソロイシン）、
インドール‐３‐イルメチル（トリプトファン）、（ア
ミノカルボニル）メチル（アスパラギン）、（アミノカ
ルボキシル）エチル（グルタミン）及びイミダゾール‐
４‐イルメチル（ヒスチジン）。
【００１７】上記Ｒに存在するいかなる官能基もペプチ
ド化学においてそれ自体公知の方法で保護することがで
きる。例えば、ヒドロキシ基は tert-ブチル、ベンジル
もしくはテトラヒドロピラニルエーテルのような容易に
開裂しうるエーテルの形で又はアセテートのような容易
に開裂しうるエステルの形で保護することができる。メ
ルカプト基は例えば tert-ブチル、ベンジル等の基で保
護できる。アミノ基は例えば tert-ブトキシカルボニ
ル、ベンジルオキシカルボニル、ベンジルオキシメチ
ル、ホルミル、トリチル、トリフルオロアセチル、２‐
（ビフェニリル）イソプロポキシカルボニルもしくはイ
ソボルニルオキシカルボニル基で又はフタルイミド等の
基で保護できる。カルボキシ基は例えばメチル、エチ
ル、 tert-ブチル等のエステルのような容易に開裂しう
るエステルの形で保護できる。
【００１８】上記Ｒに存在するアミノ基は脂肪族カルボ
ン酸（例えば酢酸、プロピオン酸、酪酸等のようなＣ
1-6 アルカン酸）、芳香族カルボン酸（例えば安息香酸
又はＣ1-6 アルキル、Ｃ1-6 アルコキシ、カルボキシ、
ハロゲン、トリフルオロメチル等から選択される１以上
の置換基で置換された安息香酸）又は芳香脂肪族カルボ
ン酸（例えばフェニル酢酸のようなアリールＣ1-6 アル
カン酸）から誘導されるアシル基あるいはアミノカルボ
ン酸でアシル化することができる。このようなアミノカ
ルボン酸の例は天然α‐アミノ酸のようなα‐アミノ酸
である（例えばグリシン、アラニン等）。一方、上記Ｒ
に存在するアミノ基は例えばＣ1-6 アルカンスルホン酸
（例えばメタンスルホン酸）又はアリールスルホン酸
（例えばベンゼンスルホン酸又はｐ‐トルエンスルホン
酸）でスルホニル化することができる。
【００１９】上記Ｒに存在するカルボキシル基は常法で
アミド化できる。このため、アミド化カルボキシル基の
例はアミノカルボニル、（Ｃ1-6 アルキル）アミノカル
ボニル、ジ（Ｃ1-6 アルキル）アミノカルボニル又はア
リールアミノカルボニル基及び天然α‐アミノ酸（例え
ばグリシン、アラニン等）のようなアミノカルボン酸で
アミド化されたカルボキシル基である。
【００２０】“５〜７員環状アミン”という用語は環窒
素原子で分子の残りに結合され、場合により‐Ｏ‐、‐
Ｓ‐又は‐ＮＲ10‐（Ｒ10は水素又はＣ1-4 アルキル）
を含んでいてもよくかつ場合によりオキソ基で置換され
ていてもよい５、６又は７員飽和環に関する。適切な環
状アミンの例としてはピロリジニル、ピペリジニル、モ
ルホリニル及びピロリジン‐２‐オンイルから選択され
る５又は６員環状アミンがある。
【００２１】式(i) の“Ｈｅｔ”環系は、ハロゲン原子
又はヒドロキシル、Ｃ1-6 アルキル（例えばｔ‐ブチ
ル）、ニトロ、Ｃ1-6 アルコキシ、Ｒ11ＣＯＮＨ（ＣＨ
２）ｍ‐、Ｒ12ＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｍ‐、
【００２２】
【化１２】 （上記においてｍは０、１、２又は３である；Ｒ11はＣ
1-6 アルキルである；Ｒ12は水素又はＣ1-6 アルキルで
ある；Ｒ13は水素又はＣ1-3 アルキルである）から選択
される基で置換されていてもよい。式(ii)又は式(iii)
のＨｅｔ環系はハロゲン原子又はヒドロキシル、Ｃ1-3
アルキル及びＣ1-3 アルコキシから選択される基で置換
されていてもよい。
【００２３】適切な“Ｈｅｔ”環系の例としては以下：
【００２４】
【化１３】 （各々場合により置換されていてもよい）がある。
【００２５】本発明の具体的な化合物群は“Ｈｅｔ”環
系が：
【００２６】
【化１４】 （場合により置換されていてもよい）を表す式(I) の化
合物である。
【００２７】本発明の具体的なもう１つの化合物群は
“Ｈｅｔ”環系が：
【００２８】
【化１５】 （場合により置換されていてもよい）を表す式(I) の化
合物である。
【００２９】Ｒ１は好ましくはプロピル、イソプチル又
はsec-ブチルのようなＣ3-6 アルキル、特にイソブチル
を表す。
【００３０】適切なＲ２基の例としてはＣ1-6 アルキ
ル、アリールメチル及びヘテロアリールメチルがある。
【００３１】適切なＲ３基の例としてはＣ1-3 アルキル
（例えばメチル）及び（ＣＨ２）ｎＸ〔ｎ及びＸは前記
と同義であるが、更に具体的にはｎは１〜３、Ｘは基Ｎ
Ｒ７Ｒ８であり、ここでＮＲ７Ｒ８は前記と同義の５又
は６員環状アミンを形成している（例えばモルホリニ
ル）〕がある。
【００３２】本発明の好ましい化合物群は下記式(Ia)の
化合物：
【００３３】
【化１６】 （上記においてＨｅｔ、Ｒ２及びＲ３は前記と同義であ
る）並びにその生理学上許容される塩及び溶媒和物（例
えば水和物）である。Ｈｅｔが場合により置換されてい
てもよい２，３‐ジヒドロ‐１，３‐ジオキソ‐１Ｈ‐
イソインドール‐２‐イル基を表す式(Ia)の化合物が特
に好ましい。ＨｅｔがＣ1-3 アルコキシ（例えばメトキ
シ）基で場合により置換された１，３‐ジヒドロ‐１，
３‐ジオキソ‐２Ｈ‐ベンゾ〔ｆ〕イソインドール‐２
‐イル基を表す式(Ia)の化合物も特に好ましい。
【００３４】本発明は前記の好ましいかつ具体的な基の
すべての組合せを包含すると理解される。
【００３５】好ましい化合物としては以下がある： Ｎ‐〔１（Ｒ）‐カルボキシ‐３‐（１，３‐ジヒドロ
‐１，３‐ジオキソ‐２Ｈ‐ベンズ〔ｆ〕イソインドー
ル‐２‐イル）プロピル〕‐Ｌ‐ロイシル‐Ｎ‐メチル
‐Ｌ‐フェニルアラニンアミド、Ｎ‐〔１（Ｒ）‐カル
ボキシ‐３‐（１，３‐ジヒドロ‐４‐メトキシ‐１，
３‐ジオキソ‐２Ｈ‐ベンズ〔ｆ〕イソインドール‐２
‐イル）プロピル〕‐Ｌ‐ロイシル‐Ｎ‐メチル‐Ｌ‐
フェニルアラニンアミド、Ｎ‐〔１（Ｒ）‐カルボキシ
‐３‐（１，３‐ジヒドロ‐５‐メトキシ‐１，３‐ジ
オキソ‐２Ｈ‐ベンズ〔ｆ〕イソインドール‐２‐イ
ル）プロピル〕‐Ｌ‐ロイシル‐Ｎ‐メチル‐Ｌ‐フェ
ニルアラニンアミド、Ｎ‐〔１（Ｒ）‐カルボキシ‐３
‐（１，３‐ジヒドロ‐１，３‐ジオキソ‐２Ｈ‐ベン
ズ〔ｆ〕イソインドール‐２‐イル）プロピル〕‐Ｌ‐
ロイシル‐Ｎ‐（モルホリノエチル）‐Ｌ‐ロイシンア
ミド、Ｎ‐〔１（Ｒ）‐カルボキシ‐３‐（１，３‐ジ
ヒドロ‐１，３‐ジオキソ‐２Ｈ‐ベンズ〔ｆ〕イソイ
ンドール‐２‐イル）プロピル〕‐Ｌ‐ロイシル‐Ｎ‐
メチル‐Ｌ‐チロシンアミド、Ｎ‐〔１（Ｒ）‐カルボ
キシ‐３‐（１，３‐ジヒドロ‐１，３‐ジオキソ‐２
Ｈ‐ベンズ〔ｆ〕イソインドール‐２‐イル）プロピ
ル〕‐Ｌ‐ロイシル‐Ｎ‐メチル‐Ｌ‐フェニルグリシ
ンアミド、Ｎ‐〔１（Ｒ）‐カルボキシ‐３‐（１，３
‐ジヒドロ‐１，３‐ジオキソ‐２Ｈ‐ベンズ〔ｆ〕イ
ソインドール‐２‐イル）プロピル〕‐Ｌ‐ロイシル‐
Ｎ‐（モルホリノエチル）‐Ｌ‐フェニルアラニンアミ
ド並びにそれらの生理学上許容される塩及び溶媒和物
（水和物）。
【００３６】前記のように、本発明の化合物は、間質
（タイプＩ）コラゲナーゼ、ストロメリシン（プロテオ
グリカナーゼ又はトランシンとしても知られる）、繊維
芽細胞及び多形核白血球ゼラチナーゼ（コラーゲン-IV-
アーゼとしても知られる）並びに“ポンプ‐１”（推定
メタロプロテアーゼ１、子宮メタロプロテアーゼ）で例
示されるプロテアーゼ酵素の哺乳動物コラゲナーゼ群を
含めた組織分解に関与するメタロプロテアーゼの阻害剤
として作用する。メタロプロテアーゼはいくつかの慢性
炎症症状で結合組織の破壊に関与する酵素として関連付
けされている。リウマチ様関節炎における関節軟骨及び
骨の破壊でメタロプロテアーゼを関連付ける証拠がある
(Arthritis and Rheumatism,20,1231-1239,1977)。プロ
コラゲナーゼはリウマチ様関節炎のある患者の滑液で確
認され、免疫局在化研究では活性酵素がびらん部位に存
在することが示されている。D.F.Carmichaelらはコラゲ
ナーゼの天然阻害剤ＴＩＭＰの大用量がマウスにおける
コラーゲン誘導モデルで関節炎の重篤度を減少させるこ
とを最近証明した(Agents and Actions,27,378,1989)。
メタロプロテアーゼは腫瘍転移／血管形成の開始(Natur
e,284,67-68,1980) 及び神経系の脱髄疾患の病因にも関
係付けられた(J.Neurochem.,50,688-694,1988)。したが
って、本発明の化合物はコラーゲン分解活性が重要であ
るリウマチ様関節炎及び関連疾患を含めた組織破壊を伴
う症状の治療又は予防上有用である。本発明の化合物の
使用で治療される組織破壊を伴う症状としては関節症、
皮膚症状、骨再吸収、炎症疾患、腫瘍浸潤、多発性硬化
症及びミエリン分解を伴う関連疾患がある。本発明の化
合物は創傷治癒の促進にも使用できる。具体的には、本
発明の化合物は骨粗鬆症、上皮小体亢進症、コレステリ
ン腫、リウマチ様関節炎、変形性関節症、歯周炎、歯肉
炎、栄養障害性表皮水疱症、角膜潰瘍、腫瘍転移、腫瘍
増殖、血管形成、多発性硬化症、視神経炎、視神経脊髄
炎（ドヴィック病）、広汎性及び移行性硬化症（シルダ
ー病）、急性播種性脳脊髄炎並びに急性炎症性脱髄化多
発神経根ネフロパシーと慢性及び再発炎症性脱髄化多発
神経根ネフロパシー〔運動欠陥に関するランドリー‐ギ
ライン‐バレ‐ストロール(Landry-Guillain-Barre-Str
ohl)症候群並びに感覚及び自律神経（パンディサートノ
ミア）(pandysautonomia) 欠陥に関する類似症候群〕を
含めた脱髄化末梢ネフロパシーのようなオステオペニア
の治療に用いることができる。
【００３７】ここで治療に言及するときは確立された症
状の治療のみならず予防にも及ぶことは当業者にとり明
らかであろう。
【００３８】前記のように、式(I) の化合物はそれらが
組織分解に関与するメタロプロテアーゼの活性阻害剤で
あるため人又は獣医学上有用である。
【００３９】このため本発明のもう１つの面として、人
又は獣医学用、特に組織分解を伴う疾患（特にリウマチ
様関節炎及び／又は腫瘍転移）の治療用の式(I) の化合
物又はその生理学上許容される塩もしくは溶媒物が提供
される。
【００４０】本発明のもう１つの面によれば、組織分解
を伴う疾患（特にリウマチ様関節炎及び／又は腫瘍転
移）の治療用薬物の製造に関する式(I) の化合物又はそ
の生理学上許容される塩もしくは溶媒物の用途が提供さ
れる。
【００４１】もう１つの又は代わりの面において、組織
分解を伴う疾患（特にリウマチ様関節炎及び／又は腫瘍
転移）の治療方法が提供されるが、その方法ではヒト又
は動物に有効量の式(I) の化合物又はその生理学上許容
される塩もしくは溶媒物を投与する。
【００４２】コラゲナーゼの阻害剤として作用する式
(I) の化合物の能力は３Ｈコラーゲン原繊維基質を用い
て(Anal.Biochem.,99,340-345,1979) 又は発色原コラゲ
ナーゼ基質を用いて(Biochemistry.,24,6730-6734,198
5) 調べた。原繊維アッセイの場合、コラーゲンは３Ｈ
標識された(Methods in enzymology,80,711,1981) 。阻
害剤の１００μＭ溶液又はその希釈液を、コラーゲン及
びコラゲナーゼ（２５mMトリス、１５０mMＮａＣｌ、５
mMＣａＣｌ２、０．０５％ブリジ(Brij)３５、ｐＨ７．
５）と共に３７℃で４〜１６時間インキュベートした。
未消化コラーゲンは遠心によりペレット化され、放射性
上澄の一部を加水分解を測定するためシンチレーション
カウンターで計測した。発色原アッセイの場合、阻害剤
の１００μＭ溶液又はその希釈液を発色原基質及びコラ
ゲナーゼ（２５mMトリス、１５０mMＮａＣｌ、５mMＣａ
Ｃｌ２、１mMＤＴＮＢ、０．０５％ブリジ３５、ｐＨ
７．５）と共にインキュベートした。基質加水分解を５
〜１０％変換に関して追跡した。ゼラチナーゼ又はスト
ロメリシンの阻害剤として作用する式(I) の化合物の能
力は３Ｈゼラチン基質を用いて調べた。このアッセイの
場合、トリチウム化コラーゲン（上記）を加熱してゼラ
チン化した。阻害剤の１００μＭ溶液又はその希釈液を
ゼラチン及び酵素と共に３７℃で２時間インキュベート
した。未消化ゼラチンをトリクロロ酢酸（ＴＣＡ）の添
加で沈降し、遠心によりペレット化した。放射性上澄の
一部を加水分解を測定するためシンチレーションカウン
ターで計測した。阻害剤の存在に関する放射能は阻害剤
を欠く又は酵素を欠くコントロール反応と比較され、５
０％阻害を示す阻害剤濃度が滴定曲線から評価された。
【００４３】実験的転移を防止する式(I) の化合物の能
力はT.Kanemoto et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,87,22
79-2283(1990) で記載された方法に従いＢ１６／Ｆ１０
メラノーマモデルを用いてマウスで評価された。式(I)
の化合物はJ.N.Taurog et al.,J.Exp.Med.,162,962-978
(1985)で記載された方法に従いラットアジュバント関節
炎モデルでも試験される。
【００４４】治療用に本発明の化合物は原料化合物のま
ま投与することも可能であるが、医薬組成物として活性
成分を提供することが好ましい。このため本発明は更に
１種以上の薬学上許容されるキャリア又は賦形剤と共に
式(I) の化合物又はその生理学上許容される塩もしくは
溶媒和物を含有した医薬処方剤を提供する。キャリア又
は賦形剤は処方剤の他の成分と適合しかつその受容者に
とり有害でないという意味で“許容しうる”ものでなけ
ればならない。
【００４５】本発明のもう１つの面によれば、式(I) の
化合物又はその生理学上許容される塩もしくは溶媒和物
を１種以上の薬学上許容されるキャリア又は賦形剤と混
ぜることからなる医薬処方剤の製造方法が提供される。
【００４６】式(I) の化合物並びにその生理学上許容さ
れる塩及び溶媒和物はいかなる経路による投与用に処方
してもよく、適切な経路は治療される疾患に依存してい
る。適切な医薬処方剤としては経口、経直腸、経鼻、局
所（経口腔及び舌下を含む）、膣内もしくは非経口（筋
肉内、皮下、静脈内及び患部関節に直接を含む）投与用
の組成物又は吸入もしくは通気による投与用に適した形
の組成物がある。処方剤は適切であれば個別的投薬単位
で与えられることが都合よく、製薬業界で周知のいずれ
かの方法で製造される。すべての方法は活性化合物を液
体キャリア、微細固体キャリア又は双方と混ぜ、しかる
後必要であれば製品を望ましい処方剤に成形するステッ
プを含む。
【００４７】経口投与用に適した医薬処方剤は各々が既
定量の活性成分を含有したカプセル、カシェ剤又は錠剤
のような個別的単位として；散剤又は顆粒として；溶
液、懸濁液又は乳濁液として提供されることが都合よ
い。活性成分はボーラス、舐剤又はパスタとして提供し
てもよい。経口投与用の錠剤及びカプセルは結合剤、フ
ィラー、滑沢剤、崩壊剤又は保湿剤のような慣用的賦形
剤を含有してもよい。錠剤は当業界で周知の方法に従い
コートしてもよい。経口液体製剤は例えば水性もしくは
油性懸濁液、溶液、乳濁液、シロップ又はエリキシルの
形でもよく、あるいは使用前に水又は他の適切なビヒク
ルで調製される乾燥製品として提供してもよい。このよ
うな液体製剤は懸濁化剤、乳化剤、非水性ビヒクル（食
用油を含む）又は保存剤のような慣用的添加剤を含有し
てもよい。
【００４８】本発明による化合物は非経口投与（例え
ば、ボーラス注射又は持続注入のような注射）用に処方
して、保存剤が添加されたアンプル、前充填シリンジ、
小容量注入又は多用量容器中における単位投薬形で提供
してもよい。組成物は油性又は水性ビヒクル中で懸濁
液、溶液又は乳濁液のような形をとり、懸濁化剤、安定
剤及び／又は分散剤のような処方剤を含有してもよい。
一方、活性成分は使用前に無菌無発熱物質水のような適
切なビヒクルで調製される、無菌固体の無菌的単離で又
は溶液から凍結乾燥で得られる粉末形であってもよい。
【００４９】表皮への局所投与の場合、本発明による化
合物は軟膏、クリーム、ローション又は経皮パッチとし
て処方してもよい。軟膏及びクリームは例えば適切な増
粘剤及び／又はゲル化剤の添加で水性又は油性基剤と共
に処方される。ローションは水性又は油性基剤と共に処
方され、一般に１種以上の乳化剤、安定剤、分散剤、懸
濁化剤、増粘剤又は着色剤も含有する。
【００５０】口内への局所投与用に適した処方剤として
は香味基剤、通常スクロース及びアラビア又はトラガカ
ントゴム中に活性成分を含有したロゼンジ；ゼラチン及
びグリセリン又はスクロース及びアラビアゴムのような
不活性基剤中に活性成分を含有した香錠；適切な液体キ
ャリア中に活性成分を含有した洗口液がある。
【００５１】目への局所投与の場合、本発明による化合
物は適切な無菌水性又は非水性ビヒクル中における溶液
又は懸濁液として製造してもよい。緩衝剤（例えばピロ
亜硫酸ナトリウム又はエデト酸二ナトリウム）のような
添加剤及びヒプロメロースのような増粘剤も含有させて
よい。
【００５２】キャリアが固体である経直腸投与用に適し
た医薬処方剤は単位用量坐剤として提供されることが最
も好ましい。適切なキャリアとしては当業界で常用され
るカカオ脂及び他の物質があり、坐剤は活性化合物を軟
化又は融解キャリアと混ぜ、しかる後冷却し、型で成形
することにより形成することが都合よい。
【００５３】膣内投与用に適した処方剤は活性成分に加
えて適切として当業界で公知であるキャリアを含有した
ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、パスタ、フォ
ーム又はスプレーとして提供してもよい。
【００５４】鼻内投与の場合、本発明の化合物は液体ス
プレー、飛散性粉末として又は滴剤の形で用いてもよ
い。
【００５５】滴剤は水性又は非水性基剤で処方され、１
種以上の分散剤、可溶化剤又は懸濁化剤も含有してい
る。液体スプレーは加圧パックから好都合に放出され
る。
【００５６】吸入投与の場合、本発明による化合物は通
気器、ネブライザー、加圧パック又はエアゾールスプレ
ーを放出する他の便利な手段から放出されることが都合
よい。加圧パックはジクロロジフルオロメタン、トリク
ロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、
二酸化炭素又は他の適切なガスのような適切な噴射剤を
含有してもよい。加圧エアゾールの場合、投薬単位は計
測量を放出するバルブを備えることで決定される。
