KR870001266B1 - 1-술포-2-옥소 아제티딘 유도체의 제조 방법 - Google Patents

1-술포-2-옥소 아제티딘 유도체의 제조 방법 Download PDF

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KR870001266B1
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도오루 스가와라
히로도모 마스야
야스히꼬 가와노
미찌히꼬 오찌아이
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다께다 야꾸힝 고오교 가부시끼 가이샤
구라바야시 이꾸시로
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
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Description

1-술포-2-옥소 아제티딘 유도체의 제조 방법
본 발명은 신규 아제티딘 유도체의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명자들은 신규하고 유용한 아제티딘 유도체를 얻을 목적에서 예의 연구를 행하여 1위에 술포기를 갖는 아제티딘 유도체가 상기 목적에 합치되는 것을 발견하고, 보다 연구를 행한 결과 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 하기 일반식(II)로 표시되는 2-옥소 아제티딘 유도체를 술폰화 반응을 행하고 R2가 보호되어 있는 아미노기의 경우에는 필요에 따라서 또 보호기를 탈리시킴을 특징으로 하는 하기 일반식(I)로 표시되는 1-술포-2-옥소 아제티딘 유도체의 제조 방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
(상기 식들 중에서, R1및 R2는 아실화 또는 보호되어 있어도 좋은 아미노기를 나타내고, X는 수소 또는 메톡시기를 나타낸다).
상기 일반식 중 R1및 R2로 표시되는 안실화되어 있는 아미노기에 있어서의 아실기로는 종래 공지되어 있는 페니실린 유도체의 6위 아미노기에 치환되어 있는 아실기, 세팔로스포린 유도체의 7위 아미노기에 치환되어 있는 아실기 등을 열거할 수가 있다.
상기 아실기의 예로서는 예를들면 일반식 R6-CO-(식중 R6는 저급알킬 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 복소환기를 나타냄)로 표시되는 기, 일반식
Figure kpo00002
-{식중, R7는 수소, 치환기를 갖고 있어도 좋은 아미노산잔기, 아미노기의 보호기, 식 R8-(CH2)n1-CO-[식중, R8는 치환기를 갖고 있어도 좋은 복소환기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 페닐, 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급알킬, 치환기를 갖고 있어도 좋은 페닐티오 또는 저급알칼리오를, n1는 0 내지 4의 정수를 각각 나타내고, -(CH2)n1- 기는 치환기를 갖고 있어도 좋음], 식
Figure kpo00003
[식중, R8´ 및 R8"는 동일 또는 다른 수소, 저급알킬, 카르바모일, 치환기를 갖고 있어도 좋은 페닐카르보닐 또는 술포를 각각 나타냄], 또는 식 R8
Figure kpo00004
-SO2-[식중, R8
Figure kpo00005
는 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급알킬기를 나타냄]으로 표시되는 기를, R9는 수소, 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급알킬, 치환기를 갖고 있어도 좋은 페닐, 치환기를 갖고 있어도 좋은 복소환, 시클로알케닐렌, 치환기를 갖고 있어도 좋은 알킬렌쇄를 끼고 있어도 좋은 복소환 카르보닐아미노를 각각 나타냄]으로 표시되는 기, 식 R10-R11-CO-{식중, R10는
Figure kpo00006
-[식중, R12는 치환기를 갖고 있어도 좋은 복소환기 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 페닐기를, R13은 수소, 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급아실, 저급알킬 또는 식 -R14-R15(식중, R14는 저급알킬렌 또는 저급알케닐렌을, R15는 카르복시, 그의 에스테르 또는 복소환기를 각각 나타냄)으로 표시되는 잔기를 각각 나타낸다]로 표시되는 기를, R11은 단일 결합손 또는 식
Figure kpo00007
(식중, R16은 저급알킬, 치환기를 갖고 있어도 좋은 페닐 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 복소환기를 나타냄)으로 표시되는 기를 각각 나타냄]으로 표시되는 기, 식
Figure kpo00008
(식중, R17은 히드록시, 술포옥시, 카르복시, 치환기를 갖고 있어도 좋은 술파모일, 술포, 치환기를 갖고 있어도 좋은 페녹시카르보닐, 벤질옥시카르보닐, 포르밀옥시를, R18은 수소, 저급알킬, 저급알콕시, 할로겐, 니트로, 히드록시를 각각 나타냄)으로 표시되는 기, 식 R19-R20-CH2-CO-(식중, R19는 시아노, 치환기를 갖고 있어도 좋은 페닐, 치환기를 갖고 있어도 좋은 페녹시, 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급알킬, 치환기를 갖고 있어도 좋은 알케닐 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 복소환기를, R20은 단일결합손 또는 -S-를 각각 나타냄)으로 표시되는 기 등을 열거할 수가 있다.
상기 식중, R6로 표시되는 저급알킬로서는 탄소수 1 내지 6인 것이 바람직하다.
R6로 표시되는 치환기를 갖고 있어도 좋은 복소환기에 있어서의 복소환기로서는 1 내지 2개의 질소원자를 함유하는 5 내지 6원 복소환기이며, 1개의 산소원자를 함유 또는 함유하지 않은 것을 열거할 수가 있다. 이 복소환기의 구체적인 예로서는 예를들면 이속사졸릴, 피페라지닐, 이미다졸리닐 등을 열거할 수가 있다. 상기 복소환기의 치환기로서는, 예를들면 탄소수 1 내지 3의 저급알킬, 탄소수 1 내지 3의 저급알콕시, 할로겐, 니트로, 아미노, 옥소, 티오옥소, 치환기를 갖고 있어도 좋은 페닐 등을 열거할 수가 있다. 상기의 치환기를 갖고 있어도 좋은 치환기로서는 예를들면 탄소수 1 내지 3의 저급알킬, 탄소수 1 내지 3의 저급알콕시, 할로겐, 니트로, 아미노 등을 열거할 수가 있다.
상기 식중, R7로 표시되는 치환기를 갖고 있어도 좋은 아미노산 잔기에 있어서의 아미노산 잔기로서는 예를들면 글리실, 알라닐, 발릴, 로이실, 이소로이실, 세릴, 스레오닐, 시스테이닐, 시스틸, 메티오닐, α-또는 β-아스파라길, α-또는 γ-글루타밀, 리질, 알키닐, 페닐알라닐, 페닐글리실, 티로실, 히스티딜, 트립토파닐, 프로릴 등을 열거할 수가 있다. 단, 상기 식중 X가 메톡시의 경우, R7가 글루타밀이고, 또 R9가 메틸일때를 제외한다. 아미노산 잔기에 치환되어 있어도 좋은 치환기로서는 예를들면 아미노, 저급알킬아미노, 아미노기의 보호기, 카르바모일, 메틸카르바모일, 술파모일, 벤질, 4-에틸-2,3-디옥소-1-피페라지노 카르보닐, 4-에틸-2,3-디옥소-1-피페라지노 카르보닐 아미노 등을 열거할 수가 있다. 상기 저급알킬 아미노기에 있어서의 저급알킬로서는 탄소수 1 내지 3의 것이 바람직하다. 상기 아미노기의 보호기로서는 후술하는 아미노기의 보호기와 똑같은 것을 열거할 수가 있다.
상기 식중, R7로 표시되는 치환기를 갖고 있어도 좋은 아미노산 잔기에 있어서의 아미노산 잔기로서는 예를들면 글리실, 알라닐, 발릴, 로이실, 이소로이실, 세릴, 스테오닐, 시스테이닐, 시스틸, 메티오닐, α- 또는 β-아스라파길, α- 또는 γ- 글루타밀, 리질, 알키닐, 페닐알라닐, 페닐글리실, 티로실, 히스티딜, 트립토파닐, 프로릴 등을 열거할 수가 있다. 단, 상기 식중 X가 메톡시의 경우, R7가 글루타민이고, 또 R9가 메틸일 때를 제외한다. 아미노산 잔기에 치환되어 있어도 좋은 치환기로서는 예를들면 아미노, 저급알킬아미노, 아미노기의 보호기, 카르바모일, 메틸카르바모일, 술파모일, 벤질, 4-에틸-2,3-디옥소-1-피페라지노 카르보닐 아미노 등을 열거할 수가 있다. 상기 저급알킬 아미노기에 있어서의 저급알킬로서는 탄소수 1 내지 3의 것이 바람직하다. 상기 아미노기의 보호기로서는 후술하는 아미노기의 보호기와 똑같은 것을 열거할 수가 있다.
R7로 표시되는 아미노기의 보호기로서는 후술하는 아미노기와 똑같은 것을 열거할 수가 있다.
식 R8-(CH2)n1-CO-로 표시되는 기의 R8로 표시되는 치환기를 갖고 있어도 좋은 복소환기에 있어서의 복소환기로서는 예를들면 1개의 황원자, 질소원자 또는 산소원자를 갖는 5 내지 6원 복소환기, 2 내지 4개의 질소원자를 갖는 5 내지 6원 복소환기, 1 내지 2개의 질소원자 및 1개의 황원자 또는 산소원자를 갖는 5 내지 6원 복소환기를 열거할 수 있으며, 이들의 복소환기는 2개 이하의 질소원자를 갖는 6원 환기, 벤젠환 또는 1개의 황원자를 갖는 5원 환기로 축합되어도 좋다.
상기 R8로 표시되는 복소환기의 구체적인 예로서는 예를들면 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피페라지닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 리아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸리닐, 피리도[2,3-d]피리미딜, 벤조피라닐, 1,8-나프티리딜, 1,5-나프티리딜, 1,6-나프티리딜, 1,7-나프티리딜,2,7-나프티리딜, 2,6-나프티리딜, 퀴놀릴, 티에노[2,3-b]피리딜, 테트라졸릴, 티아디아졸릴, 옥사티아졸릴, 트리아지닐, 티에닐, 피롤릴, 푸릴 등을 열거할 수가 있다.
상기 R8로 표시되는 치환기를 가져도 좋은 복소환기의 치환기로서는 예를들면 치환기를 가져도 좋은 탄소수 1 내지 12의 알킬, 탄소수 1 내지 3의 저급알콕시, 히드록시, 옥소, 티오옥소, 알데히드, 트리플루오로메틸, 아미노, 할로겐, 탄소수 1 내지 3의 저급알킬술포닐, 쿠말린-3-카르보닐, 4-포르밀-1-피페라지닐, 피롤알도이미노, 푸란알도이미노, 티오펜알도이미노, 메실, 아미노기의 보호기, 할로겐으로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 2 내지 4개의 아실아미노 등을 열거할 수가 있다. 상기 아미노기의 보호기로서는 후술하는 아미노기의 보호기와 똑같은 것을 열거할 수가 있다. 탄소수 1 내지 12의 알킬에 치환되어 있어도 좋은 기로서는, 예를들면 페닐, 할로겐, 히드록시, 디알킬아미노 등을 열거할 수가 있다. 디알킬아미노에 있어서의 알킬은 탄소수 1 내지 3의 저급알킬이 바람직하다.
상기 R8로 표시되는 치환기를 갖고 있어도 좋은 페닐기에 있어서의 치환기로서는 예를들면 탄소수 1 내지 3의 저급알킬, 탄소수 1 내지 3의 저급알콕시, 할로겐, 히드록시, 아미노 등을 열거할 수가 있다.
상기 R8로 표시되는 저급알킬티오에 있어서의 저급 알킬기로서는 탄소수 1 내지 3의 것이 바람직하다.
상기 R8로 표시되는 치환기를 갖고 있어도 좋은 페닐티오에 있어서의 치환기로서는 예를들면 탄소수 1 내지 3의 저급알킬, 탄소수 1 내지 3의 저급알콕시, 할로겐, 히드록시, 아미노 등을 열거할 수가 있다.
식-(CH2)n1-으로 표시되는 기에 치환되어 있어도 좋은 기로서는 예를들면 아미노, 식 -NH-CO-R8''''(식중, R8''''는 아미노 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 피페라지닐을 나타낸다)로 표시되는 기 등을 열거할 수가 있다. R8''''로 표시되는 치환기를 갖고 있어도 좋은 피페라지닐에 있어서의 치환기로서는 예를들면 탄소수 1 내지 3의 저급알킬, 탄소수 1 내지 3의 저급알콕시, 히드록시, 옥소, 티옥소, 할로겐 등을 열거할 수가 있다.
상기 식에 있어서, R8' 및 (또는) R8''로 표시되는 저급알킬은 탄소수 1 내지 3의 것이 바람직하다. 저급알킬-카르바모일에 있어서의 저급알킬로서는 탄소수 1 내지 3의 것이 바람직하다. 치환기를 갖고 있어도 좋은 페닐카르보닐에 있어서의 치환기로서는 예를들면 탄소수 1 내지 3의 저급알킬, 탄소수1 내지 3의 저급알콕시, 할로겐, 히드록시, 술폭시, 벤질옥시 등을 열거할 수가 있다.
상기 식중, R8'''-SO2-로 표시되는 기의 R8'''로 표시되는 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급알킬에 있어서의 저급알킬로서는 탄소수 1 내지 6의 것이 바람직하고, 그의 치환기는 1개소 또는 2개소에 치환되어 있어도 좋고, 그의 예로서는 이를테면 아미노, 카르복시, 벤질옥시카르보닐, 보호된 아미노기 등을 열거할 수가 있다. 보호된 아미노기에 있어서의 보호기로서는 후술하는 아미노기와 똑같은 것을 열거할 수가 있다.
R9로 표시되는 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급알킬로서는 탄소수 1 내지 3의 것이 바람직하다. 그의 치환기로서는 예를들면 페닐, 카르바모일, 메틸카르바모일, 메틸티오, 티에닐아세트, 아미드에톡시카르보닐메틸카르바모일, N-메틸테르라졸릴티오, 할로겐, 술파모일 등을 열거할 수가 있다.
R9로 표시되는 치환기를 갖고 있어도 좋은 페닐에 있어서의 치환기로서는 예를들면 탄소수 1 내지 3의 저급알킬, 탄소수 1 내지 3의 저급알콕시, 할로겐, 히드록시, 술폭시, 벤질옥시, 벤조일옥시, 트리메틸실릴, 탄소수 2 내지 10의 아실옥시 등을 열거할 수가 있다.
R9로 표시되는 치환기를 갖고 있어도 좋은 복소환기의 복소환기로서는 예를들면 1개의 황원자, 질소원자 또는 산소원자를 함유하는 복소환기, 1 내지 2개의 질소원자 및 1개의 황원자 또는 산소원자를 함유하는 5원 복소환기, 2 내지 4개의 질소원자를 함유하는 5 내지 6원 복소환기를 열거할 수가 있다. 상기 복소환기의 구체적인 예로서는 이를테면 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피페라지닐, 트리아지닐, 테트라졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴 등을 열거할 수가 있다. 그의 치환기로서는 예를들면 탄소수 1 내지 3의 저급알킬, 탄소수 1 내지 3의 저급알콕시, 할로겐, 히드록시, 니트로, 술폭시, 아미노, 할로겐으로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 2 내지 4의 아실아미노 등을 열거할 수가 있다.
R9로 표시되는 시클로알케닐로서는 5 내지 6원의 것이 바람직하고, 예를들면 시클로헥센일, 시클로헥사디에닐 등을 열거할 수가 있다.
R9로 표시되는 치환기를 갖고 있어도 좋은 알킬렌쇄를 끼고 있어도 좋은 복소환기-카르보닐 아미노의 복소환 기로서는 질소원자를 2개 갖는 6원 복소환기를 열거할 수가 있다. 상기 복소환기로서는 예를들면 피페라지닐 등을 열거할 수가 있다. 이 치환기로서는 예를들면 1 내지 12의 알킬, 탄소수 1 내지 3의 저급알콕시, 옥소, 티오옥소, 아미노 등을 열거할 수가 있다. 알킬쇄로서는 탄소수 1 내지 3의 것이 바람직하고, 그 예로서는 메틸렌, 에틸렌, n-프로필렌을 열거할 수가 있다.
상기 식중, R10에 있어서의 식
Figure kpo00009
으로 표시되는 기의 R12로 표시되는 치환기를 갖고 있어도 좋은 복소환기에 있어서의 복소환기로서는, 1개의 질소원자, 항원자 또는산소원자를 함유하는 5원 복소환 기이며, 1개의 질소원자를 함유 또는 함유하지 않은 것을 열거할 수가 있다. 이 복소환기의 구체예로서는 이를 테면 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-푸릴, 3-푸릴, 2-피롤릴, 3-피롤릴 등을 열거할 수가 있다. 이 복소환기에 있어서의 치환기로서는 예를들면 탄소수 1 내지 3의 저급알킬, 탄소수 1 내지 3의 저급알콕시, 히드록시, 할로겐,아미노, 할로겐을 치환기로서 갖고 있어도 좋은 탄소수 2 내지 4의 알킬아미노 등을 열거할 수가 있다.
