KR930005174B1 - 항생물질 유도체의 제조방법 - Google Patents

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Description

항생물질 유도체의 제조방법

본 발명은 우수한 항균활성을 나타내는 신규의 2-(4-치환아미노-3-옥소-2-이속사졸리디닐)-5-옥소-2-테트라히드로푸란 카르복실산 유도체의 제조방법에 관한 것이다.

최근, 그램양성 및 그램음성 박테리아에 대해 항균활성을 나타내는 신규의 항생물질 TAN-588(이후 때때로 “TAN-588”로 약칭한다)이 토양으로부터 분리된 엠페도박터 및 리조박터 속의 미생물로부터 수거되었다.

항생물질 TAN-588은 5-옥소-2-테트라히드로 푸란카르복실산이 그의 질소원자에 결합된 3-옥소이속사졸리딘고리의 새로운 구조를 갖는다.

본 발명자들은 항생물질 TAN-588의 유도체를 합성하고, 이들 유도체가 우수한 항균활성을 나타내며, 항균제로 이용될 수 있다는 것을 발견하였다.

지금까지, 1-메틸아세트산기가 그의 질소원자에 도입된 3-옥소이속사졸리딘 고리 화합물의 합성이 보고되었다[Tsuji and Yamana ; Heterocycles, 8, 153(19771)]. 그러나 상기의 1-메틸아세트산기를 갖는 화합물이 항균활성을 나타내는 것이 관찰되지 않는다는 것이 보고되었다.

본 발명은 유용한 항균활성을 나타내는 신규의 2-(4-치환아미노-3-옥소-2-이속사졸리디닐)-5-옥소-2-테트라히드로푸란 카르복실산 유도체의 제조방법을 목적으로 한다.

계속된 연구에 의해, 본 발명자들은 3-옥소이속사졸리딘고리의 5-위치 또는 5-옥소테트라히드로푸란 고리의 3- 또는 4- 위치에 치환체를 임의로 갖는 2-(4-치환아미노-3-옥소-2-이속사졸리디닐)-5-옥소-2-테트라히드로푸란 카르복실산 유도체를 화학적으로 합성할 수 있다는 것을 발견하였다. 이런 발견을 더욱 연구하여 본 발명이 완성되었다. 본 발명은 (1)하기 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 그의 염.

(상기 식중 R¹은 아미노 또는 질소를 통해 결합된 유기잔기를 나타내고 ; R²는 카르복실 또는 그로부터 유도될 수 있는 기를 나타내며 ; R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷및 R⁸은 각각 수소 또는 유기잔기를 나타내고(R⁵또는 R⁶가 R⁷또는 R⁸과 함께 화학결합 또는 고리를 형성하는 경우 포함) ; X는 수소, 메톡시 또는 포르밀아미노를 나타내고, 단 R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷및 R⁸은 동시에 수소원자가 아니다)

(2) 하기 일반식(Ⅲ)

[식중, R^1′는 질소를 통해 결합된 유기잔기를 나타내고 ; R³및 R⁴는 각각 수소 또는 유기잔기를 나타내며 (R³및 R⁴가 동시에 수소인 경우 포함) ; X는 수소, 메톡시 또는 포르밀아미노를 나타낸다]의 화합물을 하기 일반식(Ⅱ)

[식중, R^2′는 카르복실기로부터 유도될 수 있는 기를 나타내고 ; R⁵, R⁶, R⁷및 R⁸은 각각 수소 또는 유기잔기를 나타낸다[R⁵, R⁶, R⁷및 R⁸이 동시에 수소인 경우 포함)] 또는 그의 반응성 유도체와 반응시키고, 필요시 생성된 화합물의 R^1′및/또는 R^2′를 변형 시킴을 특징으로 하는 하기 일반식(Ⅰ′)의 화합물의 제조방법.

[식중, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷및 R⁸은 각각 수소 또는 유기잔기를 나타내고(R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷및 R⁸이 모두 동시에 수소인 경우 포함) ; X는 상기에 정의한 바와같다.]

(3) 화합물(Ⅲ)을 하기 일반식(Ⅳ)의 화합물과 반응시키고, 필요시 생성된 화합물의 R^1′및/또는 R^2′를 변형시킴을 특징으로 하는 화합물(Ⅰ′)의 제조방법.

[상기 식중, R^2′, R⁵, R⁶, R⁷및 R⁸은 상기에 정의한 바와같고(R⁵, R⁶, R⁷및 R⁸은 모두가 동시에 수소인 경우 포함), Y는 이탈기를 나타낸다.]

(4) 하기 일반식(Ⅱ′)의 화합물

[상기 식중, R^2′, R⁵, R⁶, R⁷및 R⁸은 상기에 정의한 바와같고(R⁵, R⁶, R⁷및 R⁸이 모두 동시에 수소인 경우 포함), 단 R⁵, R⁶, R⁷및 R⁸모두가 동시에 수소일때, R^2′는 에톡시카르보닐이 아니다.]

(5) 화합물(Ⅳ), 및 (6) 화합물(Ⅰ) 또는 그의 염을 함유한 항균제에 관한 것이다.

상기 일반식에서 R¹또는 R^1′로 표시되는 질소를 통해 결합된 유기잔기를 아실아미노, 탄소를 통해 치환된 아미노, 알케닐아미노, 티오아미노, 실리아미노, 포스포노아미노 및 일반식 -CO-CO-NH-로 표시되는 기를 포함한 기이다.

상기의 아실아미노에서 아실은 예를들면 페니실린 유도체의 6-아미노기에 치환된 아실기 및 세팔로스포린 유도체의 7-아미노기에 치환된 아실기와 같은 공지의 아실기이다.

상기 아실아미노기의 예를들면 일반식

[식중, R¹³은 수소 알킬^*(본 명세서에서 사용된 각기의 설명에서 “^*”를 갖는 기는 치환체(들)를 갖는 기를 나타낸다.), 알케닐^*, 시클로알킬^*, 아릴^*, 헤테로고리^*, 알콕시^*또는 아릴옥시^*를 나타내고 ; R¹⁴는 수소 또는 알킬^*을 나타낸다(R¹³이 R¹⁴와 함께 고리^*를 형성하는 경우 포함]의 기 ; 일반식

{식중, R¹⁵는 수소, 아미노산잔기^*, 아미노 보호기 또는 일반식 -R¹⁷-(CH₂)n-C(=Z)-(식중, R¹⁷은 헤테로고리^*, 알콕시^*또는 아미노^*를 나타내고 ; n은 0, 1 또는 2이며, Z는 0 또는 S를 나타낸다)의 기를 나타내고 ; R¹⁶은 알킬^*, 아릴^*, 시클로알케닐^*또는 헤테로고리^*를 나타낸다}의 기 ; 일반식

R¹⁸-R¹⁹-CO-NH-

[식중, R¹⁸은 일반식

{식중, R²⁰은 알킬^*, 헤테로고리^*또는 아릴^*를 나타내고 ; R²¹은 수소, 알킬^*, 알케닐^*, 시클로알킬^*, 헤테로고리^*또는 일반식 -R²²-R²³(식중, R²²는 알킬렌^*, 시클로알킬렌 또는 알케닐렌을 나타내고 ; R²³은 아릴^*, 카르복시^*또는 그의 에스테르 또는 모노- 또는 디-알킬아미도를 나타낸다)의 기를 나타낸다)의 기를 나타내고 ; R¹⁹은 화학결합 또는 일반식

(식중, R²⁴는 알킬^*, 아릴^*또는 헤테로고리^*를 나타낸다)의 기를 나타낸다]의 기 ; 일반식

(식중, R²⁵는 알릴^*, 헤테로고리^*또는 시클로알케닐^*을 나타내고 ; R²⁶은 히드록실, 술파모일, 술포, 술폭시 또는 아실옥시^*를 나타낸다)의 기 ; 일반식

R²⁷-R²⁸-CH₂-CO-NH-

[식중, R²⁷은 알킬^*, 시아노, 아릴^*, 아릴옥시^*, 알케닐렌^*, 헤테로고리^*, 아미노^*또는 일반식 R^27′-C(=S)-(식중, R^27′는 알콕시를 나타낸다)의 기를 나타내고 ; R²⁸은 화학결합 또는 -S-를 나타낸다]의 기 ; 및 일반식

(식중, R²⁹및 R³⁰은 각각 수소, 알킬^*, 아릴^*, 헤테로고리^*또는 시클로알킬을 나타내고 ; Z는 0 또는 S를 나타낸다)의 기가 있다.

기 R¹⁸에서 일반식

은 일반식

의 신 이성질체 및 일반식

의 안티이성질체 또는 그의 혼합물을 나타낸다.

상기 R¹또는 R^1′로 표시되는 질소를 통해 결합된 유기잔기를 예시하는 탄소를 통해 치환된 아미노의 예로는 일반식

R³¹-NH-

(식중, R³¹은 알킬^*, 아릴^*, 알케닐^*또는 헤테로고리^*를 나타낸다)의 기 ; 일반식

{식중, R³²및 R³³은 각각 알킬^*, 아릴^*, 또는 알케닐^*을 나타낸다(R³²및 R³³이 인접 질소원자와 결합된 헤테로고리^*를 형성하는 경우 포함)}의 기 ; 및 일반식

(식중, R³⁴, R³⁵및 R³⁶은 각각 알킬^*, 아릴^*또는 알케닐^*을 나타내고, 또한 R³⁴및 R³⁵또는 R³⁶은 인접 질소원자와 함께 결합하여 헤테로고리^*를 형성한다)의 기가 있다.

상기 R¹또는 R^1′로 표시되는 질소를 통해 결합된 유기잔기를 예시하는 알케닐아미노의 예로는 일반식

[식중, R³⁷및 R³⁸은 각각 수소, 알킬^*, 아릴^*, 시클로알킬, 아미노^*또는 헤테로고리^*를 나타낸다(R³⁷및 R³⁸이 인접 탄소원자와 함께 시클로알킬^*또는 헤테로고리^*를 형성하는 경우 포함)]의 기가 있다.

상기 R¹또는 R^1′로 표시되는 질소를 통해 결합된 유기잔기를 예시하는 티오아미노의 예로는 일반식

R³⁹-SO_n-NH-

(식중, R³⁹는 알킬^*또는 아릴^*을 나타내고 ; n은 0, 1 또는 2를 나타낸다)의 기가 있다.

상기 R¹또는 R^1′로 표시되는 질소를 통해 결합된 유기잔기를 예시하는 실릴아미노의 예로는 일반식

(식중, R⁴⁰, R⁴¹및 R⁴²는 각각 알킬^*또는 아릴^*을 나타내고, 또한 이들은 고리기를 형성하며 ; R⁴³은 수소 또는 실릴^*을 나타낸다)의 기가 있다.

상기 R¹또는 R^1′罕로 표시되는 질소를 통해 결합된 유기잔기를 예시하는 포스포노아미노의 예를들면 일반식

[식중, R⁴⁴및 R⁴⁵는 각각 알킬^*, 아릴^*, 알콕시^*또는 아릴옥시^*를 나타낸다(이들이 헤테로고리^*를 형성하는 경우 포함)]의 기가 있다.

상기 R¹또는 R^1′로 표시되는 질소를 통해 결합된 유기잔기를 예시하는 일반식 -CO-CO-NH-의 기의 예로는 일반식

R⁴⁶-CO-CO-NH-

(식중, R⁴⁶은 수소, 알킬^*, 알콕시^*, 아릴^*, 아릴옥시^*, 헤테로고리^*또는 아미노^*를 나타낸다)의 기가 있다.

상기 일반식에서, R¹또는 R^1′로 표시되는 질소를 통해 결합된 유기잔기를 분자량이 500 이하인 것이 바람직하다.

상기 일반식에서, R²또는 R^2′로 표시되는 카르복실로부터 유도될 수 있는 기의 예로는 일반식

-COOR⁴⁷

(식중, R⁴⁷은 알킬^*, 알케닐^*, 아릴^*, 시클로알킬^*, 헤테로고리^*또는 실릴^*을 나타낸다)의 기, 및 일반식

[식중, R⁴⁸및 R⁴⁹는 각각 수소, 알킬^*, 아릴^*, 시클로알킬^*, 알케닐^*또는 헤테로고리^*를 나타낸다(R⁴⁸및 R⁴⁹가 인접 질소원자와 함께 헤테로고리^*를 형성하는 경우 포함)]의 기가 있다.

상기 일반식에서, R², R^2′로 표시되는 카르복실로부터 유도될 수 있는 기는 분자량이 500 이하인 것이 바람직하다.

상기 일반식에서, 알킬은 1∼6탄소원자를 갖는 것이 바람직하며, 예를들면 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, 1,1-디메틸프로필, n-펜틸, 이소펜틸, n-헥실 및 이소헥실이 있다.

상기의 알킬이 가질 수 있는 치환기는 예를들면 할로겐, 옥소, 티옥소, 니트로, 아미노(치환체로 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 아릴, 아실, 카로바모일 또는 N-술포카르바모일을 가질 수 있다), 술포, 시아노, 히드록시, 카르복시(알킬로 에스테르화 될 수 있다), 시클로알킬, 시클로알케닐, 알콕시(치환체로 아미노, 히드록시, 카르복시, 할로겐, 아릴, 시클로알킬, 또는 알콕시를 가질 수 있다), 아릴(치환체로 할로겐, 알킬, 알콕시, 알킬아미노, 아미노, 카르바모일, 술포, 알킬술포닐, 시아노, 히드록시, 카르복시, 니트로, 아실옥시, 아르알킬옥시 또는 술폭시를 가질 수 있다), 알릴기에서 설명한 것과 유사한 치환체를 가질 수 있는 아릴카르보닐, 아릴기에서 설명한 것과 유사한 치환체를 가질 수 있는 아릴옥시, 헤테로고리(치환체로 니트로, 옥소, 아릴, 알케닐렌, 할로게노알킬, 알킬술포닐, 알킬, 알콕시, 알킬아미노, 아미노, 할로겐, 카르바모일, 히드록시, 시아노, 카르복시 또는 술포를 가질 수 있다), 아실(치환체로 히드록시, 할로겐, 아미노 또는 니트로로 치환될 수 있는 아릴카르보닐히드라지노를 가질 수 있다), 아실옥시, 알콕시카르보닐, 알콕시카르보닐옥시(치환체로 할로겐을 가질 수 있다), 아실옥시-에톡시, 아르알킬(치환체로 알킬, 알콕시, 할로겐, 아미노, 히드록시, 니트로, 시아노, 카르바모일 또는 술파모일을 가질 수 있다).

아크알킬옥시(치환체로 알실옥시, 알킬, 알콕시, 할로겐, 아미노, 히드록시, 니트로, 시아노, 카르바모일 또는 술파모일을 가질 수 있다), 히드록시술포닐옥시, 알킬술포닐옥시, 아릴술포닐옥시, 알킬술포닐, 아미노술포닐, 알킬술피닐, 아릴술포닐, 알킬술피닐, 알킬티오(치환체로 시아노, 할로겐, 카르복실, 알킬아미노, 이미노, 카르바모일 또는 아실아미노를 가질 수 있다), 아릴티오, 헤테로고리-티오(치환체로 시아노, 히드록시, 아미노, 알킬아미노, 알킬, 할로겐 또는 옥소를 가질 수 있다), 헤테로고리(치환체로 사아노, 히드록시, 아미노, 알킬아미노, 알킬, 할로겐 또는 옥소를 가질 수 있다)-알킬-티오, 아미노메틸아미노, 아미노에틸아미노, 실릴(치환체로 알킬 또는 아릴을 가질 수 있다), 알킬옥시카르보닐, 아릴카르보닐(치환체로 아실옥시, 할로겐, 아미노, 히드록시, 알콕시 또는 술파모일을 가질 수 있다), 프탈이미도, 숙신이미도, 디알킬아미도, 디알킬아미노카르보닐, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일, 카르바모일옥시, N-술포카르바모일옥시, 알킬카르보닐카르바모일옥시(치환체로 할로겐을 가질 수 있다), 알콕시이미노, 및 일반식

(식중, R⁵¹및 R⁵²는 같거나 서로 다르며, 각각 히드록실 또는 아미노기를 나타낸다)의 기가 있다.

상기 일반식에서, R²²로 표시되는 알킬렌은 1∼6탄소원자를 갖는 것이 바람직하며, 예를들면 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌 및 헥사메틸렌이다.

상기의 알킬렌기가 가질 수 있는 치환체는 예를들면 할로겐, 아미노, 히드록시, 알콕시, 카르복시, 카르바모일, 시아노 및 니트로이다.

상기 일반식에서, 시클로알킬, 시클로알킬옥시의 시클로알킬 및 고리를 형성하는 시클로알킬은 3∼8탄소원자를 갖는 것이 바람직하며, 예를들면 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 및 시클로옥틸이다.

상기 시클로알킬기가 가질 수 있는 치환기는 예를들면 할로겐, 니트로, 아미노, 히드록시, 술포, 시아노, 카르복시, 옥소 및 티옥소이다.

상기 일반식의 기에서 시클로알킬렌은 예를들면 상기의 시클로알킬에서 부가의 결합이 제공된 기이다.

상기 일반식의 기에서, 아릴, 아릴카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 아릴옥시 또는 아릴티오의 아릴은 예를들면 페닐, 나프틸, 비페닐, 안트릴 및 인데닐이다.

상기의 아릴기가 가질 수 있는 치환체는 예를들면 할로겐, 니트로, 시아노, 아미노(치환체로 알킬, 알케닐, 시클로알킬 또는 아릴을 가질 수 있다), 술포, 메르캅토, 히드록시, 카르복시, 아실, 술폭시, 술파모일, 카르바모일, 알킬(치환체로 아미노, 할로겐, 히드록시, 시아노 또는 카르복시를 가질 수 있다), 알콕시, 아르알킬옥시, 알킬술폰아미도, 메틸렌디옥시, 알킬술포닐 및 알킬술포닐아미노이다. 또한 이들은 시클로알킬과 함께 융합고리(예, 테트라히드로나프틸, 인다닐, 아세나프틸 등)를 형성할 수 있다.

상기 일반식에서, 알콕시는 1∼6탄소원자를 갖는 것이 바람직하며, 예를들면 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, t-부톡시, n-펜틸옥시 및 n-헥실옥시이다.

상기 알콕시기가 가질 수 있는 치환체는 예를들면 할로겐, 니트로, 아미노, 히드록시, 술포, 시아노, 카르복시, 아릴(치환체로 니트로, 아미노, 히드록시, 알킬 또는 알콕시를 가질 수 있다) 및 실릴(치환체로 알킬, 아릴 또는 아르알킬을 가질 수 있다)이다.

상기 일반식에서, 알킬티오는 1∼6탄소원자를 갖는 것이 바람직하며, 예를들면 메틸티오, 에틸티오, n-프로필티오, 이소프로필티오, n-부틸티오, 이소부틸티오, n-펜틸티오 및 n-헥실티오이다. 상기 알킬티오기가 가질 수 있는 치환체는 상술한 알콕시의 치환체와 유사한 것이다.

상기 일반식의 기에서, 알케닐은 1∼6탄소원자를 갖는 것이 바람직하며, 예를들면 메틸렌, 비닐, 알릴, 이소프로페닐, 1-프로페닐, 2-부테닐, 3-메틸-3-부테닐, 1,3-부타디에닐, 1,3-펜타디에닐, 4-펜타에닐, 1,3-헥사디에닐, 에틸리덴, 프로필리덴, 이소프로필리덴 및 부틸리덴이다.

상기 알케닐기가 가질 수 있는 치환체는 예를들면 할로겐, 니트로, 아미노(치환체로 아실을 가질 수 있다), 술포, 시아노, 히드록시, 카르복시, 카르바모일, 술파모일, 아릴 및 아실이다.

상기 일반식의 기에서, 알케닐렌은 2∼6탄소원자를 갖는 것이 바람직하며, 예를들면 비닐렌, 1-프로페닐렌, 2-부테닐렌, 2-펜테닐렌 및 1,3-헥사디에닐렌이다.

상기 알케닐렌기가 가질 수 있는 치환체는 예를들면 할로겐, 시아노 및 카르바모일이다.

상기 일반식에서, R¹⁶및 R¹⁵로 표시되는 시클로알케닐은 3∼8탄소원자를 갖는 것이 바람직하며, 예를들면 1-시클로프로페닐, 1-시클로부테닐, 1-시클로펜테닐, 2-시클로펜테닐, 3-시클로펜테닐, 1-시클로헥세닐, 2-시클로헥세닐, 3-시클로헥세닐, 1-시클로헵테닐 및 1,4-시클로헥사디에닐이다. 상기 시클로알케닐기가 가질 수 있는 치환체는 예를들면 할로겐, 니트로, 아미노, 술포, 시아노, 히드록시, 카르복시, 카르바모일 및 술파모일이다.

상기 일반식의 기에서, 헤테로고리 또는 이들 기에 의해 형성된 헤테로고리는 예를들면 황, 질소 또는 산소원자를 함유한 5-원∼7-원 헤테로고리기, 2∼4질소원자를 함유한 5-원∼6-원 헤테로고리기 및 1∼2질소원자 및 황 또는 산소원자를 함유한 5-원∼6-원 헤테로고리기이며, 이들 헤테로고리기는 2이하의 질소원자를 함유한 6-원고리기, 벤젠고리 또는 황원자를 함유한 5-원고리기로 융합될 수 있다.

상기 헤테로고리기의 특정예로는 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피페라지닐, 피페리딜, 피라졸린, 피라닐, 티오피라닐, 피리미딜, 이미다졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피리도[2,3-d] 피리미딜, 벤조피라닐, 1,8-나프틸리딜, 1,5-나프틸리딜, 1,6-나프틸리딜, 1,7-나프틸리딜, 2,7-나프틸리딜, 2,6-나프틸리딜, 퀴놀릴, 티에노[2,3-b]피리딜, 테트라졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아지닐, 트리아졸릴, 티에닐, 피롤릴, 푸릴, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 디티에탄, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로푸라릴, 벤조티에닐, 헥사히드로-1H-아제피닐, 인돌릴, 이소인돌릴 및 크로마닐이 있다.

상기 헤테로고리가 가질 수 있는 치환체는 예를들면 아미노(치환체로 아실, 할로겐 치환 알킬아실, 페닐 또는 알킬을 가질 수 있다), 할로겐, 니트로, 술포, 시아노, 히드록시, 카르복시, 옥소, 티옥소, C₁∼10-알킬[치환체로 아릴, 할로겐, 아미노, 히드록시, 카르복시, 알콕시, 알킬술포닐, 디알킬아미노 또는 포스포노(치환체로 알킬을 가질 수 있다)를 가질 수 있다], 시클로알킬, 알콕시(치환체로 할로겐 또는 히드록시를 가질 수 있다), 1∼4탄소원자의 아실, 아릴(치환체로 할로겐, 니트로, 알킬, 알콕시, 아미노, 술포, 히드록시 또는 시아노를 가질 수 있다), 옥소, 티옥소, 아미노산잔기-티오(아미노산잔기의 예로는 하술하는 것과 유사한 잔기가 있다), C₁∼10-알킬-티오[치환체로 아릴, 할로겐, 아미노, 히드록시, 카르복시, 알콕시, 알킬술포닐, 디알킬아미노 또는 포스포노(치환체로 알킬을 가질 수 있다)를 가질 수 있다], 헤테로고리(치환체로 알킬, 알콕시, 할로겐, 니트로, 시아노, 카르복시, 포르밀 또는 알킬술포닐을 가질 수 있다) 및 일반식 R⁵³-CH=N-[식중, R⁵³은 헤테로고리(치환체로 알킬, 알콕시, 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록시, 카르복시, 포르밀 또는 알킬술포닐을 가질 수 있다)이다]의 기이다.

상기 일반식에서 R¹³과 함께 형성된 R¹⁴로 표시되는 고리기는 예를들면 프탈로일, 숙시닐, 말레오일, 시트라코노일, 글루타릴 및 아디포일 및 또한, 2,2-디메틸-5-옥소-4-페닐-이미다졸리딘을 포함한 고리기이다. 상기 고리기가 가질 수 있는 치환체는 예를들면 할로겐, 니트로, 아미노, 히드록시, 술포, 시아노 및 카르복시이다.

상기 일반식에서, 아실옥시의 아실 및 R³∼8, 10, 11의 아실은 1∼4탄소원자를 갖는 것이 바람직하며, 예를들면 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴 및 이소부티릴이고, 이들의 치환기는 예를들면 알킬(치환체로 아미노, 할로겐, 시아노, 알콕시, 카르복시 또는 히드록시를 가질 수 있다)이다.

상기 일반식에서 R¹⁵로 표시되는 아미노산 잔기는 예를들면 글리실, 알라닐, 발릴, 류실, 이소류실, 세릴, 트레오닐, 시스테이닐, 시스틸, 메티오닐, α-또는 β-아스파르길, α- 또는 γ-글루타밀, 리실, 아르기닐, 페닐알라닐, 페닐글리실, 티로실, 히스티딜, 트립토파닐 및 프롤릴이다.

상기 아미노산 잔기가 가질 수 있는 치환기는 예를들면 할로겐, 히드록시, 술포, 카르복시, 시아노, 알킬 아미노, 아르알킬옥시카르보닐, 아르알킬옥시 및 구아니디노이다.

상기 일반식에서, R¹⁵로 표시되는 아미노기의 보호기로는 예를들면 β-락탐 및 펩티드 합성분야에서 목적을 위해 사용되는 것이 적당히 사용된다. 그의 예로는 프탈로일, 4-니트로벤조일, 4-t-부틸벤조일, 4-t-부틸벤젠술포닐, 벤젠술포닐 및 톨루엔술포닐과 같은 방향족 아실기 ; 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 모노클로로아세틸, 디클로로아세틸, 트리클로로아세틸, 메탄술포닐, 에탄술포닐, 트리플루오로아세틸, 말로닐 및 숙시닐과 같은 지방족 아실기 ; 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, t-부톡시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 2-시아노에톡시카르보닐, 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐, 4-니트로벤조일옥시카르보닐, 4-메톡시벤질옥시카르보닐, 디페닐메틸옥시카르보닐, 메톡시메틸옥시카르보닐, 아세틸메틸옥시카르보닐, 이소보르닐옥시카르보닐, 페닐옥시카르보닐과 같은 에스테르화된 카르복실기 ; (헥사히드로-1H-아제핀-1-일)메틸렌과 같은 메틸렌기 ; 2-아미노-2-카르복시에틸술포닐과 같은 술포닐기 ; 및 트리틸, 2-니트로페닐티오, 벤질리덴, 4-니트로벤질리덴, 디- 또는 트리알킬실릴, 벤질 및 4-니트로벤질과 같은 아실기를 제외한 아미노 보호기가 있다. 상기 보호기의 선택은 본 발명에서 제한되지 않으며, 그중 모노클로로아세틸, 벤질옥시카르보닐, 4-메톡시벤질옥시카르보닐 및 4-니트로벤질옥시카르보닐이 바람직하다.

상기 일반식에서, 치환체를 가질 수 있는 카르복시기의 치환기는 예를들면 알킬(치환체로 할로겐, 시아노 또는 히드록시를 가질 수 있다), 아릴(치환체로 알킬, 알콕시, 할로겐, 히드록시, 아실옥시, 술포, 시아노 또는 술파모일을 가질 수 있다), 실릴(치환체로 알킬, 아릴 또는 아르알킬을 가질 수 있다), 헤테로고리(치환체로 아미노, 알킬아미노, 술파모일, 카르바모일, 할로겐, 시아노 또는 니트로를가질 수 있다) 및 아미노(치환체로 알킬, 아릴, 시클로알킬, 술포 또는 아르알킬을 가질 수 있으며, 상기 아미노기의 질소와 함께 5-원∼6-원 헤테로고리를 형성할 수 있다)이다.

상기 일반식에서, R²³으로 표시되는 카르복실의 에스테르에서 에스테르기는 1∼6탄소원자를 갖는 것이 바람직하며, 예를들면 메틸에스테르, 에틸에스테르, 프로필에스테르, n-부틸에스테르, 이소부틸에스테르 및 t-부틸에스테르이다.

상기 일반식에서 치환체를 가질 수 있는 아미노에서 치환기는 예를들면 아미딘, 이미노메틸, 이미노-(아릴-치환)-메틸, 구아니딜카르보닐, 헤테로고리(헤테로고리에서 설명한 것과 유사한 치환체를 가질 수 있다), 이미노-(헤테로고리에 의해 임의 치환된)-메틸, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 히드록시알킬 및 알킬이다.

상기 일반식에서, 치환체를 가질 수 있는 실릴에서 치환기는 예를들면 알킬, 아릴 및 아르알킬이다.

상기의 R⁴⁰, R⁴¹및 R⁴²는 R⁴³과 함께 고리기를 형성할 수 있으며, 그의 예로는 2,5-디실릴아자시클로펜틸이 있고, 알킬 및 아릴과 같은 치환기를 가질 수 있다.

상기 치환기의 설명에서 할로겐은 예를들면 염소, 브롬, 플루오르 및 요오드이다.

상기 치환기의 설명에서 알킬은 바람직하게는 1∼10, 더 바람직하게는 1∼6, 가장 바람직하게는 1∼4탄소원자를 갖는 것이며, 예를들면 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, t-부틸, s-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, n-헥실, 이소헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐 및 데실이다.

상기 치환기로서의 시클로알킬은 3∼6탄소원자를 갖는 것이 바람직하며, 예를들면 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실이다.

상기 치환기로서의 알콕시는 1~4탄소원자를 갖는 것이 바람직하며, 예를 들면 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, 및 t-부톡시이다.

상기 치환기로서의 아릴은 예를들면 페닐 및 나프틸이다.

상기 치환기로서의 헤테로고리는 상술한 헤테로고리와 유사한 것이다.

상기 치환기로서의 아실은 1∼6탄소원자, 더 바람직하게는 1∼4탄소원자를 갖는 것이 바람직하며, 예를들면 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 발레릴, 이소발레릴, 피발로일 및 헥사노일이다.

상기 치환기로서의 아르알킬은 예를들면 벤질, 펜에틸, 및 페닐-프로필이다.

상기 치환기로서의 알케닐은 상술한 알케닐과 유사한 것이다.

상기 치환기로서의 아미노산 잔기는 R¹⁵에서 설명한 아미노산 잔기와 유사한 것이다.

상술한 치환체로서의 아미노기에서 질소와 함께 형성된 5-원∼6-원 헤테로고리는 예를들면 피페리딘, 피롤리딘, 이미다졸리딘, 모르폴린 및 피페라진이다.

상기와 각기에서 치환기는 1∼3개 존재하는 것이 바람직하다.

특히, 일반식

[식중, Q¹은 아미노 또는 보호된 아미노기이고, Q²는 H, 알킬, 알케닐,

기(식중, Q³는 H 또는 알킬^*이다)이다]의 기는 R¹으로 표시되는 아실아미노의 아실분자체로 더 바람직하다. 상기의 알킬, 알킬^*및 알케닐은 상술한 것이다. 상기의 보호된 아미노기에서 보호기는 상술한 것이다.

더우기, 티에닐아세틸 또는 페닐아세틸은 아실분자체로서 더 바람직하다.

상기의 아실기에서, 일반식

로 표시되는 아실아미노기의 특정예로는 예를들면 3-(2,6-디클로로페닐)-5-메틸이속사졸-4-일-카르보닐아미노, 4-에틸-2,3-디옥소-1-피페라지노-카르보닐아미노, 3-페닐-5-메틸이속사졸-4-일-카르보닐아미노, 3-(2-클로로페닐)-5-메틸이속사졸-4-일-카르보닐아미노, 3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-5-메틸이속사졸-4-일-카르보닐아미노, 니코티닐아미노, 벤조일아미노, 4-브로모벤조일아미노, 2,6-디메톡시벤조일아미노, 포르밀아미노, 아세틸아미노, 프로피오닐아미노, 부티릴아미노, 이소부티릴아미노, 피발로일아미노, 메톡시 카르보닐아미노, 벤질옥시 카르보닐아미노, 1-아미노시클로헥실 카르보닐아미노, 2-아미노시클로헥실 카르보닐아미노, 3-에톡시나프틸아미노, 2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-에틸리덴-아세틸아미노, 2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-클로로메틸렌 아세틸아미노, 프탈이미도, 숙신이미도, 1,2-시클로헥산디 카르복시미드, 2-(트리메틸실릴)에톡시 카르보닐아미노, 2,2-디메틸-5-옥소-4-페닐이미다졸리딘 및 4-(카르바모일 카르복시메틸렌)-1, 3-디티에탄-2-일-카르보닐아미노가 있다.

일반식

으로 표시되는 아실아미노기의 특정예로는 D-알라닐아미노, 벤질-N-카르보벤족시-γ-D-글루타밀-D-알라닐아미노, D-페닐글리실-D-알라닐아미노, N-카르보벤족시-D-알라닐아미노, N-카르보벤족시-D-페닐글리실아미노, D-알라닐-D-페닐글리실아미노, γ-D-글루타밀-D-알라닐아미노, 2-(4-에틸-2,3-디옥소-1-피페라지노 카르복사미도)-2-페닐아세틸아미노, 2-(4-시클로헥실-2,3-디옥소-1-피페라지노 카르복사미도)-2-페닐아세틸아미노, 2-(4-에틸-2,3-디옥소-1-피페라지노 카르복사미도)-2-(4-술폭시페닐)아세틸아미노, N-(4-에틸-2,3-디옥소-1-피페라지노카르보닐)-D-알라닐아미노, N-(4-에틸-2,3-디옥소-1-피페라지노카르보닐)-D-페닐글리실아미노, 2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-(4-에틸-2,3-디옥소-1-피페라지노 카르복사미도) 아세틸아미노, 2-(4-히드록시-6-메틸니코틴아미도)-2-페닐아세틸아미노, 2-(4-히드록시-6-메틸니코틴아미도-2-(4-히드록시페닐)아세틸아미노, 2-{5,8-디히드로-2-(4-포르밀-1-피페라지닐)-5-옥소피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복사미도}-2-페닐아세틸아미노, 2-(3,5-디옥소-1′2,4-트리아진-6-카르복사미도)-2-(4-히드록시페닐)아세틸아미노, 2-(3-푸르푸릴리덴아미노-2-옥소이미다졸리딘-1-카르복사미도)-2-페닐아세틸아미노, 2-(쿠마린-3-카르복사미도)-2-페닐아세틸아미노, 2-(4-히드록시-7-메틸-1,8-나프틸리덴-3-카르복사미도)-2-페닐아세틸아미노, 2-(4-히드록시-7-메틸-1,8-나프틸리덴-3-키르복사미도)-2-페닐아세틸아미노, 2-(4-히드록시-7-트리플루오로메틸퀴놀린-3-카르복사미도)-2-페닐아세틸아미노, N-[2-(2-아미노-4-티아졸릴)아세틸]-D-페닐글리실아미노, 2-(6-브로모-1-에틸-1,4-디히드로-4-옥소티에노[2,3-b]피리딘-3-카르복사미도)-2-페닐아세틸아미노, 2-(4-에틸-2,3-디옥소-1-피페라지노 카르복사미도)-2-티에닐아세틸아미노, 2-(4-n-펜틸-2,3-디옥소-1-피페라지노 카르복사미도)-2-티에닐아세틸아미노, 2-(4-n-옥틸-2,3-디옥소-1-피페라지노 카르복사미도)-2-티에닐아세틸아미노, 2-(4-시클로헥실-2,3-디옥소-1-피페라지노 카르복사미도)-2-티에닐아세틸아미노, 2-[4-(2-페닐에틸)-2,3-디옥소-1-피페라지노 카르복사미도]-2-티에닐아세틸아미노, 2-(3-메틸술포닐-2-옥소이미다졸리딘-1-카르복사미도)-2-페닐아세틸아미노, 2-(3-푸르푸릴리덴아미노-2-옥소이미다졸리딘-1-카르복사미도)-2-(4-히드록시페닐)아세틸아미노, 2-(4-에틸-2,3-디옥소-1-피페라지노 카르복사미도)-2-(4-벤질옥시페닐)아세틸아미노, 2-(4-에틸-2,3-디옥소-1-피페라지노 카르복사미도)-2-(4-메톡시페닐)아세틸아미노, 2-(8-히드록시-1,5-나프틸리딘-7-카르복사미도)-2-페닐아세틸아미노, 2-(2-아미도-4-티아졸릴)-2-포름아미노아세틸아미노, 2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-아세토아미도아세틸아미노, 2-페닐-2-우레이도아세틸아미노, 2-페닐-2-술포우레이도아미노, 2-티에닐-2-우레이도아세틸아미노, 2-아미노-3-술파모일프로피오닐아미노, 2-아미노-2-(1H-인돌-3-일)아세틸아미노, 2-아미노-2-(3-벤조[b]티에닐)아세틸아미노, 2-아미노-2-(2-나프틸)아세틸아미노, D-페닐글리실, D-2-아미노-(4-히드록시페닐)아세틸아미노, D-2-아미노-2-(1,4-시클로헥사디에닐)아세틸아미노, D-2-아미노-2-(1-시클로헥세닐)아세틸아미노, D-2-아미노-2-(3-클로로-4-히드록시페닐)아세틸아미노, 2-히드록시메틸아미노-2-페닐아세틸아미노, 2-(1-시클로헥세닐)-2-(4-에틸-2,3-디옥소-1-피페라지노 카르복사미도)아세틸아미노, N-[2-(4-에틸-2,3-디옥소-1-피페라지노 카르보닐)]-D-트레오닐아미노, 2-구 아닐카르복사미도-2-페닐아세틸아미노, 2-(4-에틸-2,3-디옥소-1-피레라지노 카르복사미도-2-(3,4-디히드록시페닐)아세틸아미노, 2-(4-카르복시-5-이미다졸릴 카르복사미도)-2-페닐아세틸아미노 및 2-아미노-2-(3-메틸술폰아미도페닐)아세틸아미노가 있다.

일반식 R¹⁸-R¹⁹-CO-NH-로 표시되는 아실 아미노기의 특정예로는 N-[2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-메톡시이미노아세틸]-D-알라닐아미노, N-[2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-메톡시이미노 아세틸]-D-페닐글리실아미노, 2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-[2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-메톡시이미노 아세트아미도]아세틸아미노, 2-(2-클로로아세트아미도-4-티아졸릴)-2-메톡시이미노 아세틸아미노, 2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-메톡시이미노 아세틸아미노, 2-(2-아미노-4-티아졸릴-2-에톡시이미노 아세틸아미노, 2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-이소프로폭시이아미노 아세틸아미노, 2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-부톡시이미노 아세틸아미노, 2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-시클로프로필메틸옥시이미노 아세틸아미노, 2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-벤질옥시이미도 아세틸아미노, 2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-알릴옥시이미노아세틸아미노, 2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-[(1-메틸-1-카르복시에틸)옥사이미노]아세틸아미노, 2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-[(1-메틸-1-메톡시카르보닐에틸)옥시이미노]아세틸아미노, 2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-카르복시메틸옥시이미노 아세틸아미노, 2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-카르복시비닐옥시이미노 아세틸아미노, 2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-카르복시에틸옥시이미노 아세틸아미노, 2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-메톡시카르보닐에틸옥시이미노 아세틸아미노, 2-(2-아미노-5-클로로-4-티아졸릴)-2-메톡시이미노 아세틸아미노- 2-(2-아미노-5-브로모-4-티아졸릴)-2-메톡시이미노 아세틸아미노, 2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-옥시이미노아세틸아미노, 2-티에닐-2-메톡시이미노 아세틸아미노, 2-푸릴-2-메톡시이미노 아세틸아미노, 2-(1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-메톡시이미노 아세틸아미노, 2-(1,2,4-티아디아졸-5-일)-2-메톡시이미노 아세틸아미노, 2-(1,3,4-티아디아졸릴)-2-메톡시이미노 아세틸아미노, 2-(4-히드록시페닐)-2-메톡시이미노 아세틸아미노, 2-페닐-2-메톡시이미노 아세틸아미노, 2-페닐-2-옥시이미노 아세틸아미노, 2-4-(γ-D-글루타밀옥시)페닐]-2-옥시이미노 아세틸아미노, 2-[4-(3-아미노-3-카르복시프로폭시)페닐]-2-옥시이미노 아세틸아미노, 2-티에닐-2-옥시이미노아세틸아미노, 2-(5-아미노, 1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-메톡시이미노 아세틸아미노, 2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-에톡시이미노 아세틸아미노, 2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-카르복시 메톡옥시이미노 아세틸아미노, 2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-[1-메틸-1-카르복시에틸)옥시이미노]아세틸아미노, 2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-(2-아미노-2-카르복시)에틸옥시이미노아세틸아미노, 2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-(디메틸아미도메틸옥시이미노)아세틸아미노, 2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-(3,4-디아세톡시-벤질일옥시이미노)아세틸아미노, 2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-(1-카르복시시클로프로필옥시이미노)아세틸아미노, 2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-(1-카르복시시클로부틸옥시이미노)아세틸아미노, 2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-(2-이미다졸릴메틸옥시이미노)아세틸아미노, 2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-(2-메틸-4-니트로-1-이미다졸릴에틸옥시이미노)아세틸아미노, 2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-(3-피라졸릴메틸옥시이미노)아세틸아미노, 2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-(1H-테트라졸-5-일-메틸옥시이미노)아세틸아미노, 2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-(2-옥소-3-피롤리디닐옥시이미노)아세틸아미노, 2-[2-(2-아미노-2-카르복시에틸티오)]-4-티아졸릴-2-메톡시이미노 아세틸아미노 및 2-(2-티옥소-4-티아졸리디닐)-2-메톡시이미노 아세틸아미노가 있다.