【００５７】一方、吸入又は通気による投与の場合、本
発明による化合物は化合物とラクトース又はデンプンの
ような適切な粉末基剤との粉末ミックスのような乾燥粉
末組成物の形をとることができる。粉末組成物は例えば
ゼラチン等のカプセルもしくはカートリッジ又は粉末が
吸入器もしくは通気器の助けで投与されるブリスターパ
ックの単位剤形で提供してもよい。
【００５８】所望であれば、活性成分を持続的に放出す
るように適合化された前記処方剤もも用いてよい。
【００５９】本発明による医薬組成物は抗菌剤のような
他の活性成分又は保存剤も含有してよい。
【００６０】本発明の化合物は他の治療剤、例えば殺菌
もしくは殺真菌剤、抗炎症剤又は抗癌剤のような抗感染
剤と組合せて用いてもよい。
【００６１】このため本発明はもう１つの面において他
の治療活性剤、特に殺菌もしくは殺真菌剤、抗炎症剤又
は抗癌剤と共に式(I) の化合物又はその生理学上許容さ
れる誘導体からなる組合せを提供する。
【００６２】上記組合せは医薬処方剤の形で使用に供す
ることが都合よく、このためその薬学上許容されるキャ
リアと一緒にされた前記の組合せからなる医薬処方剤は
本発明のもう１つの面を構成する。
【００６３】このような組合せ用に適した治療剤として
はテトラサイクリン、適切な非ステロイド系及びステロ
イド系抗炎症剤並びに抗癌剤がある。
【００６４】このような組合せの個別的成分は別々の又
は組合せ医薬処方剤として逐次的に又は同時に投与され
る。公知治療剤の適切な用量は当業者にとって容易に明
らかであろう。
【００６５】治療用に必要な本発明の化合物の量は、勿
論選択される具体的化合物のみならず投与経路、治療さ
れる症状の性質、患者の年齢及び症状に応じて変わり、
究極的には担当医又は獣医の裁量による。しかしなが
ら、一般に適切な用量は約０．１〜３００mg／kg体重／
日、特に約１〜１００mg／kg体重／日の範囲内である。
【００６６】経口投与に要する適切な投薬単位は通常約
１〜２５０mg、好ましくは約２５〜２５０mgの式(I) の
化合物を含有している。
【００６７】局所投与用に用いられる投与量は勿論治療
される領域の大きさに依存する。目の場合における各用
量は典型的には式(I) の化合物１０〜１００mgの範囲内
である。
【００６８】リウマチ様関節炎の治療用の場合、本発明
の化合物は前記いずれかの経路、特に経口又は注射によ
り投与できる。７０kg哺乳動物の場合の１日投与量は式
(I)の化合物約１０mg〜５ｇの範囲内である。
【００６９】式(I) の化合物は当業界で公知のいずれか
適切な方法及び／又は本発明の一部を自ら形成する下記
プロセスで製造される。下記方法において、Ｈｅｔ、Ｒ
１、Ｒ２及びＲ３は他にことわらない限り前記と同義で
ある。
【００７０】本発明のもう１つの面によれば、式(I) の
化合物の製造に関するプロセスが以下で示される。式
(I) の化合物を製造するための第一プロセス（Ａ）で
は、下記式(II)の化合物：
【００７１】
【化１７】 （上記式中Ｌはヒドロキシル基又は慣用的な脱離基を表
す；Ｒp は保護基を表す）を環状イミドＨｅｔＨと反応
させ、しかる後存在する保護基を除去する。
【００７２】置換反応はエーテル（例えばテトラヒドロ
フラン）、ニトリル（例えばアセトニトリル）又はアミ
ド（例えばジメチルホルムアミド）のような適切な溶媒
中において例えば２０〜１５０℃の温度で行われる。
【００７３】Ｌは例えばヒドロキシル基又はハロゲンも
しくは基ＯＳＯ２Ｒ14〔Ｒ14はアルキル（例えばメチ
ル）、ハロアルキル（例えばトリフルオロメチル）又は
アリール（例えばトリル）基である〕のような脱離基を
表す。
【００７４】Ｌが慣用的な脱離基を表す場合、反応は有
機塩基（例えばトリエチルアミン）又は無機塩基（例え
ば水素化ナトリウム）のような塩基の存在下で行われ
る。
【００７５】Ｌがヒドロキシル基を表す場合、式(II)の
化合物はトリフェニルホスフィン及びジエチルアゾジカ
ルボキシレートのような活性化系の存在下において環状
イミドＨｅｔＨで処理される。
【００７６】環状イミドＨｅｔＨは慣用的方法を用い
て、例えば適切な芳香族ビスカルボン酸又は対応環状無
水物を尿素と反応させることで製造される。
【００７７】式(I) の化合物の製造に関するもう１つの
プロセス（Ｂ）では下記式(III) の化合物：
【００７８】
【化１８】 （上記式中Ｒp は前記と同義である；Ｒq はＯＨ、‐Ｎ
ＨＣＨＲ２ＣＯ２Ｈ又は‐ＮＨＣＨＲ２ＣＯＮＨＣＨＲ
４ＣＯ２Ｈを表す）を下記式(IV)の適切な化合物：
Ｈ２ＮＲx (IV) （上記式中Ｒx は前記と同義のＲ６もしくはＲ３又は基
‐ＣＨＲ２ＣＯＮＨＲ３を表す）とカップリングさせ、
しかる後存在する保護基を除去する。縮合反応はペプチ
ド化学でそれ自体公知の方法で行ってよい。このため例
えば、縮合は活性化エステル方法に従い、具体的には
Ｎ，Ｎ´‐ジシクロヘキシルカルボジイミドのような縮
合剤の存在下かつ適切な溶媒（例えばジメチルホルムア
ミド）中で１‐ヒドロキシベンゾトリアゾールを用いて
行われる。
【００７９】式(I) の化合物の製造に関するもう１つの
プロセス（Ｃ）では環状イミド基を下記式(V) の化合
物：
【００８０】
【化１９】 （上記式中Ｒp は前記と同義である）に導入し、しかる
後存在する保護基を除去する。
【００８１】環状イミド基の導入はペプチド化学でそれ
自体公知の方法で行ってよい。例えば、環状イミド基は
公知方法に従い式(V) の化合物を適切な活性化芳香族ビ
スカルボン酸誘導体と反応させることにより導入され
る。適切な活性化芳香族ビスカルボン酸誘導体の例とし
ては酸無水物、混合無水物、塩化物、エステル、チオエ
ステル等がある。一方、芳香族ビスカルボン酸の活性化
はペプチド化学で公知の方法を用いてその場で行える。
【００８２】式(I) の化合物の製造に関するもう１つの
プロセス（Ｄ）では下記式(VI)の化合物：
【００８３】
【化２０】 を下記式(VII) の化合物：
【００８４】
【化２１】 （上記式中Ｒp は前記と同義である；Ｘ１が水素及びＹ
１がＮＨ２である場合にＸ及びＹは一緒になってオキソ
基を形成しているか又はＸは水素及びＹは前記と同義の
基Ｌであり、一方Ｘ１及びＹ１が一緒になってオキソ基
を形成しているか又はＸ１が水素及びＹ１が前記と同義
の基Ｌである場合にＸは水素及びＹはＮＨ２である）と
適切なアミノ化又は還元アミノ化の慣用的条件下で反応
させ、しかる後存在する保護基を除去する。
【００８５】還元アミノ化の場合（即ち、Ｘ及びＹが＝
Ｏを表し、Ｘ１が水素及びＹ１がＮＨ２であるか又はＸ
が水素及びＹがＮＨ２であってＸ１及びＹ１が＝Ｏを表
す場合）、縮合反応はアルコール（例えばメタノー
ル）、エーテル（例えばテトラヒドロフラン）又は水性
エーテル（例えば水性テトラヒドロフラン）のような適
切な溶媒中において水素化ホウ素（例えば水素化ホウ素
ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム又は水素化
トリアセトキシホウ素ナトリウム）又は溶解金属（例え
ばナトリウム）のような適切な還元剤の存在下で行うこ
とが都合よい。一方、その場で形成されるシッフ塩基は
例えばラネーニッケル又はパラジウム炭素の存在下で接
触水素添加により還元してもよい。
【００８６】アミノ化プロセス（即ち、Ｘが水素及びＹ
が基Ｌ、Ｘ１が水素及びＹ１がＮＨ２であるか又はＸが
水素及びＹがＮＨ２、Ｘ１が水素及びＹ１が基Ｌである
場合）は前記プロセス（Ａ）における条件下で行える。
【００８７】式(II)の化合物は下記式(VIII)の化合物：
【００８８】
【化２２】 （上記式中Ｒp は前記と同義である；Ｒａはヒドロキシ
ル保護基である）から製造される。式(II)におけるＬが
ヒドロキシル基である場合、反応では保護基Ｒａを除去
する。式(II)におけるＬがハロゲン又はＯＳＯ２Ｒ14の
ような脱離基である場合、このような基は保護基Ｒａを
除去してから慣用的な置換反応を行うことで導入され
る。
【００８９】式(VIII)の化合物は下記式(IX)の化合物：
【００９０】
【化２３】 （上記式中Ｒａ、Ｒp 及びＲｑは前記と同義である）を
プロセス（Ｂ）で前記された一般的条件下で式(IV)の適
切な化合物とカップリングさせることにより製造され
る。
【００９１】Ｒｑが‐ＮＨＣＨＲ２ＣＯ２Ｈ又は‐ＮＨ
ＣＨＲ２ＣＯＮＨＣＨＲ４ＣＯ２Ｈを表す式(III) の化
合物及びＲｑが‐ＮＨＣＨＲ２ＣＯ２Ｈ又は‐ＮＨＣＨ
Ｒ２ＣＯＮＨＣＨＲ４ＣＯ２Ｈを表す式(IX)の化合物は
各々ペプチド化学でそれ自体公知でかつプロセス（Ｂ）
で前記された方法において適切なα‐アミノ酸又はα‐
アミノ酸の配列とカップリングさせることによりＲｑが
ＯＨを表す式(III) の対応化合物又はＲｑがＯＨを表す
式(IX)の対応化合物から製造される。
【００９２】ＲｑがＯＨを表す式(III) の化合物は下記
式(X) の化合物：
【００９３】
【化２４】 （上記式中Ｌ及びＲp は前記と同義である；Ｒｂは保護
基である）をプロセス（Ａ）で前記された一般的条件下
で環状イミドＨｅｔＨと反応させ、しかる後保護基Ｒｂ
を除去することにより製造される。
【００９４】式(X) の化合物は式(VIII)の化合物から式
(II)の化合物を製造するために前記された一般的条件下
で下記式(XI)の化合物：
【００９５】
【化２５】 （上記式中Ｒａ、Ｒp 及びＲｂは前記と同義である）か
ら製造される。
【００９６】ＲｑがＯＨを表す式(IX)の化合物は式(XI)
の化合物から保護基Ｒｂの除去により製造される。
【００９７】Ｒｘが水素、Ｃ1-6 アルキル又は（Ｃ
Ｈ２）ｎＸである式(IV)の化合物は公知アミン類である
か又は式(IV)の公知アミン類を製造するために用いられ
た場合と同様の方法を用いて製造してもよい。ＲｘがＣ
ＨＲ４ＣＯＲ５又はＣＨＲ２ＣＯＮＨＲ３である式(IV)
の化合物は米国特許第４５１１５０４号明細書(Searle)
で記載された方法に従い製造される。
【００９８】式(V) 及び(VII) の化合物は米国特許第４
５１１５０４号明細書(Searle)で記載された公知化合物
であるか又は式(V) 及び(VII) の公知化合物を製造する
ためにそこで用いられた場合と同様の方法を用いて製造
してもよい。
【００９９】式(VI)の化合物は下記式(XII) の化合物：
【０１００】
【化２６】 （上記式中Ｒp は前記と同義である）から製造される。
このため、Ｘ及びＹが一緒になってオキソ基を形成する
式(VI)の化合物は、重クロム酸ピリジニウム、ジクロロ
クロム酸ピリジニウム、塩化オキサリル／ジメチルスル
ホキシド、三酸化イオウ‐ピリジン錯体、過ルテニウム
酸テトラプロピルアンモニウム等のような適切な酸化剤
で(XII) を処理することにより製造される。Ｘが水素及
びＬが脱離基である式(VI)の化合物は式(XII) の化合物
で慣用的置換反応を行うことにより製造される。
【０１０１】Ｘが水素及びＹがＮＨ２である式(VI)の化
合物は、上記化合物又はヒドロキシル基が活性化された
もしくは（前記式(II)の化合物に関して示されたよう
な）慣用的脱離基で置換されたその誘導体をプロセス
（Ａ）で前記された一般的方法に従い化合物ＨｅｔＨで
処理し、しかる後存在する保護基を除去することにより
アミノ及びカルボキシル保護ホモセリンから製造され
る。
【０１０２】式(XII) の化合物は下記式(XIII)の化合
物：
【０１０３】
【化２７】 （上記式中Ｒａ及びＲp は前記と同義である）をトリフ
ェニルホスフィン及びジエチルアゾジカルボキシレート
のような活性化系の存在下において化合物ＨｅｔＨで処
理し、しかる後保護基Ｒａを除去することにより製造さ
れる。
【０１０４】式(XIII)の化合物はホウ素還元剤（例えば
ＢＨ３）のような適切な還元剤を用いて下記式(XIV) の
化合物：
【０１０５】
【化２８】 （上記式中Ｒａ及びＲp は前記と同義である）を還元す
ることにより製造される。
【０１０６】式(XIV) の化合物は慣用的保護手段を用い
てリンゴ酸から製造される。
【０１０７】式(XI)の化合物は下記式(XV)の化合物：
【０１０８】
【化２９】 （上記式中Ｒａ及びＲp は前記と同義である）を下記式
(XVI) の化合物：
【０１０９】
【化３０】 （上記式中Ｌ及びＲｂは前記と同義である）とプロセス
（Ａ）で前記された一般的条件下で反応させて製造する
ことが都合よい。一方、Ｌがヒドロキシル基である場
合、反応は無水トリフル酸を用いて活性下で行われる。
【０１１０】式(XV)の化合物はアスパラギン酸の適切な
保護誘導体を還元し、しかる後アミン保護基（例えばベ
ンジルオキシカルボニル基）を除去して製造される。反
応は最初にアスパラギン酸の保護誘導体をクロロホルメ
ート（例えばクロロギ酸エチル）で処理し、しかる後水
素化ホウ素還元剤（例えば水素化ホウ素ナトリウム）の
ような適切な還元剤で還元して行うことが都合よい。
【０１１１】式(XVI) の化合物はα‐アミノ酸又はカル
ボキシル基が慣用的置換反応で保護されたその誘導体か
ら、必要であれば保護基Ｒｂを導入した後に製造され
る。
【０１１２】式(I) の化合物を製造するもう１つのプロ
セス（Ｅ）は式(I) の化合物の保護誘導体を脱保護する
ことからなる。前記プロセス（Ａ）〜（Ｄ）において保
護基Ｒp の除去が主要プロセスステップに続くステップ
として要求されることは明らかであろう。このためプロ
セス（Ａ）〜（Ｄ）では下記式(XVII)の中間化合物：
【０１１３】
【化３１】 （上記式中Ｒp は後記と同義の保護基である）を生じ、
しかる後これは脱保護されて式(I) の望ましい化合物を
生じる。
【０１１４】適切な出発物質中に存在する他の官能基は
保護される必要があるかもしれず、このため脱保護が望
ましい化合物を得るため中間又は最終ステップとして要
求されることも明らかであろう。官能基の保護及び脱保
護は慣用的手段を用いて行える。このため例えば、アミ
ノ基はアラルキル（例えばベンジル）、アシル又はスル
ホニル（例えばアリルスルホニル又はトシル）から選択
される基で保護され、しかる後保護基の除去が標準的条
件を用いて適切な加水分解又は水素添加分解により所望
時に行われる。ヒドロキシル基は、例えば"Protective
Groups in Organic Chemistry"（有機化学における保護
基),Ed.J.F.W.McOmie(Plenum Press,1973)又は"Protect
ive Groups in Organic Synthesis"（有機合成における
保護基),by Theodora W.Greene(John Wiley and Sons,1
981)で記載されたようにいずれか慣用的なヒドロキシル
保護基を用いて保護される。適切なヒドロキシル保護基
の例としてはアルキル（例えばメチル、ｔ‐ブチル又は
メトキシメチル）、アラルキル（例えばベンジル、ジフ
ェニルメチル又はトリフェニルメチル）、テトラヒドロ
ピラニルのようなヘテロ環基、アシル（例えばアセチル
又はベンゾイル）及びトリアルキルシリル（例えばｔ‐
ブチルジメチルシリル）のようなシリル基から選択され
る基がある。ヒドロキシル保護基は慣用的技術で除去し
てよい。このため例えば、アルキル、シリル、アシル及
びヘテロ環基は酸性又は塩基性条件下で加溶媒分解、例
えば加水分解により除去される。トリフェニルメチルの
ようなアラルキル基も酸性条件下で加溶媒分解、例えば
加水分解により同様に除去される。ベンジルのようなア
ラルキル基はパラジウム炭素のような貴金属触媒の存在
下で水素添加分解により開裂される。シリル基もテトラ
‐ｎ‐ブチルアンモニウムフルオリドのようなフッ化物
イオン源を用いて除去されることが都合よい。前記Ｒp
を含めたカルボキシル保護基は前記の適切なヒドロキシ
ル保護基で好都合に表され、脱保護は前記方法に従い行
われる。このため例えば、基Ｒp は酸加水分解で（例え
ばトリフルオロ酢酸又は塩酸を用いて）除去しうるアル
キル（例えばメチル又はｔ‐ブチル）基又は接触水素添
加分解で除去しうるアラルキル（例えばベンジル）基を
表すことが都合よい。
【０１１５】式(II)、(III) 、(VI)、(XI)、(XII) 及び
(XVII)の化合物は新規中間体であり、このためそれ自体
が本発明のもう１つの面を形成する。式(XVII)の好まし
い中間体はＲp がｔ‐ブチルを表す化合物である。
【０１１６】式(I) の特定異性体は望ましい立体化学を
有する出発物質から又は式(I) の所要化合物の合成にお
ける適切な段階でエピメル化もしくは分割により製造さ
れる。エピ化及び分割は慣用的手段で行える。
【０１１７】前記プロセスステップに加えて、最終ステ
ップ反応前に適切な中間体で適切な変換を行うために前
記プロセス（Ａ）〜（Ｅ）で記載された一般的プロセス
概念を利用することが便利であることは明らかであろ
う。
【０１１８】式(I) の化合物の酸付加塩を製造すること
が望まれる場合には、前記いずれかの操作の生成物は常
法を用いて適切な酸による得られた遊離塩基の処理から
塩に変換される。
【０１１９】式(I) の化合物の生理学上許容される酸付
加塩は、場合によりエステル（例えば酢酸エチル）又は
アルコール（例えばメタノール、エタノール又はイソプ
ロパノール）のような適切な溶媒の存在下で遊離塩基の
形の式(I) の化合物を適切な酸と反応させることにより
製造される。
【０１２０】無機塩基性塩は場合により溶媒（例えばメ
タノールのようなアルコール）の存在下で式(I) の化合
物の遊離塩基を適切な塩基、例えばナトリウムメトキシ
ドのようなアルコキシドと反応させることにより製造さ
れる。
【０１２１】生理学上許容される塩は常法を用いて式
(I) の化合物の他の生理学上許容される塩を含めた他の
塩からも製造される。
【０１２２】式(I) の化合物の溶媒和物（例えば水和
物）は前記プロセスステップの１つの後処理操作中に形
成してよい。
【０１２３】下記製造及び例は本発明について示すが、
但し本発明はこれらに制限されるものではない。すべて
の温度は℃である。
【０１２４】中間体１ ４‐メチル‐Ｄ‐アスパラギン酸塩酸塩 メタノール（２１０ml）をゆっくりと攪拌し、−１０°
まで冷却し、塩化チオニル（３１ml）を４５分間かけて
滴下した。Ｄ‐アスパラギン酸（４０ｇ）を５分間かけ
て加え、反応液を３時間攪拌しながら２１°まで加温し
た。ジエチルエーテル（６００ml）をゆっくりと加え、
混合液を−１０°まで冷却した。得られた固体物を濾過
し、ジエチルエーテル（２００ml）で洗浄し、真空下で
攪拌し、白色固体物として標題化合物（３３．４ｇ）を
得た。 〔α〕D -15.7 °(c=0.7;MeOH) 分析実測値： Ｃ32.88;Ｈ5.40; Ｎ7.
63 Ｃ５Ｈ９ＮＯ４・ＨＣｌ計算値：Ｃ32.71;Ｈ5.49; Ｎ7.