R12로 표시되는 치환기를 갖고 있어도 좋은 페닐에 있어서의 치환기로서는 예를들면 탄소수 1 내지 3의 저급알킬, 탄소수 1 내지 3의 저급알콕시, 할로겐, 니트로, 아미노, 히드록시 또는 치환 히드록시 등을 열거할 수가있다. 치환 히드록시에 있어서의 치환기로서는 예를들면 벤질, 벤조일, 탄소수 2 내지 10의 아실, α-D-글루타밀, 3-아미노-3-카르복시프로필 등을 열거할 수가 있다.
R13으로 표시되는 저급알킬로서는 탄소수 1 내지 3의 것이 바람직하다.
R13으로 표시되는 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급아실의 저급아실로서는 탄소수 2 내지 4의 것이 바람직하고, 그 치환기로서는 예를들면 할로겐 등을 열거할 수가 있다.
R13에 있어서의 식 -R14-R15로 표시되는 기의 R14로 표시되는 저급알킬렌으로서는 탄소수 1 내지 3의 것이 바람직하고, 그 예로서는 이를테면 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 이소프로필렌 등을 열거할 수가 있다.
또 R14로 표시되는 저급알케닐렌으로서는 탄소수 2 내지 3의 것이 바람직하고, 그 예로서는 이를테면 비닐렌, 프로페닐렌 등을 열거할 수가 있다.
R15로 표시되는 카르복시의 에스테르로서는 예를들면 메틸에스테르, 에틸에스테르, 프로필에스테르 등을 열거할 수가 있다.
R15로 표시되는 복소환기로서는 1개의 질소원자 및 1개의 산소원자를 함유하는 6원 복소환기를 열거할 수가 있고, 이의 구체예로서는 이를테면 모르폴리노 등을 열거할 수가 있다.
R11에 있어서의 식
Figure kpo00010
으로 표시되는 기의 R16으로 표시되는 저급알킬로서는 탄소수 1 내지 3의 것이 바람직하다.
R16으로 표시되는 치환기를 갖고 있어도 좋은 페닐에 있어서의 치환기로서는 예를들면 탄소수 1 내지 3의 저급알킬, 탄소수 1 내지 3의 저급알콕시, 할로겐,니트로, 아미노, 탄소수 2 내지 10의 아실옥시 등을 열거할 수가 있다.
R16으로 표시되는 치환기를 갖고 있어도 좋은 복소 환기로서는 예를들면 1개의 황원자, 질소원자 또는 산소원자를 함유하는 5원 복소환기, 1 내지 2개의 질소원자 및 1개의 황원자 또는 산소원자를 함유하는 5원 복소환기, 2 내지 4개의 질소원자를 함유하는 5원 복소환기를 열거할 수가 있다. 상기 복소환기의 구체예로서는 이를테면 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아지닐, 테트로졸릴, 이미다졸릴, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피페라지닐 등을 열거할 수가 있다. 이의 치환기로서는 예를들면 탄소수 1 내지 3의 저급알킬, 탄소수 1 내지 3의 저급알콕시, 할로겐, 히드록시, 아미노, 할로겐을 치환기로서 가지고 있어도 좋은 탄소수 2 내지 4의 아실아미노 등을 열거할 수가 있다.
R17로 표시되는 치환기를 갖고 있어도 좋은 술파모일에 있어서의 치환기로서는 예를들면 탄소수 1 내지 3의 저급알킬, 아미디노 등을 열거할 수가 있다.
R17로 표시되는 치환기를 갖고 있어도 좋은 페녹시 카르보닐에 있어서의 치환기로서는 탄소수 1 내지 3의 저급알킬, 탄소수 1 내지 3의 저급알콕시 등을 열거할 수가 있다.
R18로 표시되는 저급알킬 및 저급알콕시는 각각 탄소수 1 내지 3의 것이 바람직하다.
상기 식중, R19로 표시되는 치환기를 갖고 있어도 좋은 페닐의 치환기로서는 예를들면 탄소수 1 내지 3의 저급알킬, 탄소수 1 내지 3의 저급알콕시, 할로겐, 니트로, 아미노, 히드록시, 치환 아미노메틸 등을 열거할 수가 있다. 상기 치환 아미노메틸에 있어서의 치환기로서는 예를들면 카르바모일, (2-옥소-3-벤질리덴아미노이미졸리딘-1-일) 카르보닐, (2-옥소-이미다졸리딘-1-일) 카르보닐 등을 열거할 수가 있다.
R19로 표시되는 치환기를 갖고 있어도 좋은 페녹시의 치환기로서는 예를들면 탄소수 1 내지 3의 저급알킬, 탄소수 1 내지 3의 저급알콕시, 할로겐, 니트로, 아미노, 히드록시, 아미노메틸 등을 열거할 수가 있다. 상기의 R19로 표시되는 페닐의 치환기와 똑같은 것을 열거할 수가 있다. R19로 표시되는 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급알킬로서는 탄소수 1 내지 6의 것이 바람직하고, 그의 치환기로서는 예를들면 할로겐, 히드록시시아노, 트리플루오로메틸 등을 열거할 수가 있다.
R19로 표시되는 치환기를 갖고 있어도 좋은 알케닐의 알케닐로서는 예를들면 비닐, 프로페닐을, 또 그의 치환기로서는 예를들면 카르복시, 시아노 등을 열거할 수가 있다.
R19로 표시되는 치환기를 갖고 있어도 좋은 복소환기에 있어서의 복소환기로서는 1개의 황원자 또는 1 내지 4의 질소원자를 함유하는 5 내지 6원 복소환기, 1개의 황원자 및 1개의 질소원자 또는 1개의 산소원자를 함유하는 5 내지 6원 복소환기를 열거할 수가 있다. 복소환기의 구체예로서는 예를들면 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴, 1-이속사졸릴, 5-테트라졸릴, 피롤리딜, 이미다졸릴, 1,4-옥사지닐 등을 열거할 수가 있다.
R19로 표시되는 치환기를 갖고 있어도 좋은 복소환기에 있어서의 치환기로서는 예를들면 탄소수 1 내지 3의 저급알킬, 탄소수 1 내지 3의 저급알콕시, 할로겐, 니트로, 히드록시, 아미노, 카르복시, 옥소, 할로겐을 치환기로서 갖고 있어도 좋은 탄소수 2 내지 4의 아실아미노, 탄소수 2 내지 4의 아실 등을 열거할 수가 있다.
상기 식에 있어서, 탄소수 1 내지 12의 알킬의 구체예로서는 예를들면 메틸, 트리플루오로메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 제2-부틸, 제3-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 헥실, 이소헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 운데실, 도데실 등을 열거할 수가 있다.
상기 식에 있어서, 탄소수 1 내지 6의 저급알킬의 구체예로서는 예를들면 메틸, 트리플루오로메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 제2-부틸, 제3-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 헥실, 이소헥실 등을 열거할 수가 있다.
상기 식에 있어서, 탄소수 1 내지 3의 저급알킬의 예로서는 예를들면 메틸, 트리플루오로메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필 등을 열거할 수가 있다.
상기 식에 있어서 탄소수 1 내지 3의 저급알콕시의 예로서는 메톡시, 에톡시, n-프로필, 이소프로필등을 열거할 수가 있다.
상기 식에 있어서, 할로겐의 구체예로서는 염소, 취소, 요소, 불소 등을 열거할 수가 있다.
상기 식에 있어서, 탄소수 1 내지 3의 저급알킬술포닐의 예로서는 이를테면 메틸술포닐, 에틸술포닐, n-프로필술포닐, 이소프로필술포닐 등을 열거할 수가 있다.
상기 식에 있어서, 탄소수 2 내지 4의 아실아미노의 구체예로서는 이를테면 아세틸아미노, 프로피오닐아미노, n-부티릴아미노, 이소부티릴아미노 등을 열거할 수가 있다.
상기 식에 있어서, 탄소수 2 내지 10의 아실옥시의 구체예로서는 이를테면 아세톡시, n-프로피오닐옥시, n-부티릴옥시, 이소부티릴옥시, n-펜타노일옥시, n-헥사노일옥시, n-헵타노일옥시, n-노나노일옥시, N-데카노일옥시 등을 열거할 수가 있다.
상기의 아실기에 있어서, 식 R6-CO(식중, R6는 상기와 동일한 의미를 갖는다)으로 표시되는 아실기의 구체예로서는, 이를테면 3-(2,6-디클로로페닐)-5-메틸이속사졸-4-일-카르보닐, 4-에틸-2,3-디옥소-1-피페라지노카르보닐, (2-옥소이미다졸리딘-1-일) 카르보닐 등을 열거할 수가 있다.
식
Figure kpo00011
(식중, R7및 R9는 상기와 동일한 의미를 갖는다)으로 표시되는 아실기의 구체예로서는, 이를테면 D-알라닐, D-페닐알라닐, 벤질 Nα-카르보벤족시-γ-D-글루타민-D-알라닐, D-페닐글리실-D-알라닐, N-카르보벤족시-D-페닐글리실, D-알라닐-D-페닐글리실, γ-D-글루타밀-D-알라닐, N-카르보벤족시-D-알라닐-D-페닐글리실, D-카르바모일트리프로파닐-D-페닐글리실, 메틸아미드아스파라길-D-페닐글리실, N-카르보벤족시메틸아미드아스파라길-D-페닐글리실, N-카르보벤족시-D-페닐글리실-D-페닐글리실, 2-(2,3-디아미노프로피온아미드)-2-페닐아세틸, D-알라닐-D-알라닐, 2-[2-아미노-3-(N-메틸카르바모일)프로피온아미드]아세틸,2-(2-아미노-3-술파모일프로피온아미드)-2-페닐아세틸, 2-[2-아미노-3-(4-에틸-2,3-디옥소-1-피페라지노카르복시아미드)프로피온아미드]-2-페닐아세틸, D-2-(4-에틸-2,3-디옥소-1-피페라지노카르복시아미드)-2-(4-메톡시페닐)아세틸, 4-에틸-2,3-디옥소-1-피페라지노카르보닐, D-2-[2-(4-에틸-2,3-디옥소-1-피페라지노카르복시아미드)-3-(N-메틸카르바모일)프로피온아미드]-2-페닐아세틸, D-2-[2(4-에틸-2,3-디옥소-1-피페라지노카르복시아미드)아세세)아미드]-2-페닐아세틸, D-2(3-술파모일-2-벤질옥시카르복시아미드프로피온아미드)-2-페닐아세틸, D-2-[2-벤질옥시카르복시아미드-3-(4-메톡시페닐옥시카르복시아미드)프로피온아미드]-2-페닐아세틸, 2-[2-벤질옥시카르복시아미드-3-(N-메틸카르바모일)프로피온아미드]아세틸, 2-(N-카르보벤족시-D-페닐글리실아미노)-3-(N-메틸카르바모일)프로피오닐, N-카르보벤족시-D-알라닐, 2-벤질옥시카르복시아미드)-2-페닐아세틸, 2-벤질옥시카르복시아미드 -3-N-메틸카르바모일프로피오닐, N-(4-에틸-2,3-디티오옥소-1-피페라지노카르보닐)-D-페닐글리실, 2-(2-아미노-4-티아조일)-2-(4-에틸-2,3-디옥소-1 -피페라지노카르복시아미드)아세틸, 2-(2-페닐아세트아미드)프로피오닐, 2-(4-에틸-2,3-디옥소-1-피페라지노카르복시아미드)-2-티에닐아세틸, 2-(3-푸르푸리덴아미노-2-옥소이미다졸리딘-1-카르복시아미드) -2- (4-히드록시페닐) 아세틸, 2-(4-에틸-2,3-디옥소-1-피페라지노카르보닐)-2-(4-메톡시페닐)아세틸2 -(8-히드록시-1,5-나프티리딘-7-카르복시아미드) -2-페닐아세틸, 2-(4-에틸 -2,3-디옥소-1-피페라지노카르복시아미드) -2-페닐아세틸, 2- (4-n-옥틸-2,3 -디옥소-1- 피페라지노카르복시아미드) -2-페닐아세틸, 2-(4-에틸-2,3-디옥소 -1-피페라지노카르복시아미드)-2-(4-술폭시페닐)아세틸, 2-(4-에틸-2,3-디옥소-1-피페라지노카르복시아미드)-2-(4-클로로페닐)아세틸, 2-(4-n-옥틸-2,3 -디옥소-1-피페라지노카르복시아미드)-2-(4-술포나프톡시페닐)아세틸, 2-(4-에틸-2,3-디옥소-1-피페라지노카르복시아미드)-2-(4-메톡시페닐)아세틸, 2-( 4-에틸-2,3-디옥소-1-피페라지노카르복시아미드) -2- (4-트리메틸실릴페닐)아세틸, 2-(4-에틸-2,3-디옥소-1-피페라지노카르복시아미드)-2-(3-클로로-4-메톡시페닐)아세틸, 2-(4-에틸-2,3-디옥소-1-피페라지노카르복시아미드)-2-( 3-클로로-4-술포나프톡시페닐)아세틸, 2-(4-에틸-2,3-디옥소-1-피레라지노카르복시아미드)-2-(3-클로로-4-히드록시페닐)아세틸, 2-(4-에틸-2,3-디옥소-1-피페라지노카르복시아미드)-2-(4-벤질옥시페닐)아세틸, 2-(4-n-옥틸-2,3-디옥소-1-피페라지노카르복시아미드)-2-(4-히드록시페닐)아세틸, N-(4-에틸-2,3-디옥소-1-피페라지노카르보닐)글루타밀, N-(4-에틸-2,3-디옥소-1-피페라지노카르보닐)페닐알라닐, N-(4-에틸-2,3-디옥소-1-피페라지노카르보닐)-D-알라닐, 2-(4-에틸-2,3-디옥소-1-피페라지노카르복시아미드)-2-(4-히드록시페닐)아세틸, 2,2-비스-(4-에틸-2,3-디옥소-1-피페라지노카르복시아미드)-아세틸, 2-(4-에틸-2,3-디옥소-1-피페라지노카르복시아미드)-2-(1-시클로헥실 -1-일)아세드)아세틸, 2-(4-n-옥틸-2,3-디옥소-1-피페라지노카르복시아미드) -티에닐아세틸, 2-(4-에틸-2,3-디옥소-1-피페라자노카르복시아미드)-2-(2-아미노-4-티아조일)아세틸, 2-(4-에틸-2,3-디옥소-1-피페라지노카르복시아미드) -2-(2-클로로아세트아미드-4-티아조일)아세틸, 2-(4-에틸-2,3-디옥소-1-피페라지노카르복시아미드)-2-티에닐아세틸, 2- (4-에틸-2,3-디옥소-1-피페라지노카르복시아미드)2-(2-메틸-4-티아조일)아세틸, 2-(4-에틸-2,3-디옥소-1-피페라지노카르복시아미드)-2-(-아세트아미드-4-티아조일)아세틸, 2-(4-n-옥틸-2,3-디옥소-1-피페라지노카르복시아미드)-2-(2-아미노-4-티아조일)아세틸, 2-(4-에틸-2,3-디옥소-1-피페라지노카르복시아미드)-2-푸릴아세틸, 2-(4-에틸-2,3-디옥소-1-피페라지노카르복시아미드)-2-(2-피롤릴)아세틸, 2-(4-에틸-2,3-디티오옥소-1-피페라지노카르복시아미드 )-2-(4-히드록시페닐)아세틸, 2-(4-n-옥틸-2,3-디옥소-1-피페라지노카르복시아미드)-2-(2-클로로아세트아미드-4-티아조일)아세틸, N-(4-에틸-2,3-디옥소-1-피페라지노카르보닐 )-D-메티오닐, D-2-[4-(2-페닐에틸)-2,3-디옥소-1-피페라지노카르복시아미드]-페닐아세틸, D-2-(4-에틸-2, 3-디옥소-1-피페라지노카르복시아미드)-2-(4-벤조일옥시페닐)아세틸, 2,5-비스(4-에틸-2,3-디옥소-1-피페라지노카르복시아미드)펜타노일, 2-(4-에틸-2,3-디옥소-1-피페라지노카르복시아미드)-3-(N -메틸카르바모일)프로피오닐, 2,3-비스(4-에틸-2,3-디옥소-1-피페라지노카르복시아미드)프로피오닐, 2-( 4-에틸-2,3-디옥소-1-피페라지노카르복시아미드)-3-클로로프로피오닐, 2-(4-에틸-2,3-디옥소-1-피페라지노카르복시아미드)-2-(4-n-옥타노일옥시페닐)아세틸, 