JPH10504541A - 抗増殖剤およびｇａｒｆｔ阻害剤として有用な化合物 - Google Patents

抗増殖剤およびｇａｒｆｔ阻害剤として有用な化合物

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JPH10504541A JP8505704A JP50570496A JPH10504541A JP H10504541 A JPH10504541 A JP H10504541A JP 8505704 A JP8505704 A JP 8505704A JP 50570496 A JP50570496 A JP 50570496A JP H10504541 A JPH10504541 A JP H10504541A
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、４-ヒドロキシ互変体と平衡にある化合物（Ｉ）等の化合物、およびその薬学的に許容される塩に関する。そのような化合物は、グリシンアミドホルミルトランスフェラーゼ（ＧＡＲＦＴ）の阻害剤または抗増殖剤として有用である。また、本発明はＧＡＲＦＴ阻害剤または抗増殖剤などの化合物を用いる医薬組成物と方法に関する。さらに、本発明はそのような化合物を調製するための中間体として有用な化合物に関する。

Description

【発明の詳細な説明】 抗増殖剤およびＧＡＲＦＴ阻害剤として有用な化合物 発明の背景 本発明は、グリシンアミドリボヌクレオチドホルミルトランスフェラーゼ（Ｇ ＡＲＦＴ）酵素を阻害する下記に記載の式Ｉの化合物に関する。本発明はこれら の化合物を調製するための中間体、該化合物を含有する医薬組成物、ＧＡＲＦＴ を阻害するためのそれらの利用および高等生物または微生物（細菌、酵母および 真菌等）の細胞の成長と増殖を阻害するためのそれらの利用にも関する。該化合 物は抗腫瘍、炎症抑制、抗乾癬および／または免疫抑制活性を有する。本発明は 記載のこれら化合物の調製にも関連する。 抗増殖剤の大きなクラスとして代謝拮抗化合物がある。抗葉酸剤として知られ る抗代謝物質の特別のサブクラスは、ビタミン葉酸のアンタゴニストである。典 型的には、抗葉酸剤は葉酸の構造に非常に類似し、葉酸の特徴的なＰ-ベンゾイ ルグルタミン酸部分を含んでいる。葉酸のグルタミン酸塩部分は生理学的ｐＨで 二倍の負電荷を負う。従って、この化合物及びその類似体は細胞膜を通過させる 活性エネルギー駆動輸送システムを有し、代謝効果を及ぼす。 ＧＡＲＦＴはde novo でのプリン生合成経路における葉酸依存性酵素である。 この経路は細胞の分化と増殖に重要である。この経路の閉鎖は、抗増殖効果、特 に抗腫瘍効果を有することが知られている。従って、多くの葉酸類似体が合成さ れ、ＧＡＲＦＴを阻害するためのそれらの能力が研究されている。ＧＡＲＦＴに 特異的に固く結合する原型阻害剤である５，１０-ジデアザテトラヒドロ葉酸は 抗腫瘍活性を示すことが報告されている。F．M．Muggia，"Folate antimetaboli tes inhibitor to de novo purine synthesis，"New Drugs，Concepts and Resu lts in Cancer Chemotherapy，Kluwer Academic Publishers，Boston(1992)，65 -87を参照されたい。 最近、抗増殖剤またはＧＡＲＦＴ阻害剤として有用な縮合複素環式グルタミン 酸誘導体が、本出願人により１９９４年１月１８日に出願された国際出願PCT/US 94/00418で開示された。本発明は、さらに有用な抗増殖剤とＧＡＲＦＴ阻害剤の 開発による本分野での発展を継続させるものである。 発明の要約 本発明は以下に記載の式Ｉの化合物に関する。これらの化合物はグリシンアミ ドリボヌクレオチドホルミルトランスフェラーゼ（ＧＡＲＦＴ）の阻害、並びに 高等生物および微生物（細菌、酵母および真菌等）の細胞の成長と増殖の阻害に 効果的である。さらに、本発明はこれらの化合物またはそれらの適当な塩を含有 する医薬組成物、およびＧＡＲＦＴ酵素の阻害剤としてのこれらの化合物の利用 に関する。 既に示したように、本発明の化合物は、それ自体を抗腫瘍活性の形で発現する ことができる性質の抗増殖活性を有する。本発明の化合物は、それ自体またはin vivoで活性化合物に変換される前駆体として活性がある。本発明の好ましい化 合物は、特にＧＡＲＦＴ酵素を阻害するのに活性がある。特に好ましい化合物は 、組織培養で成長することのできるマウス白血病細胞系であるＬ１２１０細胞系 の成長を阻害するのに活性がある。本発明の化合物は、培養で成長することので きる大腸菌グラム陰性細菌等の細菌の成長を阻害するのに活性もある。 本発明による化合物、ならびにそれらの薬学的に許容される塩は、カプセル、 錠剤および注射可能な調製物の慣用の投与形態に導入してもよい。固体または液 体の薬学的に許容されるキャリヤー、希釈剤または賦形剤を用いてもよい。 固体キャリヤーとしては、デンプン、ラクトース、硫酸カルシウム二水和塩、 石膏、スクロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアゴム、ステア リン酸マグネシウムおよびステアリン酸が挙げられる。液体キャリヤーとしては 、シロップ、ピーナッツ油、オリーブ油、塩溶液および水が挙げられる。 キャリヤーまたは希釈剤としては、単独またはワックスを入れた長期放出物質 、例えばグリセリルモノステレアートまたはグリセリルジステアレートを挙げる ことができる。液体キャリヤーを用いる場合、調製物はシロップ、エリキシル、 エマルジョン、軟性ゼラチンカプセル、滅菌注射液（例えば溶液）または非水性 若しくは水性の液体懸濁液の形態でもよい。 医薬調製物は、適当な配合成分の混合、顆粒化、そして錠剤化に必要な場合は 圧縮、または混合、充填および溶解するステップを伴う薬剤師の慣用の技術に従 って調製して、経口、非経口、局所、膣内、鼻内、気管支内、眼内、耳内または 直腸投与のために所望の製品を得る。 さらに、本発明の組成物は、１種類以上の医薬活性化合物を含有してもよい。 例えば、細胞分裂阻害剤（例えば、ビンブラスチン）；アルキル化剤；ジヒドロ 葉酸レダクターゼ阻害剤またはＴＳ阻害剤；代謝拮抗物質（例えば、５-フルオ ロウラシル、シトシンラビノシド）；インターカレート抗生物質（例えば、アド リアマイシン、ブレオマイシン）；酵素（例えば、アスパラギナーゼ）；トポイ ソメラーゼ阻害剤（例えば、エトポシド）；そして生物学的応答修飾剤（例えば 、インターフェロン）のうちいずれか１つの抗腫瘍剤を本組成物に含有させても よい。本発明の組成物は、もう１つのＧＡＲＦＴ阻害剤または抗増殖剤、例えば ここに文献の援用として挙げる共通に譲渡された国際公開第WO 94/13295（１９ ９４年６月２３日公開）と国際公開第WO 92/05153（１９９２年４月２日公開） に記載された化合物も包含する。本発明の組成物は、さらに１種類以上の抗菌剤 、殺菌剤、殺寄生虫剤、抗ウイルス剤、抗乾癬剤または殺球虫剤を含有してもよ い。典型的な抗菌剤としては、スルホンアミド類、例えばスルファメトキサゾー ル、スルファジアジン、スルファメーターおよびスルファドキシン；ジヒドロ葉 酸リダクターゼ阻害剤、例えばトリメトプリム、ブロモジアプリムおよびトロメ トレキサート；ペニシリン類；セハロスポリン類；およびキノロンカルボン酸類 およびそれらの縮合イソチアゾール類似体がある。 本発明のもう１つの特徴は、本発明の化合物の効果的な量を宿主に投与するこ とを含む、高等生物または微生物の細胞の成長または増殖を阻害する治療方法に 関する。本発明の化合物は、特に哺乳類宿主、例えばヒト宿主の治療および鳥類 宿主の治療に有用である。特に好ましい治療方法は、ＧＡＲＦＴを阻害するのに 効果的な本発明の化合物の量を宿主に投与することを含む。 ここに記載の多くの抗増殖化合物およびそれらの薬学的に許容される塩を、本 発明の治療方法に用いることができる。本化合物は、上記のように希釈剤または キャリヤーを含有する薬学的に許容される組成物の形で投与してもよい。 組成物の投与量は、該化合物の少なくとも効果的な量、好ましくは１以上の薬 学的投与量単位から作られる。「効果的な量」とは、葉酸代謝経路を阻害するの に十分な量であり、例えば１以上の薬学的投与量単位の投与により、それから有 利な効果を得ることのできるものである。 脊椎動物宿主の典型的な毎日の投与量は、宿主の体重キログラムあたり１グラ ムまでの活性化合物、好ましくは１／２グラム、より好ましくは１００ミリグラ ム、最も好ましくは約５０ミリグラム以下の量である。選択された投与量は温血 動物または哺乳類、例えば、葉酸代謝経路阻害により仲介される処置を必要とす るヒト患者に、例えば軟膏またはクリーム、経口、直腸内（例えば座薬として） 、注射による非経口、または継続的に膣内、鼻内、気管支内、耳内または眼内注 入等の投与物の適当な投与方法により投与してもよい。 本発明による化合物は、抗増殖効果、抗菌効果、殺寄生虫効果、抗ウイルス効 果、抗乾癬効果、殺原虫効果、殺球虫効果、抗炎症効果、免疫抑制効果および抗 真菌効果のうち１種類以上の効果を発揮する。本化合物は、腫瘍を有する脊椎動 物宿主に抗腫瘍効果を発揮する点で特に有用である。 発明の詳細な説明 特に、本発明は式Ｉの抗増殖化合物に関する。 式中、 Ａは、Ｏ、ＳまたはＳｅであり； Ｘは、置換または未置換のＣ1〜Ｃ3アルキル基、置換または未置換のＣ2〜Ｃ3 アルケニル基、置換または未置換のＣ2〜Ｃ3アルキニル基、置換または未置換の アミノ基、硫黄または酸素であり； Ｙは、Ｏ、ＳまたはＮＨであり； Ｂは、水素またはハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）であり； Ｃは、水素、ハロゲンまたは置換若しくは未置換のＣ1〜Ｃ6アルキル基であり ；そして Ｒ1とＲ2は独立して水素であるか、または結合したＣＯ2とともに、容易に加 水分解可能なエステル基、例えばＣ1〜Ｃ6アルキルを形成する部分である。さら に、本発明は式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩に関する。また、本発明はそ のような化合物を作るための中間体に関する。 式Ｉの化合物は４-オキソ形で示され、この記載全体にわたってこの形で示さ れるが、このオキソ基は対応する４-ヒドロキシ基との互変体平衡で存在する。 従って、「式Ｉの化合物」との用語は、構造的に示された４-オキソ形とその互 変体の４-ヒドロキシ形の両方を意味するものとして理解されたい。