63％。
【０１２５】中間体２ Ｎ‐〔（フェニルメトキシ）カルボニル〕‐Ｄ‐アスパ
ラギン酸１‐（１，１‐ジメチルエチル）‐４‐メチル
エステル 中間体１（３２ｇ）を水（２５０ml）及びジオキサン
（２５０ml）の混合液に溶解し、炭酸ナトリウム（９
２．４ｇ）を攪拌下でゆっくりと加えた。ベンジルクロ
ロホルメート（２５ml）を加え、混合液を２３°で１５
時間攪拌した。酢酸エチル（２５０ml）を加え、混合液
を濃ＨＣｌでｐＨ２に酸性化した。有機相を分離し、水
相を酢酸エチル（２×１５０ml）で抽出した。合わせた
有機層を塩水で洗浄し、（ＭｇＳＯ４）乾燥し、蒸発さ
せた。残渣を塩化メチレン（８００ml）に溶解し、濃Ｈ
２ＳＯ４で処理した。イソブチレン（２００ml）を攪拌
混合液中にいれて縮合し、溶液を１５時間放置させた。
混合液を炭酸水素ナトリウムで中和し、有機相を水及び
塩水で洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４）乾燥し、蒸発させた。
得られた油状物をシリカクロマトグラフィーにより溶出
液としてシクロヘキサン‐酢酸エチル（４：１）を用い
て精製し、透明油状物として標題化合物（３１．８ｇ）
を得た。 〔α〕D +14.04°(c=1.14;MeOH) 分析実測値： Ｃ60.13;Ｈ7.06; Ｎ4.19 Ｃ17Ｈ23ＮＯ６計算値：Ｃ60.52;Ｈ6.87; Ｎ4.15％。
【０１２６】中間体３ Ｎ‐〔（フェニルメトキシ）カルボニル〕‐Ｄ‐アスパ
ラギン酸１，１‐ジメチルエチルエステル メタノール（１２０ml）中中間体２（３１．３ｇ）の溶
液を１Ｎ ＮａＯＨ（１０２ml）で処理し、得られた黄
色溶液を２１°で２時間攪拌した。反応混合液を真空下
で約３０mlに濃縮し、水（２５０ml）及びエーテル（２
５０ml）に分配した。水層をエーテル（２５０ml）で洗
浄し、更にエーテル（２５０ml）で積層した。混合液を
激しく攪拌し、濃ＨＣｌでｐＨ２に酸性化した。有機層
を分離し、水層をエーテル（２５０ml）で抽出した。合
わせた抽出液を塩水で洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４）乾燥
し、蒸発させ、黄色油状物として標題化合物（２９．４
ｇ）を得た。 〔α〕D +11.6 °(c=0.86;MeOH) 分析実測値： Ｃ58.30;Ｈ6.63; Ｎ4.36; Ｈ２
Ｏ 1.0 Ｃ16Ｈ21ＮＯ６計算値：Ｃ58.78;Ｈ6.60; Ｎ4.28; Ｈ２
Ｏ 1.1％。
【０１２７】中間体４ Ｎ‐〔（フェニルメトキシ）カルボニル〕‐Ｄ‐ホモセ
リン１，１‐ジメチルエチルエステル −１０°の乾燥テトラヒドロフラン（１２０ml）中中間
体３（２９．２３ｇ）の溶液をＮ‐メチルモルホリン
（１０ml）で処理した。混合液を３分間攪拌し、クロロ
ギ酸エチル（８．７ml）を滴下した。混合液を１５分間
かけて２３°まで加温し、濾過した。濾液を３°の水
（６０ml）中水素化ホウ素ナトリウム（７．７ｇ）の激
しく攪拌された混合液に３０分間かけて滴下した。冷却
浴を取除き、混合液を２１°で３時間攪拌し、しかる後
０°まで冷却し、濃ＨＣｌでｐＨ２に酸性化した。混合
液を酢酸エチル（３×２００ml）で抽出し、合わせた有
機抽出液を塩水で洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４）乾燥し、蒸
発させて透明油状物を得た。シリカクロマトグラフィー
により溶出液として塩化メチレン‐アセトン（９：１）
を用いて精製し、透明油状物として標題化合物（２１．
６ｇ）を得た。 〔α〕D +30.4 °(c=1.81;MeOH) 分析実測値： Ｃ62.12;Ｈ7.49; Ｎ4.53 Ｃ16Ｈ23ＮＯ５計算値：Ｃ61.75;Ｈ7.71; Ｎ4.52％。
【０１２８】中間体５ Ｎ‐〔（フェニルメトキシ）カルボニル〕‐Ｏ‐
〔（１，１‐ジメチルエチル）ジメチルシリル〕‐Ｄ‐
ホモセリン１，１‐ジメチルエチルエステル 乾燥ジメチルホルムアミド（３００ml）中中間体４（２
６ｇ）の溶液をイミダゾール（５．７２ｇ）しかる後ｔ
‐ブチルジメチルシリルクロリド（１２．７ｇ）で処理
し、混合液を２１°で１８時間攪拌した。混合液を１：
１酢酸エチル：２Ｎ ＨＣｌ（１０００ml）の混合液に
注ぎ、有機相を分離し、２Ｎ ＨＣｌ（２×３００ml）
で洗浄した。合わせた水相を酢酸エチル（２×２５０m
l）で抽出し、合わせた有機相を塩水で洗浄し、（Ｎａ
２ＳＯ４）乾燥し、蒸発させて透明油状物を得た。シリ
カクロマトグラフィーにより溶出液として４：１シクロ
ヘキサン‐酢酸エチルを用いて精製し、透明油状物とし
て標題化合物（２０．９３ｇ）を得た。 〔α〕D +28.26°(c=0.92;MeOH) 分析実測値： Ｃ62.25;Ｈ9.08; Ｎ3.30 Ｃ22Ｈ37ＮＯ５Si計算値：Ｃ62.37;Ｈ8.80; Ｎ3.31％。
【０１２９】中間体６ Ｏ‐〔（１，１‐ジメチルエチル）ジメチルシリル〕‐
Ｄ‐ホモセリン１，１‐ジメチルエチルエステル エタノール（２００ml）中中間体５（２６．２ｇ）の溶
液を水素雰囲気下〔５０psi(約３．５kg／cm2 ）〕１０
％パラジウム炭素（２．７ｇ）と共に２１°で３時間振
盪した。触媒をセライトで濾去し、溶媒を蒸発させ、透
明油状物として標題化合物（１７．３ｇ）を得た。 〔α〕D -10.74°(c=1.21;MeOH) 。
【０１３０】中間体７ ２（Ｒ）‐ヒドロキシ‐４‐メチル吉草酸フェニルメチ
ルエステル １Ｎ硫酸（３００ml）中Ｄ‐ロイシン（２６．２ｇ）の
溶液を０°に冷却し、水（５０ml）中ＮａＮＯ２（２
５．５ｇ）の溶液で０．５時間にわたり滴下処理した。
混合液を０°で３時間攪拌し、２３°まで２時間かけて
加温し、エーテル（３×１００ml）で抽出した。合わせ
た有機層を塩水（１００ml）で洗浄し、（ＭｇＳＯ４）
乾燥し、蒸発させ、白色固体物（２１．０ｇ）を得た。
これをメタノール（２００ml）に溶解し、水（３５ml）
中水酸化ナトリウム（６．５ｇ）の溶液で処理した。５
分間後に有機溶媒を蒸発させ、得られた水溶液を一夜凍
結乾燥させた。得られた固体物をジメチルホルムアミド
（４００ml）でスラリー化し、臭化ベンジル（２０ml）
で処理した。混合液を２３°で１８時間攪拌し、溶媒を
蒸発により除去させた。残渣を２Ｎ ＨＣｌ（２００m
l）で処理し、酢酸エチル（３×１５０ml）で抽出し
た。合わせた有機層を水性炭酸水素ナトリウム、水で洗
浄し、（ＭｇＳＯ４）乾燥し、蒸発させ、淡金色油状物
として標題化合物（３２．６ｇ）を得た。 〔α〕D +15.2 °(c=1.3；CHCl3 ) 分析実測値： Ｃ69.88;Ｈ8.43 Ｃ13Ｈ18Ｏ３計算値：Ｃ70.24;Ｈ8.16％。
【０１３１】中間体８ Ｎ‐〔（Ｒ）‐１‐〔（１，１‐ジメチルエトキシ）カ
ルボニル〕‐３‐〔〔（１，１‐ジメチルエチル）ジメ
チルシリル〕オキシ〕プロピル〕‐Ｌ‐ロイシンフェニ
ルメチルエステル 乾燥塩化メチレン（１００ml）中中間体７（７．４ｇ）
の溶液を乾燥塩化メチレン（１００ml）中無水トリフル
オロメタンスルホン酸（９．４０ｇ）の冷却（０°）溶
液に加えた。１，８‐ビス（ジメチルアミノ）ナフタレ
ン（７．１４ｇ）を加え、得られた橙色混合液を０°で
３０分間攪拌した。乾燥ジオキサン（９０ml）中中間体
６（９．６５ｇ）の溶液を１，８‐ビス（ジメチルアミ
ノ）ナフタレン（７．１４ｇ）と一緒に滴下し、混合液
を２１°で１５時間攪拌した。混合液を濾過し、濾液を
酢酸エチル（３００ml）で希釈し、水（２×２００m
l）、塩水（２５０ml）で洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４）乾
燥し、蒸発させて褐色油状物を得た。シリカクロマトグ
ラフィーにより溶出液として９：１シクロヘキサン‐エ
ーテルを用いて精製し、黄色油状物として標題化合物
（１１．９２ｇ）を得た。 〔α〕D -8.1°(c=0.99;CHCl3 ） 分析実測値： Ｃ65.47;Ｈ9.78; Ｎ2.78 Ｃ27Ｈ47ＮＯ５Si計算値：Ｃ65.70;Ｈ9.60; Ｎ2.80％。
【０１３２】中間体９ Ｎ‐〔（Ｒ）‐１‐〔（１，１‐ジメチルエトキシ）カ
ルボニル〕‐３‐〔〔（１，１‐ジメチルエチル）ジメ
チルシリル〕オキシ〕プロピル〕‐Ｌ‐ロイシン エタノール（２５ml）中中間体８（１．１１ｇ）の溶液
を１０％パラジウム炭素（１２０mg）で処理し、混合液
を水素雰囲気下〔４０psi(約２．８kg／cm2 ）〕で２時
間振盪した。触媒をセライトで濾去し、溶媒を蒸発さ
せ、黄色油状物として標題化合物（９５０mg）を得た。
【０１３３】中間体１０ Ｎ‐〔１（Ｒ）‐〔（１，１‐ジメチルエトキシ）カル
ボニル〕‐３‐〔〔（１，１‐ジメチルエチル）ジメチ
ルシリル〕オキシ〕プロピル〕‐Ｌ‐ロイシル‐Ｎ‐メ
チル‐Ｌ‐フェニルアラニンアミド 乾燥ジメチルホルムアミド（５ml）中中間体９（４７８
mg）の溶液を５°に冷却し、１‐ヒドロキシベンゾトリ
アゾール水和物（１８４mg）及びジシクロヘキシルカル
ボジイミド（２４８mg）で処理した。混合液を３分間攪
拌し、Ｎ‐メチル‐Ｌ‐フェニルアラニンアミド（２１
４mg）を加えた。冷却浴を除去し、混合液を２１°で１
５時間攪拌した。混合液をセライトで濾過し、溶媒を蒸
発させて黄色油状物を得た。シリカクロマトグラフィー
により溶出液として４：１塩化メチレン‐アセトンを用
いて精製し、クリーム色泡状物として標題化合物（２８
９mg）を得た。 分析実測値： Ｃ63.83;Ｈ9.22; Ｎ7.40 Ｃ30Ｈ53Ｎ３Ｏ５Si計算値：Ｃ63.90;Ｈ9.48; Ｎ7.45
％。
【０１３４】中間体１１ Ｎ‐〔１（Ｒ）‐〔（１，１‐ジメチルエトキシ）カル
ボニル〕‐３‐ヒドロキシプロピル〕‐Ｌ‐ロイシル‐
Ｎ‐メチル‐Ｌ‐フェニルアラニンアミド 中間体１０（２００mg）を酢酸（９ml）及び水（１ml）
の混合液に溶解し、４５°で１５時間攪拌した。溶媒を
蒸発させ、残渣を酢酸エチル（２０ml）に溶解し、水性
炭酸水素ナトリウムで洗浄した。有機層を（ＭｇＳ
Ｏ４）乾燥し、蒸発させた。残渣をシリカクロマトグラ
フィーにより溶出液として２：１塩化メチレン‐アセト
ンを用いて精製し、白色泡状物として標題化合物（１４
３mg）を得た。
【０１３５】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ7.52(1H,d,J=8H
z),7.20(5H,m),6.80(1H,brm),4.68(1H,q,J=7Hz),3.73(2
H,m),3.36(1H,m),3.00(1H,m),3.0-3.3(2H,m),2.75(3H,
d,J=5Hz),1.42(9H,s),1.0-1.9(5H,m),0.86(6H,m) 。
【０１３６】中間体１２ α‐（Ｓ）‐〔〔（１，１‐ジメチルエトキシ）カルボ
ニル〕アミノ〕‐Ｎ‐メチル‐２‐ナフタレンプロパン
アミド １，１‐カルボニルジイミダゾール（０．５８ｇ）を塩
化メチレン（２０ml）中α‐（Ｓ）‐〔〔（１，１‐ジ
メチルエトキシ）カルボニル〕アミノ〕‐Ｎ‐メチル‐
２‐ナフタレンプロピオン酸（１．０２ｇ）の攪拌溶液
に加え、攪拌を２１°で２０分間続けてからメチルアミ
ン（２ml、塩化メチレン中９Ｍ溶液）を加え、しかる後
更に３時間攪拌した。反応混合液を水（２０ml）、１Ｎ
ＨＣｌ（２５ml）、水性炭酸水素ナトリウム（２５m
l）及び塩水（３０ml）で洗浄し、しかる後（Ｎａ２Ｓ
Ｏ４）乾燥し、濃縮し、白色固体物として標題化合物
（１．０２７ｇ）を得た。ｍｐ１７７‐１７９° 〔α〕D +33.62°(c=1.16;MeOH) 。
【０１３７】中間体１３ α‐（Ｓ）‐アミノ‐Ｎ‐メチル‐２‐ナフタレンプロ
パンアミド トリフルオロ酢酸（１０ml）中中間体１２（０．６６５
ｇ）の溶液を２１°で２０分間放置してから真空下で濃
縮した。残渣を酢酸エチル（５ml）に溶解し、水性炭酸
水素ナトリウム（２０ml）及び塩水（２０ml）で洗浄
し、しかる後（Ｎａ２ＳＯ４）乾燥し、真空下で濃縮
し、白色固体物として標題化合物（０．４４ｇ）を得
た。ｍｐ１２７‐１２８° ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ7.2-7.9(8H,m),3.72(1H,dd,J=
9.4Hz),3.46(1H,dd,J=13.3Hz),2.86(1H,m),2.83(3H,d,J
=5Hz),1.42(2H,brs) 。
【０１３８】中間体１４ Ｎ‐〔１（Ｒ）‐〔（１，１‐ジメチルエトキシ）カル
ボニル〕‐３‐〔〔（１，１‐ジメチルエチル）ジメチ
ルシリル〕オキシ〕プロピル〕‐Ｌ‐ロイシル‐Ｎ‐メ
チル‐３‐（２‐ナフタレニル）‐Ｌ‐アラニンアミド
（０．２０９ｇ） α‐（Ｓ）‐アミノ‐Ｎ‐メチル‐２‐ナフタレンプロ
パンアミド（０．２０７ｇ）を用いて中間体１０に関し
て記載されたように製造した。
【０１３９】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ8.00(1H,d,J=9H
z),7.3-7.9(8H,m),4.88(1H,m),3.70(2H,m),3.48(1H,dd,
14.8Hz),3.37(1H,m),3.21(1H,dd,J=14.5Hz),2.85(1H,
m),2.79(3H,d,J=5Hz),1.4-2.0(5H,m),1.38(9H,s),0.76
(3H,d,J=7Hz),0.69(3H,d,J=7Hz),0.02(6H,s). 高速原子衝突ＭＳ；ｍ／ｅ実測値：６１４（ＭＨ＋）。
【０１４０】中間体１５ Ｎ‐〔１（Ｒ）‐〔（１，１‐ジメチルエトキシ）カル
ボニル〕‐３‐ヒドロキシプロピル〕‐Ｌ‐ロイシル‐
Ｎ‐メチル‐３‐（２‐ナフタレニル）‐Ｌ‐アラニン
アミド （０．１０６ｇ） 中間体１１の製造に関して記載された場合と同様の条件
に従い中間体１４の脱保護により製造した。
【０１４１】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ7.3-7.9(8H,m),6.
82(1H,m),4.78(1H,q,J=7Hz),3.62(2H,m),3.32(3H,m),2.
96(1H,m),2.77(3H,d,J=5Hz),1.0-2.0(5H,m),1.39(9H,
s),0.78(3H,d,J=6Hz),0.72(3H,d,J=6Hz)。
【０１４２】中間体１６ Ｎ‐〔１（Ｒ）‐〔（１，１‐ジメチルエトキシ）カル
ボニル〕‐３‐〔〔（１，１‐ジメチルエチル）ジメチ
ルシリル〕オキシ〕プロピル〕‐Ｌ‐ロイシル‐Ｎ‐メ
チル‐Ｌ‐トリプトファンアミド （０．５ｇ） Ｎ‐メチル‐Ｌ‐トリプトファンアミド（０．３７２
ｇ）を用いて中間体１０に関して記載されたように製造
した。
【０１４３】〔α〕D -18.7 °(c=0.96;MeOH) 分析実測値： Ｃ63.87;Ｈ8.88; Ｎ9.20 Ｃ32Ｈ54Ｎ４Ｏ５Si計算値：Ｃ63.75;Ｈ9.03; Ｎ9.29
％。
【０１４４】中間体１７ Ｎ‐〔１（Ｒ）‐〔（１，１‐ジメチルエトキシ）カル
ボニル〕‐３‐ヒドロキシプロピル〕‐Ｌ‐ロイシル‐
Ｎ‐メチル‐Ｌ‐トリプトファンアミド （０．１９６
ｇ） 中間体１６（０．３８ｇ）の脱保護により中間体１１に
関して記載されたように製造した。
【０１４５】〔α〕D -9.4°(c=0.97;MeOH) ＮＭＲ（DMSO-d6 ）δ10.81(1H,brs),8.01(1H,d,J=8H
z),7.81(1H,m),7.55(1H,d,J=8Hz),7.30(1H,d,J=8Hz),6.
9-7.12(3H,m),4.4-4.6(2H,m),3.3-3.05(m,Ｈ２Ｏで不明
瞭),2.85-3.2(4H,m)，約2.53(3H,m,DMSOで不明瞭),1.5-
1.8(3H,m),1.36(9H,s),1.1-1.3(2H,m),0.82(3H,d,J=6H
z),0.79(3H,d,J=6Hz)。
【０１４６】中間体１８ ４‐（アセチルアミノ）‐１，２‐ベンゼンジカルボン
酸ジエチルエステル ０°の塩化メチレン（４０ml）中４‐アミノフタル酸ジ
エチル（６６０mg）の溶液をピリジン（０．２５ml）及
び塩化アセチル（０．２２ml）で処理した。反応混合液
を２３°に加温し、１６時間攪拌した。反応混合液を飽
和水性炭酸水素ナトリウム及び塩化メチレンに分配し
た。有機層を水、２Ｎ塩酸及び塩水で洗浄し、（ＭｇＳ
Ｏ４）乾燥し、蒸発させた。残渣を酢酸エチルに溶解
し、放置後に白色結晶として標題化合物（３５０mg）を
得た。ｍｐ１１８‐１２１° ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ7.78(2H,s),7.68(1H,s),4.35(4
H,m),2.19(3H,s),1.36(6H,m)。
【０１４７】中間体１９ ４‐（アセチルアミノ）‐１，２‐ベンゼンジカルボン
酸 メタノール（２ml）及び水（１５ml）中中間体１８（５
０６mg）の溶液を水酸化ナトリウム（２４７mg）で処理
し、６０°で８時間加熱した。溶媒を蒸発させ、溶液を
２Ｎ塩酸（３．１ml）で酸性化し、酢酸エチルで抽出し
た。合わせた有機層を（ＭｇＳＯ４）乾燥し、蒸発さ
せ、淡黄色半固体物として標題化合物（３２４mg）を得
た。
【０１４８】ＮＭＲ（DMSO-d6 ）δ10.29(1H,s),7.82(1
H,s),7.69(2H,s),2.07(3H,s)。
【０１４９】中間体２０ Ｎ‐（２，３‐ジヒドロ‐１，３‐ジオキソ‐１Ｈ‐イ
ソインドール‐５‐イル）アセトアミド 中間体１９（１６３mg）及び尿素（９０mg）を合わせ、
１７０°で２時間加熱した。混合液を冷却し、水（３０
ml）で摩砕し、得られた固体物を濾取し、黄褐色固体物
として標題化合物（１４１mg）を得た。ｍｐ＞２５０° ＮＭＲ（DMSO-d6 ）δ11.19(1H,s),8.13(1H,s),7.81(2
H,m),2.11(3H,s)。
【０１５０】中間体２１ ４‐モルホリノ‐１，２‐ベンゼンジカルボン酸ジエチ
ルエステル −４２°のメタノール（１０ml）中ジヒドロフラン（２
０２mg）の溶液を青色が呈するまでオゾンで処理した。
窒素を青色が消失するまで反応混合液中に吹き込んだ。
反応混合液を−４２°で１５分間水素化シアノホウ素ナ
トリウム（４３０mg）で処理し、メタノール（１４ml）
中４‐アミノフタル酸ジエチル（６５０mg）の溶液を加
え、反応混合液を０°まで２時間かけて加温した。反応
を酢酸（１．２ml）で停止させ、溶媒を蒸発させた。残
渣を塩化メチレン（１００ml）及び１Ｎ水酸化ナトリウ
ム（５０ml）に溶解し、水層を塩化メチレン（２×５０
ml）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、（Ｎ
ａ２ＳＯ４）乾燥し、蒸発させて黄色油状物を得た。黄
色油状物をシリカクロマトグラフィーにより溶出液とし
て７０％ヘキサン‐酢酸エチルを用いて精製し、淡黄色
油状物として標題化合物（５００mg）を得た。
【０１５１】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ7.79(1H,d,J=8.8H
z),6.95(1H,d,J=2.7Hz),6.89(1H,dd,J=2.4,8.4Hz),4.36
(2H,q,J=7.5Hz),4.30(2H,q,J=6.9Hz),3.83(4H,m),3.27
(4H,m),1.35(6H,m)。
【０１５２】中間体２２ ４‐モルホリノ‐１，２‐ベンゼンジカルボン酸 メタノール（１ml）及び水（１０ml）中中間体２１（５
０３mg）の溶液を水酸化ナトリウム（２０２mg）で処理
し、６０°で６時間加熱した。溶媒を蒸発させ、溶液を
２Ｎ塩酸（２．５２ml）で酸性化し、酢酸エチルで抽出
した。合わせた有機層を（ＭｇＳＯ４）乾燥し、蒸発さ
せ、淡黄色固体物として標題化合物（３８４mg）を得
た。ｍｐ１７８‐８０° ＮＭＲ（DMSO-d6 ）δ7.65(1H,d,J=8.8Hz),6.98(1H,dd,
J=2.4,8.8Hz),6.93(1H,s),3.70(4H,m),3.23(4H,m) 。
【０１５３】中間体２３ ２，３‐ジヒドロ‐５‐モルホリノ‐１Ｈ‐イソインド
ール‐１，３（２Ｈ）‐ジオン （１００mg） 中間体２２（１６７mg）を用いて中間体２０に関して記
載されたように製造した。ｍｐ２３８‐４０° ＮＭＲ（DMSO-d6 ）δ10.94(1H,s),7.60(1H,d,J=8.1H
z),7.25(2H,m),3.73(4H,m),3.35(4H,m) 。
【０１５４】中間体２４ Ｎ‐（モルホリノエチル）‐Ｌ‐ロイシンアミド，ビス
〔４‐メチルベンゼンスルホネート〕 乾燥塩化メチレン（１００ml）中Ｎ‐〔（１，１‐ジメ
チルエトキシ）カルボニル〕‐Ｌ‐ロイシン水和物（１
０．４ｇ）、４‐（アミノエチル）モルホリン（５．５
ｇ）及び１‐ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（３
ｇ）の溶液をジシクロヘキシルカルボジイミド（９．４
５ｇ）で処理し、混合液を２３°で１８時間攪拌した。
混合液をセライトで濾過し、濾液を炭酸水素ナトリウム
水溶液で洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４）乾燥し、蒸発させ、
コハク色ゴム状物を得た。これをアセトニトリル（１０
０ml）に溶解し、４‐トルエンスルホン酸水和物（２
４．１ｇ）で処理し、混合液を還流下で３時間加熱し
た。冷却された溶液をエーテル（３００ml）で希釈し、
得られた固体物を濾取して標題化合物（１８．６ｇ）を
得、そのサンプルをアセトニトリル‐エーテルから結晶
化させた。ｍｐ１６８‐９° ＮＭＲ（DMSO-d6 ）δ8.50(1H,m),7.90(2H,m),7.22(4H,
d,J=8.3Hz),6.87(4H,d,J=7.8Hz),3.80-2.80(15H,m),2.0
3(6H,s),1.30(3H,m),0.61(6H,m) 。
【０１５５】中間体２５ Ｎ‐〔１（Ｒ）‐〔（１，１‐ジメチルエトキシ）カル
ボニル〕‐３‐〔〔（１，１‐ジメチルエチル）ジメチ
ルシリル〕オキシ〕プロピル〕‐Ｌ‐ロイシル‐Ｎ‐
（モルホリノエチル）‐Ｌ‐ロイシンアミド 乾燥塩化メチレン（３０ml）中中間体９（９００mg）、
１‐ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（２００m
g）、中間体２４（１．４２ｇ）及びジシクロヘキシル
カルボジイミド（５００mg）をトリエチルアミン（１m
l）で処理し、混合液を２３°で１５時間攪拌した。混
合液をセライトで濾過し、濾液を炭酸水素ナトリウム水
溶液で洗浄した。有機層を（Ｎａ２ＳＯ４）乾燥し、蒸
発させた。残渣をシリカクロマトグラフィーにより溶出
液として酢酸エチルしかる後２％メタノール‐酢酸エチ
ルを用いて精製し、ゴム状物として標題化合物（９００
mg）を得た。
【０１５６】ＮＭＲ（DMSO-d6 ）δ7.96(d,J=9Hz),7.21
(m),4.40(m),4.12(m),3.80-3.60(m),3.45(m),3.34(m),
3.02(m),2.45(m),2.00-1.20(brm),1.44(s),0.89(m),0.0
6(s)。中間体２６ Ｎ‐〔１（Ｒ）‐〔（１，１‐ジメチルエトキシ）カル
ボニル〕‐３‐ヒドロキシプロピル〕‐Ｌ‐ロイシル‐
Ｎ‐（モルホリノエチル）‐Ｌ‐ロイシンアミド 酢酸（４５ml）及び水（５ml）中中間体２５（９００m
g）の溶液を４５°で３時間加熱した。溶媒を蒸発さ
せ、残渣を酢酸エチルに溶解し、炭酸水素ナトリウム水
溶液で洗浄した。有機層を（ＭｇＳＯ４）乾燥し、蒸発
させた。残渣をシリカクロマトグラフィーにより溶出液
として酢酸エチルしかる後５％メタノール‐酢酸エチル
を用いて精製し、白色泡状物として標題化合物（５００
mg）を得た。
【０１５７】中間体２７ Ｎ‐〔１（Ｒ）‐〔（１，１‐ジメチルエトキシ）カル
ボニル〕‐３‐ヒドロキシプロピル〕‐Ｌ‐ロイシン，
フェニルメチルエステル 酢酸（１００ml）及び水（１５ml）中中間体８（５ｇ）
の溶液を４５°で４時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残
渣を酢酸エチル（１００ml）に溶解し、炭酸水素塩水溶
液で洗浄した。有機層を（ＭｇＳＯ４）乾燥し、蒸発さ
せた。残渣をシリカクロマトグラフィーにより溶出液と
して１０％酢酸エチル‐ヘキサンを用いて精製し、コハ
ク色油状物として標題化合物（２．５ｇ）を得た。
【０１５８】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ7.35(5H,m),5.12
(2H，AB系),3.79(2H,t,J=5.2Hz),3.35(2H,m),2.00-1.50
(7H,m),1.44(9H,s),0.89(6H,d,J=6.6Hz) 。
【０１５９】中間体２８ Ｎ‐〔１（Ｒ）‐〔（１，１‐ジメチルエトキシ）カル
ボニル〕‐３‐（１，３‐ジヒドロ‐１，３‐ジオキソ
‐２Ｈ‐ベンズ〔ｆ〕イソインドール‐２‐イル）プロ
ピル〕‐Ｌ‐ロイシン，フェニルメチルエステル 乾燥テトラヒドロフラン（１００ml）中中間体２７
（２．５ｇ）、トリフェニルホスフィン（１．８５ｇ）
及び１，３‐ジヒドロ‐１，３‐ジオキソ‐２Ｈ‐ベン
ゾ〔ｆ〕イソインドール（１．４ｇ）の溶液を０°まで
冷却し、ジエチルアジドジカルボキシレート（１．１m
l）で処理した。得られた混合液を２３°まで２４時間
かけて加温し、溶媒を蒸発により除去した。残渣をシリ
カクロマトグラフィーにより溶出液として塩化メチレン
を用いて精製し、淡黄色固体物を得た。メタノール（２
０ml）で摩砕し、濾過し、白色固体物として標題化合物
（１．９ｇ）を得、これをメタノールから結晶化させ