일반식

으로 표시되는 아실아미노기의 특정예로는 2-페닐-2-술포아세틸아미노, 2-히드록시-2-페닐아세틸아미노, 2-페닐-2-술파모일아세틸아미노, 2-카르복시-2-페닐아세틸아미노, 2-(4-히드록시페닐)-2-카르복시아세틸아미노, 2-페녹시카르보닐-2-페닐아세틸아미노, 2-페닐-2-톨릴옥시카르보닐아세틸아미노, 2-(5-인다닐옥시카르보닐)-2-페닐아세틸아미노, 2-포르밀옥시-2-페닐아세틸아미노, 2-알라닐옥시-2-페닐아세틸아미노, 2-카르복시-2-티에닐아세틸아미노, 2-(2-메틸페녹시카르보닐)-2-티에닐아세틸아미노, 2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-히드록시아세틸아미노 및 2-[4-(2-아미노-2-카르복시에톡시 카르복사미도)페닐]-2-히드록시아세틸아미노가 있다.

일반식 R²⁷-R²⁸-CH₂-CO-NH-로 표시되는 아실아미노기의 특정예로는 시아노아세틸아미노, 페닐아세틸아미노, 페녹시아세틸아미노, 트리플루오로메틸티오 아세틸아미노, 시아노메틸티오 아세틸아미노, 디플루오로메틸티오 아세틸아미노, 1H-테트라졸릴-1-아세틸아미노, 티에닐아세틸아미노, 2-(2-아미노-4-티아졸릴)아세틸아미노, 4-피리딜티오 아세틸아미노, 2-티에닐티오 아세틸아미노, 3,5-디클로로-1,4-디히드로-4-옥소피리딘-1-아세틸아미노, β-카르복시비닐티오 아세틸아미노, 2-(2-아미노메틸페닐(아세틸아미노, 2-클로로-아세틸아미노, 3-아미노프로피오닐아미노, (2-아미노-2-카르복시)에틸티오아세틸아미노, 4-아미노-3-히드록시부티릴아미노, 2-카르복시-에틸티오아세틸아미노, 2-벤질옥시카르보닐아미노 아세틸아미노, β-카르바모일-β-플루오로비닐티오 아세틸아미노, 2-(1-이소프로필아미노-1-이소프로필이미노메틸티오)아세틸아미노, 2-[1-(2-디메틸아미노에틸)-1H-테트라졸-5-일티오]아세틸아미노, 2-(1-메틸-1,3,5-트리아졸-2-일)아세틸아미노 및 2-(4-시아노-3-히드록시-5-이소티아졸릴티오)아세틸아미노가 있다.

일반식

로 표시되는 기의 특정예로는 카르바모일아미노, 메틸아미노 카르보닐아미노, 에틸아미노 카르보닐아미노, t-부틸아미노 카르보닐아미노, 이소부틸아미노 카르보닐아미노, 디메틸아미노 카르보닐아미노, 2-메틸페닐아미노 카르보닐아미노, 페닐아미노 카르보닐아미노, 3-클로로페닐아미노 카르보닐아미노, 4-니트로페닐아미노 카르보닐아미노, 4-브로모페닐아미노 카르보닐아미노, 티오카르바모일아미노, 메틸아미노티오 카르보닐아미노, 에틸아미노티오 카르보닐아미노, 페닐아미노티오 카르보닐아미노, 디메틸아미노 카르보닐아미노 및 3-플루오로페닐아미노 카르보닐아미노가 있다.

일반식 R³¹-NH-로 표시되는 기의 특정예로는 메틸아미노, 에틸아미노, 알릴아미노, 시클로헥실아미노, 시클로헥실메틸아미노, 벤질아미노, 4-클로로벤질아미노, 페닐아미노, 2-이미다졸릴아미노, 1-메틸-2-이미다졸릴아미노, 2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-메톡시이미노티오 아세틸아미노, 1-벤질-4-피리디늄아미노 및 2-아세틸-1-메틸비닐아미노가 있다.

일반식

으로 표시되는 알킬아미노기의 특정예로는 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디프로필아미노, 디벤질아미노, 디시클로헥실아미노, N-벤질-N-메틸아미노, 디알릴아미노, N-페닐-N-메틸아미노, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 및 모르폴리닐이 있다.

일반식

로 표시되는 알킬아미노기의 특정예로는 트리메틸암모늄, 벤질디메틸암모늄, 메틸피롤리디늄 및 메틸피페리디늄이 있다.

일반식

으로 표시되는 알케닐아미노기의 특정예로는 디메틸아미노메틸렌아미노, 1-디메틸아미노에틸렌아미노, 헥사히드로-1H-아제핀-1-일메틸렌아미노, 1-(N-벤질-N-메틸아미노)에틸리덴아미노, 4-디메틸아미노벤질리덴아미노, (p-니트로)벤질리덴아미노 및 벤질리덴아미노가 있다.

일반식 R³⁹-SO_n-NH-로 표시되는 티오아미노기의 특정예로는 벤젠-술포닐아미노, 4-메틸벤젠술포닐아미노, 4-메톡시-벤젠술포닐아미노, 2,4,6-트리메틸벤젠술포닐아미노, 벤질술포닐아미노, 4-메틸벤질술포닐아미노, 트르플루오로메틸술포닐아미노, 펜아실술포닐아미노, 메틸술포닐아미노, 에틸술포닐아미노, 4-플루오로벤젠술포닐아미노, 벤젠술피닐아미노, 2-니트로벤젠술피닐아미노, 2,4-디메틸벤젠술피닐아미노, 4-클로로벤젠술피닐아미노, 4-메톡시벤젠술피닐아미노, 페닐티오아미노, 2,4-디니트로페닐티오아미노, 트리페닐메틸티오아미노 및 2-니트로-4-메톡시페닐티오아미노가 있다.

일반식

으로 표시되는 실릴아미노 기의 특정예로는 트리메틸실릴아미노, 트리에틸실릴아미노, t-부틸디메틸실릴아미노, t-부틸디페닐실릴아미노, 이소프로필디메틸실릴아미노, 트리페닐실릴아미노, 트리이소프로필실릴아미노, 트리벤질실릴아미노, (트리페닐메틸)디메틸실릴아미노 및 2,2,5,5-테트라메틸-2,5-디실릴아자시클로펜탄이 있다.

일반식

로 표시되는 기의 특정예로는 디메틸포스포아미노, 디에틸포스포아미노, 디페닐포스포아미노, 디벤질포스포아미노 및 디-4-클로로페닐포스포아미노가 있다.

일반식 R⁴⁶-CO-CO-NH-로 표시되는 기의 특정예로는 메톡살릴아미노, 에톡살릴아미노, 페녹살릴아미노, 벤질옥살릴아미노, 피루보일아미노, 에틸옥살릴아미노, 옥사모일아미노, 벤질아미노옥살릴아미노, 티에닐옥살릴아미노, 2-아미노-4-티아졸릴-옥살릴아미노 및 에틸-아미노옥살릴아미노가 있다.

일반식 -COOR⁴⁷로 표시되는 기의 특정예로는 메틸에스테르, 에틸에스테르, n-프로필에스테르, 이소프로필에스테르, t-부틸에스테르, t-아밀에스테르, 벤질에스테르, 4-브로벤질에스테르, 4-니트로벤질에스테르, 2-니트로벤질에스테르, 3,5-디니트로벤질에스테르, 4-메톡시벤질에스테르, 벤즈히드릴에스테르, 펜아실에스테르, 4-브로모펜아실에스테르, 페닐에스테르, 4-니트로페닐에스테르, 메톡시-메틸에스테르, 메톡시에톡시메틸에스테르, 에톡시메틸에스테르, 벤질옥시메틸에스테르, 아세톡시메틸에스테르, 피발로일옥시메틸에스테르, 2-메틸술포닐에틸에스테르, 2-트리메틸실릴에틸에스테르, 메틸티오메틸에스테르, 트리틸에스테르, 2,2,2-트리클로로에틸에스테르, 2-요오도에틸에스테르, 시클로헥실에스테르, 시클로펜틸에스테르, 알릴에스테르, 신나밀에스테르, 4-피골리닐에스테르, 2-테트라히드로피라닐에스테르, 2-테트라히드로푸라닐에스테르, 트리메틸실릴에스테르, t-부틸디메틸실릴에스테르, t-부틸디페닐실릴에스테르, 트리메틸페닐실릴에스테르, 아세틸메틸에스테르, 4-니트로벤조일메틸에스테르, 4-메실벤조일메틸에스테르, 프탈이미도메틸에스테르, 프로피오닐옥시메틸에스테르, 1,1-디메틸프로필에스테르, 3-메틸-3-부테닐에스테르, 숙신이미도메틸에스테르, 3,5-디-t-부틸-4-히드록시벤질에스테르, 메실메틸에스테르, 벤젠술포닐메틸에스테르, 페닐-티오메틸에스테르, 이미노메틸아미노에틸에스테르, 1-이미노에틸아미노에틸에스테르, 디메틸아미노에틸에스테르, 피리딘-1-옥시도-2-메틸에스테르, 메틸술피닐메틸에스테르, 비스-(4-메톡시페닐)메틸에스테르, 2-시아노-1,1-디메틸에틸에스테르, t-부틸옥시카르보닐메틸에스테르, 벤조일아미노메틸에스테르, 1-아세톡시에틸에스테르, 1-이소부티릴옥시에틸에스테르, 1-에톡시카르보닐옥시에틸에스테르, 프탈리드에스테르, 4-t-부틸벤질에스테르, 5-인다닐에스테르, 5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일-메틸에스테르 및 5-t-부틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일-메틸에스테르가 있다.

일반식

로 표시되는 기의 특정예로는 디메틸아미드, 디에틸아미드, 디프로필아미드, 디벤질아미드, 디시클로헥실아미드, N-벤질-N-메틸아미드, 디알릴아미드, N-페닐-N-메틸아미드, 피롤리딘아미드 피페리딘아미드, 피페라진아미드 모르폴린아미드, 카르복시메틸아미드 및 1-카르복시에틸아미드가 있다.

상기 일반식에서, R³및 R⁴로 표시되는 유기잔기는 탄소를 통해 결합된 것이 있다.

이들 탄소를 통해 결합된 유기잔기의 바람직한 예로는 알킬^*, 시클로알킬, 알케닐^*, 아릴^*, 아실, 시아노 또는 임의 에스테르화 또는 아미드화된 카르복실이 있다.

상기 일반식에서, R⁵, R⁶, R⁷및 R⁸으로 표시되는 유기잔기로는 탄소를 통해 결합된 것 ; 산소, 질소 또는 황을 통해 결합된 것 ; 또는 할로겐이 있다.

탄소를 통해 결합된 유기잔기의 바람직한 예로는 알킬^*, 시클로알킬, 알케닐^*, 아릴^*, 아실, 시아노, 카르바모일, 헤테로고리^*또는 임의 에스테르화 또는 아미드화된 카르복실이 있다.

산소를 통해 결합된 바람직한 유기잔기는 일반식 -O-R⁹[식중, R⁹은 수소, 알킬, 아릴, 아실 또는 카르바모일을 나타낸다]로 표시되는 기 또는 옥소기이다.

질소를 통해 결합된 바람직한 유기잔기는 예를들면 일반식

(식중, R¹⁰및 R¹¹은 각각 수소, 알킬, 아릴 또는 아실을 나타낸다)로 표시되는 기이다.

황을 통해 결합된 바람직한 유기잔기를 예를들면 일반식 -S(O)_n-R¹²(식중, R¹²는 수소, 알킬^*, 아릴^*, 헤테로고리^*또는 아미노^*를 나타내고, n은 0, 1 또는 2를 나타낸다)로 표시되는 기이다.

상술한 R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷및 R⁸에서 알킬기가 가질 수 있는 치환기는 예를들면 히드록시, 아실옥시, 카르바모일옥시, 치환기는 예를들면 히드록시, 아실옥시, 카르바모일옥시, 아미노, 디알킬아미노, 아실아미노, 알킬티오, 헤테로고리-티오, 카르복시, 알콕시카르보닐, 카르바모일, 시아노, 아지드, 아릴 및 할로겐이다.

상술한 R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷및 R⁸에서 아릴기가 가질 수 있는 치환기는 예를들면 할로겐, 알콕시 및 알킬이다.

상술한 R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷및 R⁸에서 알케닐기가 가질 수 있는 치환기는 예를들면 알릴이다.

상술한 R⁵, R⁶, R⁷및 R⁸에서 헤테로고리가 가질 수 있는 치환기는 예를들면 알킬이다.

상술한 R¹²에서 아미노기가 가질 수 있는 치환기는 예를들면 모노알킬, 디알킬, 모노아릴 등이다.

상술한 R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷및 R⁸에서 임의 에스테르화된 카르복실기는 예를들면 카르복실 및 알킬옥시카르보닐이다.

상술한 R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷및 R⁸에서 임의 아미드화된 카르복실기를 예를들면 일반식

(식중, R^48′및 R^49′는 각각 수소 또는 알킬을 나타내며, 인접 질소원자와 함께 헤테로고리를 형성할 수 있다)로 표시되는 것이다.

상술한 알킬(기에서 알킬 포함)은 1∼6탄소원자를 갖는 것이 바람직하다.

상술한 시클로알킬은 3~6탄소원자르 갖는 것이 바람직하다.

상술한 알케닐은 1∼4탄소원자를 갖는 것이 바람직하다.

상술한 아실(기에서 아실 포함)은 1∼6탄소원자를 갖는 것, 예를들면 아릴카르보닐이 바람직하다.

상술한 알콕시(기에서 알콕시 포함)는 1∼6탄소원자를 갖는 것이 바람직하다.

상술한 1∼6탄소원자를 갖는 알킬, 3∼6탄소원자를 갖는 시클로알킬, 1∼4탄소원자를 갖는 알케닐, 1∼6탄소원자를 갖는 아실, 1∼6탄소원자를 갖는 알콕시, 아릴, 헤테로고리(헤테로고리가 인접 질소원자와 함께 형성되는 경우 제외) 및 할로겐은 상술한 R¹등에서 예시한 것이다.

인접 질소와 함께 형성된 헤테로고리는 5-∼6-원 고리가 바람직하며, 예를들면 피롤릴, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 등이다.

R³및 R⁴로 표시되는 상술한 기의 바람직한 예로는 메틸, 에틸, 이소프로필, 비닐, 아릴, 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, 페닐, 파라클로로페닐, 파라메톡시페닐, 아세틸, 프로피오닐, 벤조일, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 카르바모일, 디메틸아미노카르보닐, 시아노, 카르복실, 히드록시메틸, 아세톡시메틸, 카르바모일옥시메틸, 클로로메틸, 메틸티오메틸, 1-메틸-1H-5-테트라졸릴티오메틸, 아지도메틸, 아세트아미도메틸, 시아노메틸, 메톡시카르보닐메틸, 히드록시에틸, 아세톡시히드록시에틸, 카르바모일옥시에틸, 클로로에틸, 메틸티오에틸, 1-메틸-5-테트라졸릴티오에틸, 시아노에틸, 아세트아미도에틸, 스티릴, 펜에틸 등이 있다.

R⁵, R⁶, R⁷및 R⁸으로 표시되는 상술한 기의 바람직한 예로는 메틸, 에틸, 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, 비닐, 알릴, 페닐, 벤질, 파라-클로로페닐, 파라-메톡시페닐, 아세틸, 프로피오닐, 벤조일, 시아노, 카르바모일, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 디메틸아미노카르보닐, 아세톡시메틸, 메톡시메틸, 메틸티오메틸, 아세트아미도메틸, 히드록시, 메톡시, 에톡시, 아세톡시, 페닐옥시, 벤조일옥시, 카르바모일옥시, 메틸아미노, 디메틸아미노, 페닐아미노, 아세틸아미노, 메틸티오, 에틸티오, 2-아세트아미도에틸티오, 2-N,N-디메틸아미노에틸티오, 2-아미노에틸티오, 2-히드록시에틸티오, 카르복시메틸티오, 메톡시카르보닐메톡시티오, 카르바모일메틸티오, 페닐티오, 3-피리다지닐티오, 2-피리미디닐티오, 4-피리딜티오, 1-메틸-1H-5-테트라졸릴티오, 벤질티오, 4-피리딜메틸티오, 술파모일, 페닐아미노술포닐, 클로로, 브로모, 플루오로 등이 있다.

R⁵또는 R⁶가 R⁷또는 R⁸과 함께 고리를 형성하는 경우로는, 5-옥소테트라히드로푸란고리의 3- 및 4-위치에서 탄소원자와 함께 고리가 형성되는 경우가 예시될 수 있다.

고리의 예로는, 아릴, 헤테로고리 및 시클로알킬기가 있다. 아릴기는 페닐 등이다. 헤테로고리는 상술한 헤테로고리와 유사한 것이다. 시클로알킬기는 3∼8탄소원자를 갖는 것이며, 시클로알킬기의 예로는 상술한 시클로알킬과 유사한 것이 있다.

상기 일반식에서, Y로 표시되는 이탈기는 일반식(Ⅲ)의 2-위치에서 수소로 치환되는 것이다. 예를들면 할로겐(예, 브롬, 염소), 치환체(예, 알킬, 아릴)(알킬 및 아릴은 상술한 것과 유사한 아릴이다)를 갖는 술포닐옥시(예, p-톨루엔술포닐옥시, p-니트로페닐술포닐옥시, 메탄술포닐옥시) 및 이치환된 포스포릴옥시(예, 디페닐포스포릴옥시, 디에틸포스포릴옥시)이다.

화합물(Ⅲ)을 화합물(Ⅱ) 또는 그의 반응성 유도체와 반응시켜 하기 일반식(Ⅰ-2)의 화합물을 수득하고

(식중, R^1′, R^2′, R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸및 X는 R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷및 R⁸모두가 동시에 수소인 경우를 포함해서 상기에 정의한 바와 같다), 필요시 화합물(Ⅰ-2)의 R^1′및/또는 R^2′를 변형시켜 하기 일반식(Ⅰ′)의 화합물을 수득한다.

(식중, R¹은 아미노기 또는 질소를 통해 결합된 유기잔기를 나타내고 ; R²는 카르복실기 또는 그로부터 유도된 기를 나타내며 ; R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷및 R⁸은 R⁵또는 R⁶가 R⁷또는 R⁸과 함께 화학결합을 형성하는 경우 및 R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷및 R⁸이 동시에 수소인 경우를 포함하여 각각 수소 또는 유기잔기를 나타내고 ; X는 수소, 메톡시 또는 포르밀아미노를 나타낸다)

화합물(Ⅱ)와 화합물(Ⅲ)의 반응은 축합제 또는 루이스산 존재하에 용매중에서 수행된다. 화합물(Ⅱ)의 반응성 유도체와 화합물(Ⅲ) 사이의 반응은 용매중에서 수행된다.

사용되는 축합제는 특히 예를들면 N,N′-디시클로헥실 카르보디이미드(DCC), DCC와 N-히드록시숙신이미드의 혼합물 또는 1-히드록시벤조트리아졸 : N-에틸-N′-[3-(디메틸아미노)프로필] 카르보디이미드 ; 카르보닐디이미다졸 ; N-에틸-5-이속사졸륨-3′-술포네이트 ; 2-에틸-7-히드록시벤즈이속사졸륨트리플루오로보레이트 ; 1-에톡시카르보닐-2-에톡시-1,2-디히드로퀴놀린 ; 2-2′-디피리딜디설파이드 및 트리페닐포스핀 배합물 ; 사염화탄소 및 트리페닐포스핀 배합물 ; 2-할로게노피리디늄염, 예, 2-클로로-1-메틸피리디늄요오다이드 또는 2-플루오로-1-메틸-피리디늄토실레이트 ; 피리미디늄염, 예, 2-클로로-1-메틸피리미디늄플루오로설페이트 ; 및 아잘렌의 오늄염, 예, 2-클로로-3-에틸-벤족사졸륨테트라플루오로 보레이트 및 2-플루오로-3-메틸벤조티아졸륨플루오로 설페이트[cf : Angewandte Chemie.(International Edition), 18, 707(1979)]이다.

사용되는 루이스산은 예를들면 삼불화붕소에테레이트, 염화아연, 사염화주석, 염화알루미늄, 사염화티탄, 삼염화붕소 등이다.

화합불(Ⅱ)의 반응성 유도체로는 펩티드합성에서 C-말단 활성화 방법에 이용되는 것이 이용된다. 용매에서 제조된 이들 반응성 유도체는 분리공정을 거치지 않고 그대로 축합반응에 사용될 수 있다. 여기서 사용된 카르복실산의 반응성 유도체의 특정예로는 산염화물 및 산브롬화물과 같은 산할라이드 ; 산아지드 ; 탄산모노알킬에스테르와의 혼합산 무수물, 예를들면 아세트산, 피발산, 발레르산, 이소발레르산, 트리클로로아세트산 등과 같은 지방족 카르복실산과의 혼합산 무수물, 디페닐인산, 디에틸인산 등과 같은 인산 및 황산 등과 같은 산과의 혼합산 무수물, 벤조산과의 혼합산무수물, 대칭형 산 무수물 ; 아실기가 피라졸, 이미다졸, 4-치환 이미다졸, 디메틸피라졸, 벤조트리아졸, 티아졸리딘-2-티온 등과 같은 고리의 질소원자에 결합된 아미도 화합물 ; 4-니트로페닐, 2,4-디니트로페닐, 트리클로로페닐, 펜타클로로페닐, 펜타타플루오로페닐, 시아노메틸, N-히드록시숙신이미드, N-히드록시프탈이미드 등과의 활성에스테르 ; 및 헤테로고리티올, 예, 2-피리딜티올, 2-벤조티아졸릴티올 등과의 활성티오에스테르가 있다.

반응은 용매중에서, 화합물(Ⅲ)을 등몰 또는 약간 과량의 화합물(Ⅱ) 및 등몰 또는 약간 과량의 축합체 또는 촉매량의 루이스산과 반응시키거나, 등몰 또는 약간 과량의 화합물(Ⅱ)의 반응성 유도체와 반응시킴으로써 수행된다.

용매는 반응에 불활성인한 어떤 용매도 사용될 수 있으며, 예를들면 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디에틸에스테르, 에틸아세테이트, 벤젠, 톨루엔, n-헥산, 아세토니트릴 및 N,N-디메틸포름아미드와 같은 공지의 용매이다.

경우에 따라, 반응은 염기 존재하에 수행될 수 있다.(예를들면, 2-클로로-1-메틸피리디늄 요오다이드, 2,2′-디피리딜디설파이드-트리페닐포스핀, 사염화탄소-트리페닐포스핀 등이 사용되는 경우). 염기의 바람직한 예로는 트리에틸아민, 이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린 및 3,4-디히드로-2H-피리도[1,2-a] 피리미딘-2-온이 있으며, 그중 3,4-디히드로-2H-피리도[1,2-a] 피리미딘-2-온이 바람직하다.

더우기, 반응이 염화은, 사불화붕산은 또는 과염소산은 존재하에 수행되는 경우도 있다(예를들면, 2,2′-디피리딜디설파이드-트리페닐포스핀이 축합제로 이용되는 경우).

반응 온도는 반응이 진행될 수 있는 한 특별히 제한되지 않으나, 보통 약 -50℃∼150℃, 바람직하게는 약 -10∼100℃에서 수행된다. 반응 시간은 출발 화합물, 시약 및 용매의 종류에 따라 변화되나, 보통은 약 5분∼약 30시간이다. 축합을 촉매로서 루이스산 존재하에 수행할 때, 어떤 경우, 분자 시이브와 같은 탈수제가 반응계에 공존할 수 있다.

또는, 화합물(Ⅲ)을 화합물(Ⅳ)와 반응시켜 화합물(Ⅰ-2)를 수득하고, 필요시 화합물(Ⅰ-2)의 R^1′및/또는 R^2′를 변형시켜 화합물(Ⅰ′)를 수득한다.

화합물(Ⅲ)과 화합물(Ⅳ) 사이의 반응은 염기 존재하에 용매중에서 수행된다. 염기는 예를들면 트리에틸아민, 트리프로필아민, 트리-n-부틸아민, 디이소프로필에틸아민, 트리에틸렌디아민(DABCO), 1,8-디아자비시클로[5,4,0]-7-운데센[DBU], N-메틸모르폴린, N-메틸피페리딘, N-메틸피롤리딘, 3,4-디히드로-2H-피리도[1,2-a]피리미딘-2-온, 4-디메틸아미노피리딘, 피리딘, 루티딘, γ-콜리딘 등과 같은 유기아민 ; 리튬, 소듐, 포타슘, 세슘 등과 같은 알칼리금속 ; 마그네슘, 칼슘 등과 같은 알칼리토금속 ; 또는 이들의 수소화물, 수산화물, 탄산염 또는 알콜올레이트이다. 용매는 예를들면 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라히드로푸란, 디옥산, 벤젠, 톨루엔, 아세토니트릴, 디메틸아세트아미드, 디메틸포름아미드 등과 같은 공지의 것이다. 상술한 염기중에서, 액체 염기를 사용하여 염기 및 용매의 이중목적으로 작용하게 할 수 있다. 이 반응에서, 화합물(Ⅳ) 및 염기는 보통 화합물(Ⅲ) 1몰당 약 1몰이 사용되나, 반응에 역효과를 나타내지 않는한 과량 사용할 수도 있다. 반응 온도는 약 -20℃∼100℃이며, 반응 시간은 약 5분∼30시간이다.

필요하다면, 상기에서 수득된 화합물(Ⅰ-2)의 R^1′및 R^2′를 변형시켜 화합물(Ⅰ′)를 수득한다. 이런 변형을 수행하는 반응은 예를들면 탈보호반응, 아실화, 우레이도형성(티오우레이도형성), 알킬화, 알케닐화, 티오화, 실릴화, 포스포릴화, 에스테르화, 아미드화 등이다.

상술한 탈보호 반응은 보호기의 종류에 따라, 산, 염기 또는 히드라진을 사용한 방법 및 환원을 포함한 적당한 공지방법에 의해 수행될 수 있다. 산을 사용하는 방법을 사용할 때, 산은 염산, 황산, 인산 등과 같은 무기산 ; 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산 등과 같은 유기산 ; 또는 산-이온 교환 수지가 예시될 수 있으며, 보호기의 종류 또는 기타 조건에 따라 변화한다. 염기를 사용하는 방법을 사용할 때, 염기는 소듐 및 포타슘과 같은 알칼리금속 또는 칼슘 및 마그네슘과 같은 알칼리토금속의 수산화물 또는 탄산염과 같은 무기염기 ; 금속알콕시드, 유기아민 또는 4차 암모늄염과 같은 유기염기 ; 또는 염기성 이온 교환수지를 사용하며, 보호기의 종류 또는 기타 조건에 따라 변화한다. 산 또는 염기를 사용하는 상기의 경우, 용매를 사용할 필요가 있을때, 친수성 유기용매, 물 또는 용매의 혼합물이 사용된다.

환원 방법을 이용하는 경우, 즉석, 아연 등과 같은 금속 또는 이염화크롬, 초산크롬 등과 같은 금속화합물 및 아세트산, 프로피온산, 염산 등과 같은 유기 또는 무기산을 사용하는 방법 및 촉매환원용 금속 촉매 존재하에 환원을 수행하는 방법이 이용된다. 촉매 환원용 촉매의 예로는 백금전선, 스톤지백금, 백금블랙, 산화백금 및 콜로이드성백금과 같은 백금촉매, 스폰지팔라듐, 팔라듐백금, 산화팔라듐, 팔라듐황산바륨, 팔라듐탄산바륨, 팔라듐카본, 팔라듐실리카겔 및 콜로이드성 팔라듐과 같은 팔라듐촉매, 환원니켈, 산화니켈, 라니니켈 및 우루시바라니켈이 있다.

금속 및 산을 사용하여 환원을 수행하는 경우, 철 또는 크롬과 같은 금속 및 염산과 같은 무기산 또는 포름산, 아세트산 또는 프로피온산과 같은 유기산을 이용한다. 환원을 이용하는 방법은 보통 용매에서 수행된다.

촉매 환원에는, 예를들면 메탄올, 에탄올, 프로필알콜 또는 이소프로필알콜과 같은 알콜 또는 에틸아세테이트가 사용된다. 금속 및 산을 사용하는 방법에서, 물, 아세톤 등이 사용되나, 산이 액체일때, 용매로도 사용된다.

산 또는 염기를 사용하는 방법 또는 환원 방법에서 반응 온도는 냉각하 내지 가온하이다.

수득된 화합물의 각 기에서 보호기를 제거하기 위해, 상술한 것과 유사한 방법이 이용된다.

화합물(Ⅰ-2)를 탈보호 반응시킴으로써, R¹이 아미노기이고, R²가 카르복실기로부터 유도된 기인 화합물(Ⅰ′)에 상응하는 화합물(Ⅰ-3), 또는 R²가 카르복실기이고, R¹이 질소를 통해 결합된 산잔기인 화합물(Ⅰ′)에 상응하는 화합물(Ⅰ-4)가 제조될 수 있다.

이들 화합물을 디 탈보호 시킴으로써, R¹이 아미노기이고, R²가 카르복실기인 화합물(Ⅰ′)에 상응하는 화합물(Ⅰ-5)가 제조될 수 있다.

또는, 화합물(Ⅰ-2)를 탈보호 반응시킴으로써, 화합물(Ⅰ-5)를 한번에 제조할 수 있다.

R⁵또는 R⁶가 R⁷또는 R⁸과 화학결합을 형성하는 화합물(Ⅰ′)를 수득할 때, 이 화합물(5-옥소-2,5-디히드로-2-푸란카르복실산 유도체)을 필요시 이중결합에서 수소화 할 수 있다. 수소화는 상술한 보호기의 제거에 사용된 것과 유사한 환원 방법에 의해 수행된다. 환원 반응을 수행함으로써, 이중결합의 수소화 및 보호기의 제거는 동시에 수행될 수 있다.

또한, 화합물(Ⅰ-3)을 예를들면 아실화, 우레이도형성(티오우레이도 형성), 알킬화, 알케닐화, 티오화, 실릴화 및 포스포릴화 함으로써 화합물(Ⅰ-2)를 얻을 수 있다. 이들 반응은 하기에 상세히 설명된다.

[아실화]

아미노기의 아실화는 출발 화합물을 용매중에서 카르복실산의 반응성 유도체와 같은 R¹기에 아실기를 함유한 아실화제와 반응시킴으로써 수행될 수 있다.

카르복실산의 반응성 유도체로는, 예를들면 산할라이드, 산무수물, 아미드화합물, 활성에스테르 또는 활성티오에스테를 사용하며, 이런 반응성 유도체의 특정예는 하기에 예시한다.

1) 산 할라이드 : 산 할라이드로는 예를들면 산염화물 또는 산브롬화물이 사용된다.

2) 산 무수물 : 산 무수물로는 예를들면 모노알킬탄산 혼합물 무수물, 지방족 카르복실산(예, 아세트산, 피발산, 발레르산, 이소발레르산, 트리클로로아세트산 등)을 함유한 혼합산 무수물 방향족 카르복실산(예, 벤조산 등)을 함유한 혼합산 무수물 또는 대칭형 산 무수물이 사용된다.

3) 아미드 화합물 : 아미드 화합물로는 피라졸, 이미다졸, 4-치환이미다졸, 디메틸아피라졸 및 벤조트리아졸과 같은 고리의 질소에 부착된 아실기를 갖는 화합물을 사용한다.

4) 활성 에스테르 : 활성 에스테르로는, 예를들면 메틸에스테르, 에틸에스테르, 메톡시메틸에스테르, 프로파르길에스테르, 4-니트로페닐에스테르, 2,4-디니트로페닐에스테르, 트리클로로페닐에스테르, 펜타클로로페닐에스테르 및 메실페닐에스테르와 같은 에스테르, 및 1-히드록시-1H-2-피롤리돈, N-히드록시숙신이미드 또는 N-히드록시프탈이미드 등으로 형성된 에스테르가 사용된다.

5) 활성 티오 에스테르 : 활성 티오 에스테르로는 예를들면 2-피리딜티올 또는 2-벤조티아졸릴티올과 같은 헤테로고리티올로 형성된 티오에스테르가 사용된다.

상기의 각종 반응성 유도체는 카르복실산의 형태에 따라 선택된다.

이 반응은 어떤 경우 염기 존재하에 수행된다.

적당한 염기의 예로는 지방족 3차아민(예, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 트리-n-부틸아민 등), N-메틸피페리딘, N-메틸피롤리딘, 실클로헥실디메틸아민 및 N-메틸모르폴린과 같은 3차아민, 디-n-부틸아민, 디이소부틸아민 및 디시클로헥실아민과 같은 디알킬아민, 피리딘, 루티딘 및 γ-콜리딘과 같은 방향족아민, 리튬, 소듐 및 포타슘과 같은 알칼리금속의 수산화물 또는 탄산염, 또는 칼슘 및 마그네슘과 같은 알칼리토금속의 수산화물 또는 탄산염 등이 있다.

이 방법에서, 카르복실산의 반응성 유도체는 보통 화합물(Ⅰ-3) 1몰당 약 1몰의 비로 사용되나, 반응에 역효과를 나타내지 않는한 과량으로 사용될 수도 있다.

염기를 사용하는 경우, 사용된 염기의 양은 보통 화합물(Ⅰ-3) 1몰당 약 1∼30몰, 바람직하게는 약 1∼10몰이며, 사용된 출발 화합물(Ⅰ-3) 및 카르복실산의 반응성 유도체의 종류 및 기타 반응 조건에 따라 변화한다. 이 반응은 보통 용매에서 수행된다. 상기 용매로는 디옥산, 테트라히드로푸란, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 프로필렌옥시드 및 부틸렌옥시드와 같은 에테르, 에틸아세테이트 및 에틸포르메이트와 같은 에스테르, 클로로포름, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄 및 1,1,1-트리클로로에탄과 같은 할로겐화탄화수소, 벤젠, 톨루엔 및 n-헥산과 같은 탄화수소, N,N-디메틸포름아미드 및 N,N-디메틸아세트아미드와 같은 아미드 또는 아세토니트릴과 같은 니트릴을 단독으로 또는 혼합하여 사용한다.

상술한 염기에서, 액체 염기는 염기 및 액체의 2중 목적으로 사용될 수 있다. 반응 온도는 반응을 진행시키는 한 특별히 제한되지 않으나, 보통 약 -50℃∼150℃ 바람직하게는 약 -30℃∼80℃에서 수행된다.

이 반응은 사용된 출발 화합물 및 염기의 종류, 반응 온도 및 용매의 종류에 따라 수십분∼수십시간, 예를들면 10분∼10시간내에 종결되나, 어떤 경우에는 수십일이 걸린다.

[우레이도 형성(티오우레이도 형성)]

아미노기를 우레이도 또는 티오우레이도기로 전환시키는 반응은 출발 화합물을 용매 존재하에 상술한 일반식

(식중, R²⁹, R³⁰및 Z는 상기에 정의한 바와 같다)로 표시되는 기를 함유한 치환된 이소시아네이트 또는 이소티오시아네이트와 반응시킴으로써 수행된다.

상기의 치환된 이소시아네이트로는 예를들면 메틸이소시아네이트, 에틸이소시아네이트, 페닐이소시아네이트 또는 p-브로모페닐이소시아네이트가 사용되며, 치환된 이소티오시아네이트로는 예를들면 메틸이소티오시아네이트 또는 페닐이소티오시아네이트가 사용된다. 이 반응에서, 치환된 이소시아네이트 또는 치환된 이소티오시아네이트는 보통 화합물(Ⅰ-3) 1몰당 약 1몰의 비율로 사용되나, 반응에 역효과를 나타내지 않는한 과량으로 사용될 수도 있다. 적당한 용매로는 예를들면 테트라히드로푸란, 디에틸에테르, 에틸아세테이트, 클로로포름, 디클로로메탄 또는 톨루엔이 사용된다. 반응 온도는 약 -20℃∼50℃이며, 반응 시간을 보통 약 10분∼5시간이다.

[알킬화]

화합물(Ⅰ-3)의 아미노기를 탄소를 통해 결합된 기와 결합시키는 반응은 알킬화로 하기에 설명한다.

화합물(Ⅰ-3)의 알킬화 유도체는 화합물(Ⅰ-3)를 탄소를 통해 R¹기의 인접 질소에 결합된 기를 함유한 알킬화제와 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 알킬화제로는 예를들면 프로필클로라이드, 부틸클로라이드, 벤질클로라이드, 부틸보르마이드, 벤질브로마이드, 알릴브로마이드, 메틸요오다이드, 에틸용오다이드 및 프로필요오다이드와 같은 할로겐화 알킬 화합물, 디메틸 설페이트 및 디에틸 설페이트와 같은 디알킬 설페이트 화합물, 메틸메실레이트,에틸메실레이트, 메틸토실레이트 및 에테토실레이트와 같은 치환된 술포네이트 화합물 또는 1,5-디클로로펜탄, 1,4-디클로로부탄 등과 같은 디할로겐화 알킬화합물이 사용된다. 이 반응은 보통 용매중에서 수행되며, 사용된 용매의 예로는 물, 메탄올, 에탄올, 벤질알콜, 벤젠, N,N-디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란 또는 아세토니트릴이 있다. 이 반응의 온도는 약 20℃∼200℃이며, 반응시간은 약 30분∼50시간이다. 이 반응은 알킬화제에 대한 화합물(Ⅰ-3)의 몰비와 같은 반응 조건을 변화시킴으로써 2차 아민, 3차 아민 4차 아민 화합물을 선택적으로 생성할 수 있다. 또한 반응을 단계적으로 수행함으로써 다른 치환기를 질소를 도입할 수 있다. 알킬기 이외의 탄소를 통해 결합된 기를 도입하는 반응은 상기와 유사한 방법에 의해 수행될 수 있다.

또는, 상기의 알킬화는 화합물(Ⅰ-3)의 환원제 존재하에 카르보닐 화합물과 반응시킴으로써 수행될 수 있다. 이 반응에 사용되는 환원제의 예로는 리튬 알류미늄 하이드라이드, 소듐시아노 보로 하이드라이드, 소듐 보로 하이드라이드, 소듐, 소듐아말감 및 아연과 산의 혼합물이 있다. 또한 반응은 촉매로 예를들면 팔라듐, 백금 및 로듐을 사용한 촉매 환원을 통해 수행될 수 있다.