よって、本 発明は、式Ｉにより示される化合物の４-ヒドロキシ互変体の薬学的に許容され る塩に関する。 ＸまたはＣが置換されている場合、好ましい置換基にはＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2 〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、アシル、ハロゲン、アミノ、ヒドロキ シル、ニトロ、メルカプト、単環状炭素環、単環状複素環、縮合および非縮合多 環状炭素環、縮合および非縮合多環状複素環、ヒドロキシＣ1〜Ｃ6アルキルおよ びＣ1〜Ｃ6アルコキシＣ1〜Ｃ6アルキルがある。 好ましくは、ＸはＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ2、ＮＨ、酸素、硫黄、ＣＨ（ＣＨ2ＯＨ） またはＮＣＨ3である。Ｙは好ましくはＳまたはＯである。好ましくは、Ｂは水 素である。Ｃは好ましくは水素またはＣＨ3である。好ましくは、Ｒ1とＲ2は、 水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルアリールおよびアリー ルアルキルから独立して選択され、最も好ましくは水素とＣ1〜Ｃ2アルキルから 独立して選択される。ＡとＹはそれぞれ硫黄であり、ＸはＣＨ2であるのが特に 好ましい。 式Ｉの化合物はＧＡＲＦＴ阻害剤として有用である。Ｒ1とＲ2のそれぞれが水 素である式Ｉの化合物が特に活性のある抗腫瘍剤または抗増殖剤である。Ｒ1と Ｒ2のそれぞれが、結合したＣＯ2とともに容易に加水分解可能なエステル基、好 ましくはエチル基を形成する部分である式Ｉの化合物が、化合物の遊離グルタミ ン酸形を形成するための有用な中間体であり、in vivoで加水分解を受けること ができるのでプロドラッグとして働く。 本発明の薬学的に許容される塩には、例えば、本発明のグルタミン酸化合物の アルカリ金属、アルカリ土類金属、他の非毒性金属、並びにアンモニウムおよび 置換アンモニウム塩がある。典型的な塩には、該遊離酸化合物のナトリウム、カ リウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、ピリジニウムおよび置換ピリジ ニウム塩がある。 本発明の化合物は以下のように調製することができる。ＸがＣＨ2である式Ｉ の化合物を調製するのに有用な出発原料は式ＩＩの化合物である。 式中、Ｂ、ＣおよびＹは式Ｉについて既に定義した通りであり； Ｄは、Ｃｌ、 ＢｒまたはＩであり； そしてＲ6は水素であるか、または容易に加水分解可能 なエステル基を、結合されたＣＯ2とともに形成する部分である。好ましくは、 Ｄは臭素またはヨウ素である。好ましくは、Ｒ6は水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ヒ ドロキシアルキル、アルキルアリールまたはアリールアルキル、さらに好ましく は、水素またはＣ1〜Ｃ2アルキルである。 式ＩＩの化合物は式ＩＩＩの化合物と反応させる。 式中、Ｒ3は置換または未置換のＣ1〜Ｃ6アルキル基、または三置換シリル基で ある。好ましくは、Ｒ3はＣＨ2ＯＨまたはトリメチルシリルである。 式ＩＩと式ＩＩＩの化合物の反応は、適当な遷移金属触媒、好ましくはパラジ ウムまたはニッケル、非求核性補助塩基、好ましくは置換アミンの存在下で、式 ＩＶの化合物を得るのに十分な条件下で少なくとも反応物の１つが少なくとも部 分的に可溶性である溶媒中で実施する。 式中、Ｂ、ＣおよびＹは式Ｉについて既に定義した通りであり；Ｒ6は式ＩＩに ついて既に定義した通りであり；そしてＲ3は式ＩＩＩについて既に定義した通 りである。 Ｒ3が三置換シリル基である場合、シリル基は好ましくは求核性塩基、例えば メタノール性若しくはエタノール性炭酸カリウム、または弗化物塩、例えば弗化 カリウム、弗化セシウム若しくは弗化テトラブチルアンモニウムを用いて、少な くとも反応物の１つが少なくとも部分的に可溶である溶媒（例えば、メタノール 、ジメチルホルムアミド、エタノール、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホ キシドまたはイソプロパノール）中で除去して、式Ｖの化合物を得る。 式中、Ｂ、ＣおよびＹは式Ｉについて既に定義した通りであり；そしてＲ6は式 ＩＩで既に定義した通りである。 式Ｖの化合物を、求電子試薬、好ましくはＮ-保護グリシナール、より好まし くはＮ-ｔ-ブトキシカルボニルグリシナールまたはビス-Ｎ-ｔ-ブトキシカルボ ニルグリシナールと、非求核性塩基、好ましくはリチウムビス-トリメチル-シリ ルアミド、カリウムビス-トリメチルーシリルアミド、ナトリウムビス-トリメチ ルシリルアミドまたはリチウムジイソプロピルアミドを用いる塩基性条件下で、 低温、好ましくは−９０℃から２５℃で、反応物の１つが少なくとも部分的に可 溶である適当な溶媒、好ましくはテトラヒドロフラン、ジエチルエーテルまたは ジオキサン中で反応させて、式ＶＩの化合物を得る。 式中、Ｂ、ＣおよびＹは式Ｉについて既に定義した通りであり；Ｒ6は式ＩＩで 既に定義した通りであり；そしてＲ4とＲ5はそれぞれ独立して水素または容易に 除去可能な窒素保護基である。Ｒ4とＲ5は、好ましくは水素、ｔ-ブトキシカル ボニル、ベンジルオキシカルボニルまたはベンジルである。 次に、式ＶＩの化合物は、好ましくは適当な金属触媒の存在下で水素ガスによ り還元し、式ＶＩＩの化合物を得る。 式中、Ｂ、ＣおよびＹは式Ｉについて既に定義した通りであり；Ｒ6は式ＩＩで 既に定義した通りであり；そしてＲ4とＲ5は式ＶＩについて既に定義した通りで ある。 式ＶＩＩの化合物を、次にアシル化剤またはスルホニル化剤、好ましくはメタ ンスルホニルクロライドまたはｐ-トルエンスルホニルクロライドと、非求核性 塩基、好ましくはトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンの存在下 で、反応物の少なくとも１つが少なくとも部分的に可溶である適当な溶媒中で反 応させて、活性化ヒドロキシ基を得る。この活性化ヒドロキシ基を、適当な求核 試薬、好ましくはチオ酸塩、より好ましくはチオ酢酸カリウムに置換して、式Ｖ ＩＩＩの化合物を得る。 式中、Ａ、Ｂ、ＣおよびＹは式Ｉについて既に定義した通りであり；Ｒ6は式Ｉ Ｉで既に定義した通りであり；Ｒ4とＲ5は式ＶＩについて既に定義した通りであ り； そしてＡｃはアシル基、好ましくはアセチルである。 あるいは、式ＶＩＩの化合物は、適当な溶媒中でトリフェニルホスフィン、ジ エチル-またはジメチル-アザ-ジカルボキシレート、および酸性の求核試薬、好 ましくはチオ酢酸を用いる化学的操作で式ＶＩＩＩの化合物に変換する。 式ＶＩＩＩの化合物は、求核性塩基、好ましくは炭酸カリウム、炭酸ナトリウ ム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムを、アルコール性溶媒、好ましくは メタノール、エタノールまたはイソプロパノール中で、アルキル化剤、好ましく はジメチル-またはジエチル-クロロマロネートの存在下に処理し、式ＩＸの化合 物を得る。 式中、Ａ、Ｂ、ＣおよびＹは式Ｉについて既に定義した通りであり；Ｒ6は式Ｉ Ｉについて既に定義した通りであり；そしてＲ4とＲ5は式ＶＩについて既に定義 した通りである。 式ＩＸの化合物を、Ｒ4とＲ5保護基のいずれかまたはその両方を除去するのに 適当な条件下で処理して式Ｘの化合物を作る。 式中、Ａ、Ｂ、ＣおよびＹは式Ｉで既に定義した通りであり；そしてＲ6は式Ｉ Ｉについて既に定義した通りである。ｔ-ブトキシカルボニル（ｔ-ＢＯＣ）が保 護基である場合、この基を除去するための条件は、好ましくはトリフルオロ酢酸 による処理後に中和することであり、こうして式Ｘの化合物を作る。 式Ｘの化合物を、アルキル化剤、好ましくはトリメチル-またはトリエチル-オ キソニウムテトラフルオロボレートと、適当な溶媒、好ましくはジクロロメタン 中で反応させて、中間体のラクチムエーテルを形成する。この中間体ラクチムエ ーテルを、アルコール性溶媒、好ましくはメタノール、エタノールまたはイソプ ロパノール中でグアニジンと反応させて、式ＸＩの化合物を形成する。 式中、Ａ、Ｂ、ＣおよびＹは式Ｉについて既に定義した通りであり；およびＲ6 は式ＩＩについて既に定義した通りである。 あるいは、式Ｘの化合物を、式Ｘの化合物をイオウ化剤(thiolating agent)、 好ましくはＰ2Ｓ5または２，４-ビス（４-メトキシフェニル）-１，３-ジチア- ２，４-ジホスフェタン-２，４-ジスルヒドと反応させることによって式ＸＩの 化合物に変換して、チオラクタム中間体を形成する。次に、これを、アルキル化 剤、好ましくはヨウ化メチルまたはトリメチル-若しくはトリエチル-オキソニウ ムテトラフルオロボレートにより、そして次にアルコール性溶媒、好ましくはメ タノール、エタノールまたはイソプロパノール中でグアニジンによりアルキル化 でき、式ＸＩの化合物を得る。 式ＸＩの化合物を、塩基性条件下で加水分解して式ＸＩＩの化合物を形成する 。 式中、Ａ、Ｂ、ＣおよびＹは式Ｉについて既に定義した通りである。式ＸＩの化 合物においてＲ6が水素である場合、この加水分解反応は必要ではなく、式ＸＩ の化合物は下記のように結合されたペプチドである。 式ＸＩＩの化合物（またはＲ6が水素である式ＸＩの化合物）は、遊離のカル ボン酸の形にあり、式ＸＩＩＩのジエステルを形成するために当業者によく知ら れた方法によってグルタミン酸ジエステル塩酸塩に結合させたペプチドであって もよい。 式中、Ａ、Ｂ、ＣおよびＹは式Ｉについて既に定義した通りであり；そしてＲ1 とＲ2はそれぞれが独立して、結合したＣＯ2とともに容易に加水分解可能なエス テル基、例えばＣ1〜Ｃ6アルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルアリールまた はアリールアルキルを形成する部分である。 最後に、所望であれば、式ＸＩＩＩの化合物を式Ｉの遊離グルタミン酸形（Ｒ1 とＲ2はそれぞれＨである）へと加水分解する。 ＸがＣＨ2以外である式Ｉの化合物は、式ＸＩＶのオレフィンを用いて調製す ることができる。 式中、Ｂ、ＣおよびＹは式Ｉについて既に定義した通りであり、ＸがＣＨ2では ないことを除いてＸは式Ｉについて既に定義した通りであり、そしてＲ6は式Ｉ Ｉについて既に定義した通りである。 Ｘが硫黄、酸素、または置換若しくは未置換のアミノである場合、式ＸＩＶの 化合物は式ＸＶの化合物のアルキル化により調製する。 