た。ｍｐ１３６‐７° ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ8.32(2H,s),8.04(2H,m),7.69(2
H,m),7.33(5H,m),5.10(2H,AB系,Jab=12.4Hz),3.87(2H,
m),3.38(1H,t,J=7.0Hz),3.22(1H,dd,J=5.1Hz,J=6.3Hz),
2.25(1H,brs),2.10-1.70(5H,m),1.47(9H,s),0.90(6H,d,
J=6.6Hz). 分析実測値： Ｃ70.69;Ｈ6.87; Ｎ4.98 Ｃ33Ｈ38Ｎ２Ｏ６計算値：Ｃ70.95;Ｈ6.86; Ｎ5.01％。
【０１６０】中間体２９ Ｎ‐〔１（Ｒ）‐〔（１，１‐ジメチルエトキシ）カル
ボニル〕‐３‐（１，３‐ジヒドロ‐１，３‐ジオキソ
‐２Ｈ‐ベンズ〔ｆ〕イソインドール‐２‐イル）プロ
ピル〕‐Ｌ‐ロイシン 酢酸エチル（５０ml）中中間体２８（１．９ｇ）の溶液
を水素雰囲気下〔５０psi(約３．５kg／cm2 ）〕で１０
％パラジウム炭素（５００mg）と共に２４時間振盪し
た。触媒をセライトで濾去し、溶媒を蒸発させた。残渣
をシリカクロマトグラフィーにより溶出液として５０％
酢酸エチル‐ヘキサンを用いて精製し、クリーム色固体
物として標題化合物（１．５ｇ）を得、これを酢酸エチ
ル‐ヘキサンから結晶化させた。ｍｐ１６８‐９° ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ8.34(2H,s),8.05(2H,m),7.70(2
H,m),3.87(2H,m),3.31(2H,m),2.20-1.60(5H,m),1.46(9
H,s),0.95(6H,d,J=6.6Hz). 分析実測値： Ｃ66.58;Ｈ6.90; Ｎ5.98 Ｃ26Ｈ32Ｎ２Ｏ６計算値：Ｃ66.65;Ｈ6.88; Ｎ5.98％。
【０１６１】中間体３０ １，３‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ピロロ〔３，４‐ｂ〕キノリ
ン‐１，３‐ジオン キノリン‐２，３‐ジカルボン酸（１．２９ｇ）及び尿
素（７０９mg）を一緒に粉砕し、１７０°で３時間加熱
した。冷却された物体を水（５０ml）で処理し、摩砕し
た。得られた固体物を濾過し、水洗し、風乾し、白色固
体物として標題化合物（４５０mg）を得た。ｍｐ＞３０
０° ＮＭＲ（DMSO-d6 ）δ8.67(1H,s),8.03(2H,m),7.74(1H,
brt),7.57(1H,brt) 。
【０１６２】中間体３１ １，８‐ナフチリジン‐２，３‐ジカルボン酸ジエチル
エステル 無水エタノール（５００ml）中２‐アミノピリジン‐３
‐カルボキサルデヒド（８．６７ｇ）の懸濁液をピペリ
ジン（１．７ml）及びジエチルオキサル酢酸ナトリウム
（２９．８４ｇ）で処理し、１８時間加熱還流した。溶
媒を蒸発させ、残渣をシリカクロマトグラフィーにより
溶出液として７０％酢酸エチル‐ヘキサンを用いて精製
し、標題化合物（２．６ｇ）を得た。ｍｐ８３‐８５° ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ9.26(1H,dd,J=1.8,2.4Hz),8.86
(1H,s),8.35(1H,dd,J=1.8,6Hz),7.64(1H,dd,J=4.2,3.9H
z),4.53(2H,q,J=6.9Hz),4.45(2H,q,J=7.2Hz),1.46(3H,
t,J=7.2Hz),1.43(3H,t,J=7.2Hz)。
【０１６３】中間体３２ １，８‐ナフチリジン‐２，３‐ジカルボン酸 エタノール（５ml）及び水（７０ml）中中間体３１
（２．３ｇ）の溶液を水酸化ナトリウム（１．１３ｇ）
で処理し、６５°で１６時間加熱した。溶液を冷却し、
濃塩酸で酸性化した。沈澱物を濾過し、水洗し、乾燥
し、淡黄色固体物として標題化合物（１．０５ｇ）を得
た。ｍｐ１９９‐２０２° ＮＭＲ（DMSO-d6 ）δ9.23(1H,dd,J=2.0,4.0Hz),9.09(1
H,s),8.69(1H,dd,J=2.0,8.3Hz),7.78(1H,dd,J=4.2,8.1H
z)。
【０１６４】中間体３３ １Ｈ‐ピロロ〔２，３‐ｃ〕〔１，８〕ナフチリジン‐
１，３（２Ｈ）‐ジオン 中中間体３２（６４３mg）及び尿素（５２９mg）を合わ
せ、１７０°で４５分間加熱した。混合液を冷却し、水
（３０ml）で摩砕し、得られた固体物を濾取し、乾燥
し、黄褐色固体物として標題化合物（５０７mg）を得
た。ｍｐ＞２５０° ＮＭＲ（DMSO-d6 ）δ11.21(1H,bs),8.43(1H,bd),8.19
(1H,s),7.92(1H,dd),7.01(1H,dd) 。
【０１６５】中間体３４ ４‐メトキシ‐１Ｈ‐ベンズ〔ｆ〕イソインドール‐
１，３（２Ｈ）‐ジオン （２１５mg） ４‐メトキシナフト〔２，３‐ｃ〕フラン‐１，３‐ジ
オン（２２９mg）及び尿素（１２０mg）から中間体３３
で記載されたように製造した。ｍｐ２１６‐２２０° ＮＭＲ（DMSO-d6 ）δ10.6(1H,s),7.52(1H,d),7.39(1H,
d),7.34(1H,s),6.92(2H,m),3.43(3H,s) 。
【０１６６】中間体３５ ２‐メトキシ‐６‐（ジメトキシメチル）ベンズアルデ
ヒド ０°の乾燥ジエチルエーテル（１０ml）中ｍ‐アニスア
ルデヒドのジメチルアセタール（４９０mg）の溶液をｔ
‐ブチルリチウムの１．７モル溶液（１．７５ml）で処
理した。溶液を０°で１時間攪拌し、しかる後無水ジメ
チルホルムアミド（０．２５ml）を加えた。溶液を１５
時間かけて２３°まで加温し、水の添加で反応停止さ
せ、酢酸エチル（２×５０ml）で抽出した。合わせた有
機層を（ＭｇＳＯ４）乾燥し、蒸発させた。残渣をシリ
カクロマトグラフィーにより溶出液として９０％ヘキサ
ン‐酢酸エチルを用いて精製し、淡黄色固体物として標
題化合物（２５５mg）を得た。
【０１６７】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ10.60(1H,s),7.53
(1H,t,J=8.1Hz),7.38(1H,t,J=7.2Hz),6.99(1H,d,J=7.5H
z),6.05(1H,s),3.91(3H,s),3.42(6H,s) 。
【０１６８】中間体３６ ６‐メトキシ‐２‐（ジメトキシメチル）ベンゼンメタ
ノール メタノール（５０ml）中中間体３５（５．７ｇ）の溶液
をメタノール（４０ml）中水素化ホウ素ナトリウム
（２．１ｇ）の溶液で処理した。反応混合液を４時間攪
拌し、しかる後水の添加で反応停止させ、クロロホルム
（３×１００ml）で抽出した。合わせた有機層を（Ｍｇ
ＳＯ４）乾燥し、蒸発させた。残渣をシリカクロマトグ
ラフィーにより溶出液として８０％ヘキサン‐酢酸エチ
ルを用いて精製し、油状物として標題化合物（２．９８
ｇ）を得た。
【０１６９】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ7.27(1H,m),7.14
(1H,d,J=7.5Hz),6.92(1H,d,J=7.8Hz),5.51(1H,s),4.81
(2H,bd),3.87(3H,s),3.37(6H,s) 。
【０１７０】中間体３７ １，４‐ジヒドロ‐５‐メトキシ‐１，４‐エポキシナ
フタレン‐２，３‐ジカルボン酸ジメチルエステル アセチレンジカルボン酸ジメチル（８ml）中中間体３６
（１．１７ｇ）の溶液を氷酢酸（０．５ml）で処理し
た。反応混合液を４５分間かけて１３５°まで加熱し、
しかる後過剰の反応剤を留去した。残渣を溶出液として
７０％ヘキサン‐酢酸エチルを用いてシリカクロマトグ
ラフィーに付し、油状物として標題化合物（８２０mg）
を得た。
【０１７１】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ7.07(2H,m),6.67
(1H,dd,J=1.5,7.5Hz),6.20(1H,d,J=0.9Hz),5.93(1H,d,J
=1.2Hz),3.87(3H,s),3.81(3H,s),3.79(3H,s) 。
【０１７２】中間体３８ １，２，３，４‐テトラヒドロ‐５‐メトキシ‐１，４
‐エポキシナフタレン‐２，３‐ジカルボン酸ジメチル
エステル 酢酸エチル（６ml）中中間体３７（４６４mg）の溶液を
１０％パラジウム炭素（３５mg）で処理し、水素雰囲気
下で１５時間攪拌した。触媒を濾去し、溶媒を蒸発さ
せ、透明油状物として標題化合物（４５５mg）を得た。
【０１７３】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）7.19(1H,m),7.02(1
H,d,J=7.2Hz),6.75(1H,d,J=8.4Hz),5.71(1H,m),5.48(1
H,m),3.84(3H,s),3.62(2H,m),3.50(3H,s),3.49(3H,m)。
【０１７４】中間体３９ ５‐メトキシ‐２，３‐ナフタレンジカルボン酸ジメチ
ルエステル トルエン（１０ml）中中間体３８（４５５mg）の溶液を
ｐ‐トルエンスルホン酸（２０mg）で処理し、４時間加
熱還流した。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカクロマトグ
ラフィーにより溶出液として８０％ヘキサン‐酢酸エチ
ルを用いて精製し、透明油状物として標題化合物（３７
０mg）を得た。
【０１７５】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ8.69(1H,s),8.15
(1H,s),7.49(2H,m),6.91(1H,dd,J=0.96,7.4Hz),4.00(3
H,s),3.95(6H,s) 。
【０１７６】中間体４０ ５‐メトキシ‐２，３‐ナフタレンジカルボン酸 メタノール（３ml）及び水（１０ml）中中間体３９の溶
液を６５°で３時間水酸化ナトリウム（１６６mg）で処
理した。溶液を冷却し、溶媒を蒸発させた。水溶液を水
で希釈し、濃塩酸で酸性化した。淡黄色沈澱物を濾取
し、水洗し、乾燥しさせ、標題化合物（３００mg）を得
た。ｍｐ２１０‐２１２° ＮＭＲ（DMSO-d6 ）δ8.48(1H,s),8.20(1H,s),7.62(2H,
m),7.13(1H,dd,J=2.0,6.8Hz),4.00(3H,s) 。
【０１７７】中間体４１ ５‐メトキシ‐１Ｈ‐ベンズ〔ｆ〕イソインドール‐
１，３（２Ｈ）‐ジオン （２３７mg） 中間体４０（２７０mg）から中間体３３プロセスで記載
されたように製造した。ｍｐ＞２５０° ＮＭＲ（DMSO-d6 ）δ11.51(1H,s),8.47(1H,s),8.40(1
H,s),7.79(1H,d,J=8.1Hz),7.69(1H,t,J=7.8Hz),7.24(1
H,d,J=7.6Hz),4.03(3H,s) 。
【０１７８】中間体４２ ５‐メトキシ‐２‐（ジメトキシメチル）ベンズアルデ
ヒド ０°の乾燥ジエチルエーテル（９０ml）中ｐ‐アニスア
ルデヒドのジメチルアセタール（５．３ｇ）の溶液をｔ
‐ブチルリチウムの１．７モル溶液（２０．５ml）で処
理した。溶液を０°で１．５時間攪拌し、しかる後無水
ジメチルホルムアミド（２．９ml）を加えた。溶液を１
時間かけて２３°まで加温し、水の添加で反応停止さ
せ、酢酸エチル（２×２００ml）で抽出した。合わせた
有機層を（ＭｇＳＯ４）乾燥し、蒸発させた。残渣をシ
リカクロマトグラフィーにより溶出液として９０％ヘキ
サン‐酢酸エチルを用いて精製し、淡黄色油状物として
標題化合物（２．６３ｇ）を得た。
【０１７９】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ10.45(1H,s),7.29
(1H,d,J=8.7Hz),6.97(1H,dd,J=2.4,8.5Hz),6.88(1H,d,J
=2.1Hz),6.02(1H,d,J=2.2Hz),3.83(3H,s),3.44(3H,s),
3.42(3H,s) 。
【０１８０】中間体４３ ５‐メトキシ‐２‐（ジメトキシメチル）ベンゼンメタ
ノール （４５ml）中中間体４２（２．６ｇ）の溶液を水素化ホ
ウ素ナトリウム（２ｇ）で処理した。反応混合液を２時
間攪拌し、しかる後水の添加で反応停止させ、クロロホ
ルム（３×１００ml）で抽出した。合わせた有機層を
（ＭｇＳＯ４）乾燥し、蒸発させた。残渣をシリカクロ
マトグラフィーにより溶出液として８０％ヘキサン‐酢
酸エチルを用いて精製し、油状物として標題化合物
（１．３６ｇ）を得た。
【０１８１】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ7.28(1H,d,J=8.1H
z),6.87(1H,dd,J=2.4,8.4Hz),6.77(1H,d,J=1.8Hz),6.13
(1H,d,J=2.2Hz),5.17(1H,m),4.99(1H,m),3.82(3H,s),3.
41(6H,s)。
【０１８２】中間体４４ ３ａ，４，９，９ａ‐テトラヒドロ‐６‐メトキシ‐
４，９‐エポキシナフト〔２，３‐ｃ〕フラン‐１，３
‐ジオン 塩化メチレン（１０ml）中中間体４３（８４４mg）及び
無水マレイン酸（１．１８ｇ）の溶液を酢酸（０．２m
l）及び無水酢酸（０．１ml）で処理し、１６時間加熱
還流した。反応混合液を冷却し、飽和水性炭酸水素ナト
リウムで処理した。水層をクロロホルム（１×７５ml）
で抽出し、合わせた有機層を（Ｎａ２ＳＯ４）乾燥し、
蒸発させた。残渣をシリカクロマトグラフィーにより溶
出液として７０％ヘキサン‐酢酸エチルを用いて精製
し、透明油状物として標題化合物（８００mg）を得た。
【０１８３】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ7.22(1H,m),6.90
(1H,m),6.76(1H,m),5.75(2H,m),3.98(1.4H,m),3.76(3H,
m),3.23(0.6H,s)。
【０１８４】中間体４５ ６‐メトキシナフト〔２，３‐ｃ〕フラン‐１，３‐ジ
オン トルエン（５ml）中中間体４４（２４１mg）の溶液をｐ
‐トルエンスルホン酸（２０mg）で処理し、４．５時間
加熱還流した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルに溶
解させた。溶液を飽和水性炭酸水素ナトリウム、塩水で
洗浄し、（ＭｇＳＯ４）乾燥し、蒸発させて、褐色固体
物を得た。固体物を冷酢酸エチルで摩砕し、望ましい未
溶解物質を濾取した。溶媒を濾液から蒸発させ、褐色固
体残渣を再び冷酢酸エチルで摩砕した。淡黄褐色固体物
を濾取し、前回収物と合わせ、標題化合物（２１１mg）
を得た。ｍｐ２３８‐２４０° ＮＭＲ（DMSO-d6 ）δ8.43(1H,s),8.33(1H,s),8.00(1H,
d),7.52(1H,s),7.25(1H,d),3.69(3H,s) 。
【０１８５】中間体４６ ６‐メトキシ‐１Ｈ‐ベンズ〔ｆ〕イソインドール‐
１，３（２Ｈ）‐ジオン （１３４mg） 中間体４５（１５９mg）及び尿素（８４mg）から中間体
３３プロセスで記載されたように製造した。ｍｐ＞２５
０° ＮＭＲ（DMSO-d6 ）δ8.36(1H,s),8.30(1H,s),8.15(1H,
d,J=9Hz),7.69(1H,m),7.39(1H,dd,J=2.7,9Hz),3.92(3H,
s)。
【０１８６】中間体４７ Ｎ‐〔１（Ｒ）‐〔（１，１‐ジメチルエトキシ）カル
ボニル〕‐３‐（１，３‐ジヒドロ‐１，３‐ジオキソ
‐２Ｈ‐ベンズ〔ｆ〕イソインドール‐２‐イル）プロ
ピル〕‐Ｌ‐ロイシル‐Ｎ‐メチル‐Ｌ‐フェニルアラ
ニンメチルエステル 塩化メチレン（２０ml）中中間体
２９（５００mg）、Ｌ‐フェニルアラニンメチルエステ
ル（２１０mg）、１‐ヒドロキシベンゾトリアゾール水
和物（１００mg）及びジシクロヘキシルカルボジイミド
（２４２mg）の混合液を２３°で１８時間攪拌した。混
合液をセライトで濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣をシ
リカゲルクロマトグラフィーにより溶出液として１０％
酢酸エチル‐ジクロロメタンを用いて精製し、白色泡状
物として標題化合物（５１６mg）を得た。
【０１８７】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ8.30(2H,s),8.03
(2H,m),7.68(2H,m),7.36(1H,brd),7.30-7.10(6H,m),4.8
3(1H,q),3.90-3.70(2H,m),3.68(3H,s),,3.32-3.22(2H,
m),3.18(1H,ABX系のＡ部,Jab=14.0Hz, Jax=5.6Hz),3.00
(1H, ABX系のＢ部,Jab=13.8Hz,Jbx=7.9Hz),2.00-1.80(2
H,m),1.75-1.60(2H,m),1.44(9H,s),1.40-1.25(2H,m),0.
83(6H,dd)。
【０１８８】中間体４８ Ｎ‐〔１（Ｒ）‐〔（１，１‐ジメチルエトキシ）カル
ボニル〕‐３‐（１，３‐ジヒドロ‐１，３‐ジオキソ
‐２Ｈ‐ベンズ〔ｆ〕イソインドール‐２‐イル）プロ
ピル〕‐Ｌ‐ロイシル‐Ｎ‐メチル‐Ｌ‐フェニルアラ
ニン メタノール（５ml）中中間体４７（５１２mg）の溶液を
２Ｎ水性水酸化ナトリウム（０．６５ml）で処理し、２
３°で５時間攪拌した。溶媒を蒸発により除去し、残渣
を水（１０ml）で処理し、酢酸エチルで抽出した。水層
をｐＨ２に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。合わせた
有機層を（ＭｇＳＯ４）乾燥し、蒸発させ、黄褐色固体
物として標題化合物（２６０mg）を得た。
【０１８９】ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ8.31(1H,s),7.88
(3H,m),7.42(2H,m),7.00(7H,m),4.58(1H,dd,J=4.6Hz,J'
=10.0Hz),3.48(1H,t),3.30(1H,m),3.15(2H,m),2.78(1H,
dd,J=10.3Hz,J'=14.2Hz),1.80(2H,m),1.45(2H,m),1.30
(9H,s),0.68(6H,dd)。
【０１９０】中間体４９ Ｎ‐〔１（Ｒ）‐〔（１，１‐ジメチルエトキシ）カル
ボニル〕‐３‐〔ビス（フェニルメトキシカルボニル）
アミノ〕プロピル〕‐Ｌ‐ロイシル‐Ｎ‐メチル‐Ｌ‐
フェニルアラニンアミド 乾燥テトラヒドロフラン（１０ml）中中間体１１（８．
１５ｇ）、ビス（フェニルメトキシカルボニル）アンモ
ニア（１．０７ｇ）及びトリフェニルホスフィン（０．
７５０ｇ）の溶液を−５°でジエチルアゾジカルボキシ
レート（０．４５ml）で処理した。２３°で１６時間攪
拌後に溶媒を蒸発させ、残渣をシリカクロマトグラフィ
ーにより溶出液として４５％酢酸エチル‐ヘキサンを用
いて精製し、白色固体物として標題化合物（７１０mg）
を得た。ｍｐ９５‐９９° ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ7.65(2H,m),7.34(8H,m),7.20(5
H,m),5.24(4H,s),4.57(1H,m),3.74(2H,m),3.05(4H,m),
2.70(3H,s),1.84(2H,m),1.54(1H,m),1.39(9H,s),1.23(2
H,m),0.82(6H,dd) 。
【０１９１】中間体５０ Ｎ‐〔１（Ｒ）‐〔（１，１‐ジメチルエトキシ）カル
ボニル〕‐３‐アミノプロピル〕‐Ｌ‐ロイシル‐Ｎ‐
メチル‐Ｌ‐フェニルアラニンアミド １０％Ｐｄ／Ｃ６０mg含有メタノール（４０ml）中中間
体４９（５８０mg）の溶液を水素雰囲気下で攪拌した。
３時間攪拌後に１０％Ｐｄ／Ｃ６０mgを更に追加し、攪
拌を１６時間続けた。触媒をセライトで濾去し、溶媒を
蒸発させ、白色半固体物として標題化合物（２７７mg）
を得た。
【０１９２】ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ7.63(2H,m),7.23
(3H,m),4.59(1H,m),3.24-2.98(5H,m),2.70(5H,m),1.79-
1.56(2H,m),1.45(9H,s),1.26(2H,m),0.86(6H,dd) 。
【０１９３】中間体５１ Ｎ‐〔４‐メチルペンタノイル〕‐Ｎ´‐メチル‐Ｌ‐
フェニルアラニンアミド ジクロロメタン（１００ml）中４‐メチル‐２‐オキソ
吉草酸（１．７ｇ）及びＮ‐メチル‐Ｌ‐フェニルアラ
ニンアミド（１．９９ｇ）の溶液を１‐ヒドロキシベン
ゾトリアゾール水和物（１．６６ｇ）及びジシクロヘキ
シルカルボジイミド（ジクロロメタン中２Ｍ溶液６．２
ml）で処理した。反応混合液を２３°で１７時間攪拌
し、セライトで濾過し、濃縮した。残渣を酢酸エチルに
溶解し、２Ｎ塩酸（２×７５ml）、塩水（７５ml）、５
％水性炭酸水素ナトリウム（２×７５ml）及び塩水（１
×１００ml）で洗浄した。有機層を（ＭｇＳＯ４）乾燥
し、蒸発させて黄色固体物を得、これを酢酸エチル‐ヘ
キサンから再結晶化し、白色固体物として標題化合物
（２．１８ｇ）を得た。ｍｐ１１６‐１１８° ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ7.64(1H,bd),7.29(5H,m),6.02
(1H,m),4.55(1H,m),3.11(2H,d,J=7.3Hz),2.77(3H,d,J=
4.88Hz),2.12(1H,m),2.06(2H,m),0.96(6H,m)。
【０１９４】中間体５２ ２（Ｓ）‐アミノ‐４‐（１，３‐ジヒドロ‐１，３‐
ジオキソ‐２Ｈ‐イソインドール‐２‐イル）酪酸エチ
ルエステル 無水エタノール（３０ml）中２（Ｓ）‐アミノ‐４‐
（１，３‐ジヒドロ‐１，３‐ジオキソ‐２Ｈ‐イソイ
ンドール‐２‐イル）酪酸（２ｇ）及び濃硫酸（０．５
ml）の溶液を１５時間還流下で加熱した。溶媒を蒸発さ
せ、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で処理し、酢酸
エチルで抽出した。合わせた有機層を（ＭｇＳＯ４）乾
燥し、蒸発させた。残渣をクロマトグラフィーにより溶
出液として２０％酢酸エチル‐ジクロロメタンしかる後
７５％酢酸エチル‐ジクロロメタンを用いて精製し、白
色固体物として標題化合物（４７３mg）を得た。
【０１９５】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ7.84(2H,m),7.70
(2H,m),4.10(2H,q,J=7.2Hz),3.87(2H,m),3.45(1H,dd,J=
4.4Hz,J'=8.8Hz),2.16(1H,m),1.88(1H,m),1.68(2H,br
s),1.23(3H,t,J=7.1Hz)。
【０１９６】中間体５３ ６Ｈ‐１，４‐ジオキシノ〔２，３‐ｆ〕イソインドー
ル‐６，８（７Ｈ）‐ジオン １，４‐ベンゾジオキサン‐６，７‐ジカルボン酸（１
００mg）及び尿素（５４mg）の混合液を１６０°で２時
間加熱した。冷却後に混合液を水で希釈し、得られた固
体物を濾取し、水洗し、乾燥し、標題化合物（８０mg）
を得た。ｍｐ２７７‐２８０°。
【０１９７】例１ Ｎ‐〔１（Ｒ）‐カルボキシ‐３‐（１，３‐ジヒドロ
‐１，３‐ジオキソ‐２Ｈ‐イソインドール‐２‐イ
ル）プロピル〕‐Ｌ‐ロイシル‐Ｎ‐メチル‐Ｌ‐フェ
ニルアラニンアミドトリフルオロ酢酸 （ａ）Ｎ‐〔１（Ｒ）‐〔（１，１‐ジメチルエトキ
シ）カルボニル〕‐３‐（１，３‐ジヒドロ‐１，３‐
ジオキソ‐２Ｈ‐イソインドール‐２‐イル）プロピ
ル〕‐Ｌ‐ロイシル‐Ｎ‐メチル‐Ｌ‐フェニルアラニ
ンアミド ジエチルアゾジカルボキシレート（０．０３３ml）を５
°の乾燥テトラヒドロフラン中中間体１１（８６mg）、
トリフェニルホスフィン（５５mg）及び１，３‐ジヒド
ロ‐１，３‐ジオキソ‐２Ｈ‐イソインドール（３２m
g）の攪拌溶液に加え、得られた混合液を２１°で１６
時間攪拌してから真空下で濃縮した。残渣をシリカクロ
マトグラフィーにより溶出液として塩化メチレン‐アセ
トン（９：１）を用いて精製し、白色泡状物として標題
化合物（１０９mg）を得た。
【０１９８】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ7.0-7.9(11H,m),
4.72(1H,m),3.72(2H,m),3.34(2H,m),3.15(1H,dd,J=13.9
Hz),2.96(1H,dd,J=9.4Hz),2.70(3H,d,J=5Hz),2.04(2H,
m),1.38(9H,s),1.0-1.6(3H,m),0.84(6H,d,J=6Hz). フライトＭＳの時間；ｍ／ｅ実測値５８０．４（Ｍ
Ｈ＋） （ｂ）Ｎ‐〔１（Ｒ）‐カルボキシ‐３‐（１，３‐ジ
ヒドロ‐１，３‐ジオキソ‐２Ｈ‐イソインドール‐２
‐イル）プロピル〕‐Ｌ‐ロイシル‐Ｎ‐メチル‐Ｌ‐
フェニルアラニンアミドトリフルオロ酢酸 トリフルオロ酢酸（１ml）中パート（ａ）の生成物（１
２０mg）の溶液を窒素下で１０分間攪拌してから真空下
で濃縮した。残渣をプレパラティブ逆相ＨＰＬＣにより
精製し、白色固体物として標題化合物（１６．３mg）を
得た。
【０１９９】ＮＭＲ（DMSO-d6 ）δ8.75(1H,br),8.00(1
H,q,J=5Hz),7.88(4H,m),約7.20(5H,m),4.57(1H,q,J=7H
z),3.2-3.9(4H,m),2.96(1H,dd,J=13.6Hz),2.71(1H,dd,J
=13.6Hz),2.54(3H,d,J=5Hz),2.00(2H,m),1.47(3H,m),0.