아미노기를 R³¹-NH-(아미노-치환 알킬아미노, 알킬이미노-치환 알킬아미노 또는 치환된 구아니디노기)로 표시되는 기로 전환시키는 반응 : 아미노기를 이미노-치환 알킬아미노 또는 알킬아미노-치환 알킬아미노기로 전환시키는 반응은 출발 화합물을 디옥산, 테트라히드로푸란, N,N-디메틸 포름아미드, 클로로포름, 아세톤, 아세토니트릴 및 물과 같은 용매중에서 예를들면 이미도 에스테르와 반응시킴으로서 수행된다. 적당한 이미도에스테르로는, 예를들면 메틸포름이미데이트, 에틸포름이미데이트, 벤질포름이미데이트, 메틸아세토이미데이트, 에틸아세토이미데이트, 메틸페닐아세토이미데이트, 에틸N-메틸포름이미데이트, 메틸 N-에틸포름이미데이트 또는 메틸 N-이소프로필포름이미데이트가 사용된다. 반응 온도는 0℃∼26℃부근이며, 반응 시간은 보통 1∼6시간이다. 아미노기를 구아니디노기로 전환시키는 반응은 출발물질을 물, N,N-디메틸포름아미드 및 헥사메틸포스포라미드와 같은 용매중에서 예를들면 0-알킬-또는 0-알릴 슈도우레아 또는 S-알킬-또는 S-아릴 슈도티오우레아와 반응시킴으로써 수행된다. 상기의 슈도우레아로는, 예를들면 0-메틸 슈도우레아, S-메틸슈도우레아, 0-2,4-디클로로페닐슈도우레아 또는 0-N,N-트리메틸슈도우레아가 사용되며, 상기의 슈도티오우레아로는 예를들면 S-p-니트로페닐 슈도티오우레아가 사용된다. 반응 온도는 0∼40℃이며, 반응 시간은 보통 1∼24시간이다.

알케닐화(이민 화) : 화합물(Ⅰ-3)의 알케닐화(이민화)는 화합물(Ⅰ-3)를 카르보닐 화합물과 탈수 축합시킴으로써 수행될 수 있다. 이 반응은 용매 부재하에 진행되나, 용매중에서 수행될 수도 있다. 어떤 경우, 산 또는 염기가 촉매로 사용된다. 목적 화합물은 화합물(Ⅰ-3) 및 카르보닐 화합물을 탈수제 존재하 또는 딘-스타크(Dean-Stark)와 같은 탈수장치를 사용하여 환류하 가열함으로서 제조될 수 있다.

이 반응에 사용되는 용매는 예를들면 벤젠, 톨루엔, 디클로로메탄 또는 에탄올이다. 반응 온도는 약 0∼200℃이며, 반응 시간은 약 1시간∼20시간이다. 촉매로 사용되는 산은 예를들면 벤젠술폰산, 메탄술폰산, 황산, 삼불화붕소 및 염화아연이고, 염기는 예를들면 수산화칼륨 및 탄산나트륨이다. 이 반응에 사용되는 탈수제는 예를들면 분자시이브, 실리카겔, 무수황산마그네슘 및 무수황산나트륨이다.

티오화 : 화합물(Ⅰ-3)의 티오화 반응은 보통 화합물(Ⅰ-3)를 염기 존재하에 용매중에서 일반식 R⁹-SO_n-(식중, R³⁹및 n은 상기에 정의한 바와같다)로 표시되는 기를 함유한 할로겐화 티오 화합물(예, 할로겐화술포닐, 할로겐화술피닐, 할로겐화술페닐 등)과 반응시킴으로써 수행된다. 이 반응에 사용되는 용매는 예를들면 물, 아세톤, 디옥산, N,N-디메틸포름아미드, 벤젠, 테트라히드로푸란, 디클로로메탄, 또는 그의 용매 혼합물이다. 염기로는 예를들면 피리딘, 피콜린, 트리에틸아민, 이소프로필아민 및 N-메틸모르폴린과 같은 유기염기 및 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨 및 탄산칼륨과 같은 무기염기가 사용된다. 이 반응은 화합물(Ⅰ-3)에 대한 약 1당량의 할로겐화 티오화합물 및 약 1∼10당량의 염기가 사용된다. 반응온도는 약 -20℃∼80℃이고, 반응시간은 15분∼10시간이다.

이 반응은 또한 할로겐화 티오화합물 대신에 티오산무수물(예, 톨루엔술폰산 무수물, 트리플루오로메탄술폰산 무수물 등)을 사용하여 수행된다. 또한 이 반응은 출발 화합물을 N-술포닐-N-메틸피롤리디늄, N-술포닐 이미다졸리드 또는 N-술포닐-1H-1,2,4-트리아졸리드와 같은 티오화제와 반응시킴으로서 수행될 수 있다.

실릴화 : 화합물(Ⅰ-3)의 실릴화 반응은 화합물(Ⅰ-3)를 염기 존재하에 일반식

또는 R⁴³(식중, R^40∼43은 상기에 정의한 바와같다)로 표시되는 기를 함유한 할로겐화 실릴 화합물(예, 실리클로라이드 화합물, 실릴브로마이드화합물 등)과 반응시킴으로써 수행될 수 있다. 상기의 염기는 예를들면 피리딘, 피콜린, 트리에틸아민, 디이소프로필아민 및 N-메틸모르폴린과 같은 유기염기이다.

반응은 바람직하게는 용매중에서, 수행되며, 용매는 예를들면 아세톤, 디옥산, N,N-디메틸포름아미드, 벤젠, 테트라히드로푸란 및 디클로로메탄이다. 반응온도는 약 -20℃∼사용된 용매의 비점 또는 약 -20℃∼80℃이며, 반응 시간은 약 15분∼20시간이다.

포스포릴화 : 화합물(Ⅰ-3)의 포스포릴화 반응은 보통 화합물(Ⅰ-3)를 약 등몰 또는 과량의 염기 존재하에 용매중에서 일반식

(식중, R⁴⁴및 R⁴⁵는 상기에 정의한 바와같다)로 표시되는 기를 함유한 포스포릴 클로라이드(예, 디메틸포스포릴 클로라이드, 디에틸포스포릴 클로라이드, 디페닐포스포릴 클로라이드, 디벤질포스포릴 클로라이드 등)약 등몰량과 반응시킴으로써 수행된다. 염기로는 예를들면 피리딘, 피콜린, 트리에틸아민 및 N-메틸모르폴린과 같은 유기 염기, 및 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산수소나트륨 및 탄산나트륨과 같은 무기염기가 사용된다. 용매로는 예를들면 물, 아세톤, 아세토니트릴, 디옥산, N,N-디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란 및 디클로로메탄올을 단독으로 또는 혼합하여 사용한다. 반응온도는 약 -20℃∼80℃이며, 반응 시간은 15분∼15시간이다.

화합물(Ⅰ-5)는 예를들면 아실화, 우레이도형성(티오우레이도 형성), 알킬화, 알케닐화, 티오화, 실릴화 또는 포스포릴화 함으로써 화합물(Ⅰ-4)로 전환될 수 있다. 이들 반응은 화합물(Ⅰ-3)로부터 화합물(Ⅰ-2)로 전환시키는 상술한 반응과 유사한 방법으로 수행할 수 있다.

또는, 화합물(Ⅰ-4)는 예를들면 카르복실산의 에스테르화 또는 카르복실산의 아미드화에 의해 화합물(Ⅰ-2)로 전환될 수 있다. 이들 반응은 하기에 설명한다.

[카르복실산의 에스테르화]

에스테르화는 예를들면 하기의 방법에 의해 수행된다 : 1) 출발 화합물을 테트라히드로푸란, 디옥산, 에틸아세테이트 및 아세토니트릴과 같은 용매중에서 약 0℃∼환류온도에서 약 2분∼2시간동안 디아조메탄, 페닐디아조메탄 및 디페닐디아조메탄과 같은 디아조알칸과 반응시킨다.

2) 출발 화합물의 알칼리 금속염을 메틸 요오다이드, 벤질브로마이더, p-니트로벤질브로마이드, m-페녹시벤질브로마이드, p-t-부틸벤질브로마이드 및 피발로일옥시메틸 클로라이드와 같은 활성화알킬 할라이드와 반응시킨다. 적당한 반응 조건으로는 N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드 또는 헥사메틸포스포라미드와 같은 용매중에서 약 0℃∼60℃에서 약 2분∼4시간동안 반응이 진행된다. 이 반응계에서 트리에틸아민 등의 공존은 반응에 역효과를 미치지 않는다.

3) 출발 화합물을 메탄올, 에탄올 및 벤질알콜과 같은 알콜과 반응시킨다. 이 반응은 DCC와 같은 카르보디이미드 축합제 존재하에 약 0℃∼사용된 환류 온도에서 약 15분∼18시간동안 수행된다. 용매로는 예를들면 클로로포름, 디클로로메탄 및 디클로로에탄이 사용된다.

4) 출발 화합물을 에틸클로로 카르보네이트 및 벤질클로로 카르보네이트와 같은 산클로라이드와 반응시킴으로써 형성된 출발 화합물의 산무수물을 상기 3)에서 설명한 반응 조건하에 상기 3)에서 설명한 알콜과 반응시킨다. 산무수물은 출발 화합물을 테트라히드로푸란 및 디클로로메탄과 같은 용매중에서 25℃∼환류온도로 약 15분∼10시간동안 산클로라이드와 반응시킴으로써 수득될 수 있다.

5) 출발 화합물을 예를들면 트리에틸아민 공존하에 디클로로메탄, 클로로포름 및 테트라히드로푸란과 같은 용매중에서 약 0℃∼환류온도로 약 15분∼16시간동안 트리메틸실릴클로라이드 및 t-부틸-디메틸실릴클로라이드와 같은 실릴화제와 반응시킨다.

[카르복실산의 아미드화]

카르복실산의 아미드화는 에틸클로로 카르보네이트, 벤질클로로 카르보네이트 및 피발로일 클로라이드와 같은 산 클로라이드와 출발 화합물로부터의 출발 화합물의 산무수물 또는 아세트산 무수물 및 트리플루오로 아세트산 무수물과 같은 산무수물을 합성하고, 암모니아 또는 선택된 아민, 예를들면 상술한 알킬-, 디알킬-, 아르알킬- 또는 헤테로고리아민 시약과 반응시킴으로써 수행된다. 또는 카르복실산과 상술한 아민과의 반응은 DCC 또는 N-3-디메틸아미노프로필-N-에틸카르보디이미드와 같은 축합제 존재하에 수행될 수 있다.

상기의 반응은 디클로로메탄, 테트라히드로푸란 및 N,N-디메틸포름아미드와 같은 용매중에서 약 0℃∼환류온도(예, 약 160℃이하)에서 15분∼16시간동안 수행한다.

X가 메톡시인 화합물(Ⅰ′)는 X가 수소인 화합물(Ⅰ′)를 메톡실화함으로써 제조될 수 있다.

[메톡실화]

상술한 메톡실화에 있어서, 페니실린 또는 세팔로스포린 분야에서 통상적으로 채택되는 6-위치 또는 7-위치의 메톡실화 방법이 사용될 수 있다. 페니실린 또는 세팔로스포린의 메톡실화는 (1) 디아조 중간체, (2) 아실이민중간체, (3) 케텐이민 또는 관련된 이민중간체, (4) 퀴노이도이민 중간체, (5) 술펜이민 중간체, (6) 엔이민 중간체 등을 통한 메톡실화 방법이 설명되어 있는 문헌(예, E.M. Gordon, R.B. Sykes, et.al. “Chemistry and Biology of β-Lactam Antibiotics”vol.1, p.199(1982) Academic Press)에 상세히 설명되어 있다. 이들 어떤 방법도 목적 화합물을 제조할 수 있으며, 그의 대표적 예로는 아실이민 중간체를 통한 메톡실화 방법이 상세히 설명되어 있다.

메톡실화 반응은 출발 화합물에 메탄올 존재하에 메탄올의 알칼리 금속염 및 할로겐화제를 작용시킴으로써 수행된다. 메탄올의 알칼리금속염으로는 예를들면 리튬 메톡시드, 소듐 메톡시드 및 포타슘 메톡시드가 사용되며, 할로겐화제로는 예를들면 t-부틸 히포클로라이드, N-클로로숙신이미드, N-브로모숙신이미드, N-클로로아세트아미드, N-브로모아세트아미드, N-클로로벤젠술폰아미드, 염소 및 브롬이 사용된다. 이 반응은 용매중에서 수행되며, 용매로는 예를들면 테트라히드로푸란, 디옥산, 디클로로메탄, 클로로포름, 아세토니트릴, 메탄올 및 N,N-디메틸포름아미드가 사용된다. 이 반응은 바람직하게는 출발 화합물을 상술한 용매에 용해 또는 현탁시키고, 메탄올의 알칼리금속염, 메탄올 및 할로겐화제를 용액 또는 현탁액에 가하여 반응을 진행함으로써 수행한다. 이 경우에, 출발 화합물에 대해 1당량 이상의 메탄올, 약 1∼3.5당량의 메탄올의 알칼리금속염 및 약 1∼2당량의 할로겐화제를 가하는 것이 반응을 진행시키는데 바람직하다.

반응은 약 -80℃∼30℃에서 약 1∼30분 동안 진행시키며, 반응계를 산성화 함으로써 현탁시킨다. 반응의 현탁액에 사용되는 산으로는 예를들면 포름산, 아세트산 또는 트리클로로아세트산이 사용된다. 반응종결후, 티오황산나트륨 및 인산의 트리알킬 에스테르와 같은 환원제로 처리함으로써 과량의 할로겐화제를 제거한다. X가 포르밀아미노인 화합물(Ⅰ′)는 X가 수소인 화합물(Ⅰ′)를 포르밀 아미노화 함으로써 제조될 수 있다.

[포르밀아미노화]

포르밀아미노화는 X가 수소인 화합물(Ⅰ′)를 하기 일반식의 이민유도체로 전환시키고, 여기에 포름아미드의 친핵성 유도체를 작용시킴으로써 수행된다.

(식중, R^1″는 질소를 통해 결합된 유기잔기에서 질소 이외의 분자체이고 ; R², R³, R⁴, R⁵, R⁶. R⁷및 R⁸은 R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷및 R⁸모두가 동시에 수소인 경우를 포함해서 상기에 정의한 바와같다). 포름아미드의 친핵성 유도체를 예를들면 N-실릴, N-스타닐 및 N-포스포릴포름아미드 유도체이며, 이중 N,N-비스(트리메틸실릴)포름아미드가 적당하다. 상기의 포르밀아미노화 반응은 보통 질소, 아르곤 등의 불활성 대기하에 용매중에서 수행되며, 반응온도는 약 -100℃∼-20℃, 바람직하게는 약 -80℃∼-50℃이며, 반응 시간은 약 10분∼8시간, 바람직하게는 약 15분∼2시간이다. 사용되는 용매는 어떤 비양자성 용매일 수도 있으며, 예를들면 테트라히드로푸란, N,N-디메틸포름아미드, 헥사메틸포스포라미드 또는 디옥산이다. 이 반응에 이어 산 또는 염기로 가수분해 또는 수은, 은, 탈륨 또는 구리의 이온과 같은 금속이온으로 처리하여 포르밀아미노기를 제조할 수 있다. 또한 상술한 이.엠.고돈 등의 문헌에 설명된 메톡실화 방법과 유사한 방법에 의해 이민 유도체를 제조할 수 있다.

이렇게 수득된 목적 화합물(Ⅰ′)를 농축, pH조절, 용매추출, 동결건조, 결정화, 재결정, 분획증류 및 크로마토그래피와 같은 공지 방법에 의해 분리 및 정제할 수 있다.

기본 골격에서 2비대칭 탄소의 존재는 이론적으로 목적화합물(Ⅰ′)에서 4종류의 입체 이성질체가 존재하게 하며, 그의 각 입체 이성질체 및 혼합물은 본 발명의 범위에 포함된다. 마찬가지로 R¹∼R⁸으로 표시되는 기의 비대칭 탄소로 인해, 3-옥소이속사졸리딘 고리의 5-위치 및/또는 5-옥소테트라히드로푸란 고리의 3- 또는 4-위치에 입체 이성질체가 존재하여, 그의 각 입체 이성질체 및 혼합물로 본 발명의 범위에 포함된다. 상술한 반응이 이들 입체 이성질체를 혼합물 형태로 제조하는 경우, 각 입체 이성질체는 필요하다면 각종 크로마토그래피 방법 및 재결정화 같은 공지 방법에 의해 분리될 수 있다.

본 발명의 화합물(Ⅰ′)는 어떤 경우 염기와 작용하여 염을 형성할 수 있다. 염기는 예를들면 소듐, 포타슘, 리튬, 칼슘, 마그네슘 및 암모니아와 같은 무기 염기 및 피리딘, 콜리딘, 트리에틸아민 및 트리에탄올아민과 같은 유기염기이다.

유리된 형태로 제조된 화합물(Ⅰ′)는 공지 방법에 의해 염을 형성할 수 있으며, 염의 형태로 수득된 화합물(Ⅰ′)는 공지 방법에 의해 유리된 형태로 전환될 수 있다.

또한, 화합물(Ⅰ′)는 어떤 경우 분자내 염을 형성하며, 이런 염 또한 본 발명의 범위에 포함된다.

화합물(Ⅰ′)의 입체 이성질체는 단독으로 또는 혼합물로 약제로 사용될 수 있다.

본 발명의 방법에서 출발 물질로 이용되는 화합물(Ⅳ)는 예를들면 하기 방법에 의해 제조될 수 있다. 일반식에서, R^2′, R⁵, R⁶, R⁷및 R^f및 Y는 상기에 정의한 바와같다.

화합물(Ⅱ)→화합물(Ⅳ) : 이 방법은 화합물(Ⅱ)를 화합물(Ⅳ)로 전환시키는 것이다. 이 반응은 보통 화합물(Ⅱ)를 활성화제와 반응시킴으로써 수행된다. 활성화제의 예로는 티오닐 클로라이드, 티오닐 브로마이드, 술푸릴 클로라이더, 포스포러스옥시 클로라이드, 옥살릴 클로라이드, 염소, 브롬 또는 사염화탄소 및 트리페닐포스핀과 같은 할로겐화제 ; p-톨루엔술폰산무수물, p-니트로벤젠술폰산무수물, 2,4,6-트리이소프로필페닐술폰산무수물, 메탄술폰산무수물, p-톨루엔술포닐클로라이드 및 p-클로로벤젠술포닐 클로라이드와 같은 술포닐화제 ; 및 디페닐포스포릴 클로라이드, 디메틸스포릴 클로라이드 및 디에틸포스포릴 클로라이드, 디메틸포스포릴 클로라이드 및 디에틸포스포릴 클로라이드와 같은 포스포릴화제가 있다.

이 반응은 용매 존재 또는 부재하에서 상술한 활성화제 약 등몰∼과량의 반응시킴으로써 수행된다. 이 반응은 역효과를 나타내지 않는한, 트리에틸아민, 디이소프로필아민, 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘 등과 같은 염기를 사용하여 수행될 수 있다. 사용되는 용매는 예를들면 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, 벤젠, 톨루엔 등이다. 반응 온도는 보통 약 -20℃∼약 100℃이고, 반응 시간은 약 30분∼50시간이다.

화합물(Ⅵ)→화합물(Ⅳ) : 이 방법은 하기 일반식(Ⅵ)의 화합물을 할로겐화제와 반응시킴으로써 화합물(Ⅳ)(하기의 설명은 R⁶및 R⁸이 화학 결합을 형성하고, Y가 할로겐을 나타내는 화합물(Ⅳ)를 제조하는 것에 관한 것이다)을 제조하는 것이다.

R^2′=메틸, R⁵=R⁶=H인 출발 화합물(Ⅵ)은 공지이며(일본국 특허공고 제9031/1960호), 화합물(Ⅵ)의 다른 종류는 이 문헌에 기재된 것과 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다. 이 반응은 등몰량 또는 약간 과량의 할로겐화제를 용매중에서 화합물(Ⅵ)와 반응시킴으로써 수행된다. 바람직한 할로겐화제는 염소, 브롬 등이다. 사용되는 용매는 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 벤젠, 아세토니트릴 등이다. 반응온도는 약 0℃∼80℃이고, 반응시간은 약 10분∼10시간이다.

화합물(Ⅳ)는 R^2′가 카르복실기인 화합물(Ⅳ)에 상응하는 출발 화합물을 예를들면 화합물(Ⅰ-4)를 화합물(Ⅰ-2)로 전환시키는 상술한 카르복실산의 에스테르화 또는 아미드화 반응시킴으로써 제조될 수 있다.

본 발명의 방법에 출발 화합물로 이용되는 화합물(Ⅱ)는 예를들면 하기의 방법에 의해 제조될 수 있다. 일반식에서, R^2′, R⁵, R⁶, R⁷및 R⁸은 상기에 정의한 바와 같다.

화합물(Ⅴ)→화합물(Ⅱ) : 이 방법은 하기 일반식(Ⅴ)로 표시되는 화합물의 1-위치에서 카르복실기의 선택적 에스테르화에 의해 화합물(Ⅱ)의 반-에스테르 유도체를 제조하는 것이다.

이 반응은 화합물(Ⅴ)를 등량 염기 존재하에 용매중에서 약 등량 또는 약간 과량의 에스테르화제와 반응시킴으로써 수행된다. 에스테르화제는 예를들면 메틸요오다이드, 벤질브로마이드, p-니트로벤질브로마이드, m-페녹시벤질브로마이드, p-t-부틸벤질브로마이드, 디페닐메틸브로마이드, 피발로일옥시 메틸클로라이드 등과 같은 할라이드 및 디메틸 설페이트, 디에틸 설페이트 등과 같은 디알킬 설페이트이다.

염기는 예를들면, 디이소프로필아민, 디시클로헥실아민, 시클로헥실 이소프로필아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 트리-n-부틸아민, 디이소프로필에틸아민, DABCO, DBU, N-메틸모르폴린, N-메틸 피페리딘, N-메틸 피롤리딘, 3,4-디히드로-2H-디피리드[1,2-a]피리미딘-2-은, 4-디메틸 아미노 피리딘, 피리딘, 루티딘, γ-콜리딘 등과 같은 유기아민, 리튬, 소듐, 포타슘, 세슘 등과 같은 알칼리금속의 수소화물, 수산화물 및 탄산염 등이다.

사용되는 용매는 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 헥사메틸 포스포라미드, 디메틸술폭시드, 디클로로메탄, 아세토니트릴 및 테트라히드로푸란이다. 반응온도는 보통 약 -20℃∼100℃이며, 반응시간은 약 5분∼30시간이다.

화합물(Ⅴ)→화합물(Ⅶ)→화합물(Ⅶ′)→화합물(Ⅱ) : 이 방법은 벤질카르바메이트를 화합물(Ⅴ)와 반응시켜 하기 일반식(Ⅶ)의 화합물을 수득하고, 화합물(Ⅶ)를 에스테르화 하여 하기 일반식(Ⅶ′)로 표시되는 화합물을 수득한 후, 화합물(Ⅶ′)를 산으로 처리하여 화합물(Ⅱ)를 제조하는 것이다.

이 반응은 화합물(Ⅴ) 및 등량 또는 약간 과량의 벤질 카르바메이트를 보통 용매 부재하에 약 0.1mmHg∼50mmHg의 감압하에 가열하여 탈수 축합시킴으로써 수행된다. 반응온도는 보통 약 50℃∼120℃이고, 반응 시간은 약 30분∼20시간이다. 화합물(Ⅶ)를 에스테르화시켜 화합물화합물(Ⅶ′)로 전환시킨다. 에스테르화는 화합물(Ⅴ)를 화합물(Ⅱ)로 전환시키는 상술한 에스테르화와 유사한 조건에서 수행된다. 또는 에스테르화는 카르보디이미드 축합제(예, DCC)존재하에 디아조-메탄과 같은 디아조-알칸과 메탄올, 에탄올 또는 벤질알콜과 같은 알콜사이에서 수행된다. 에스테르화 반응은 목적하는 에스테르에 따라 적당히 선택되나, 에스테르는 그후 산처리되어야 하므로 산에 대해 비교적 안정한 것이 바람직하다. 화합물(Ⅶ′)는 산처리에 의해 화합물(Ⅱ)로 전환된다. 산의 예로는 염산, 황산, 브롬산, 과염산, 과 요오드산, 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산 및 p-톨루엔술폰산이 있으며, 이들은 단독으로 또는 배합되어 사용될 수 있다. 이들 중에서, 브롬산과 아세트산을 배합하여 사용하는 것이 바람직하다. 반응 온도는 약 0℃∼50℃이고, 반응시간은 약 15분∼5시간이다.

화합물(Ⅴ)→화합물(Ⅷ)→화합물(Ⅱ) : 이 방법은 할로게노-탄산에스테를 화합물(Ⅴ)와 반응시켜 하기 일반식(Ⅷ)로 표시되는 화합물을 수득하고, 화합물(Ⅷ)를 탈카르복실화하여 화합물(Ⅱ)를 제조하는 것이다.

2-옥소글루타르산[R⁵=R⁶=R⁷=R⁸=H인 화합물(Ⅴ)]을 에틸클로로 카르보네이트와 반응시키고, 생성물을 탈카르복실화 함으로써 2-옥소글루타르산의 1-에틸에스테르를 합성할 수 있다는 것은 참고문헌[J.M.Domagala, Tetrahedron Letters, 21, p.4997, 1980]에 공지되어 있다. 본 발명의 반응은 화합물(Ⅴ)를 염기 존재하에 용매중에서 할로게노-탄산에스테르 반응시키고, 생성물을 탈카르복실화하여 화합물(Ⅱ)를 수득하는 것이다.

할로게노-탄산에스테르의 특정예로는 메틸 클로로 카르보네이트, 에틸클로로카르보네이트, 벤질클로로카르보네이트, 2,2,2-트리클로로에틸클로로카르보네이트 등이 있다.

사용된 염기 및 용매는 예를들면 화합물(Ⅳ)→화합물(Ⅰ-2)의 방법에서 설명한 것이다. 이 반응에서, 화합물과 약 등량의 염기 및 할로게노-탄소에스테르가 사용된다. 반응온도는 보통 약 -30℃∼60℃이고, 반응시간은 약 1분∼2시간이다. 화합물(Ⅷ)를 분리할 필요가 없으나, 탈카르복실화 반응을 상술한 반응조건하에 연속적으로 진행하여 한번 반응에 화합물(Ⅱ)를 수득한다.

화합물(Ⅴ)→화합물(Ⅳ)→화합물(Ⅱ) : 이 방법은 화합물(Ⅴ)에 탈수제를 작용시켜 하기 일반식(Ⅸ)로 표시되는 산무수물을 수득하고, 알콜을 화합물(Ⅸ)와 반응시킴으로서 화합물(Ⅱ)를 제조하는 것이다.

탈수제의 예로는 포스포러스 옥시클로라이드, 티오닐클로라이드 및 클로로 술폰산과 같은 할로겐화물 ; 아세트산 무수물 및 트리플루오로아세트산 무수물과 같은 저급 지방산의 산무수물 ; 아세틸 클로라이드와 같은 산 할라이드 ; N,N′-카르보닐 디이미다졸, N-트리플루오로아세틸이미다졸과 같은 이미다졸유도체 ; 및 DCC가 있다. 상기의 산 할라이드를 사용할 때, 피리딘 및 트리에틸 아민과 같은 유기 염기를 함께 사용한다. 이 반응은 용매중에서 화합물(Ⅴ)에 대해 약 등량 또는 약간 과량의 탈수제를 사용함으로서 수행한다. 탈수제가 액체일때, 탈수제는 탈수제 및 용매의 이중목적으로 사용될 수 있다. 사용되는 용매는 예를들면 디클로로메탄, 벤젠, 톨루엔, 아세토니트릴 등이다. 반응온도는 약 0℃∼100℃이고, 반응시간은 15분∼30시간이다.

화합물(Ⅸ)를 약 등량 내지 과량의 알콜과 반응시켜 화합물(Ⅱ)를 수득한다. 알콜의 특정예로는 메탄올, 에탄올, 벤질알콜, p-니트로벤질알콜, t-부틸알콜 및 트리메틸실릴에탄올이 있다. 이 반응에서, 황산, p-톨루엔술폰산, 염화아연, 초산나트륨, 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 4-피롤리디노피리딘, 트리에틸아민 및 탄산칼슘과 같은 촉매가 어떤 경우에 사용된다. 반응온도는 약 0℃∼100℃이고, 반응시간은 약 10분∼4일이다.

화합물(Ⅴ)→화합물(Ⅹ)→화합물(ⅩⅠ)→화합물(ⅩⅡ)→화합물(Ⅱ) :

이 방법은 화합물(Ⅴ)를 디에스테르화하여 하기 일반식(Ⅹ)로 표시되는 화합물을 수득하고, 그의 1-위치의 에스테르기를 선택적으로 가수분해하여 하기 일반식(ⅩⅠ)로 표시되는 화합물을 수득한 후, 그의 5-위치의 에스테르기와는 다른 에스테르기를 그의 1-위치에 카르복실기에 도입하여 하기 일반식(ⅩⅡ)의 화합물을 수득하고, 그의 5-위치의 에스테르기를 선택적으로 카르복실기로 전환시켜 화합물(Ⅱ)를 제조하는 것이다.

상기 일반식(Ⅹ), (ⅩⅠ) 및 (ⅩⅡ)에서 R⁵⁰의 예로는 메틸 및 에틸과 같은 알킬기 또는 벤질, p-브로모벤질 및 p-니트로벤질과 같은 아르알킬기가 있다.

“화합물(Ⅴ)→화합물(Ⅹ)”의 반응은 화합물(Ⅴ)→화합물(Ⅱ)의 제조에 대한 상기의 반응에서 화합물(Ⅴ)에 대해 약 2배∼과량의 에스테르화제를 사용함으로써 수행한다. “화합물(Ⅹ)→화합물(ⅩⅠ)”의 가수분해는 보통 리튬, 소듐, 포타슘, 세슘 등과 같은 알칼리 금속의 수산화물, 탄산염 및 알콜레이트와 같은 염기를 사용하여 용매중에서 수행된다. 용매로는 물, 메탄올, 에탄올, 테트라히드로푸란 또는 디메틸술폭시드를 단독으로 또는 배합하여 사용한다. 이 가수분해는 화합물(Ⅹ)에 대한 약 등량의 염기를 사용하여 수행한다. 반응온도는 보통 약 0℃∼80℃이고, 반응시간은 약 10분∼20시간이다. 에스테르화 “(ⅩⅠ)→(ⅩⅡ)”는 상술한 화합물(Ⅴ)로부터 화합물(Ⅱ)를 제조하는 것과 유사한 방법에 의해 수행될 수 있다. 경우에 따라, 화합물(ⅩⅠ)를 산촉매 존재하에 이소부텐과 반응시킨다. 화합물(ⅩⅡ)의 전환을 1-위치의 에스테르기가 염기에 안정하나 5-위치의 에스테르기가 안정하지 않을때(예, R^2′=t-부틸옥시카르보닐, R⁵⁰=메틸인 경우), 상술한 “화합물(Ⅹ)→화합물(ⅩⅠ)”의 알칼리 가수분해 방법에 의해 수행될 수 있다. 1-위치의 에스테르기가 환원조건에서 안정하고, 5-위치의 에스테르기가 안정하지 않을때(예, R^2′=t-부틸옥시카르보닐, R⁵⁰=벤질), 반-에스테르 화합물[화합물(Ⅱ)]은 환원에 의해 선택적으로 수득될 수 있다. 환원 방법으로는, 팔라듐-카본, 팔라듐 블랙, 팔라듐-탄산바륨, 산화백금, 백금블랙 및 라니니켈과 같은 금속 촉매를 사용한 촉매 환원 또는 아연, 철 및 크롬과 같은 금속을 염산, 포름산 및 아세트산과 같은 산과 함께 사용하는 방법이 있다. 환원은 보통 물, 메탄올, 에탄올, 에틸아세테이트, 아세톤 또는 상술한 산과 같은 용매중에서 수행된다. 반응온도는 보통 약 0℃∼60℃이고, 반응시간은 약 10분∼20시간이다.

화합물(ⅩⅢ)→화합물(ⅩⅣ)→화합물(ⅩⅤ)→화합물(ⅩⅥ)→화합물(ⅩⅡ)→화합물(Ⅱ) :

이 방법은 하기 일반식(ⅩⅢ)의 화합물을 에스테르화하여 하기 일반식(ⅩⅣ)의 화합물을 수득하고, 이 화합물(ⅩⅣ)를 가수분해하여 하기 일반식(ⅩⅤ)의 화합물을 수득한 후, 화합물(ⅩⅤ)를 다시 에스테르화하여 하기 일반식(ⅩⅥ)의 화합물을 수득하고, 화합물(ⅩⅥ)의 히드록실기를 산화하여 화합물(ⅩⅡ)를 수득한 다음, 이 화합물을 상술한 “화합물(ⅩⅡ)→화합물(Ⅱ)”반응시킴으로써 화합물(Ⅱ)를 제조하는 것이다.

출발 화합물(ⅩⅢ) 중에서, R⁵=R⁶=R⁷=R⁸=H인 화합물은 문헌에 공지되어 있으며, 글루탐산으로부터 쉽게 제조될 수 있다.[cf. M. Taniguchi et al., Tetrahedron, 30, 3547(1974)] R⁵∼R⁸에 치환체를 갖는 화합물은 상기와 유사한 방법에 의해 합성될 수 있다. 에스테르화 “화합물(ⅩⅢ)→화합물(ⅩⅣ)”는 상기에서 화합물(Ⅴ)로부터 화합물(Ⅱ)를 제조하는 것과 유사한 방법에 의해 수행된다. 어떤 경우, t-알킬에스테르는 화합물(ⅩⅢ)를 황산 및 삼불화 붕소와 같은 촉매 존재하에 이소부텐과 같은 알켄에 첨가 반응시킴으로써 제조된다.

이 반응은 보통 디클로로메탄, 클로로포름, 디옥산, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 및 벤젠과 같은 용매중에서 수행된다. 반응은 과량의 이소부테 도입후, 밀봉된 용기에서 진행된다. 반응 온도는 약 0℃∼50℃이고, 반응시간은 약 5시간∼수시간이다. 알칼리를 사용하여 화합물(ⅩⅣ)를 화합물(ⅩⅤ)로 가수분해하는 반응은 상술한 화합물(Ⅹ)로부터 화합물(ⅩⅠ)를 제조하는 방법에 의해 수행될 수 있다. 이 반응을 수행하기 위해, 에스테르기가 알칼리에 대해 비교적 안정한 화합물(ⅩⅣ)(예, R^2′=t-부틸옥시카르보닐)을 선택할 필요가 있다. “화합물(ⅩⅤ)→화합물(ⅩⅥ)”의 에스테르화는 상술한 화합물(Ⅶ)로부터 화합물(Ⅶ′)를 제조하는 방법과 유사한 방법에 의해 수행될 수 있다.

“화합물(ⅩⅥ)→화합물(ⅩⅡ)”의 산화는 화합물(ⅩⅥ)을 용매중에서 산화제로 처리함으로써 수행된다. 산화제의 예로는 과망간산 칼륨, 이산화망간, 디메틸술폭시드(DMSO)-DCC, DMSO-옥살릴 클로라이드 및 DMSO-오염화인이 있다. 용매로는 디클로로메탄, 클로로포름, 아세토니트릴, 에틸아세테이트, 벤젠, 톨루엔, DMSO, N,N-디메틸포름아미드, 아세톤, 에테르 등이 있다. 이 반응에서, 산화제는 화합물(ⅩⅥ)에 대해 약 등량 또는 과량으로 사용된다. 반응 온도는 약 -80℃∼60℃이고, 반응 시간은 약 10분∼30시간이다.

R^2′가 아미드화된 카르복실기인 화합물(Ⅱ)는 화합물(ⅩⅠ)를 상술한 카르복실산의 아미드화 반응시키고, 상술한 화합물(ⅩⅡ)로부터 화합물(Ⅱ)를 제조하는 것과 유사하게 반응시킴으로써 제조될 수 있다.

본 발명에 이용되는 출발 화합물인 화합물(Ⅴ)는 이미 보고된 각종 방법에 의해 제조될 수 있다. 화합물(Ⅴ) 중 몇가지는 예를들면 하기의 참고 문헌에 공지되어 있으며, 다른 것들은 이 참고문헌에 기재된 것과 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다.

(1) Organic Synthesis, Collective vol.3, 510(1955)

(2) M.E.E.Blaise et al., Bulletin de la Societe Chimique de France, 9, 458(1911)

(3) W.H.Perkin et al., Journal of the Chemical Society, 79, 729(1901)

(4) J.C.Bardhan, Journal of the Chemical Society, 1928, 2591

(5) W.N.Haworth et al., Journal of the Chemical Society, 105, 1342(1914)

(6) F.C.Hartman, Biochemistry 20, 894(1981)

(7) G.Hasse et al., Annalen de Chemie, 697, 62(1966)

R⁵=H인 화합물은 예를들면 하기의 반응 도식에 따라 제조될 수 있다.

상기 일반식에서, R^2′, R⁶, R⁷및 R⁸은 상기에 정의한 바와 같다.

화합물(XVII)를 화합물(ⅩⅨ)로 전환시키는 반응은 “클라이센(Claisen)축합”으로 공지된 반응이며, 화합물(XVII) 및 화합물(XVIII)를 염기 존재하에 용매중에서 축합시키는 방법이다. 이 반응에 사용되는 염기의 예로는 리튬, 소듐 및 포타슘과 같은 알칼리금속 ; 마그네슘 및 칼슘과 같은 알칼리토금속 ; 그의 수소화물, 알콜레이트, 아미드 및 알킬금속 ; 또는 4차 암모늄염(예, 테트라-n-부틸 암모늄 수산화물)이 있다. 용매의 예로는 메탄올 및 에탄올과 같은 알콜(알콜레이트를 사용할때, 에스테르의 알콕실기와 같은 알콜), 에테르, 테르라히드로푸란, 디옥산, N,N-디메틸포름아미드, 1,2-디메톡시에탄, 디클로로메탄, 벤젠, 톨루엔 등이 있다.

반응 온도는 보통 약 0∼80℃이고, 반응시간은 약 10분~10시간이다.

“화합물(ⅩⅨ)→화합물(Ⅴ)”의 전환은 산, 알칼리 또는 환원 처리를 수행하는 화합물(Ⅴ)의 제조방법이다. 이 반응은 상술한 방법, 예를들면 화합물(Ⅹ)→화합물(ⅩⅠ) 또는 화합물(ⅩⅡ)→화합물(Ⅱ)와 유사하게 수행될 수 있다.

본 발명에 사용된 출발물질의 다른 하나인 화합물(Ⅲ)은 각종 공지방법에 의해 제조될 수 있다. 화합물(Ⅲ) 그 자체는 하기의 참고 문헌에 기재되어 있거나, 그와 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다.

(1) Pl.A.Plattner et al., Helvetica Chimica Acta 40, 1531(1957)

(2) C.H.Stammer et al., Journal of the American Chemical Society 79, 3236(1957)

(3) C.H.Stammer et al., Journal of the Medicinal Chemistry 21, 709(1978)

화합물(Ⅲ)(Ⅹ=H)는 예를들면 하기의 반응도식에 의해 제조될 수 있다.

[반응 도식에서 각 기호는 상기의 정의한 바와 같다]

“화합물(ⅩⅩ)→화합물(ⅩⅩⅠ)”의 에스테르화는 각종 공지의 에스테르화 방법, 예를들면 상술한 에스테르화 방법과 유사한 방법에 의해 수행될 수 있다. 그중에서, 알콜중에서 티오닐크로라이드로 처리하는 것이 바람직하다. 이 경우, 아미노기는 때때로 히드로클로라이드와 같은 염을 형성할 수 있으나, 반응에 전혀 역효과를 나타내지 않는다.

“화합물(ⅩⅩⅠ)→화합물(ⅩⅩII)”의 반응은 히드록실기를 이탈기 Y로 전환시키는 방법이다. 이 전환은 “화합물(Ⅱ)→화합물(Ⅳ)”의 반응과 유사한 방법에 의해 수행될 수 있다. “화합물(ⅩⅩⅡ)→화합물(ⅩⅩⅢ)→화합물(ⅩⅩⅣ)”의 반응은 히드록실아민을 염기 존재하에 화합물(ⅩⅩⅡ)와 반응시키는 화합물(ⅩⅩⅢ)의 제조방법이다. 이렇게 제조된 화합물(ⅩⅩⅢ)은 분리될 수 있으나, 반응계로부터 분리하지 않고 한 반응기에서 화합물(ⅩⅩⅣ)로 전환될 수 있다.

이 반응은 보통 용매로서 물을 사용하여 수행되며, 약 등량 또는 약간 과량의 히드록실아민을 화합물(ⅩⅩⅡ)에 대해 약 등량 또는 약간 과량의 염기 존재하에 화합물(ⅩⅦ)과 반응시킴으로써 수행된다. 염기로는 예를들면 리튬, 소듐, 포타슘 및 세슘과 같은 알칼리금속 또는 마그네슘 및 칼슘과 같은 알칼리토금속의 수산화물 및 탄산염이 사용된다.

반응온도는 보통 약 -20℃∼60℃이고, 반응시간은 약 10분∼10시간이다.