2-(4-에틸-2,3-디옥소-1-피페라지노카르복시아미드)-3-술파모일프로피오닐, 3-[2-(4-에틸-2,3-디옥소-1-피페라지노카르복시아미드)-3--(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오]프로피오닐, 2-(4-에틸-2,3-디옥소-1-피페라지노카르복시아미드)아세틸, D-2-[4-(2-히드록시에틸)-2,3-디옥소-1피페라지노카르복시아미드]-2-페닐아세틸, D-2-[4-(2-클로로에틸)-2,3-디옥소-1-피페라지노카르복시아미드]-2-페닐아세틸, 2-(4-에틸-2,3 -디옥소-1-피페라지노카르복시아미드)-3-(에톡시카르보닐메틸카르바모일)프로피오닐, 2-(4-에틸-2,3-디옥소-1-피페라지노카르복시아미드)-3-(티에닐아세트아미드)프로피오닐, 2-(4-에틸-2,3-디옥소-1-피페라지노카르복시아미드)-3-[2-(1H-테트라졸-1-일)아세트아미드]프로피오닐, 2-(4-에틸-2,3-디옥소-1-피페라지노카르복시아미드)-2-(1H -테트라졸)-1-일)아세틸. 2-[(2-옥소-3-푸르푸리덴아미노이미다졸리딘-1-일) 카르복시아미드]-2-페닐아세틸, 2-[(2-옥소 -3-푸르푸리덴아미노이미다졸리딘-1-일)카르복시아미드]-2-(4-히드록시케닐)아세틸, 2-[(2-옥소-3-푸르푸리덴아미노이미다졸리던-1-일)카르복시아미드]-2-(4-술포나트톡시페닐)아세틸, 2-[2-옥소-3-(티오펜-2-알도이미노)-이미다졸리딘-1-일]카르복시아미드)-2-페닐아세틸, 2-[(2-옥소 -3-푸르푸리덴아미노이미다졸리딘-1-일)-카르복시아미드]-2-티에닐아세틸, 2-(3-메틸술포닐-2-옥소이미다졸리딘-1-카르복시아미드)-2-페닐아세틸, 2-[(2-옥소-3-푸르푸리덴아미노이미다졸리딘-1-일)-카르복시아미드]-2-(2-아미노-4-티아조일)아세틸, 2 -[(2-옥소-3-에틸-3-푸르푸리덴아미노이미다졸리딘-1-일)-카르복시아미드]-2-(2-클로로아세트아미드-4-티아조일)아세틸, 2-[(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘 -1-일)-카르복시아미드]-2-페닐아세틸, 2-([2-옥소-3-(티오펜-2-알도이미노 )이미다졸리딘-1-일]-카르복시아미드)-2-티에닐아세틸, 2-[(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-카르복시아미드]-2-티에닐아세틸, D-2-[(2-옥소-3-푸르푸리덴아미노이미다졸리딘-1-일)-카르복시아미드]프로피오닐, 2-(4-히드록시-6-메틸니코틴아미드)-2-페닐아세틸, 2-(4-히드록시-6-메틸니코틴아미드)-2-(4-히드록시페닐)아세틸, 2-[5,8-디히드로-2-(4-포르밀-1-피페라지닐)-5-옥소피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복시아미드]-2-페닐아세틸, 2-(3,5-디옥소-1, 2,4 -트리아진-6-카르복시아미드)-2-(4-히드록시페닐)아세틸, 2-(3-푸르푸리덴아미노-2-옥소이미다졸리딘-1-카르복시아미드)-2-페닐아세틸, 2-(쿠말린-3 -카르복시아미드)-2-페닐아세틸, 2-(4-히드록시-7-메틸-1,8-나프티리딘-3-카르복시아미드)-2-페닐아세틸, 2-(4-히드록시-7-트리플루오로메틸퀴놀린-3-카르복시아미드)-2-페닐아세틸, N-[2-(2-아미노-4-티아조일)아세틸]-D-페닐글리실, 2-6(브로모-1-에틸-1,4-디히드로-4-옥소티에노[2,3-b] 피리딘-3-카르복시아미드)-2-페닐아세틸, 2[-2-(2-아미노-4-티아조일)아세트아미드]-2-페닐아세틸, 2-[2-(2-클로로아세트아미드-4-티아조일)아세트아미드]-2-페닐아세틸, 2-(2,5-디옥소-1,2,4 -트리아지노-6-카르복시아미드)-2-티에닐아세틸, 2-(2, 4-디옥소피리미디노-5 -카르복시아미드)-2-티에닐아세틸, 2-(6-히드록시-1,5 -나프틸리디닐카르복시아미드)-2-페닐아세틸, 2-[2-(4 -에틸-2,3-디옥소-1-피페라지노카르복시아미드)-2-티에닐아세트아미드]-2-페닐아세틸, 2-(2-우레이도-2-티에닐아세트아미드)-2-페닐아세틸, 2-(2-우레이도-2-티에닐아세트아미드)-2-(4-술포나프톡시페닐)아세틸, 2-(2-우레이도-2-티에닐아세트아미드-2-(4-히드록시페닐)아세틸, 2-(N-카르보벤족시프로필아미노)-2-푸릴아세틸, α -(티에닐메틸카르보닐)알라닐, 2-(4-클로로벤조일우레이도)-2-티에닐아세틸, 2-(2-티에닐아세트아미도)아세틸, N-벤질카르복시아미드-D-알라닐, N-(4-히드록시벤조일-D-알라닐, 2-(4-클로로벤즈아미드)프로피오닐, 2-(4-아미노벤즈아미드)아세틸N-(4-에틸-2,3-디옥소-1-피페라지노카르보닐)메틸오닐-D-페닐글리실, D-2-[2-(2,6-디클로로페닐티오)아세트아미드]-2-페닐아세틸, 2-(카르바모일)아미노-2-티에닐아세틸, N-카르바모일-D-페닐글리실, 2-(3-메틸카르바모일 -3-메틸-1-우레이도)-2-페닐아세틸, 2-(3-메틸카르바모일-3-메틸-1-오레이도)-2-(4-히드록시)페닐아세틸, 2-(3-메틸카르바모일-3-메틸-1-우레이도-2 -티에닐아세틸, 2-[3-(2-히드록시벤조일)-1-우레이도[-2-페닐아세틸, 2-[3-(2-벤질옥시벤조일)-1-우레이도]-2-(4-술포나프톡시페닐)아세틸, 2-[3-(2-히드록시벤조일)-1-우레이도]-2-(4-히드록시페닐)아세틸, 2-(3-메틸카르바모일-3-메틸-1-우레이도)-2-(4-히드록시)페닐아세틸, 2-[3-(2-벤질옥시벤조일)-1-우레이도]-2-페닐아세틸, 2-[3-(2-벤질옥시벤조일)-1-우레이도]-2-(4-히드록시페닐)아세틸, D-2-[2-(벤질옥시카르복시아미드)-2-(벤질옥시카르보닐)에탄술폰아미드]-2-페닐아세틸, N-메실-D-페닐글리실 등을 열거할 수가 있다.
식 R10-R11-CO-(식중, R10및 R11은 상기에서 정의한 바와 동일한 의미를 갖는다)로 표시되는 아실기의 구체예로서는 이를테면 N-[2-(2-아미노-4-티아조일)-2-메톡시아미노아세틸]-D-알라닐, N-[2-(2-아미노-4-티아조일)-2-메톡시이미노아세틸]-D-페닐글리실, 2-(2-아미노-4-티아조일)-2-[2-(2-아미노-4-티아조일)-2-메톡시이미노아세트아미드]아세틸, 2-(2-클로로아세트아미드-4-티아조일)-2-[2-(2-클로로아세트아미드-4-티아조일)-2-메톡시이미노아세트아미도]아세틸, 2-(2-클로로아세트아미드-4-티아조일)-2-메톡시이미노아세틸, 2-(2-아미노-4-티아조일)-2-메톡시이미노아세틸, 2-(2-아미노-4-티아조일)-2 -옥시이미노아세틸, 2-티에닐-2-메톡시이미노아세틸, 2-푸릴-2-메톡시이미노아세틸, 2-(4-히드록시페닐)-2-메톡시이미노아세틸, 2-페닐-2-메톡시이미노아세틸, 2-페닐-2-옥시이미노아세틸, 2-티에닐-2-옥시이미노아세틸, 2-티에닐-2-디클로로아세틸옥시이미노아세틸, 2-[4-γ-D-글루타밀옥시)페닐]-2-옥시이미노아세틸, 2-[4-(3-아미노-3-카르복시프로폭시)페닐]-2-옥시이미노아세틸, 2-티에닐-2-(3-모르폴리노프폭시이미노)아세틸, 2-[2-(2-아미노-4-티아조일)-2-메톡시이미노아세트아미드]-2-페닐아세틸, 2-[2-(2-클로로아세트아미드-4-티아조일)-2-메톡시이미노아세트아미드]-2-페닐아세틸, 2-[2-(2-아미노-4-티아조일 )-2-메톡시이미노아세트아미드]아세틸 등을 열거할 수가 있다.
식
Figure kpo00012
(식중,R17및 R18은 상기에서 정의한 바와같다)로 표시되는 아실기의 구체예로서는 이를테면 α-술포페닐아세틸, α-술폭시페닐아세틸, α-히드록시페닐아세틸, α-술파모일페닐아세틸, α-페녹시카르보닐페닐아세틸, α(p-토릴옥시카르보닐페닐)아세틸, α-포르밀옥시페닐아세틸, α-카르복시페닐아세틸, α-벤질옥시카르보닐페닐아세틸, 2-(N,N-디메틸술파모일)-2-페닐아세틸 등을 열거할 수가 있다.
식 R19-R20-CH2-CO-(식중, R19및 R20은 상기에서 정의한 바와같다)로 표시되는 아실기의 구체예로서는 이를테면 시아노아세틸, 페닐아세틸, 페녹시아세틸, 트리플루오로메틸티오아세틸, 시아노메틸티오아세틸, 1H-테트라조일-1-아세틸, 2-티에닐아세틸, 2-(2-아미노-4-티아조일)아세틸, 2-(2-클로로아세트아미드-4-티아조일)아세틸, 4-피리딜티오아세틸, 2-티에닐티오아세틸, 3,5-디클로로-1,4,-디히드로-4-옥소피리딘-1-아세틸, β-카르복시비닐티오아세틸, 2-(2-아미노메틸페닐)아세틸, 2-(2-N-카르보벤족시아미노메틸페닐)아세틸, 2-(2-우레이도메틸페닐)아세틸, 2-[2-(2-옥소이미다졸리딘-1-일)카르보닐아미노메틸페닐]아세틸, 2-[2-(2-옥소-3-벤질리덴아미노이미다졸리딘-1-일)카르복시아미노메틸페닐]아세틸, 2-(5,6-디히드로-1,4-옥사진-2-일)아세틸, 2-(2,5-디옥소피롤리딘-3-일)아세틸, 2-숙신이미드아세틸 2-(1-아세틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-3-일)아세틸 등을 열거할 수가 있다.
상기 아실기중의 아미노기 및 (또는) 카르복실기는 보호기를 가지고 있는 경우도 포함된다.
상기 아미노기의 보호기로서는 후술하는 "아미노기의 보호기"와 똑같은 것을 열거할 수가 있다.
상기 카르복실기의 보호기로서는 β-락탐 및 유기화학의 분야에서 통상 카르복실기의 보호기로서 사용할 수 있는 모든 기를 포함하며, 예를들면 그의 에스테르 부분이 이를테면 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 제3부틸, 제3아밀, 벤질, p-니트로벤질, p-메톡시벤질, 벤즈히드릴, 페나실, 페닐, p-니트로페닐, 메톡시메틸, 에톡시메틸, 벤질옥시메틸, 아세톡시메틸, 피발로일옥시메틸, β-메틸술포닐에틸, 메틸티오메틸, 트리틸, β,β,β-트리클로로에틸, β-요오드에틸, 트리메틸실릴, 디메틸실릴, 아세틸메틸, p-니트로벤조일메틸, p-메복벤조일메틸, 푸탄이미드메틸, 프로피오닐옥시메틸, 1,1-디메틸프로필, 3-메틸-3-부테닐, 숙신이미드메틸, 3,5-디 제3부틸-4-히드록시벤질, 메실메틸, 벤젠술포닐메틸, 페닐티오메틸, 디메틸아미노에틸, 피리딘-1-옥사이드-2-메틸, 메틸술피닐메틸, 비스(p-메톡시페닐)메틸, 2-시아노-1,1-디메틸에틸 등인 에스테르, 실릴화합물 등을 예시할 수가 있다. 본 발명은 신규단환 식 화합물을 제공하는 것이며, 이 보호기의 선택은 특히 한정되어 있는 것은 아니나, 특히 벤질, β,β,β-트리클로로에틸, p-니트로벤질, p-메톡시벤질이 바람직하다.
상기 일반식에 있어서의 아미노기의 보호기로서는 β-락탐 및 펩티드 합성의 분야에서 본 목적에 사용할 수 있는 것을 채용할 수가 있다. 예를들면 푸탈로일, p-니트로벤조일, p-제3부틸벤조일, p-제3부틸벤젠술포닐, 벤젠술포닐, 톨루엔술포닐 등의 방향족 아실기, 예를들면 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 모노클로로아세틸, 디클로로아세틸, 트리클로로아세틸, 메탄술포닐, 에탄술포닐, 트리플루오로아세틸, 말로닐, 숙시닐 등의 지방족 아실기, 예를들면 메톡시카르보닐, 에콕시카르보닐, t-부톡시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 2-시아노에톡시카르보닐, β,β,β-트리클로로에톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐, p-니트로벤질옥시카르보닐, p-메톡시벤질옥시카르보닐, 디페닐메틸옥시카ㅡㄹ보닐, 메톡시메틸옥시카르보닐, 아세틸메틸옥시카르보닐, 이소보르닐, 옥시카르보닐, 페닐옥시카르보닐 등의 에스테르화카르보닐기, (헥사히드로-1H-아제핀-1-일)메틸렌 등의 메틸렌기, 2-아미노-2-카르복시에틸술포닐 등의 술포닐기, 예를들면 트리틸, 2-니트로페닐티오, 벤질리덴, 4-니트로벤질리덴, 디 또는 트리아킬실릴, 벤질, p-니트로벤질 등의 아실기외의 아미노기의 보호기를 열거할 수가 있다. 상기 보호기의 선택은 본 발명에 있어서는 카르복시의 보호기와 똑같이 특히 한정된 것은 아니나, 특히 모노클로로아세틸, 벤질옥시카르보닐, p-메톡시벤질옥시카르보닐, p-니트로벤질옥시카르보닐이 바람직하다.
본 발명의 원료 화합물(Ⅱ)은 이를데면 이하에 기재하는 방법에 의해 제조할 수가 있다.
방 법 1
Figure kpo00013
Figure kpo00014
상기 각 공정에 있어서의 일반식 중의 기호의 정의에 대해서는 R2는 상기에서 정의한 바와같고, R4는 에스테르 잔기를 R5는 티올 잔기를 각각 의미한다.
상기 각 정의에 대한 예시를 들면 하기와 같다.
R4에 있어서의 에스테르 잔기로서는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, 펜틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 벤질, p-니트로벤질, 벤즈히드릴, 알콕시알킬, 알카노일옥시메틸, 알케닐, 트리클로로에틸, 메틸술포닐에틸, 벤조일메틸, 메톡시벤질, 트리틸, 메틸티오메틸, 피발로일옥시메틸, α-아세톡시부틸 등을 열거할 수가 있다.
R5에 있어서의 티올 잔기로서는 예를들면 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, 이소부틸, n-아밀, 비닐, 1-이소프로페닐 등의 알킬기, 메톡시메틸, 에톡시메틸 벤질, 페네틸, 크실릴메틸, p-클로로벤질, p-니트로벤질, p-메톡시벤질 등의 치환알킬, 예를들면 페닐, 크실릴, 톨릴, 나프틸, 클로로페닐, 니트로페닐, 메톡시페닐 등의 비치환 또는 치환아릴, 예를들면 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사졸릴, 티에닐, 피리딜, 옥사디아졸릴, 옥사트리아졸릴, 이미다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴 등의 복소환기, 예를들면 아세틸, 프로피오닐, 벤조일, 티오아세틸, 티오프로피오닐, 티오벤조일 등의 아실기, 예를들면 메틸카르바모일, 디메틸카르바모일, 페닐카르바모일등의 카르바모일기 또는 똑같은 티오카르바모일기,
Figure kpo00015
로 표시되는 기등을 열거할 수가 있다.
다음에 본 발명의 아제티딘 유도체(1)를 제조하는 상기 각 방법에 대하여 이하에 상세하게 서술하겠다.
방법 1)
이 방법은 광학활성인 아제티딘 유도체(II')를 제조하는 기본적인 합성법에 관한 것이다.