86(3H,d,J=7Hz),0.82(3H,d,J=7Hz). サーモスプレーＭＳ；ｍ／ｅ実測値５２３（ＭＨ＋）。
【０２００】例２ Ｎ‐〔１（Ｒ）‐カルボキシ‐３‐（１，３‐ジヒドロ
‐５‐ニトロ‐１，３‐ジオキソ‐２Ｈ‐イソインドー
ル‐２‐イル）プロピル〕‐Ｌ‐ロイシル‐Ｎ‐メチル
‐Ｌ‐フェニルアラニンアミドトリフルオロ酢酸 （ａ）Ｎ‐〔１（Ｒ）‐〔（１，１‐ジメチルエトキ
シ）カルボニル〕‐３‐（１，３‐ジヒドロ‐５‐ニト
ロ‐１，３‐ジオキソ‐２Ｈ‐イソインドール‐２‐イ
ル）プロピル〕‐Ｌ‐ロイシル‐Ｎ‐メチル‐Ｌ‐フェ
ニルアラニンアミド（０．２２６ｇ） １，３‐ジヒドロ‐５‐ニトロ‐１，３‐ジオキソ‐２
Ｈ‐イソインドールを用いて例１、ステップ（ａ）に関
して記載されたように製造した。
【０２０１】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ8.65(2H,m),8.04
(1H,d,J=8Hz),7.52(1H,d,J=8Hz),7.20(5H,m),6.78(1H,b
rm),4.68(1H,m),3.77(2H,m),3.03-3.4(4H,m),2.75(3H,
d,J=5Hz),2.03(2H,m),1.42(9H,s),1.0-1.6(3H,m),0.86
(6H,m). （ｂ）Ｎ‐〔１（Ｒ）‐カルボキシ‐３‐（１，３‐ジ
ヒドロ‐５‐ニトロ‐１，３‐ジオキソ‐２Ｈ‐イソイ
ンドール‐２‐イル）プロピル〕‐Ｌ‐ロイシル‐Ｎ‐
メチル‐Ｌ‐フェニルアラニンアミドトリフルオロ酢酸
（０．２４３ｇ） 前記パート（ａ）の生成物の加水分解により例１、ステ
ップ（ｂ）に関して記載されたように製造した。
【０２０２】ＮＭＲ（DMSO-d6 ）δ8.94(1H,d,J=8Hz),
8.63(1H,dd,J=8Hz),8.49(1H,d,J=2Hz),8.13(1H,d,J=8H
z),8.03(1H,q,J=5Hz),7.20(5H,m),4.58(1H,q,J=5Hz),3.
6-3.9(3H,m),3.43(1H,t,J=5Hz),2.94(1H,dd,J=13.6Hz),
2.78(1H,dd,J=13.9Hz), 約2.50(3H,DMSOで不明瞭),2.08
(2H,m),1.4-1.6(3H,m),0.87(3H,d,J=6Hz),0.83(3H,d,J=
6Hz). 高分解ＭＳ；ｍ／ｅ実測値568.2345（ＭＨ＋） Ｃ28Ｈ34Ｎ５Ｏ８計算値568.2408。
【０２０３】例３ Ｎ‐〔１（Ｒ）‐カルボキシ‐３‐〔１，３‐ジヒドロ
‐５‐（１，１‐ジメチルエチル）‐１，３‐ジオキソ
‐２Ｈ‐イソインドール‐２‐イル〕‐Ｌ‐ロイシル‐
Ｎ‐メチル‐Ｌ‐フェニルアラニンアミドトリフルオロ
酢酸 （ａ）Ｎ‐〔１（Ｒ）‐〔（１，１‐ジメチルエトキ
シ）カルボニル〕‐３‐〔１，３‐ジヒドロ‐５‐
（１，１‐ジメチルエチル）‐１，３‐ジオキソ‐２Ｈ
‐イソインドール‐２‐イル〕プロピル〕‐Ｌ‐ロイシ
ル‐Ｎ‐メチル‐Ｌ‐フェニルアラニンアミド １，３‐ジヒドロ‐５‐（１，１‐ジメチルエチル）‐
１，３‐ジオキソ‐２Ｈ‐イソインドールを用いて例
１、ステップ（ａ）に関して記載されたように製造し
た。
【０２０４】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ8.30(1H,d),7.90
(1H,s),7.80(1H,s),7.10-7.40(8H,m),4.85(1H,q),3.70-
3.90(2H,m),3.55(1H,t),3.30(1H,dd),3.00-3.20(2H,m),
2.80(3H,d),2.20-2.40(2H,m),1.75(1H,m),1.40-1.60(2
H,m),1.4(18H,s),0.85(6H,m). 高速原子衝突ＭＳ；ｍ／ｅ実測値６３５（ＭＨ＋） （ｂ）Ｎ‐〔１（Ｒ）‐カルボキシ‐３‐〔１，３‐ジ
ヒドロ‐５‐（１，１‐ジメチルエチル）‐１，３‐ジ
オキソ‐２Ｈ‐イソインドール‐２‐イル〕‐Ｌ‐ロイ
シル‐Ｎ‐メチル‐Ｌ‐フェニルアラニンアミドトリフ
ルオロ酢酸 前記パート（ａ）の生成物の加水分解により例１、ステ
ップ（ｂ）に関して記載されたように製造した。ｍｐ１
６５‐７° ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ8.70(1H,d),7.1-7.4(8H,m),4.8
-5.4(3H,br),4.8(1H,q),4.1(1H,t),3.7-3.9(2H,m),3.5
(1H,brs),3.2-3.3(1H,dd),3.0(2H,m),2.8(3H,d),2.4-2.
6(2H,m),1.9-2.1(1H,m),1.65(1H,t),1.5(9H,s),0.9(6H,
d). 正確なＭＳ；ｍ／ｅ実測値579.3175（ＭＨ＋） Ｃ32Ｈ43Ｎ４Ｏ６計算値579.3171。
【０２０５】例４ Ｎ‐〔１（Ｒ）‐カルボキシ‐３‐（１，３‐ジヒドロ
‐１，３‐ジオキソ‐２Ｈ‐イソインドール‐２‐イ
ル）プロピル〕‐Ｌ‐ロイシル‐Ｎ‐メチル‐３‐（２
‐ナフタレニル）‐Ｌ‐アラニンアミドトリフルオロ酢
酸 （ａ）Ｎ‐〔１（Ｒ）‐〔（１，１‐ジメチルエトキ
シ）カルボニル〕‐３‐（１，３‐ジヒドロ‐１，３‐
ジオキソ‐２Ｈ‐イソインドール‐２‐イル）プロピ
ル〕‐Ｌ‐ロイシル‐Ｎ‐メチル‐３‐（２‐ナフタレ
ニル）‐Ｌ‐アラニンアミド（０．１０３ｇ） 中間体１５（０．２３５ｇ）を用いて例１、ステップ
（ａ）に関して記載されたように製造した。 （ｂ）Ｎ‐〔１（Ｒ）‐カルボキシ‐３‐（１，３‐ジ
ヒドロ‐１，３‐ジオキソ‐２Ｈ‐イソインドール‐２
‐イル）プロピル〕‐Ｌ‐ロイシル‐Ｎ‐メチル‐３‐
（２‐ナフタレニル）‐Ｌ‐アラニンアミドトリフルオ
ロ酢酸（５３mg） 前記パート（ａ）の生成物を用いて例１、ステップ
（ｂ）に関して記載されたように製造した。
【０２０６】ＮＭＲ（DMSO-d6 ）δ8.80(1H,br),8.00(1
H,m),7.3-7.9(9H,m),4.64(1H,q,J=7Hz),2.5-3.9(9H,m),
1.92(2H,m),1.3-1.6(3H,m),0.82(3H,d,J=6Hz),0.76(3H,
d,J=6Hz)。
【０２０７】例５ Ｎ‐〔１（Ｒ）‐カルボキシ‐３‐（１，３‐ジヒドロ
‐１，３‐ジオキソ‐２Ｈ‐イソインドール‐２‐イ
ル）プロピル〕‐Ｌ‐ロイシル‐Ｎ‐メチル‐Ｌ‐トリ
プトファンアミドトリフルオロ酢酸 （ａ）Ｎ‐〔１（Ｒ）‐〔（１，１‐ジメチルエトキ
シ）カルボニル〕‐３‐（１，３‐ジヒドロ‐１，３‐
ジオキソ‐２Ｈ‐イソインドール‐２‐イル）プロピ
ル〕‐Ｌ‐ロイシル‐Ｎ‐メチル‐Ｌ‐トリプトファン
アミド（１３０mg） 中間体１７（０．１６２ｇ）を用いて例１、ステップ
（ａ）に関して記載されたように製造した。
【０２０８】〔α〕D -3.7°(c=0.54,MeOH) ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ7.94(1H,d,J=8Hz),7.0-7.9(10
H,m),4.76(1H,m),3.2-3.6(5H,m),2.91(1H,m),2.70(3H,
d,J=5Hz),1.89(2H,m),1.0-1.6(3H,m),1.37(9H,s),0.83
(6H,d,J=6Hz). （ｂ）Ｎ‐〔１（Ｒ）‐カルボキシ‐３‐（１，３‐ジ
ヒドロ‐１，３‐ジオキソ‐２Ｈ‐イソインドール‐２
‐イル）プロピル〕‐Ｌ‐ロイシル‐Ｎ‐メチル‐Ｌ‐
トリプトファンアミドトリフルオロ酢酸（５７mg） 前記パート（ａ）の生成物を用いて例１、ステップ
（ｂ）に関して記載されたように製造した。
【０２０９】ＮＭＲ（DMSO-d6 ）δ10.84(1H,brs),8.87
(1H,brd,J=6Hz),7.98(1H,q,J=5Hz),7.84(4H,m),7.60(1
H,d,J=8Hz),7.31(1H,d,J=8Hz),7.13(1H,d,J=2Hz),7.04
(1H,t,J=7Hz),6.94(1H,t,J=5Hz),4.58(1H,q,J=7Hz),3.6
-3.9(3H,m),3.48(1H,m),3.01(1H,dd,J=13.6Hz),2.95(1
H,dd,J=13.8Hz),約2.50(3H,DMSOで不明瞭),2.06(2H,m),
1.55(3H,m),0.87(3H,d,J=6Hz),0.84(3H,d,J=6Hz) 。
【０２１０】例６ Ｎ‐〔１（Ｒ）‐カルボキシ‐３‐（５‐アセチルアミ
ノ‐２，３‐ジヒドロ‐１，３‐ジオキソ‐１Ｈ‐イソ
インドール‐２‐イル）プロピル〕‐Ｌ‐ロイシル‐Ｎ
‐メチル‐Ｌ‐フェニルアラニンアミドトリフルオロ酢
酸 （ａ）Ｎ‐〔１（Ｒ）‐〔（１，１‐ジメチルエトキ
シ）カルボニル〕‐３‐（５‐アセチルアミノ‐２，３
‐ジヒドロ‐１，３‐ジオキソ‐１Ｈ‐イソインドール
‐２‐イル）プロピル〕‐Ｌ‐ロイシル‐Ｎ‐メチル‐
Ｌ‐フェニルアラニンアミドトリフルオロ酢酸（４０m
g） 中間体２０（６１mg）を用いて例１、ステップ（ａ）に
関して記載されたように製造した。
【０２１１】ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ8.18(1H,s),7.70
(2H,s),7.13(5H,m),4.64(1H,m),3.75(1H,m),3.60(1H,
m),3.44(2H,m),2.76-3.00(2H,m),2.56(3H,s),2.09(3H,
s),1.92(1H,m),1.70(1H,m),1.61(2H,m),1.45(9H,s),1.1
9(1H,m),0.91(3H,d,J=5.1Hz),0.85(3H,d,J=4.9Hz). （ｂ）Ｎ‐〔１（Ｒ）‐カルボキシ‐３‐（５‐アセチ
ルアミノ‐２，３‐ジヒドロ‐１，３‐ジオキソ‐１Ｈ
‐イソインドール‐２‐イル）プロピル〕‐Ｌ‐ロイシ
ル‐Ｎ‐メチル‐Ｌ‐フェニルアラニンアミドトリフル
オロ酢酸（１０mg） 前記パート（ａ）の生成物を用い
て例１、ステップ（ｂ）に関して記載されたように製造
した。ｍｐ２１６‐２２０° ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ8.14(1H,s),7.70(2H,m),7.15(5
H,m),4.55(1H,m),3.62(3H,m),3.49(1H,m),2.84-3.15(2
H,m),2.54(3H,s),2.08(3H,s),1.96(2H,m),1.58(3H,m),
0.87(3H,d,J=6.0Hz),0.83(3H,d,J=6.0Hz). 高分解ＭＳ；ｍ／ｅ実測値580.2756（ＭＨ＋） Ｃ30Ｈ38Ｎ５Ｏ７計算値580.2771。
【０２１２】例７ Ｎ‐〔１（Ｒ）‐カルボキシ‐３‐（２，３‐ジヒドロ
‐５‐モルホリノ‐１，３‐ジオキソ‐１Ｈ‐イソイン
ドール‐２‐イル）プロピル〕‐Ｌ‐ロイシル‐Ｎ‐メ
チル‐Ｌ‐フェニルアラニンアミドトリフルオロ酢酸 （ａ）Ｎ‐〔１（Ｒ）‐〔（１，１‐ジメチルエトキ
シ）カルボニル〕‐３‐（２，３‐ジヒドロ‐５‐モル
ホリノ‐１，３‐ジオキソ‐１Ｈ‐イソインドール‐２
‐イル）プロピル〕‐Ｌ‐ロイシル‐Ｎ‐メチル‐Ｌ‐
フェニルアラニンアミドトリフルオロ酢酸（８０mg） 中間体２３（５１mg）を用いて例１、ステップ（ａ）に
関して記載されたように製造した。
【０２１３】ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ7.51(1H,d,J=8.7H
z),7.16(1H,d,J=2.0Hz),7.04(6H,m),4.56(2H,m),3.71(1
H,m),3.64(4H,m),3.50(1H,m),3.36(1H,m),3.18(4H,m),
2.67-2.93(2H,m),2.48(3H,s),1.78(2H,m),1.62(1H,m),
1.50(2H,m),0.83(3H,d,J=5.6Hz),0.77(3H,d,J=5.9Hz). （ｂ）Ｎ‐〔１（Ｒ）‐カルボキシ‐３‐（２，３‐ジ
ヒドロ‐５‐モルホリノ‐１，３‐ジオキソ‐１Ｈ‐イ
ソインドール‐２‐イル）プロピル〕‐Ｌ‐ロイシル‐
Ｎ‐メチル‐Ｌ‐フェニルアラニンアミドトリフルオロ
酢酸（５８mg） 前記パート（ａ）の生成物を用いて例１、ステップ
（ｂ）に関して記載されたように製造した。ｍｐ１１８
‐１２２° ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ7.59(1H,d,J=8.4Hz),7.25(1H,
d,J=2.2Hz),7.13(6H,m),4.57(1H,m),3.73(4H,m),3.68(1
H,t,J=6.1Hz),3.59(2H,m),3.52(1H,m),3.28(4H,m),2.82
-3.04(2H,m),2.54(3H,s),1.93(2H,m),1.58(3H,m),0.88
(3H,d,J=5.9Hz),0.84(3H,d,J=5.9Hz). 高分解ＭＳ；ｍ／ｅ実測値608.3063（ＭＨ＋） Ｃ32Ｈ42Ｎ５Ｏ７計算値608.3084。
【０２１４】例８ Ｎ‐〔１（Ｒ）‐カルボキシ‐３‐（５，７‐ジヒドロ
‐５，７‐ジオキソ‐６Ｈ‐ピロロ〔３，４‐ｂ〕ピリ
ジ‐２‐イル）プロピル〕‐Ｌ‐ロイシル‐Ｎ‐メチル
‐Ｌ‐フェニルアラニンアミドトリフルオロ酢酸 （ａ）Ｎ‐〔１（Ｒ）‐〔（１，１‐ジメチルエトキ
シ）カルボニル〕‐３‐（５，７‐ジヒドロ‐５，７‐
ジオキソ‐６Ｈ‐ピロロ〔３，４‐ｂ〕ピリジ‐２‐イ
ル）プロピル〕‐Ｌ‐ロイシル‐Ｎ‐メチル‐Ｌ‐フェ
ニルアラニンアミド（３４mg） ５Ｈ‐ピロロ〔３，４‐ｂ〕ピリジン‐５，７（６Ｈ）
‐ジオン（２６mg）を用いて例１、ステップ（ａ）に関
して記載されたように製造した。
【０２１５】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ9.0-8.8(1H,brs),
8.4-7.8(5H,brm),7.2(5H,m),4.8(1H,m),3.9-3.7(2H,br
m),3.6(1H,m),3.2(1H,m),3.0(1H,m),2.8(3H,d),2.2(2H,
m),1.8-1.6(4H,brm),1.4(9H,s),0.9(6H,d). （ｂ）Ｎ‐〔１（Ｒ）‐カルボキシ‐３‐（５，７‐ジ
ヒドロ‐５，７‐ジオキソ‐６Ｈ‐ピロロ〔３，４‐
ｂ〕ピリジ‐２‐イル）プロピル〕‐Ｌ‐ロイシル‐Ｎ
‐メチル‐Ｌ‐フェニルアラニンアミドトリフルオロ酢
酸（２７．２mg） 前記パート（ａ）の生成物を用いて例１、ステップ
（ｂ）に関して記載されたように製造した。ｍｐ１０６
‐１１０° ＮＭＲ（DMSO-d6 ）δ8.90-8.80(1H,m),8.60(1H,m),8.2
0(1H,m),8.00-7.60(4H,m),7.20(5H,brs),4.50(1H,m),4.
00(1H,m),2.80(3H,d),2.60(2H,m),1.80(4H,m),1.50(2H,
m),1.10(2H,m),0.90(6H,d). 高分解ＭＳ；ｍ／ｅ実測値524.2490（ＭＨ＋） Ｃ27Ｈ34Ｎ５Ｏ６計算値524.2509。
【０２１６】例９ Ｎ‐〔１（Ｒ）‐カルボキシ‐３‐（１，３‐ジヒドロ
‐１，３‐ジオキソ‐２Ｈ‐ピロロ〔３，４‐ｃ〕ピリ
ジ‐２‐イル）プロピル〕‐Ｌ‐ロイシル‐Ｎ‐メチル
‐Ｌ‐フェニルアラニンアミドトリフルオロ酢酸 （ａ）Ｎ‐〔１（Ｒ）‐〔（１，１‐ジメチルエトキ
シ）カルボニル〕‐３‐（１，３‐ジヒドロ‐１，３‐
ジオキソ‐２Ｈ‐ピロロ〔３，４‐ｃ〕ピリジ‐２‐イ
ル）プロピル〕‐Ｌ‐ロイシル‐Ｎ‐メチル‐Ｌ‐フェ
ニルアラニンアミド（５６mg） １Ｈ‐ピロロ〔３，４‐ｃ〕ピリジン‐１，３（２Ｈ）
‐ジオン（９３mg）を用いて例１、ステップ（ａ）に関
して記載されたように製造した。
【０２１７】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ9.2(1H,s),9.15(1
H,d),7.8(1H,d),7.7(1H,m),7.6(1H,m),7.3(5H,m),7.0(1
H,m),4.7(1H,m),3.8(2H,t),3.4(2H,m),3.2(2H,t),3.0(1
H,q),2.8(3H,d),2.1(2H,m),1.8(2H,m),1.6(1H,m),1.4(9
H,s),0.9(6H,d). （ｂ）Ｎ‐〔１（Ｒ）‐カルボキシ‐３‐（１，３‐ジ
ヒドロ‐１，３‐ジオキソ‐２Ｈ‐ピロロ〔３，４‐
ｃ〕ピリジ‐２‐イル）プロピル〕‐Ｌ‐ロイシル‐Ｎ
‐メチル‐Ｌ‐フェニルアラニンアミドトリフルオロ酢
酸（２９．２mg） 前記パート（ａ）の生成物を用いて例１、ステップ
（ｂ）に関して記載されたように製造した。
【０２１８】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ9.2(1H,s),9.15(1
H,d),7.8(1H,d),7.7(1H,m),7.6(1H,m),7.3(5H,m),7.0(1
H,m),4.7(1H,m),3.8(2H,t),3.4(2H,m),3.2(2H,t),3.15
(1H,q),2.8(3H,d),2.1(2H,m),1.8(2H,m),1.6(1H,m),0.9
(6H,d). 高分解ＭＳ；ｍ／ｅ実測値524.2505（ＭＨ＋） Ｃ27Ｈ33Ｎ５Ｏ６計算値524.2499。
【０２１９】例１０ 方法Ａ Ｎ‐〔１（Ｒ）‐カルボキシ‐３‐（１，３‐ジヒドロ
‐１，３‐ジオキソ‐２Ｈ‐ベンズ〔ｆ〕イソインドー
ル‐２‐イル）プロピル〕‐Ｌ‐ロイシル‐Ｎ‐メチル
‐Ｌ‐フェニルアラニンアミドトリフルオロ酢酸 （ａ）Ｎ‐〔１（Ｒ）‐〔（１，１‐ジメチルエトキ
シ）カルボニル〕‐３‐（１，３‐ジヒドロ‐１，３‐
ジオキソ‐２Ｈ‐ベンズ〔ｆ〕イソインドール‐２‐イ
ル）プロピル〕‐Ｌ‐ロイシル‐Ｎ‐メチル‐Ｌ‐フェ
ニルアラニンアミド ０°の乾燥テトラヒドロフラン（５ml）中中間体１１
（１９０mg）の溶液をトリフェニルホスフィン（１２１
mg）、１，３‐ジヒドロ‐１，３‐ジオキソ‐２Ｈ‐ベ
ンゾ〔ｆ〕イソインドール（９１mg）及びジエチルアジ
ドジカルボキシレート（７２μL)で処理した。混合液を
１５時間かけて２３°まで加温した。溶媒を蒸発させ、
残渣をプレパラティブ逆相ＨＰＬＣにより精製した。適
切な分画の凍結乾燥により白色固体物として標題化合物
（１３３mg）を得た。
【０２２０】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ8.35(2H,s),8.09
(2H,m),7.86(1H,d,J=8Hz),7.72(2H,m),7.28(5H,s),7.18
(1H,m),4.74(1H,m),3.80(2H,m),3.36(2H,m),3.20(1H,d
d,J=13.8Hz),2.98(1H,m),2.69(3H,d,J=6Hz),2.10(2H,
m),1.0-1.6(3H,m),1.36(9H,s),0.86(6H,d,J=6Hz). 化学的イオン化ＭＳ；ｍ／ｅ実測値６２９（ＭＨ＋） （ｂ）Ｎ‐〔１（Ｒ）‐カルボキシ‐３‐（１，３‐ジ
ヒドロ‐１，３‐ジオキソ‐２Ｈ‐ベンズ〔ｆ〕イソイ
ンドール‐２‐イル）プロピル〕‐Ｌ‐ロイシル‐Ｎ‐
メチル‐Ｌ‐フェニルアラニンアミドトリフルオロ酢酸 トリフルオロ酢酸（３ml）中パート（ａ）の生成物（１
１８mg）の溶液を２３°で６時間攪拌した。溶媒を蒸発
により除去し、残渣を逆相ＨＰＬＣにより精製し、白色
固体物として標題化合物（９５mg）を得た。ｍｐ１９９
‐２００° ＮＭＲ（DMSO-d6 ）δ8.94(1H,d,J=8Hz),8.04(1H,q,J=5
Hz),8.54(2H,s),8.26(2H,m),7.80(2H,m),7.20(5H,m),4.