화합물(ⅩⅩⅣ)는 분리 및 정제하지 않고 다음 반응 단계에 사용될 수 있다.

“화합물(ⅩⅩⅣ)→화합물(Ⅲ)”의 반응은 화합물(ⅩⅩⅣ)의 아미노기를 질소를 통해 결합된 유기잔기로 변형시키는 화합물(Ⅲ)의 제조방법이다. 이 반응은 화합물(Ⅰ-3)을 화합물(Ⅰ-2)로 전환시키는 방법과 유사하게 수행될 수 있다.

X가 메톡시인 화합물(Ⅲ)은 X가 수소인 화합물(Ⅲ)을 메톡실화 또는 포르밀아미노화 함으로써 제조될 수 있다. 메톡실화 및 포르밀아미노화는 X가 수소인 화합물(Ⅰ′)를 메톡실화 또는 포르밀아미노화 하는 경우와 유사하게 수행될 수 있다. X가 수소인 화합물(Ⅲ)을 포르밀아미노화할때, 화합물(Ⅲ)을 일반식

(식중, R^1″, R³및 R⁴는 상기에 정의한 바와 같고, Rpro는 보호기를 의미한다)로 표시하는 이민 유도체로 전환시키고, 포름아미드의 친핵성 유도체를 이와 반응시킨다. Rpro로 표시되는 보호기로는 상기에서 아미노 보호기로 예시한 것이 사용된다. 반응은 X가 수소인 화합물(Ⅰ′)를 상술한 바와 같이 포르밀아미노화 반응시킴으로써 수행될 수 있다.

상기에서 수득된 각종 중간체는 농축, pH 조절, 용매추출, 동결건조, 결정화, 재결정, 분별증류 및 크로마토그래피와 같은 공지방법에 의해 분리될 수 있다.

이렇게 수득된 화합물(Ⅱ), (Ⅲ) 및 (Ⅳ)는 예를들면 화합물(Ⅰ′)의 제조를 위한 출발물질로 유용하다.

이렇게 수득된 화합물(Ⅰ′)는 그램-양성 및 그램 음성 박테리아에 대해 항균활성을 갖는 약제로 유용하다. 화합물(Ⅰ′)의 대표적인 화합물은 하기 표 1에 나타낸 바와 같이 여러 미생물에 대해 항균스펙트라를 나타낸다.

[표 1]

^*: 배지, 트립티카제 콩 한천 접종된 박테리아의 양 10⁸CFU/ml

^**: 화합물(25)는 실시예 25에서 제조된 화합물(25)를 의미한다.

화합물(Ⅰ′)는 독성이 낮다.

상술한 바와같이, 본 발명의 화합물(Ⅰ′) 및 그의 염은 그램양성 및 그램음성 박테리아에 대해 항균활성을 가지며, 박테리아로 감염되어 야기된 포유동물(예, 생쥐, 쥐, 개, 돼지, 소, 인간)의 박테리아 감염(예, 순환기 감염, 요로 감염, 화농성질병, 담관감염, 교환내감염, 자궁감염, 외과감염 등)의 치료용 항생제 또는 박테리아 감염 치료제로 사용될 수 있다.

화합물(Ⅰ′) 또는 그의 염의 일일 투여량은 화합물(Ⅰ′)로 약 2∼100mg/kg, 바람직하게는 약 5∼50mg/kg, 더 바람직하게는 약 5∼40mg/kg이다.

화합물(Ⅰ′)의 투여를 위해 화합물(Ⅰ′) 또는 약학적으로 수용 가능한 그의 염을 적당한 약학적으로 수용 가능한 담체, 부형제 및 희석제와 함께 제제하여 경구투여를 위한 정제, 과립, 캡슐 또는 트로키로 제조할 수 있으며, 공지방법에 의해 주사제로 제조되어 공지방법에 의해 제조된 멸균 담체에 배합되어 비경구 투여 될 수 있다.

정제와 같은 상술한 경구용 약학제제를 제조하는데 있어, 결합제(예, 히드록실프로필 셀룰로오즈, 히드록시프로필메틸 셀룰로오즈, 마크로골 등), 분해제(예, 녹말, 카르복시메틸 셀룰로오즈 칼슘 등), 부형제(예, 락토오즈, 녹말 등), 윤활제(예, 마그네슘 스테아레이트, 활석 등) 등을 적당히 가할 수 있다.

주사용액과 같은 비경구용 약학제제를 제조하는데 있어서, 등장제(예, 글루코오즈, D-소르비톨, D-만니톨, 염화나트륨 등), 보존제(예, 벤질알콜, 클로로부탄올, 메틸 p-옥시벤조에이트, 프로필 p-옥시벤조에이트 등), 완충제(예, 인산완충액, 초산나트륨 완충액 등) 등을 적당히 사용할 수 있다.

하기의 참고예 및 실시예는 본 발명을 더욱 상세히 설명하는 것이며, 본 발명은 이들 실시예에 제한되지 않는다.

사용된 수지 중에서, 약자로 표시한 것은 하기에 설명된다.

HP-20 : 다이아이온 HP-20(일본 미쓰비시가가꾸 고오교 가부시끼가야샤 제품)

XAD-2 : 앰버라이트 XAD-2(미국 롬 엔드 하스사 제품)

NMR데이타에서 다음과 같은 약자가 사용된다 : s ; 단일선, d ; 이중선, dd ; 이중 이중선, t ; 삼중선, q ; 사중선, m ; 다중선, b ; 넓은(IR스펙트럼에서도 동일).

[참고예 1]

(4S,5R)-4-벤질옥시카르보닐아미노-5-메틸-3-이속사졸리디논의 제조 :

1.88g의 수산화나트륨 수용액 4ml를 염화나트륨-얼음중탕에서 냉각시키고, 문헌[Helvetica Chimica Acta, 40, 1531(1957)]에 기재된 방법에 의해 제조된 메틸(2s,3S)-2-아미노-3-클로로부티레이트 히드로클로라이드 1.88g을 가한후, 혼합물을 30분간 교반한다. 혼합물을 빙냉하에 1.5시간 더 교반하고, 빙냉하에 10ml의 테트라히드로푸란, 5ml의 물 및 2.14ml의 카르보벤족시클로라이드의 테트라히드로푸란 용액 5ml를 순서대로 가한후, 탄산수소나트륨 수용액을 가하여 pH를 7.0으로 유지하면서 혼합물을 30분간 교반한다. 30ml의 에틸아세테이트를 가함으로서 반응용액의 pH를 3.0으로 조절한다. 유기층을 수거하여 농축한다. 농축물을 에틸아세테이트에 용해시키고, 용액을 1.6g의 탄산나트륨수용액 30ml로 추출한다(2장치). 수용액을 5N HCl에 의해 pH 2.5로 조절하고, 에틸아세테이트로 추출한다(2번). 유기층을 포화 식염수로 세척하고, 건조(MgSo₄) 시킨후, 감압하 농축한다. 농축물에 에테르를 가하고, 침전된 결정을 여과 수거하여 1.16g의 표제 화합물을 수득한다. 융점 141∼143℃.

: 3300, 1710, 1695, 1680, 1545, 1330, 1250.

NMR(90MHz, CDCl₃-D₆-DMSO) δ : 1.19(3H, d, J=5Hz), 4.5∼5.0(2H, m), 5.11(2H, s), 6.14(1H, d, J=7Hz), 7.34(5H, s)

원소분석 : C₁₂H₁₄N₂O₄

계산치 : C ; 57.59, H ; 5.64, N ; 11.19

실측치 : C ; 57.67, H ; 5.52, N ; 10.94

[참고예 2]

(4S,5R)-4-벤질옥시카르보닐아미노-5-메틸-3-이속사졸리디논의 제조 :

30ml의 디클로로메탄에 5.09g의 L-알로트레오닌을 현탁시킨다. 현탁액에 6.56g의 오염화인을 빙냉하에 교반하면서 조금씩 가하고, 실온에서 2시간동안 반응을 진행한다. 용매를 감압하 증발 제거한다. 침전된 결정을 수거하고, 에틸아세테이트로 세척하여 5.6g의 메틸(2S,3R)-2-아미노-3-클로로부티레이트 히드로클로라이드를 수득한다. 이 생성물을 참고예 1과 유사한 방법으로 반응시켜 무색 결정상의 표제 화합물 1.86g을 수득한다. 융점 127∼128℃.

: 1735, 1695, 1540, 1295, 1250, 1055

NMR(90MHz, CDCl₃) δ : 1.46(3H, d, J=5Hz), 4.0∼4.6(2H, m), 5.11(2H, s), 5.75(1H, bs), 7.34(5H, s), 8.8(1H, bs)

원소분석 : C₁₂H₁₄N₂O₄

계산치 : C ; 57.59, H ; 5.64, N ; 11.19

실측치 : C ; 57.58, H ; 5.55, N ; 10.90

[참고예 3]

(4R)-4-벤질옥시카르보닐아미노-3-이속사졸리디논의 제조 :

15ml의 테트라히드로푸란 및 15ml의 물에 용해시킨 1.02g의 (4R)-4-아미노-3-이속사졸리디논 용액에 교반 및 빙냉하 1.25g의 탄산수소나트륨을 가한다. 혼합물을 1시간동안 교반한다. 반응 용액에 에틸아세테이트를 가하고, 수층을 분리한다. 에틸아세테이트층을 탄산나트륨 5% 수용액으로 추출한다. 추출물을 수층과 합하여 에틸아세테이트로 세척한다. 수층을 1N HCl에 의해 pH 3∼4로 조절하고, 에틸아세테이트로 추출한다. 추출용액을 물로 세척하고, 건조(Na₂SO₄) 시킨다. 용매를 증발시켜 무색 결정상의 표제 화합물 1.80g을 수득한다. 융점 133∼134℃.

: 3325, 1700, 1550, 1310, 1280.

NMR(90MHz, CDCl₃-d₆-DMSO) δ : 4.03(1H, m), 4.67(2H, m), 5.10(2H, s), 6.0(1H, b), 7.33(5H, s)

[참고예 4]

(4R)-4-벤질옥시카르보닐아미노-3-이속사졸리디논의 제조 :

(4R)-4-벤질옥시카르보닐아미노-3-이속사졸리디논을 제조하는 참고예 3의 방법에 따라, (4R)-4-아미노-3-이속사졸리디논 대신에 (4S)-4-아미노-3-이속사졸리디논을 사용하여 반응을 수행하여 표제 화합물을 수득한다. 융점 135∼136.5℃. 이 화합물의 IR 및 NMR 스펙트라는 참고예 3에서 수득된 화합물의 스펙트라와 일치한다.

[참고예 5]

(4S)-4-(4-니트로벤질옥시카르보닐아미노)-3-이속사졸리디논의 제조 :

(4R)-4-벤질옥시카르보닐아미노-3-이속사졸리디논을 제조하는 참고예 3과 유사한 방법에 의해, (4R)-4-아미노-3-이속사졸리디논 대신에 (4S)-4-아미노-3-이속사졸리디논 및 벤질옥시카르보닐클로라이드 대신에 4-니트로벤질옥시카르보닐 클로라이드를 사용하여 반응을 수행하여 무색 결정상의 표제 화합물을 수득한다. 융점 160∼161℃.

: 3280, 1705, 1550, 1520, 1350, 1275, 1100.

NMR(90MHz, CDCl₃-d₆-DMSO) δ : 4.07(1H, dd, J=11.15Hz), 4.65(2H, m), 5.21(2H, s), 6.6(1H, b), 7.53(2H, d, J=9Hz), 8.21(2H, d, J=9Hz).

원소분석 : C₁₁H₁₁N₃O₆

계산치 : C ; 46.98, H ; 3.94, N ; 14.94

실측치 : C ; 47.20, H ; 3.89, N ; 14.93

[참고예 6]

(4S^*,5R^*)-2-벤질옥시카르보닐-4-벤질옥시카르보닐아미노-5-메톡시카르보닐-3-이속사졸리디논[화합물(R-6-A)] 및 (4S^*,5S^*)-2-벤질옥시카르보닐-4-벤질옥시카르보닐아미노-5-메톡시카르보닐-3-이속사졸리디논[화합물(R-6-B)]의 제조.

문헌 [Journal of Medicinal Chemistry 21, 709(1978)]에 기재된 방법에 의해 1.87g의 디에틸 트랜스-아지리딘-2,3-디카르복실레이트로부터 합성된 4-아미노-5-메톡시카르보닐-3-이속사졸리디논을 10ml의 물 및 10ml의 테트라히드로푸란에 용해시킨다. 이 용액에 빙냉하 교반하면서 0.571ml의 벤질옥시카르보닐클로라이드를 가하고, 반응 용액의 pH를 탄산수소나트륨 수용액에 의해 7.0으로 유지하면서 혼합물을 1시간동안 교반한다. 반응용액을 에틸아세테이트로 2번 추출한다. 추출물을 식염용액으로 세척하고, 건조(MgSO₄) 시킨 후, 감압하 농축한다. 농축물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피하고, 헥산-에틸아세테이트(3 : 2)로 용출시켜 0.36g의 표제 화합물(R-6-A)

NMR(90MHz, CDCl₃) δ : 3.76(3H, s), 4.6∼5.1(2H, m), 5.10(2H, s), 5.30(2H, s), 5.90(1H, d, J=7Hz), 7.35(5H, s), 7.39(5H, s) 및 0.176g의 표제 화합물(R-6-B)

NMR(90MHz, CDCl₃) : δ: 3.61(3H, s), 5.0∼5.3(2H, m), 5.13(2H, s), 5.34(2H, s), 5.70(1H, d, J=5Hz), 7.2∼7.5(10H, m)을 수득한다.

[참고예 7]

(4S^*,5R^*)-4-벤질옥시카르보닐아미노-5-메톡시카르보닐-3-이속사졸리디논의 제조 :

30ml의 에틸아세테이트에 0.36g의 (4S^*,5R^*)-2-벤질옥시카르보닐-4-벤질옥시카르보닐아미노-5-메톡시카르보닐-3-이속사졸리디논을 용해시킨다. 이 용액에 120mg의 5% 팔라듐-탄소를 가한다. 혼합물을 질소기류에서 빙냉하 20분간 교반한다. 촉매를 여과 제거하고, 에틸아세테이트로 세척한다. 여과액을 세척물과 합하여 농축한다. 농축물을 실리카겔에 크로마토그래피하고, 헥산-에틸아세테이트-아세트산(50 : 50 : 1)으로 용출시켜 150mg의 표제 화합물을 수득한다.

: 3340, 1765, 1730, 1695, 1535, 1290, 1245, 1225.

NMR(90MHz, CDCl₃-(CD₃)₂CO) δ : 3.74(3H, s), 4.6∼5.0(2H, m), 5.10(2H, s), 7.00(1H, 브로드 s), 7.32(5H, s).

[참고예 8]

(4S^*,5S^*)-4-벤질옥시카르보닐아미노-5-메톡시카르보닐-3-이속사졸리디논의 제조 :

176mg의 (4S^*,5S^*)-2-벤질옥시카르보닐-4-벤질옥시카르보닐아미노-5-메톡시카르보닐-3-이속사졸리디논을 사용하여 참고예 7과 같은 방법으로 반응을 진행하여 54mg의 표제 화합물을 수득한다.

: 3300, 1750, 1710(쇼울더), 1690, 1540, 1255, 1225.

NMR(90MHz, CDCl₃-(CD₃)₂CO) δ : 3.65(3H, s), 4.9∼5.4(2H, m), 5.12(2H, s), 6.42(1H, bs), 7.34(5H, s)

[참고예 9]

5-페닐-4-(2-티에닐아세트아미드)-3-이속사졸리디논의 제조 :

12ml의 물 및 2ml의 메탄올의 혼합물에 1.6g의 히드록실아민 히드로클로라이드 및 2.3g의 수산화나트륨을 용해시킨다. 이 용액에 빙냉하 3.0g의 에틸 2-아미노-3-클로로-3-페닐프로피오네이트 히드로클로라이드를 조금씩 가한다. 혼합물을 2.5시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 진한 염산으로 중화하고, 15ml의 테트라히드로푸란을 가한다. 생성용액에 탄산수소나트륨을 사용하여 pH 7을 유지하면서 1ml의 테트라히드로푸란에 용해시킨 2.73g의 2-티오펜아세틸 클로라이드 용액을 빙냉하 적가한다. 반응 용액에 30ml의 에틸아세테이트를 가한다. 수층을 염산으로 산성화하고, 유기층을 분리한다. 수층을 에틸아세테이트로 추출한다. 유기층을 합하여 농축한다.

농축물을 탄산나트륨 수용액에 용해시키고, 에틸아세테이트로 추출한다. 수층을 분리하여 염산으로 다시 산성화한 후, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 건조(MgSO₄)시키고, 용매를 증발 제거한다. 잔류물을 실리카겔 컬럼에 크로마토그래피하고, 클로로포름-메탄올(98 : 2)로 용출시켜 613mg의 표제 화합물을 수득한다.

: 3300, 1705, 1660, 1510, 740, 690

NMR(90MHz, CDCl₃-d₆-DMSO) δ : 3.50(2H, s), 5.05(1H, t, J=8Hz), 5.56(1H, d, J=8Hz), 6.56∼7.10(3H, m), 7.21(5H, s), 7.92(1H, d, J=8Hz)

[참고예 10]

5-페닐-4-(2-페닐아세트아미도)-3-이속사졸리디논의 제조 :

4.7g의 에틸 2-아미노-3-클로로-3-페닐프로피오네이트 히드로클로라이드 및 4.1g의 페닐아세틸 클로라이드를 사용하여 참고예 9와 같은 반응을 수행하여 617mg의 표제 화합물을 수득한다.

: 3300, 1690, 1640, 1495, 1450, 695.

NMR(90MHz, CDCl₃-d₆-DMSO) δ : 3.27(2H, s), 5.00(1H, t, J=7Hz), 5.56(1H, d, J=7Hz), 6.79∼7.03(1H, m), 7.16∼7.33(10H, bs), 8.27(1H, d, J=7Hz).

[참고예 11]

4-[2-(2-클로로아세트아미도-4-티아졸릴)-(Z)-2-(메톡시이미노)아세트아미도]-5-페닐-3-이속사졸리디논의 제조 :

3.0g의 에틸 2-아미노-3-클로로-3-페닐프로피오네이트 히드로클로라이드 및 5.67g의 2-(2-클로로아세트아미도-4-티아졸릴)-(Z)-2-(메톡시이미노)아세틸 클로라이드 히드로클로라이드를 사용하여 참고예 9와 같은 방법으로 반응을 진행하여 420mg의 표제 화합물을 수득한다.

: 1680, 1540, 1450, 690.

NMR(90MHz, CDCl₃-d₆-DMSO) δ : 3.92(3H, s), 4.29(2H, bs), 5.19(1H, t, J=8Hz), 5.68(1H, d, J=8Hz), 7.33(5H, s), 7.69(1H, s), 8.36(1H, d, J=8Hz).

[참고예 12]

(4S)-4-(2-티에닐아세트아미도)-3-이속사졸리디논의 제조 :

메틸(2S)-2-아미노-3-클로로프로피오네이트 히드로클로라이드를 사용하여 참고예 9와 같은 방법으로 반응을 진행하여 표제 화합물을 수득한다.

: 3300, 1720, 1660, 1520, 1250, 1100.

NMR(90MHz, CDCl₃-CD₃OD) : δ : 3.72∼4.13(5H, m), 4.59∼4.91(2H, m), 6.90∼7.29(3H, m).

[실시예 1]

1-(4-니트로벤질) 2-옥소글루타레이트[화합물(1)]의 제조 :

(a) 2.93g의 2-옥소글루타르산의 N,N-디메틸포름아미드 용액 20ml에 3.63g의 디시클로헥실아민을 가한다. 혼합물을 50℃로 가열하고, 4.75g의 4-니트로벤질 브로마이드를 가한후, 70℃에서 15분간 교반한다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 100ml의 에틸 아세테이트를 가한다. 분리된 결정을 여과 제거하고, 에틸아세테이트로 세척한다. 여과액 및 세척물을 합하여 물 및 포화염용액으로 세척하고, 건조(MgSO₄)시킨다. 용매를 감압하에 농축한다. 농축물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피하고, 헥산-에틸 아세테이트-아세트산(50 : 50 : 1)으로 용출시켜 결정상의 표제 화합물(1) 5.2g을 수득한다. 융점 100∼102℃

: 1735, 1707, 1530, 1345, 1275, 1085

NMR(90MHz, CDCl₃-d₆-DMSO) δ : 2.5∼2.8(2H, m), 2.9∼3.3(2H, m), 5.40(2H, s), 7.62(2H, d, J=9Hz), 8.28(2H, d, J=9Hz)

원소분석 : C₁₂H₁₁NO₇

계산치 : C ; 51.25, H ; 3.94, N ; 4.98

실측치 : C ; 51.17, H ; 3.92, N ; 4.96

(b) 2.93g의 2-옥소글루타르산의 N,N-디메틸포름아미드 용액 20ml에 2.79ml의 트리에틸아민 및 4.53g의 4-니트로벤질브로마이드를 가한다. 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반한다. 반응용액을 빙수에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출(2번)한 후, 실시예 1(a)의 방법을 수행하여 3.6g의 표제 화합물(1)을 수득한다.

(c) 3.36g의 모노소듐 2-옥소글루타레이트의 N,N-디메틸포름아미드 현탁액 30ml에 4.53g의 4-니트로벤질브로마이드를 가한다. 혼합물 50∼60℃에서 2시간 동안 교반한다. 반응 용액을 빙수에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출(2번)한 후, 실시예 1(a)의 방법을 수행하여 결정상의 표제 화합물(1) 3.92g을 수득한다.

[실시예 2]

4-니트로벤질-2-[(4S,5R)-4-벤질옥시카르보닐아미노-5-메틸-3-옥소-2-이속사졸리디닐]-5-옥소-2-테트라히드로푸란 카르복실레이트[화합물(2)]의 제조 :

5ml의 디클로로메탄에 125mg의 (4S,5R)-벤질옥시카르보닐아미노-5-메틸-3-이속사졸리디논 및 실시예 1에서 수득된 화합물(1) 155mg을 용해시킨다. 이 용액에 114mg의 N,N′-디시클로헥실카르보디이미드(DCC)를 가한다. 혼합물을 실온에서 30분간 교반한다. 분리된 결정을 여과 제거하고, 디클로로메탄으로 세척한다. 여과액 및 세척물을 합하여 감압하 농축한다. 농축물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피하고, 헥산-에틸-아세테이트(1 : 1)로 용출시켜 무색 거품 물질인 표제 화합물(2) 185mg을 수득한다.

: 3325, 1805, 1770(쇼울더), 1730, 1530, 1350, 1050.

NMR(90MHz, CDCl₃) δ : 1.17, 1.23(각각 1.5H, d, J=6Hz), 2.3∼3.3(4H, m), 4.6∼5.1(2H, m), 5.10(2H, s), 5.37(2H, s), 5.48(1H, d, J=5Hz), 7.33(5H, s), 7.51, 8.20(각각 2H, d, J=9Hz)

[실시예 3]

소듐 2-[(4S,5R)-4-(2-티에닐아세트아미도)-5-메틸-3-옥소-2-이속사졸리디닐]-5-옥소-2-테트라히드로푸란 카르복실레이트[화합물(3)]의 제조 :

5ml의 에틸 아세테이트 및 5ml의 물의 혼합물에 185mg의 화합물(2)를 용해시킨다. 이 용액에 200mg의 5% 팔라듐-카본을 가한다. 혼합물을 수소기류하에서 실온에서 50분간 교반한다. 촉매를 여과 제거하고, 물로 세척한다. 여과액 및 세척물을 합한다. 수층을 취하여 5ml의 테트라히드로푸란을 가한다. 혼합물에 빙냉 및 교반하 67μℓ의 2-티오펜 아세틸 클로라이드 및 탄산수소나트륨 수용액을 가한다. pH 7.0을 유지하면서 반응을 30분간 진행한다. 테트라히드로푸란을 감압하에 증발 제거한다. 생성된 수용액을 에틸아세테이트로 세척하고, 수층을 XAD-2컬럼에 정제한다. 물로 용출된 분획을 동결 건조시켜 연황색 분말상의 표제 화합물(3) 87mg을 수득한다.

: 1775, 1720, 1655, 1380, 1195.

NMR(90MHz, CDCl₃-d₆-DMSO) δ : 1.08(3H, d, J=6Hz), 2.2∼3.3(4H, m), 3.76(2H, s), 4.4∼5.0(2H, m), 6.8∼7.4(3H, m), 8.81, 8.85(각각 0.5H, d, J=8Hz)

원소분석 : C₁₅H₁₅N₂NaO₇S

계산치 : C ; 44.12, H ; 4.20, N ; 6.86

실측치 : C ; 44.35, H ; 4.23, N ; 6.82

[실시예 4]

소듐 2-{(4S,5R)-4-[2-(2-아미노-4-티아졸릴)-(Z)-2-(메톡시이미노)아세트아미도]-5-메틸-3-옥소-2-이속사졸리디닐}-5-옥소-2-테트라히드로푸란 카르복실레이트[화합물(4)]의 제조 :

5ml의 에틸 아세테이트 및 5ml의 물의 혼합물에 실시예 2에서 수득된 화합물(2) 257mg을 용해시킨다. 이 용액에 250mg의 5% 팔라듐-카본을 가하고, 혼합물을 수소 기류하에 실온에서 45분간 교반한다. 촉매를 여과 제거하고 물로 세척한다. 여과액 및 세척물을 합하여 수층을 취하고, 10ml의 테트라히드로푸란을 가한다. 혼합물에 빙냉 및 교반하 217mg의 2-(2-클로로아세트아미도-4-티아졸릴)-(Z)-2-메톡시이미노아세틸클로라이드 히드로클로라이드 및 탄산수소나트륨 수용액을 가한다. pH 7.0을 유지하면서 반응을 진행하고, 165mg의 소듐 N-메틸디티오카르바메이트를 가한다. 혼합물을 실온에서 45분간 교반하고, 테트라히드로푸란을 감압하 증발 제거한다. 농축물을 에틸 아세테이트로 세척하고, XAD-2 컬럼에 정제한다. 물로 용출된 분획을 동결 건조시켜 황색 분말상의 표제 화합물(4) 149mg을 수득한다.

: 1775, 1720, 1660, 1535, 1380, 1040.

NMR(90MHz, CDCl₃-d₆-DMSO) δ : 1.21(3H, d, J=6Hz), 2.2∼3.3(4H, m), 3.86(3H, s), 4.5∼5.1(2H, m), 6.72(1H, s), 7.07(2H, s), 9.02, 9.19(각각 0.5H, d, J=8Hz)

원소분석 : C₁₅H₁₆N₅NaO₈Sㆍ1.5H₂O

계산치 : C ; 37.82, H ; 4.02, N ; 14.70

실측치 : C ; 38.01, H ; 4.07, N ; 14.76

[실시예 5]

4-니트로벤질 2-[(4S,5S)-4-벤질옥시카르보닐아미노-5-메틸-3-옥소-2-이속사졸리디닐]-5-옥소-2-테트라히드로푸란 카르복실레이트[화합물(5)]의 제조 :

참고예 2에서 수득된 376mg의 (4S,5S)-4-벤질옥시카르보닐아미노-5-메틸-3-이속사졸리디논 및 실시예 1에서 수득된 464mg의 화합물(1)을 사용하여, 실시예 2의 방법에 따라 반응을 진행하여 무색 거품 물질인 표제 화합물(5) 539mg을 수득한다.

: 3350, 1805, 1760(쇼울더), 1730, 1530, 1350, 1185, 1055.

NMR(90MHz, CDCl₃) δ : 1.38, 1.42(각각 1.5H, d, J=5Hz), 2.2∼3.3(4H, m), 4.0∼4.7(2H, m), 5.07(2H, s), 5.32(2H, s), 5.57(1H, d, J=7Hz), 7.31(5H, s), 7.47, 7.50(각각 1H, d, J=11Hz), 8.16(2H, d, J=11Hz)

[실시예 6]

소듐 2-[(4S,5S)-4-(2-티에닐아세트아미도)-5-메틸-3-옥소-2-이속사졸리디닐]-5-옥소-2-테트라히드로푸란 카르복실레이트[화합물(6)]의 제조 :

실시예 5에서 수득된 화합물(5) 265mg을 사용하여 실시예 3의 방법에 따라 반응을 진행하여 무색 분말상의 표제 화합물(6) 162mg을 수득한다.

: 1780, 1730, 1655, 1380, 1200.

NMR(90MHz, CDCl₃-d₆-DMSO) δ : 1.28(3H, d, J=6Hz), 2.2∼3.3(4H, m), 3.73, 3.75(각각 1H, s), 4.0∼4.8(2H, m), 6.8∼7.3(3H, m), 8.77(1H, d, J=8Hz)

[실시예 7]

소듐 2-{(4S,5S)-4-[2-(2-아미노-4-티아졸릴)-(Z)-2-(메톡시이미노)아세트아미도]-5-메틸-3-옥소-2-이속사졸리디닐}-5-옥소-2-테트라히드로푸란 카르복실레이트[화합물(7)]의 제조 :

실시예 5에서 수득된 257mg의 화합물(5)를 사용하여 실시예 4의 방법에 따라 반응을 진행하여 연황색 분말상의 표제 화합물(7) 149mg을 수득한다.

: 1785, 1730, 1655, 1530, 1380, 1200, 1035.

NMR(90MHz, CDCl₃-d₆-DMSO) : δ : 1.36(3H, d, J=6Hz), 2.1∼3.3(4H, m), 3.87(3H, s), 4.1∼4.9(2H, m), 6.89, 6.92(각각 0.5H, s), 7.13(2H, s), 9.09, 9.08(각각 0.5H, d, J=8Hz)

[실시예 8]

4-니트로벤질 2-[(4R)-4-벤질옥시카르보닐아미노-3-옥소-2-이속사졸리디닐]-5-옥소-2-테트라히드로푸란 카르복실레이트[화합물(8)]의 제조 :

(a) 3ml의 디클로로메탄에 실시예 1에서 수득된 화합물(1) 85mg 및 41mg의 1-히드록시벤조트리아졸(HOBT)을 용해시킨다. 이 용액에 62mg의 DCC를 가하고, 혼합물을 실온에서 30분간 교반한 후, 문헌[Journal of Medicinal Chemistry, 13, 1013(1970)]에 기재된 방법에 의해 제조된 60mg의 (4R)-4-벤질옥시카르보닐아미노-3-이속사졸리디논을 가하고, 실온에서 30분간 교반한다. 분리된 불용물을 여과 제거하고, 디클로로메탄으로 세척한다. 여과액 및 세척물을 합하여 농축한다. 농축물을 에틸 아세테이트에 용해시킨다. 이 용액을 탄산수소나트륨 수용액 및 포화염수로 연속해서 세척하고, 건조(Na₂SO₄) 시킨다. 용매를 감압하에 증발 제거하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 헥산-에틸 아세테이트(1 : 1)로 용출시켜 무색 거품 물질인 표제 화합물(8) 96mg을 수득한다.

: 3330, 1805, 1760(쇼울더), 1730, 1530, 1350, 1270, 1245, 1185, 1055.

NMR(90MHz, CDCl₃) : δ : 2.3∼3.4(4H, m), 4.0∼4.4(1H, m), 4.4∼5.1(2H, m), 5.11(2H, s), 5.36(2H, s), 5.53,5.59(각각 0.5H, d, J=6Hz), 7.33(5H, s), 7.50, 7.52(각각 1H, d, J=9Hz), 8.18(2H, d, J=9Hz)

질량 스펙트럼 m/e : 499(M⁺)

(b) 2ml의 디클로로메탄에 85mg의 화합물(1) 및 60mg의 (4R)-4-벤질옥시카르보닐아미노-3-이속사졸리디논을 용해시킨다. 이 용액에 77mg의 2-클로로-1-메틸피리디늄 요오다이드 및 84μℓ의 트리에틸아민을 가한다. 혼합물을 실온에서 40분간 교반하고, 감압하 농축한다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 실시예 8(a)의 방법을 수행하여 31mg의 표제 화합물(8)을 수득한다.

[실시예 9]

4-니트로벤질 2-[(4S)-4-벤질옥시카르보닐아미노-3-옥소-2-이속사졸리디닐]-5-옥소-2-테트라히드로푸란 카르복실레이트[화합물(9)]의 제조 :

(a) 20ml의 디클로로메탄에 실시예 4에서 수득된 (4S)-4-벤질옥시카르보닐아미노-3-이속사졸리디논 236mg 및 실시예 1에서 수득된 화합물(1) 365mg을 용해시킨다. 이 용액에 277mg의 DCC를 가하고, 실온에서 14시간 동안 교반한다. 분리된 결정을 여과 제거하고, 디클로로메탄으로 세척한다. 여과액을 세척물과 합하고, 탄산수소나트륨 수용액 및 물로 세척한 후, 건조(Na₂SO₄) 시킨다. 용매를 증발 제거하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피한 후, 헥산-에틸 아세테이트(1 : 1)로 용출시켜 무색 거품 물질인 표제 화합물(9) 297mg을 수득한다.

: 3350, 1800, 1770∼1700, 1520, 1340, 1260, 1230, 1180, 1050.

NMR(90MHz, CDCl₃) δ : 2.3∼3.3(4H, m), 4.1(1H, m), 4.5∼4.8(2H, m), 5.11(2H, s), 5.3(1H, b), 5.37(2H, s), 7.35(5H, s), 7.53(2H, d, J=9Hz), 8.23(2H, d, J=9Hz)

질량 스펙트럼 m/e : 499(M⁺)

(b) 10ml의 디클로로메탄에 282mg의 화합물(1)을 용해시키고, 용액을 염화나트륨-얼음 중탕에서 냉각시킨 후, 140μℓ의 트리에틸아민 및 96μℓ의 에틸 클로로카르보네이트를 가한다. 혼합물에 119mg의 (4S)-4-벤질옥시카르보닐아미노-3-이속사졸리디논을 가한다. 혼합물을 빙냉하 1시간 및 실온에서 1시간동안 교반한다. 용매를 감압하 증발 제거한다.

잔류물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 탄산수소나트륨 수용액 및 포화염용액으로 세척하고, 건조(MgSO₄) 시킨다. 용매를 증발 제거하고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피한 후, 1,2-디클로로에탄-에틸 아세테이트(9 : 1), 그리고 헥산-에틸 아세테이트(1 : 1)로 용출시켜 73mg의 표제 화합물(9)를 수득한다.

(c) 5ml의 디클로로메탄에 155mg의 화합물(1) 및 119mg의 (4S)-4-벤질옥시카르보닐아미노-3-이속사졸리디논을 용해시킨다. 이 용액에 2방울의 삼불화 붕소 에테레이트(47% 에테르 용액) 및 2g의 분자 시이브(3A)를 가한다. 혼합물을 실온에서 2일 동안 방치한다. 분자시이브를 제거한 후, 반응 용액을 탄산수소나트륨의 냉각된 수용액으로 세척하고, 건조(MgSO₄) 시킨다. 용매를 감압하 증발 제거하고, 잔류물을 실리카겔 제조 박막 크로마토그래피[1,2-디클로로메탄-에틸 아세테이트(5 : 1)로 전개]에 의해 정제하여 12.5mg의 표제 화합물(9)을 수득한다.

[실시예 10]

1-메틸 2-옥소글루타레이트[화합물(10)]의 제조 :

100ml의 N,N-디메틸 포름아미드에 문헌[Journal of Organic Chemistry, 6, 878(1941)]에 기재된 방법에 의해 수득된 27.93g의 2-벤질옥시카르보닐아미노-5-옥소-2-테트라히드로푸란 카르복실산을 용해시킨다. 이 용액에 4.0g의 수소화나트륨(60% 오일)을 가하고, 여기에 28.4g의 메틸요오다이드를 더 가한후, 반응을 실온에서 4시간 동안 진행한다. 반응 혼합물에 14.2g의 메틸 요오다이드를 보충하고, 3시간 동안 더 교반한다. 반응 용액을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 탄산수소나트륨 및 포화염용액으로 차례로 세척하고, 건조(MgSO₄) 시킨다. 용매를 증발 제거하고, 분리된 결정을 여과 수거한 후, 에테르로 세척하여 무색 결정상의 메틸 2-벤질옥시카르보닐아미노-5-옥소-2-테트라히드로푸란 카르복실레이트 27.25g을 수득한다. 융점 134∼134.5℃.

: 3295, 1780, 1758, 1700, 1540, 1308, 1196, 1049.

10.0g의 이 화합물에 20ml의 30% 브롬산 용액을 가하고, 혼합물을 30분간 교반한다. 반응 혼합물을 빙냉하 500ml의 헥산-에테르(9 : 1)로 2번 경사세척한다. 생성물에 물을 가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 4번 추출한다. 유기층을 포화염용액으로 세척하고, 건조(MgSO₄) 시킨 후, 용매를 증발 제거한다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피하고, 헥산-에틸 아세테이트(1 : 1)로 용출시켜 무색 결정상의 표제 화합물(10) 2.95g을 수득한다. 융점 54.5∼55.0℃

: 3430, 1750, 1735, 1710, 1275, 1255, 1225, 1080.

NMR(90MHz, CDCl₃) δ : 2.60∼3.27(4H, m), 3.88(3H, s), 8.20(1H, bs)

원소분석 : C₆H₈O₅

계산치 : C ; 45.01, H ; 5.04

실측치 : C ; 44.92, H ; 4.92

[실시예 11]

1-(4-니트로벤질) 2-옥소글루타레이트[화합물(1)]의 제조 :

5ml의 N,N-디메틸 포름아미드 용액에 838mg의 2-벤질옥시카르보닐아미노-5-옥소-2-테트라히드로푸란 카르복실산을 용해시킨다. 이 용액에 120mg의 수소화나트륨(60% 오일)을 가한다. 혼합물에 648mg의 4-니트로벤질 브로마이드를 가하고, 실온에서 2.5시간 동안 교반한다. 반응 용액에 탄산수소나트륨의 포화수용액을 가하고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 수층을 건조(MgSO₄) 시키고, 용매를 증발 제거한다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피하고, 헥산-에틸 아세테이트(1 : 1)로 용출시켜 무색 결정상의 4-니트로벤질 2-벤질옥시카르보닐아미노-5-옥소-2-테트라히드로푸란 카르복실레이트 687mg을 수득한다. 융점 127∼127.5℃

: 3310, 1780, 1759, 1728, 1520, 1345, 1185, 1042.

이 생성물 2.07g을 사용하여 실시예 10과 같은 방법으로 반응을 수행하여 1.14g의 표제 화합물(1)을 수득한다. 이 생성물은 융점, IR 및 NMR 스펙트럼이 실시예 1에서 수득된 화합물(1)과 완전히 일치한다.

[실시예 12]

메틸 2-[(4R)-4-벤질옥시카르보닐아미노-3-옥소-2-이속사졸리디닐]-5-옥소-2-테트라히드로푸란 카르복실레이트[화합물(12)]의 제조 :

(a) 8ml의 디클로로메탄에 74mg의 (4R)-4-벤질옥시카르보닐아미노-3-이속사졸리디논, 50mg의 실시예 10에서 수득된 화합물(10), 96mg의 2-클로로-1-메틸 피리디늄 요오다이드 및 103.5mg의 디히드로피리도 피리미돈을 용해시킨다. 이 용액을 질소 기류하에 실온에서 15시간 동안 교반한다. 반응 용액에 에틸 아세테이트를 가하고, 분리된 불용물을 여과 제거한다. 여과액을 농축 건조시킨다. 농축물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피하고, 헥산-에틸 아세테이트(1 : 1)로 용출시켜 40.1mg의 표제 화합물(12)를 수득한다.

: 3375, 1805, 1740, 1525.

NMR(90MHz, CDCl₃) δ : 2.20∼3.40(4H, m), 3.75(3H, s), 4.15(1H, m), 4.75(2H, m), 5.13(2H, s), 5.45(1H, bd), 7.34(5H, s)

(b) 8ml의 디클로로메탄에 82mg의 트리페닐포스핀 및 70mg의 2,2′-디피리딜디설파이드를 용해시킨다. 이 용액을 질소 기류하 실온에서 5분간 교반하고, 290mg의 염화은 및 154mg의 3,4-디히드로-2H-피리도[1,2-a]피리미딘-2-온을 가한 후, 5분간 교반한다. 혼합물에 74mg의 (4R)-4-벤질옥시카르보닐아미노-3-이속사졸리디논 및 50mg의 화합물(10)을 가한다. 전체 혼합물을 실온에서 7.5시간 동안 교반하고, 생성물을 실시예 12(a)와 같은 방법으로 처리하여 69.6mg의 표제 화합물(12)를 수득한다.