式中、Ｂ、ＣおよびＹは式Ｉについて既に定義した通りであり；Ｘは硫黄、酸素 、または置換若しくは未置換のアミノであり；そしてＲ6は式ＩＩについて既に 定義した通りである。このアルキル化はハロゲン化アリル、好ましくは臭化アリ ルを用いて、非求核性塩基、好ましくはトリエチルアミンまたはジイソプロピル エチルアミンの存在下で行なって式ＸＩＶの化合物を得ることができる。 Ｘが、ＣＨ2以外の置換若しくは未置換のＣ1〜Ｃ2アルキル、置換若しくは未 置換のＣ2〜Ｃ3アルケニルまたは置換若しくは未置換のＣ2〜Ｃ3アルキニルであ る場合、式ＸＩＶの化合物は式ＸＶＩのアルデヒドのオレフィン化により調製す る。 式中、Ｂ、ＣおよびＹは式Ｉについて既に定義した通りであり；そしてＸは、Ｃ Ｈ2以外の置換若しくは未置換のＣ1〜Ｃ2アルキル、置換若しくは非置換のＣ2〜 Ｃ3アルケニルまたは置換若しくは未置換のＣ2〜Ｃ3アルキニルである。式ＸＶ Ｉのアルデヒドは、Chuan Shihら（Journal of Medicinal Chemistry，vol．35( 1992)，1109-1116）により記載された同じ方法により調製することができる。こ のアルデヒドのオレフィン化は、メチレン転移剤、好ましくはメチレン-トリフ ェニルホスホランを用いて行なうことができる。 式ＸＩＶの化合物は、ジヒドロキシル化剤、好ましくは四酸化オスミウムと、 適当な酸化剤、好ましくはＮ-メチルモルホリン-Ｎ-オキシドの存在下で反応さ せて、式ＸＶＩＩの化合物を得る。 式中、Ｂ、ＣおよびＹは式Ｉについて既に定義した通りであり；Ｘは、ＸがＣＨ2 ではないことを除いて式Ｉについて既に定義した通りであり；そしてＲ6は 式ＩＩについて既に定義した通りである。 式ＸＶＩＩの化合物を、スルホニル化剤、好ましくはｐ-トルエンスルホニル クロライドまたはメタンスルホニルクロライドと、非求核性塩基、好ましくはト リエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンの存在下で反応させて、中間 体モノスルホニル化化合物を得る。この中間体を強塩基、好ましくは水素化ナト リウムと反応させて式ＸＶＩＩＩの化合物を作る。 式中、Ｂ、Ｃ、Ｘ、ＹおよびＲ6は式ＸＶＩＩについて既に定義した通りである 。 式ＸＶＩＩＩのエポキシドを、窒素を含有する求核試薬、好ましくはアジ化ナ トリウムと、温和なルイス酸触媒、好ましくは過塩素酸リチウムまたは過塩素酸 マグネシウムの存在下に反応させて、中間体アルコールアジドを得る。この中間 体を、好ましくは金属触媒の存在下に水素ガスを用いて還元し、その後適当な窒 素保護基、好ましくはｔ-ブトキシカルボニル、ベンゾキシカルボニルまたはベ ンジルにより保護して式ＶＩＩ’の化合物を作る： 式中、Ｂ、Ｃ、Ｘ、ＹおよびＲ6は式ＸＶＩＩで既に定義した通りであり； そ してＲ4とＲ5は式ＶＩについて既に定義した通りである。 式ＶＩＩ’の化合物を、次にアシル化剤またはスルホニル化剤、好ましくはメ タンスルホニルクロライドまたはｐ-トルエンスルホニルクロライドと、非求核 性塩基、好ましくはトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンの存在 下で、反応物の少なくとも１つが少なくとも部分的に可溶である適当な溶媒中で 反応させて、活性化ヒドロキシ基を得る。この活性化ヒドロキシ基を適当な求核 試薬、好ましくはチオ酸塩、より好ましくはチオ酢酸カリウムに置換して、式Ｖ ＩＩＩ’の化合物を得る。 式中、Ａは式Ｉについて既に定義した通りであり；Ｂ、Ｃ、Ｘ、ＹおよびＲ6は 式ＸＶＩＩで既に定義した通りであり；Ｒ4とＲ5は式ＶＩについて既に定義した 通りであり；そしてＡｃはアシル基、好ましくはアセチルである。 あるいは、式ＶＩＩ’の化合物は、適当な溶媒中で、トリフェニルホスフィン 、ジエチル-またはジメチル-アザ-ジカルボキシレート、および酸性の求核試薬 、好ましくはチオ酢酸を用いる化学的操作で式ＶＩＩＩ’の化合物に変換する。 式ＸＩＩＩ’の化合物を、求核性塩基、好ましくは炭酸カリウム、炭酸ナトリ ウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムをアルコール性溶媒、好ましくは メタノール、エタノールまたはイソプロパノール中で、アルキル化剤、好ましく はジメチル-またはジエチル-クロロマロネートの存在下に処理し、式ＩＸ’の化 合物を得る。 式中、Ａは式Ｉについて既に定義した通りであり；Ｂ、Ｃ、Ｘ、ＹおよびＲ6は 式ＸＶＩＩについて既に定義した通りであり；そしてＲ4とＲ5は式ＶＩについて 既に定義した通りである。 式ＩＸ’の化合物を、Ｒ4とＲ5保護基のいずれかまたはその両方を除去するの に適当な条件下で処理して式Ｘ’の化合物を作る。 式中、Ａは式Ｉについて既に定義した通りであり；そしてＢ、Ｃ、Ｘ、Ｙおよび Ｒ6は式ＸＶＩＩについて既に定義した通りである。ｔ-ブトキシカルボニルが保 護基である場合、この基を除去するための条件は、好ましくはトリフルオロ酢酸 による処理後に中和することであり、こうして式Ｘ’の化合物を作る。 式Ｘ’の化合物を、アルキル化剤、好ましくはトリメチル-またはトリエチル- オキソニウムテトラフルオロボレートと、適当な溶媒、好ましくはジクロロメタ ン中で反応させて、中間体のラクチムエーテルを形成する。中間体ラクチムエー テルを、アルコール性溶媒、好ましくはメタノール、エタノールまたはイソプロ パノール中でグアニジンと反応させて、式ＸＩ’の化合物を形成する。 式中、Ａは式Ｉについて既に定義した通りであり；そしてＢ、Ｃ、Ｘ、Ｙおよび Ｒ6は式ＸＶＩＩについて既に定義した通りである。 あるいは、式Ｘ’の化合物を、式Ｘ’の化合物をイオウ化剤、好ましくはＰ2 Ｓ5または２，４-ビス（４-メトキシフェニル）-１，３-ジチア-２，４-ジホス フェタン-２，４-ジスルヒドと反応させることにより式ＸＩ’の化合物に変換し て、チオラクタム中間体を形成する。これは、次にアルキル化剤、好ましくはヨ ウ化メチルまたはトリメチル-若しくはトリエチル-オキソニウムテトラフルオロ ボレートにより、そして次にアルコール性溶媒、好ましくはメタノール、エタノ ールまたはイソプロパノール中でグアニジンによりアルキル化することができ、 式ＸＩ’の化合物を得る。 式ＸＩ’の化合物を、塩基性条件下で加水分解して式ＸＩＩ’の化合物を形成 する。 式中、Ａは式Ｉについて既に定義した通りであり；そしてＢ、Ｃ、ＸおよびＹは 式ＸＶＩＩについて既に定義した通りである。式ＸＩ’の化合物においてＲ6が 水素である場合、前記の加水分解反応は必要ではなく、式ＸＩ’の化合物は下記 のように結合されたペプチドである。 式ＸＩＩ’の化合物（またはＲ6が水素である式ＸＩ’の化合物）は、遊離の カルボン酸の形を有し、当業者によく知られた方法により、グルタミン酸ジエス テル塩酸塩に結合させたペプチドであってもよく、式ＸＩＩＩ’のジエステルを 形成する。 式中、Ａは式Ｉについて既に定義した通りであり；Ｂ、Ｃ、ＸおよびＹは式ＸＶ ＩＩについて既に定義した通りであり；そしてＲ1とＲ2のそれぞれが独立して、 結合されたＣＯ2とともに容易に加水分解可能なエステル基、例えばＣ1〜Ｃ6 アルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルアリールまたはアリールアルキルを 形成する部分である。 最後に、遊離の酸の形が所望であれば、式ＸＩＩＩ’の化合物を加水分解して 、Ｒ1とＲ2がそれぞれＨである式Ｉの化合物を作る。 式Ｉの好ましい化合物としては、（４-［２-（２-アミノ-４-オキソ-４，６， ７，８-テトラヒドロ-３Ｈ-ピリミド［５，４-６］-［１，４］チアジン-６-イ ル）-エチル］-２，５-チエノイルアミノ-Ｌ-グルタミン酸）ジエチルエステル ；４-［２-（２-アミノ-４-オキソ-４，６，７，８-テトラヒドロ-３Ｈ-ピリミ ド［５，４-６］［１，４］チアジン-６-イル）-エチル］-２，５-チエノイルア ミノ-Ｌ-グルタミン酸；４-［３-（２-アミノ-４-オキソ-４，６，７，８-テト ラヒドロ-３Ｈ-ピリミド［５，４-６］-［１，４］チアジン-６-イル）-プロピ ル］-２，５-チエノイルアミノ-Ｌ-グルタミン酸；４-［２-（２-アミノ-４-オ キソ-４，６，７，８-テトラヒドロ-３Ｈ-ピリミド-［５，４-６］-［１，４］- チアジン-６-イル）-エチル］-３-メチル-２，５-チエノイルアミノ-Ｌ-グルタ ミン酸； および４-［２-（２-アミノ-４-オキソ-４，６，７，８-テトラヒド ロ-３Ｈ-ピリミド［５，４-ｂ］［１，４］チアジン-６-イル）-エチル］-２， ５-フラノイルアミノ-Ｌ-グルタミン酸が挙げられる。 本発明の化合物は１つ以上のキラル中心を有する。本発明はラセミ混合物およ びジアステレオマーの混合物、ならびに光学活性化合物、例えば他の光学異性体 を実質的に含まない化合物であり、これらの光学活性化合物は当業者に公知の手 段により得ることができる。 式Ｉの好ましい化合物の詳細な合成は以下の実施例に示す。 実施例： ４-［２-（２-アミノ-４-オキソ-４，６，７，８-テトラヒドロ-３Ｈ -ピリミド［５，４-６］［１，４］チアジン-６-イル）-エチル］-２，５-チエ ノイルアミノ-Ｌ-グルタミン酸（化合物１） メチル-５-ブロモ-２-チオフェンカルボキレート２の調製： 化合物２（CAS Reg．No.．[62224-19-5]）は、S．Gronowitz（Ark．Kemi 8，1 955，87）およびS．O．Lawesson（Ark．Kemi 11，1957，337）に記載のように調 製した。 ５-エチニル-２-カルボメトキシチオフェン３の調製： ７５ｍｌのジエチルアミン中の５ｇ（２２．７ｍｍｏｌ）の臭化物３、１６０ ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）のトリス-トリフェニルホスフィンパラジウム（ＩＩ ）クロライドおよび６５ｍｇ（０．３４ｍｍｏｌ）の沃化第一銅の撹拌溶液に４ ．８ｍｌ（３４ｍｍｏｌ）のトリメチルシリルアセチレンを加えた。得られた溶 液を２５℃で撹拌した。１８時間後、溶媒を減圧下に除去し、粗製残留物を３０ ０ｍｌのＥｔ2Ｏ（ジエチルエーテル）に溶解し、１００ｍｌの１ＮのＨＣｌお よび１００ｍｌの飽和重炭酸食塩水で抽出した。その有機層を乾燥し（Ｎａ2 ＳＯ4）、溶媒を減圧下に除去した。粗製残留物は５％のＥｔ2Ｏ／ヘキサンを用 いるフリカゲルによるラッシュシクロマトグラフィーにかけて、４．４ｇ（８１ ％収率）のシリル保護生成物を黄色の固体として得た。