60(1H,q,J=6Hz),3.6-3.8(3H,m),3.43(1H,t,J=5Hz),2.95
(1H,dd,J=12Hz),2.79(1H,dd,J=12.8Hz),2.50(3H,DMSOで
不明瞭),2.08(2H,m),1.4-1.6(3H,m),0.87(3H,d,J=6Hz),
0.83(3H,d,J=6Hz). 高分解ＭＳ；ｍ／ｅ実測値573.2701（ＭＨ＋） Ｃ32Ｈ36Ｎ４Ｏ６計算値573.2722。
【０２２１】方法Ｂ ジメチルホルムアミド（１０ml）中中間体４８（１００
mg）、１‐ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（２０
mg）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（４０mg）及び
塩酸メチルアミン（５０mg）の溶液をトリエチルアミン
（０．５ml）で処理し、混合液を２３°で１８時間攪拌
した。溶媒を蒸発により除去し、残渣を塩化メチレン
（２０ml）に溶解し、セライトで濾過し、飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を（Ｎａ２Ｓ
Ｏ４）乾燥し、蒸発させ、残渣をクロマトグラフィーに
より溶出液として４０％酢酸エチル‐ジクロロメタンを
用いて精製し、白色固体物として標題化合物（６７mg）
を得た。
【０２２２】方法Ｃ 無水２，３‐ナフタル酸（２６mg）及び中間体５０（５
０mg）の混合液を１２０°までゆっくりと加熱した。１
時間後に融解物を２３°まで冷却し、混合物を逆相ＨＰ
ＬＣにより精製し、白色粉末として標題化合物（２２m
g）を得た。例１１ Ｎ‐〔１（Ｒ）‐カルボキシ‐３‐（１，３‐ジヒドロ
‐１，３‐ジオキソ‐２Ｈ‐ベンズ〔ｆ〕イソインドー
ル‐２‐イル）プロピル〕‐Ｌ‐ロイシル‐Ｎ‐（モル
ホリノエチル）‐Ｌ‐ロイシンアミドジトリフルオロ酢
酸 （ａ）Ｎ‐〔１（Ｒ）‐〔（１，１‐ジメチルエトキ
シ）カルボニル〕‐３‐（１，３‐ジヒドロ‐１，３‐
ジオキソ‐２Ｈ‐ベンズ〔ｆ〕イソインドール‐２‐イ
ル）プロピル〕‐Ｌ‐ロイシル‐Ｎ‐（モルホリノエチ
ル）‐Ｌ‐ロイシンアミド 乾燥テトラヒドロフラン（２０ml）中中間体２６（５０
０mg）、トリフェニルホスフィン（２８０mg）及び１，
３‐ジヒドロ‐１，３‐ジオキソ‐２Ｈ‐ベンゾ〔ｆ〕
イソインドール（２１０mg）の溶液を０°に冷却し、ジ
エチルアジドジカルボキシレート（１７０μL)で処理し
た。混合液を１５時間かけて２３°まで加温した。溶媒
を蒸発させ、残渣を逆相ＨＰＬＣにより精製し、白色固
体物として標題化合物（４００mg）を得た。
【０２２３】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ8.33(2H,s),8.07
(2H,dd),7.72(2H,dd),7.55(1H,d),6.94(1H,m),4.40(1H,
m),3.85(2H,m),3.65(4H,m),3.40-3.15(4H,m),2.40(6H,
m),2.15(2H,m),1.90-1.60(7H,m),1.43(9H,s),0.95(12H,
m). （ｂ）Ｎ‐〔１（Ｒ）‐カルボキシ‐３‐（１，３‐ジ
ヒドロ‐１，３‐ジオキソ‐２Ｈ‐ベンズ〔ｆ〕イソイ
ンドール‐２‐イル）プロピル〕‐Ｌ‐ロイシル‐Ｎ‐
（モルホリノエチル）‐Ｌ‐ロイシンアミドジトリフル
オロ酢酸 トリフルオロ酢酸（５ml）中パート（ａ）の生成物（９
０mg）の溶液を２３°で１５時間攪拌した。溶媒を蒸発
させ、残渣を逆相ＨＰＬＣにより精製し、白色固体物と
して標題化合物（６０mg）を得た。ｍｐ１１５‐７° ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ7.55(m),7.35(m),4.05(m),3.90-3.7
0(m),3.60-3.20(m),3.10-2.80(m),1.95(m),1.60-1.20
(m),0.70(m),0.55(m). 分析実測値： Ｃ52.30;Ｈ6.0
1; Ｎ7.89; Ｆ13.53;Ｈ２Ｏ 2.62 Ｃ38Ｈ49Ｆ６Ｎ５Ｏ11・Ｈ２Ｏ計算値：Ｃ51.64;Ｈ5.8
2; Ｎ7.92; Ｆ12.90;Ｈ２Ｏ 2.03 ％ 高分解ＭＳ；ｍ／ｅ実測値638.3532（ＭＨ＋） Ｃ34Ｈ48Ｎ５Ｏ７計算値638.3554。
【０２２４】例１２ Ｎ‐〔１（Ｒ）‐カルボキシ‐３‐（１，３‐ジヒドロ
‐１，３‐ジオキソ‐２Ｈ‐ベンズ〔ｆ〕イソインドー
ル‐２‐イル）プロピル〕‐Ｌ‐ロイシル‐Ｎ‐メチル
‐Ｌ‐ロイシンアミドトリフルオロ酢酸 （ａ）Ｎ‐〔１（Ｒ）‐〔（１，１‐ジメチルエトキ
シ）カルボニル〕‐３‐（１，３‐ジヒドロ‐１，３‐
ジオキソ‐２Ｈ‐ベンズ〔ｆ〕イソインドール‐２‐イ
ル）プロピル〕‐Ｌ‐ロイシル‐Ｎ‐メチル‐Ｌ‐ロイ
シンアミド 塩化メチレン（１０ml）中中間体２９（１００mg）、Ｎ
‐メチル‐Ｌ‐ロイシンアミド（３１mg）及び１‐ヒド
ロキシベンゾトリアゾール水和物（１７mg）の混合液を
ジシクロヘキシルカルボジイミド（４８mg）で処理し、
混合液を２３°で１５時間攪拌した。混合液をセライト
で濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣を逆相ＨＰＬＣによ
り精製し、白色泡状物として標題化合物（６１mg）を得
た。
【０２２５】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ8.35(s),8.10(m),
7.70(m),4.60-4.20(m),3.90(m),3.70(m),3.10(m),2.90-
2.70(m),2.40-1.60(m),1.45(s),1.00(m). （ｂ）Ｎ‐〔１（Ｒ）‐カルボキシ‐３‐（１，３‐ジ
ヒドロ‐１，３‐ジオキソ‐２Ｈ‐ベンズ〔ｆ〕イソイ
ンドール‐２‐イル）プロピル〕‐Ｌ‐ロイシル‐Ｎ‐
メチル‐Ｌ‐ロイシンアミドトリフルオロ酢酸 トリフルオロ酢酸（５ml）中パート（ａ）の生成物（４
０mg）の溶液を２３°で１５時間放置した。溶媒を蒸発
させ、残渣を逆相ＨＰＬＣにより精製し、白色泡状物と
して標題化合物（１６mg）を得た。ｍｐ１１５‐２５° ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ8.30(s),8.05(m),7.65(m),4.30
(m),3.90-3.65(m),2.55(s),2.20(m),1.70-1.40(m),0.90
-0.75(m). 高分解ＭＳ；ｍ／ｅ実測値539.2838（ＭＨ＋） Ｃ29Ｈ38Ｎ４Ｏ６計算値539.2859。
【０２２６】例１３ Ｎ‐〔１（Ｒ）‐カルボキシ‐３‐（１，３‐ジヒドロ
‐１，３‐ジオキソ‐２Ｈ‐ベンズ〔ｆ〕イソインドー
ル‐２‐イル）プロピル〕‐Ｌ‐ロイシル‐Ｎ‐メチル
‐Ｌ‐メチオニンアミドトリフルオロ酢酸 （ａ）Ｎ‐〔１（Ｒ）‐〔（１，１‐ジメチルエトキ
シ）カルボニル〕‐３‐（１，３‐ジヒドロ‐１，３‐
ジオキソ‐２Ｈ‐ベンズ〔ｆ〕イソインドール‐２‐イ
ル）プロピル〕‐Ｌ‐ロイシル‐Ｎ‐メチル‐Ｌ‐メチ
オニンアミド（６３mg） Ｎ‐メチル‐Ｌ‐メチオニンアミド（４７mg）を用いて
例１２、ステップ（ａ）に関して記載されたように製造
した。
【０２２７】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ8.30(2H,s),8.20
(1H,d),8.10(2H,dd),7.70(2H,dd),4.60(1H,m),3.90(2H,
m),3.60(1H,t),3.40-3.20(3H,m),2.70(3H,d),2.55(2H,
t),2.40-2.30(2H,m),2.10(3H,s),1.80(2H,d),1.70(2H,
d),1.40(9H,s),0.9(6H,d). 高速原子衝突ＭＳ；ｍ／ｅ実測値６１３（ＭＨ＋） （ｂ）Ｎ‐〔１（Ｒ）‐カルボキシ‐３‐（１，３‐ジ
ヒドロ‐１，３‐ジオキソ‐２Ｈ‐ベンズ〔ｆ〕イソイ
ンドール‐２‐イル）プロピル〕‐Ｌ‐ロイシル‐Ｎ‐
メチル‐Ｌ‐メチオニンアミドトリフルオロ酢酸（２１
mg） 前記パート（ａ）の生成物（６３mg）の加水分解により
例１２、ステップ（ｂ）に関して記載されたように製造
した。ｍｐ１７４° ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ8.30(s),8.05(m),7.65(m),4.40
(m),3.85(m),3.75(m),2.60(s),2.40(m),2.20(m),1.95
(s),1.80-1.50(m),0.85(m). 高速原子衝突ＭＳ；ｍ／ｅ実測値５５７（ＭＨ＋）。
【０２２８】例１４ Ｎ‐〔１（Ｒ）‐カルボキシ‐３‐（１，３‐ジヒドロ
‐１，３‐ジオキソ‐２Ｈ‐ピロロ〔３，４‐ｂ〕キノ
リン‐２‐イル）プロピル〕‐Ｌ‐ロイシル‐Ｎ‐メチ
ル‐Ｌ‐フェニルアラニンアミドトリフルオロ酢酸 （ａ）Ｎ‐〔１（Ｒ）‐〔（１，１‐ジメチルエトキ
シ）カルボニル〕‐３‐（１，３‐ジヒドロ‐１，３‐
ジオキソ‐２Ｈ‐ピロロ〔３，４‐ｂ〕キノリン‐２‐
イル）プロピル〕‐Ｌ‐ロイシル‐Ｎ‐メチル‐Ｌ‐フ
ェニルアラニンアミド（１００mg） 中間体３０（５７mg）を用いて例１０、ステップ（ａ）
に関して記載されたように製造した。
【０２２９】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ8.67(1H,s),8.45
(1H,d),8.11(1H,d),7.98(1H,t),7.60(5H,m),4.72(m),3.
85(m),3.50-3.10(m),2.71(3H,d),2.15(m),1.50(m),1.40
(9H,s),1.25(m),0.84(6H,m). （ｂ）Ｎ‐〔１（Ｒ）‐カルボキシ‐３‐（１，３‐ジ
ヒドロ‐１，３‐ジオキソ‐２Ｈ‐ピロロ〔３，４‐
ｂ〕キノリン‐２‐イル）プロピル〕‐Ｌ‐ロイシル‐
Ｎ‐メチル‐Ｌ‐フェニルアラニンアミドトリフルオロ
酢酸（１０mg） 前記パート（ａ）の生成物（１６０mg）の加水分解によ
り例１０、ステップ（ｂ）に関して記載されたように製
造した。
【０２３０】ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ8.75(1H,s),8.13
(2H,m),7.89(1H,m),7.72(1H,m),7.13(5H,m),4.54(m),3.
87(m),3.65(m),3.10-2.80(m),2.10(m),1.56(m),0.85(6
H,m). 高速原子衝突ＭＳ；ｍ／ｅ実測値５７４（ＭＨ＋）。
【０２３１】例１５ Ｎ‐〔１（Ｒ）‐カルボキシ‐３‐（１，３，５，７‐
テトラオキソ‐２Ｈ，６Ｈ‐ベンゾ〔１，２‐ｃ：４，
５‐ｃ´〕ジピロール‐２‐イル）プロピル〕‐Ｌ‐ロ
イシル‐Ｎ‐メチル‐Ｌ‐フェニルアラニンアミドトリ
フルオロ酢酸 （ａ）Ｎ‐〔１（Ｒ）‐〔（１，１‐ジメチルエトキ
シ）カルボニル〕‐３‐（１，３，５，７‐テトラオキ
ソ‐２Ｈ，６Ｈ‐ベンゾ〔１，２‐ｃ：４，５‐ｃ´〕
ジピロール‐２‐イル）プロピル〕‐Ｌ‐ロイシル‐Ｎ
‐メチル‐Ｌ‐フェニルアラニンアミド（６０mg） １，３，５，７‐テトラオキソ‐２Ｈ，６Ｈ‐ベンゾ
〔１，２‐ｃ：４，５‐ｃ´〕ジピロール（５２mg）を
用いて例１０、ステップ（ａ）に関して記載されたよう
に製造した。
【０２３２】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ8.5(1H,m),8.4(2
H,s),8.3(1H,m),7.4-7.2(6H,m),6.8(1H,m),4.7(1H,m),
4.3(1H,q),3.8(1H,m),3.3(1H,dd),3.2-3.0(2H,m),2.8(3
H,d),2.1(2H,m),1.6(3H,m),1.4(9H,s),0.9(6H,d). （ｂ）Ｎ‐〔１（Ｒ）‐カルボキシ‐３‐（１，３，
５，７‐テトラオキソ‐２Ｈ，６Ｈ‐ベンゾ〔１，２‐
ｃ：４，５‐ｃ´〕ジピロール‐２‐イル）プロピル〕
‐Ｌ‐ロイシル‐Ｎ‐メチル‐Ｌ‐フェニルアラニンア
ミドトリフルオロ酢酸（３０mg） 前記パート（ａ）の生成物（６０mg）の加水分解により
例１０、ステップ（ｂ）に関して記載されたように製造
した。
【０２３３】高分解ＭＳ；ｍ／ｅ実測値592.2372（ＭＨ
＋） Ｃ30Ｈ34Ｎ５Ｏ８計算値592.2397 ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ8.1(2H,s),7.0(5H,s),4.6(1H,
t),3.6-3.8(4H,brm),2.7-3.0(2H,m),2.5(3H,s),1.8-2.0
(2H,brm),1.4-1.7(3H,brm),0.8-1.0(6H,d) 。
【０２３４】例１６ Ｎ‐〔１（Ｒ）‐カルボキシ‐３‐（１，３‐ジヒドロ
‐１，３‐ジオキソ‐２Ｈ‐ピロロ〔２，３‐ｃ〕
〔１，８〕ナフチリジン‐２‐イル）プロピル〕‐Ｌ‐
ロイシル‐Ｎ‐メチル‐Ｌ‐フェニルアラニンアミドト
リフルオロ酢酸 （ａ）Ｎ‐〔１（Ｒ）‐〔（１，１‐ジメチルエトキ
シ）カルボニル〕‐３‐（１，３‐ジヒドロ‐１，３‐
ジオキソ‐２Ｈ‐ピロロ〔２，３‐ｃ〕〔１，８〕ナフ
チリジン‐２‐イル）プロピル〕‐Ｌ‐ロイシル‐Ｎ‐
メチル‐Ｌ‐フェニルアラニンアミドトリフルオロ酢酸
（１６７mg） 中間体３３（１１２mg）を用いて例１０、ステップ
（ａ）に関して記載されたように製造した。
【０２３５】ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ9.19(1H,bd),8.88
(1H,s),8.64(1H,d,J=8.1Hz),7.76(1H,m),7.13(5H,m),4.
62(2H,m),3.76(3H,m),3.53(1H,m),2.79-3.04(2H,m),2.5
7(3H,s),2.04(2H,m),1.60(2H,m),1.49(9H,s),0.89(3H,
d,J=5.6Hz),0.84(3H,d,J=6Hz). （ｂ）Ｎ‐〔１（Ｒ）‐カルボキシ‐３‐（１，３‐ジ
ヒドロ‐１，３‐ジオキソ‐２Ｈ‐ピロロ〔２，３‐
ｃ〕〔１，８〕ナフチリジン‐２‐イル）プロピル〕‐
Ｌ‐ロイシル‐Ｎ‐メチル‐Ｌ‐フェニルアラニンアミ
ドトリフルオロ酢酸（３６mg） 前記パート（ａ）の生成物（１２１mg）の加水分解によ
り例１０、ステップ（ｂ）に関して記載されたように製
造した。
【０２３６】ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ9.15(1H,brd),8.8
8(1H,s),8.61(1H,d,J=8.4Hz),7.75(1H,dd,J=4.4,4.2H
z),7.14(5H,m),4.64(2H,m),3.6-3.9(4H,m),2.8-3.03(2
H,m),2.52(3H,s),1.9-2.1(2H,m),1.42-1.75(3H,m),0.87
(3H,d,J=5.4Hz),0.85(3H,d,J=5.4Hz). 高分解ＭＳ；ｍ／ｅ実測値575.2632（ＭＨ＋） Ｃ30Ｈ35Ｎ６Ｏ６計算値575.2618。
【０２３７】例１７ Ｎ‐〔１（Ｒ）‐カルボキシ‐３‐（１，３‐ジヒドロ
‐４‐メトキシ‐１，３‐ジオキソ‐２Ｈ‐ベンズ
〔ｆ〕イソインドール‐２‐イル）プロピル〕‐Ｌ‐ロ
イシル‐Ｎ‐メチル‐Ｌ‐フェニルアラニンアミドトリ
フルオロ酢酸 （ａ）Ｎ‐〔１（Ｒ）‐〔（１，１‐ジメチルエトキ
シ）カルボニル〕‐３‐（１，３‐ジヒドロ‐４‐メト
キシ‐１，３‐ジオキソ‐２Ｈ‐ベンズ〔ｆ〕イソイン
ドール‐２‐イル）プロピル〕‐Ｌ‐ロイシル‐Ｎ‐メ
チル‐Ｌ‐フェニルアラニンアミドトリフルオロ酢酸
（７０mg） 中間体３４（７３mg）を用いて例１０、ステップ（ａ）
に関して記載されたように製造した。
【０２３８】ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ8.31(1H,m),7.99
(1H,s),7.63(2H,m),7.09(6H,m),4.63(1H,m),4.32(3H,
s),3.60-3.80(2H,m),3.40-3.60(2H,m),2.77-3.00(2H,
m),2.53(3H,s),1.88(2H,m),1.51-1.71(3H,m),1.43(9H,
s),0.89(3H,d,J=5.9Hz),0.83(3H,d,J=6.1Hz). （ｂ）Ｎ‐〔１（Ｒ）‐カルボキシ‐３‐（１，３‐ジ
ヒドロ‐４‐メトキシ‐１，３‐ジオキソ‐２Ｈ‐ベン
ズ〔ｆ〕イソインドール‐２‐イル）プロピル〕‐Ｌ‐
ロイシル‐Ｎ‐メチル‐Ｌ‐フェニルアラニンアミドト
リフルオロ酢酸（３０mg） 前記パート（ａ）の生成物（７０mg）の加水分解により
例１０、ステップ（ｂ）に関して記載されたように製造
した。
【０２３９】ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ8.33(1H,m),7.97
(1H,s),7.63(2H,m),7.10(6H,m),4.57(1H,m),4.31(3H,
s),3.77(1H,m),3.66(3H,m),2.80-3.00(2H,m),2.51(3H,
s),1.95(2H,m),1.60(3H,m),0.88(3H,d,J=5.6Hz),0.83(3
H,d,J=5.9Hz). 高分解ＭＳ；ｍ／ｅ実測値603.2817（ＭＨ＋） Ｃ33Ｈ39Ｎ４Ｏ７計算値603.2821。
【０２４０】例１８ Ｎ‐〔１（Ｒ）‐カルボキシ‐３‐（１，３‐ジヒドロ
‐５‐メトキシ‐１，３‐ジオキソ‐２Ｈ‐ベンズ
〔ｆ〕イソインドール‐２‐イル）プロピル〕‐Ｌ‐ロ
イシル‐Ｎ‐メチル‐Ｌ‐フェニルアラニンアミドトリ
フルオロ酢酸 （ａ）Ｎ‐〔１（Ｒ）‐〔（１，１‐ジメチルエトキ
シ）カルボニル〕‐３‐（１，３‐ジヒドロ‐５‐メト
キシ‐１，３‐ジオキソ‐２Ｈ‐ベンズ〔ｆ〕イソイン
ドール‐２‐イル）プロピル〕‐Ｌ‐ロイシル‐Ｎ‐メ
チル‐Ｌ‐フェニルアラニンアミドトリフルオロ酢酸
（１５６mg） 中間体４１（７５mg）を用いて例１０、ステップ（ａ）
に関して記載されたように製造した。
【０２４１】ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ8.58(1H,s),8.22
(1H,s),7.57(2H,m),7.09(6H,m),4.60(1H,m),3.96(3H,
s),3.67(3H,m),3.40(1H,m),2.81-2.97(2H,m),2.52(3H,
s),1.9(2H,m),1.52(3H,m),1.42(9H,s),0.88(3H,d,J=5.7
Hz),0.82(3H,d,J=5.7Hz). （ｂ）Ｎ‐〔１（Ｒ）‐カルボキシ‐３‐（１，３‐ジ