(c) 8ml의 아세토니트릴에 74mg의 (4R)-4-벤질옥시카르보닐아미노-3-이속사졸리디논, 50mg의 화합물(10), 50mg의 3,4-디히드로-2H-피리도[1,2-a]피리미딘-2-온 및 90mg의 트리페닐포스핀을 용해시킨다. 이 용액을 질소 기류하에 실온에서 교반한다. 혼합물에 100μℓ의 사염화탄소를 가하고, 6시간 동안 교반한 후, 생성물을 실시예 12(a)와 같은 방법으로 처리하여 46mg의 표제 화합물(12)을 수득한다.

(d) 10ml의 디클로로메탄 용액에 74mg의 (4R)-4-벤질옥시카르보닐아미노-3-이속사졸리디논, 50mg의 화합물(10) 및 52mg의 3,4-디히드로-2H-피리도[1,2-a]피리미딘-2-온을 용해시킨다.

이 용액에 질소 기류 및 교반하 실온에서 80μℓ의 디페닐포스포릴아지드를 가하고, 반응을 20시간 동안 진행한다. 반응 용액을 농축하고, 농축물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피한 후, 헥산-에틸 아세테이트(1 : 1)로 용출하여 30mg의 표제 화합물(12)를 수득한다.

(e) 8ml의 디클로로메탄에 74mg의 (4R)-4-벤질옥시카르보닐아미노-3-이속사졸리디논, 50mg의 화합물(10) 및 94mg의 1-에톡시카르보닐-2-에톡시-1,2-디히드로퀴놀린을 용해시킨다. 용액을 질소 기류에서 18시간 동안 교반하고, 상기 (d)와 같은 방법으로 처리하여 111mg의 표제 화합물(12)을 수득한다.

[실시예 13]

메틸 2-클로로-5-옥소-2-테트라히드로푸란 카르복실레이트[화합물(13)]의 제조 :

(a) 실시예 10에서 수득된 화합물(10) 80mg, 트리페닐포스핀 131mg 및 사염화탄소 5ml의 혼합물을 질소 기류에서 환류하에 4시간 동안 가열한다. 용매를 증발 제거한다. 잔류물을 실리카겔에 섬광 크로마토그래피하고, 헥산-에틸 아세테이트(1 : 2)로 용출시켜 무색 결정상의 표제 화합물(13) 46mg을 수득한다. 융점 50.5∼51.0℃

: 1820, 1750, 1175, 1160, 1100, 1075.

NMR(90MHz, CDCl₃) δ : 2.40∼3.23(4H, m), 3.90(3H, s)

원소분석 : C₆H₇ClO₄

계산치 : C ; 40.36, H ; 3.95

실측치 : C ; 40.35, H ; 3.94

(b) 10ml의 디클로로메탄에 1.0g의 화합물(10)을 용해시킨다. 이 용액에 911μℓ의 티오닐클로라이드 및 1방울의 N,N-디메틸포름아미드를 가한다. 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하고, 반응 용액을 농축한다. 농축물을 실리카겔에 섬광 크로마토그래피하고, 헥산-에틸 아세테이트(1 : 2)로 용출시켜 985mg의 표제 화합물(13)을 수득한다.

[실시예 14]

메틸 2-[(4R)-4-벤질옥시카르보닐아미노-3-옥소-2-이속사졸리디닐]-5-옥소-2-테트라히드로푸란 카르복실레이트[화합물(12)]의 제조 :

3ml의 N,N-디메틸포름아미드에 236mg의 (4R)-4-벤질옥시카르보닐아미노-3-이속사졸리디논을 용해시킨다. 이 용액에 326mg의 탄산 세슘을 가한다. 혼합물을 실온에서 20분간 교반하고, 실시에 13에서 수득된 179mg의 화합물(13)을 가한 후, 2시간 동안 교반한다. 반응 용액에 묽은 염용액을 가한다.

혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 포화염용액으로 세척하고, 건조(Na₂SO₄)시킨 후, 용매를 증발 제거한다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피하고, 헥산-에틸 아세테이트(1 : 1)로 용출시켜 101mg의 표제 화합물(12)를 수득한다. 이 생성물의 IR 및 NMR 스펙트라는 실시예 12에서 수득된 화합물(12)의 것과 완전히 일치한다.

[실시예 15]

4-니트로벤질 2-클로로-5-옥소-2-테트라히드로푸란 카르복실레이트[화합물(15)]의 제조 :

16ml의 1,2-디클로로에탄에 실시예 1에서 수득된 화합물(1) 0.40g을 용해시킨다. 이 용액에 0.88ml의 티오닐 클로라이드를 가한다. 혼합물을 환류하 10시간 동안 가열한다. 용매를 증발 제거하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피한 후, 헥산-에틸 아세테이트(3 : 1)로 용출시켜 무색 오일상의 표제 화합물(15) 0.36g을 수득한다.

: 1815, 1760, 1520, 1340, 1160, 1080.

NMR(90MHz, CDCl₃) δ : 2.8(4H, m), 5.43(2H, s), 7.60(2H, d, J=9Hz), 8.30(2H, d, J=9Hz)

질량 스펙트럼 m/e : 301, 299(M^*)

[실시예 16]

4-니트로벤질 2-[(4R)-4-벤질옥시카르보닐아미노-3-옥소-2-이속사졸리디닐]-5-옥소-2-테트라히드로푸란 카르복실레이트[화합물(8)]의 제조 :

4ml의 디클로로메탄에 60mg의 (4R)-4-벤질옥시카르보닐아미노-3-이속사졸리디논을 용해시킨다. 이 용액에 빙냉하 0.08ml의 디이소프로필 에틸아민 및 90mg의 실시예 15에서 수득된 화합물(15)를 가한다. 혼합물을 빙냉하 15분간 교반하고, 실온에서 30분간 더 교반한다. 반응 용액을 물로 세척하고, 건조(Na₂SO₄)시킨 후, 용매를 증발 제거한다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피하고, 헥산-에틸 아세테이트(1 : 1)로 용출시켜 무색 거품 생성물인 표제 화합물(8) 71mg을 수득한다. 이 생성물의 IR 및 NMR데이타는 실시예 8에서 수득된 화합물(8)의 것과 일치한다.

[실시예 17]

소듐 2-{(4R)-4-[2-(2-아미노-4-티아졸릴)-(Z)-2-(메톡시이미노)아세트아미도]-3-옥소-2-이속사졸리디닐}-5-옥소-2-테트라히드로푸란 카르복실레이트[화합물(17)]의 제조 :

5ml의 에틸 아세테이트 및 7.5ml의 인산완충용액(pH 7.0)의 혼합물에 실시예 8에서 수득된 화합물(8)220mg을 용해시킨다. 이 용액에 220mg의 10% 팔라듐-탄소를 가하고, 혼합물을 수소 기류에서 빙냉하 90분간 교반한다. 촉매를 여과 제거하고, 물로 세척한다. 여과액 및 세척물을 합하고, 수층을 취한 후, 5ml의 테트라히드로푸란을 가한다.

생성물에 빙냉 및 교반하 110mg의 탄산수소나트륨 및 195mg의 2-(2-클로로아세트아미도-4-티아졸릴)-(Z)-2-메톡시이미노아세틸클로라이드 히드로클로라이드를 가한다. 반응 용액을 30분간 교반하고, 110mg의 소듐 N-메틸 디티오카르바메이트를 가한다.

혼합물을 실온에서 30분간 교반한다. 테트라히드로푸란을 감압하 증발 제거한다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 세척하고, HP-20컬럼에 의해 정제한다. 물로 용출된 분획을 동결 건조하여 백색 분말상의 표제 화합물(17) 107mg을 수득한다.

: 1775, 1720, 1650, 1530, 1380, 1190, 1035.

NMR(90MHz, D₂O) δ : 2.6∼3.5(4H, m), 4.23(3H, s), 4.6(1H, m), 5.0(1H, m), 5.4(1H, m), 7.28(1H, s)

원소분석 : C₁₄H₁₄N₅NaO₈Sㆍ1.5H₂O

계산치 : C ; 36.37, H ; 3.71, N ; 15.15

실측치 : C ; 36.29, H ; 3.58, N ; 15.04

[실시예 18]

4-니트로벤질 2-[(4S)-4-벤질옥시카르보닐아미노-3-옥소-2-이속사졸리디닐]-5-옥소-2-테트라히드로푸란 카르복실레이트[화합물(9)의 제조 :

5ml의 디클로로메탄에 참고예 4에서 수득된 (4S)-4-벤질옥시카르보닐 아미노이속사졸리디논 118mg을 용해시킨다. 이 용액에 빙냉 및 교반하 0.14ml의 트리에틸아민 및 실시예 1에서 수득된 160mg의 화화물(1)을 용해시킨 디클로로메탄용액 1ml를 가한다. 반응 용액을 실온에서 30분간 교반하고, 물로 세척한 후, 건조(Na₂SO₄)시킨다. 용매를 증발 제거한다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피하고, 헥산-에틸아세테이트(1 : 1)로 용출시켜 무색 거품 생성물인 표제 화화물 135mg을 수득한다. 이 생성물의 IR 및 NMR스펙트라는 실시예 9에서 수득된 화합물(9)의 것과 일치한다.

[실시예 19]

소듐 2-{(4S)-4-[2-(2-아미노-4-티아졸릴)-(Z)-2-(메톡시이미노)아세트아미도]-3-옥소-2-이속사졸리디닐}-5-옥소-2-테트라히드로푸란 카르복실레이트[화합물(19)의 제조 :

6ml의 에틸 아세테이트 및 6ml의 인산완충용액(pH 7.0)의 혼합물에 실시예 9에서 수득된 화합물(9) 125mg을 용해시키고, 이 용액에 125mg의 10% 팔라듐-카본을 가하고, 혼합물을 수소 기류에서 빙냉하 1시간 동안 교반한다. 촉매를 여과 제거하고, 물로 세척한다. 여과액 및 세척물을 합하여 수층을 취하고, 여기에 4ml의 테트라히드로푸란을 가한다.

혼합물에 빙냉 및 교반하에 63mg의 탄산수소나트륨 및 102mg의 2-(2-클로로아세트아미도-4-티아졸릴)-(Z)-2-메톡시이미노 아세틸클로라이드 히드로클로라이드를 가한다. 반응 용액을 20분간 교반하고, 57mg의 소듐 N-메틸디티오카르바메이트를 가한 후, 실온에서 40분간 교반한다. 테트라히드로푸란을 감압하 증발 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 세척한 후, HP-20컬럼에 의해 정제한다. 물로 용출된 분획을 동결 건조시켜 백색분말의 표제 화합물(19) 70mg을 수득한다. 이 생성물의 IR및 NMR스펙트라는 실시예 17에서 수득된 (4R)형 화합물(17)의 것과 일치한다.

원소분석 : C₁₄H₁₄N₅NaO₈S·1.5H₂O

계산치 : C ; 36.37, H ; 3.71, N ; 15.15

실측치 : C ; 36.59, H ; 3.85, N ;15.31

[실시예 20]

1-벤질 2-옥소글루타레이트[화합물(20)]의 제조 :

20ml의 무수 N,N-디메틸포름아미드에 2.92g의 2-옥소글루타르산을 용해시킨다. 용액에 3.63g의 디시클로헥실아민 및 2.61ml의 벤질브로마이드를 가한다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 반응 용액에 에틸 아세테이트를 가한다. 분리된 결정을 여과 제거한다. 여과액을 물로 세척하고, 건조(Na₂SO₄)시킨다. 용매를 증발 제거한다.

잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피하고, 헥산-에틸 아세테이트-아세트산(50 : 50 : 1)으로 용출시켜 무색 결정상의 표제 화합물(20) 3.20g을 수득한다. 에테르-엑산으로 재결정하여 무색 프리즘 상의 물질을 수득한다. 융점 51~52℃

: 1740, 1705, 1270, 1090, 1040.

NMR(90MHz, CDCl₃)δ : 2.67(2H, t, J=6Hz), 2.97(2H, m), 5.26(2H, s), 7.35(5H, s), 8.9(1H, b)

원소분석 : C₁₂H₁₂O₅

계산치 : C ; 61.01, H ; 5.12

실측치 : C ; 61.02, H ; 5.12

[실시예 21]

1-(4-니트로벤질) 4-메틸-2-옥소글루타레이트[화화물(21)]의 제조 :

6ml의 무수 N,N-디메틸포름아미드에 0.74g의 4-메틸-2-옥소글루타르산을 용해시킨다. 이 용액에 0.94ml의 디시클로헥실아민 및 1.0g의 4-니트로벤질 브로마이드를 가한다. 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반한다. 반응 용액에 에틸 아세테이트를 가한다. 분리된 결정을 여과 제거한다. 여과액을 물로 세척하고 건조(Na₂SO₄)시킨 후, 용매를 증발 제거한다. 잔류물을 실기카겔 컬럼 크로마토그래피하고, 헥산-에틸 아세테이트(1 : 1→1 : 3)로 용출시켜 연황색 오일상의 표제 화합물(21) 0.66g을 수득한다.

: 1780~1700, 1520, 1345, 1220, 1170.

NMR(90MHz, CDCl₃)δ: 1.32(3H, d, J=6Hz), 2.2~3.3(3H, m), 5.38(2H, s), 6.0(1H, b), 7.55(2H, d, J=9Hz), 8.22(2H, d, J=9Hz)

[실시예 22]

4-니트로벤질 2-클로로-4-메틸-5-옥소-2-테트라히드로푸란 카르복실레이트[화합물(22)]의 제조 :

5ml의 1,2-디클로로에탄에 실시예 21에서 수득된 화합물(21) 0.13g을 용해시킨다. 이 용액에 0.13ml의 티오닐클로라이드를 가한다. 혼합물을 환류하 90분간 가열한다. 용매를 증발 제거하고, 잔류물을 실리카겔컬럼 크로마토그래피한 후, 헥산-에틸 아세테이트(3 : 1)로 용출시켜 무색 오일상의 표제 화합물(22) 0.11g을 수득한다.

: 1810, 1755, 1600, 1520, 1345, 1165, 1070, 1010.

NMR(90MHz, CDCLl₃)δ:1.35(1.5H, d, J=6Hz), 1.47(1.5H, d, J=6Hz), 2.3~3.5(3H, m), 5.42(2H, s), 7.59(2H, d, J=9HZ), 8.25(2H, d, J=9Hz)

[실시예 23]

4-니트로벤질 2-[(4S)-4-벤질옥시카로보닐아미노-3-옥소-2-이속사졸리디닐]-4-메틸-5-옥소-2-테트라히드로푸란 카르복실레이트[화합물(23)]의 제조 :

4ml의 1,2-디클로로에탄에 참고예 4에서 수득된 (4S)-4-벤질옥시카르보닐아미노-3-이속사졸리디논 118mg 및 실시예 21에서 수득된 화합물(21) 150mg을 용해시키고 이 용액에 160mg의 DCC를 가하고 혼합물을 실온에서 90분간 교반한다. 분리된 결정을 여과 제거하고, 디클로로메탄으로 세척한다. 여과액 및 세척물을 합하여 탄산수소나트륨 수용액 및 물로 세척하고, 건조(Na₂SO₄)시킨다. 용매를 증발 제거한다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피하고, 헥산-에틸 아세테이트(3 : 2)로 용출시켜서 무색 오일상의 표제화합물(23) 152mg을 수득한다.

: 1795, 1760~1700, 1520, 1450, 1345, 1260, 1180, 1080, 1010.

NMR(90MHz, CDCl₃)δ : 1.27(3H, d, J=6Hz), 2.0(1H, m), 2.7~3.5(2H, m), 4.1(1H, m), 4.7(2H, m), 5.10(2H, s), 5.35(2H, s), 7.33(5H, s), 7.55(2H, d, J=9Hz), 8.22(2H, d, J=9Hz)

질량 스펙트럼 m/e : 513(M⁺)

[실시예 24]

화합물(23)의 제조 :

4ml의 디클로로메탄에 참고예 4에서 수득된 (4S)-4-벤질옥시카르보닐아미노-3-이속사졸리디논 55mg을 용해시킨다. 이 용액에 빙냉 및 교반하 0.07ml의 트리에틸아민 및 실시예 22에서 수득된 화합물(22) 80mg이 용해된 디클로로메탄용액 1.5ml를 가한다. 반응 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 물로 세척 및 건조(Na₂SO₄)시킨다. 용매를 증발 제거한다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피하고, 헥산-에틸 아세테이트(3 : 2)로 용출시켜 무색 오일상 생성물인 표제 화합물(23) 78mg을 수득한다. 이 생성물의 IR 및 NMR스펙트라는 실시예 23에서 수득된 화합물(23)의 것과 일치한다.

[실시예 25]

소듐 2-{(4S)-4-[2-(2-아미노-4-티아졸릴)-(Z)-2-(메톡시이미노)아세트아미도]-3-옥소-2-이속사졸리디닐}-4-메틸-5-옥소-2-테트라히드로푸란 카르복실레이트[화합물(25)]의 제조 :

5ml의 에틸 아세테이트 및 7.5ml의 인산 완충액(pH 7.0)의 혼합물에 실시예 23에서 수득된 화합물(23) 225mg을 용해시킨다. 이 용액에 225mg의 10% 팔라듐-탄소를 가한다. 혼합물을 수소기류에서 빙냉하 75분간 교반한다. 촉매를 여과 제거하고, 물로 세척한다. 여과액 및 세척물을 합하고, 수층을 취한다. 수층에 5ml의 테트라히드로푸란을 가한다. 혼합물에 빙냉 및 교반하 110mg의 탄산수소나트륨 및 180mg의 2-(2-클로로아세트아미도-4-티아졸릴)-(Z)-2-메톡시이미노아세틸클로라이드 히드로클로라이드를 가한다. 반응 용액을 30분간 교반하고, 여기에 100mg의 소듐 N-메틸 디티오가르바메이트를 가한다. 혼합물을 실온에서 45분간 교반한다. 테트라히드로푸란을 감압하 증발 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 세척한 후, HP-20컬럼으로 정제한다. 물로 용출된 분획을 동결 건조시켜 백색 분말상의 표제 화합물(25) 106mg을 수득한다.

: 1775, 1720, 1660, 1530, 1380, 1200, 1030.

NMR(90MHz, D₂O)δ : 1.4(3H, m), 2.3(1H, m), 2.9~3.7(3H, m), 4.12(3H, s), 4.5(1H, m), 4.9~5.5(2H, m), 7.17(1H, s)

원소분석 : C₁₅H₁₆N₅NaO₈S·H₂O

계산치 : C ; 38.55, H ; 3.88, N ; 14.98

실측치 : C ; 38.56, H ; 3.89. N ; 14.66

[실시예 26]

메틸 2-브로모-2,5-디히드로-5-옥소-2-푸란 카르복실레이트[화합물(26)]의 제조 :

4ml의 디클로로메탄에 184mg의 메틸 5-아세톡시-2-푸란카르복실레이트를 용해시킨다. 이 용액에 0.045ml의 브롬이 용해된 디클로로메탄 용액 1ml를 점차 가한다. 반응 용액을 실온에서 30분간 교반한다. 용매 및 부산물로 생성된 아세틸 브로마이드를 감압하 증발 제거하여 연황색 오일상의 표제 화합물(26) 220mg을 수득한다.

: 1805, 1760, 1435, 1265, 1210, 1105, 880.

NMR(90MHz, CDCl₃)δ: 3.88(3H, s), 6.27(1H, d, J=6Hz), 7.8(1H, d, J=6Hz)

[실시예 27]

메틸 2-클로로-2,5-디히드로-5-옥소-2-푸란 카르복실레이트[화합물(27)의 제조 :

4ml의 디클로로메탄에 184mg의 메틸 5-아세톡시-2-푸란 카르복실레이트를 용해시킨다. 이 용액에 1.5ml의 염소-함유 사염화 탄소용액(2몰)을 가한다. 혼합물을 실온에서 30분간 교반한다. 용매 및 부산물로 형성된 아세틸 클로라이드를 감압하 증발 제거하여 무색 오일상의 표제 화합물(27) 176mg을 수득한다.

: 1810, 1760, 1440, 1270, 1210, 1100, 880.

NMR(90MHz, CDCl₃)δ: 3.90(3H, s), 6.13(1H, d, J=6Hz) 7.60(1H, d, J=6Hz)

[실시예 28]

벤질 2-클로로-2,5-디히드로-5-옥소-2-푸란 카르복실레이트[화합물(28)]의 제조 :

50ml의 아세트산 및 10ml의 아세트산 무수물의 혼합물에 10.1g의 2-푸란 카르복실산을 용해시킨다.이 용액에 내부 온도를 7℃로 유지시키면서 교반하에 4.55g의 염소 기체를 도입한다. 혼합물을 실온에서 40시간 동안 방치하고, 용매를 증발 제거시킨후, 0.05mmHg하에 170℃(중탕 온도)에서 증류되는 분획을 제거한다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피하고, 헥산-에틸 아세테이트(6 : 1)로 용출시켜 무색 오일상의 벤질 5-아세톡시-2-푸란 카르복실레이트 2.6g을 수득한다.

: 1770, 1700, 1520, 1480, 1300, 1205, 1140, 1020.

NMR(90MHz, CDCl₃)δ: 2.28(3H, s), 5.30(2H, s), 6.07(1H, d, J=3Hz) 7.19(1H, d, J=3Hz), 7.37(5H, s)

질량 스펙트럼 m/e : 260(M⁺)

이 생성물 260mg을 4ml의 디클로로메탄에 용해시킨다. 이 용액에 1.4ml의 염소 함유 사염화탄소(2몰)를 가하고, 혼합물을 실온에서 30분간 교반한다. 용매 및 부산물로 형성된 아세틸 클로라이드를 감압하 증발제거하여 무색 오일상의 표제 화합물(28) 250mg을 수득한다.

: 1810, 1760, 1260, 1210, 1100, 1060, 880.

NMR(90MHz, CDCl₃)δ: 5.30(2H, s), 6.27(1H, d, J=6Hz), 7.40(5H, s), 7.58(1H, d, J=6Hz)

[실시예 29]

메틸 2-[(4R)-4-벤질옥시카르보닐아미노-3-옥소-2-이속사졸리디닐]-5-옥소-2,5-디히드로-2-푸란 카르복실레이트[화합물(29)]의 제조 :

25ml의 디클로로메탄에 240mg의 (4R)-4-벤질 옥시카르보닐아미노-3-이속사졸리디논을 용해시킨다. 이 용액에 빙냉 및 교반하 0.25ml의 트리에틸아민 및 실시예 26에서 수득된 화합물(26) 220mg이 용해된 디클로로메탄용액 2ml를 가한다. 반응 용액을 실온에서 30분간 교반하고, 물로 세척 및 건조(Na₂SO₄)시킨다. 용매를 증발 제거하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피한 후, 헥산-에틸 아세테이트(2 : 1→1 : 1)로 용출시켜 연황색 오일상의 표제 화합물(29) 150mg을 수득한다.

: 3350, 1810, 1770~1710, 1530, 1260, 1080, 1040, 960, 900.

NMR(90MHz, CDCl₃)δ: 3.85(3H, s), 4.2(1H, m), 4.8(2H, m), 5.11(2H, s), 5.4(1H, b), 6.32(1H, d, J=6Hz), 7.35(5H, s), 7.60(1H, d, J=6Hz)

질량 스펙트럼 m/e : 376(M⁺)

[실시예 30]

메틸 2-[(4R)-4-페닐아세트아미도-3-옥소-2-이속사졸리디닐]-5-옥소-2,5-디히드로-2-푸란 카르복실레이트[화합물(30)]의 제조 :

(a) 8ml의 디클로로메탄에 110mg의 (4R)-4-페닐아세트아미도-3-이속사졸리디논을 현탁시킨다. 이 현탁액에 빙냉 및 교반하 0.14ml의 트리에틸아민 및 실시예 27에서 수득된 화합물(27) 106mg이 용해된 디클로로메탄 용액 2ml를 가한다. 반응 용액을 실온에서 40분간 교반하고, 물로 세척 및 건조(Na₂SO₄)시킨다. 용매를 증발 제거한다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피하고, 헥산-에틸 아세테이트(2 : 3)로 용출시켜 무색 오일상의 표제 화합물(30) 78mg을 수득한다.

: 3300, 1800, 1750, 1660, 1530, 1260, 1080, 1040, 900.

NMR(90MHz, CDCl₃)δ: 3.59(2H, s), 3.83(3H, s), 4.1(1H, m), 4.8(2H, m), 6.5(1H, b), 6.30(1H,d), 7.30(5H, s), 7.53(0.5H, d, J=6Hz), 7.60(0.5H, d, J=6Hz)

질량 스펙트럼 m/e : 360(M⁺)

(b) 3ml의 무수 N,N-디메틸 포름아미드에 220mg의 (4R)-4-페닐아세트아미도-3-이속사졸리디논을 용해시킨다. 이 용액에 빙냉 및 교반하 60mg의 수소나트륨(50% 광유물) 및 실시예 26에서 수득된 화합물(26) 220mg을 용해시킨 무수 N,N-디메틸포름아미드용액 0.5ml를 가한다. 반응용액을 빙냉하 69분 동안 교반하고, 에틸 아세테이트 및 물의 혼합물에 붓는다. 에틸 아세테이트층을 취하고, 물로 세척 및 건조(Na₂SO₄)시킨다. 용매를 증발 제거하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피한 후, 헥산-에틸 아세테이트(2 : 1→2 : 3)로 용출시켜 무색 오일상의 표제 화합물(30) 32mg을 수득한다.

[실시예 31]

메틸 2-[(4R)-4-페닐 아세트아미도-3-옥소-2-이속사졸리디닐]-5-옥소-2-테트라히드로푸란 카르복실레이트[화합물(31]의 제조 :

3ml의 테트라히드로푸란에 실시예 30에서 수득된 화합물(30) 30mg을 용해시킨다. 이 용액에 30mg의 10% 팔라듐-탄소를 가하고, 혼합물을 수소 기류하 실온에서 30분간 교반한다. 촉매를 여과 제거하고, 테트라히드로푸란으로 세척한다. 여과액 및 세척물을 합하고, 용매를 증발 제거한다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피하고,헥산-에틸 아세테이트(2 : 3)로 용출시켜 무색 오일상의 표제 화합물(31) 24mg을 수득한다.

: 3300, 1800, 1750, 1660, 1530, 1270, 1190, 1050.

NMR(90MHz, CDCl₃)δ: 2.3~3.3(4H, m), 3.57(2H, s), 3.82(1.5H, s), 3.84(1.5H, s), 4.1(1H, m), 4.8(2H, m), 6.2(0.5H, b), 6.4(0.5H, b), 7.30(5H, s)

질량 스펙트럼 m/e : 362(M⁺)

[실시예 32]

벤질 2-[(4R)-4-페닐아세트아미도-3-옥소-2-이속사졸리디닐]-5-옥소-2,5-디히드로-2-푸란 카르복실레이트[화합물(32)]의 제조:

3ml의 무수 N,N-디메틸포름아미드에 220mg의 (4R-4-페닐아세트아미도-3-이속사졸리디논을 용해시킨다. 이 용액에 빙냉 및 교반하 60mg의 수소화 나트륨(50% 광물유)을 가하고, 10분간 교반한다. 반응 용액을 -10℃로 냉각시키고, 여기에 실시예 28에서 수득된 화합물(28) 250mg이 용해된 무수 N,N-디멜틸포름아미드 용액 0.7ml 를 교반하에 가한다. 반응용액을 실온에서 45분간 교반하고, 에틸 아세테이트 및 물의 혼합물에 붓는다. 에틸 아세테이트층을 취하여 물로 세척 및 건조(Na₂SO₄)시킨다. 용매를 증발 제거하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피한 후, 헥산-에틸 아세테이트(2 : 1)로 용출시켜 무색 거품형 물질인 표제 화합물(32) 87mg을 수득한다.

: 3300, 1800, 1760, 1660, 1530, 1260, 1080, 1035, 900.

NMR(90MHz, CDCl₃)δ: 3.59(2H, s), 4.0(1H, m), 5.8(2H, m), 5.25(1H, s), 5.27(1H, s), 6.1(1H, b), 6.27(1H, d, J=6Hz), 7.3(10H, s), 7.50(0.5H, d, J=6Hz), 7.57(0.5H, d, J=6Hz)

질량 스펙트럼 m/e : 436(M⁺)

[실시예 33]

소듐 2-[(4R)-4-페닐아세트아미도-3-옥소-2-이속사졸리디닐]-5-옥소-2-테트라히드로푸란 카르복실레이트[화합물(33)]의 제조 :

5ml 에틸 아세테이트 및 5ml의 인산 완충용액(pH 7.0)의 혼합물에 실시예 32에서 수득된 화합물(32) 68mg을 용해시킨다. 이 용액에 70mg의 10%의 팔라듐-탄소를 가한다. 혼합물을 수소 기류에서 빙냉하 2시간 동안 교반한다. 촉매를 여과 제거하고, 물로 세척한다. 여과액 및 세척물을 합한다. 농축물을 HP-20의 컬럼에서 정제하고, 5% 에탄올로 용출된 분획을 동결 건조시켜 백색 분말상의 표제 화합물(33) 41mg을 수득한다.

: 3400, 1775, 1720, 1650, 1530, 1370, 1185, 1110, 1020, 965, 900.

NMR(90MHz, D₂O)δ: 2.5~3.5(4H, m), 3.83(2H, s), 4.3~5.3(3H, m), 7.53(5H, s)

[실시예 34]

1-(4-니트로벤질) 2-옥소-3-페닐티오 글루타레이트[화합물(34)]의 제조 :

40ml의 디클로로메탄에 2.25g의 3-브로모-2-옥소글루타르산을 현탁시킨다. 현탁액에 빙냉 및 교반하 1.0ml의 티오페놀을 가하고, 여기에 4.15ml의 트리에틸아민을 가한다. 반응 용액을 실온에서 45분간 교반한다. 용매를 증발 제거한다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 1N-HCl의 혼합물과 함께 흔든다. 에틸 아세테이트층을 취하여 물로 세척 및 건조(Na₂SO₄) 시키고, 용매를 증발 제거하여 연황색 오일상의 2-옥소-3-페닐티오글루타르산 2.28을 수득한다.

: 3000(b), 1720, 1470, 1440, 1400, 1280, 1200.

NMR(90MHz, CDCl₃)δ: 2.87(2H, d, J=8Hz), 4.73(1H, t, J=8Hz), 7.40(5H, s), 9.4(2H, b)

이 생성물 2.28g이 용해된 N,N-디메틸포름아미드 용액 18ml에 빙냉 및 교반하 1.43ml의 디시클로헥실아민 및 1.5g의 4-니트로벤질브로마이드를 가한다. 반응 용액을 실온에서 15시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트로 희석한다. 분리된 결정을 여과 제거한다. 여과액을 물로 세척 및 건조(Na₂SO₄)시킨다. 용매를 증발 제거한다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피하고, 헥산-에틸 아세테이트(1 : 2→1 : 3)로 용출시켜 무색 결정상의 표제 화합물(34) 2.25g을 수득한다. 에테르-헥산으로 재결정하여 무색 프리즘상 물질을 수득한다. 융점 119~120℃

: 1745, 1730, 1700, 1520, 1440, 1350, 1280.

NMR(90MHz, CDCl₃)δ: 2.85(2H, d, J=8Hz), 4.7(1H, m), 5.43(2H, s), 6.7(1H, b), 7.35(5H, s), 7.60(2H, d, J=9Hz)

원소분석 : C₁₈H₁₅NO₇S

계산치 : C ; 55.52, H ; 3.88, N ; 3.60

실측치 ; C ; 55.49, H ; 3.90, N ; 3.50

[실시예 35]

4-니트로벤질 2-클로로-3-페닐티오-5-옥소-2-테트라히드로푸란 카르복실레이트[화합물(35)]의 제조 :

4ml의 1,2-디클로로에탄에 실시예 34에서 수득된 화합물(34) 145mg을 용해시킨다. 이 용액에 0.30ml의 티오닐 클로라이드를 가한다. 혼합물을 환류하 4시간 동안 가열하다. 용매를 증발 제거하고, 잔류물을 플로리실로 컬럼 크로마토그래피한다. 헥산-에틸 아세테이트(3 : 1)를 사용하여 용출시켜 무색 오일상의 표제 화합물(35) 116mg을 수득한다.

: 1825, 1770, 1525, 1350, 1290, 1090.

NMR(90MHz, CDCl₃)δ : 2.71(1H, dd, J=3.18Hz), 3.37(1H, dd, J=8.18Hz), 4.27(1H, dd, J=3.8Hz), 5.37(2H, ABq,J=13.22Hz), 7.35(5H, m), 7.57(2H, d, J=9Hz), 8.23(2H, d, J=9Hz)

질량 스펙트럼 m/e : 407, 409(M⁺)

[실시예 36]

4-니트로벤질 2-[(4S)-4-벤질옥시카르보닐아미노-3-옥소-2-이속사졸리디닐]-5-옥소-3-페닐티오-2-테트라히드로푸란 카르복실레이트[화합물(36)]의 제조 :

7.5ml의 디클로로메탄에 177mg의 (4S)-4-벤질옥시카르보닐아미노-3-이속사졸리디논 및 실시예 34에서 수득된 화합물(34) 380mg을 용해시킨다. 이 용액에 210mg의 DCC를 가하고, 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반한다. 분리된 결정을 여과 제거하고, 디클로로메탄으로 세척한다. 여과액 및 세척물을 합하고, 탄산수소나트륨 수용액 및 물로 세척한 후, 건조(Na₂SO₄)시킨다. 용매를 증발 제거하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피한 후, 헥산-에틸 아세테이트(5 : 3)로 용출시켜 무색 오일상의 표제 화합물(36) 185mg을 수득한다.

: 3350, 1810, 1760, 1730, 1525, 1350, 1250, 1055.

NMR(90MHz, CDCl₃)δ : 2.5~3.4(2H, m), 4.1(1H, m), 4.4~5.0(3H, m), 5.10(2H, s), 5.3(1H, b), 5.35(2H, s), 7.33(5H, s), 7.5(7H, m), 8.2(2H, m)

[실시예 37]

화합물(36)의 제조 :

3ml의 디클로로메탄에 48mg의 (4S)-4-벤질옥시카르보닐아미노-3-이속사졸리디논을 용해시킨다. 이 용액에 빙냉 및 교반하 0.055ml의 트리에틸아민 및 실시예 35에서 수득된 화합물(35) 110mg이 용해된 디클로로메탄 용액 2ml를 가한다. 반응 용액을 실온에서 30분간 교반하고, 물로 세척 및 건조(Na₂SO₄)시킨다. 용매를 증발 제거한다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피하고, 헥산-에틸 아세테이트(5 : 3)으로 용출시켜 무색 오일상의 표제 화합물(36) 23mg을 수득한다. 이 생성물의 IR 및 NMR스펙트라는 실시예 36의 화합물(36)과 일치한다.

[실시예 38]

소듐 2-[(4S)-4-벤질옥시카르보닐아미노-3-옥소-2-이속사졸리디닐]-5-옥소-3-페닐티오-2-테트라히드로푸란 카르복실레이트[화합물(38)]의 제조 :

2ml의 에틸 아세테이트 및 3ml의 인산 완충용액(pH 7.0)의 혼합물에 실시예 36에서 수득된 화합물(36) 70mg을 용해시킨다. 이 용액에 140mg의 10% 팔라듐-탄소를 가하고, 혼합물을 수소 기류하 실온에서 2.5시간 동안 교반한다. 촉매를 여과 제거하고, 물로 세척한다. 여과액 및 세척물을 합한다. 수층을 취하여 농축한다. 농축물을 HP-20의 컬럼으로 정제한다. 30% 에탄올로 용출된 분획을 동결 건조시켜 백색 분말상의 표제 화합물(38) 20mg을 수득한다.

: 1780, 1710, 1650, 1500, 1380, 1240.

NMR(90MHz, D₂O)δ : 2.7~3.5(2H, m), 3.7~5.3(4H, m), 5.20(2H, s), 7.5(10H, b)

[실시예 39]

1-(4-니트로벤질) 3-에틸티오-2-옥소글루타레이트[화합물(39)]의 제조 :

20ml의 디클로로메탄에 1.00g의 3-브로모-2-옥소글루타르산을 현탁시킨다. 현탁액에 빙냉 및 교반하 0.33ml의 에탄티올을 가하고, 여기에 1.83ml의 트리에틸아민을 가한다. 반응 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 용매를 증발 제거한다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 1N-HCl의 혼합물과 함께 흔든다. 에틸아세테이트층을 취하여 물로 세척 및 건조(Na₂SO₄)시킨다. 용매를 증발제거하여 연황색 오일상의 3-에틸티오-2-옥소글루타르산 0.82g을 수득한다.

: 3000(b), 1720, 1400, 1250.

NMR(90MHz, CDCl₃)δ : 1.23(3H, t, J=8Hz), 2.55(2H, q, J=8Hz), 3.0(2H, b), 4.4(1H, b), 8.9(2H, b)

이 생성물 0.82g을 8ml의 N,N-디메틸포름아미드에 용해시킨다. 이 용액에 빙냉 및 교반하 0.65ml의 디시클로헥실아민 및 0.70g의 4-니트로벤질브로마이드를 가한다. 반응 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트로 희석한다. 분리된 결정을 여과 제거한다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피하고, 헥산-에틸 아세테이트(3 : 2) 및 에틸 아세테이트로 용출시켜 무색 결정상의 표제 화합물(39) 0.61g을 수득한다. 이소프로필 에테르로 재결정하여 무색 프리즘상 물질을 수득한다. 융점 100~101℃

: 1745, 1720 ,1700, 1530, 1350, 1255.

NMR(90MHz, CDCl₃)δ : 1.18(3H, t, J=8Hz), 2.48(2H, q, J=8Hz), 2.95(2H, m), 4.3(1H, b), 5.41(2H, s), 7.0(1H, b), 7.57(2H, d, J=9Hz), 8.25(2H, d, J=9Hz)

원소분석 ; C₁₄H₁₅NO₇S

계산치 : C ; 49.26, H ; 4.43, N ; 4.10

실측치 : C ; 49.32, H ; 4.33, N ; 3.99

[실시예 40]

4-니트로벤질 2-클로로-3-에틸티오-5-옥소-2-테트라히드로푸란 카르복실레이트[화합물(40)]의 제조 :

4ml의 1,2-디클로로에탄에 실시예 39에서 수득된 화합물(39)의 170mg을 용해시킨다. 이 용액에 0.30ml의 티오닐 클로라이드를 가한다. 혼합물을 환류하 3.5시간동안 가열한다. 용매를 증발 제거하고, 잔류물을 플로리실(Floridin Inc. U.S.A)로 컬럼 크로마토그래피한 후, 헥산 및 헥산-에틸 아세테이트(3 : 1)로 용출시켜 무색 오일상의 표제 화합물(40) 79mg을 수득한다.

: 1820, 1770, 1610, 1530, 1355, 1290, 1145, 1090.

NMR(90MHz, CDCl₃)δ : 1.15(3H, t, J=7Hz), 2.7(3H, m), 3.37(1H, dd, J=9.18Hz), 3.95(1H, dd, J=4.9Hz), 5.43(2H, s), 7.60(2H, d, J=9Hz), 8.25(2H, d, J=9Hz)

질량 스펙트럼 m/e : 359, 361( M⁺)

[실시예 41]

1-t-부틸 2-옥소글루타레이트[화합물(41)]의 제조 :

100ml의 디클로로메탄에 5.0g의 5-옥소-2-테트라히드로푸란 카르복실산을 용해시킨다. 이 용액에 0.3ml의 진한 황산을 -60℃에서 가하고, 여기에 과량의 이소 부텐(약 50ml)을 가한다. 반응 혼합물을 밀봉된 용기에 실온에서 밤새 방치하고, 탄산수소나트륨의 냉각된 수용액에 붓는다. 디클로로메탄층을 취하여 물로 세척 및 건조(Na₂SO₄)시키고, 농축시켜 무색 오일상의 t-부틸 5-옥소-2-테트라히드로푸란 카르복실레이트를 수득한다.

: 1760.