この物質は直接に次のス テップに用いた。 ５０ｍｌのジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中の４．４ｇ（１８．５ｍｍｏｌ ）の上記シリル保護アセチレン溶液に３．３ｇ（３５．２ｍｍｏｌ）の弗化カリ ウム１水和物を加えた。２５℃で１５分間後、この混合物を５００ｍｌのＥｔ2 Ｏに注ぎ、１００ｍｌの水で４回（４×１００ｍｌ Ｈ2Ｏ）で抽出した。その 有機層を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、溶媒を減圧下に除去した。粗製残留物を１０％ のＥｔ2Ｏ／ヘキサンを用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにか けて２．６５ｇ（８６％の収率）の所望の生成物３を橙色の固体として得た。Ｎ ＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ： ３．４５（ｓ， １Ｈ）、３．８８（ｓ， ３Ｈ）、 ７．２２（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝３．５Ｈｚ）、７．６５（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝３ ．５Ｈｚ）。計算値（Ｃ8Ｈ6ＳＯ2として）： Ｃ、５７．１８； Ｈ、３．６ ４； Ｓ、１９．２９。実験値： Ｃ、５７．９１； Ｈ、３．７１； Ｓ、１ ９．１８。 シリル基除去の別法も以下のように用いた。７００ｍｌのメタノール中の３． ７ｇ（０．０２ｍｏｌ）の無水Ｋ2ＣＯ3の撹拌懸濁液に、上記で固体として調製 された５９．７ｇのシリル−アセチレンを加えた。この懸濁液を２時間３５℃で 撹拌し、次にメタノールを蒸発した。残留物を５０ｍｌの水に加え、これを３× １５０ｍｌのＥｔ2Ｏで抽出し、一緒にしたその有機画分を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4 ）、蒸発した。粗製残留物を７％のＥｔ2Ｏ／ヘキサンを用いるフラッシュシリ カゲルのクロマトグラフィーにかけて所望の生成物３を９８％の収率（３８．７ ２ｇ）で得た。 Ｎ-（ｔ-ブトキシカルボニル）-グリシナール４の調製： −７８℃の８０ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2中の２ｇ（１２．４ｍｍｏｌ）のＮ-（ｔ-ブ トキシ-カルボニル）-２-ヒドロキシ-エチルアミン（Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃ ａｌｓより入手）の撹拌溶液に１．３ｍｌ（１８．６ｍｍｏｌ）のジメチルスル ホキシド（ＤＭＳＯ）と１．２ｍｌ（１３．７ｍｍｏｌ）の塩化オキサリルを加 えた。５分後、５．４ｍｌ（３８．４ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを加え、こ の溶液を２５℃まで温めた。混合物を２００ｍｌのＥｔ2Ｏに注ぎ、１００ｍｌ の水、１００ｍｌの０．５ＮのＨＣｌ、および１００ｍｌの飽和重炭酸食塩水で 抽出した。その有機画分を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、その溶媒を減圧下に除去した 。この粗製アルデヒドを１００ｍｌのベンゼンに溶解し、その溶媒を再び減圧下 に除去した。この粗製物質は不安定であることがわかり、次のステップにすぐに 用いた。 ４-Ｎ-（ｔ-ブトキシカルボニル）-３-ヒドロキシ-１-（２-カルボメトキシ- ５-チオフェン）-ブチン５の調製： −７８℃の１０ｍｌの無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中の１．７ｇ（１０ ．２ｍｍｏｌ）のアセチレン３の溶液にＴＨＦ中のリチウムビ-ストリメチルシ リルアミドの１モル溶液１４．３ｍｌ（１４．０ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後 、上記の粗製アルデヒド４を５ｍｌの無水ＴＨＦに滴下して加えた。この溶液を −７８℃で１０分間撹拌し、２０分間にわたって０℃に温めた。これに塩化アン モニウムの飽和水溶液５ｍｌを加えた。この混合物を２００ｍｌのＥｔ2Ｏに注 ぎ、１００ｍｌのＨ2Ｏで洗浄し、次に５０ｍｌの飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄した 。その有機層を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、溶媒を減圧下で除去した。粗製残留物を １０〜４０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルのフラッシュクロマト グラフィーにかけて、０．９６ｇ（２９％収率）の所望のアルコール５を黄色味 がか った油状物として得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ： １．４６（ｓ， ９Ｈ）、 ３．３８および３．５８（ＡＢ， ２Ｈ， Ｊ＝３．７Ｈｚ）、３．８８（ｓ， ３Ｈ）、４．７１（ｄｔ， １Ｈ， Ｊ＝２．９， ５．２Ｈｚ）、５．０５ （ｂｒｓ， １Ｈ）、７．１５（ｄ，１Ｈ， Ｊ＝３．９Ｈｚ）、７．６４（ｄ ，１Ｈ， Ｊ＝３．９Ｈｚ）。ＩＲ（そのまま測定）： ２９７８．３、１７２ ９．５、１６８５、１５２３、１４５２、１３６８、１２８６、１１６７、１０ ９８、９５９、８２２、７５０．４ｃｍ-1。高分解マススペクトロメトリー、計 算値（Ｃ15Ｈ19ＮＯ5Ｓとして）： Ｍ+Ｃｓ+、４５８．００３８。実験値： ４５８．００５１。 メチル-５-［（４-Ｎ-（ｔ-ブトキシカルボニル）-アミノ-３-ヒドロキシ）- ブチル］-チエニル-２-カルボキシレート６の調製： ５０ｍｌの酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）中の９４０ｍｇ（２．８９ｍｍｏｌ）の 上記アセチレン５の撹拌溶液に３２０ｍｇの５％Ｐｄ／Ｃを加えた。この混合物 を４０ｐｓｉのＨ2気体下に置き、２５℃で１７時間撹拌した。混合物をＣｅｌ ｉｔｅ（珪藻土）で濾過し、溶媒を減圧下に除去した。粗製残留物を２０％のＥ ｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2を用いるシリカゲルのフラッシュシリカゲルクロマトグラ フィーにかけて、８００ｍｇ（８４％収率）の所望のアルコールを黄色の油状物 として得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ： １．４４（ｓ， ９Ｈ）、１．８１（ ｍ， ２Ｈ）、２．２８（ｂｒｓ， １Ｈ）、２．９９（ｍ， ２Ｈ）、３．１ ０および３．２９（ＡＢ， ２Ｈ， Ｊ＝３， ６．９Ｈｚ）、３．７４（ｍ， １Ｈ）、３．８６（ｓ， ３Ｈ）、４．８９（ｂｒｓ， １Ｈ）、６．８２（ ｄ， １Ｈ，Ｊ＝３．７Ｈｚ）、７．６３（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝３．７Ｈｚ）。 計算値（Ｃ15Ｈ23ＮＯ5Ｓとして）： Ｃ、５４．６９； Ｈ、７．０ ４； Ｎ、４．２５； Ｓ、９．７３。実験値： Ｃ、５４．７９； Ｈ、７． ０２； Ｎ、４．２９； Ｓ、９．６３。 アルコール６の別の調製方法はビス-ｔ-ブトキシカルボニルアリルアミン１４ を以下のように用いる。 ビス-ｔ-ブトキシカルボニルアリルアミン１４の調製： ５００ｍｌのアセトニトリル中の５７．１０ｇ（１．０モル）のアリルアミン と１．２ｇ（０．０１モル）のジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）の溶液に、 １００ｍｌのアセトニトリル中の２２０ｇ（１モル）の（ｔ-ＢＯＣ）2Ｏの溶液 に加え、得られた混合物を６時間撹拌した。この反応混合物をトルエン（１００ ｍｌ）で希釈し、溶媒を減圧下に６０℃で蒸発した。得られた油状物をアセトニ トリル（４００ｍｌ）に再溶解し、さらに１．２ｇ（０．０１ｍｏｌ）のＤＭＡ Ｐを加え、これに１００ｍｌのアセトニトリル中の２２０ｇ（１ｍｏｌ）の（ｔ -ＢＯＣ）2Ｏ溶液をゆっくりと加えた。この反応混合物を１２時間６０℃で撹拌 し、溶媒を減圧下に６０℃で蒸発し、希釈ＮａＨＣＯ3（１００ｍｌ）を加えた 。これを３×１５０ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、一緒にしたその有機層を食塩水 で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、蒸発した。粗製残留物は、５〜２０％のＥｔ ＯＡｃ／ヘキサンのグラジエント溶出によるフラッシュシリカゲルのクロマトグ ラフィーにより、１５６．９ｇ（６３％収率）の所望の生成物１４を透明な結晶 の固体（融点４３〜４４℃）として得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ ）： １．５（ｓ， １８Ｈ）、４．１８（ｄｄ， ２Ｈ， Ｊ＝１５ Ｈｚ， Ｊ＝１ Ｈｚ）、５．１４（ｄｄｄ， ２Ｈ， Ｊ＝１５ Ｈｚ， Ｊ＝１０ Ｈｚ， Ｊ＝１ Ｈｚ）、５．８６（ｄｄｔ， ２Ｈ， Ｊ＝１０ Ｈｚ，Ｊ＝ ５ Ｈｚ， Ｊ＝１ Ｈｚ）。ＩＲ（ＫＢｒ）： ２９７８、２９３５、２８６ ０、１７２４、１６８９、１３４２、１１３０ｃｍ-1。計算値（Ｃ13Ｈ23ＮＯ4 として）： Ｃ、６０．６８； Ｈ、９．０１； Ｎ、５．４４。実験値： Ｃ、６０．７８； Ｈ、９．０４； Ｎ、５．５０。 １-（ビス-ｔ-ブトキシカルボニルアミノ）-２-エタノール１５の調製： ２０ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2中の０．６０ｇ（２．３４ｍｍｏｌ）のビス-ｔ-ブトキ シカルボニルアリルアミン１４の溶液を青色が残存している間は−７８℃でオゾ ン化し（４０ボルト、５００アンペア、１．０リットル／分のＯ2＠３ｐｓｉ） 、１０ｍｌの硫化ジメチルを加え、この混合物を１４時間２５℃で撹拌した。こ の混合物を希釈食塩水に加え、ＣＨ2Ｃｌ2（３×５０ｍｌ）で抽出し、その有機 画分を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、蒸発した。フラッシュシリカゲルを用いるクロマ トグラフィにより、６０３ｍｇ（９９％収率）の所望の生成物１５が透明な結晶 の固体（融点３７〜３９℃）として得られた。