ヒドロ‐５‐メトキシ‐１，３‐ジオキソ‐２Ｈ‐ベン
ズ〔ｆ〕イソインドール‐２‐イル）プロピル〕‐Ｌ‐
ロイシル‐Ｎ‐メチル‐Ｌ‐フェニルアラニンアミドト
リフルオロ酢酸（８０mg） 前記パート（ａ）の生成物（１３６mg）の加水分解によ
り例１０、ステップ（ｂ）に関して記載されたように製
造した。
【０２４２】ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ8.52(1H,s),8.16
(1H,s),7.53(2H,m),7.08(6H,m),4.55(1H,m),3.93(3H,
s),3.69(3H,m),3.57(1H,m),2.79-2.99(2H,m),2.49(3H,
s),1.97(2H,m),1.59(3H,m),0.86(3H,d,J=5.6Hz),0.81(3
H,d,J=5.9Hz). 高分解ＭＳ；ｍ／ｅ実測値603.2808（ＭＨ＋） Ｃ33Ｈ39Ｎ４Ｏ７計算値603.2821。
【０２４３】例１９ Ｎ‐〔１（Ｒ）‐カルボキシ‐３‐（１，３‐ジヒドロ
‐６‐メトキシ‐１，３‐ジオキソ‐２Ｈ‐ベンズ
〔ｆ〕イソインドール‐２‐イル）プロピル〕‐Ｌ‐ロ
イシル‐Ｎ‐メチル‐Ｌ‐フェニルアラニンアミドトリ
フルオロ酢酸 （ａ）Ｎ‐〔１（Ｒ）‐〔（１，１‐ジメチルエトキ
シ）カルボニル〕‐３‐（１，３‐ジヒドロ‐６‐メト
キシ‐１，３‐ジオキソ‐２Ｈ‐ベンズ〔ｆ〕イソイン
ドール‐２‐イル）プロピル〕‐Ｌ‐ロイシル‐Ｎ‐メ
チル‐Ｌ‐フェニルアラニンアミドトリフルオロ酢酸
（３０mg） 中間体４６（４０mg）を用いて例１０、ステップ（ａ）
に関して記載されたように製造した。
【０２４４】ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ8.19(1H,d,J=3.2H
z),7.92(1H,d,J=9Hz),7.43(1H,d,J=2.1Hz),7.24(1H,dd,
J=2.4,9Hz),7.15(6H,m),4.63(1H,m),3.86(3H,s),3.60(3
H,m),3.39(1H,m),2.8-3.01(2H,m),2.52(3H,s),1.92(2H,
m),1.55(3H,m),1.42(9H,s),0.82(6H,m). （ｂ）Ｎ‐〔１（Ｒ）‐カルボキシ‐３‐（１，３‐ジ
ヒドロ‐６‐メトキシ‐１，３‐ジオキソ‐２Ｈ‐ベン
ズ〔ｆ〕イソインドール‐２‐イル）プロピル〕‐Ｌ‐
ロイシル‐Ｎ‐メチル‐Ｌ‐フェニルアラニンアミドト
リフルオロ酢酸（１９mg） 前記パート（ａ）の生成物（２８mg）の加水分解により
例１０、ステップ（ｂ）に関して記載されたように製造
した。
【０２４５】ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ8.16(1H,d,J=3.9H
z),7.91(1H,d,J=9Hz),7.41(1H,d,J=2.7Hz),7.24(1H,dd,
J=2.4,9Hz),7.10(6H,m),4.56(1H,m),3.86(3H,s),3.70(2
H,m),3.56(1H,m),3.40(1H,m),2.81-3.02(2H,m),2.51(3
H,s),1.97(2H,m),1.62(3H,m),0.87(3H,d,J=5.9Hz),0.82
(3H,d,J=5.9Hz). 高分解ＭＳ；ｍ／ｅ実測値603.2808（ＭＨ＋） Ｃ33Ｈ39Ｎ４Ｏ７計算値603.2817。
【０２４６】例２０ Ｎ‐〔１（Ｒ）‐カルボキシ‐３‐（１，３‐ジヒドロ
‐１，３‐ジオキソ‐２Ｈ‐ベンズ〔ｆ〕イソインドー
ル‐２‐イル）プロピル〕‐Ｌ‐ロイシル‐Ｎ‐メチル
‐Ｌ‐アルギニンアミドトリフルオロ酢酸 （ａ）Ｎ‐〔１（Ｒ）‐〔（１，１‐ジメチルエトキ
シ）カルボニル〕‐３‐（１，３‐ジヒドロ‐１，３‐
ジオキソ‐２Ｈ‐ベンズ〔ｆ〕イソインドール‐２‐イ
ル）プロピル〕‐Ｌ‐ロイシル‐Ｎ‐メチル‐Ｎ‐ニト
ロ‐Ｌ‐アルギニンアミド（６３mg） Ｎ´‐ニトロ‐Ｎ‐メチル‐Ｌ‐アルギニンアミド（５
１mg）を用いて例１２、ステップ（ａ）に関して記載さ
れたように製造した。
【０２４７】化学的イオン化ＭＳ；ｍ／ｅ実測値６８
３．３（ＭＨ＋） （ｂ）Ｎ‐〔１（Ｒ）‐〔（１，１‐ジメチルエトキ
シ）カルボニル〕‐３‐（１，３‐ジヒドロ‐１，３‐
ジオキソ‐２Ｈ‐ベンズ〔ｆ〕イソインドール‐２‐イ
ル）プロピル〕‐Ｌ‐ロイシル‐Ｎ‐メチル‐Ｌ‐アル
ギニンアミド エタノール（１０ml）中前記パート（ａ）の生成物（６
３mg）の溶液を水素雰囲気下〔５０psi(約３．５kg／cm
2 ）〕１０％パラジウム炭素（１０mg）と共に２３０°
で１５時間振盪した。触媒をセライトで濾去し、溶媒を
蒸発させ、黄色油状物として標題化合物（２８mg）を得
た。
【０２４８】ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ8.1(2H,s),7.9(2H,m),
7.5(2H,m),4.4(1H,t),3.9(2H,t),3.6(2H,m),3.4(1H,t),
3.3(1H,t),2.8(2H,m),2.3(3H,s),1.9(2H,m),1.4(2H,m),
1.3(2H,m),1.2(1H,m),1.1(9H,s),0.6(6H,d). 化学的イオン化ＭＳ；ｍ／ｅ実測値６３８．３（Ｍ
Ｈ＋） （ｃ）Ｎ‐〔１（Ｒ）‐カルボキシ‐３‐（１，３‐ジ
ヒドロ‐１，３‐ジオキソ‐２Ｈ‐ベンズ〔ｆ〕イソイ
ンドール‐２‐イル）プロピル〕‐Ｌ‐ロイシル‐Ｎ‐
メチル‐Ｌ‐アルギニンアミドトリフルオロ酢酸（２８
mg） 前記パート（ｂ）の生成物（６３mg）の加水分解により
例１２、ステップ（ｂ）に関して記載されたように製造
した。
【０２４９】ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ8.3(2H,s),8.0(2
H,m),7.6(2H,m),7.5(2H,m),4.3(1H,m),3.8(2H,m),3.5(2
H,m),3.4(1H,t),3.2(1H,m),3.0(2H,m),2.6(3H,s),2.2(2
H,m),1.9-1.5(5H,m),0.9(6H,d). 高分解ＭＳ；ｍ／ｅ実測値582.3039（ＭＨ＋） Ｃ29Ｈ39Ｎ７Ｏ６計算値582.3040。
【０２５０】例２１ Ｎ‐〔１（Ｒ）‐カルボキシ‐３‐（１，３‐ジヒドロ
‐１，３‐ジオキソ‐２Ｈ‐ベンズ〔ｆ〕イソインドー
ル‐２‐イル）プロピル〕‐Ｌ‐ロイシル‐Ｎ‐メチル
‐Ｌ‐チロシンアミドトリフルオロ酢酸 （ａ）Ｎ‐〔１（Ｒ）‐〔（１，１‐ジメチルエトキ
シ）カルボニル〕‐３‐（１，３‐ジヒドロ‐１，３‐
ジオキソ‐２Ｈ‐ベンズ〔ｆ〕イソインドール‐２‐イ
ル）プロピル〕‐Ｌ‐ロイシル‐Ｎ‐メチル‐Ｌ‐チロ
シンアミド（６０mg） Ｌ‐チロシン‐Ｎ‐メチルアミド（５１mg）を用いて例
１２、ステップ（ａ）に関して記載されたように製造し
た。
【０２５１】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ8.3(2H,s),8.0(2
H,m),7.6(1H,brs),7.5(2H,m),6.7(2H,d),6.3(2H,d),4.2
(2H,m),3.4(4H,m),3.1(1H,m),2.6(3H,d),1.8(4H,m),1.4
(9H,s),1.2(2H,m),0.9(6H,d). 化学的イオン化ＭＳ；ｍ／ｅ実測値６４５．３（Ｍ
Ｈ＋） （ｂ）Ｎ‐〔１（Ｒ）‐カルボキシ‐３‐（１，３‐ジ
ヒドロ‐１，３‐ジオキソ‐２Ｈ‐ベンズ〔ｆ〕イソイ
ンドール‐２‐イル）プロピル〕‐Ｌ‐ロイシル‐Ｎ‐
メチル‐Ｌ‐チロシンアミドトリフルオロ酢酸（２０m
g） 前記パート（ａ）の生成物（６０mg）の加水分解により
例１２、ステップ（ｂ）に関して記載されたように製造
した。ｍｐ１７５‐１８０° ＮＭＲ（DMSO-d6 ）δ8.9(1H,s),8.3(2H,s),8.0(2H,m),
7.6(1H,brs),7.5(2H,m),6.7(2H,d),6.3(2H,d),4.2(2H,
m),3.4(4H,m),3.1(1H,m),2.6(3H,d),1.8(4H,m),1.2(2H,
m),0.6(6H,d). 高分解ＭＳ；ｍ／ｅ実測値589.2652（ＭＨ＋） Ｃ32Ｈ36Ｎ４Ｏ７計算値589.2658。
【０２５２】例２２ Ｎ‐〔１（Ｒ）‐カルボキシ‐３‐（１，３‐ジヒドロ
‐１，３‐ジオキソ‐２Ｈ‐ベンズ〔ｆ〕イソインドー
ル‐２‐イル）プロピル〕‐Ｌ‐ロイシル‐Ｎ‐メチル
グリシンアミドトリフルオロ酢酸 （ａ）Ｎ‐〔１（Ｒ）‐〔（１，１‐ジメチルエトキ
シ）カルボニル〕‐３‐（１，３‐ジヒドロ‐１，３‐
ジオキソ‐２Ｈ‐ベンズ〔ｆ〕イソインドール‐２‐イ
ル）プロピル〕‐Ｌ‐ロイシル‐Ｎ‐メチルグリシンア
ミド（２７mg） Ｎ‐メチルグリシンアミド（５９mg）を用いて例１２、
ステップ（ａ）に関して記載されたように製造した。
【０２５３】化学的イオン化ＭＳ；ｍ／ｅ実測値５３
９．０（ＭＨ＋） （ｂ）Ｎ‐〔１（Ｒ）‐カルボキシ‐３‐（１，３‐ジ
ヒドロ‐１，３‐ジオキソ‐２Ｈ‐ベンズ〔ｆ〕イソイ
ンドール‐２‐イル）プロピル〕‐Ｌ‐ロイシル‐Ｎ‐
メチルグリシンアミドトリフルオロ酢酸（２０mg） 前記パート（ａ）の生成物（２７mg）の加水分解により
例１２、ステップ（ｂ）に関して記載されたように製造
した。ｍｐ１７５‐１８０° ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ8.3(2H,s),8.0(2H,d),7.8(2H,
d),3.9(1H,m),3.85(1H,m),3.8(2H,m),3.7(2H,m),2.5(3
H,s),2.3(2H,m),1.8-1.7(1H,m),1.7-1.6(2H,m),0.9(6H,
m). 高分解ＭＳ；ｍ／ｅ実測値483.2223（ＭＨ＋） Ｃ25Ｈ30Ｎ４Ｏ６計算値483.2244。
【０２５４】例２３ Ｎ‐〔１（Ｒ）‐カルボキシ‐３‐（１，３‐ジヒドロ
‐１，３‐ジオキソ‐２Ｈ‐ベンズ〔ｆ〕イソインドー
ル‐２‐イル）プロピル〕‐Ｌ‐ロイシル‐Ｎ‐メチル
‐Ｌ‐アラニンアミドトリフルオロ酢酸 （ａ）Ｎ‐〔１（Ｒ）‐〔（１，１‐ジメチルエトキ
シ）カルボニル〕‐３‐（１，３‐ジヒドロ‐１，３‐
ジオキソ‐２Ｈ‐ベンズ〔ｆ〕イソインドール‐２‐イ
ル）プロピル〕‐Ｌ‐ロイシル‐Ｎ‐メチル‐Ｌ‐アラ
ニンアミド（３７mg） Ｎ‐メチル‐Ｌ‐アラニンアミド（４０mg）を用いて例
１２、ステップ（ａ）に関して記載されたように製造し
た。
【０２５５】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ8.4(2H,s),8.2(2
H,brs),8.1(2H,m),7.8(2H,m),7.1(1H,m),4.5(1H,m),4.0
(2H,m),3.7(1H,t),3.6(1H,t),3.2(1H,brs),2.8(3H,d),
2.4-2.2(2H,m),1.7(2H,m),1.6(1H,m),1.4(9H,s).1.2(3
H,d),0.9(6H,d). 化学的イオン化ＭＳ；ｍ／ｅ実測値６４５．３（Ｍ
Ｈ＋） （ｂ）Ｎ‐〔１（Ｒ）‐カルボキシ‐３‐（１，３‐ジ
ヒドロ‐１，３‐ジオキソ‐２Ｈ‐ベンズ〔ｆ〕イソイ
ンドール‐２‐イル）プロピル〕‐Ｌ‐ロイシル‐Ｎ‐
メチル‐Ｌ‐アラニンアミドトリフルオロ酢酸（１６m
g） 前記パート（ａ）の生成物（３７mg）の加水分解により
例１２、ステップ（ｂ）に関して記載されたように製造
した。ｍｐ１３３‐１３５° ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ8.3(2H,s),8.0(2H,dd),7.6(2H,
dd),4.2(1H,q),3.9(2H,m),3.7(1H,t),3.6(1H,t),2.6(3
H,s),2.2(2H,dd),1.7(2H,m),1.5(1H,m),1.3(3H,d),0.9
(6H,d). 高分解ＭＳ；ｍ／ｅ実測値497.2411（ＭＨ＋） Ｃ26Ｈ32Ｎ４Ｏ６計算値497.2400。
【０２５６】例２４ Ｎ‐〔１（Ｒ）‐カルボキシ‐３‐（１，３‐ジヒドロ
‐１，３‐ジオキソ‐２Ｈ‐ベンズ〔ｆ〕イソインドー
ル‐２‐イル）プロピル〕‐Ｌ‐ロイシル‐Ｎ´‐ベン
ジルオキシメチル‐Ｎ‐メチル‐Ｌ‐ヒスチジンアミド
トリフルオロ酢酸 （ａ）Ｎ‐〔１（Ｒ）‐〔（１，１‐ジメチルエトキ
シ）カルボニル〕‐３‐（１，３‐ジヒドロ‐１，３‐
ジオキソ‐２Ｈ‐ベンズ〔ｆ〕イソインドール‐２‐イ
ル）プロピル〕‐Ｌ‐ロイシル‐Ｎ´‐ベンジルオキシ
メチル‐Ｎ‐メチル‐Ｌ‐ヒスチジンアミド（６３mg） Ｎ´‐ベンジルオキシメチル‐Ｎ‐メチル‐Ｌ‐ヒスチ
ジンアミド（５１mg）を用いて例１２、ステップ（ａ）
に関して記載されたように製造した。
【０２５７】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ9.0(1H,m),8.4(1
H,s),8.2(2H,s),8.0(2H,m),7.7(2H,m),7.6-7.4(3H,m),
7.3(5H,m),5.6(2H,m),4.6(2H,m),2.5(3H,d),2.2(2H,m),
1.6(2H,m),1.4(1H,m),1.3(9H,s),0.9(6H,d). 化学的イオン化ＭＳ；ｍ／ｅ実測値７３９．３（Ｍ
Ｈ＋） （ｂ）Ｎ‐〔１（Ｒ）‐カルボキシ‐３‐（１，３‐ジ
ヒドロ‐１，３‐ジオキソ‐２Ｈ‐ベンズ〔ｆ〕イソイ
ンドール‐２‐イル）プロピル〕‐Ｌ‐ロイシル‐Ｎ´
‐ベンジルオキシメチル‐Ｎ‐メチル‐Ｌ‐ヒスチジン
アミドトリフルオロ酢酸（２０mg） 前記パート（ａ）の生成物（６７mg）の加水分解により
例１２、ステップ（ｂ）に関して記載されたように製造
した。ｍｐ１３０‐１３５° ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ8.9(1H,m),8.3(1H,s),8.2(2H,
s),8.0(2H,m),7.6(2H,m),7.2(5H,m),5.7(2H,m),4.6(2H,
m),4.2(2H,m),3.7(1H,m),3.4(2H,m),3.0(1H,m),2.5(3H,
s),2.2(2H,m),1.6(2H,m),1.4(1H,m),0.9(6H,d). 高分解ＭＳ；ｍ／ｅ実測値683.3195（ＭＨ＋） Ｃ37Ｈ43Ｎ６Ｏ７計算値683.3193。
【０２５８】例２５ Ｎ‐〔１（Ｒ）‐カルボキシ‐３‐（１，３‐ジヒドロ
‐１，３‐ジオキソ‐２Ｈ‐ベンズ〔ｆ〕イソインドー
ル‐２‐イル）プロピル〕‐Ｌ‐ロイシル‐Ｎ‐メチル
‐Ｌ‐ヒスチジンアミドトリフルオロ酢酸 フッ化水素酸（３ml）中例２４、ステップ（ａ）の生成
物（４０mg）の溶液を０°で０．５時間攪拌した。溶媒
を蒸発させ、残渣を逆相ＨＰＬＣにより精製し、白色固
体物として標題化合物（０．９mg）を得た。ｍｐ１６５
‐１７０° ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ8.7(1H,m),8.3(2H,s),8.0(2H,
m),7.9(2H,m),7.6(2H,dd),4.6(1H,t),3.8(2H,m),3.6(1
H,t),3.5(1H,t),3.2(2H,d),2.5(3H,s),2.2(2H,m),1.6(3
H,m),0.9(6H,d). 高分解ＭＳ；ｍ／ｅ実測値563.2615（ＭＨ＋） Ｃ29Ｈ35Ｎ６Ｏ６計算値563.2617。
【０２５９】例２６ Ｎ‐〔１（Ｒ）‐カルボキシ‐３‐（１，３‐ジヒドロ
‐１，３‐ジオキソ‐２Ｈ‐ベンズ〔ｆ〕イソインドー
ル‐２‐イル）プロピル〕‐Ｌ‐ロイシル‐Ｌ‐フェニ
ルアラニルグリシントリフルオロ酢酸 （ａ）Ｎ‐〔１（Ｒ）‐〔（１，１‐ジメチルエトキ
シ）カルボニル〕‐３‐（１，３‐ジヒドロ‐１，３‐
ジオキソ‐２Ｈ‐ベンズ〔ｆ〕イソインドール‐２‐イ
ル）プロピル〕‐Ｌ‐ロイシル‐Ｌ‐フェニルアラニル
グリシンｔ‐ブチルエステル（１５０mg） Ｌ‐フェニルアラニルグリシンｔ‐ブチルエステル（１
７０mg）を用いて例１２、ステップ（ａ）に関して記載
されたように製造した。
【０２６０】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ8.33(2H,s),8.05
(2H,m),7.70(3H,m),7.30-7.10(6H,m),4.75(1H,m),4.20
(1H,m),3.95(1H,m),3.75(1H,m),3.50(1H,m),3.35(2H,
m),3.05(2H,m),1.95(2H,m),1.70-1.05(6H,m),1.25(18H,
s),0.82(6H,m). （ｂ）Ｎ‐〔１（Ｒ）‐カルボキシ‐３‐（１，３‐ジ
ヒドロ‐１，３‐ジオキソ‐２Ｈ‐ベンズ〔ｆ〕イソイ
ンドール‐２‐イル）プロピル〕‐Ｌ‐ロイシル‐Ｌ‐
フェニルアラニルグリシントリフルオロ酢酸（５２mg） 前記パート（ａ）の生成物（１４０mg）の加水分解によ
り例１２、ステップ（ｂ）に関して記載されたように製
造した。ｍｐ２０５‐２０７°（ｄ） ＮＭＲ（DMSO-d6 ）δ8.54(2H,s),8.30(2H,m),7.85(2H,
m),7.30-7.10(7H,m),4.70(1H,brm),3.80(2H,m),3.10
(m),2.80(m),1.95(m),1.65(m),1.30(m),0.85(6H,m). 高分解ＭＳ；ｍ／ｅ実測値617.2601（ＭＨ＋） Ｃ33Ｈ36Ｎ４Ｏ８計算値617.2611。
【０２６１】例２７ Ｎ‐〔１（Ｒ）‐カルボキシ‐３‐（１，３‐ジヒドロ
‐１，３‐ジオキソ‐２Ｈ‐ベンズ〔ｆ〕イソインドー
ル‐２‐イル）プロピル〕‐Ｌ‐ロイシル‐Ｎ‐メチル
‐Ｌ‐フェニルグリシンアミドトリフルオロ酢酸 （ａ）Ｎ‐〔１（Ｒ）‐〔（１，１‐ジメチルエトキ
シ）カルボニル〕‐３‐（１，３‐ジヒドロ‐１，３‐
ジオキソ‐２Ｈ‐ベンズ〔ｆ〕イソインドール‐２‐イ
ル）プロピル〕‐Ｌ‐ロイシル‐Ｎ‐メチル‐Ｌ‐フェ
ニルグリシンアミド（２７mg） Ｎ‐メチル‐Ｌ‐フェニルグリシンアミド（１５mg）を
用いて例１２、ステップ（ａ）に関して記載されたよう
に製造した。 （ｂ）Ｎ‐〔１（Ｒ）‐カルボキシ‐３‐（１，３‐ジ
ヒドロ‐１，３‐ジオキソ‐２Ｈ‐ベンズ〔ｆ〕イソイ
ンドール‐２‐イル）プロピル〕‐Ｌ‐ロイシル‐Ｎ‐
メチル‐Ｌ‐フェニルグリシンアミドトリフルオロ酢酸
（１９mg） 前記パート（ａ）の生成物（２７mg）の加水分解により
例１２、ステップ（ｂ）に関して記載されたように製造
した。
【０２６２】ＮＭＲ（DMSO-d6 ）δ8.52(2H,s),8.22(2
H,m),7.79(2H,m),7.16-7.42(5H,m),5.40(1H,d),3.20-3.