NMR(60MHz, CDCl₃)δ : 1.50(9H, s), 2.4(4H, m), 4.8(1H, m)

이 생성물을 50ml의 순수 알콜에 용해시킨다. 이 용액에 100mg의 소듐 메틸레이트를 빙냉 및 교반하에 가한다. 이 반응 용액을 빙냉하 3시간 동안 교반하고, 농축시킨다. 농축물을 아세테이트 및 염화 암모늄 수용액의 혼합물에 붓는다. 에틸 아세테이트를 취하여 건조(Na₂SO₄)시킨다. 용매를 증발 제거하면 무색 결정상의 1-t-부틸 5-메틸-2-히드록시글루타레이트 8.2g이 남는다. 이를 헥산으로 재결정하여 무색 프리즘상 물질을 수득한다. 융점 36~37℃

: 3450, 1735, 1260, 1230, 1160, 1110.

NMR(90MHz, CDCl₃)δ : 1.47(9H, s), 1.7~2.6(4H, m), 2.87(1H, d, J=5Hz), 3.63(3H, s), 4.1(1H, m)

원소분석 : C₁₀H₁₈O₅

계산치 : C ; 55.03, H ; 8.31

실측치 : C ; 54.60, H ; 8.35

12ml의 디클로로메탄에 0.39ml의 옥살릴 클로라이드를 용해시킨다. 이 용액에 질소 대기하 교반하면서 -70℃에서 0.60ml의 디메틸 술폭시드가 용해된 디클로로메탄 용액 4ml를 가한다. 혼합물에 0.95g의 상기에서 수득된 1-t-부틸 5-메틸-2-히드록시글루타레이트가 용해된 디클로로메탄 용액 3.5ml를 가한다. 전체 혼합물을 -70℃에서 15분간 교반하고, 3.0ml의 트리에틸아민을 가한다. 반응용액의 온도를 -40℃로 상승시키고, 반응용액을 빙수에 부은 후, 디클로로메탄으로 추출한다. 추출용액을 물,묽은산 및 물로 차례대로 세척하고, 건조(Na₂SO₄)시킨다. 용매를 증발 제거한 후, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피하고, 헥산-에틸 아세테이트(5 : 1)로 용출시켜 연황색 오일상의 1-t-부틸 -5-메틸-2-옥소 글루타레이트 0.60g을 수득한다.

: 1730, 1370, 1295, 1260, 1200, 1160, 1080.

NMR(90MHz, CDCl₃)δ : 1.57(9H, s), 2.63(2H, t, J=6Hz), 3.10(2H, s, J=6Hz), 3.69(3H, s)

1ml의 테트라히드로푸란 및 1ml의 물의 혼합물에 108mg의 이 생성물을 용해시킨다. 이 용액에 빙냉 및 교반하 0.4ml의 1N-수산화나트륨을 가한다. 반응 용액을 빙냉하 45분간 교반하고, 물 및 에틸 아세테이트의 혼합물에 붓는다. 수층을 취하고, 여기에 1N-HCl을 가하여 pH 4로 조절한 후, 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출 용액을 염수용액으로 세척하고, 건조(Na₂SO₄)시킨다. 용매를 증발 제거하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피한 후, 헥산-에틸 아세테이트(3 : 2→1 : 2)로 용출시켜 무색 결정상의 표제 화합물(41) 26mg을 수득한다. 융점 76~77℃

: 1740, 1700, 1280, 1250, 1160, 1080.

NMR(90MHz, CDCl₃)δ : 1.55(9H, m), 2.58~3.05(4H, m), 8.10(1H, bs)

[실시예 42]

1-디페닐메틸 2-옥소글루타레이트[화합물(42)]의 제조 :

2.93g의 2-옥소글루타르산, 4.75g의 디페닐 메틸 브로마이드 및 3.63g의 디시클로헥실아민을 사용하여 실시예 1(a)와 같은 반응을 수행하여 결정상의 표제 화합물(42) 3.2g을 수득한다. 융점 107~109℃

: 1730, 1710.

NMR(60MHz, CDCl₃)δ : 2.58~3.17(4H, m), 6.99(1H, s), 7.31~7.54(10H, m)

원소분석 : C₁₈H₁₆O₅

계산치 : C ; 69.22, H ; 5.16

실측치 : C ; 69.30, H ; 5.18

[실시예 43]

하기의 성분을 사용하여 공지의 방법으로 정제를 제조한다.

매번 식사 후(1일 3회) 4~8정제를 성인에게 매일 투여한다.

[실시예 44]

하기의 성분을 사용하여 공지의 방법으로 정제를 제조한다.

매번 식사 후(1일 3회) 4~8정제를 성인에게 매일 투여한다.

[실시예 45]

4-니트로벤질 2-[(4S)-4-(4-니트로벤질옥시 카로보닐아미노)-3-옥소-2-이속사졸리디닐]-5-옥소-3-에틸티오-2-테트라히드로푸란 카르복실레이트[화합물(45)]의 제조 :

(a) 6ml의 디클로로메탄에 참고예 5에서 수득된 (4S)-4-(4-니트로벤질옥시 카르보닐아미노)-3-이속사졸리디논 140mg 및 실시예 39에서 수득된 화합물(39) 200mg을 현탁시킨다. 이 현탁액에 120mg의 DCC를 가하고, 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반한다. 분리된 결정을 여과 제거하고, 디클로로메탄으로 세척한다. 여과액 및 세척물을 합하여 탄산수소나트륨 수용액 및 물로 세척하고, 건조(Na₂SO₄)시킨다. 용매를 증발 제거하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피한 후, 헥산-에틸아세테이트(1 : 1)로 용출시켜 연황색 오일상의 표제 화합물(45) 70mg을 수득한다.

: 3330, 1805, 1750, 1625, 1520, 1350.

NMR(90MHz, CDCl₃)δ : 1.15(3H, t, J=7Hz), 2.45~3.40(3H, m), 4.0~5.0(5H, m), 5.20(2H, s), 5.37(2H, s), 5.9(1H, b), 7.55(4H, m), 8.20(4H, d, J=7Hz)

(b) 10ml의 디클로로메탄에 참고예 5에서 수득된 (4S)-4-(4-니트로벤질옥시 카르보닐아미노)-3-이속사졸리디논 140mg 및 실시예 39에서 수득된 화합물(39) 200mg을 현탁시킨다. 이 현탁액에 160mg의 1-에톡시카르보닐-2-에톡시-1,2-디히드로퀴놀린을 가한다. 혼합물을 실온에서 6시간동안 교반한다. 용매를 증발 제거하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피한 후, 헥산-에틸 아세테이트(1 : 1)로 용출시켜 연황색 오일상의 표제 화합물(45) 165mg을 수득한다. 이 생성물의 IR 및 NMR스펙트라는 상기(a)에서 수득된 화합물의 것과 일치한다.

[실시예 46]

소듐 2-{(4S)-4-[2-(2-아미노-4-티아졸릴)-(Z)-2-(메톡시이미노)아세트아미도]-3-옥소-2-이속사졸리디닐}-3-에틸티오-5-옥소-2-테트라히드로푸란 카르복실레이트[화합물(46)]의 제조 :

5ml의 에틸아세테이트 및 5ml의 인산 완충용액(pH 7.0)의 혼합물에 실시예 45에서 수득된 화합물(45) 60mg을 용해시킨다. 이 용액에 150mg의 10% 팔라듐-탄소를 가하고, 혼합물을 빙냉하 수소기류에서 4시간 동안 교반한다. 촉매를 여과 제거하고, 물로 세척한다. 여과액 및 세척물을 합하고, 수층을 취한 후, 여기에 3ml의 테트라히드로푸란을 가한다. 혼합물에 빙냉 및 교반하 30mg의 탄산수소나트륨 및 40mg의 2-(2-클로로아세트아미도-4-티아졸릴)-(Z)-2-메톡시이미노아세틸 클로라이드 히드로클로라이드를 가한다. 반응 용액을 30분간 교반하고, 30mg의 소듐 N-메틸디티오 카르바메이트를 가한다. 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반한다. 테트라히드로푸란을 감압하 증류 제거하고, 농축물을 에틸 아세테이트로 세척한후, HP-20컬럼에 정제한다. 5% 에탄올로 용출된 분획을 동결 건조시켜 연황색 분말상의 표제 화합물(46) 8mg을 수득한다.

: 1780, 1720, 1660, 1530, 1380, 1030.

NMR(90MHz, D₂O)δ : 1.40(3H, t, J=7Hz), 2.7~3.9(4H, m), 4.17(3H, s), 4.4~5.5(4H, m), 7.23(1H, s)

[실시예 47]

1-디페닐메틸 2-옥소-3-페닐티오글루타레이트[화합물(47)]의 제조 :

30ml의 N,N-디메틸포름아미드에 실시예 34의 방법에 의해 수득된 조 2-옥소-3-페닐티오 글루타르산 6.7g을 용해시킨다. 이 용액에 4.0ml의 디시클로헥실아민 및 5.0g 의 디페닐메틸브로마이드를 실온에서 교반하에 가한다. 반응 용액을 실온에서 15시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트로 희석한다. 분리된 결정을 여과 제거하고, 여과액을 물로 세척 및 건조(Na₂SO₄)시켜 용매를 증발 제거한다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피하고, 헥산-에틸 아세테이트(3 : 1→1 : 1)로 용출시켜 연황색 결정상의 표제 화합물(47) 3.2g을 수득한다. 헥산-에틸 아세테이트로 재결정하여 무색 침상 물질을 수득한다. 융점 98~100℃

: 1740, 1205, 1180.

NMR(60MHz, CDCl₃)δ : 2.85(2H, d, J=8Hz), 4.70(1H, t, J=8Hz), 7.05(1H, s), 7.3(15H, m)

[실시예 48]

디페닐메틸 2-클로로-3-페닐티오-5-옥소-2-테트라히드로푸란 카르복실레이트[화합물(48)]의 제조 :

10ml의 1,2-디클로로에탄에 실시예 47에서 수득된 화합물(47) 0.50g을 용해시킨다. 이 용액에 0.4ml의 티오닐클로라이드를 가한다. 혼합물을 환류하 2시간 동안 가열한다. 용매를 증발 제거하고, 잔류물을 플로리실에 컬럼 크로마토그래피한 후, 헥산-에틸 아세테이트(5 : 1)로 용출시켜 무색 오일상의 표제 화합물(48) 0.30g을 수득한다.

: 1820, 1760, 1380, 1080.

NMR(90MHz, CDCl₃)δ : 2.70(1H,dd, J=3.18Hz), 3.29(1H, dd, J=8.18Hz), 4.20(1H, dd, J=3.8Hz), 7.10(1H, s), 7.4(15H, m)

[실시예 49]

디페닐메틸 2-클로로-5-옥소-2,5-디히드로-2-푸란카르복실레이트[화합물(49)] 제조 :

10ml의 디클로로메탄에 실시예 48에서 수득된 화합물(48) 0.30g을 용해시킨다. 이 용액에 150mg의 3-클로로퍼벤조산을 가한다. 혼합물을 실온에서 30분간 교반한다. 반응 용액을 탄산수소나트륨 수용액 및 물로 차례로 세척한다. 생성물을 건조(Na₂SO₄)시키고, 용매를 증발 제거한다. 잔류물을 6ml의 톨루엔에 용해시키고, 용액을 60℃에서 30분간 가열하고, 용매를 증발 제거한다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피하고, 헥산-에틸 아세테이트(5 : 1)로 용출시켜 무색 결정상의 표제 화합물(49) 0.15g을 수득한다. 에틸아세테이트-헥산으로 재결정하여 무색 침상물질을 수득한다. 융점 99~101℃

: 1810, 1760, 1740, 1260.

NMR(90MHz, CDCl₃)δ : 6.27(1H, d, J=6Hz), 6.90(1H, s), 7.33(10H, s), 7.58(1H, d, J=6Hz)

[실시예 50]

디페닐메틸 2-[(4S)-4-페닐아세트아미도-3-옥소-2-이속사졸리디닐]-5-옥소-3-페닐티오-2-테트라히드로푸란 카르복실레이트[화합물(50)]의 제조 :

(a) 10ml의 디클로로메탄에 110mg의 (4S)-4-페닐아세트아미도-3-이속사졸리디논 및 실시예 47에서 수득된 화합물(47) 252mg을 현탁시킨다. 현탁액에 145mg의 DCC를 가한다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 분리된 결정을 여과 제거하고, 디클로로메탄으로 세척한다. 여과액 및 세척물을 합하여 탄산수소나트륨 수용액 및 물로 차례로 세척한다. 생성물을 건조(Na₂SO₄)시키고, 용매를 증발 제거한다.

잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피하고, 헥산-에틸 아세테이트(3 : 1→3 : 2)로 용출시켜 무색 오일상의 표제 화합물(50) 60mg을 수득한다.

: 3330, 1810, 1750, 1670.

NMR(90MHz, CDCl₃)δ : 2.4~3.3(2H, m), 3.50(1H, s), 3.53(1H, s), 3.7~5.0(4H, m), 6.2(1H, m), 6.9(0.5H, s), 7.0(0.5H, s), 7.3(20H, m).

(b) 10ml의 디클로로메탄에 110mg의 (4S)-4-페닐아세트아미도-3-이속사졸리디논 및 실시예 47에서 수득된 화합물(47) 252mg을 현탁시킨다. 현탁액에 148mg의 1-에톡시카르보닐-2-에톡시-1,2-디히드로 퀴놀린을 가한다. 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반한다. 용매를 증발 제거하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로로마토그래피한 후, 헥산-에틸 아세테이트(3 : 1→3 : 2)로 용출시켜 연황색 오일상의 표제 화합물(50)45mg을 수득한다. 이 생성물의 IR 및 NMR스펙트라는 상기(a)의 화합물의 것과 일치한다.

[실시예 51]

디페닐메틸 2-[(4S)-4-페닐아세트아미도-3-옥소-2-이속사졸리디닐]-5-옥소-2,5-디히드로-2-푸란 카르복실레이트[화합물(51)]의 제조 :

(a) 35mg의 (4S)-4-페닐아세트아미도-3-이속사졸리디논 및 실시예 49에서 수득된 50mg의 디페닐메틸 2-클로로-5-옥소-2,5-디히드로-2-푸란 카르복실레이트의 디클로로메탄 현탄액 2.5ml에 0.25ml의 트리에틸아민을 빙냉 및 교반하 가한다. 반응 용액을 실온에서 30분간 교반하고, 에틸 아세테이트로 희석한 후, 물로 세척 및 건조(Na₂SO₄)시킨다. 용매를 증발 제거하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피한 후, 헥산-에틸 아세테이트(1 : 1)로 용출시켜 무색 결정상의 표제 화합물(51) 56mg을 수득한다. 디클로로메탄-에틸 에테르로 재결정하여 무색 프리즘상 물질을 수득한다. 융점 168~169℃(분해)

: 3300, 1800, 1750, 1670, 1250.

NMR(90MHz, CDCl₃)δ : 3.57(2H, s), 3.9(1H, m), 4.7(2H, m), 6.0(1H, m), 6.27(1H, d, J=6Hz), 6.90(1H, bs), 7.3(15H, s), 7.57(1H, d, J=6Hz)

(b) 3ml의 디클로로메탄에 실시예 50에서 수득된 화합물(50) 60mg을 용해시킨다. 이 용액에 20mg의 3-클로로퍼벤조산을 가한다. 혼합물을 실온에서 30분간 교반한다. 반응 용액을 탄산수소나트륨 수용액 및 물로 차례로 세척하고, 건조(Na₂SO₄)시킨다. 용매를 증발 제거하고, 잔류물을 1ml의 톨루엔에 용해시킨다. 용액을 80℃에서 30분간 가열하고, 용매를 증발 제거한다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피하고 헥산-에틸 아세테이트(1 : 1)로 용출시켜 무색 결정상의 표제 화합물(51) 21mg을 수득한다. 이 생성물의 IR 및 NMR스펙트라는 상기 (a)에서 수득된 화합물의 것과 일치한다.

[실시예 52]

4-니트로벤질 2-[(4S^*, 5R^*)-4-벤질옥시 카로보닐아미노-5-메톡시카르보닐-3-옥소-2-이속사졸리디닐]-5-옥소-2-테트라히드로푸란 카르복실레이트[화합물(52)]의 제조 :

6ml의 디클로로메탄에 참고예 7에서 수득된 89mg의 (4S^*, 5R^*)-4-벤질옥시카르보닐아미노-5-메톡시카르보닐-3-이속사졸리디논 및 93mg의 1-(4-니트로벤질)-2-옥소글루타레이트를 용해시킨다. 이 용액에 68mg의 DCC를 가하고, 혼합물을 실온에서 30분간 교반한다. 분리된 불용물을 여과 제거하고, 디클로로메탄으로 세척한 후, 여과액을 농축하고, 농축물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피한 후, 헥산-에틸 아세테이트(2 : 3)로 용출시켜 백색 거품 생성물인 표제 화합물(52) 104mg을 수득한다.

: 3320, 1805, 1770~1710, 1525, 1350, 1240, 1180, 1050.

NMR(90MHz, CDCl₃)δ : 2.3~3.3(4H, m), 3.75(3H, s), 4.5~5.1(2H, m), 5.10(2H, s), 5.33(2H, s), 5.94(1H, d, J=7Hz), 7.31(5H, s), 7.49, 7.52(각각 1H, d, J=8Hz), 8.17(2H, d, J=8Hz)

[실시예 53]

소듐 2-{(4S^*, 5R^*)-4-[2-(2-아미노-4-티아졸릴)-(Z)-2-(메톡시이미노)아세트아미도]-5-메톡시카르보닐-3-옥소-2-이속사졸리디닐}-5-옥소-2-테트라히드로푸란 카르복실레이트[화합물(53)]의 제조 :

3ml의 에틸 아세테이트 및 3ml의 물의 혼합물에 실시예 52에서 수득된 화합물(52) 104mg을 용해시킨다. 이 용액에 100mg의 5% 팔라듐-탄소를 가한다.

혼합물을 수소기류하 실온에서 45분간 교반한다. 촉매를 여과 제거하고, 물로 세척한다. 여과액 및 세척물을 합하고, 수층을 취한 후, 여기에 10ml의 테트라히드로푸란을 가한다. 혼합물에 빙냉 및 교반하 81mg의 2-(2-클로로아세트아미도-4-티아졸릴)-(Z)-2-메톡시이미노아세틸 클로라이드 히드로클로라이드 및 탄산수소나트륨 수용액을 가한다. pH를 7.0 근처로 유지하면서, 반응을 30분간 진행한다. 반응 혼합물에 62mg의 소듐 N-메틸디티오카르바메이트를 가한다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 테트라히드로푸란을 감압하 증발 제거한다. 농축된 용액을 에틸 아세테이트로 세척하고, XAD-2 컬럼에 정제한다. 물 및 5% 에탄올로 용출된 분획을 합하여 동결 건조시켜 24mg의 표제 화합물(53)을 수득한다.

: 1780, 1760~1730, 1665, 1530, 1040.

NMR(90MHz, D₂O)δ : 2.3~3.3(4H, m), 3.79, 3.82(각각 1.5H, s), 3.91(3H, s), 4.9~5.6(2H, m), 6.90(1H, s)

[실시예 54]

4-니트로벤질 2-[(4S^*, 5R^*)-4-벤질옥시 카르보닐아미노-5-메톡시카르보닐-3-옥소-2-이속사졸리디닐]-5-옥소-2-테트라히드로푸란 카르복실레이트[화합물(54)]의 제조 :

6ml의 디클로로메탄에 참고예 8에서 수득된 69mg의 (4S^*, 5S^*)-4-벤질옥시 카로보닐아미노-5-메톡시카르보닐-3-이속사졸리디논 및 60mg의 1-(4-니트로벤질)2-옥소글루타레이트를 용해시킨다. 이 용액에 71mg의 1-에톡시카르보닐-2-에톡시-1,2-디히드로퀴놀린을 가하고, 18시간 동안 방치한다. 반응 용액을 감압하 농축시키고, 농축물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피한 후, 헥산-에틸 아세테이트(1 : 1)로 용출시켜 백색 거품 물질인 표제 화합물(54) 114mg을 수득한다.

: 3360, 1805, 1770~1720, 1525, 1350, 1240, 1180, 1060.

NMR(90MHz, CDCl₃)δ : 2.3~3.4(4H, m), 3.63(3H, s), 5.0~5.5(2H, m), 5.09(2H, s), 5.34(2H, s), 5.83, 6.02(각각 0.5H, d, J=6Hz), 7.31(5H, s), 7.50, 8.17(각각 2H, d, J=9Hz)

[실시예 55]

소듐 2-{(4S^*, 5R^*)-4-[2-(2-아미노-4-티아졸릴)-(Z)-2-(메톡시이미노)아세트아미도]-5-메톡시카르보닐-3-옥소-2-이속사졸리디닐}-5-옥소-2-테트라히드로푸란 카르복실레이트[화합물(55)]의 제조 :

실시예 54에서 수득된 화합물(54) 114mg을 사용하여 실시예 53의 방법에 따라 반응을 진행함으로써 50mg의 표제 화합물(55)을 수득한다.

: 1780, 1775, 1750, 1740, 1660, 1530, 1380, 1200, 1040.

NMR(90MHz, D₂O)δ : 2.3~3.3(4H, m), 3.68, 3.71(각각 1.5H, s), 3.93(3H, s), 4.9~5.6(2H, m), 6.92(1H, s).

[실시예 56]

4-니트로벤질 2-(4-벤질옥시카르보닐-5-카르바모일-3-옥소-2-이속사졸리디닐)-5-옥소-2-테트라히드로푸란 카르복실레이트[화합물(56)]의 제조 :

2.4ml의 진한 암모니아수에 150mg의 4-벤질옥시 카르보닐아미노-5-메톡시카르보닐-3-이속사졸리디논(4,5-시스화합물 및 -트랜스 화합물의 혼합물)을 용해시킨다. 이 용액을 실온에서 20분간 방치하고, 감압하 농축 건조시킨다. 에테르를 농축물에 가하여 결정상의 4-벤질옥시 카르보닐아미노-5-카르바모일-3-이속사졸리디논 138mg을 수득한다.

: 3325, 1730~1670, 1530, 1260.

10ml의 디클로로메탄에 130mg의 상기 화합물 및 131mg의 1-(4-니트로벤질)-2-옥소글루타레이트를 현탁시킨다. 이 현탁액에 141mg의 1-에톡시카르보닐-2-에톡시-1,2-디히드로퀴놀린을 가하고, 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 격렬하게 교반한다. 용매를 감압하 증발 제거하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피한 후, 에틸 아세테이트로 용출시켜 무색 오일상의 표제 화합물(56) 166mg을 수득한다.

: 3330, 1800, 1750(쇼울더), 1730~1680, 1525, 1350.

NMR(90MHz, CDCl₃)δ : 2.3~3.4(4H, m), 4.5~5.2(2H, m), 5.05(2H, s), 5.34(2H, s), 6.4~7.1(3H, bs), 7.28(5H, s), 7.3~8.3(4H, m)

[실시예 57]

소듐 2-{4-[2-(2-아미노-4-티아졸릴)-(Z)-(메톡시이미노)아세트아미도]-5-카르바모일-3-옥소-2-이속사졸리디닐}-5-옥소-2-테트라히드로푸란 카르복실레이트[화합물(57)]의 제조 :

166mg의 화합물(56)을 사용하여 실시예 53의 방법에 따라 반응을 진행함으로써 연갈색 분말상의 표제 화합물(57) 64mg을 수득한다.

: 1780, 1690, 1650, 1490, 1200, 1040.

NMR(90MHz, D₂O)δ : 2.3~3.4(4H, m), 3.93(3H, s), 4.9~5.5(2H, m), 6.95, 7.00(각각 0.5H, s).

[실시예 58]

1-피발로일옥시메틸 2-옥소글루타레이트[화합물(58)]의 제조 :

20ml의 N,N-디메틸포름아미드에 2.93g의 2-옥소글루타르산 및 3.48ml의 N,N-디이소프로필 에틸아민을 용해시킨다. 이 용액에 3.13g의 소듐요오다이드 및 3.02ml의 클로로메틸 피발레이트를 가한다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트로 희석한다. 분리된 결정을 여과 제거하고, 여과액을 감압하 농축 건조시킨다. 농축물에 에틸 아세테이트를 가하고, 물로 세척 및 건조(MgSO₄)시킨다. 용매를 증발 제거하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피한 후, 디클로로메탄-에틸 아세테이트(1 : 1)로 용출시켜 무색 오일상의 표제 화합물(58) 1.52g을 수득한다.

: 2970, 1750, 1710.

NMR(90MHz, CDCl₃)δ : 1.24(9H, s), 2.67~3.19(4H, m), 5.89(2H, s).

[실시예 59]

피발로일옥시메틸 2-[5-페닐-4-(2-티에닐-아세트아미도)-3-옥소-2-이속사졸리디닐]-5-옥소-2-테트라히드로푸란 카르복실레이트[화합물(59)]의 제조 :

참고예 9에서 수득된 5-페닐-4-(2-티에닐 아세트아미도)-3-이속사졸리디논 100mg 및 화합물(58) 127mg으로부터 실시예 2의 방법에 의해 무색 거품 물질인 표제 화합물(59) 129mg을 수득한다.

: 3300, 1800, 1780, 1750, 1655.

NMR(90MHz, CDCl₃)δ : 1.20(9H, s), 2.33~3.20(4H, m), 3.20(1H, s), 3.23(1H, s), 5.66~5.96(3H, m), 6.50~6.63(1H, m), 6.73~7.00(1H, m), 7.03~7.43(6H, m).

질량 스펙트럼 m/e : 545(M⁺+1)

[실시예 60]

피발로일옥시메틸 2-[5-페닐-4-(2-페닐 아세트아미도)-3-옥소-2-이속사졸리디닐]-5-옥소-2-테트라히드로푸란 카르복실레이트[화합물(60)]의 제조 :

참고예 10에서 수득된 5-페닐-4-(2-페닐아세트아미도)-3-이속사졸리디논 330mg 및 화합물(58) 435mg으로부터 실시예 2의 방법에 의해 연갈색 거품 물질인 표제 화합물(60) 320mg을 수득한다.

: 1800, 1740, 1650~1660.

NMR(90MHz, CDCl₃)δ : 1.15(9H, s), 2.30~3.00(4H, m), 3.27, 3.30 ; 3.45, 3.51(2H, 각각 s), 5.21~5.39(1H, m), 5.69~5.81(2H, m), 6.69~7.00(1H, m), 7.03~7.36(10H, m).

질량 스펙트럼 m/e : 539(M⁺+1)

[실시예 61]

디페닐메틸 2-{4-[2-(2-클로로아세트아미도-4-티아졸릴)-(Z)-2-(메톡시이미노)아세트아미도]-5-페닐-3-옥소-2-이속사졸리디닐}-5-옥소-2-테트라히드로푸란 카르복실레이트[화합물(61)]의 제조 :

참고예 11에서 수득된 4-[2-(2-클로로 아세트아미도-4-티아졸릴)-(Z)-2-(메톡시이미노)아세트아미도]-5-페닐-3-이속사졸리디논 220mg 및 화합물(42) 215mg으로부터, 실시예 2의 방법에 의해 무색거품 생성물인 표제 화합물(61) 170mg을 수득한다.

: 3300, 2930, 1800, 1730, 1690, 1620, 1450, 695.

NMR(90MHz, CDCL₃)δ : 2.33~2.83(4H, m), 4.00(3H, s), 4.19(2H, bs), 6.96, 7.00(1H, 각각 s), 7.21~7.33(15H, m), 7.73(1H, s).

[실시예 62]

1-(4-니트로벤질)4-페닐-2-옥소글루타레이트[화합물(62)]의 제조 :

30ml의 N,N-디메틸포름아미드에 4.26g의 4-페닐-2-옥소글루타르산을 용해시킨다. 이 용액에 2.67ml의 디시클로헥실아민 및 2.9g의 4-니트로벤질브로마이드를 가하고, 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반한다. 반응 용액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 분리된 결정을 여과 제거한다. 여과액을 물로 세척 및 건조(MgSO₄)시키고, 용매를 증류 제거한다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피하고, 헥산-에틸 아세테이트(2 : 1→1 : 1)로 용출시켜 연황색 결정상의 표제 화합물(61) 2.89g을 수득한다. 에틸 아세테이트-헥산으로 재결정하여 연황색 프리즘상 물질을 수득한다. 융점 149~150℃

: 1760, 1740, 1710, 1600.

NMR(90MHz, CDCL₃)δ : 2.5~4.5(3H, m), 5.40(2H, s), 7.30(5H, s), 7.68(2H, d, J=9Hz), 8.24(2H, d, J=9Hz).

[실시예 63]

4-니트로벤질 2-클로로-4-페닐-5-옥소-2-테트라히드로푸란 카르복실레이트[화합물(63)]의 제조 :

4ml의 1,2-디클로로에탄에 실시예 62에서 수득된 화합물(62) 100mg을 용해시킨다. 이 용액에 0.1ml의 티오닐클로라이드를 가하고, 혼합물을 환류하 4시간 동안 가열한다. 용매를 증발 제거하고, 잔류물을 플로리실에 크로마토그래피한 후, 헥산-에틸 아세테이트(2 : 1)로 용출시켜 연황색 결정상의 표제 화합물(62)63mg을 수득한다.

: 1820, 1760, 1610.

NMR(90MHz, CDCl₃)δ : 3.08(1H, dd, J=14.22Hz), 3.20(1H, dd, J=8.22Hz), 4.33(1H, dd, J=8.14Hz), 5.44(2H, s), 7.34(5H, m), 7.57(2H, d, J=9Hz), 8.25(2H, d, J=9Hz).

[실시예 64]

4-니트로벤질 2-[(4S)-4-벤질옥시카르보닐아미노-3-옥소-2-이속사졸리디닐]-4-페닐-5-옥소-2-테트라히드로푸란 카르복실레이트[화합물(64)]의 제조 :

220mg의 (4S)-4-벤질옥시카르보닐아미노-3-이속사졸리디논 및 20ml의 디클로로메탄의 혼합물에 실시예 62에서 수득된 화합물(62) 400mg을 용해시킨다. 이 용액에 5ml의 디클로로메탄에 용해시킨 250mg의 DCC를 가한다. 전체 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반한다. 분리된 결정을 여과 제거하고, 여과액을 탄산수소나트륨 수용액 및 물로 차례로 세척하고, 건조(MgSO⁺)시킨다. 용매를 증발 제거하고, 헥산-에틸 아세테이트(3 : 1→2 : 1)로 용출시켜 연황색 유상 생성물인 표제 화합물(64) 325mg을 수득한다.

: 1790, 1700~1780, 1600.

NMR(90MHz, CDCl₃)δ : 2.3~5.1(4H, m), 5.37(2H, m), 7.33(10H, s), 7.52(2H, bd, J=10Hz), 8.18, 8.20(2H, 각각 d, J=10Hz).

질량 스펙트럼 m/e : 575(M⁺)

[실시예 65]

화합물(64)의 제조 :

6ml의 디클로로메탄에 280mg의 (4S)-4-벤질옥시 카르보닐아미노-3-이속사졸리디논을 현탁시킨다. 이 현탁액에 0.36ml의 트리에틸아민, 및 1ml의 디클로로메탄에 용해시킨 실시예 63에서 수득된 화합물(63) 490mg을 빙냉 및 교반하에 가한다. 반응 용액을 실온에서 30분간 교반하고, 물로 세척 및 건조(MgSO₄)시킨다.

용매를 증발 제거하고, 잔류물을 실리카겔에 크로마토그래피한 후, 헥산-에틸 아세테이트(3 : 1)로 용출시켜 무색 오일상 생성물인 표제 화합물(64) 470mg을 수득한다. 이 생성물의 IR 및 NMR스펙트라는 실시예 64에서 수득된 화합물(64)의 것과 일치한다.

[실시예 66]

소듐 2-{(4S)-4-[2-(2-아미노-4-티아졸릴)-(Z)-2-(메톡시이미노)아세트아미도)-3-옥소-2-이속사졸리디논}-4-페닐-5-옥소-2-테트라히드로푸란 카르복실레이트[화합물(66)]의 제조 :

10ml의 에틸 아세테이트 및 15ml의 인산 완충용액(pH 7.0)의 혼합물에 실시예 65에서 수득된 화합물(64) 432mg을 용해시킨다. 이 용액을 수소기류에서 빙냉하 1.5시간 동안 교반한다. 촉매를 여과 제거하고, 물로 세척한다. 여과액 및 세척물을 합한다. 수층을 취하고, 여기에 10ml의 테트라히드로푸란 및 179mg의 탄산수소나트륨을 가한다. 이 혼합물에 266mg의 2-(2-클로로아세트아미드-4-티아졸릴)-(Z)-메톡시이미노 아세틸클로라이드 히드로클로라이드를 빙냉 및 교반하에 가한다. 혼합물을 빙냉하 30분간 교반하고, 테트라히드로푸란을 증발 제거한다. 수층을 에틸 아세테이트로 세척한다. 수층에 10ml의 테트라히드로푸란을 가하고, 여기에 173mg의 소듐 N-메틸디티오카르바메이트를 가한다. 혼합물을 실온에서 30분간 교반한다.

테트라히드로푸란을 감압하 증발 제거한다. 농축물을 에틸 아세테이트로 세척하고, HP-20 컬럼에 의해 정제한다. 물-에탄올 (5 : 1)로 용출된 분획을 동결 건조시켜 목적 화합물(66) 220mg을 수득한다.

: 1780, 1720, 1650.

NMR(90MHz, D₂O)δ : 2.3~4.0(3H, m), 4.23(3H, s), 4.5~5.5(3H, m), 7.26(1H, s), 7.64(5H, s)

[실시예 67]

1-(4-니트로벤질) 3,3-디메틸-2-옥소-글루타레이트[화합물(67)]의 제조 :

70ml의 수산화나트륨 0.43M 수용액에 1.57g의 3,3-디메틸-4-옥소펜탄산을 용해시킨다. 이 용액에 과망간칼륨 1.15M 수용액 20ml를 빙냉 및 교반하에 가한다. 혼합물을 빙냉하 4시간 동안 교반하고, 여기에 아황산수소나트륨 수용액을 가한다. 생성된 침전물을 여과 제거한다. 여과액을 6N-HCl에 의해 pH 1으로 조절하고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출용액을 물로 세척하고 건조시킨 후, 용매를 증발 제거하여 무색 유상 생성물인 3,3-디메틸-2-옥소글루타르산 1.73g을 수득한다. 이 유상 생성물을 15ml의 N,N-디메틸 포름아미드에 용해시킨다. 이 용액에 1.08ml의 디시클로헥실아민 및 1.18g의 4-니트로벤질브로마이드를 가한다. 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반한다.

반응 용액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 분리된 결정을 여과 제거한다. 여과액을 물로 세척 및 건조(MgSO₄)시키고, 용매를 증발 제거한다. 잔류물을 실리카겔에 크로마토그래피한다. 헥산-에틸 아세테이트(2 : 1)로 용출시켜 무색 결정상의 표제 화합물(67) 1.03g을 수득한다. 에틸 아세테이트로 재결정하여 무색 프리즘상 물질을 수득한다.

융점 134~135℃

: 1750, 1600.

NMR(90MHz, D₆-DMSO)δ : 1.10(6H, s), 2.4~2.6(2H, b), 5.37(2H, s), 7.68(2H, d, J=9Hz), 8.25(2,d, J=9Hz).

[실시예 68]

4-니트로벤질 2-[(4S-4-벤질옥시카르보닐아미노-3-옥소-2-이속사졸리디닐]-3,3-디메틸-5-옥소-2-테트라히드로푸란 카르복실레이트[화합물(68)]의 제조 :

40ml의 디클로로메탄에 43mg의 (4S)-4-벤질옥시카르보닐아미노-3-이속사졸리디논 및 실시예 67에서 수득된 화합물(67) 600mg을 용해시킨다. 이 용액에, 5ml의 디클로로메탄에 용해시킨 495mg의 DCC용액을 가한다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한다. 분리된 결정을 여과 제거하고, 여과액을 농축한다. 다시 분리된 결정을 여과 제거하고, 여과액을 에틸 아세테이트로 희석한다. 용액을 물로 세척하고, 건조(MgSO₄)시킨다. 용매를 증발 제거하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피한 후, 헥산-에틸 아세테이트로 용출시켜 무색 유상 생성물인 표제 화합물(68) 133mg을 수득한다.

: 1820, 1720, 1620.

NMR(90MHz, CDCl₃)δ : 1.06(3H, s), 1.40(3H, s), 2.46(1H, d, J=18Hz), 2.64(1H, d, J=18Hz), 5.14(2H, s), 5.29(1H, d, J=14Hz), 5.36(1H, d, J=14Hz), 7.37(5H, s), 7.54(2H, d, J=9Hz), 8.20(2H, d, J=9Hz)

질량 스펙트럼 m/e : 527(M⁺)

[실시예 69]

소듐 2{(4S)-4-[2-(2-아미노-4-티아졸릴)-(Z)-2-(메톡시이미노)아세트아미도]-3-옥소-2-이속사졸리디닐}-3,3-디메틸-5-옥소-2-테트라히드로푸란 카르복실레이트[화합물(69)]의 제조 :

4.5ml의 에틸 아세테이트 및 6.5ml의 인산 완충액(pH 7.0)의 혼합물에 실시예 68에서 수득된 화합물(68) 187mg을 용해시킨다. 이 용액에 190mg의 10% 팔라듐-탄소를 가하고, 혼합물을 수소기류에서 1.5시간 동안 교반한다. 촉매를 여과 제거하고,물로 세척한다. 여과액 및 세척물을 합하고, 수층을 취한다. 수층에 6.5ml의 테트라히드로푸란 및 85mg의 탄산수소나트륨을 가한다. 혼합물에 126mg의 2-(2-클로로아세트아미도-4-티아졸릴)-(Z)-2-메톡시이미노아세틸 클로라이드 히드로클로라이드를 빙냉 및 교반하에 가한다. 혼합물을 빙냉하 30분간 교반하고, 테트라히드로푸란을 증발 제거한다. 수층을 에틸 아세테이트로 세척하고, 여기에 6.5ml의 테트라히드로푸란을 가한후, 82mg의 소듐 N-메틸 디티오카르바메이트를 가한다. 혼합물을 실온에서 30분간 교반한다. 테트라히드로푸란을 증발 제거하고, 생성된 농축물을 에틸 아세테이트로 세척한 후, HP-20컬럼에 의해 정제한다. 물-에탄올(20 : 1)로 용출된 분획을 동결 건조시켜 백색 분말상의 표제 화합물(69) 160mg을 수득한다.

: 1770(b), 1650.

NMR(90MHz, D₂O)δ : 1.40(3H, s), 1.64(3H, s), 2.5~3.5(2H, m), 4.20(3H, s), 4.5~5.5(3H, m), 7.23(1H, s)

질량 스펙트럼 m/e : 464(M⁺+1)

(STMS)

[실시예 70]

1-(4-니트로벤질)-3-(2-아세트아미도 에틸티오)-2-옥소글루타레이트[화합물(70)]의 제조 :

20ml의 디클로로메탄에 1.0g의 3-브로모-2-옥소글루타르산을 현탁시킨다. 현탁액에 0.5g의 2-아세트 아미도 에탄티올을 빙냉 및 교반하 가하고, 1.83ml의 트리에틸아민을 가한다. 반응 용액을 실온에서 1시간동안 교반하고, 용매를 증발 제거한다. 잔류물에 에틸 아세테이트 및 물을 가한다. 수층을 취하여 1N-HCl에 의해 pH 1~2로 조절하고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출용액을 물로 세척 및 건조(MgSO₄)시키고, 용매를 증발 제거하여 연황색 유상 생성물인 3-(2-아세트아미도에틸티오)-2-옥소글루타르산 0.67g을 수득한다. 이 생성물에 0.32ml의 디시클로헥실아민 및 0.34g의 4-니트로벤질브로마이드를 빙냉 및 교반하에 가한다. 반응 용액을 실온에서 15시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트로 희석한다. 분리된 결정을 여과 제거하고, 여과액을 물로 세척 및 건조(MgSO₄)시킨 후, 용매를 증발 제거한다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피하고, 에틸 아세테이트 및 에틸 아세테이트-아세트산(100 : 3)으로 용출시켜 연황색 유상 생성물인 표제 화합물(70) 0.4g을 수득한다.

: 3350, 1730(b), 1640(b), 1525, 1375, 1350, 1250.