원료물질로서 사용되는 화합물(V)는, 이를테면 미합중국 화학회지 제95권 2401항 (1973)에 기재되어 있는 방법, 또는 여기에 준하는 방법에 의해 용이하게 제조할 수가 있다. 화합물(V)는 먼저 디술피드화제와의 반응으로 수행된다. 디술피드화제로는 화합물(V)에 있어서의 1위의 황이 디술피드화된 반응시제를 전부 포함하고, 보다 구체적으로는 예를들면 R5-SH로 표시되는 티올화합물, 또는 R5-S-S-R5로 표시되는 디술피드화합물을 열거할 수가 있다(R5는 상기와 동일한 의미를 갖는다).
이 반응은 무용매 또는 적당한 용매 중에서 수행된다. 용매로서는 예를들면 디옥신,N,N-디메틸포름아미드, 벤젠, 톨루엔, 제3부탄올, 이소프로판올, 메틸에틸케톤 등 또는 이들의 혼합용매, 기타 본 반응에 관여하지 않는 용매는 모두 사용할 수가 있다. 반응 온도는 특히 한정되어 있는것은 아니나, 통상 70℃ 내지 150℃에서 행하는 것이 적당하다.
디술피드화제로서 R5-S-S-R5로 표시되는 디술피드화합물을 사용하는 경우, 반응은 산 또는 염기의 존재에 의해 촉매적으로 촉진할 수가 있다. 산으로서는 예를들면 황산, 인산, 염산등의 무기산, p-톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 페닐포스폰산, 초산, 외산 등의 유기산, 염화철, 염화아연, 3불화붕소 등의 루이스산 등을 열거할 수가 있다. 산을 사용한 경우는 주로 엑소위치에 2중 결합을 갖는 1-(α-이소-프로페닐-아제티딘 (VI)을 얻을 수가 있다. 또 염기로서는 피리딘, 퀴놀린, N,N-디메틸아닐린, 트리에틸아민 등을 열거할 수가 있으며, 이 경우는 반응용매, 시간, 온도 등에 의해 1-(α-이소-프로페닐)-아제티딘(VI)외에 엔도위치에 2중 결합을 갖는 1-(α-이소프로필리덴-아제티딘(VIII)이 얻어진다. 이 1-(α-이소-프로필리덴)-아제티딘 VII은 1-(d-이소-프로페닐)-아제티딘(VI)을 염기로 처리하여도 용이하게 얻을 수가 있다. 본 공정의 반응은 질소, 헬륨 등의 불활성 가스 기류중에서 행하는 것이 바람직하다. 원료물질 (V)과 디술피드화제와의 몰비는 디술피드화제의 S-구핵성에 의해서 좌우되나, 통상 약 1 내지 약 10몰 정도에서 수행된다. 반응 종료 후 생성된 화합물(VI)은 용매추출, 재결정, 크로마토그래피 등 이것 자체 공지의 분리수단에 의해 임의의 순도로서 얻을 수가 있다.
다음에 화합물(VI)을 염기를 사용하여 화합물(VII)로 유도할 수 있다. 이 반응에 있어서 사용 가능한 염기로서는 화합물(VI)과 디술피드화제와의 반응 공정에서 예시한 촉매적으로 사용할 수 있는 염기등을 열거할 수가 있다. 또 반응시에 사용되는 염기는 소량으로 충분하며, 이를테면 화합물(VI) 1몰에 대하여 약 0.01 내지 약 0.2몰이다. 반응은 일반으로 용매중에서 수행하며, 사용되는 용매로서는 예를들면 염화메틸렌, 클로로포름, 벤젠, 톨루엔, 제3부탄올, 메탄올, 에탄올, 테트라히드로푸란, 디옥산, 메틸에틸케톤, N,N-디메틸아세트아미드, N,N-디메틸포름아미드 등 또는 이들의 혼합용매를 열거할 수가 있으며 이외에 본 반응에 관여하지 않는 용매는 모두 사용할 수가 있다. 본 반응의 온도는 특히 한정되어 있지는 않으나, 실온에서 진행하는 경우가 많다. 생성물(VII)에 있어서 R5가 식
Figure kpo00016
로 표시되는 기인 유도체는 본 공정에서 동시에 또는 부분적으로 얻을 수 있는 것이며, 이와같은 화합물도 환원제와 처리함으로써 화합물(VIII)로 할 수가 있다.
다음의 공정은 화합물(VII)을 환원적 탈황반응을 수행하는 행할 수가 있다. 이 반응에 있어서 사용할 수 있는 환원적 탈황화제로서는 라네닉켈, 라네코발트 등을 들수가 있다. 반응은 통상 용매중에서 수행되며, 이러한 용매로서는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 테트라히드로푸란, 디옥산, 초산에틸, 물등이 자주 사용되나 기타 이 반응에 관여하지 않는 일반 유기 용매도 사용할 수가 있다.
이 반응은 실온 또는 가온(약 80℃까지)정도의 완화한 조건하에서 용이하게 진행된다.
다음에 화합물(VIII)의 N-측쇄를 탈리하기 위하여 산화 반응을 수행한다. 이 산화반응은 산화제를 사용하는 산화반응 및 다음에 용매 혹은 염기 또는 산 촉매를 사용하는 가용매 분해반응도 포함된다.
상기의 산화반응에 사용할 수 있는 산화제로서는, 예를들면 오존, 알카리금속 과망간산염(예, 과망간산칼륨, 과망간산나트륨), 알카리토금속 과망간산염(예, 과망간산바륨), 4산화오스뮴, 4초산납 등을 열거할 수가 있다.
상기 산화반응은 통상 용매중에서 수행되며 이 용매로서는 예를들면 테트라히드로푸란, 디옥산, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 벤젠, 아세톤, 피리딘, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올, 물, 클로로포름, 디클로로메탄, 4염화탄소 등을 열거할 수가 있으며, 이들의 혼합물도 좋다. 산화반응에 사용되는 산화제는 화합물 (VIII) 1몰에 대하여 오존을 사용하는 경우는 과잉으로 사용하여도 좋으나, 오존이외의 산화제를 사용하는 경우는 그의 사용량은 1.0 내지 4.0몰, 보다 바람직하게는 1.0 내지 1.2몰이다. 반응온도는 특히 한정되어 있지 않으나, 통상 냉각하 내지는 실온에서 수행하는 것이 대부분이다. 반응시간은 통상 단시간으로 종료된다.
또 산화제로서 과망간산염등을 사용하는 경우, 원료화합물(VI) 또는 목적화합물 (I)의 분해를 적게하기 위하여, 이를테면 인산 완충용액 등의 완충액을 사용하여 반응액의 액성을 중성 정도로하여 수행할 수가 있다. 또 산화제로서 오존을 사용하는 경우 예를들면 클로로포름, 염화메틸렌, 4 염화탄소 등의 용매중에서 반응 후 이를테면 과잉의 오존을 제거한 다음 디메틸술피드로 생성한 화합물(VIII)의 오조니드를 분해하는 등 통상 오존 분해반응에서 이용되는 수단을 사용하면 화합물(VIII)을 화합물(IX)로 유도할 수가 있다.
다음에 화합물(IX)로부터 화합물(II')로의 변환은 화합물(IX)을 가용매 분해 반응을 수행함으로써 행해진다. 이 반응은 적당한 용매중에서 수행되나, 이경우 염기 또는 산촉매에 의한 방법을 적당히 선택하여 수행할 수가 있다. 여기에서 염기에 의한 방법의 경우에 있어서의 염기로서는 예를들면 리륨, 칼륨, 나트륨 등의 알카리금속, 칼슘, 마그네슘 등의 알카리토류 금속의 수산화물, 탄산염 등의 무기염기, 금속알콕시드류, 유기아민류, 제4급 암모늄염 등의 유기염기, 염기성 이온 교환수지 등이 산에 의한 방법에 경우에 있어서의 사용할 수 있는 산으로서는, 예를들면 염산, 황산, 인산, 염화아연, 황산아연, 염화 제2철, 황산 제2철 등의 무기산 또는 그의 염, 의산, 초산, p-톨루엔술폰산, 트리플루오로초산 등의 유기산, 실리카겔, 산성 이온 교환 수지등을 열기할 수가 있다. 본 반응에서 사용되는 용매로서는 예를들면 물, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 테트라히드로푸탄, 디옥산, 초산에틸 등 또는 이들의 혼합용매, 기타 이 반응에 관여하지 않는 용매는 전부 사용할 수가 있다. 반응은 통상 냉각하 내지 가온 정도의 완화한 조건에서 용이하게 진행된다.
이상 각 공정에 있어서의 반응 생성물은 용매추출, 재결정, 크로마토그래피 등 그것 자체 공지의 분리정제 수단에 의해 염의 순도의 것으로서 얻을 수가 있다.
방법 2
이 방법은 광학 불활성인 아제티딘 유도체(II')를 제조하는 기본적 합성법에 관한 것이다.
원료 물질로서 사용되는 화합물(X)는 예를들면 Molecular Modification in Dr ug Design 제45권 15페이지(1964년)에 기재되어 있는 방법 또는 여기에 준하는 방법에 의해 용이하게 제조할 수가 있다.
화합물(X)로부터 (VIII)로의 메톡시화 반응은 메탄올의 존재하에 일반식 MOC H3(식중, M는 알카리금속을 나타냄)로 표시되는 메탄올의 알카리금속염과 할로겐화제를 작용시킴으로서 수행된다. 메탄올의 알카리금속염으로는 리륨메톡시드, 나트륨메톡시드, 칼륨메톡시드를 열기할 수가 있다.
또 할로겐화제로서는 양성 할로겐원자를 공급할 수 있는 할로겐화합물, 예를들면 염소, 취소 등의 할로겐, N-클로로숙신이미드, N-브로모숙신이미드 등의 N-할로이미드류, N-클로로아세트아미드, N-브로모아세트아미드 등의 할로아미드류, N-클로로벤젠술폰아미드, N-클로로-p-톨루엔술폰아미드 등의 N-할로술폰아미드류, 1-할로벤조트리아졸류, t-부틸하이포클로라이드 등의 유기 하이포클로라이드류 등을 열거할 수가 있다. 이 반응은 용매중에서 수행된다. 용매로서는 예를들면 테트라히드로푸란, 디옥산, 염화메틸렌, 클로로포름, 아세토니트릴, 메탄올, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 등 또는 이들의 혼합 용매, 기타 이 반응에 관여하지 않는 용매는 모두 사용할 수가 있다.
반응은 원료화합물(X)을 상기 용매에 용해 또는 현탁시키고, 여기에 메탄올의 알카리금속, 메탄올 및 할로겐화제를 첨가하여 반응 시킨다. 이때 원료화합물(X) 1몰에 대하여 메탄올은 1몰 이상, 메탄올의 알카리금속염은 1 내지 3.5몰, 할로겐화제는 1 내지 2몰 정도를 첨가하여 반응시키는 것이 바람직하다. 반응은 냉각하 또는 실온 약 30℃이하에서 용이하게 진행되며, 반응계내를 산성으로 함으로써 반응이 정지된다. 반응 정지를 위한 적당한 산으로서는 예를들면 의산, 초산, 트리클로로초산 등을 사용할 수가 있다. 반응 정지후 과잉의 할로겐화제는 이를테면 티오황산나트륨, 아인산의 트리알킬에스테르 등의 환원제로 처리함으로써 제거할 수가 있다.
반응 종료후 생성된 화합물(VIII)은 용매추출, 재결정, 크로마토그래피 등 그것 자체 공지의 분리 정제수단에 의해 염의 순도의 것으로서 얻을 수가 있다.
이와 같이하여 제조된 화합물(VIII)에 상기 화합물(VIII)로부터 (II')로의 각 공정에서 수행한 산화와 똑같은 수단을 순차적으로 실시함으로써 화합물(II')의 광학 활성체를 제조할 수가 있다.
방법 3
이 방법은 이를테면 Molecularmodification in Drug Design 제45권 15페이지 (1964년)에 기재되어 있는 방법 또는 여기에 준하는 방법에 의해 얻어지는 화합물(X)을 산화 반응을 수행함으로써 화합물(II'')을 얻는다.
이 산화반응은 상기 방법(1)에 있어서의 화합물(VIII)을 화합물(II')로 변환하는 산화반응과 똑같은 수단을 실시함으로서 수행할 수가 있다.
본 반응의 술폰화 반응은 술포기를 도입하는 반응을 말한다. 화합물(II)와 이를테면 무수황산 또는 무수황산의 반응성 유도체와를 반응시킴으로써 수행할 수가 있다.
상기 무수황산의 반응성 유도체로서는 이를테면 무수황산-피리딘, 무수황산-디옥산, 무수황산-트리메틸아민, 무수황산-클로로술폰산 등의 부가체등을 열거할 수가 있다.
상기 반응은 화합물(II) 1몰에 대하여 무수황산 또는 무수황산의 반응성 유도체를 약 1 내지 약 5몰, 보다 바람직하게는 약 1 내지 약 2몰 첨가한다.
반응 온도는 약 0 내지 약 80℃, 보다 바람직하게는 약 10 내지 약 40℃이다. 상기 반응에 있어서는 용매를 사용하여도 좋은데, 이 용매로서는 물, 디옥산, 테트라히드로푸란, 디에틸에테르 등의 에테르류, 초산에틸, 의산에틸 등의 에스테르류, 클로로포름, 염화메틸렌 등의 할로겐화 탄화수소류, 벤젠, 톨루엔, n-헥산등의 탄화수소류, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 등의 아미드류 등의 유기용매를 단독 또는 혼합하여 사용할 수가 있다. 반응 종료후 반응 혼합물을 용매 추출, 재결정, 크로마토그래피 등 그것 자체 공지의 정제 분리수단을 수행함으로써 화합물(I)을 염의 순도의 것으로서 얻을 수가 있다.
본 발명의 화합물(I)에 있어서, 보호기를 갖고 있는 화합물은 유용한 의약을 제조할때의 합성 중간체로서 유용하며, 이를테면 보호기를 탈리함으로써 화합물(I)에 있어서의 보호기를 갖고 있지 않는 화합물로 유도할 수가 있다.
아세티딘 유도체(I)의 보호기를 탈리하는 방법으로서는 그의 보호기의 종류에 따라서 산에 의한 방법, 염기에 의한 방법, 히드라진에 의한 방법, 환원에 의한 방법, 이미노할로겐화제, 다음에 이미노에테르화제를 작용시킨 후 필요에 따라 가수분해 방법등의 상용의 방법을 적당히 선택하여 행할 수가 있다. 여기에서 산에 의한 방법의 경우에는 보호기의 종류, 기타의 조건에 따라 다르나, 산으로서는 염산, 황산, 인산 등의 무기산, 의산, 초산, 트리플루오로초산, 프로피온산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산 등의 유기산외에, 산성 이온 교환수지 등을 사용할 수가 있다. 염기에 의한 방법의 경우에는 보호기의 종류, 기타의 조건에 따라 다르나, 염기로서는 이를테면 나트륨, 칼륨 등의 알카리금속 또는 칼슘, 마그네슘 등의 알카리토류금속의 수산화물, 탄산염 등의 무기염기, 금속알콕시드류, 유기아민류, 제4급 암모늄염등의 유기염기 외에 염기성 이온 교환수지 등을 사용할 수가 있다.
상기 산 또는 염기에 의한 방법의 경우에 있어서 용매를 사용하는 경우에는 친수성 유기용매, 물 또는 혼합용매를 사용하는 것이 대부분이다.
환원에 대한 방법에 의한 경우에는 보호기의 종류, 기타의 조건에 따라 다르나, 예를들면 아연 등의 금속 또는 2염화크롬, 초산크롬 등의 금속화합물과 초산, 프로피온산, 염산등의 유기 및 무기산 등의 산을 사용하는 방법, 접촉 환원용 금속 촉매의 존재하에 환원하는 방법 등을 열거할 수가 있는데, 여기에는 접촉 환원에 의한 방법에 사용되는 촉매로서는 예를들면 백금선, 백금해면, 백금혹, 산화백금, 클로이드백금 등의 백금 촉매, 팔라듐해면, 팔라듐흑, 산화팔라듐, 팔라듐황산바륨, 팔라듐탄산바륨, 팔라듐탄소, 팔라듐실리카겔, 콜로이드팔라듐 등의 팔라듐촉매, 환원닉켈, 산화닉켈, 라네닉켈, 칠원(漆原)닉켈 등을 열거할 수가 있다.
또 금속과 산에 의한 환원 방법의 경우에는 철, 크롬 등의 금속화합물과 염산 등의 무기산 및 의산, 초산, 프로피온산 등의 유기산을 사용할 수가 있다. 환원에 의한 방법은 통상 용매중에서 수행하며, 이를테면 접촉 환원에 의한 방법에 있어서는 메탄올, 에탄올, 프로필알코올, 이소프로필알코올 등의 알코올류, 초산에틸 등이 자주 사용된다. 또 금속과 산에 의한 방법에 있어서는 물, 아세톤 등이 자주 사용되나 산이 액체일때에는 산 자체를 용매로서 사용할 수도 있다.