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ（ｐ ｐｍ）： １．５０（ｓ， １８Ｈ）、４．３８（ｓ， ２Ｈ）、９．５５（ｓ ， １Ｈ）。ＩＲ（ＫＢｒ）： ２９８４、２９３５、２７２４、１７９２、１ ７３４、１６９９、１３６２、１１５３ｃｍ-1。計算値（Ｃ12Ｈ21ＮＯ5として ）： Ｃ、５５．５８； Ｈ、８．１６； Ｎ、５．４０。実験値： Ｃ、５５ ．２０； Ｈ、８．１９； Ｎ、５．１９。 メチル-５-［（４-Ｎ-（ｔ-ブトキシカルボニル）-アミノ-３-ヒドロキシ）- ブチル］-チエニル-２-カルボキシレート６の調製： −７８℃のＴＨＦ（２５０ｍｌ）中の９．６４ｇ（５９ｍｍｏｌ）の５-エチ ニル-２-カルボメトキシチオフェン３の溶液に６５．６ｍｌ（６０ｍｍｏｌ、０ ．９Ｍ）のリチウムヘキサメチルジシラジド（ＬｉＨＭＤＳ）を加え、混合物を ２時間、−７８℃で撹拌した。ＴＨＦ（４０ｍｌ）中の１５．６ｇ（６０ｍｍｏ ｌ）の１-（ビス-ｔ-ブトキシカルボニルアミノ）-２-エタナール１５の溶液を 反応混合物にカニューレにより加え、混合物を８時間、−７８℃で撹拌した。メ タノール（１０ｍｌ）中の３．４ｍｌ（６０ｍｍｏｌ）の酢酸溶液を冷却物とし て加え、混合物を０℃に温めながら１０分間撹拌し、水（６０ｍｌ）を加えた。 これをＥｔＯＡｃ（３×１００ｍｌ）で抽出し、この有機抽出物を希釈ＮａＨＣ Ｏ3で洗浄し、乾燥した（Ｎａ2ＳＯ4）。溶媒を減圧により約５０ｍｌになるま で除去した。得られた残留物にＥｔＯＡｃ（１２５ｍｌ）を加え、この溶液を、 ７．３８ｇ（３０重量％のアセチレン出発原料）の５％Ｐｄ（炭素上）を含有す るＰａｒｒビンに加え、５５ｐｓｉのＨ2で２４時間水素化した。この粗製水素 化物質をＣｅｌｉｔｅで濾過し、この濾過ケークをメタノール（１００ｍｌ）と ＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で洗浄した。この溶媒を減圧下で蒸発し、この粗製残 留物を、５０％ＥｔＯＡｃ（ヘキサン中）で溶出させるシリカで濾過し、その溶 媒を蒸発した。残留物をベンゼン（５０ｍｌ）と共沸混合した２０ｍｌのメタノ ール（ＭｅＯＨ）で溶媒和させ、無水ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）に再溶解した。この 混合物を、新しく調製したメタノール中の６０ｍｌ（２Ｍ）のナトリウムメトキ シドに加えた。反応混合物を４５分間撹拌し、希釈ＨＣｌ（０．１Ｍ、５０ｍｌ ）を加え、この混合物をＥｔＯＡｃ（３×７５ｍｌ）で抽出した。その有機画分 を一緒にし、ｐＨ７の緩衝液（１Ｍ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、蒸発し た。この粗製残留物を４０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンにより溶出させるフラッシ ュシリカのクロマトグラフィーにかけて９．３２ｇの（４８％収率）の所望の生 成物６を得た。 メチル-５-［（４-Ｎ-（ｔ-ブトキシカルボニル）-アミノ-３-アセチルチオ） -ブチル］-２-チオフェンカルボキレート７の調製： ０℃のＴＨＦ１００ｍｌ中の９．２６ｇ（２８．１ｍｍｏｌ）のアルコール６ の撹拌溶液に５．９ｍｌ（４２ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン（ＴＥＡ）と２． ４ｍｌ（３１ｍｍｏｌ）の塩化メタンスルホニルを加えた。２０分後、１００ｍ ｌのＤＭＦと１２．８ｇ（１１０ｍｍｏｌ）のチオ酢酸カリウムを加え、得られ た溶液を２５℃まで温めた。３日後、この混合物を５００ｍｌの水に注ぎ、８０ ０ｍｌのＥｔ2Ｏで抽出した。その有機層を２００ｍｌの水、２００ｍｌの１Ｎ のＨＣｌ、２００ｍｌの飽和重炭酸食塩水および１００ｍｌの飽和ＮａＣｌ溶液 で洗浄した。その有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、溶媒を減圧下に除去した。こ の粗製残留物を２５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルのフラッシュ クロマトグラフィーにかけて１０．３ｇ（９５％収率）の所望のチオアセテート ７を黄色の油状物として得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）： １．４４ （ｓ， ９Ｈ）、１．９１および２．０４（ＡＢｍ， ２Ｈ）、２．３７（ｓ， ３Ｈ）、２．９６（ｍ， ２Ｈ）、３．３６（ｍ， ２Ｈ）、３．６１（ｍ， １Ｈ）、３．８６（ｓ， ３Ｈ）、４．７４（ｂｒｓ， １Ｈ）、６．７９（ｄ ， １Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ）、７．６２（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝３．６Ｈｚ）。Ｉ Ｒ（そのまま測定）： ３３６６、２９７６．４、１７１３、１５２０、１４６ ２．１、１３６６、１２９０．５、１２６７．３、１１６９、１０９８、７５２ 、６３１ｃｍ-1。高分解マススペクトロメトリー、計算値（Ｃ17Ｈ25ＮＯ5Ｓ2と して）： Ｍ+Ｃｓ+、５２０．０２２９。実験値： ５２０．０２４０。 メチル-５-［（４-Ｎ-（ｔ-ブトキシカルボニル）-アミノ-３-（ジメチルマロ ニル）チオ）-ブチル］-２-チオフェンカルボキシレート８の調製： ０℃の無水メタノール２００ｍｌ中の１０．２ｇ（２６ｍｍｏｌ）の上記チオ アセテート７の撹拌溶液に７．２ｇ（５２ｍｍｏｌ）のＫ2ＣＯ3と３．７ｍｌ（ ２９ｍｍｏｌ）のジメチルクロロマロネートを加えた。３時間後、この混合物を ５００ｍｌの水に注ぎ、Ｅｔ2Ｏ（３×５００ｍｌ）で抽出した。一緒にしたそ の有機層を５００ｍｌの水、次に２００ｍｌの飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、乾 燥した（ＭｇＳＯ4）。溶媒を減圧下に除去し、粗製残留物を、３０％のＥｔＯ Ａｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにかけて、 １１．４６ｇ（９３％収率）の所望のチオエーテル８を黄色味がかった油状物と して得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ： １．４４（ｓ， ９Ｈ）、１．８５およ び２．００（ＡＢｍ， ２Ｈ）、３．０３（ｍ， ３Ｈ）、３．３０（ｍ， ２ Ｈ）、３．８０（ｓ， ６Ｈ）、３．８６（ｓ， ３Ｈ）、５．１０（ｂｒｓ， １Ｈ）、６．８２（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝３．８Ｈｚ）、７．６３（ｄ， １Ｈ ， Ｊ＝３．８Ｈｚ）。ＩＲ（そのまま測定）： ３４４２、２９７４、２９５ ５、１７３４、１７１３、１５１２、１４６０、１４３５、１３６６、１２９１ 、１２６７、１１６７、１０９８、１０２２、７５２ｃｍ-1。高分解マススペク トロメトリー、計算値（Ｃ20Ｈ29ＮＯ8Ｓ2として）： Ｍ+Ｃｓ+、６０８．０３ ８９。実験値： ６０８．０３７０。 ６-［（５-カルボメトキシチエン-２-イル）-エチル］-２-カルボメトキシ-３ -オキソ-３，４，５，６-テトラヒドロ-［１，４］-チアジン９の調製： ０℃のＣＨ2Ｃｌ2（１２ｍｌ）中の４７０ｍｇ（０．９９ｍｍｏｌ）の上記チ オエーテル８の撹拌溶液に４ｍｌのトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を加えた。１． ５時間後、この混合物を５０ｍｌの飽和重炭酸食塩水に注ぎ、ＣＨ2Ｃｌ2（４× １００ｍｌ）で抽出した。溶媒を減圧下に除去し、粗製残留物を１０ｍｌのメタ ノールに溶解した。２５℃で１．５時間の撹拌後、溶媒を減圧下に除去し、粗製 残留物を４０％のＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2を用いるシリカゲルのフラッシュクロ マトグラフィーにかけて２９８ｍｇ（８８％収率）の所望のラクタム９を無色の 油状物として得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ： １．９４（ｍ，２Ｈ）、３．０ １（ｍ， ２Ｈ）、３．４〜３．７（ｍ， ４Ｈ）、３．８０および３．８２ （ｓ， ３Ｈ）、３．８７（ｓ， ３Ｈ）、６．２５（ｂｒｓ， １Ｈ）、６． ８３（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝３．７Ｈｚ）、７．６４（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝３．７ Ｈｚ）。ＩＲ（ＫＢｒ）： ２９５１、１７３２、１６６９、１４６２、１２９ ４、１２６７、１１９４、１１５７、１０９８、１００５、７５２ｃｍ-1。計算 値（Ｃ14Ｈ17ＮＯ5Ｓ2として）： Ｃ、４８．９６； Ｈ、４．９９； Ｎ、４ ．０８； Ｓ、１８．６７。実験値： Ｃ、４９．０６；Ｈ、４．９３； Ｎ、 ４．０９； Ｓ、１８．６０。 メチル-［２-（２-アミノ-４オキソ-４，６，７，８-テトラヒドロ-３Ｈ-ピリ ミド［５，４-６］［１，４］チアジン-６-イル）-エチル］-２，５-チオエノエ ート１０の調製： １５０ｍｌの無水ＣＨ2Ｃｌ2中の１．９ｇ（５．５ｍｍｏｌ）の上記ラクタム ９の撹拌溶液に１．０６ｇ（７．２ｍｍｏｌ）のトリメチルオキソニウムテトラ フルオロボレートを一回で全量を加えた。この溶液を６時間２５℃で撹拌した。 得られた混合物を５０ｍｌの１０％Ｋ2ＣＯ3水溶液に注ぎ、ＣＨ2Ｃｌ2（３×２ ００ｍｌ）で抽出した。一緒にしたその有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、溶媒を 減圧下に除去した。得られた物質は次のステップに直接用いた。 分離フラスコに１．５８ｇ（１６．６ｍｍｏｌ）の乾燥塩酸グアニジンを入れ た。これに６００ｍｌの無水メタノールを加えた。乾燥アルゴンをこの溶液に１ ０分間通気した後、９２６ｍｇ（１７．１ｍｍｏｌ）の乾燥ナトリウムメトキシ ドを加えた。得られた混合物に２０ｍｌのＭｅＯＨ中の上記調製の粗製ラクチム をカニューレを通して加えた。この溶液をアルゴン雰囲気下に２０時間還流した 。そのｐＨを１ＮのＨＣｌで４に調整し、溶媒を減圧下に除去した。