NMR(90MHz, CDCl₃)δ : 1.95(3H, s), 2.67(2H, t, J=6Hz), 2.9(2H, b), 3.43(2H, dd, J=6,12Hz), 4.3(1H, b), 5.43(2H, s), 6.2(1H, b), 7.58(2H, d, J=9Hz), 8.27(2H, d, J=9Hz).

[실시예 71]

4-니트로벤질2-[(4S)-4-페닐아세트아미도-3-옥소-2-이속사졸리디닐]-3-(2-아세트아미도에틸티오)-5-옥소-2-테트라히드로푸란카르복실레이트[화합물(71)]의 제조 :

5ml의 디클로로메탄에 48mg의 (4S)-4-페닐아세트아미도-3-이속사졸리디논 및 실시예 70에서 수득된 화합물(70) 95mg을 현탁시킨다. 이 현탁액에 71mg의 1-에톡시카르보닐-2-에톡시-1,2-디히드로퀴놀린을 가한다. 혼합물을 실온에서 5.5시간 동안 교반한다. 용매를 증발 제거하고, 잔류물을 실리카켈 크로마토그래피한 후, 에틸 아세테이트로 용출시켜 무색 유상 생성물인 표제 화합물(71) 75mg을 수득한다.

: 3300, 1800, 1750, 1650, 1600.

NMR(90MHz, CDCl₃)δ : 1.93(3H, s), 3.04(2H, t, J=7Hz), 3.40(2H, t, J=7Hz), 3.5~5.4(10H, m), 6.4(1H, b), 7.28(5H, s), 7.50(2H, d, J=9Hz), 8.0~8.3(2H, m)

질량 스펙트럼 m/e : 600(M⁺)

[실시예 72]

소듐 2-[(4S)-4-페닐아세트아미도-3-옥소-2-이속사졸리디닐]-3-(2-아세트아미도에틸티오)-5-옥소-2-테트라히드로푸란 카르복실레이트[화합물(72)]의 제조 :

6ml의 에틸 아세테이트 및 4ml의 인산 완충액(pH 7.0)의 혼합물에 실시예 71에서 수득된 화합물(71) 168mg을 용해시킨다. 이 용액에 170mg의 10% 팔라듐-탄소를 가하고, 혼합물을 수소기류에서 빙냉하 1.5시간 및 실온에서 0.5시간 동안 교반한다. 촉매를 여과 제거하고, 물로 세척한다. 여과액 및 세척물을 합하고, 수층을 취한다. 수층을 감압하 농축한다. 농축물을 HP-20을 사용하여 컬럼 크로마토그래피하고, 물-에탄올(10 : 1)로 용출시킨다. 생성된 분획을 동결 건조시켜 백색 분말상의 표제 화합물(72) 40mg을 수득한다.

: 1780, 1720, 1650.

NMR(90MHz, D₂O)δ : 2.23(3H, s), 2.8~3.8(6H, m), 3.91(2H, s), 4.0~5.4(4H, m), 7.60(5H, s)

[실시예 73]

1-(4-니트로벤질)4-벤질-2-옥소글루타레이트[화합물(73)]의 제조 :

13ml의 무수 테트라히드로푸란에 용해시킨 0.98ml의 디이소프로필아민에 -78℃에서 질소대기하 교반하면서 4.29ml의 1.5M n-부틸리튬(헥산용액)을 가한다. 교반을 15분간 수행한다. 생성물에, 7ml의 무수 테트라히드로푸란에 용해시킨 1.18g의 디메틸 2-옥소글루타레이트 디메틸아세탈을 5분간 가하고, 15분간 교반한다. 혼합물에, 7ml의 무수 테트라히드로푸란에 용해시킨 0.76ml의 벤질브로마이드 및 0.28ml의 헥사메틸포스포라미드 용액을 5분간 가한다. 혼합물 -78℃에서 30분간 교반한다. 반응 용액의 온도를 2시간 동안 교반하에 -20℃로 상승시키고, 염화아모늄의 포화수용액을 가한 후, 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출용액을 물로 세척 및 건조(MgSO₄)시키고, 용매를 증발 제거한다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피하고, 헥산-에틸 아세테이트(5 : 1→2 : 1)로 용출시켜 연황색 유상 생성물인 디메틸 4-벤질-2-옥소글루타레이트 디메틸아세탈 1.64g을 수득한다.

: 1740, 1600.

NMR(90MHz, CDCl₃)δ : 2.2~3.0(5H, m), 3.07(3H, s), 3.17(3H, s), 3.57(3H, s), 3.68(3H, s), 7.0~7.4(5H, m)

이 생성물을 10ml의 메탄올에 용해시키고, 여기에 수산화칼륨 3.5M 수용액 15ml를 가한다. 혼합물을 실온에서 3.5시간 동안 교반하고, 메탄올을 증발 제거한다. 반응 용액에 6N HCl을 가하여 pH를 1로 조절한다. 혼합물을 염화나트륨으로 포화시키고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출용액을 염용액으로 세척하고, 건조(Na₂SO₄)시킨후, 용매를 증발 제거하여 황색 유상 생성물인 4-벤질-2-옥소글루타르산 디메틸아세탈 1.43g을 수득한다. 이 유상 생성물을 40ml의 테트라히드로푸란에 용해시킨다. 이 용액에 40ml의 1N HCl을 가하고, 혼합물을 30분간 교반한다.

테트라히드로푸란을 증발 제거하고, 수층을 염화나트륨으로 포화시킨후, 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출용액으로 염용액으로 세척하고, 건조(Na₂SO₄)시킨다. 용매를 증발 제거하여 황색 유상 생성물인 4-벤질-2-옥소글루타르산 1.40g을 수득한다. 이 유상 생성물을 10ml의 N,N-디메틸포름아미드에 용해시킨다. 이 용액에 0.83ml의 디시클로헥실아민 및 0.90g의 4-니트로벤질브로마이드를 가한다. 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반한다. 반응 용액에 에틸 아세테이트를 가한다. 분리된 결정을 여과 제거하고, 여과액을 물로 세척 및 건조(MgSO₄)시키고, 용매를 증발 제거한다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피하고, 헥산-에틸 아세테이트(2 : 1)로 용출시켜 무색 유상 생성물인 표제화합물(73) 1.35g을 수득한다.

: 3700~3200, 3150~3000, 1760(b), 1600.

NMR(90MHz, CDCl₃)δ : 2.5~3.4(5H, m), 5.30(2H, s), 7.0~7.4(5H, m), 7.45(2H, d, J=9Hz), 8.18(2H, d, J=9Hz)

질량 스펙트럼 m/e : 371(M⁺)

[실시예 74]

4-니트로벤질 4-벤질-2-클로로-5-옥소-2-테트라히드로푸란 카르복실레이트[화합물(74)]의 제조 :

18ml의 1,2-디클로로에탄에 실시예 73에서 수득된 화합물(73) 475mg을 용해시킨다. 이 용액을 환류하 5시간 동안 가열한다. 용매를 증발 제거하고, 잔류물을 플로리실에 컬럼 크로마토그래피한 후, 헥산-에틸아세테이트(5 : 1)로 용출시켜 연황색 유상 생성물인 표제 화합물(74) 370mg을 수득한다.

: 1810, 1760, 1600.

NMR(90MHz, CDCl₃)δ : 2.3~3.6(5H, m), 5.37(2H, s) 7.0~7.5(5H, m), 7.52(2H, d, J=9Hz), 8.22(2H, d, J=9Hz)

질량 스펙트럼 m/e : 389, 391(M⁺)

[실시예 75]

4-니트로벤질 2-[(4S)-4-벤질옥시카르보닐아미노-3-옥소-2-이속사졸리디닐]-4-벤질-5-옥소-2-테트라히드로푸란 카르복실레이트[화합물(75)]의 제조 :

6ml의 디클로로메탄에 (4S)-4-벤질옥시카르보닐아미노-3-이속사졸리디논 286mg 및 실시예 73에서 수득된 화합물(73) 540mg을 용해시킨다. 이 용액에, 2ml의 디클로로메탄에 용해시킨 DCC 325mg을 가한다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 반응 용액에 에틸 아세테이트를 가하고, 분리된 결정을 여과 제거한다. 여과액을 물로 세척 및 건조(Na₂SO₄)시키고, 용매를 증발 제거한다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피하고, 헥산-에틸 아세테이트(2 : 1)로 용출시켜 연황색 유상 생성물인 표제 화합물(75) 553mg을 수득한다.

: 1790, 1780~1700, 1600.

NMR(90MHz, CDCl₃)δ : 2.6~3.5(5H, m), 3.9, 4.3(1H, m), 4.4~4.9(2H, m), 5.10(2H, s), 5.27(2H, s), 5.36(1H, b), 7.0~7.6(12H, m).

질량 스펙트럼 m/e : 589(M⁺)

[실시예 76]

화합(75)의 제조 :

1ml의 디클로로메탄에 55mg의 (4S)-4-벤질옥시카르보닐아미노-3-이속사졸리디논 및 0.07ml의 트리에틸아민을 용해시킨다. 이 용액에 실시예 74에서 수득된 화합물(74) 100mg을 빙냉 및 교반하에 가한다. 반응 용액을 실온에서 30분간 교반하고, 여기에 25ml의 에틸 아세테이트를 가한다. 혼합물을 물, 탄산수소나트륨 수용액 및 물로 차례대로 세척하고, 건조(NgSO₄)시킨 후, 용매를 증발 제거한다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피하고, 헥산-에틸 아세테이트(2 : 1)로 용출시켜 연황색 유상 생성물인 표제 화합물(75) 70mg을 수득한다. 이 생성물의 IR 및 NMR스펙트라는 실시예 75에서 수득된 화합물(75)의 것과 일치한다.

[실시예 77]

소듐 2-{(4S)-4-[2-(2-아미노-4-티아졸릴)-(Z)-2-(메톡시이미노)아세트아미도]-3-옥소-2-이속사졸리디닐}-4-벤질-5-옥소-2-테트라히드로푸란 카르복실레이트[화합물(77)]의 제조 :

8ml의 에틸 아세테이트 및 12ml의 인산완충용액(pH 7.0)의 혼합물에 실시예 75에서 수득된 화합물(75) 318mg을 용해시킨다. 이 용액에 318mg의 10% 팔라듐-탄소를 가하고, 혼합물을 빙냉하 수소기류에서 1.5시간 동안 교반한다. 촉매를 여과 제거하고, 여과액을 에틸 아세테이트로 세척한다. 수층에 12ml의 테트라히드로푸란 및 130mg의 탄산수소나트륨을 가한다. 혼합물에 191mg의 2-(2-클로로아세트아미도-4-티아졸릴)-(Z)-2-메톡시이미노아세틸클로라이드 히드로클로라이드를 빙냉하 교반하면서 가한다. 혼합물을 빙냉하 30분간 교반한다. 테트라히드로푸란을 증류 제거하고, 수층을 에틸 아세테이트로 세척한다. 수층에 12ml의 테트라히드로푸란을 가하고, 여기에 125mg의 소듐 N-메틸디티오 카르바메이트를 더 가한다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 테트라히드로푸란을 감압하 증발 제거하고, 농축물을 에틸 아세테이트로 세척한 후, HP-20 컬럼에 의해 정제한다. 물-에탄올(5 : 1)로 용출된 분획을 동결 건조시켜 백색 분말상의 표제 화합물(77) 110mg을 수득한다.

: 1780, 1730, 1650.

NMR(90MHz, D₂O)δ : 2.6~3.8(5H, m), 4.18(3H, s), 4.2~5.1(2H, m), 5.4(1H, m), 7.21(1H, s), 7.57(5H, s).

[실시예 78]

1-(4-니트로벤질) 4-메톡시메틸-2-옥소글루타레이트[화합물(78)]의 제조 :

30ml의 무수 테트라히드로푸란에 용해시킨 2.85ml의 디이소프로필아민에 12.5ml의 1.5M n-부틸리튬(헥산 용액)을 -78℃에서 질소대기하에 가한다. 혼합물을 15분간 교반한다. 이 용액에, 15ml의 무수 테트라히드로푸란에 용해시킨 3.45g의 디메틸 2-옥소글루타레이트 디메틸아세탈을 10분간 가한다. 혼합물을 15분간 교반한다. 이 혼합물에, 무수 테트라히드로푸란에 용해시킨 1.32ml의 클로로메틸메틸에테르 및 1.36ml의 헥사메틸포스포라미드 용액을 10분동안 가한다. 반응 혼합물의 온도를 30분에 걸쳐 -20℃로 상승시키고, 같은 온도에서 3시간 동안 교반한다. 반응 용액에 염화암모늄 포화수용액을 가하고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출용액을 물로 세척 및 건조(MgSO₄)시키고, 용매를 증발 제거한다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피하고, 헥산-에틸 아세테이트(2 : 1)로 용출시켜 연황색 유상 생성물인 디메틸 4-메톡시메틸-2-옥소글루타레이트 디메틸아세탈 2.28g을 수득한다.

: 1750.

NMR(90MHz, CDCl₃)δ : 2.02(1H, dd, J=5.15Hz), 2.35(1H, dd, J=9.15Hz), 2.75(1H, m), 3.23(6H, s), 3.28(3H, s), 3.44(1H, d, J=5Hz), 3.46(1H, d, J=6Hz), 3.67(3H, s), 3.77(3H, s).

이 생성물 560mg을 4ml의 메탄올에 용해시키고, 6ml의 1.8M 수산화칼륨 수용액을 가한다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한다. 메탄올을 증발 제거하고, 수층을 에테르로 세척한 후, 6N HCl을 가하여 pH 1로 조절하고, 염화나트륨으로 포화시킨 다음, 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출용액을 염용액으로 세척 및 건조(NgSO₄)시키고, 용매를 증발 제거하여 황색 유상 생성물인 4-메톡시메틸-2-옥소글루타르산 디메틸아세탈 471mg을 수득한다. 이 생성물을 10ml의 테트라히드로푸란에 용해시킨다. 이 용액에 10ml의 1N HCl을 가하고, 실온에서 4일 동안 교반한다. 테트라히드로푸란을 증발 제거하고, 수층을 염화나트륨으로 포화시킨후, 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출용액을 염용액으로 세척 및 건조(MgSO₄)시키고, 용매를 증발 제거하여 무색 유상 생성물인 4-메톡시메틸-2-옥소글루타르산 397mg을 수득한다.

이 유상 생성물 355mg을 3ml의 N,N-디메틸포름아미드에 용해시킨다. 이 용액에 0.30ml의 디시클로헥실아민 및 323mg의 4-니트로벤질브로마이드를 가하고, 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반한다. 반응 용액에 에틸 아세테이트를 가한다. 분리된 결정을 여과 제거하고, 여과액을 물로 세척 및 건조(MgSO₄)시킨다. 용매를 증발 제거하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피한 후, 헥산-에틸 아세테이트(2 : 1)로 용출시켜 황색 유상 생성물인 표제 화합물(78) 293mg을 수득한다.

: 1750(b), 1600.

NMR(90MHz, CDCl₃)δ : 3.05(3H, m), 3.48(3H, s), 3.6~3.9(2H, m), 5.37(2H, s), 7.52(2H, d, J=9Hz), 8.21(2H, d, J=9Hz).

[실시예 79]

4-니트로벤질 2-클로로-4-메톡시메틸-5-옥소-2-테트라히드로푸란 카르복실레이트[화합물(79)]의 제조 :

실시예 78에서 수득된 화합물(78) 340mg을 14ml의 1,2-디클로로에탄에 용해시킨다. 이 용액에 0.34ml의 티오닐클로라이드를 가하고, 혼합물을 환류하 5시간 동안 가열한다. 용매를 증발 제거하고, 잔류물을 플로리실에 컬럼 크로마토그래피한 후, 헥산-에틸 아세테이트(5 : 1)로 용출시켜 무색 유상 생성물인 표제 화합물(79) 152mg을 수득한다.

: 1810, 1760.

NMR(90MHz, CDCl₃)δ : 2.8~3.4(3H, m), 3.28(3H, s), 3.7(2H, m), 5.40(2H, s), 7.57(2H, d, J=9Hz), 8.23(2H, d, J=9Hz).

[실시예 80]

4-니트로벤질 2-[(4S)-4-벤질옥시카르보닐아미노-3-옥소-2-이속사졸리디닐]-4-메톡시메틸-5-옥소-2-테트라히드로푸란 카르복실레이트[화합물(80)]의 제조 :

2ml의 디클로로메탄에 (4S)-4-벤질옥시카르보닐아미노-3-이속사졸리디논 121mg 및 실시예 78에서 수득된 화합물(78) 200mg을 용해시킨다. 이 용액에 1ml의 디클로로메탄에 용해시킨 DCC 137mg 용액을 가한다. 이 용액을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 반응 용액에 에틸 아세테이트를 가한다. 분리된 결정을 여과 제거하고, 여과액을 물로 세척 및 건조(MgSO₄)시킨다. 용매를 증발 제거하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피한 후, 헥산-에틸 아세테이트(2 : 1)로 용출시켜 연황색 유상 생성물인 표제 화합물(80) 216mg을 수득한다.

: 1790, 1770~1700, 1600.

NMR(90MHz, CDCl₃)δ : 2.4~2.8(2H, m), 3.0~3.4(4H, m), 3.5~3.7(2H, m), 3.9~4.4(1H, m), 4.5~4.9(2H, m), 5.10(2H, s), 5.34(2H, s), 5.5(1H, b), 7.33(5H, s), 7.50(2H, d, J=9Hz), 8.20(2H, d, J=9Hz).

[실시예 81]

화합물(80)의 제조 :

2ml의 디클로로메탄에 95mg의 (4S)-4-벤질옥시카르보닐아미노-3-이속사졸리디논을 현탁시킨다. 이 현탁액에, 0.12ml의 트리에틸아민 및 실시예 79에서 수득된 152mg의 화합물(79)를 1ml의 디클로로메탄에 용해시킨 용액을 빙냉하 교반하면서 가한다. 반응 용액을 실온에서 30분간 교반하고, 물로 세척 및 건조(MgSO₄)시킨다. 용매를 증발 제거한다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피하고, 헥산-에틸 아세테이트(2 : 1)로 용출시켜 연황색 유상 생성물인 표제 화합물(80) 175mg을 수득한다. 이 생성물의 IR 및 NMR스펙트라는 실시예 80에서 수득된 화합물(80)의 것과 일치한다.

[실시예 82]

소듐 2-{(4S)-4-[2-(2-아미노-4-티아졸릴)-(Z)-2-(메톡시이미노)아세트아미도]-3-옥소-2-이속사졸리디닐}-4-메톡시메틸-5-옥소-2-테트라히드로푸란 카르복실레이트[화합물(82)]의 제조 :

5ml의 에틸 아세테이트 및 7ml의 인산완충액(pH 7.0)의 혼합물에 실시예 80에서 수득된 화합물(80) 216mg을 용해시킨다. 이 용액에 216mg의 10% 팔라듐-탄소를 가하고, 혼합물을 수소기류에서 빙냉하 1.5시간 동안 교반한다. 촉매를 여과 제거하고, 물로 세척한다. 여과액 및 세척물을 합하고, 수층을 분리한 후, 여기에 9ml의 테트라히드로푸란 및 95ml의 탄산수소나트륨을 가한다. 혼합물에 141mg의 2-(2-클로로아세트아미도-4-티아졸릴)-(Z)-2-메톡시이미노아세틸 클로라이드 히드로클로라이드를 빙냉하 교반하면서 가한다. 전체 혼합물을 빙냉하 30분간 교반하고, 테트라히드로푸란을 증발 제거한 후, 수층을 에틸 아세테이트로 세척한다. 수층에 9ml의 테트라히드로푸란을 가하고, 여기에 93mg의 소듐 N-메틸디티오카르바메이트를 가한다. 혼합물을 실온에서 30분간 교반한다. 테트라히드로푸란을 감압하 증발 제거한다. 생성된 농축물을 에틸 아세테이트로 세척하고, HP-20 컬럼에 의해 정제한다. 물-에탄올 (100 : 5)로 용출된 분획을 동결 건조시켜 백색 분말상 생성물인 표제 화합물(82) 140mg을 수득한다.

: 1780, 1720, 1660.

NMR(90MHz, D₂O)δ : 2.6~3.5(3H, m), 3.54, 3.55(총 3H,각각 s), 3.8~4.2(2H, m), 4.19(3H, s), 4.4~5.6(3H, m), 7.23(1H, s : ).

[실시예 83]

5-페닐아미노-4,5-디옥소펜탄산[화합물(80)]의 제조 :

1.46g의 2-옥소글루타르산의 아세토니트릴 용액(20ml)에 2.06g의 DCC를 가하고, 혼합물을 실온에서 10분간 교반한다. 혼합물에 930mg의 아닐린을 가하고, 실온에서 5시간 동안 교반한다. 생성된 백색 침전물을 여과 제거한다. 여과액에 에틸 아세테이트(40ml)를 가하고, 탄산수소나트륨 수용액(30ml)으로 추출한다. 2N HCl을 사용하여 추출물의 pH를 3.0으로 조절하고,에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 물로 세척 및 건조(MgSO₄)시키고, 용매를 제거한다. 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피하고, 헥산-에틸 아세테이트(1 : 2)로 용출시켜 무색 결정상의 표제 화합물(83) 390mg을 수득한다. 융점 192~193℃

: 3340, 1700, 1690, 1600, 1540, 1450, 1320.

NMR(90MHz, CDCl₃-d₆-DMSO)δ : 2.42~2.70(2H, m), 2.90~3.32(2H, m), 7.01~7.90(5H, m).

[실시예 84]

5-피롤리딘-4,5-디옥소펜탄산[화합물(84)]의 제조 :

584mg의 2-옥소글루타르산 및 284mg의 피롤리딘을 사용하여 실시예 83과 같은 방식을 수행하여 무색 결정상의 표제 화합물(84) 412mg을 수득한다.

융점 101~102℃

: 2970, 1730, 1710, 1600, 1390, 1330, 1210, 1170.

NMR(90MHz, CDCl₃)δ : 1.81~2.06(4H, m), 2.65~2.84(2H, m), 3.08~3.27(2H, m), 3.43~3.80(4H, m), 8.60~9.01(1H, m).

[실시예 85]

5-n-프로필아미노-4,5-디옥소펜탄산[화합물(85)]의 제조 :

1.46g의 2-옥소글루타르산 및 0.828ml의 n-프로필아민을 사용하여 실시예 83과 같은 방법에 의해 연황색 결정상의 표제 화합물(85) 496mg을 수득한다.

융점 79~81℃

: 3250, 2960, 1730, 1690, 1660, 1530, 1440, 1400.

NMR(90MHz, CDCl₃)δ : 0.81~1.19(3H, t, J=6Hz), 1.36~1.75(2H, m), 2.58~2.72(2H, m), 3.12~3.34(4H, m), 6.79~7.03(1H, m), 7.91~8.37(1H, m).

[실시예 86]

2-[(4S)-4-벤질옥시카르보닐아미노-3-옥소-2-이속사졸리디닐]-5-옥소-2-테트라히드로푸란 카르복실릴페닐아미드[화합물(86)]의 제조 :

아세토니트릴(25ml)의 참고예 4에서 수득된 (4S)-4-벤질옥시카르보닐아미노-3-이속사졸리디논 400mg 및 화합물(83) 372mg을 용해시킨다. 이 용액에 416mg의 1-에톡시카르보닐-2-에톡시--1,2-디히드로퀴놀린을 가하고, 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반한다. 용매를 감압하 증발 제거한다. 잔류물을 시릴카겔 컬럼 크로마토그래피하고, 헥산-에틸 아세테이트(1 : 1)로 용출시켜 무색 결정상의 표제 화합물(86) 124mg을 수득한다.

: 3320, 1800, 1730, 1690, 1530, 1250, 1180, 1050.

NMR(90MHz, CDCl₃)δ : 2.37~3.54(4H, m), 4.01~4.29(1H, m), 4.52~4.79(2H, m), 5.10(2H, s), 5.51~5.70(1H, m), 7.09~7.60(10H, m), 8.31~8.44(1H, m).

[실시예 87]

2-[(4S)-4-벤질옥시카르보닐아미노-3-옥소-2-이속사졸리디닐]-5-옥소-2-테트라히드로푸란 카르복실릴피롤리딘[화합물(37)]의 제조 :

40mg의 (4S)-4-벤질옥시카르보닐아미노-3-이속사졸리디논 및 335mg의 화합물(84)를 사용하여 실시예 86과 같은 반응을 수행하여 무색 유상 생성물인 표제 화합물(87) 72mg을 수득한다.

: 3320, 1800, 1730, 1640, 1530, 1250, 1180, 1020.

NMR(90MHz, CDCl₃)δ : 1.62~2.01(4H, m), 2.39~3.26(4H, m), 3.38~3.70(4H, m), 4.02~4.29(1H, m), 4.51~4.80(2H, m), 5.10(2H, s), 5.79~6.20(1H, m), 7.15~7.42(5H, m).

[실시예 88]

2-[(4S)-4-(2-티에닐아세트아미도)-3-옥소-2-이속사졸리디닐]-5-옥소-2-테트라히드로푸란 카르복실릴피롤리딘[화합물 88]의 제조 :

아세토니트릴(25ml)에 380mg의 (4S)-4-(2-티에닐아세트아미도)-3-이속사졸리디논 및 368mg의 화합물(84)를 용해시킨다. 이 용액에 458mg의 1-에톡시카르보닐-2-에톡시-1,2-디히드로퀴놀린을 가하고, 혼합물을 실온에서 23시간 동안 교반한다. 용매를 증발 제거하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피한 후, 헥산-에틸 아세테이트-아세트산(6 : 3 : 0.1) 및 에틸 아세테이트-아세트산 (10 : 0.1)으로 용출시켜 무색 유상 생성물인 표제 화합물(88) 80mg을 수득한다.

: 3270, 1790, 1720, 1680, 1540, 1180, 1040.

NMR(90MHz, CDCl₃)δ : 1.73~2.01(4H, m), 2.41~3.11(4H, m), 3.40~3.71(4H, m), 3.76, 3.78(2H, 각각 s), 4.10~4.29(1H, m), 4.53~4.99(2H, m), 6.88~7.28(3H, m).

[실시예 89]

2-[(4S)-4-(2-티에닐아세트아미도)-3-옥소-2-이속사졸리디닐]-5-옥소-2-테트라히드로푸란 카르복실릴 -n-프로필아미드[화합물(89)]의 제조 :

120mg의 (4S)-4-(2-티에닐아세트아미도)-3-이속사졸리디논 및 99mg의 화합물(85)를 사용하여 실시예 86과 같은 반응을 수행하여 무색 유상 생성물인 표제 화합물(89) 30mg을 수득한다.

: 3270, 1800, 1720, 1680, 1540, 1180, 1040.

NMR(90MHz, CDCl₃)δ : 0.81~1.00(3H, m), 1.38~1.68(2H, m), 2.25~3.42(6H, m), 3.70~4.09(1H, m), 3.77(2H, s), 4.59~4.98(2H, m), 6.87~7.29(3H, m).

[실시예 90]

2-[(4S)-4-(2-티에닐아세트아미도)-3-옥소-2-이속사졸리디닐]-5-옥소-2-테트라히드로푸란 카르복실릴페닐아미도[화합물(90)]의 제조 :

에틸 아세테이트(5ml)에 124mg의 화합물(86)을 용해시킨다. 이 용액에 124mg의 10% 팔라듐 탄소를 가한다. 혼합물을 0℃의 수소기류에서 2시간 동안 교반한다. 촉매를 여과 제거한다. 여과액에 0.12ml의 N,N-디메틸아세트아미드 및 45ml의 2-티오펜아세틸 클로라이드를 가한다. 혼합물을 0℃에서 30분간 교반한다. 반을 용액을 물로 세척 및 건조(Na₂SO₄)시키고, 용매를 감압하 증발 제거한다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피하고, 헥산-에틸 아세테이트(2 : 3)으로 용출시켜 무색 유상 생성물인 표제 화합물(90) 23mg을 수득한다.

: 3300, 1800, 1730, 1690, 1540, 1180, 1040.

NMR(90MHz, CDCl₃)δ : 2.37~3.46(4H, m), 3.81~4.08(1H, m), 3.80(2H, s), 4.57~5.01(2H, m), 6.58~6.83(1H, m), 6.83~7.61(8H, m), 8.41~8.62(1H, m).

[실시예 91]

1-t-부틸-2-옥소글루타레이트[화합물(41)]의 제조 :

(a) 10ml의 N,N-디메틸 포름아미드에 1.46g의 2-옥소글루타르산 및 1.21g의 트리에틸아민을 용해시킨다. 이 용액에 1.64g의 t-부틸브로마이드를 가한다. 혼합물을 70℃에서 5시간 동안 교반한다. 반응 용액을 포화염 수용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 2번 추출한다. 유기층을 물로 세척 및 건조(Na₂SO₄)시킨다. 용매를 증발 제거하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피한 후, 디클로로메탄-에틸 아세테이트(1 : 1)로 용출시켜 결정상의 표제 화합물 144mg을 수득한다. 이 생성물의 융점, IR 및 NMR스펙트라는 실시예 41에서 수득된 화합물(41)의 것과 완전히 일치한다.

(b) 5ml의 아세토니트릴 및 10ml의 t-부탄올의 혼합물에 1.46g의 2-옥소글루타르산을 용해시킨다. 이 용액에 2.06g의 DCC 및 50mg의 4-디메틸아미노피리딘을 가한다. 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반한다. 이 반응 용액을 상기(a)와 유사한 방법으로 처리하여 결정상의 표제 화합물(41) 150mg을 수득한다.

[실시예 92]

1-(2-트리메틸실릴)에틸-2-옥소글루타레이트[화합물(92)]의 제조 :

20ml의 아세토니트릴에 1.46g의 2-옥소글루타르산을 용해시킨다. 이 용액에 2.06g의 DCC를 가하고, 혼합물을 실온에서 30분간 교반한다. 생성물에 1.42ml의 2-트리메틸실릴 에탄올 및 50mg의 4-디메틸아미노피리딘을 가한다. 혼합물을 실온에서 3.5시간 동안 교반한다. 침전된 결정을 여과 제거하고, 여과액을 농축 건조시킨다. 농축물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피하고, 헥산-에틸 아세테이트(1 : 1)로 용출시켜 유상 생성물인 표제 화합물(92) 646mg을 수득한다.

: 1730, 1420, 1250, 1080, 1030, 840.

NMR(100MHz, CDCl₃)δ : 0.80~1.20(2H, m), 2.50~2.85(2H, m), 2.98~3.20(2H, m), 4.16~4.44(2H, m).

[실시예 93]

1-(4-니트로벤질)-4-메톡시-2-옥소글루타레이트[화합물(93)]의 제조 :

300ml의 디클로로메탄에 10g의 4-히드록시-2-시클로펜테논을 용해시킨다. 이 용액에 25.7g의 디히드로푸란 및 0.5g의 p-톨루엔술폰산을 가하고, 혼합물을 실온에서 45분간 교반한다. 반응 용액을 탄산수소나트륨 수용액에 붓는다. 융기층을 분리하고, 수층을 디클로로메탄으로 더 추출한다. 유기층을 합하고, 포화염 수용액으로 세척하고, 건조(Na₂SO₄)시킨다. 용매를 증발 제거하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피한 후, 헥산-에틸 아세테이트(7 : 3)로 용출시켜 유상 생성물인 4-(2-테트라히드로피라닐)옥시-2-시클로펜테논 17.4g을 수득한다.

: 2900, 1720.

NMR(90MHz, CDCl₃)δ : 1.40~2.03(6H, m), 2.27~2.60(2H, m), 3.63~4.00(2H, m), 4.63~4.78(1H, m), 4.78~5.06(1H, m), 6.18(1H, d, J=6Hz), 7.63(1H, dd, J=6, 1.5Hz)

170ml의 메탄올에 상기에서 수득된 생성물 15.0g을 용해시킨다. 이 용액에 3.11g의 염화세슘(Ⅲ)을 가한다. 혼합물을 실온에서 45분 동안 교반하고, 1.17g의 수소화붕소나트륨을 교반하면서 20분간 나누어서 가한다. 반응 용액을 그의 원래 부피의 약 1/2이 되도록 감압하 농축하고, 여기에 포화염 수용액을 가한 후, 에틸 아세테이트로 2번 추출한다. 유기층을 포화염 수용액으로 세척하고, 건조(Na₂SO₄)시킨다. 용매를 증발 제거하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피한 후, 헥산-에틸 아세테이트(2 : 3)로 용출시켜 유상 생성물인 4-(2-테트라히드로피라닐)-옥시-2-시클로펜테놀 13.2g을 수득한다.

: 3500, 2950, 1100.

NMR(90MHz, CDCl₃)δ : 1.33~1.87(6H, m), 2.45~2.84(2H, m), 3.30~3.57(1H, m), 3.66~4.06(1H, m), 4.48~4.75(3H, m), 6.00(2H, s).

20ml의 테트라히드로푸란에 상기에서 수득된 생성물 10.3g을 용해시킨다. 이 용액을, 100ml의 테트라히드로푸란에 용해시킨 3.36g의 수소화나트륨(40% 유상) 현탁액에 빙냉하 아르곤 기류에서 3분 이상 적가한다.

혼합물을 실온에서 30분간 교반하고, 16g의 메틸요오다이드를 가한다. 혼합물을 4시간 동안 더 교반한다. 반응 용액을 물에 붓고, 디에틸 에테르로 추출한다. 유기층을 염 수용액으로 세척하고, 건조(Mg₂SO₄)시킨다. 용매를 증발 제거하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피한 후, 헥산-에틸 아세테이트(1 : 4)로 용출시켜 유상 생성물인 1-메톡시-4-(2-테트라히드로피라닐)옥시-2-시클로펜텐 9.7g을 수득한다.

: 2950, 1100.

NMR(90MHz, CDCl₃)δ : 1.39~1.86(6H, m), 2.46~2.89(2H, m), 3.33(3H, s), 3.33~3.63(1H, m), 3.73~4.03(1H, m), 4.20~4.39(1H, m), 4.49~4.79(2H, m), 6.00(2H, s).

250ml의 디클로로메탄에 상기에서 수득된 생성물 8.0g을 용해시킨다. 이 용액에 -78℃에서 오존 기체를 불어 넣는다. 1시간 후, 질소기체를 도입하여 과량의 오존기체를 씻어내고, 12.5g의 디메틸설파이드를 가한다. 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반한다. 용매를 감압하 증발 제거하고, 잔류물을 125ml의 에탄올에 용해시킨다. 이 용액에 17g의 질산은 및 19g의 수산화나트륨의 수용액(125ml)을 가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 침전된 결정을 여과 제거하고, 여과액을 35% 염산으로 중화한 후 농축한다. 농축물을 메탄올에 현탁시키고, 여기에 디아조메탄을 가하여 메틸화시킨다. 용매를 증발 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시킨다. 유기층을 물로 세척하고, 건조(MgSO₄)시킨다. 용매를 증발 제거하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피한 후, 헥산-에틸 아세테이트(2 : 1)로 용출시켜 유상 생성물인 디메틸 2-메톡시-4-(2-테트라히드로피라닐)옥시 글루타레이트 7.5g을 수득한다.

: 2950, 1740, 1200.

NMR(90MHz, CDCl₃)δ : 2.21(2H, dd, J=12.3Hz), 3.30, 3.36(3H, 각각 s), 3.65, 3.69, 3.70, 3.71(6H, 각각 s), 4.42(1H, t, J=6Hz), 4.59~4.79(1H, m).

60ml의 메탄올에 상기에서 수득된 생성물 7.5g을 용해시킨다. 이 용액에 2.5ml의 5% 염산을 가한다. 혼합물을 실온에서 30분간 교반하고, 탄산수소나트륨 수용액으로 중화한 후, 감압하 농축한다. 농축물을 에틸 아세테이트를 추출하고, 유기층을 염수용액으로 세척 및 건조(Na₂SO₄)시킨 후 농축시킨다. 농축물을 50ml의 아세톤에 용해시킨다. 이 용액에 존스 시약(8N 용액)(반응 용액이 연두색이 될때까지)을 가하고, 150℃에서 15분간 교반한다. 반응 용액을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 염수용액으로 세척 및 건조(MgSO₄)시키고, 용매를 감압하 증발 제거한다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피하고, 헥산-에틸 아세테이트(3 : 2)로 용출시켜 유상 생성물인 디메틸 4-메톡시-2-옥소글루타레이트 3.2g을 수득한다.

: 2950, 1740.

NMR(90MHz, CDCl₃)δ : 3.25(2H, d, J=6Hz), 3.43(3H, s), 3.76, 3.89(3H, 각각 s), 4.29(1H, t, J=6Hz).

상기에서 수득된 생성물 1.66g을 30ml의 메탄올 및 6ml의 물의 혼합물에 용해시킨다. 이 용액에 820g의 수산화리튬을 빙냉하 점차 가하고, 20분간 교반한다. 생성물에 10ml의 물을 가하고, 35% 염산으로 중화한후, 메탄올을 감압하 증발시킨다. 반응 용액을 35% 염산에 의해 약 pH 1로 조절하고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 건조(MgSO₄)시키고, 용매를 증발 제거하여 유상 생성물인 4-메톡시-2-옥소글루타르산 1.42g을 수득한다.

: 2950, 1730, 1450, 1260.

NMR(90MHz, D₆-DMSO)δ : 3.28(2H, d, J=6Hz), 3.33(3H, s), 4.20(1H, t, J=6Hz).

10ml의 N,N-디메틸포름아미드에 상기에서 수득된 생성물 846mg 및 522mg 디시클로헥실아민을 용해시킨다. 이 용액을 실온에서 30분간 교반하고, 622mg의 4-니트로벤질브로마이드를 가한 후, 40℃에서 1시간 동안 교반한다. 침전된 결정을 여과 제거한다. 여과액에 물을 가하고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 물로 세척 및 건조(Na₂SO₄)시키고, 농축하여 유상 생성물인 표제 화합물(93) 896mg을 수득한다.

: 1735, 1707, 1530, 1345, 1275, 1085.

NMR(90MHz, CDCl₃)δ : 3.30(2H, d, J=6Hz), 4.30(1H, t, J=6Hz), 5.3(2H, s), 7.6, 8.2(2H, 각각 d, J=8Hz).

[실시예 94]

4-니트로벤질 2-[(4S)-4-벤질옥시카르보닐아미노-3-옥소-2-이속사졸리디닐]-4-메톡시-5-옥소-2-테트라히드로푸란 카르복실레이트[화합물(94)]의 제조 :

10ml의 디클로로메탄에 896mg의 화합물(93)을 용해시킨다. 이 용액에 680mg의 (4S)-4-벤질옥시카르보닐아미노-3-이속사졸리디논 및 593mg의 DCC를 가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 침전된 결정을 여과 제거하고, 용매를 증발 제거한다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피하고, 헥산-에틸 아세테이트(3 : 2)로 용출시켜 유상 생성물인 표제 화합물(94) 723mg을 수득한다.

: 2930, 1800, 1720, 1520.

NMR(90MHz, CDCl₃)δ : 3.26~3.40(1H, m), 3.51, 3.56(3H, 각각 s), 3.66~3.80(1H, m), 4.10~4.33(2H, m), 4.59~4.89(2H, m), 5.10(2H, s), 5.33(2H, s) 7.33(5H, s), 7.50, 8.23(2H, 각각 d, J=7.5Hz).

[실시예 95]

소듐 2-{(4S)-4-[2-(2-아미노-4-티아졸릴)-(Z)-2-(메톡시이미노)아세트아미도]-3-옥소-2-이속사졸리디닐}-4-메톡시-5-옥소-2-테트라히드로푸란 카르복실레이트[화합물(95)]의 제조 :

290mg의 화합물(94)를 사용하여 실시예 4와 같은 반응을 수행하여 백색 분말상 생성물인 표제 화합물(95) 73mg을 수득한다.

: 1780, 1720, 1660, 1530, 1020.

NMR(100MHz, D₂O)δ : 3.02~3.20, 3.36~3.64(총 2H, m), 3.38, 3.58(총 3H, 각각 s), 4.00(3H, s), 7.02(1H, s).

질량 스펙트럼 m/e : 466(M⁺+1)

[실시예 96]

소듐 2-[(4S)-4-(2-티에닐아세트아미도)-3-옥소-2-이속사졸리디닐]-4-메톡시-5-옥소-2-테트라히드로푸란 카르복실레이트[화합물(96)]의 제조 :

190ml의 화합물(94)를 사용하여 실시예 3과 같은 반응을 수행하여 백색 분말상 생성물인 표제 화합물(96) 37mg을 수득한다.