80(m,水で不明瞭),2.56(3H,d),2.10(m),1.40-1.70(3H,
m),0.89(6H,m). 高分解ＭＳ；ｍ／ｅ実測値559.2552（ＭＨ＋） Ｃ31Ｈ35Ｎ４Ｏ６計算値559.2557。
【０２６３】例２８ Ｎ‐〔１（Ｒ）‐カルボキシ‐３‐（１，３‐ジヒドロ
‐１，３‐ジオキソ‐２Ｈ‐ベンズ〔ｆ〕イソインドー
ル‐２‐イル）プロピル〕‐Ｌ‐ロイシル‐Ｎ‐（モル
ホリノエチル）‐Ｌ‐フェニルアラニンアミドトリフル
オロ酢酸 （ａ）Ｎ‐〔１（Ｒ）‐〔（１，１‐ジメチルエトキ
シ）カルボニル〕‐３‐（１，３‐ジヒドロ‐１，３‐
ジオキソ‐２Ｈ‐ベンズ〔ｆ〕イソインドール‐２‐イ
ル）プロピル〕‐Ｌ‐ロイシル‐Ｎ‐（モルホリノエチ
ル）‐Ｌ‐フェニルアラニンアミド（２１０mg） Ｎ‐（モルホリノエチル）‐Ｌ‐フェニルアラニンアミ
ド（１３８mg）を用いて例１２、ステップ（ａ）に関し
て記載されたように製造した。 （ｂ）Ｎ‐〔１（Ｒ）‐カルボキシ‐３‐（１，３‐ジ
ヒドロ‐１，３‐ジオキソ‐２Ｈ‐ベンズ〔ｆ〕イソイ
ンドール‐２‐イル）プロピル〕‐Ｌ‐ロイシル‐Ｎ‐
（モルホリノエチル）‐Ｌ‐フェニルアラニンアミドト
リフルオロ酢酸（１４４mg） 前記パート（ａ）の生成物（２１０mg）の加水分解によ
り例１２、ステップ（ｂ）に関して記載されたように製
造した。
【０２６４】ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ8.37(2H,s),8.11
(2H,dd),7.73(2H,dd),7.16-7.25(5H,m),4.62(1H,t),3.0
0-4.00(m),2.18(2H,q),1.58-1.81(3H,m),0.95(6H,m). 高分解ＭＳ；ｍ／ｅ実測値672.3420（ＭＨ＋） Ｃ37Ｈ46Ｎ５Ｏ７計算値672.3397。
【０２６５】例２９ Ｎ‐〔１（Ｒ，Ｓ）‐（エトキシカルボニル）‐３‐
（１，３‐ジヒドロ‐１，３‐ジオキソ‐２Ｈ‐イソイ
ンドール‐２‐イル）プロピル〕‐Ｌ‐ロイシル‐Ｎ‐
メチル‐Ｌ‐フェニルアラニンアミド １，２‐ジクロロエタン（５ml）中中間体５１（７３m
g）及び中間体５２（６５mg）の混合液を酢酸（５０m
g）で処理し、２３°で２時間攪拌した。混合液を水素
化トリアセトキシホウ素ナトリウム（９０mg）で処理
し、混合液を２３°で１５時間攪拌した。水（２０ml）
を加え、混合液を塩化メチレン（２×１０ml）で抽出し
た。合わせた有機層を（Ｎａ２ＳＯ４）乾燥し、蒸発さ
せた。クロマトグラフィーにより溶出液として５０％酢
酸エチル‐ヘキサンを用いて精製し、ジアステレオマー
の混合物として標題化合物（３２mg）を得た。
【０２６６】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ7.84(2H,m),7.74
(3H,m),7.25(5H,m),6.92(1H,m),6.38(1H,m),6.27(1H,
m),4.72(1H,m),4.58(1H,m),4.15-3.85(4H,m),3.75(4H,
m),3.20-3.00(3H,m),2.70(3H,m),2.25(2H,q),2.00(2H,
m),1.80-1.40(8H,m),1.24(t,J=7.0Hz),1.18(t,J=7.2H
z),0.92(d,J=6.6Hz),0.85(d,J=6.6Hz) 。
【０２６７】例３０ Ｎ‐〔１（Ｒ）‐カルボキシ‐３‐（１，３‐ジヒドロ
‐１，３‐ジオキソ‐５‐フェニル‐２‐イル）プロピ
ル〕‐Ｌ‐ロイシル‐Ｎ‐メチル‐Ｌ‐フェニルアラニ
ンアミド （ａ）Ｎ‐〔１（Ｒ）‐〔（１，１‐ジメチルエトキ
シ）カルボニル〕‐３‐（１，３‐ジヒドロ‐１，３‐
ジオキソ‐５‐フェニル‐２Ｈ‐イソインドール‐２‐
イル）プロピル〕‐Ｌ‐ロイシル‐Ｎ‐メチル‐Ｌ‐フ
ェニルアラニンアミド（１２０mg） ２，３‐ジヒドロ‐５‐フェニル‐１Ｈ‐イソインドー
ル‐１，３（２Ｈ）‐ジオン（１００mg）を用いて例
１、ステップ（ａ）に関して記載されたように製造し
た。
【０２６８】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ8.03(2H,m),7.88
(1H,d),7.64(2H,m),7.44(3H,m),7.14(5H,m),4.65(1H,
m),3.70(2H,m),3.57(1H,m),3.46(1H,m),2.98(2H,m),2.5
7(3H,s),1.95(2H,m),1.65(3H,m),1.48(9H,s),0.88(6H,d
d). （ｂ）Ｎ‐〔１（Ｒ）‐カルボキシ‐３‐（１，３‐ジ
ヒドロ‐１，３‐ジオキソ‐５‐フェニル‐２Ｈ‐イソ
インドール‐２‐イル）プロピル〕‐Ｌ‐ロイシル‐Ｎ
‐メチル‐Ｌ‐フェニルアラニンアミド（７２mg） 前記パート（ａ）の生成物を用いて例１、ステップ
（ｂ）に関して記載されたように製造した。ｍｐ８３‐
１００° ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ7.96(2H,m),7.81(1H,d),7.55(2
H,m),7.38(3H,m),7.10(5H,m),4.57(1H,m),3.72(1H,m),
3.60(3H,m),2.85(2H,m),2.49(3H,s),1.95(2H,m),1.53(3
H,m),0.85(6H,dd). 高分解ＭＳ；ｍ／ｅ実測値５９９．２（ＭＨ＋）。
【０２６９】例３１ Ｎ‐〔１（Ｒ）‐カルボキシ‐３‐（１，３‐ジヒドロ
‐５，６‐ジメチル‐１，３‐ジオキソ‐２Ｈ‐イソイ
ンドール‐２‐イル）プロピル〕‐Ｌ‐ロイシル‐Ｎ‐
メチル‐Ｌ‐フェニルアラニンアミド （ａ）Ｎ‐〔１（Ｒ）‐〔（１，１‐ジメチルエトキ
シ）カルボニル〕‐３‐（１，３‐ジヒドロ‐５，６‐
ジメチル‐１，３‐ジオキソ‐２Ｈ‐イソインドール‐
２‐イル）プロピル〕‐Ｌ‐ロイシル‐Ｎ‐メチル‐Ｌ
‐フェニルアラニンアミド（３３mg） ２，３‐ジヒドロ‐５，６‐ジメチル‐１Ｈ‐イソイン
ドール‐１，３（２Ｈ）‐ジオン（２５mg）を用いて例
１、ステップ（ａ）に関して記載されたように製造し
た。
【０２７０】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ7.60(2H,s),7.10
(5H,s),4.80(1H,m),3.90-3.70(4H,m),3.50(1H,m),3.30
(1H,dd),3.10(1H,dd),2.80(3H,d),2.20(2H,m),1.50(1H,
m),1.40(9H,s),0.90(6H,m). （ｂ）Ｎ‐〔１（Ｒ）‐カルボキシ‐３‐（１，３‐ジ
ヒドロ‐５，６‐ジメチル‐１，３‐ジオキソ‐２Ｈ‐
イソインドール‐２‐イル）プロピル〕‐Ｌ‐ロイシル
‐Ｎ‐メチル‐Ｌ‐フェニルアラニンアミド（１８mg） 前記パート（ａ）の生成物を用いて例１、ステップ
（ｂ）に関して記載されたように製造した。ｍｐ１４０
‐２° ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ7.50(2H,s),7.10(5H,m),4.50(1
H,m),3.60(3H,m),3.40(1H,m),3.00(1H,dd),2.90(1H,d
d),2.50(3H,s),2.20(6H,s),1.90(2H,m),1.60-1.40(3H,
m),0.90(6H,m). 高分解ＭＳ；ｍ／ｅ実測値551.2871（ＭＨ＋） Ｃ30Ｈ39Ｎ４Ｏ６計算値551.2868。
【０２７１】例３２ Ｎ‐〔１（Ｒ）‐カルボキシ‐３‐（６，８‐ジヒドロ
‐６，８‐ジオキソ‐７Ｈ‐１，４‐ジオキシノ〔２，
３‐ｆ〕イソインドール‐７‐イル）プロピル〕‐Ｌ‐
ロイシル‐Ｎ‐メチル‐Ｌ‐フェニルアラニンアミド （ａ）Ｎ‐〔１（Ｒ）‐〔（１，１‐ジメチルエトキ
シ）カルボニル〕‐３‐（６，８‐ジヒドロ‐６，８‐
ジオキソ‐７Ｈ‐１，４‐ジオキシノ〔２，３‐ｆ〕イ
ソインドール‐７‐イル）プロピル〕‐Ｌ‐ロイシル‐
Ｎ‐メチル‐Ｌ‐フェニルアラニンアミド（５６mg） 中間体５３（７０mg）を用いて例１、ステップ（ａ）に
関して記載されたように製造した。
【０２７２】ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ7.23(2H,s),7.15
(5H,m),4.61(1H,m),4.27(4H,s),3.50-3.59(4H,m),3.00
(2H,m),2.57(3H,s),1.88(3H,m),1.58(2H,m),1.42(9H,
s),0.85(6H,dd). （ｂ）Ｎ‐〔１（Ｒ）‐カルボキシ‐３‐（６，８‐ジ
ヒドロ‐６，８‐ジオキソ‐７Ｈ‐１，４‐ジオキシノ
〔２，３‐ｆ〕イソインドール‐７‐イル）プロピル〕
‐Ｌ‐ロイシル‐Ｎ‐メチル‐Ｌ‐フェニルアラニンア
ミド（７．８mg） 前記ステップ（ａ）の生成物を用いて例１、ステップ
（ｂ）に関して記載されたように製造した。ｍｐ２１４
‐７° ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ7.21(2H,s),7.18(5H,m),4.53(1
H,m),4.24(4H,s),3.42-3.60(4H,m),2.90(2H,m),2.52(3
H,s),1.86(2H,m),1.41-1.58(3H,m),0.86(6H,dd). 高分解ＭＳ；ｍ／ｅ実測値581.2584（ＭＨ＋） Ｃ30Ｈ37Ｎ４Ｏ８計算値581.2610。
【０２７３】例３３ Ｎ‐〔１（Ｒ）‐カルボキシ‐３‐（５，７‐ジヒドロ
‐５，７‐ジオキソ‐６Ｈ‐１，３‐ジオキソロ〔４，
５‐ｆ〕イソインドール‐６‐イル）プロピル〕‐Ｌ‐
ロイシル‐Ｎ‐メチル‐Ｌ‐フェニルアラニンアミド （ａ）Ｎ‐〔１（Ｒ）‐〔（１，１‐ジメチルエトキ
シ）カルボニル〕‐３‐（５，７‐ジヒドロ‐５，７‐
ジオキソ‐６Ｈ‐１，３‐ジオキソロ〔４，５‐ｆ〕イ
ソインドール‐６‐イル）プロピル〕‐Ｌ‐ロイシル‐
Ｎ‐メチル‐Ｌ‐フェニルアラニンアミド（４８mg） ５Ｈ‐１，３‐ジオキソロ〔４，５‐ｆ〕イソインドー
ル‐５，７（６Ｈ）‐ジオン（８０mg）を用いて例１、
ステップ（ａ）に関して記載されたように製造した。
【０２７４】ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ7.17(7H,m),6.09
(2H,s),4.69(1H,m),3.67(1H,m),3.57(1H,m),3.40(2H,
m),2.95(2H,m),2.55(3H,s),1.90(2H,m),1.50-1.77(3H,
m),1.44(9H,s),0.88(6H,dd). （ｂ）Ｎ‐〔１（Ｒ）‐カルボキシ‐３‐（５，７‐ジ
ヒドロ‐５，７‐ジオキソ‐６Ｈ‐１，３‐ジオキソロ
〔４，５‐ｆ〕イソインドール‐６‐イル）プロピル〕
‐Ｌ‐ロイシル‐Ｎ‐メチル‐Ｌ‐フェニルアラニンア
ミド（７mg） 前記パート（ａ）の生成物を用いて例１、ステップ
（ｂ）に関して記載されたように製造した。ｍｐ１００
‐１１０° ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ7.26(7H,m),6.19(2H,m),4.68(1
H,m),3.86(1H,m),3.66(3H,m),2.96(2H,m),2.64(3H,s),
2.03(2H,m),1.62-1.80(3H,m),0.95(6H,dd) 。
【０２７５】例３４ Ｎ‐〔１（Ｒ）‐カルボキシ‐３‐（１，３‐ジヒドロ
‐１，３‐ジオキソ‐５‐プロピルオキシ‐２Ｈ‐イソ
インドール‐２‐イル）プロピル〕‐Ｌ‐ロイシル‐Ｎ
‐メチル‐Ｌ‐フェニルアラニンアミド （ａ）Ｎ‐〔１（Ｒ）‐〔（１，１‐ジメチルエトキ
シ）カルボニル〕‐３‐（１，３‐ジヒドロ‐１，３‐
ジオキソ‐５‐プロピルオキシ‐２Ｈ‐イソインドール
‐２‐イル）プロピル〕‐Ｌ‐ロイシル‐Ｎ‐メチル‐
Ｌ‐フェニルアラニンアミド（１９０mg） １，３‐ジヒドロ‐１，３‐ジオキソ‐５‐プロピルオ
キシ‐２Ｈ‐イソインドール（９２mg）を用いて例１、
ステップ（ａ）に関して記載されたように製造した。
【０２７６】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ8.26(1H,brd,J=8.
5Hz),7.71(1H,d,J=8.3Hz),7.29(1H,d,J=2Hz),7.24-7.12
(5H,m),6.00(2H,br),4.80(1H,m),4.02(2H,t,J=6.6Hz),
3.80-3.60(3H,m),3.48(1H,t,J=5.5Hz),3.24(1H, ABX系
のＡ部,dd, Jab=1.04Hz, Jax=5.7Hz),3.02(1H, ABX系の
Ｂ部,dd, Jab=14.0Hz, Jbx=9.2Hz),2.74(3H,d,J=4.4H
z),2.20(2H,m),1.86(2H,m),1.70-1.45(3H,m),1.38(9H,
s),1.05(3H,t,J=7.3Hz),0.85(6H,t,J=6.0Hz). （ｂ）Ｎ‐〔１（Ｒ）‐カルボキシ‐３‐（１，３‐ジ
ヒドロ‐１，３‐ジオキソ‐５‐プロピルオキシ‐２Ｈ
‐イソインドール‐２‐イル）プロピル〕‐Ｌ‐ロイシ
ル‐Ｎ‐メチル‐Ｌ‐フェニルアラニンアミド（５５m
g） 前記ステップ（ａ）の生成物を用いて例１、ステップ
（ｂ）に関して記載されたように製造した。ｍｐ９１‐
１０１° ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ7.88(1H,brm),7.67(1H,d,J=8.3
Hz),7.25(1H,d,J=2.2Hz),7.20-7.05(6H,m),4.56(1H,dd,
J=6.6Hz,J'=8.8Hz),3.97(2H,t,J=6.3Hz),3.70-3.56(3H,
m),3.52(1H,dd,J=5.1Hz,J'=6.6Hz),3.20(1H,quin,J=1.6
Hz),3.01(1H, ABX系のＡ部,Jab=13.8Hz, Jax=6.7Hz),2.
86(1H, ABX系のＢ部,Jab=13.7Hz, Jbx=9.0Hz),2.55(3H,
s),1.95(2H,m),1.76(2H,hex,J=6.9Hz),1.65-1.45(3H,
m),0.96(3H,t,J=7.4Hz),0.87(3H,d,J=5.8Hz),0.83(3H,
d,J=5.8Hz). 高分解ＭＳ：ｍ／ｅ実測値581.2979（ＭＨ＋） Ｃ31Ｈ41Ｎ４Ｏ７計算値581.2975。
【０２７７】例３５ インビトロ結果 前記操作による例２、３、５〜７、１０〜１８、２０、
２１、２３、２４及び２６〜２８の化合物はコラゲナー
ゼ及びゼラチナーゼアッセイの一方又は双方において１
００nM以下のＩＣ50値を有する。
フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 37/64 ＡＢＪ ＡＣＫ ＡＤＡ ＡＤＵ Ｃ０７Ｄ 209/48 209/66 9283−4Ｃ 471/04 １０２ 8829−4Ｃ １０４ Ｈ 8829−4Ｃ 471/14 １０１ 8829−4Ｃ １０２ 8829−4Ｃ 487/04 １３７ 7019−4Ｃ １４０ 7019−4Ｃ 487/14 7019−4Ｃ Ｃ０７Ｋ 1/06 5/08 8018−4Ｈ (31)優先権主張番号 ９２１０３４３．１ (32)優先日 1992年５月14日 (33)優先権主張国 イギリス（ＧＢ） (72)発明者 アンドルー、ブライアン、マッケルロイ アメリカ合衆国ノースカロライナ州、リサ ーチ、トライアングル、パーク、ファイ ブ、ムーア、ドライブ（番地なし）グラク ソ、インコーポレーテッド内 (72)発明者 マイケル、グレグソン イギリス国ミドルセックス、グリーンフォ ード、バークレー、アベニュ、（番地な し）グラクソ、グループ、リサーチ、リミ テッド内 (72)発明者 ピーター、ジョナサン、ブラウン アメリカ合衆国ノースカロライナ州、リサ ーチ、トライアングル、パーク、ファイ ブ、ムーア、ドライブ（番地なし）グラク ソ、インコーポレーテッド内 (72)発明者 ハワード、ジェフリー、デイビーズ イギリス国ミドルセックス、グリーンフォ ード、バークレー、アベニュ（番地なし) グラクソ、グループ、リサーチ、リミテッ ド内 (72)発明者 デイビッド、ハロルド、ドリューリー アメリカ合衆国ノースカロライナ州、リサ ーチ、トライアングル、パーク、ファイ ブ、ムーア、ドライブ（番地なし）グラク ソ、インコーポレーテッド内 (72)発明者 マイケル、アンドルー、フォーリー アメリカ合衆国ノースカロライナ州、リサ ーチ、トライアングル、パーク、ファイ ブ、ムーア、ドライブ（番地なし）グラク ソ、インコーポレーテッド内

Claims (13)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】下記一般式(I) の化合物並びにその生理学
    上許容される塩及び溶媒和物。 【化１】 〔上記式中：Ｒ１はＣ3-6 アルキル又はＣ1-3 アルキル
    チオＣ1-3 アルキルである；Ｒ２は場合により置換され
    ていてもよいＣ1-6 アルキルもしくはＣ1-6 アルコキシ
    基、アリール、ヘテロアリール、アリールＣ1-4 アルキ
    ル、ヘテロアリールＣ1-4 アルキル又は天然α‐アミノ
    酸の側鎖である；Ｒ３は水素、Ｃ1-6 アルキル、ＣＨＲ
    ４ＣＯＲ５（Ｒ４は天然α‐アミノ酸の側鎖である；Ｒ
    ５はヒドロキシル、Ｃ1-6 アルコキシ又はＮＨＲ６（こ
    こでＲ６は水素原子又はＣ1-6 アルキル基を表す）又は
    基（ＣＨ２）ｎＸ（ｎは１〜６である；Ｘはヒドロキシ
    ル、Ｃ1-4 アルコキシ、ヘテロアリール又は基ＮＲ７Ｒ
    ８である（ここでＲ７及びＲ８は各々水素もしくはＣ
    1-6 アルキルであるか又は基ＮＲ７Ｒ８は５〜７員環状
    アミンを形成している））；そしてＨｅｔは場合により
    置換されていてもよい環状イミドであって、その環状イ
    ミド環系は下記構造式(i) 、(ii)又は(iii) を有する： 【化２】 上記式中、Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤは各々ＣＨであるか又は
    Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤのうち１又は２はＮを表し、他はＣＨ
    を表し、そしてＥ及びＦは各々独立してＣＨ又はＮを表
    す；ここで式(i) における任意置換基はハロゲン原子又
    はヒドロキシル、Ｃ1-6 アルキル（例えばｔ‐ブチ
    ル）、ニトロ、Ｃ1-6 アルコキシ、Ｒ11ＣＯＮＨ（ＣＨ
    ２）ｍ‐、Ｒ12ＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｍ‐、 【化３】 （上記においてｍは０、１、２又は３であり、Ｒ11はＣ
    1-6 アルキルであり、Ｒ12は水素又はＣ1-6 アルキルで
    あり、Ｒ13は水素又はＣ1-3 アルキルである）から選択
    される基であり、そして式(ii)又は式(iii) における任
    意置換基はハロゲン原子又はヒドロキシル、Ｃ1-3 アル
    キル及びＣ1-3 アルコキシから選択される基である〕並
    びにその生理学上許容される塩及び溶媒和物。
  2. 【請求項２】Ｒ１がＣ3-6 アルキルを表す、請求項１に
    記載の化合物。
  3. 【請求項３】Ｒ１がイソブチルを表す、請求項２に記載
    の化合物。
  4. 【請求項４】Ｒ２がＣ1-6 アルキル、アリール、アリー
    ルメチル又はヘテロアリールメチルを表す、請求項１〜
    ３のいずれか一項に記載の化合物。
  5. 【請求項５】Ｒ３がＣ1-3 アルキル又は（ＣＨ２）ｎＸ
    （ここで、ｎは１〜３であり、Ｘは基ＮＲ７Ｒ８である
    （ここで基ＮＲ７Ｒ８は５又は６員環状アミンを形成し
    ている））を表す、請求項１〜４のいずれか一項に記載
    の化合物。
  6. 【請求項６】Ｈｅｔが場合により置換されていてもよい
    ２，３‐ジヒドロ‐１，３‐ジオキソ‐１Ｈ‐イソイン
    ドール‐２‐イル基を表す、請求項１〜５のいずれか一
    項に記載の化合物。
  7. 【請求項７】Ｈｅｔが下記環： 【化４】 を表し、これは場合により置換されていてもよい、請求
    項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
  8. 【請求項８】ＨｅｔがＣ1-3 アルコキシ基で場合により
    置換されていてもよい１，３‐ジヒドロ‐１，３‐ジオ
    キソ‐２Ｈ‐ベンゾ〔ｆ〕イソインドール‐２‐イル基
    を表す、請求項７に記載の化合物。
  9. 【請求項９】Ｎ‐〔１（Ｒ）‐カルボキシ‐３‐（１，
    ３‐ジヒドロ‐１，３‐ジオキソ‐２Ｈ‐ベンズ〔ｆ〕
    イソインドール‐２‐イル）プロピル〕‐Ｌ‐ロイシル
    ‐Ｎ‐メチル‐Ｌ‐フェニルアラニンアミド、 Ｎ‐〔１（Ｒ）‐カルボキシ‐３‐（１，３‐ジヒドロ
    ‐４‐メトキシ‐１，３‐ジオキソ‐２Ｈ‐ベンズ
    〔ｆ〕イソインドール‐２‐イル）プロピル〕‐Ｌ‐ロ
    イシル‐Ｎ‐メチル‐Ｌ‐フェニルアラニンアミド、 Ｎ‐〔１（Ｒ）‐カルボキシ‐３‐（１，３‐ジヒドロ
    ‐５‐メトキシ‐１，３‐ジオキソ‐２Ｈ‐ベンズ
    〔ｆ〕イソインドール‐２‐イル）プロピル〕‐Ｌ‐ロ
    イシル‐Ｎ‐メチル‐Ｌ‐フェニルアラニンアミド、 Ｎ‐〔１（Ｒ）‐カルボキシ‐３‐（１，３‐ジヒドロ
    ‐１，３‐ジオキソ‐２Ｈ‐ベンズ〔ｆ〕イソインドー
    ル‐２‐イル）プロピル〕‐Ｌ‐ロイシル‐Ｎ‐（モル
    ホリノエチル）‐Ｌ‐ロイシンアミド、 Ｎ‐〔１（Ｒ）‐カルボキシ‐３‐（１，３‐ジヒドロ
    ‐１，３‐ジオキソ‐２Ｈ‐ベンズ〔ｆ〕イソインドー
    ル‐２‐イル）プロピル〕‐Ｌ‐ロイシル‐Ｎ‐メチル
    ‐Ｌ‐チロシンアミド、 Ｎ‐〔１（Ｒ）‐カルボキシ‐３‐（１，３‐ジヒドロ
    ‐１，３‐ジオキソ‐２Ｈ‐ベンズ〔ｆ〕イソインドー
    ル‐２‐イル）プロピル〕‐Ｌ‐ロイシル‐Ｎ‐メチル
    ‐Ｌ‐フェニルグリシンアミド、 Ｎ‐〔１（Ｒ）‐カルボキシ‐３‐（１，３‐ジヒドロ
    ‐１，３‐ジオキソ‐２Ｈ‐ベンズ〔ｆ〕イソインドー
    ル‐２‐イル）プロピル〕‐Ｌ‐ロイシル‐Ｎ‐（モル
    ホリノエチル）‐Ｌ‐フェニルアラニンアミド並びにそ
    れらの生理学上許容される塩及び溶媒和物。
  10. 【請求項１０】請求項１〜９のいずれか一項に記載され
    た化合物を１種以上の薬学上許容されるキャリア又は賦
    形剤と共に含んでなる、組織分解を伴う疾患の治療用医
    薬処方物。
  11. 【請求項１１】請求項１に記載された式(I) の化合物の
    製造法であって、 （Ａ）下記式(II)の化合物： 【化５】 （上記式中、Ｌはヒドロキシル基又は慣用的な脱離基を
    表し、Ｒp は保護基を表す）を環状イミドＨｅｔＨと反
    応させ、しかる後存在する保護基を除去するか、又は
    （Ｂ）下記式(III) の化合物： 【化６】 （上記式中、Ｒp は前記と同義であり、Ｒq はＯＨ、‐
    ＮＨＣＨＲ２ＣＯ２Ｈ又は‐ＮＨＣＨＲ２ＣＯＮＨＣＨ
    Ｒ４ＣＯ２Ｈを表す）を下記式(IV)の適切な化合物：
    Ｈ２ＮＲx (IV) （上記式中、Ｒx は前記と同義のＲ６もしくはＲ３又は
    基‐ＣＨＲ２ＣＯＮＨＲ３を表す）とカップリングさ
    せ、しかる後存在する保護基を除去するか、又は（Ｃ）
    環状イミド基を下記式(V) の化合物： 【化７】 （上記式中、Ｒp は前記と同義である）に導入し、しか
    る後存在する保護基を除去するか、又は（Ｄ）下記式(V
    I)の化合物： 【化８】 を下記式(VII) の化合物： 【化９】 （上記式中、Ｒp は前記と同義であり、Ｘ１が水素及び
    Ｙ１がＮＨ２である場合にＸ及びＹは一緒になってオキ
    ソ基を形成しているか又はＸは水素及びＹは前記と同義
    の基Ｌであり、一方Ｘ１及びＹ１が一緒になってオキソ
    基を形成しているか又はＸ１が水素及びＹ１が前記と同
    義の基Ｌである場合にＸは水素及びＹはＮＨ２である）
    と適切なアミノ化又は還元アミノ化の慣用的条件下で反
    応させ、しかる後存在する保護基を除去するか、又は
    （Ｅ）式(I) の化合物の保護誘導体を脱保護し、更にプ
    ロセス（Ａ）〜（Ｅ）のいずれかに続く任意ステップと
    して塩形成、エピメル化及び光学分割することからなる
    方法。
  12. 【請求項１２】式(II)、(III) 、(VI)、(XI)、(XII) 又
    は(XVII)の化合物。
  13. 【請求項１３】Ｒp がｔ‐ブチルを表す式(XVII)の化合
    物。
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