반응 온도는 통상 냉각하 내지 가온 정도에서 수행할 수가 있다.
또 이미노할로겐화제, 다음에 이미노 에테르화제를 작용시킨 후 필요에 따라서 가수 분해함으로써 보호기를 탈리하는 방법의 경우에 있어서 사용되는 이미노 할로겐화제로서는 예를들면 3염화인, 5염화인, 3취화인, 5취화인, 옥시염화인, 염화티오닐, 포스겐 등을 열거할 수가 있다. 이 반응 온도는 특히 한정되어 있지는 않으나, 통상 실온 내지 냉각하에서 수행하는 것이 대부분이다. 이와 같이하여 얻어지는반응성 생성물에 작용시키는 이미노에테르화제로서는 알코올류 또는 금속알콕시드류를 예시할 수가 있고, 알코올로서는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, 제3급 부탄올 등을 알칸올류 또는 이들의 알킬부분이 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시 등의 알콕시기 등으로 치환된 화합물을 열거할 수가 있으며, 금속알콕시드류로서는 상기와 같은 알코올에서 유도되는 나트륨알콕시드, 칼륨알콕시드 등의 알카리금속알콕시드 및 칼슘알콕시드, 바륨알콕시드 등의 알카리토류금속알콕시드 등을 예시할 수가 있다.
또 예를들면 보호기가 유기 카르복실산의 잔기이고, 그의 카르보닐기에 인접한 탄소에 유리의 아미노기, 히드록시기, 메르캅토기, 카르복시기, 술포기 등의 치환기가 있는 경우에는 이들 기의 인접기 효과를 보다 높이는 처리를 행하여 카르보닐기의 반응성을 높여 보호기를 탈리하면 바람직한 결과를 얻을 수가 있어 유리하다. 이와같은 경우의 예로서, 이를테면 상기의 카르보닐기에 인접한 탄소상의 치환기가 유리의 아미노기인 경우에 대하여 예시하며는 그의 유리아미노기를 티오우레이도기로 변환한 후 탈아실화하는 방법 등 펩티드 결합의 분해방법에 사용되고 있는 공지의 방법을 적용하여 보호기를 탈리하는 방법을 열거할 수가 있다.
이 반응은 온도는 특히 한정되어 있지는 않으나, 보호기의 주류, 탈리 방법 등의 종류에 따라 적당히 선택되는데 냉각하 내지 가온 정도의 완화한 조건하에서 수행하는 것이 바람직하다.
이 반응에 있어서, R1이 카르복시기를 갖는 기의 화합물의 경우에 있어서 그의 카르복시기에 있어서의 유도체가 카르복시기로 전환된 경우가 있는데, 물론 이 경우도 본 발명의 범위에 포함된다.
이와 같이하여 얻어지는 보호기가 탈리된 화합물(I)은 상법에 의해 소망하는 염으로 유도할 수가 있다.
화합물(I)은 술포기를 갖기 때문에, 일반으로 염기와 작용하여 염을 형성할 수가 있다. 따라서 화합물(I)은 염으로서 채취할 수도 있으며, 염으로서 얻어진 것을 유리형으로 하여도 좋고 또 다른 염으로 하여도 좋다. 또 유리형으로 얻어진 화합물(I)을 염으로 하여도 좋다.
상기의 염기로서는 예를들면 리튬, 칼륨, 나트륨, 칼슘, 암모니아 등의 무기염기, 이를테면 피리딘, 코리진, 트리에틸아민, 트리에탄올아민 등의 유기염기 등을 열거할 수가 있다.
본 발명의 화합물(I)의 염도 본 발명에 포함된다. 또 염으로서 얻어진 화합물을 유리형으로 하는 방법으로서는 예를들면 산을 사용하는 방법 등을 열거할 수가 있다. 사용되는 산은 보호기의 종류. 기타의 조건에 따라 다르나 산으로서는 염산, 황산, 인산 등의 무기산, 외산, 초산, p-톨루엔술폰산 등의 유기산이 자주 이용된다. 기타 산성 이온 교환수지 등이 사용된다. 또 용매로서는 예를들면 아세톤, 테트라히드로푸란, 메탄올, 에탄올, 디옥산 등의 친수성 유기용매, 물 또는 혼합 용매가 사용되는 일이 많다.
또 화합물(I)은 입체 이성체(예, D-이성체, L-이성체)가 존재하는 경우가 있다. 이 경우에는 이들의 각 이성체 및 이들의 혼합물도 본 발명에 포함된다.
이들 이성체는 단독으로 또는 혼합물의 어느 상태로도 의약으로서 사용할 수가 있다. 또 이들 이성체가 혼합물로서 얻어지는 경우에는 필요에 따라서 통상의 광학분할 방법에 의해 각각 단리시킬 수가 있다.
이와같이하여 얻어지는 화합물(I)은 의약으로서 유용하며, 이를테면 어떤 종의 그램양성, 그램음성균에 대하여 살균력을 갖는다. 즉 화합물(I)은 하기의 표에 기술한 살균력을 갖는다.
[표 1]
Figure kpo00017
Figure kpo00018
화합물 A=나트륨 3-[2-(2-아미노-4-티아조일)-2-메톡시이미노아세트아미드]-2-옥소아제티딘-1-술포네이트.
화하물 B=나트륨 3-[D(-)-N-(4-에틸-2,3-디옥소-1-피페라지노 카르보닐)-페닐글리신아미드]-2-옥소아제티딘-1-술포네이트.
[표 2]
Figure kpo00019
화합물 C=나트륨3-[D(-)-N-(4-에틸-2,3-디옥소-1-피페라지노카르보닐)-페닐글리신아미드]-3-메톡시-2-옥소아제티딘-1-술포네이트
[표 3]
최소저지농도(MIC ) (μg/m
Figure kpo00020
)
Figure kpo00021
Figure kpo00022
화합물 D=나트륨3-[2-(4-에틸-2,3-디옥소-1-피페라지노카르복시아미드 )-2-(2-아미노-4-피아조일)아세트아미드]-2-옥소아제티딘-1-술포네이트.
화합물 E=나트륨3-[DL-2-(4-에틸-2,3-디옥소-1-피페라지노카르복시아미드)-2-티에닐아세트아미드]-2-옥소아제티딘-1-술포네이트.
화합물 F=나트륨 3-[D-2-(4-에틸-2,3-디옥소-1-피페라지노카르복시아미드)-2-티에닐아세트아미드]-2-옥소아제티딘-1-술포네이트.
화합물 G=나트륨 3-[D-2-(4-n-옥틸-2,3-디옥소-1-피페라지노카르복시아미드)-2-페닐아세트아미드]-2-옥소아제티딘-1-술포네이트.
화합물 H=나트륨 3-[2-(4-n-옥틸-2,3-디옥소-1-피페라지노카르복시아미드)-2-(2-아미노-4-티아조일)아세트아미드]-2-옥소아제티딘-1-술포네이트.
[표 4]
최소저지농도(MIC ) (μg/m
Figure kpo00023
)
Figure kpo00024
Figure kpo00025
화합물 I=나트륨 3-(D-2-[(2-옥소-3-푸르푸리덴아미노이미다졸리딘-1-일)-카르복시아미드]-2-페닐아세트아미드)-2-옥소아제티딘-1-술포네이트.
화합물 J=나트륨 3-[2-(4-n-옥틸-2,3,-디옥소-1-피페라지노카르복시아미드)-2-티에닐아세트아미드]-2-옥소아제티딘-1-술포네이트.
화합물 K=나트륨 3-(D-2-[[2-옥소-3-(티오펜-2-알도이미노)-이미다졸리딘-1-일]-카르복시아미드]-2-페닐아세트아미드)-2-옥소아제티딘-1-술포네이트.
화합물 L=나트륨 3-(2-[(옥소-3-푸르푸리덴아미노이미다졸리딘-1-일)-카르복시아미드]-2-티에닐아세트아미드)-2-옥소아제티딘-1-술포네이트.
주) : 배지
TSA=트리프티카제 대두 한천(Baltimore Biologicals 회사제품(미합중국)
B-TSA=Blood-트리프티카제 대두 한천
생쥐에의 정맥주사 투여에 의한 본 발명의 화합물(I)의 급성 독성은 500mg/kg이상이다.
본 발명의 화합물(I)은, 이를테면 상기의 세균에 의한 감염을 일으킨 포유동물(예. 생쥐, 쥐, 인체 등)의 치료에 유용한다.
본 발명의 화합물(I)은 세균감염 치료제로서, 예를들면 상기 포유동물의 호흡기 감염증, 뇨로감염증, 화농성질환, 담도감염증, 장내감염증, 산부인과감염증, 외과감염증 등의 치료에 사용할 수가 있다. 그의 1일 튜여량은 화합물(I)로서 약 20내지 약 200 mg/kg이며, 매일 2 내지 4회 분할하여 1회 약 5 내지 약 100mg/kg의 양을 투여하는 것이 적당하다.
또 화합물(I) 또는 생리학적으로 허용될 수 있는 염을 상투수단에 의해 이를테면 정제, 캅셀제, 적제(滴劑)등의 제형으로 경구적으로 투여 가능하며, 또는 상투수단에 의해, 이를테면 주사제로 성형하여 상투수단에 의해 제조된 멸균성 담체중에 배합하여 비경구적으로 투여할 수가 있다.
이하에 참고예 및 실시예를 열거하여 본 발명을 보다 구체적으로 설명 하겠다.
[참고예 1]
6β-벤질옥시카르복시아미드-6-메톡시페니실란산-1-옥시드메틸에스테르 4.1g, n-아밀메르캅탄 10m
Figure kpo00026
의 혼합물을 110℃에서 24시간 교반하였다. 과잉의 n-아밀메르캅탄을 유기하고 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피를 행하였다. n-헥산 -초산에틸(2:1)에서 용출하여 4β-n-아밀디티오-3β-벤질옥시카르복시아미드-3α-메톡시-2-옥소아제티딘-1-(α-이소프로페닐)초산 메틸에스테르 2.5g을 얻었다.
IRν
Figure kpo00027
cm-1: 3300, 1767, 1736
NMR(CDCl3, ppm) : 0.93(t-CH3), 1.2-1.7(m, -CH2-), 1.92(s, -CH3), 2.76(t, -S-CH2-), 3.60(s-CH3), 3.83(s, -CH3), 4.92(s, -CH-), 5.07(s, -CH-), 5.20(m, =CH2), 5.23(s, -CH2)-, 5.66(s, NH), 7.42(s, 방향족 H).
[참고예 2]
4β-n-아밀디티오-3β-벤질옥시카르복시아미드-3α-메톡시-2-옥소아제티딘-1-(α-이소프로페닐)초산 메틸에스테르 2.3g의 염화메틸렌 60m
Figure kpo00028
용액에 트리에틸아민 0.15g을 첨가하고, 실온에서 1.5시간 교반을 행하였다. 용매를 유거하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 행하였다. n-헥산-초산에틸(4 : 1)에서 용출을 행하여 4β-n-아밀디티오-3β-벤질옥시카르복시아미드-3α-메톡시-2-옥소아제티딘-1-(α-이소프로필리덴)초산 메틸에스테르 2.2g을 얻었다.
IRν
Figure kpo00029
cm-1: 3300, 1768, 1735.
NMR(CDCl3, ppm) : 0.92(t-CH3), 1.15-1.98(m, -CH2-), 2.08(s, -CH3), 2.32(s, -CH3), 2.65(t, -S-CH2-), 3.64(s, -CH3), 3.83(s, -CH3), 5.23(s, -CH2), 5.32(s, -CH-)-, 5.70(s, NH), 7.42(s, 방향족 H).
[참고예 3]
4β-n-아밀디티오-3β-벤질옥시카르복시아미드-3α-메톡시-2-옥소아제티딘-1-(α-이소프로필리텐)초산 메틸에스테르 2.1g의 에탄올 용액 40m
Figure kpo00030
에, 라네닉켈 18m
Figure kpo00031
로 첨가하여 실온에서 1시간 교반을 행하였다. 라네닉켈을 여거한 후, 여액의 용매를 유거하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 행하였다. n-헥산-초산에틸(3 : 1)에서 용출을 행하여 3-벤질옥시카르복시아미드-3-메톡시-2-옥소아제티딘-1-(α-이소프로필리덴)초산메틸에스테르 0.62g을 얻었다.
IRν
Figure kpo00032
cm-1: 1760, 1718, 1510
NMR(CDCl3, ppm) : 1.93(s-CH3), 2.20(s, -CH3), 3.50(s, -CH3), 3.70(s, -CH3), 3.91(dd,J=4, 6Hz, C4-H), 5.13(s, -CH2-), 6.03(s, NH), 7.26(s, 방향족 H).
[참고예 4]
3-벤질옥시카르복시아미드-3-메톡시-2-옥소아제티딘-1-(α-이소프로필리덴)초산메틸에스테르 6.0g의 염화메틸렌 150m
Figure kpo00033
용액을 -50℃ 내지 -30℃로 유지하면서, 오존을 도입시켰다. 1시간 후, 반응액이 청색으로 된 이후에 질소을 도입하여 과잉의 오존을 제거하고, 여기에 디메틸술피드를 첨가하여 실온에서 1시간 교반을 행하였다. 반응액을 수세하고, 용매를 유거하여 3-벤질옥시카르복시아미드-3-메톡시-2-옥소아제티딘-1-α-케토초산 메틸에스테르 6.1g을 얻었다. 이것을 메탄올 75㎖에 용해시키고, 0.002나트륨 메틸라아타ㅡ메탄올 용액 19㎖를 첨가하여, 실온에서 15분간 교반을 행하였다. 초산 0.3g을 첨가하여 용매를 유거하고, 잔류물을 초산에틸에 용해하고, 수세후, 용매를 유거, 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피를 행하였다. 초산에틸-n-헥산(1 : 1)에서 용출을 행하여, 3-벤질옥시카르복시아미드-3-메톡시-2-옥소아제티딘 2.7g을 결정으로서 얻었다.
선광도 :
Figure kpo00034
+68.2°(c=1, MeOH)
IRν
Figure kpo00035
cm-1: 3420, 1774, 1723.
NMR(CDCl3, ppm) : 3.45(s-CH3), 3.60(d,J=6Hz, C4-H), 3.80(d, J=6Hz, C4-H), 5.14(s, -CH2-), 6.74(broad s, NH), 7.34(s, 방향족 H).
[참고예 5]
3-벤질옥시카르복시아미드 -2-옥소아제티딘-1- (2-이소프로페닐)초산 메틸에스테르 14g의 무수테트라히드로푸란 400m
Figure kpo00036
용액을 교반하면서 -30 내지 -20℃로 유지하고 차아염소산 t-부틸 5.7m
Figure kpo00037
, 다음에 메탄올 32m
Figure kpo00038
에 리튬 0.348g을 첨가한 용액을 첨가하였다. -15℃에서 30분 유지한 후, 초산 1m
Figure kpo00039
를 첨가하여 용매를 유거하였다. 잔류물을 초산에틸에 용해하고, 수세후 용매를 유거하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 행하여 n-헥산-초산에틸(1 : 1)에서 용출하였더니, 3-벤질옥시카르복시아미드-3-메톡시-2-옥소아제티딘-1-(α-이소프로필리덴)초산 메틸에스테르 11.1g이 결정으로서 얻어졌다.
융점 : 77℃
IRν
Figure kpo00040
cm-1: 1761, 1723.
NMR(CDCl3, ppm) : 1.91(s,-CH3), 2.22(s,-CH3), 3.53(s,-CH3), 3.73(s, -CH3) , 4.1(ABq, J=6Hz, C4-H), 5.20(s, -CH2-), 6.58(s, NH), 7.36(s, 방향족 H).
[참고예 6]
참고예 5에서 얻은 3-벤질옥시카르복시아미드-3-메톡시-2-옥소아제티딘-1-(α-이소프로필리덴)초산 메틸에스테르 7.2g의 염화메틸렌 150m
Figure kpo00041
용액을 -50 내지 -30℃로 유지하면서, 오존을 도입시켰더니 55분 후에 반응액이 청색을 나타내었다. 질소가스를 도입하였더니 반응액이 무색으로 된후에, 디메틸 술피드 6m
Figure kpo00042
를 첨가하여 실온에서 30분 교반을 행하였다. 반응액을 소세하고, 용매를 유거하여 3-벤질옥시카르복시아미드-3-메톡시-2-옥소아제티딘-1-α-케토초산 메틸에스테르 8.1g을 얻었다. 이것을 메탄올 100m
Figure kpo00043
에 용해하고, 0.002%나트륨 메틸라아트-메탄올 용액 25m
Figure kpo00044
를 첨가하고, 실온에서 15분간 교반을 행한 다음 수세후 용매를 유거하였더니 3-벤질옥시카르복시아미드-3-메톡시-2-옥소아제티딘 3.3g이 결정으로서 얻어졌다. 본 제품의 IR, NMR은 참고예 4에서 얻은 광학 활성체와 일치한다.