: 1780, 1720, 1650, 1540.

NMR(90MHz, D₂O)δ : 3.06~3.72(2H, m), 3.66(2H, s), 3.46, 4.00(총 3H,각각 s), 4.17~4.56(2H, m), 4.60~5.26(2H, m), 7.06~7.27(2H, m), 7.43~7.56(1H, m).

질량 스펙트럼 m/e : 407(M⁺+1)

[실시예 97]

1-(4-니트로벤질)2-카르복시-α-옥소페닐 아세테이트[화합물(97)]의 제조 :

10ml의 테트라히드로푸란에 388mg의 2-카르복시-α-옥소페닐아세트산을 용해시키고, 495mg의 DCC를 가한다. 혼합물을 실온에서 30분간 교반한다. 생성된 침전물을 여과 제거한다. 여과액에 306mg의 4-니트로벤질 알콜을 가하고, 혼합물을 환류하 3시간 동안 가열한다. 용매를 증발 제거하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피한 후, 헥산-에틸 아세테이트(2 : 1→0 : 1)로 용출시켜 무색 결정상의 표제 화합물(97) 112mg을 수득한다. 융점 165~167℃

: 3450, 1760, 1750, 1345, 1260.

NMR(90MHz, CDCl₃)δ : 5.30(2H, s), 8.01~7.40(4H, m), 7.42(2H, d, J=9Hz), 8.18(2H, d, J=9Hz).

[실시예 98]

4-니트로벤질 3-클로로-1,3-디히드로-1-옥소 이소벤조푸란-3-카르복실레이트[화합물(98)]의 제조 :

15ml의 디클로로에탄에 580mg의 화합물(97)을 용해시키고, 0.58ml의 티오닐클로라이드를 가한다. 혼합물을 환류하 1시간 동안 가열한다. 용매를 증발 제거하고, 잔류물을 이소프로필 에테르로 처리하여 무색 결정상의 표제 화합물(98) 500mg을 수득한다.

융점 132~134℃

: 1795, 1770, 1620, 1550, 1265, 1255, 1040.

[실시예 99]

4-니트로벤질 3-[(4S)-4-벤질옥시카르보닐아미노-3-옥소-2-이속사졸리디닐]-1,3-디히드로-1-옥소 이소벤조푸란-3-카르복실레이트[화합물(99)]의 제조 :

5ml의 디클로로메탄에 236mg의 (4S)-4-벤질옥시카르보닐아미노-3-이속사졸리디논 및 347mg의 화합물(98)을 용해시킨다. 이 용액에 빙냉하 0.14ml의 트리에틸아민을 가하고, 혼합물을 30분간 교반한다. 용매를 증발 제거한다. 잔류물에 에틸아세테이트를 가하고, 물 및 염수용액으로 세척한다. 유기층을 건조시키고, 용매를 증발 제거한다. 잔류물을 플로리실 컬럼 크로마토그래피하고, 헥산-에틸 아세테이트(2 : 1→1 : 1)로 용출시켜 연황색 유상 생성물인 표제 화합물(99) 350mg을 수득한다.

: 3340, 1785~1720, 1520, 1345, 1250.

NMR(90MHz, CDCl₃)δ : 3.96~4.35(2H, m), 4.85~4.42(1H, m), 5.10(2H, s), 5.35(2H, s), 5.6(1H, b), 7.30(5H, s), 7.48(2H, d, J=9Hz), 7.55~8.00(4H, m), 8.19(2H, d, J=9Hz).

질량 스펙트럼 m/e : 547(M⁺)

[실시예 100]

소듐 3-{(4S)-4-[2-(2-아미노-4-티아졸릴)-(Z)-2-(메톡시이미노)아세트아미도]-3-옥소-2-이속사졸리디닐}-1,3-디히드로-1-옥소 이소벤조푸란-3-카르복실레이트[화합물(100)]의 제조 :

5ml의 에틸 아세테이트 및 5ml의 인산 완충액(pH 7.0)의 혼합물에 350mg의 화합물(99)을 용해시킨다. 이 용액에 350mg의 10%의 팔라듐-탄소를 가한다. 혼합물을 빙냉하 수소기류에서 2시간 동안 교반한다. 촉매를 여과 제거하고, 물로 세척한다. 여과액 및 세척물을 합하고, 수층을 분리한다. 수층에 15ml의 테트라히드로푸란 및 161mg의 탄산수소나트륨을 가한다. 이 혼합물에 빙냉하 교반하면서 213mg의 2-클로로아세트아미도-4-티아졸릴-(Z)-2-메톡시이미노 아세틸클로라이드를 가한다. 빙냉하 30분간 교반을 계속하고, 99mg의 소듐 N-메틸디티오 카르바메이트를 가한다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 에테르로 세척하고, 수층을 농축한 후, 잔류물을 XAD-II 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제한다. 20% 에탄올로 용출된 분획을 합하고, 동결 건조시켜 백색 분말상 생성물인 표제 화합물(100) 65mg을 수득한다.

: 1760, 1660, 1530, 1385.

NMR(90MHz, DMSO-d₆)δ : 3.85(3H, s), 4.70~4.20(2H, m), 4.70~5.10(1H, m), 7.02(1H, s), 7.1(2H, b), 7.35~7.90(4H, m), 9.10(1H, d, J=8Hz).

[실시예 101]

1-(4-니트로벤질) 2-옥소-4-페닐티오글루타레이트[화합물(101)]의 제조 :

35ml의 무수 테트라히드로푸란에 1.71ml의 디이소프로필아민을 용해시킨다. 이 용액에 질소 대기하 교반하면서 -78℃에서 7.49ml의 1.6M n-부틸리튬(헥산 용액)을 가한다. 혼합물을 15분 동안 교반하고, 5ml의 무수 테트라히드로푸란에 용해시킨 2.06g의 디메틸 2-옥소글루타레이트 디메틸 아세탈을 5분 동안 가한후, 혼합물을 15분 동안 교반한다.

이 반응 혼합물에, 2.81g의 페닐벤젠 티오술포네이트 및 0.81ml의 헥사메틸포스포라미드를 5ml의 무수 테트라히드로푸란에 용해시킨 용액을 10분 동안 가하고, -78℃에서 30분간 교반한다. 반응 혼합물을 교반하 1시간 동안 -50℃로 상승시키고, 포화염화암모늄 수용액을 가한후, 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고, 건조(MgSO₄)시킨다. 용매를 증발 제거하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피한 후, 헥산-에틸 아세테이트(2 : 1)로 용출시켜 연황색 유상 생성물인 디메틸 2-옥소-4-페닐티오글루타레이트 디메틸아세탈 3.02g을 수득한다.

: 1740, 1600.

NMR(90MHz, CDCl₃)δ : 2.26(1H, dd, J=5.8Hz), 2.63(1H, dd, J=5.8Hz), 3.23(6H, s), 3.62(3H, s), 3.73(1H, m), 3.73(3H, s), 7.2~7.6(5H, m).

이 생성물은 또한 페닐벤젠티오술포네이트 대신에 페닐 디설파이드를 사용하여 상기 방법에 의해 수득될 수 있다. 25ml의 메탄올에 3.02g의 상기의 생성물을 용해시킨다.

이 용액에, 반응 혼합물을 균일하게 유지시키는 속도로 1.8M 수산화칼륨 수용액 25ml를 가하고, 실온에서 3.5시간 동안 교반한다. 메탄올을 증발 제거한다. 6N HCl에 의해 수층의 pH를 1로 조절하고, 염화나트륨으로 포화시킨후, 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 염수용액으로 세척하고, 건조(MgSO₄)시킨후, 증발시켜 황색 유상 생성물인 2-옥소-4-페닐티오-글루타르산 디메틸 아세탈 2.85g을 수득한다. 이 유상 생성물 2.76g을 40ml의 테트라히드로푸란에 용해시킨 용액에 40ml의 1N 염산을 가한다. 혼합물을 50℃에서 7.5시간 동안 교반한다. 테트라하드로푸란을 증발 제거하고,수층을 염화나트륨으로 포화시킨후, 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 염 수용액으로 세척 및 건조(MgSO₄)시키고, 증발시켜 황색 유상 생성물인 2-옥소-4-페닐티오글루타르산 2.25g을 수득한다. 이 유상 생성물 2.05g을 20ml의 디메틸포름 아미드에 용해시킨 용액에 0.96ml의 디시클로헥실아민 및 1.05g의 4-니트로벤질브로마이드를 가한다. 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반한다. 반응 용액에 에틸 아세테이트를 가하고, 침전된 결정을 여과 제거한다. 여과액을 물로 세척 및 건조(MgSO₄)시키고, 증발 시킨다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피하고, 헥산-에틸 아세테이트(3 : 1)로 용출시켜 연황색 유상 생성물인 표제 화합물(101) 883mg을 수득한다.

: 3600~2500, 1800~1700, 1600.

NMR(90MHz, CDCl₃)δ : 3.03(2H, m), 4.12(1H, t, J=8Hz), 5.30(1H, m), 5.33(2H, s), 7.2~7.7(5H, m), 7.48(2H, d, J=9Hz), 8.22(2H, d, J=9Hz)

[실시예 102]

4-니트로벤질 2-{(4S)-[4-(4-니트로벤질옥시카르보닐아미노)]-3-옥소-2-이속사졸리디닐}-5-옥소-4-페닐티오-2-테트라히드로푸란 카르복실레이트[화합물(102)]의 제조 :

4ml의 디클로로메탄에 180mg의 (4S)-4-(4-니트로벤질옥시카르보닐아미노)-3-이속사졸리디논 및 260mg의 화합물(101)을 현탁시킨다. 이 현탁액에 206ml의 1-에톡시카르보닐-2-에톡시-1,2-디히드로퀴놀린을 가하고, 혼합물을 실온에서 3.5시간 동안 교반한다.

용매를 증발 제거하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피한 후, 헥산-에틸 아세테이트(2 :1→1 : 1)로 용출시켜 연황색 유상 생성물인 표제 화합물(102) 253mg을 수득한다.

: 3370, 1790, 1780, 1700, 1600, 1520, 1340.

NMR(90MHz, CDCl₃)δ : 2.43(1H, dd, J=9,16Hz), 3.3~3.7(1H, m), 4.21(2H, t, J=9Hz), 4.4~5.0(2H, m), 5.20(2H, s), 5.28, 5.35(총 2H,각각 s, 2 : 1), 5.52(1H, m), 7.2~7.7(5H, m), 7.46(4H, d, J=9Hz), 8.18(4H, d, J=9Hz).

질량 스펙트럼 m/e : 652(M⁺)

[실시예 103]

소듐 2-{(4S)-4-[2-(2-아미노-4-티아졸릴)-(Z)-2-(메톡시이미노)아세트아미도]-3-옥소-2-이속사졸리디닐}-4-페닐티오-5-옥소-2-테트라히드로푸란 카르복실레이트[화합물(103)]의 제조 :

6ml의 에틸 아세테이트 및 9ml의 인산 완충액(pH 7.0)의 혼합물에 230mg의 화합물(102)를 용해시킨다. 이 용액에 230mg의 10% 팔라듐-탄소를 가한다. 혼합물을 빙냉하 수소기류에서 1시간 및 실온에서 1시간 동안 교반한다. 촉매를 여과 제거하고, 물로 세척한다. 세척물을 여과액과 합하고, 수층을 분리시킨다. 수층에 11ml의 테트라히드로푸란을 가하고, 여기에 89mg의 탄산수소나트륨 및 152mg의 2-클로로아세트아미도-4-티아졸릴-(Z)-2-메톡시이미노 아세틸 클로라이드 히드로클로라이드를 빙냉하 교반하면서 가한다. 반응 용액을 빙냉하 30분간 교반하고, 82mg의 소듐 N-메틸 디티오카르바메이트를 가한다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 테트라히드로푸란을 증발 제거하고, 수층을 에틸 아세테이트 세척한 후, HP-20 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제한다. 10% 에탄올로 용출된 분획을 동결 건조시켜 연황색 분말상 생성물인 표제 화합물(103) 26mg을 수득한다.

: 1780, 1720, 1660.

NMR(90MHz, D₆O)δ : 2.73(1H, dd, J=9,15Hz), 3.0~4.1(2H, m), 4.20(2H, s), 4.3~4.8(2H, m), 5.1~5.6(1H, m), 7.20, 7.22(총 1H, 각각 s), 7.5~7.9(5H, m).

[실시예 104]

4-니트로벤질 2-[(4S)-4-페닐아세틸아미도-3-옥소-2-이속사졸리디닐]-5-옥소-3-페닐티오-2-테트라히드로푸란 카르복실레이트[화합물(104)]의 제조 :

5ml의 디클로로메탄에 227mg의 (4S)-4-페닐아세트아미도-3-이속사졸리디논 및 405mg의 1-4-니트로벤질 2-옥소-3-페닐티오글루타레이트를 현탁시킨다. 이 현탁액에, 2.5ml의 디클로로메탄에 용해시킨 278mg의 DCC 용액을 가한다. 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반한다. 반응 용액에 에틸 아세테이트를 가하고, 침전된 결정을 여과 제거한다. 여과액을 물로 세척 및 건조(MgSO₄)시키고, 증발 시킨다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피하고, 헥산-에틸 아세테이트(2 : 1→1 : 1)로 용출시켜 연황색 유상 생성물인 표제 화합물(104) 288mg을 수득한다.

: 3350, 1810, 1760, 1670, 1600, 1520, 1350.

NMR(90MHz, CDCl₃)δ : 2.64(1H, dd, J=6,18Hz), 3.22(1H, dd, J=9,18Hz), 3.60(2H, s), 3.8~4.2(1H, m), 4.3~5.1(23H, m), 5.2~5.5(2H, m), 6.0~6.3(1H, m), 7.1~7.7(10H, m), 7.52(2H, d, J=9Hz), 8.18(2H, d, J=9Hz).

[실시예 105]

소듐 2-[(4S)-4-페닐아세틸아미도-3-옥소-2-이속사졸리디닐]-5-옥소-3-페닐티오-2-테트라히드로푸란 카르복실레이트[화합물(105)]의 제조 :

7ml의 에틸 아세테이트에 280mg의 화합물(105)를 용해시키고, 11ml의 인산 완충액(pH 7.0) 및 280mg의 10% 팔라듐-탄소를 가한다. 혼합물을 수소기류에서 빙냉하 1시간 및 실온에서 30분 동안 교반한다. 촉매를 여과 제거하고, 물로 세척한다. 세척물과 여과액을 합한다. 수층을 분리하여 에틸 아세테이트로 세척하고, HP-20 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제한다. 30% 에탄올로 용출된 분획을 동결 건조시켜 백색 분말상 생성물인 표제 화합물(105) 75mg을 수득한다.

NMR(90MHz, D₆O)δ : 2.95(1H, dd, J=6,19Hz), 3.53(1H, dd, J=9,19Hz), 3.88(2H, s), 4.0~5.4(4H, m), 7.4~7.9(5H, m), 7.58(5H, s).

[실시예 106]

4-니트로벤질 2-클로로페닐티오-5-옥소-2-테트라히드로푸란 카르복실레이트[화합물(106)]의 제조 :

13ml의 1,2-디클로로에탄에 용해시킨 315mg의 화합물(106)의 용액에 0.33ml의 티오닐클로라이드를 가한다. 혼합물을 환류하 2시간 동안 가열한다. 용매를 증발 제거하고, 잔류물을 플로리실에 컬럼 크로마토그래피한 후, 헥산-에틸 아세테이트(2 : 1)로 용출시켜 연갈색 유상 생성물인 표제 화합물(106) 170mg을 수득한다.

NMR(90MHz, CDCl₃)δ : 2.83(1H, dd, J=11,15Hz), 3.14(1H, dd, J=9,15Hz), 4.23(1H, dd, J=9, 11Hz), 5.34(2H, s), 7.2~7.7(5H, m), 7.50(2H, d, J=9Hz), 8.24(2H, d, J=9Hz).

질량 스펙트럼 m/e : 409, 407(M⁺)

[실시예 107]

4-니트로벤질 2-[(4S)-4-페닐아세트아미도-3-옥소-2-이속사졸리디닐]-5-옥소-4-페닐티오-2-테트라히드로푸란 카르복실레이트[화합물(107)]의 제조 :

(a) 6ml의 디클로로메탄에 265mg의 (4S)-4-페닐아세트아미도-3-이속사졸리디논 및 165mg의 1-(4-니트로벤질) 2-옥소-4-페닐티오글루타레이트를 현탁시킨다. 이 현탁액에 219mg의 1-에톡시카르보닐-2-에톡시-1,2-디히드로퀴놀린을 가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 용매를 증발 제거하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피한 후, 헥산-에틸 아세테이트(2 : 1→1 : 1)로 용출시켜 무색 유상 생성물인 표제 화합물(107) 200mg을 수득한다.

NMR(90MHz, CDCl₃)δ : 2.40(1H, dd, J=9,15Hz), 2.7~3.5(1H, m), 3.55(2H, s), 3.6~4.4(2H, m), 4.5~5.0(2H, m), 5.28(2H, b), 6.25(1H, m), 7.1~7.7(12H, m), 8.17(2H, d, J=9Hz).

(b) 2.5ml의 디클로로메탄에 76mg의 (4S)-4-페닐아세트아미도-3-이속사졸리디논 및 0.11ml의 트리에틸아민을 용해시킨다. 이 용액에, 1ml의 디클로로메탄에 용해시킨 155mg의 화합물(106)의 용액을 빙냉하 교반하면서 가한다. 반응 용액을 실온에서 30분간 교반하고, 에틸 아세테이트로 희석한 후, 물로 세척 및 건조(MgSO₄)시킨다. 용매를 증발 제거하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피한 후, 헥산-에틸 아세테이트(2 : 1→1 : 1)로 용출시켜 연황색 유상 생성물인 표제 화합물(107) 56mg을 수득한다. 이 생성물의 IR 및 NMR스펙트라는 상기(a)에서 수득된 화합물(107)의 것과 일치된다.

[실시예 108]

소듐 2-[(4S)-4-페닐아세트아미도-3-옥소-2-이속사졸리디닐]-5-옥소-4-페닐티오-2-테트라히드로푸란 카르복실레이트[화합물(108)]의 제조 :

7ml의 에틸 아세테이트에 화합물(107) 250mg을 용해시키고, 10ml의 인산 완충액(pH 7.0) 및 250mg의 10% 팔라듐-카본을 가한다. 혼합물을 수소기류에서 빙냉하 1시간 동안 및 실온에서 30분간 더 교반한다. 촉매를 여과 제거하고, 물로 세척한다. 여과액 및 세척물을 합하고, 수층을 분리한 후, 에틸 아세테이트로 세척하고, HP-20 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제한다. 30% 에탄올로 용출된 분획을 동결 건조시켜 백색 분말상 생성물인 표제 화합물(108) 80mg을 수득한다.

NMR(90MHz, D₆O)δ : 2.6~2.9(1H, m), 3.1~3.8(1H, m), 3.86(2H, s), 4.1~5.3(4H, m), 7.57~7.67(10H, m).

[실시예 109]

4-니트로벤질 2-[(4S)-5-아세톡시메틸-4-t-부톡시카르보닐아미노-3-옥소-2-이속사졸리디닐]-5-옥소-2-테트라히드로푸란 카르복실레이트[화합물(109)]의 제조 :

30ml의 t-부탄올 및 60ml의 물의 혼합 용매에, 문헌[Journal of Organic Chemistry, 45, 4817(1980)]에 기재된 방법에 의해 제조된 (2S)-2-t-부톡시카르보닐아미노-3-부텐산 4.30g을 가한다. 혼합물에 3.75g의 o-벤질히드록실아민 히드로클로라이드를 가하고, pH를 4.2로 조절하면서 10분 간격으로 5번에 나누어 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 4.50g을 가한다.

실온에서 1시간 동안 교반한 후, t-부탄올을 증발 제거하고, 잔류물을 에테르로 추출한다. 유기층을 1N 황산수소칼륨, 0.5N 탄산수소나트륨 및 염화나트륨의 포화수용액으로 차례로 세척하고, MgSO₄로 건조시킨다. 용매를 감압하 증발 제거하여, 5.12g의 (2S)-o-벤질-2-t-부톡시카르보닐아미노-2-부테노히드록사메이트를 수득한다.

NMR(90MHz, CDCl₃)δ : 1.40(9H, s), 4.50~4.80(1H, m), 4.90(2H, s), 5.20~5.45(3H, m), 5.66~6.10(1H, m), 7.35(5H, s), 8.80~9.10(1H, m).

이 생성물(2.50g)을 20ml의 톨루엔에 용해시키고, 2.81g의 m-클로로퍼벤조산을 가한다. 혼합물을 35℃에서 8시간 동안 교반한다. 생성물을 0℃로 냉각시키고, 아황산수소나트륨을 가하여 과량의 m-클로로퍼벤조산을 분해한다. 생성물에 50ml의 에틸 아세테이트 및 50ml의 0.5N 탄산수소나트륨용액을 가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반한다. 에틸 아세테이트층을 회수하고, 이 층을 0.5N 탄산수소나트륨용액 및 포화염나트륨으로 세척하여 Na₂SO₄를 건조시킨다.

용매를 감압하 증발 제거하고, 잔류물을 섬광 컬럼 크로마토그래피(실리카겔)한후, 헥산-에테르(2 : 3→1 : 2)로 용출시켜 (2S)-o-벤질-2-t-부톡시카르보닐아미노-3,4-에폭시부테노히드록사메이트의 부분입체 이성질체 A(473mg) 및 B(1.433g)을 수득한다.

NMR(90MHz, CDCl₃)δ : 1.43(k9H, s), 2.82(2H, d, J=3Hz), 2.90~3.10(1H, dd, J=3, 7.5Hz), 3.75(1H, dd, J=6.6, 7.5Hz), 4.93(2H, z), 5.60 (1H, d, J=6.6Hz), 7.40(5H, s).

NMR(90MHz, CDCl₃)δ : 1.43(9H, s), 2.53~2.83(2H, m), 3.23~3.50(1H, m), 4.30~4.50(1H, bs), 4.92(2H, s), 5.47(1H, d, J=8Hz), 7.40(5H, s).

이렇게 수득된 부분입체 이성질체 B(914mg)을 15ml의 메탄올에 용해시키고, 혼합물에 150mg의 5% 팔라듐-탄소 및 20mg의 피리딘을 가하고, 혼합물을 수소기류하 실온에서 30분간 교반한다. 촉매를 여과 제거하고, 여과액에 184mg의 소듐 메톡시드를 가하고, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한다. 메탄올을 감압하 증발 제거하고, 잔류물에 4ml의 1N 황산수소칼륨을 가한 후, 혼합물을 에틸 에틸 아세테이트-t-부탄올(4 : 1)의 혼합용액으로 4번 추출한다.

유기층을 염화나트륨 포화용액으로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시킨다. 용매를 감압하 증발 제거하고, 잔류물을 섬광 컬럼 크로마토그래피(실리카겔)한 후, 헥산-에틸 아세테이트-메탄올(4 : 8 : 1)로 용출시켜 591mg의 (4S)-4-t-부톡시카르보닐아미노-5-히드록시메틸-3-이속사졸리디논을 수득한다.

NMR(270MHz, CDCl₃)δ : 1.49(9H, s), 3.92(1H, dd, J=13,16Hz), 4.27~4.40(1H, m), 4.60~4.73(1H, m), 5.63~5.70(1H, m).

이 생성물(116mg)을 1.5ml의 디클로로메탄에 용해시킨다. 이 용액에 65mg의 N,N-디이소프로필에틸아민을 가하고, 53mg의 클로로메틸 메틸설파이드의 디클로로메탄용액 1.5ml를 가한 후, 혼합물을 30분간 교반한다.

온도를 실온으로 상승시키고, 혼합물을 밤새 교반한 후, 과량의 클로로메틸 메틸설파이드를 증발 제거한다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 유기층을 물 및 포화염화나트륨 수용액으로 세척한 후, Na₂SO₄로 건조시킨다. 잔류물을 실리카겔에 섬광 컬럼 크로마토그래피하고, 헥산-에틸 아세테이트(5 : 6)로 용출시켜 55mg의 (4S)-4-t-부톡시카르보닐아미노-5-히드록시메틸-2-메틸티오메틸-3-이속사졸리디논을 수득한다.

NMR(90MHz, CDCl₃)δ : 1.46(9H, s), 2.25(3H, s), 3.40~3.65(1H, bs), 3.85~4.05(2H, m), 4.17~4.40(1H, m), 4.63(1H, dd, J=6, 12Hz), 5.43(1H, d, J=6Hz).

이 생성물(55mg)을 1ml의 디클로로메탄에 용해시킨다. 이 용액에 101mg의 트리에틸아민 및 102mg의 아세트산 무수 물을 가한다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 용매를 감압하 증발 제거하고, 잔류물을 실리카겔 박막 크로마토그래피한 후, 헥산-에틸 아세테이트(3 : 2)로 전개하여 43mg의 (4S)-5-아세톡시메틸-4-t-부톡시카르보닐아미노-2-메틸티오메틸-3-이속사졸리디논을 수득한다.

NMR(90MHz, CDCl₃)δ : 1.47(9H, s), 2.13(3H, s), 2.27(3H, s), 4.23~7.75(4H, m), 4.67(2H, s), 5.30(1H, d, J=4Hz).

이 생성물(33mg)의 테트라히드로푸란-물 용액(0.5ml)에 2,6-루티딘 및 85mg의 질산은을 가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 포화 황산구리용액(3번) 및 포화염화나트륨 용액으로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시킨다. 용매를 감압하 증발 제거한다. 잔류물을 실리카겔 박막 크로마토그래피[전개용매 : 헥산-에틸 아세테이트(2 : 3)]하여 (4S)-5-아세톡시메틸-4-t-부톡시카르보닐아미노-2-히드록시메틸-3-이속사졸리디논 및 (4S)-5-아세톡시메틸-4-t-부톡시카르보닐아미노-3-이속사졸리디논의 혼합물 20mg을 수득한다.

이 생성물에 1ml의 에탄올 및 1ml의 포화아황산수소나트륨용액을 가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한다. 침전물을 여과 제거하고, 여과액을 에틸 아세테이트-t-부탄올(4 : 1)로 추출한다. 유기층을 포화염화나트륨 용액으로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시킨 후, 용매를 증발 제거한다. 잔류물에 클로로포름을 가하고, 침전물을 여과 제거한 후, 여과액을 감암하 농축함으로써 15mg의 (4S)-5-아세톡시메틸-4-t-부톡시카르보닐아미노-3-이속사졸리디논을 수득한다.

NMR(90MHz, CDCl₃)δ : 1.47(9H, s), 2.10(3H, s), 4.20~4.70(4H, m), 5.13~5.45(1H, bs).

이 생성물 (10mg)을 1ml의 디클로로메탄에 용해시킨다. 이 용액에 15mg의 1-(4-니트로벤질)-2-옥소 글루타레이트 및 11mg의 DCC를 0℃에서 가하고, 혼합물을 교반한다. 5분 후, 반응계의 온도를 실온으로 상승시키고, 혼합물을 40분간 교반한다. 침전물을 여과 제거하고, 여과액을 감압하 농축한다. 잔류물을 실리카겔 박막 크로마토그래피[전개용매 : 헥산-에틸 아세테이트(2 :1)]에 의해 정제하여 10mg의 표제 화합물(109)를 수득한다.

NMR(90MHz, CDCl₃)δ : 1.43(9H, s), 2.01(3H, s), 2.30~3.20(4H, m), 3.95~4.85(4H, m), 5.05(1H, d, J=6Hz), 5.37(2H, s), 7.57(2H, d, J=9Hz), 8.23(2H, d, J=9Hz).

Claims (34)

1. 하기 일반식

   

   [식중, R^1′는 질소를 통해 결합된 유기잔기를 나타내고 ; R³및 R⁴는 각각 수소 또는 유기잔기를 나타내며 (R³및 R⁴가 동시에 수소인 경우 포함) ; X는 수소, 메톡시 또는 포르밀아미노를 나타낸다]의 화합물을 하기 일반식

   

   [식중, R^2′는 카르복실기로부터 유도될 수 있는 기를 나타내고 ; R⁵, R⁶, R⁷및 R⁸은 각각 수소 또는 유기잔기를 나타낸다(R⁵또는 R⁶가 R⁷또는 R⁸과 함께 화학 결합 또는 고리를 형성하는 경우 및 R⁵, R⁶, R⁷및 R⁸이 동시에 수소인 경우 포함)]의 화합물 또는 그의 반응성 유도체와 반응시키고, 필요시 생성된 화합물의 R¹′ 및 /또는 R²′를 변형시킴을 특징으로 하는 하기 일반식(I)의 화합물의 제조방법.

   

   [식중, R¹은 아미노기 또는 질소를 통해 결합된 유기잔기를 나타내고 ; R²는 카르복실기 또는 그로부터 유도될 수 있는 기를 나타내며 ; R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷및 R⁸은 각각 수소 또는 유기잔기를 나타내고(R⁵또는 R⁶가 R⁷또는 R⁸과 함께 화학결합 또는 고리를 형성하는 경우 및 R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷및 R⁸이 모두 동시에 수소인 경우 포함) ; X는 수소, 메톡시 또는 포르밀아미노를 나타낸다.]
2. 제1항에 있어서, R³또는/및 R⁴가 수소 또는 탄소원자에 결합된 유기잔기인 방법.
3. 제1항에 있어서, R⁵, R⁶, R⁷또는/및 R⁸이 수소 또는 탄소원자에 결합된 유기잔기 ; 산소원자, 질소원자 또는 황원자를 통해 결합된 유기잔기 ; 또는 할로겐인 방법.
4. 제2항에 있어서, 탄소원자에 결합된 유기잔기가 임의 치환된 알킬 또는 시클로알킬 ; 임의 치환된 알케닐 ; 임의 치환된 아릴, 아실 또는 시아노 ; 또는 임의 에스테르화 또는 아미드화된 카르복실인 방법.
5. 제3항에 있어서, 탄소원자에 결합된 유기잔기가 임의 치환된 알킬 또는 시클로알킬 ; 임의 치환된 알케닐 ; 임의 치환된 아릴, 아실, 시아노 또는 카르바모일 ; 임의 치환된 헤테로고리 : 또는 임의 에스테르화 또는 아미드화된 카르복실인 방법.
6. 제3항에 있어서, 산소원자를 통해 결합된 유기잔기가 일반식 -O-R⁹[식중, R⁹은 수소, 알킬, 아릴, 아실 또는 카르바모일을 나타낸다]로 표시되는 기 또는 옥소인 방법.
7. 제3항에 있어서, 질소원자를 통해 결합된 유기잔기가 일반식

   

   [식중, R¹⁰및 R¹¹은 각각 수소, 알킬, 아릴 또는 아실을 나타낸다]로 표시되는 기인 방법.
8. 제3항에 있어서, 황원자를 통해 결합된 유기잔기가 일반식 -S(O)n-R¹²[식중, R¹²는 수소, 임의 치환된 알킬, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로고리 또는 임의 치환된 아미노를 나타내고, n은 0, 1 또는 2이다]로 표시되는 기인 방법.
9. 제1항에 있어서, 목적 화합물이 소듐 2-[(4S,5R)-4-(2-티에닐아세트아미도)-5-메틸-3-옥소-2-이속사졸리디닐]-5-옥소-2-테트라히드로푸란 카르복실레이트인 방법.
10. 제1항에 있어서, 목적 화합물이 소듐 2-{(4S,5R)-4-[2-(2-아미노-4-티아졸릴)-(Z)-2-(메톡시이미노)아세트아미도]-5-메틸-3-옥소-2-이속사졸리디닐}-5-옥소-2-테트라히드로푸란 카르복실레이트인 방법.
11. 제1항에 있어서, 목적 화합물이 소듐 2-{(4S,5S)-4-[2-(2-아미노-4-티아졸릴)-(Z)-2-(메톡시이미노)아세트아미도]-5-메틸-3-옥소-2-이속사졸리디닐}-5-옥소-2-테트라히드로푸란 카르복실레이트인 방법.
12. 제1항에 있어서, 목적 화합물이 소듐 2-{(4R)-4-[2-(2-아미노-4-티아졸릴)-(Z)-2-(메톡시이미노)아세트아미도]-3-옥소-2-이속사졸리디닐}-5-옥소-2-테트라히드로푸란 카르복실레이트인 방법.
13. 제1항에 있어서, 목적 화합물이 소듐 2-{(4S)-4-[2-(2-아미노-4-티아졸릴)-(Z)-2-(메톡시이미노)아세트아미도]-3-옥소-2-이속사졸리디닐}-5-옥소-2-테트라히드로푸란 카르복실레이트인 방법.
14. 제1항에 있어서, 목적 화합물이 소듐 2-{(4S)-4-[2-(2-아미노-4-티아졸릴)-(Z)-2-(메톡시이미노)아세트아미도]-3-옥소-2-이속사졸리디닐}-4-메틸-5-옥소-2-테트라히드로푸란 카르복실레이트인 방법.
15. 제1항에 있어서, 목적 화합물이 소듐 2-{(4S)-4-[2-(2-아미노-4-티아졸릴)-(Z)-2-(메톡시이미노)아세트아미도]-3-옥소-2-이속사졸리디닐}-3-에틸티오-5-옥소-2-테트라히드로푸란 카르복실레이트인 방법.
16. 제1항에 있어서, 목적 화합물이 소듐 2-{(4S)-4-[2-(2-아미노-4-티아졸릴)-(Z)-2-(메톡시이미노)아세트아미도]-3-옥소-2-이속사졸리디닐}-4-페닐-5-옥소-2-테트라히드로푸란 카르복실레이트인 방법.
17. 제1항에 있어서, 목적 화합물이 소듐 2-{(4S)-4-[2-(2-아미노-4-티아졸릴)-(Z)-2-(메톡시이미노)아세트아미도]-3-옥소-2-이속사졸리디닐}-3,3-디메틸-5-옥소-2-테트라히드로푸란 카르복실레이트인 방법.
18. 제1항에 있어서, 목적 화합물이 소듐 2-[(4S)-4-페닐-아세트아미도-3-옥소-2-이속사졸리디닐]-3-(2-아세트아미도에틸티오)-5-옥소-2-테트라히드로푸란 카르복실레이트인 방법.
19. 제1항에 있어서, 목적 화합물이 소듐 2-{(4S)-4-[2-(2-아미노-4-티아졸릴)-(Z)-2-(메톡시이미노)아세트아미도]-3-옥소-2-이속사졸리디닐}-4-벤질-5-옥소-2-테트라히드로푸란 카르복실레이트인 방법.
20. 제1항에 있어서, 목적 화합물이 소듐 2-{(4S)-4-[2-(2-아미노-4-티아졸릴)-(Z)-2-(메톡시이미노)아세트아미도]-3-옥소-2-이속사졸리디닐}-4-메톡시메틸-5-옥소-2-테트라히드로푸란 카르복실레이트인 방법.
21. 하기 일반식

    

    [식중, R^1′는 질소를 통해 결합된 유기잔기를 나타내고 ; R³및 R⁴는 각각 수소 또는 유기잔기를 나타내며 (R³및 R⁴가 동시에 수소인 경우 포함) ; X는 수소, 메톡시 또는 포르밀아미노를 나타낸다]의 화합물을 하기 일반식

    

    [식중, R^2′는 카르복실기로부터 유도될 수 있는 기를 나타내고 ; R⁵, R⁶, R⁷및 R⁸은 각각 수소 또는 유기잔기를 나타내며(R⁵또는 R⁶가 R⁷또는 R⁸과 함께 화학 결합 또는 고리를 형성하는 경우 및 R⁵, R⁶, R⁷및 R⁸이 동시에 수소인 경우 포함) ; Y는 이탈기를 나타낸다]의 화합물과 반응시키고, 필요시 생성된 화합물의 R¹′ 및/또는 R²′를 변형시킴을 특징으로 하는 하기 일반식(I)의 화합물의 제조방법.

    

    [식중, R¹은 아미노기 또는 질소를 통해 결합된 유기잔기를 나타내고 ; R²는 카르복실기 또는 그로부터 유도될 수 있는 기를 나타내며 ; R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷및 R⁸은 각각 수소 또는 유기잔기를 나타내고(R⁵또는 R⁶가 R⁷또는 R⁸과 함께 화학결합 또는 고리를 형성하는 경우 및 R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷및 R⁸이 모두 동시에 수소인 경우 포함) ; X는 수소, 메톡시 또는 포르밀아미노를 나타낸다].
22. 제21항에 있어서, R³또는/및 R⁴가 수소 또는 탄소원자에 결합된 유기잔기인 방법.
23. 제21항에 있어서, R⁵, R⁶, R⁷또는/및 R⁸이 수소 또는 탄소원자에 결합된 유기잔기 ; 산소원자, 질소원자 또는 황원자를 통해 결합된 유기잔기 ; 또는 할로겐인 방법.
24. 제22항에 있어서, 탄소원자에 결합된 유기잔기가 임의 치환된 알킬 또는 시클로알킬 ; 임의 치환된 알케닐 ; 임의 치환된 아릴, 아실 또는 시아노 ; 또는 임의 에스테르화 또는 아미드화된 카르복실인 방법.
25. 제23항에 있어서, 탄소원자에 결합된 유기잔기가 임의 치환된 알킬 또는 시클로알킬 ; 임의 치환된 알케닐 ; 임의 치환된 아릴, 아실, 시아노 또는 카르바모일 ; 임의 치환된 헤테로고리 : 또는 임의 에스테르화 또는 아미드화된 카르복실인 방법.
26. 제23항에 있어서, 산소원자를 통해 결합된 유기잔기가 일반식 -O-R⁹[식중, R⁹은 수소, 알킬, 아릴, 아실 또는 카르바모일을 나타낸다]로 표시되는 기 또는 옥소인 방법.
27. 제23항에 있어서, 질소원자를 통해 결합된 유기잔기가 일반식

    

    (식중, R¹⁰및 R¹¹은 각각 수소, 알킬, 아릴 또는 아실을 나타낸다)로 표시되는 기인 방법.
28. 제23항에 있어서, 황원자를 통해 결합된 유기잔기가 일반식 -S(O)n-R¹²[식중, R¹²는 수소, 임의 치환된 알킬, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로고리 또는 임의 치환된 아미노를 나타내고, n은 0, 1 또는 2이다]로 표시되는 기인 방법.
29. 제21항에 있어서, 목적 화합물이 소듐 2-{(4R)-4-[2-(2-아미노-4-티아졸릴)-(Z)-2-(메톡시이미노)아세트아미도]-3-옥소-2-이속사졸리디닐}-5-옥소-2-테트라히드로푸란 카르복실레이트인 방법.
30. 제21항에 있어서, 목적 화합물이 소듐 2-{(4S)-4-[2-(2-아미노-4-티아졸릴)-(Z)-2-(메톡시이미노)아세트아미도]-3-옥소-2-이속사졸리디닐}-5-옥소-2-테트라히드로푸란 카르복실레이트인 방법.
31. 제21항에 있어서, 목적 화합물이 소듐 2-{(4S)-4-[2-(2-아미노-4-티아졸릴)-(Z)-2-(메톡시이미노)아세트아미도]-3-옥소-2-이속사졸리디닐}-4-메틸-5-옥소-2-테트라히드로푸란 카르복실레이트인 방법.
32. 제21항에 있어서, 목적 화합물이 소듐 2-{(4S)-4-[2-(2-아미노-4-티아졸릴)-(Z)-2-(메톡시이미노)아세트아미도]-3-옥소-2-이속사졸리디닐}-4-페닐-5-옥소-2-테트라히드로푸란 카르복실레이트인 방법.
33. 제21항에 있어서, 목적 화합물이 소듐 2-{(4S)-4-[2-(2-아미노-4-티아졸릴)-(Z)-2-(메톡시이미노)아세트아미도]-3-옥소-2-이속사졸리디닐}-4-벤질-5-옥소-2-테트라히드로푸란 카르복실레이트인 방법.
34. 제21항에 있어서, 목적 화합물이 소듐 2-{(4S)-4-[2-(2-아미노-4-티아졸릴)-(Z)-2-(메톡시이미노)아세트아미도]-3-옥소-2-이속사졸리디닐}-4-메톡시메틸-5-옥소-2-테트라히드로푸란 카르복실레이트인 방법.