粗製残留物 を５００ｍｌのＣＨＣｌ2に溶解し、２×１００ｍｌの水で洗浄した。その有機 層 を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、溶媒を減圧下に除去した。粗製残留物を５〜１０％の ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2を用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにか けて４１３ｍｇの灰色がかった白色の固体を得た。次に、この物質を２５ｍｌの 熱いＭｅＯＨに再溶解し、１８時間かけてゆっくりと４℃に冷却した。固体を濾 過により集めて１８０ｍｇ（９％収率）の所望のピリミジノン１０を黄色味がか った固体として得た。ＮＭＲ（ｄ6-ＤＭＳＯ）δ： １．７２（ｍ， １Ｈ）、 １．８８（ｍ， １Ｈ）、２．８〜３．２２（ｍ， ４Ｈ）、３．５０（ｄｔ， １Ｈ， Ｊ＝２．８Ｈｚ）、５．９９（ｂｒｓ， ２Ｈ）、６．６４（ｂｒｓ ， １Ｈ）、６．９８（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝３．８Ｈｚ）、７．６２（ｄ， １ Ｈ， Ｊ＝３．８Ｈｚ）、１０．０２（ｂｒｓ， １Ｈ）。高分解マススペクト ロメトリー、計算値（Ｃ14Ｈ16Ｎ4Ｏ3Ｓ2として）： Ｍ+Ｎａ+、３７５．０５ ６２。実験値： ７５．０５５０。 ピリミジノン１０の別の調製方法も以下のように用いた。２０ｍｌの無水ＴＨ Ｆ中の５００ｍｇ（１．４６ｍｍｏｌ）のラクタム９の撹拌溶液に６４８ｍｇ（ １．６０ｍｍｏｌ）のＬａｗｅｓｓｏｎの試薬（２，４-ビス（４-メトキシフェ ニル）-１，３-ジチア-２，４-ジホスフェタン-２，４-ジスルヒド）を加えた。 この混合物を２５℃で２０時間撹拌した後、これを５０ｍｌの飽和重炭酸食塩水 に注ぎ、２×２００ｍｌのＥｔＯＡｃで抽出した。一緒にしたその有機層を５０ ｍｌの飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、溶媒を減圧下に除去 した。この粗製チオラクタムを８％のＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2を用いるシリカゲ ルのフラッシュクロマトグラフィーにかけて５２５ｍｇの対応するチオラクタム １１を得た。 この物質を次のステップにすぐに用いた。 １０ｍｌの無水ＴＨＦと１０ｍｌの無水メタノールの混合物中の上記の５２５ ｍｇのチオラクタム１１に１．６ｍｌの１ＮのＮａＯＨを加えた。これに０．１ ｍｌ（１．６ｍｍｏｌ）の沃化メチルを加えてメチル化チオラクタムを作り、こ れを精製せずに以下に記載のように用いた。分離フラスコに１．３９ｇ（１４． ６ｍｍｏｌ）の乾燥塩酸グアニジンを入れた。これに３００ｍｌの無水メタノー ルを加えた。乾燥アルゴンをこの溶液に１０分間通気した後、７９６ｍｇ（１４ ．７ｍｍｏｌ）の乾燥ナトリウムメトキシドを加えた。得られた混合物に上記で 調製された粗製メチレート化チオラクチムをカニューレを通して加えた。この溶 液をアルゴン雰囲気下に４８時間還流した。そのｐＨを１ＮのＨＣｌで４に調整 し、溶媒を減圧下に除去した。粗製残留物を５００ｍｌのＣＨＣｌ3に溶解し、 ２×１００ｍｌの水で洗浄した。その有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、溶媒を減 圧下に除去した。粗製残留物を５〜１０％のＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2を用いるシリ カゲルのフラッシュクロマトグラフィーにかけた。次に、この物質を２０ｍｌの 熱いＭｅＯＨに溶解し、１８時間かけてゆっくりと４℃に冷却した。この固体を 濾過により集めて１３１ｍｇ（９％収率）の所望のピリミジノン１０を得た。 ［２-（２-アミノ-４-オキソ-４，６，７，８-テトラヒドロ-３Ｈ-ピリミド［ ５，４-６］［１，４］チアジン-６-イル）-エチル］-２，５-チエン酸１２の調 製： １８０ｍｇ（０．５１ｍｍｏｌ）のピリミジノン１０に１ＮのＮａＯＨ水溶液 ５ｍｌを加えた。得られた溶液を２５℃で２０時間撹拌した。０℃に冷却した後 、そのｐＨを１ＮのＨＣｌで２に調整した。褐色の固体を濾別し、水で洗浄し、 減圧下に乾燥して１１１ｍｇ（６４％収率）の所望の酸１２を褐色味がかった固 体として得た。ＮＭＲ（ｄ6-ＤＭＳＯ）δ： １．７２（ｍ，１Ｈ）、１．９２ （ｍ，１Ｈ）、２．７８〜３．６８（ｍ）、６．０７（ｂｒｓ， ２Ｈ）、６． ６８（ｂｒｓ， １Ｈ）、６．９２（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝３．７Ｈｚ）、７．５ ２（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝３．７Ｈｚ）、１０．１２（ｂｒｓ， １Ｈ）、１２． ８９（ｂｒｓ， １Ｈ）。高分解マススペクトロメトリー、計算値（Ｃ13Ｈ14Ｎ4 Ｏ3Ｓ2として）： Ｍ+、３３８．０５０７。実験値： ３３８．０５１７。 ４-［２-（２-アミノ-４-オキソ-４，６，７，８-テトラヒドロ-３Ｈ-ピリミ ド［５，４-６］［１，４］チアジン-６-イル）-エチル］-２，５-チエノイルア ミノ-Ｌ-グルタミン酸ジエチルエステル１３の調製： ５ｍｌの無水ＤＭＦ中の１１０ｍｇ（０．３３ｍｍｏｌ）の上記酸１２の撹拌 溶液に４８ｍｇ（０．３６ｍｍｏｌ）の１-ヒドロキシ-ベンゾトリアゾール水和 物、６２μｌ（０．３６ｍｍｏｌ）のジイソプロピルエチルアミン、８６ｍｇ（ ０．３６ｍｍｏｌ）のグルタミン酸ジエチルエステル塩酸塩および１０６ｍｇ（ ０．３６ｍｍｏｌ）の１-（３-ジメチルアミノプロピル）-３-エチルカルボジイ ミドメトヨージドを加えた。得られた溶液をアルゴン雰囲気下、２５℃で２０時 間撹拌し、次に５０ｍｌの水に注いだ。この水を２×１５０ｍｌのＥｔＯＡＣで 抽出した。一緒にしたその有機層を、３×５０ｍｌの水、次に１０ｍｌの飽和Ｎ ａＣｌ溶液で逆抽出し、乾燥した（ＭｇＳＯ4）。溶媒を減圧下に除去し、粗製 残留物を０〜１０％のＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2を用いるシリカゲルのフラッシュク ロマトグラフィーにかけて１２０ｍｇ（７１％収率）の所望のアミド１３を黄色 味がかった無定形固体として得た。ＮＭＲ（ｄ6-アセトン）δ： １．２０（ｍ ， ６Ｈ）、２．２（ｍ， １Ｈ）、２．４６（ｔ， １Ｈ， Ｊ＝７．６Ｈｚ ）、２．７８（ｓ， １Ｈ）、２．８２（ｓ， １Ｈ）、２．９２〜３．１（ｍ ， ２Ｈ）、３．４１（ｍ， １Ｈ）、３．７２（ｄｔ， １Ｈ， Ｊ＝３．０ ，１２．７Ｈｚ）、４．０２〜４．２（ｍ， ４Ｈ）、４．５８（ｍ， １Ｈ） 、５．９０（ｂｒｓ， １Ｈ）、６．０５（ｂｒｓ， １Ｈ）、６．９０（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝３．８Ｈｚ）、７．５８（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝３．８Ｈ ｚ）、７．７８（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８Ｈｚ）。高分解マススペクトロメトリー 、計算値（Ｃ22Ｈ29Ｎ5Ｏ6Ｓ2として）： Ｍ+Ｎ+、５２４．１６３８。実験値 ： ５２４．１６５０。 ４-［２-（２-アミノ-４-オキソ-４，６，７，８-テトラヒドロ-３Ｈ-ピリミ ド［５，４-６］［１，４］チアジン-６-イル）-エチル］-２，５-チエノイルア ミノ-Ｌ-グルタミン酸１： １１５ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）の上記ジエチルエステル１３に３ｍｌの１Ｎ のＮａＯＨ水溶液を加えた。得られた混合物を２５℃で１４時間撹拌した。０℃ に冷却した後、そのｐＨをＨＣｌ水溶液で３．５に調整した。固体を濾過し、水 で洗浄し、減圧下に乾燥して８２ｍｇ（８０％収率）の所望の酸を灰色がかった 白色の固体として得た。ＮＭＲ（ｄ6-ＤＭＳＯ）δ： １．６２〜２．０２（ｍ ， ４Ｈ）、２．２７（ｍ， ２Ｈ）、２．７８〜３．００（ｍ， ３Ｈ）、４ ．２７（ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝６．８Ｈｚ）、６．００（ｂｒｓ， ２Ｈ）、６ ．６３（ｂｒｓ， １Ｈ）、６．８８（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝３．７Ｈｚ）、７． ６３（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝３．７Ｈｚ）、８．３７（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝７．４ Ｈｚ）、１０．０５（ｂｒｓ， １Ｈ）、１２．８５（ｂｒｓ， ２Ｈ）。ＩＲ （ＫＢｒ）： ３３７１、１７００、１６４３、１５４３、１３４５ｃｍ-1。高 分解マススペクトロメトリー、計算値（Ｃ18Ｈ21Ｎ5Ｏ6Ｓ2として）： Ｍ+Ｈ+ 、４６８．１０１２。実験値： ４６８．１０２５。分析計算値（Ｃ18Ｈ21Ｎ5 Ｏ6Ｓ2・１．５Ｈ2Ｏとして）：Ｃ、４３．７１； Ｈ、４．８９； Ｎ、１４ ．１６； Ｓ、１２．９７。実験値： Ｃ、４３．５０； Ｈ、４．６７； Ｎ 、１４．０７； Ｓ、１２．７２。生物学的および生化学的評価 ＧＡＲトランスホルミラーゼの阻害定数の測定： Youngら（Biochemistry 23(1984)，3979-3986）のＧＡＲ-トランスホルミラー ゼ（ＧＡＲＦＴ）アッセイ法を改良して以下に記載のように用いた。反応混合物 は、ヒトＧＡＲＦＴの触媒領域、０〜２５０ｎＭの化合物１、２０μＭグリシン アミドリボヌクレオチド（ＧＡＲ）、１０または２０μＭのＮ10-ホルミル-５， ８-ジデアザ葉酸（ＦＤＤＦ）、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ-ＫＯＨ、ｐＨ ７．５お よび５０ｍＭのＫＣｌを含有した。反応は酵素を最終濃度１１ｎＭまで加えるこ とにより開始し、その後は２０℃での２９４ｎｍの吸光度の増加をモニターした （ｅ294＝１８．９ｍＭ-1ｃｍ-1）。 ＧＡＲＦＴ阻害定数（Ｋｉ）は、定常状態の触媒速度の阻害剤と基質の濃度に 対する依存性から決定した。