선광도 :
Figure kpo00045
0° (C=1, MeOH)
[참고예 7]
3-페닐초산아미드-2-옥소아제티딘-1-(α-이소프로필리덴) 초산 메틸에스테르 47.5g의 염화메틸렌 750m
Figure kpo00046
용액을 -70℃이하로 냉각하고 분말화한 5염화인 93.7g, 피리딘 71.2g을 첨가하여 빙수중에서 70분간 교반을 행하였다. 반응액을 -70℃로 냉같하고, n-부탄을 150m
Figure kpo00047
첨가하여 서서히 0℃로 하였다. 1시간후 빙수 300m
Figure kpo00048
를 첨가하여 수층을 취하고 탄산수소나트륨으로 액성을 pH 6.2로 하였다. 클로로포름에서 추출하고, 용매를 유거하여 3-아미노-2-옥소아제티딘-1-(α-이소프로필리덴)-초산 메틸에스테르 26g을 얻었다.
IRν
Figure kpo00049
cm-1: 3400, 3330, 1750, 1720.
NMR(CDCl3, ppm) : 1.90(s, -CH3), 2.04(br, s, NH2), 2.16(s, -CH3), 3.2-3.9(m, -CH2-), 3.73(s-CH3), 4.28(m,
Figure kpo00050
).
[참고예 8]
3-아미노-2-옥소아제티딘-1-(α-이소프로필리덴)초산 메틸에스테르 58g의 염화메틸렌 240m
Figure kpo00051
용액에 빙냉하 교반하면서, 프로필렌옥사이드 120m
Figure kpo00052
, 다음에 카르보벤족시 클로라이드 56.3g을 첨가하였다. 반응액을 실온으로 하고 30분간 교반을 행하였다. 용매를 유거하고, 잔류물에 에테르를 첨가하였더니 결정이 석출되었다. 3-벤질옥시카르복시아미드-2-옥소아제티딘-1-(α-이소프로필리덴)초산 메틸에스테르 82.6g이 얻어졌다.
IRν
Figure kpo00053
cm-1: 3280, 1738, 1710.
NMR(CDCl3, ppm) : 1.95(s-CH3), 2.19(s, -CH3), 3.4-3.9(m, -CH2-), 3.74(s, OCH3), 4.89(m,
Figure kpo00054
), 5.11(s, -CH2-), 5.66(d, NH), 7.34(s, 방향족 H).
참고예 9
3-벤질옥시카르복시아미드-2-옥소아제티딘-1-(α-이소프로필리덴)초산 메틸에스테르 13.3g의 염화메틸렌 400m
Figure kpo00055
용액을 -30℃ 내지 -20℃로 냉각하에 오존을 도입시켰다. 2시간 후 반응액이 청색으로 된 이후에 질소를 도입하여 과잉의 오존을 제거하고, 여기에 디메틸술피드 20m
Figure kpo00056
를 첨가하여 실온에서 1시간 교반을 행하였다. 반응액을 수세하고, 용매를 유거하여 3-벤질옥시카르복시아미드-2-옥소아제티딘 -1-α-케토초산 메틸에스테르 19.9g이 얻어졌다. 이것을 메탄올 200m
Figure kpo00057
에 용해하고, 0.002% 나트륨 메틸라아트-메탄올 용액 30m
Figure kpo00058
를 첨가하여 실온에서 15분간 교반을 행하였다. 반응액에 초산 0.5g을 첨가하여 용매를 유거하고, 빙수-메탄올(3 : 1)을 첨가하였더니 3-벤질옥시카르복시아미드-2-옥소아제티딘 7.62g이 얻어졌다.
IRν
Figure kpo00059
cm-1: 3350, 1740, 1725, 1700.
NMR(DMSO-d6, ppm) : 3.08-3.40(m, -CH2-), 4.63(m, -CH), 5.00(s, -CH2-), 7.28(s, 방향족 H), 7.80(s,
Figure kpo00060
), 7.85(d, NH).
[참고예 10]
3-벤질옥시카르복시아미드-2-옥소아제티딘 220mg, 함수팔라듐-탄소 400 mg을 알코올 12m
Figure kpo00061
에 현탁시키고, 수소 기류 하에서 격력하게 교반을 행하였다. 30분후 촉매를 여거하고 여액을 농축하여 3-아미노-2-옥소아제티딘 76mg을 결정으로서 얻었다.
IRν
Figure kpo00062
cm-1: 3425, 3300, 1760.
NMR(DMSO-d6, ppm) : 2.63(br, s, -NH2), 2.80-3.33(m, -CH2-), 4.00 (m,
Figure kpo00063
), 7.63(s, -NH).
[참고예 11]
3-벤질옥시카르복시아미드-3-메톡시-2-옥소아제티딘 0.20g, 팔라듐 0.50g, THF 5m
Figure kpo00064
의 혼합물을 수소 기류 중에서, 1.5시간 교반을 행하였다. 촉매를 여거하고, 여액을 농축하여 3-아미노-3-메톡시-2-옥소아제티딘 0.09g을 얻었다.
IRν
Figure kpo00065
cm-1: 3250, 1740.
NMR(CDCl3, ppm) : 2.35(broad s, NH2), 3.40(dd, J=6Hz, C4-H), 3.45(s, CH3), 6.7(broad s, NH).
[참고예 12]
3-아미노-3-메톡시-2-옥소아제티딘 0.20g을 염화메틸렌 20m
Figure kpo00066
에 용해하고, -15℃로 냉각하에 프로필렌옥사이드 100m
Figure kpo00067
를 첨가하고, 이어서 D-N-(4-에틸 -2,3-디옥소-1-피페라지노카르보닐)페닐글리신 0.76g으로부터 얻은 산염화물의 염화메틸렌 10m
Figure kpo00068
용액을 첨가하였다. 동일한 온도에서 30분간 교반한 후에 피리딘 0.475g을 첨가하고 또 1시간 동안 교반한다. 반응액을 감압하에서 농축하고 잔류물에 빙수를 가하고 THF-초산에틸에서 추출을 행하였다. 추출액을 수세한 후 감압하에서 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에서 정제를 행하여 3-[N-(4-에틸-2,3-디옥소-1-피페라지노카르보닐)-D-페닐글리신아미드]-3-메톡시-2-옥소아제티딘 0.43g을 얻었다.
IRν
Figure kpo00069
cm-1: 3270, 1760, 1710, 1670, 1505, 1190.
NMR(DMSO-d6, ppm) : 1.10(t, J=7Hz, CH3), 3.02(dd, J=3.6Hz, C4-βH ), 3.39(t, J=6Hz, C4-αH), 3.41(q, J=7Hz, -CH2-), 3.45-3.65(m, -CH2), 3.80-4.00cm, -CH2), 4.86(ddd, J=3, 6, 8Hz, C3-H), 5.46(d, J=8Hz,
Figure kpo00070
), 7.2-7.5(m, 방향족 H), 8.00(s, NH), 9.12(d, J=8Hz, NH), 9.81(d, J=8Hz, NH).
[참고예 13]
3-벤질옥시카르복시아미드-2-옥소아제티딘 0.331g의 에탄올 25ml용액에 10%팔라듐탄소 0.5g을 첨가하고, 수소기류중 1시간 교반을 행하였다. 촉매를 여거하고, 여액을 농축하여 얻어지는 3-아미노-2-옥소아제티딘의 DMF 5ml용액에, D-N-(3-푸르프리덴아미노-2-옥소-1-이미다졸리디노카르보닐) 페닐글리신 0.535g과 디시클로헥실카르보디아미드 0.341g과를 첨가하여 2시간 교반을 행하였다. 석출되는 결정을 여거후, 여액을 농축하여 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제를 행하여 3-[D-2-[(3-푸르프리덴아미노-2-옥소아미다졸리딘-1-일)-카르복시아미드,]-2-페닐아세트아미드]-2-옥소아제티딘 0.514g을 얻었다.
IRν
Figure kpo00071
cm-1: 3300, 1750, 1720, 1660.
[참고예 14]
3-아미노-2-옥소아제티딘 0.344g의 DMF(6ml)-염화메틸렌(6ml)혼합용액에 1-헥사메틸렌카르복시알데히드 디메틸아세틸 0.693g의 염화메틸렌 6ml용액을 첨가하였다. 1시간 동안 실온에서 교반한 다음, 염화메틸렌을 첨가하여, 수세후, 농축하여 3-[(헥사히드로-1H-아제핀-1-일)메틸렌아미노]-2-옥소아제티딘 0.2g을 얻었다.
IRν
Figure kpo00072
cm-1: 3180, 2430, 1740, 1700, 1620.
NMR(DMSO-d6, ppm) : 1.64-3.40(m. -CH2-), 3.36(t, J=6Hz, C4- βH), 3.90(dd, J=2,6Hz, C4-αH), 4.40(dd, J=2,6Hz, C3-H), 7.46(s, -CH=N-).
[참고예 15]
참고예 4에서 얻은 3-벤질옥시카르복시아미드-3-메톡시-2-옥소아제티딘 2.5g의 THF 25ml용액에 팔라듐흑 0.5g을 첨가하고, 수소기류 중 1시간 교반한후 촉매를 여거하였다.
한편으로 N-카르보벤족시-D-알라닌 4.46g의 THF 35ml 용액을 -40℃로 냉각하고 디포스겐 1.89g과 트리에틸아민 4.2g을 첨가시킨 용액을 조정하여, 여기에 상기 여액을 -40℃에서 첨가하고 실온에서 2시간 교반을 행하였다. 반응액을 여과하고, 여액을 감압하에 농축, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제를 행하여 3-(N-카르보벤족시-D-알라닌아미드)-3-메톡시-2-옥소아제티딘 0.905g을 얻었다.
Figure kpo00073
+79.5°(c=1, MeOH).
IRν
Figure kpo00074
cm-1: 1755, 1680, 1515.
NMR(DMSO-d6, ppm) : 1.22(d, J=7Hz, CH3), 3.32(s,-OCH3), 3.40, 3.4 8(each d, J=7Hz, C4-H), 4.12(m, -CH-), 5.04(s, CH2)7.36(s, 방향족 H), 8.26 (s, NH), 8.98(d, J=7Hz, NH).
[참고예 16]
3-(카르보벤족시-D-알라닐아미노)-3-메톡시-2-옥소아제티딘 0.482g, 팔라듐흑 0.5g, THF 10ml, 메탄올 5ml의 혼합물을 수소기류 중 30분간 교반을 행하였다. 촉매를 여거하고, 여액은 감압하 농축 건고하였다. 잔사를 디메틸아세트아미드 2ml에 용해하고, 트리에틸아민 0.2g을 첨가하여 빙냉하 교반하면서, 4-에틸-2,3-디옥소 -1-피페라지노카르보닐클로라이드 0.337g의 THF 6ml 용액을 첨가하여 실온에서 1시간 교반을 행하였다. 반응액을 여과하고, 여액을 감압하에 농축하여 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피에 의해 정제를 행하여 3-[D-N-(4-에틸-2,3-디옥소-1-피페라지노카르보닐)알라닐아미노]-3-메톡시-2-옥소아제티딘 0.432g을 얻었다.
IRν
Figure kpo00075
cm-1: 1760, 1710, 1670, 1510.
NMR(DMSO-d6, ppm) : 1.10(t, J=7Hz, CH3), 1.34, 1.44(each d, J=7Hz, CH3), 3.36(s, CH3), 3.90(m, -CH2-), 4.48(m, -CH-), 8.31(broad, s, NH), 9.74(d, J=7Hz, NH), 9.82(s, NH).
참고예 17
3-아미노-2-옥소아제티딘 또는 3-아미노-3-메톡시-2-옥소아제티딘에 참고예 12=A, 참고예 13=B, 참고예 14=C, 참고예 15=D 및 참고예 16=E와 똑같은 방법으로 아실화제를 반응시키고 처리함으로써 하기에 기재한 화합물을 얻었다. 또, 하기에 있어서 (a)는 생성물을, (b)는 원료화합물을, (c)는 대응하는 방법을, (d)는 생성물의 물리화학적 함수를 각각 기재하였다.
(1) (a) 3-페닐아세트아미드-2-옥소아제티딘
(b) 3-아미노-2-옥소아제티딘
(c) A
(d) IRν
Figure kpo00076
cm-1: 3330, 3270, 1780, 1655.
NMR(DMSO-d6, ppm) : 3.05(dd , J=35Hz, C4-βH), 3.40(t, J=5Hz, C4-αH), 3.46(s, -CH2-), 4.38(ddd, J=3,5,8Hz, C3-H), 7.28(s,방향족 H), 7.93(broad s.NH), 8.67(d, J=8Hz, NH).
(2) (a) 3-티에닐아세트아미드-2-옥소아제티딘
(b) 3-아미노-2-옥소아제티딘
(c) A
(d) IRν
Figure kpo00077
cm-1: 1775, 1715, 1650, 1530.
NMR(DMSO-d6, ppm) : 3.07(dd , J=3,5Hz, C4-βH), 3.42(t, J=5Hz, C4-αH), 3.69(s, -CH2-), 4.85(ddd, J=3,5,8Hz, C3-H), 6.8-7.4(m, 티에닐 H), 7.96(br,s,NH), 8.77(d, J=8Hz, NH).
(3) (a) 3-[2-(2-클로로아세트아미드-4-티아조일)-2-메톡시이미노아세트아미드]-2-옥소아제티딘(신이성체)
(b) 3-아미노-2-옥소아제티딘
(c) A
(d) IRν
Figure kpo00078
cm-1: 1740, 1690, 1660.
NMR(DMSO-d6, ppm) : 3.14(dd , J=3,5Hz, C4-βH), 3.49(t, J=5Hz, C4-αH), 3.90(s, -CH2-), 4.37(s, ClCH2-), 4.99(ddd, J=3,5C3-H), 7.43(s,
Figure kpo00079
), 8.02(s, NH), 9.22(d, J=8Hz, NH), 12.86(br, s, NH).
(4) (a) 3-[2-(2-클로로아세트아미드-4-티아조일)아세트아미드]2-옥소아제티딘
(b) 3-아미노-2-옥소아제티딘
(c) A
(d) IRν
Figure kpo00080
cm-1: 1740, 1725, 1703, 1655.
NMR(DMSO-d6, ppm) : 3.09(dd , J=35Hz, C4-βH), 3.42(t, J=5Hz, C4-αH), 3.54(s, -CH2-), 4.36(s, ClCH2-), 4.86(ddd, J=3, 5, 8Hz, C3-H), 6.97(s,
Figure kpo00081
), 7.96(s, NH), 8.65(d, J=8Hz, NH).
(5) (a) 3-(α-술포페닐아세트아미드)-2-옥소아제티딘 나트륨염
(b) 3-아미노-2-옥소아제티딘
(c) A
(d) IRν
Figure kpo00082
cm-1: 1750, 1655, 1510, 1210, 1190, 1040.
NMR(DMSO-d6, ppm) : 3.03(dd , J=2.5,5Hz, C4-βH), 3.39(t, J=5Hz ; C4-αH), 4.54(s, -CH), 4.82(ddd, J=2.5, 5.8Hz, C3-H), 7.1-7.6(m,방향족 H(m, H), 7.92(broad s, NH), 8.77(d, J=9Hz, NH).
(6) (a) 3-[D-2-(벤질옥시카르복시아미드)-2-페닐아세트아미드]-2-옥소아제티딘
(b) 3-아미노-2-옥소아제티딘
(c) B
(d) IRν
Figure kpo00083
cm-1: 3330, 1760, 1740, 1690, 1670.
NMR(DMSO-d6, ppm) : 2.92(dd , J=3,6Hz, C4-βH), 3.33(t, J=6Hz, C4-αH), 4.82(ddd, J=3,6, 8Hz, C3-H), 5.03(s, -CH2-), 5.23(d, J=8Hz, -CH-), 7.31(s, 방향족 H), 7.81(d, J=8Hz, NH), 7.93(s, NH), 8.88(d, J=8Hz, NH).
(7) (a) 3-[2-(2-클로로아세트아미드-4-티아조일)-2-메톡시이미노 아세트아미드]-3-메톡시-2-옥소아제티딘(신이성체)
(b) 3-아미노-3-메톡시-2-옥소아제티딘
(c) A
(d) IRν
Figure kpo00084
cm-1: 3280, 1760, 1675, 1540.
NMR(d6-DMSO, ppm) : 3.44(s, -CH3), 3.60(ABq, J=6,20Hz, C4-H2), 3.92(s, -CH3), 4.38(s, -CH2-), 7.42(s, 방향족 H), 8.33(s, -NH), 9.78(s,- NH), 12.75(s, NH).
(8) (a) 3-시아노아세트아미드-2-옥소아제티딘
(b) 3-아미노-2-옥소아제티딘
(c) A
(d) IRν
Figure kpo00085
cm-1: 2270, 1770, 1715, 1662, 1511.
NMR(DMSO-d6, ppm) : 3.10(dd , J=2,6Hz, C4-βH), 3.35(s, -CH2-), 3.40(t, J=6Hz, C4-αH), 3.72(s, -CH2-), 4.80(ddd, J=2,6,8Hz, C3-H), 7.93 (s, NH), 8.84(d, J=8Hz, NH).
(9) (a) 3-(1H-테트라졸-1-아세트아미드)-2-옥소아제티딘
(b) 3-아미노-2-옥소아제티딘
(c) A
(d) IRν
Figure kpo00086
cm-1: 3280, 1735, 1670.
NMR(DMSO-d6, ppm) : 3.14(dd , J=2,5Hz, C4-βH), 3.46(t, J=5Hz, C4-αH), 4.90(q, J=2,5Hz, C3-H), 5.35(s, -CH2-), 8.03(broad s, NH), 9.15(broad s, NH), 9.35(s,
Figure kpo00087
).
(10) (a) 3-[(3-(2,6-디클로로페닐)-5-메틸이속사졸-4-일]카르복시아미드-2-옥소아제티딘
(b) 3-아미노-2-옥소아제티딘
(c) A
(d) IRν
Figure kpo00088
cm-1: 1760, 1660.
NMR(DMSO-d6, ppm) : 2.68(s, CH3), 3.07(dd , J=2,5Hz, C4-βH), 3.39(t, J=5Hz, C4-αH), 4.87(ddd, J=2,5Hz, C3-H), 7.53(s, 방향족 H), 8.60(d, J=8Hz, NY).
(11) (a) 3-(N-카르보벤족시-D-알라닌아미드-2)-옥소아제티딘
(b) 3-아미노-2-옥소아제티딘
(c) A
(d) IRν
Figure kpo00089
cm-1: 1770, 1720, 1675, 1645.
NMR(DMSO-d6, ppm) : 1.22(d , J=7Hz, CH3), 3.06(dd, J=2,6Hz, C4-βH), 3.40(t, J=6Hz, C4-αH), 4.06(dd, J=778Hz, -CH-), 4.85(ddd, J=2,6, 8Hz, C3-H), 5.05(s, -CH2-), 7.38(s, 방향족 H), 7.94(broad s, NH), 8.52(d, J=8Hz, NH).
(12) (a) 3-(벤질 Nα-카르보벤족시-γ-D-글루타밀-D-알라닌아믿 )-2-옥소아제티딘
(b) 3-아미노-2-옥소아제티딘
(c) A
(d) IRν
Figure kpo00090
cm-1: 3260, 1740, 1700, 1655, 1640, 1550, 1520.
NMR(DMSO-d6, ppm) : 1.17(d , J=7Hz, CH3-), 1.93(m, -CH2-), 2.22 (dd, J=7Hz, CH2CO-), 3.03(dd, J=2.6Hz, C4-βH), 3.38(t, J=6Hz, C4-αH), 4.84(ddd, J=2,6,8Hz, C3-αH), 5.05(s, -CH2-), 5.12(s, -CH2-), 7.37(s, 방향족 H), 7.73(d, J=8Hz, NH), 7.92(s, NH), 7.95(d, J=8Hz, NH), 8.48(d, J=8Hz, NH).
(13) (a) 3-(α-우레이도페닐아세트아미드 )-2-옥소아제티딘
(b) 3-아미노-2-옥소아제티딘
(c) B
(d) IRν
Figure kpo00091
cm-1: 3440, 3340, 3280, 3250, 1760, 1740, 1650, 1540.
NMR(DMSO-d6, ppm) : 2.97(dd , J=3,6Hz, C4-βH), 3.38(t, J=6Hz, C4-αH), 4.86(ddd, J=3,6,8Hz, C3-H), 5.32(d, J=3Hz, -CH-), 5.70(s, NH2), 6.82(d, J=8Hz, NH), 7.35(broad s, 방향족 H), 7.99(s, NH), 9.02(d, J=8Hz, NH).
(14) (a) 3-[D-2-(4-에틸-2,3-디옥소-1-피페라지노카르복시 아미드 )-2-페닐아세트 아미드]-3-메톡시-2-옥소아제티딘
(b) 3-아미노-3-메톡시-2-옥소아제티딘
(c) A
(d) IRν
Figure kpo00092
cm-1: 3270, 1760, 1710, 1670, 1505, 1190.
NMR(DMSO-d6, ppm) : 1.09(t , J=7Hz, CH3), 3.36(s, -CH3), 5.60(d, J=7Hz, -CH-), 8.25(s, NH), 9.60(s, NH), 9.78(d, J=7Hz, NH).
(15) (a) 3-[D-2-(4-에틸-2,3-디옥소-1-피페라지노카르복시아미드]-4-히드록시페닐아세트아미드-2-옥소아제티딘
(b) 3-아미노-2-옥소아제티딘
(c) A
(d) IRν
Figure kpo00093
cm-1: 1750, 1710, 1670, 1505.
NMR(DMSO-d6, ppm) : 1.09(t, J=8Hz, -CH3), 4.86(m, C3-H), 5.32(d, J=7Hz, -CH-), 6.98(ABq, J=9,46Hz, 페닐 H), 7.96(s, NH), 8.69(d, J=8Hz, NH), 9.70(d, J=7Hz, NH).
(16) (a) 3-(4-에틸-2,3-디옥소-1-피페라지노카르복시아미드)-2-옥소아제티딘
(b) 3-아미노-2-옥소아제티딘
(c) A
(d) IRν
Figure kpo00094
cm-1: 3280, 1745, 1710, 1675, 1520.
NMR(DMSO-d6, ppm) : 1.11(t, J=7Hz, CH3), 3.27(dd, J=3,6Hz, C4-βH), 3.42(t, J=6Hz, C4-αH), 3.42(q, J=7Hz, -CH2), 3.5-4.1(m, -CH2-), 4.87(ddd, J=3,6,8Hz, C3-H), 7.98(s, NH), 9.18(d, J=8Hz, NH).
(17) (a) 3-[N-(4-에틸-2,3-디옥소-1-피페라지노카르보닐)-D-알라닌아미드]-2-옥소아제티딘
(b) 3-아미노-2-옥소아제티딘
(c) A
(d) IRν
Figure kpo00095
cm-1: 3290, 1730, 1700, 1665.
NMR(DMSO-d6, ppm) : 1.10(t, J=7Hz, -CH3), 1.30(d, J=7Hz, -CH3), 3.06(dd, J=3,6Hz, C4-βH), 3.4-4.1(m, -CH2=), 3.43(q, J=7Hz, -CH2-), 3.46(t, J=6Hz, C4-αH), 4.34(5, J=7Hz, -CH), 4.88(ddd, J=3,6,8Hz, C3-H), 7.99(s, NH), 8.78(d, J=8Hz, NH), 9.25(d, J=7Hz, NH).
(18) (a) 3-(2-메톡시이미노-2-피닐아세트아미드)-2-옥소아제티딘(신이성체)
(b) 3-아미노-2-옥소아제티딘
(c) B
(d)
NMR(CDCl3,d6,ppm) : 3.26(dd, J=2, C4-βH), 3.52(t, J=5Hz, C4- αH), 3.92(s, CH3), 4.96(ddd, J=2,5,8Hz, C3-H), 6.47(br, s, NH), 7.2-7.7(m, 방향족 H).
(19) (a) 3-[D-2-(4-에틸-2,3-디옥소-1-피페라지노카르복시아미드)-2-(4-메톡시페닐) 아세트아미드]-2-옥소아제티딘
(b) 3-아미노-2-옥소아제티딘
(c) A
(d) IRν
Figure kpo00096
cm-1: 3280, 1750, 1710, 1670, 1505.
NMR(DMSO-d6, ppm) : 1.09(t, J=7Hz, -CH3), 2.94(dd, J=3,6Hz, C4-βH), 3.38(t, J=6Hz, C4-αH), 3.41(q, J=7Hz, -CH2-), 3.4-4.1(m, -CH2-), 3.76(s, -CH3), 4.86(ddd, J=3,6,8Hz, C3-H), 5.38(d, J=7Hz), -CH-), 6.93-7.33(ABq, J=9Hz, 방향족 H), 7.98(s, NH), 9.04(d, J=8Hz, NH), 9.74(d, J=7Hz, NH).
(20) (a) 3-[D-2-[2-(2-클로로아세트아미드)-4-티아조일)-2-메톡시아미노아세트아미드]-2-페닐아세트아미드]-2-옥소아제티딘(신 및 안티이성체의 혼합물)
(b) 3-아미노-2-옥소아제티딘
(c) E
(d) IRν
Figure kpo00097
cm-1: 3270, 1740, 1660, 1540
NMR(DMSO-d6, ppm) : 2.97(dd, J=3,6Hz, C4-βH), 3.42(t, J=6Hz, C4-αH), 3.88(s, -CH3), 4.39(s, ClCH2-), 4.93(ddd, J=3,6,8Hz, C3-H), 5.62(d, J=8Hz,
Figure kpo00098
), 7.2-7.6(m, 방향족 H), 7.47(s,
Figure kpo00099
), 8.03(s, NH), 8.93(d, J=8Hz, NH), 9.34(d, J=8Hz, NH), 12.7(broad s, NH).
(21) (a) 3-[D-2-(6-브로모-1,4-디히드로-1-에틸-4-옥소티에노[2,3 -b] 피리딘-3-카르복시아미드)-2-페닐아세트아미드]-2-옥소아제티딘
(b) 3-아미노-2-옥소아제티딘
(c) E
(d) IRν
Figure kpo00100
cm-1: 3290, 1770, 1660, 1600, 1530, 1500.
NMR(DMSO-d6, ppm) : 1.43(t, J=7Hz, CH3-), 2.97(dd, J=3,6Hz, C4-βH), 3.40(t, J=6Hz, C4-αH), 4.27(q, J=7Hz, -CH2-), 4.90(ddd, J=3,6,8Hz, C3-H), 5.70(d, J=7Hz, -CH-), 7.2-7.6(m, 페닐H), 7.36(s, 방향족 H), 7.98(s, NH), 8.70(s, H), 9.11(d, J=8Hz, NH)), 10.95(d, J=7Hz, NH).
(22) (a) 3-[2-(4-에틸-2,3-디옥소-1-피페라지노카르복시아미드)-2-(2-클로로아세트아미드-4-티아조일) 아세트아미드]-2-옥소아제티딘
(b) 3-아미노-2-옥소아제티딘
(c) B
(d) IRν
Figure kpo00101
cm-1: 3270, 1740, 1702, 1670.
NMR(DMSO-d6, ppm) : 1.10(t, J=7Hz, CH3), 3.40(q, J=7Hz, -CH2-), 3.4-4.1(m, -CH2-), 4.87(broad s, C3-H), 4.37(s, ClCH2-), 5.55(d, J=7Hz, -CH-), 7.22(s, 방향족 H), 7.98(s, NH), 8.91(d, J=8Hz, NH), 9.76(d, J=7Hz, NH), 12.6(broad s, NH).
(23) (a) 3-[2-(4-에틸-2,3-디옥소-1-피페라지노카르복시아미드)-2-(2-아세트 아미드-4-티아조일) 아세트아미드]-2-옥소아제티딘
(b) 3-아미노-2-옥소아제티딘
(c) B
(d) IRν
Figure kpo00102
cm-1: 3270, 1740, 1710, 1670.
NMR(DMSO-d6, ppm) : 1.10(t, J=7Hz, -CH3), 2.14(s, CH3), 3.0-3.7(m, C4-H), 4.83(m, C3-H), 5.56(d, J=7Hz,
Figure kpo00103
), 7.18(s,
Figure kpo00104
), 7.97(s, NH), 9.13(d, J=8Hz, NH), 9.73(d, J=7Hz, NH), 12.2(borad s, NH).
(24) (a) 3-[2-(2-클로로아세트아미드-4-티아조일)-2-메톡시이미노아세트 아미드]-2-(2-클로로아세트아미드-4-티아조일) 아세트아미드]-2-옥소아제티딘(신이성체)
(b) 3-아미노-2-옥소아제티딘
(c) B
(d) IRν
Figure kpo00105
cm-1: 3250, 1745, 1655, 1550.
NMR(DMSO-d6, ppm) : 3.0-3.2(m, C4-βH), 3.44(t, J=6Hz, C4-αH), 3.88(s, -CH3), 4.32(s, ClCH2-), 4.86(m, C3-H), 5.62(d, J=8Hz, -CH-), 7.13(s,
Figure kpo00106
), 7.51(s,
Figure kpo00107
), 8.00(s, NH), 8.76(d, J=8Hz, NH), 9.21(d, J=8Hz, NH), 12.1(broad s, NH).
(25) (a) 3-[D-2-(2,3-디옥소-n-옥틸-1-피페라지노카르복시아미드)-2-페닐아세트아미드]-2-옥소아제티딘
(b) 3-아미노-2-옥소아제티딘
(c) B
(d) IRν
Figure kpo00108
cm-1: 1775, 1710, 1670, 1500, 1085.
NMR(DMSO-d6, ppm) : 0.7-1.7(m, -CH2-, CH3), 2.93(ddd, J=3,6Hz, C4-βH), 3.36(t, J=6Hz, C4-αH), 3.2-4.1(m, -CH2-), 4.85(ddd, J=3,6,8Hz, C3-H), 5.42(d, J=7Hz, -CH-), 7.2-7.5(m, 방향족 H), 7.98(s, NH), 9.12(d, J=8Hz, NH), 9.83(d, 7Hz, NH).
(25) (a) 3-[D-2-(쿠말린-3-카르복시아미드)-2-페닐아세트아미드]-2-옥소아제티딘
(b) 3-아미노-2-옥소아제티딘
(c) E
(d) IRν
Figure kpo00109
cm-1: 3280, 1795, 1740, 1710, 1660, 1610, 1560, 1180.
NMR(DMSO-d6, ppm) : 3.01(dd, J=3,6Hz, C4-H), 3.43(t, J=6Hz, C4-H), 4.95(ddd, J=3,6,8Hz, C3-H), 5.72(d, J=7Hz, -CH-), 7.3-9.0(m, 방향족 H), 9.23(d, J=8Hz, NH), 9.68(d, J=7Hz, NH).
(27) (a) 3-[2-(2,3-디옥소-4-n-옥틸-1-피페라지노카르복시 아미드)-2-(2-클로로아세트아미드-4-티아조일) 아세트아미드]-2-옥소아제티딘
(b) 3-아미노-2-옥소아제티딘
(c) B
(d) IRν
Figure kpo00110
cm-1: 3270, 2925, 1750, 1710, 1670.
NMR(DMSO-d6, ppm) : 4.31(s, ClCH2-), 4.81(m, C3-H), 5.50(d, J=7Hz,
Figure kpo00111
), 7.17(s,
Figure kpo00112
), 7.96(s, NH), 8.88(d, J=9Hz, NH), 9.75(d, J=7Hz, NH), 12.63(s, NH).
(28) (a) 3-[D-2-(4-히드록시-7-트리플루오로메틸퀴놀린-3-카르복시아미드)-2-페닐아세트아미드]-2-옥소아제티딘
(b) 3-아미노-2-옥소아제티딘
(c) B
(d) IRν
Figure kpo00113
cm-1: 3240, 1740, 1645, 1520.
NMR(DMSO-d6, ppm) : 3.12(dd, J=3,5Hz, C4,C4-βH), 3.45(t, J=5Hz, C4-αH), 4.87(m, C3-H), 5.72(d, J=Hz,
Figure kpo00114
), 7.99(s, NH), 9.07(d, J=8Hz, N), 10.86(d, J=8Hz, NH).
(29) (a) 3-[2-(2,3-디옥소-4-n-옥틸-1-피페라지노카르복시아미드)- 2-티에닐아세트아미드]-2-옥소아제티딘
(b) 3-아미노-2-옥소아제티딘
(c) B
(d) IRν
Figure kpo00115
cm-1: 3270, 2920, 1755, 1710, 1670.
NMR(DMSO-d6, ppm) : 0.86(t, J=7Hz, CH3), 3.01, 3.09(dd, J=3,6Hz, C4-βH), 3.37(t, J=7Hz, -CH2-), 3.4-41(m, -CH2-), 4.86(m, -C3-H), 5.73(d, 7Hz,
Figure kpo00116
), 6.9-7.6(m, 방향족 H), 8.01(s, NH), 9.14, 9.17(d, J=8Hz, NH), 9.76(d, J=7Hz, NH).