観察された阻害の種類は、見掛のＫｉ（Ｋｉ、見掛 ）がＦＤＤＦの濃度に対して依存性があることからＦＤＤＦに関して競合的であ ると決定され、Ｋｉ、見掛＝Ｋｉ＋（Ｋｉ／Ｋｍ）［ＦＤＤＦ］により表される ことが示された。ＦＤＤＦに関するミカエリス定数（Ｋｍ）は、触媒速度のＦＤ ＤＦ濃度に対する依存度により独立して決定された。ＫｍとＫｉの両方の決定に 関するデータは、非線形法によりミカエリス等式、または競合的阻害に関するミ カエリス等式に適切に適合させたものである。固い結合阻害から得られたデータ を分析し、それらデータを非線形方法によりMorisson（Biochem Biophys Acta 1 85(1969)，269-286）の固い結合の等式に適合させることによってＫｉを決定し た。 細胞系： 使用された細胞系とそれらの起源を表１に示す。各細胞系の成長条件と培地条 件は表２に要約する。すべての培養物は加湿インキュベーター中、３７℃、５％ 空気ＣＯ2に保持した。 in vitro成長阻害： 阻害剤の原液を１０ｍＭの重炭酸ナトリウム水溶液にて調製し、細胞培養実験 のために−２０℃で１ｍｌのアリコートにて保存した。細胞成長の阻害はMosman n（J．Immunol．Methods 65(1983)，55-63）の方法に改良を加えた方法を用いて 測定した。 各細胞系の中間対数増殖期細胞を、透析したウシ胎児血清（Hyclone Laborato ries社、ローガン、ユタ州、米国）を加えた新鮮なＲＰＭＩ成長培地（Mediatec h、ワシントンＤＣ）中で１８，５００細胞／ｍｌまで希釈し、次に９６ウエル のマイクロタイタープレートのカラム２〜カラム１２に分注した。カラム１はブ ランクとして用いるために細胞を加えずに同じ容量（１３５ｍｌ）の新しい培地 で満たした。次に、プレートを３７℃、５％空気ＣＯ2インキュベーターに置い た。１〜４時間後、プレートをインキュベーターから取り出した後、化合物１を １０倍の最終濃度、１５ｍｌ／ウエルの２希釈物で、カラム１２〜カラム４に加 えた。リバーサル実験のために、ヒポキサンチン（１．７５ｍＭ）またはＡＩＣ Ａ（１．７５ｍＭ）をすべての医薬溶液（最終濃度：１７５ｍＭ）に含ませた。 各濃度の化合物１を含有するウエルは各プレートで４重に調製した。化合物１を 含まない１５ミリリットルの培地をプレートのカラム１のウエルに加えた。次に 、細胞をインキュベーターに戻し、全インキュベーション時間中そのままの状態 に保持した。Ｌ１２１０細胞とＬ１２１０／ＣＩ９２０細胞に関しては３日目、 またはＣＣＲＦ−ＣＥＭ細胞に関しては５日目に、組織培養培地に溶解した５０ ｍｌの０．８ｍｇ／ｍｌのＭＴＴ（（４，５-ジメチルチアゾール-２-イル）-２ ，５-ジフェニルテトラゾリウムブロミド； Sigmaカタログ番号Ｍ２１２８）を すべてのプレートの各ウエルに加え、その後に細胞をインキュベーターに戻した 。４時間後、すべてのプレートをインキュベーターから取り出し、１２００ｒｐ ｍで７分間遠心した。培地をサイホンで吸い出し、１５０ｍｌのＤＭＳＯをすべ てのプレートの各ウエルに加えた。次に、プレートを１時間、暗室、室温で渦ミ キサーを用いて低速度で混合した。代謝されたＭＴＴの程度はMolecular Device s VmaxTM動力学的マイクロプレートリーダー上で５４０ｎｍでの分光測定により 決定した。ＭＴＴ代謝による測定で細胞成長を５０％だけ減少させるのに必要な 医薬の濃度は、対照Ｏ．Ｄ．（マイナスブランク）のちょうど５０％前後のＯ． Ｄ．（マイナスブランク）間に内挿することにより決定した。 In Vivo抗腫瘍活性： ０日目に、６Ｃ３ＨＥＤリンパ肉腫の２ｍｍ2トロカール断片を６匹のＣ３Ｈ ／Ｈｅ雌マウス群の腋窩領域に皮下移植した。１日目から始めて、試験化合物は ９日間にわたって１日１回与えられる４０％Ｅｎｃａｐｓｉｎの形で腹腔内に投 与した。対照動物には試験化合物を用いずに同一の処置を行なった。以下の表４ に示される阻害パーセントは、１１日目の対照腫瘍（希釈剤のみを投与）の質量 を試験化合物を投与した動物のものと比較することにより算出した。 ０日目に、Ｃ３Ｈ／ＢＡ乳房腺癌の２ｍｍ2トロカール断片を６匹のＣ３Ｈ／ Ｈｅ雌マウス群の腋窩領域に皮下移植した。１日目から始めて、試験化合物は９ 日間にわたって１日１回与えられる４０％Ｅｎｃａｐｓｉｎの形で腹腔内に投与 した。対照動物には試験化合物を用いずに同一の処置を行なった。阻害パーセン トは、１４日目の対照腫瘍（希釈剤のみを投与）の質量を試験化合物を投与した 動物のものと比較することにより算出した。結果を表５に示す。 当業者にとっては多様な改良および変形が本発明の方法と生成物に行なえ得る ことが明らかであろう。 可能であれば、化学上の問題として、ここで挙げた化学の基は置換することが できる。ある場合では、この可能性は例えば置換または未置換のＣ1〜Ｃ3アルキ ル基を列挙することにより明確にされる。 ２つ以上のＲ6基をここで挙げたいずれか式に列挙する場合、各々のＲ6は示さ れた可能な基の中から独立して選択することができる。
【手続補正書】特許法第１８４条の７第１項 【提出日】１９９５年７月２７日 【補正内容】 ４０．Ａが硫黄であり；Ｘ’がＣＨ2であり；そしてＹが硫黄である、請求項３ ９記載の化合物。 ４１．［２-（２-アミノ-４-オキソ-４，６，７，８-テトラヒドロ-３Ｈ-ピリミ ド［５，４-６］-［１，４］チアジン-６-イル）-エチル］-２，５-チエン酸 である、請求項３９記載の化合物。 ４２．次式： で表される化合物。 ４３．光学活性である、請求項４２記載の化合物。 ４４．以下の構造： を有する、請求項４３記載の化合物。 ４５．以下の構造： を有する、請求項４３記載の化合物。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 513/04 ３８１ Ｃ０７Ｄ 513/04 ３８１ 517/04 517/04 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ)，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｚ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＴ，ＬＵ， ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，Ｐ Ｌ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 ロミネス，ウイリアム，エイチ. アメリカ合衆国 92130 カリフォルニア 州 サンディエゴ，フューチュラ ストリ ート 12665番地 (72)発明者 パルマー，シンシア エル. アメリカ合衆国 91941 カリフォルニア 州 ラメサ，ビュッテ ストリート 8654 番地

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．次式Ｉ： （式中、 Ａは、酸素、硫黄またはセレンであり； Ｘは、置換または未置換のＣ1〜Ｃ3アルキル基、置換または未置換のＣ2〜 Ｃ3アルケニル基、置換または未置換のＣ2〜Ｃ3アルキニル基、置換または未置 換のアミノ基、硫黄または酸素であり； Ｙは、酸素、硫黄またはＮＨであり； Ｂは、水素またはハロゲンであり； Ｃは、水素、ハロゲンまたは置換若しくは未置換のＣ1〜Ｃ6アルキル基であ り；そして Ｒ1とＲ2は独立して水素であるか、または容易に加水分解可能なエステル基 を、結合したＣＯ2とともに形成する部分である。） により表される化合物またはその薬学的に許容される塩。 ２．Ｘが、ＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ2、ＮＨ、酸素、硫黄、ＣＨ（ＣＨ2ＯＨ）またはＮ ＣＨ3である、請求項１記載の化合物または塩。 ３．Ｙが硫黄または酸素であり、Ｂが水素であり、そしてＣが水素またはＣＨ3 である、請求項１記載の化合物または塩。 ４．Ａが硫黄であり、Ｙが硫黄であり、そしてＲ1とＲ2がそれぞれ水素である、 請求項３記載の化合物または塩。 ５．ＸがＣＨ2である、請求項４記載の化合物または塩。 ６．Ｒ1とＲ2のそれぞれが、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ヒドロキシアルキル、ア ルキルアリールおよびアリールアルキルから独立して選択される、請求項１記 載の化合物または塩。 ７．Ｒ1とＲ2がそれぞれ独立して水素またはＣ1〜Ｃ2アルキルである、請求項６ 記載の化合物または塩。 ８．Ａが硫黄であり、Ｙが硫黄であり、そしてＸがＣＨ2である、請求項７記載 化合物または塩。 ９．Ｂが水素であり、Ｃが水素であり、そしてＲ1とＲ2がそれぞれ水素である、 請求項８記載の化合物または塩。 １０．（４-［２-（２-アミノ-４-オキソ-４，６，７，８-テトラヒドロ-３Ｈ- ピリミド［５，４-６］-［１，４］チアジン-６-イル）-エチル］-２，５-チエ ノイルアミノ-Ｌ-グルタミン酸）ジエチルエステル； ４-［２-（２-アミノ-４ -オキソ-４，６，７，８-テトラヒドロ-３Ｈ-ピリミド［５，４-６］［１，４］ チアジン-６-イル）-エチル］-２，５-チエノイルアミノ-Ｌ-グルタミン酸；４- ［３-（２-アミノ-４-オキソ-４，６，７，８-テトラヒドロ-３Ｈ-ピリミド［５ ，４-６］［１，４］チアジン-６-イル）-プロピル］-２，５-チエノイルアミノ -Ｌ-グルタミン酸；４-［２-（２-アミノ-４-オキソ-４，６，７，８-テトラヒ ドロ-３Ｈ-ピリミド-［５，４-６］［１，４］チアジン-６-イル）-エチル］-３ -メチル-２，５-チエノイルアミノ-Ｌ-グルタミン酸； および４-［２-（２-アミノ-４-オキソ-４，６，７，８-テトラヒドロ-３Ｈ -ピリミド［５，４-６］［１，４］チアジン-６-イル）-エチル］-２，５-フラ ノイルアミノ-Ｌ-グルタミン酸から選択される、請求項１記載の化合物または塩 。 １１．（ｉ）次式Ｉ： （式中、 Ａは、酸素、硫黄またはセレンであり； Ｘは、置換または未置換のＣ1〜Ｃ3アルキル基、置換または未置換のＣ2〜 Ｃ3アルケニル基、置換または未置換のＣ2〜Ｃ3アルキニル基、置換または未置 換のアミノ基、硫黄または酸素であり； Ｙは、酸素、硫黄またはＮＨであり； Ｂは、水素またはハロゲンであり； Ｃは、水素、ハロゲンまたは置換若しくは未置換のＣ1〜Ｃ6アルキル基であ り；そして Ｒ1とＲ2はそれぞれ水素であるか、または容易に加水分解可能なエステル基 を、結合したＣＯ2とともに形成する部分である。） により表される効果的な量の化合物またはその薬学的に許容される塩、および （ｉｉ）薬学的に許容されるキャリヤー、賦形剤または希釈剤を含む、医薬組成 物。 １２．Ｘが、ＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ2、ＮＨ、酸素、硫黄、ＣＨ（ＣＨ2ＯＨ）または ＮＣＨ3である、請求項１１記載の医薬組成物。 １３．Ｙが硫黄または酸素であり、Ｂが水素であり、そしてＣが水素またはＣＨ3 である、請求項１１記載の医薬組成物。 １４．Ａが硫黄であり、Ｙが硫黄であり、そしてＸがＣＨ2である、請求項１３ 記載の医薬組成物。 １５．Ｃが水素であり、そしてＲ1とＲ2がそれぞれ水素である、請求項１４記載 の医薬組成物。 １６．次式Ｉ： （式中、 Ａは、酸素、硫黄またはセレンであり； Ｘは、置換または未置換のＣ1〜Ｃ3アルキル基、置換または未置換のＣ2〜 Ｃ3アルケニル基、置換または未置換のＣ2〜Ｃ3アルキニル基、置換または未置 換のアミノ基、硫黄または酸素であり； Ｙは、酸素、硫黄またはＮＨであり； Ｂは、水素またはハロゲンであり； Ｃは、水素、ハロゲンまたは置換若しくは未置換のＣ1〜Ｃ6アルキル基であ り；そして Ｒ1とＲ2はそれぞれ水素であるか、または容易に加水分解可能なエステル基 を、結合したＣＯ2とともに形成する部分である。） により表される効果的な量の化合物またはその薬学的に許容される塩を哺乳類 または鳥類の宿主に投与することを含む、微生物または高等生物の細胞の成長ま たは増殖を阻害する方法。 １７．Ｘが、ＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ2、ＮＨ、酸素、硫黄、ＣＨ（ＣＨ2ＯＨ）または ＮＣＨ3である、請求項１６記載の方法。 １８．Ｙが硫黄または酸素であり、Ｂが水素であり、そしてＣが水素またはＣＨ3 である、請求項１６記載の方法。 １９．Ａが硫黄であり、Ｙが硫黄であり、そしてＸがＣＨ2である、請求項１８ 記載の方法。 ２０．Ｃが水素であり、そしてＲ1とＲ2がそれぞれ水素である、請求項１９記載 の方法。 ２１．次式ＶＩ： （式中、 Ｙは酸素、硫黄またはＮＨであり； Ｂは水素またはハロゲンであり； Ｃは水素、ハロゲンまたは置換若しくは未置換のＣ1〜Ｃ6アルキル基であり ； Ｒ6は水素であるか、または結合したＣＯ2とともに容易に加水分解の可能な エステル基を形成する部分であり；そして Ｒ4とＲ5はそれぞれ独立して水素または容易に除去可能な窒素保護基である 。） で表される化合物。 ２２．Ｙが硫黄であり；Ｂが水素であり；Ｃが水素であり；Ｒ6が水素、Ｃ1〜Ｃ6 アルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルアリールまたはアリールアルキルで あり；そしてＲ4とＲ5が、それぞれが独立して水素、ｔ-ブトキシカルボニル、 ベンジルオキシカルボニルまたはベンジルである請求項２１記載の化合物。 ２３．４-Ｎ-（ｔ-ブトキシカルボニル）-３-ヒドロキシ-１-（２-カルボメトキ シ-５-チオフェン）-ブチンである、請求項２１記載の化合物。 ２４．次式ＶＩＩ”： （式中、 Ｘ’は、置換または未置換のＣ1〜Ｃ3アルキル基、置換または未置換のＣ2 〜Ｃ3アルケニル基、置換または未置換のＣ2〜Ｃ3アルキニル基、置換または未 置換のアミノ基、硫黄または酸素であり； Ａは、酸素、硫黄またはセレンであり； Ｙは、酸素、硫黄またはＮＨであり； Ｂは、水素またはハロゲンであり； Ｃは、水素、ハロゲンまたは置換若しくは未置換のＣ1〜Ｃ6アルキル基であ り； Ｒ6は水素であるか、または容易に加水分解可能なエステル基を、結合した ＣＯ2とともに形成する部分であり；そして Ｒ4とＲ5はそれぞれ独立して水素または容易に除去可能な窒素保護基である 。） で表される化合物。 ２５．Ｘ’がＣＨ2であり；Ｙが硫黄であり；Ｂが水素であり；Ｃが水素であり ；Ｒ6が水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルアリールまた はアリールアルキルであり；そしてＲ4とＲ5がそれぞれ独立して水素、ｔ-ブト キシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルまたはベンジルである、請求項２４ 記載の化合物。 ２６．メチル-５-［（４-Ｎ-（ｔ-ブトキシカルボニル）-アミノ-３-ヒドロキシ ）-ブチル］-チエニル-２-カルボキシレートである、請求項２４記載の化合物。 ２７．次式ＶＩＩＩ”： （式中、 Ｘ’は、置換または未置換のＣ1〜Ｃ3アルキル基、置換または未置換のＣ2 〜Ｃ3アルケニル基、置換または未置換のＣ2〜Ｃ3アルキニル基、置換または未 置換のアミノ基、硫黄または酸素であり； Ｙは、酸素、硫黄またはＮＨであり； Ｂは、水素またはハロゲンであり； Ｃは、水素、ハロゲンまたは置換若しくは未置換のＣ1〜Ｃ6アルキル基であ り； Ｒ6は、水素であるか、または容易に加水分解可能なエステル基を、結合し たＣＯ2とともに形成する部分であり； Ｒ4とＲ5は、それぞれ独立して水素または容易に除去可能な窒素保護基であ り；そして Ａｃは、アシル基である。） で表される化合物。 ２８．Ｘ’がＣＨ2であり；Ｙが硫黄であり；Ｂが水素であり；Ｃが水素であり ；Ｒ6が水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルアリールまた はアリールアルキルであり；そしてＲ4とＲ5がそれぞれ独立して水素、ｔ-ブト キシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルまたはベンジルである、請求項２７ 記載の化合物。 ２９．メチル-５-［（４-Ｎ-（ｔ-ブトキシカルボニル）-アミノ-３-アセチルチ オ）-ブチル］-２-チオフェンカルボキレートである請求項２７記載の化合物。 ３０．次式ＩＸ”： （式中、 Ａは、酸素、硫黄またはセレンであり； Ｘ’は、置換または未置換のＣ1〜Ｃ3アルキル基、置換または未置換のＣ2 〜Ｃ3アルケニル基、置換または未置換のＣ2〜Ｃ3アルキニル基、置換または未 置換のアミノ基、硫黄または酸素であり； Ｙは、酸素、硫黄またはＮＨであり； Ｂは、水素またはハロゲンであり； Ｃは、水素、ハロゲンまたは置換若しくは未置換のＣ1〜Ｃ6アルキル基であ り； 各々のＲ6は独立して水素であるか、または容易に加水分解の可能なエステ ル基を、結合したＣＯ2とともに形成する部分であり；そして Ｒ4とＲ5はそれぞれ独立して水素または容易に除去可能な窒素保護基である 。） で表される化合物。 ３１．Ａが硫黄であり；Ｘ’がＣＨ2であり；Ｙが硫黄であり；Ｂが水素であり ；Ｃが水素であり；Ｒ6が水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ヒドロキシアルキル、アル キルアリールまたはアリールアルキル；そしてＲ4とＲ5がそれぞれ独立して水素 、ｔ-ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルまたはベンジルである、 請求項３０記載の化合物。 ３２．メチル-５-［（４-Ｎ-（ｔ-ブトキシカルボニル）-アミノ-３-（ジメチル マロニル）チオ）-ブチル］-２-チオフェンカルボキレートである請求項３０記 載の化合物。 ３３．次式Ｘ”： （式中、 Ａは、酸素、硫黄またはセレンであり； Ｘ’は、置換または未置換のＣ1〜Ｃ3アルキル基、置換または未置換のＣ2 〜Ｃ3アルケニル基、置換または未置換のＣ2〜Ｃ3アルキニル基、置換または未 置換のアミノ基、硫黄または酸素であり； Ｙは、酸素、硫黄またはＮＨであり； Ｂは、水素またはハロゲンであり； Ｃは、水素、ハロゲンまたは置換若しくは未置換のＣ1〜Ｃ6アルキル基であ り；そして 各々のＲ6は独立して水素であるか、または容易に加水分解の可能なエステ ル基を、結合したＣＯ2とともに形成する部分である。） で表される化合物。 ３４．Ａが硫黄であり；Ｘ’がＣＨ2であり；Ｙが硫黄であり；Ｂが水素であり ；Ｃが水素であり；そして各々のＲ6が独立して水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ヒド ロキシアルキル、アルキルアリールまたはアリールアルキルである、請求項３３ 記載の化合物。 ３５．６-［（５-カルボメトキシチエン-２-イル）-エチル］-２-カルボメトキ シ-３-オキソ-３，４，５，６-テトラヒドロ-［１，４］-チアジンである、請求 項３３記載の化合物。 ３６．次式ＸＩ”： （式中、 Ａは、酸素、硫黄またはセレンであり； Ｘ’は、置換または未置換のＣ1〜Ｃ3アルキル基、置換または未置換のＣ2 〜Ｃ3アルケニル基、置換または未置換のＣ2〜Ｃ3アルキニル基、置換または未 置換のアミノ基、硫黄または酸素であり； Ｙは、酸素、硫黄またはＮＨであり； Ｂは、水素またはハロゲンであり； Ｃは、水素、ハロゲンまたは置換若しくは未置換のＣ1〜Ｃ6アルキル基であ り；そして Ｒ6は、水素であるか、または容易に加水分解可能なエステル基を、結合し たＣＯ2とともに形成する部分である。） で表される化合物。 ３７．Ａが硫黄であり；Ｘ’がＣＨ2であり；Ｙが硫黄であり；Ｂが水素であり ；Ｃが水素であり；そしてＲ6が水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ヒドロキシアルキル 、アルキルアリールまたはアリールアルキルである、請求項３６記載の化合物。 ３８．メチル-［２-（２-アミノ-４-オキソ-４，６，７，８-テトラヒドロ-３Ｈ -ピリミド［５，４-６］［１，４］チアジン-６-イル）-エチル］-２，５-チエ ノエートである、請求項３６記載の化合物。 ３９．次式ＸＩＩ”： （式中、 Ａは、酸素、硫黄またはセレンであり； Ｘ’は、置換または未置換のＣ1〜Ｃ3アルキル基、置換または未置換のＣ2 〜Ｃ3アルケニル基、置換または未置換のＣ2〜Ｃ3アルキニル基、置換または未 置換のアミノ基、硫黄または酸素であり； Ｙは、酸素、硫黄またはＮＨであり； Ｂは、水素またはハロゲンであり；そして Ｃは、水素、ハロゲンまたは置換若しくは未置換のＣ1〜Ｃ6アルキル基であ る。） で表される化合物。 ４０．Ａが硫黄であり；Ｘ’がＣＨ2であり；そしてＹが硫黄である、請求項３ ９記載の化合物。 ４１．［２-（２-アミノ-４-オキソ-４，６，７，８-テトラヒドロ-３Ｈ-ピリミ ド［５，４-６］-［１，４］チアジン-６-イル）-エチル］-２，５-チエン酸で ある、請求項３９記載の化合物。
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