(30) (a) 3-[D-2-(2,3-디옥소-4-n-옥틸-1-피페라지노카르복시아미드)-2-(4-히드록시페닐) 아세트아미드]-2-옥소아제티딘
(b) 3-아미노-2-옥소아제티딘
(c) B
(d) IRν
Figure kpo00117
cm-1: 3260, 2910, 1740, 1705, 1670..
NMR(DMSO-d6, ppm) : 0.86(t, J=7Hz, CH3), 2.95(dd, J=3,6Hz, C4-βH), 4.86(ddd, J=3,6,8Hz, C3-H), 5.32(d, J=7Hz,
Figure kpo00118
), 6.97(ABq, J=8,46Hz, 방향족 H), 7.98(s, NH), 8.99(d, J=8Hz, NH), 9.42(s, OH), 9.70(d, J=7Hz, NH).
(31) (a) 3-[D-2-[(3-푸르프리덴아미노-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-카르복시아미드]-2-(4-히드록시페닐 아세트아미드]-2-옥소아제티딘
(b) 3-아미노-2-옥소아제티딘
(c) B
(d) IRν
Figure kpo00119
cm-1: 1750, 1720, 1660, 1420.
NMR(DMSO-d6, ppm) : 2.97(dd, J=3,6Hz, C4-βH), 3.35(t, J=6Hz, C4-αH), 3.80(broad s, -CH2-), 4.88(ddd, J=3,6,8Hz, C3-H), 5.33(d, J=7Hz,
Figure kpo00120
), 6.6-79(m, 푸르푸릴 H), 6.74, 7.22(ABq, J=4.66, 9Hz, 페닐 H), 7.74(s, -CH=), 7.98(s, NH), 8.92(d, J=7Hz, NH), 9.00(d, J=7Hz, NH), 9.00(d, J=7Hz, NH), 9.44(s, OH).
(32) (a) 3-[2-[(3-푸르프리덴아미노-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-카르복시아미드]-2-티에닐아세트아미드]-2-옥소아제티딘
(b) 3-아미노-2-옥소아제티딘
(c) B
(d) IRν
Figure kpo00121
cm-1: 3300, 1750, 1720, 1660, 1415.
(33)(a) 3-[D-2-[[3-(티오펜-2-알도이미노)-2-옥소이미다졸리딘-1-일]-카르복시아미드]-2-페닐아세트아미드]-2-옥소아제티딘
(b)3-아미노-2-옥소아제티딘
(c)B
(d) IRν
Figure kpo00122
cm-1: 1755, 1720, 1660.
(34) (a) 3-[2-(4-에틸-2,3-디옥소-1-피페라지노카르복시아미드)-2-(2-피롤릴) 아세트 아미드]-2-옥소아제티딘
(b) 3-아미노-2-옥소아제티딘
(c) A
(d) IRν
Figure kpo00123
cm-1: 3280, 1745, 1705, 1670, 1550, 1190.
NMR(DMSO-d6, ppm) : 1.10(t, J=7Hz, CH3), 3.03, 3.10(dd, J=3,6Hz, C4-βH), 3.40(q, J=7Hz, -CH2-), 3.4-4.1(m, -CH2-), 4.86(m, C3-H), 5.46(d, J=7Hz,
Figure kpo00124
), 5.9-6.8(m, 피롤릴 H), 7.98(s, NH), 8.89, 8.91(d, J=8Hz, NH), 9.48(d, J=7Hz, NH), 10.72(brod s, NH).
(35) (a) 3-[2-(2,3-디옥소-4-n-옥틸-1-피페라지노카르복시아미드)-2-티에닐아세트아미드]-3(s)-메톡시-2-옥소아제티딘
(b) 3-아미노-3-메톡시-2-옥소아제티딘
(c) A
(d) IRν
Figure kpo00125
cm-1: 3270, 2920, 1760, 1705, 1675.
NMR(d6-DMSO, ppm) : 0.86(t, CH3), 3.20(s, OCH3), 3.4-4.1(m, ring CH2), 3.44, 3.57(ABq, J=6, 13Hz, C4=6,13Hz, C4-H), 5.90(d, J=7Hz,
Figure kpo00126
), 6.9-7.6(m, 티에닐 H), 8.36(s, NH), 9.74(d, J=7Hz, NH).
(36) (a) 3-[2-(4-n-옥틸-2,3-디옥소-1-피페라지노카르복시아미드)-2-티에닐아세트아미드]-3(R)-메톡시-2-옥소아제티딘
(b) 3-아미노-3-메톡시-2-옥소아제티딘
(c) A
(d) IRν
Figure kpo00127
cm-1: 3270, 2920, 1760, 1705, 1675.
NMR(d6-DMSO, ppm) : 0.86(t, CH3), 3.36(s, OCH3), 3.39, 3.48(ABq, J=9, 6Hz, C4-H), 3.4-4.1(m, ring CH2), 5.89(d, J=7Hz,
Figure kpo00128
), 6.9-7.6(m, 티에닐 H), 8.31(s, NH), 9.67(s, NH), 9.70(d, J=7Hz, NH).
(37) (a) 3-(D-α-술포페닐아세트아미드)-3-메톡시-2-옥소아제티딘나트륨염
(b) 3-아미노-3-메톡시-2-옥소아제티딘
(c) A
(d) IRν
Figure kpo00129
cm-1: 3270, 1745, 1670, 1200, 1040.
NMR(DMSO-d6, ppm) : 3.31, 3.41(s, CH3), 3.47(ABq, J=6, 12Hz, C4-H), 5.65, 5.70(s,
Figure kpo00130
), 7.2-7.5(m, 방향족 H), 8.29(s, NH), 9.2, 9.29(s, -NH).
(38) (a) 3-(N-카르보벤족시-D-알라닐-D-페닐글리신아미드)-2-옥소아제티딘
(b) 3-아미노-2-옥소아제티딘
(c) B
(d) IRν
Figure kpo00131
cm-1: 3290, 1750, 1690, 1640, 1520.
NMR(DMSO-d6, ppm) : 1.20(d, J=6Hz, CH3-), 2.91(dd, J=2,6Hz, C4-βH), 3.35(t, J=6Hz, C4-αH), 4.17(m, -CH-), 4.83(ddd, J=2,6,8Hz, C3-H), 4.99(s, -CH2-), 5.42(d, J=9Hz,
Figure kpo00132
), 7.30(s, 방향족 H), 7.94(br, s, NH), 8.97(d, J=9Hz, NH).
(39) (a) 3-[D-2-(2-우레이도-2-티에닐아세트아미드)-2-페닐아세트아미드]-2-옥소아제티딘
(b) 3-아미노-2-옥소아제티딘
(c) B
(d) IRν
Figure kpo00133
cm-1: 1758, 1640, 1520.
(40) (a) 3-시아노메틸티오아세트아미드-2-옥소아제티딘
(b) 3-아미노-2-옥소아제티딘
(c) A
(d) IRν
Figure kpo00134
cm-1: 2270, 1770, 1715, 1662, 1511.
NMR(DMSO-d6, ppm) : 3.10(dd, J=2, 6Hz, C4-βH), 3.35(s, -CH2-), 3.72(s, -CH2-), 3.40(t, J=6Hz, C4-αH), 4.80(ddd, J=2,6,8Hz, C3-αH), 7.93 (s, NH), 8.84(d, J=8Hz, NH).
(41) (a) 3-[D-2-[2-(2-클로로아세트아미드-4-티아조일) 아세트아미드]-2-페닐아세트아미드]-2-옥소아제티딘
(b) 3-아미노-2-옥소아제티딘
(c) E
(d) IRν
Figure kpo00135
cm-1: 1741, 1680, 1650, 1634, 1530.
(42) (a) 3-2-(4-에틸-2,3-디옥소-1-피페라지노카르복시아미드)-2-티에닐아세트아미드-2-옥소아제티딘
(b) 3-아미노-2-옥소아제티딘
(c) A
(d) IRν
Figure kpo00136
cm-1: 1752, 1707, 1670, 1497, 1160, 1182.
NMR(DMSO-d6, ppm) : 1.08(t, J=Hz, CH3), 3.02(dd, J=3,6Hz, C4-βH), 3.3-4.1(m, -CH2-C4-, αH), 4.86(ddd, J=3,6,8Hz, C3-H), 5.71(d, J=7Hz, -CH-), 6.9-7.5(m, 티에닐 H), 8.01(s, NH), 9.20, 9.18(각각 d, J=8Hz, NH), 9.77(d, 7Hz, NH).
(43) (a) 3-(2-티에닐-2-메톡시이미노아세트아미드)-2-옥소아제티딘
(b) 3-아미노-2-옥소아제티딘
(c) B
(d) IRν
Figure kpo00137
cm-1: 1760, 1652, 1528.
(44) (a) 3-[2-티에닐-2-(3-모르폴린프로필옥시이미노) 아세트아미드)-2-옥소아제티딘
(b) 3-아미노-2-옥소아제티딘
(c) B
(d) IRν
Figure kpo00138
cm-1: 3240, 1750, 1658, 1540~1520.
NMR(DMSO-d6, ppm) : 3.18(dd, J=3,6Hz, C4-H), 4.21(t, J=6Hz, C4-H), 4.93(ddd, J=2,6,8Hz, C3-H), 8.01(s, NH), 9.25(d, J=8Hz, NH).
(45) (a) 3-[D-2-[2-(4-에틸-2,3-디옥소-1-피페라지노카르복시아미드)-2-티에닐아세트아미드]-2-페닐아세트아미드]-2-옥소아제티딘
(b) 3-아미노-2-옥소아제티딘
(c) B
(d) IRν
Figure kpo00139
cm-1: 3290, 1760, 1708, 1672, 1648, 1510, 1190.
(46) (a) 3-[2-(2,5-디옥소-1,2,4-트리아지노-6-카르복시아미드)-2-티에닐아세트아미드]-2-옥소아제티딘
(b) 3-아미노-2-옥소아제티딘
(c) B
(d) IRν
Figure kpo00140
cm-1: 3250, 1760, 1720, 1680, 1504, 1420, 1210.
NMR(DMSO-d6, ppm) : 3.10(dd, J=2,6Hz, C4-H), 3.40(t, J=6Hz, C4-H), 4.85(ddd, J=2,6,8Hz, C3-H), 5.85(d, J=7Hz, -CH-), 8.00(s, NH), 9.16, 9.19(d, J=8Hz, NH), 9.60(d, J=7Hz, NH).
(47) (a) 3-[2-(4-에틸-2,3-디옥소-1-피페라지노카르복시아미드]-2-(2-메틸-4-티아조일)아세트아미드]-2-옥소아제티딘
(b) 3-아미노-2-옥소아제티딘
(c) B
(d) IRν
Figure kpo00141
cm-1: 3280, 1750, 1708, 1670, 1500, 1187.
NMR(DMSO-d6, ppm) : 1.08(t, J=7Hz, CH3), 2.63(s, CH3), 3.34(dd, J=3,6Hz, C4-H), 4.83(ddd, J=2,6,8Hz, C3-H), 5.52(d, J=7Hz,
Figure kpo00142
), 7.40(s),
Figure kpo00143
), 7.96(s, NH), 8.95(d, J=7Hz, NH), 9.78(d, J=7Hz, NH).
(48) (a) 3-[2-[3(4-클로로벤조일) 우레이도]-2-티에닐 아세트아미드]-2-옥소아제티딘
(b) 3-아미노-2-옥소아제티딘
(c) B
(d) IRν
Figure kpo00144
cm-1: 3270, 1760, 1685, 1664, 1525, 1463, 1282.
NMR(DMSO-d6, ppm) : 3.25(dd, J=3,6Hz, C4-H), 3.57(t, J=6Hz, C4-H), 4.94(ddd, J=2,6,8Hz, C3-H), 5.82(s,
Figure kpo00145
).
(49) (a) 3-시아노메틸티오아세트아미드-3-메톡시-2-옥소아제티딘
(b) 3-아미노-3-메톡시-2-옥소아제티딘
(c) A
(d) IRν
Figure kpo00146
cm-1: 1758, 1670, 1520.
NMR(DMSO-d6, ppm) : 3.33(s, CH3), 3.33, 3.70(각각 s, -CH2-), 3.2-3.8(m, C4-H), 8.27(s, NH), 9.28(s, NH).
(50) (a) 3-(2-벤질옥시카르보닐-2-페닐아세트아미드)-3-메톡시-2-옥소아제티딘
(b) 3-아미노-3-메톡시-2-옥소아제티딘
(c) A
(d) IRν
Figure kpo00147
cm-1: 1745, 1722, 1685, 1160.
(51) (a) 3-[2-(5,6-디히드로-1,4-옥사틴-2-일) 아세트아미드]-2-옥소아제티딘
(b) 3-아미노-2-옥소아제티딘
(c) A
(d) IRν
Figure kpo00148
cm-1: 1745, 1720, 1650, 1640.
NMR(DMSO-d6, ppm) : 3.05(dd, J=3, C4-H), 3.40(t, J=6Hz, C4-H), 4.20(t, J=5Hz, -CH2), 4.83(ddd, J=2,6,8Hz, C3-H), 5.10(s,
Figure kpo00149
), 7.91(br, s, NH), 8.42(d, J=8Hz, NH).
(52) (a) 3-(N-카르바모일-D-트리프로필-D-페닐글리신아미도)-2-옥소아제티딘
(b) 3-아미노-2-옥소아제티딘
(c) B
(d) IRν
Figure kpo00150
cm-1: 1755, 1640, 1540-1520.
NMR(DMSO-d6, ppm) : 2.97(dd, J=2.6Hz, C4-H), 3.48(t, J=6Hz, C4-H), 4.52(m,
Figure kpo00151
), 4.86(ddd, J=2,6,8Hz, C3-H), 5.51(s,CH2-), 5.52(d, J=8Hz,
Figure kpo00152
), 5.55(br.s, NH), 7.21(s,
Figure kpo00153
), 7.45(s, 방향족 H).
(53) (a) 3-[D-N-(4-에틸-2,3-디옥소-1-피페라지노카르보닐) 페닐알라닌 아미드]-2-옥소아제티딘
(b) 3-아미노-2-옥소아제티딘
(c) B
(d) IRν
Figure kpo00154
cm-1: 1750, 1710, 1670, 1518.
NMR(DMSO-d6, ppm) : 1.08(t, J=7Hz, CH3), 2.90(dd, J=2,6Hz, C4-βH), 3.38(m, -CH2-), 3.42(t, J=6Hz, C4-αH), 4.56(dd, J=6,8Hz,
Figure kpo00155
), 4.84(ddd, J=2,6,8Hz, C3-H), 7.21(s, 방향족 H), 7.95(s, NH), 8.79(d, J=8Hz, NH), 9.15(d, J=8Hz, NH).
(54) (a) 3-[2-(2,4-디옥소피리미디노-5-카르복시아미드)-2-티에닐아세트 아미드]-2-옥소아제티딘
(b) 3-아미노-2-옥소아제티딘
(c) A
(d) IRν
Figure kpo00156
cm-1: 1740, 1700, 1650-1680(broad), 1508.
NMR(DMSO, d6, ppm) : 3.04(dd, J=2,6Hz, C4-βH), 3.42(t, J=6Hz, C4-αH), 4.84(ddd, J=2,6,8Hz, C3-H), 5.85(d, J=8Hz, -CH-), 7.99(s, NH), 9.16, 9.19(각각 d, J=8Hz, NH), 9.60(d, J=8Hz, NH).
(55) (a) 3-[D-2-(2-우레이도-2-티에닐아세트아미드)-2-(4-히드록실페닐)-아세트아미노]-2-옥소아제티딘
(b) 3-아미노-2-옥소아제티딘
(c) B
(d) IRν
Figure kpo00157
cm-1: 1760, 1650, 1530, 1510.
(56) (a) 3-[D-Nα-(4-에틸-2, 3-디옥소-1-피페라지노카르보닐)글루타밀아미노]-2-옥소아제티딘
(b) 3-아미노-2-옥소아제티딘
(c) A
(d) IRν
Figure kpo00158
cm-1: 1757, 1700, 1670.
(57) (a) 3-(4-에틸-2,3-디옥소-1-피페라지노카르복시아미드)-2-(1-시클로헥센-1-일)아세트아미드]-2-옥소아제티딘
(b) 3-아미노-2-옥소아제티딘
(c) B
(d) IRν
Figure kpo00159
cm-1: 3300, 2930, 1755, 1710, 1670.
NMR(DMSO-d6, ppm) : 1.10(t, J=8Hz, CH3), 1.33-1.70(m, -CH2-), 1.70-2.13(m, -CH2-), 3.40(q, -CH2-), 4.76(d, J=8Hz,
Figure kpo00160
), 5.73(broads,
Figure kpo00161
), 7.93(s, NH), 8.73, 8.76(d, J=8Hz, NH), 9.40(d, J=8Hz, NH).
(58) (a) 3-[2-(4-에틸-2,3-디옥소-1-피페라지노카르복시아미드)-2-(4-클로로페닐)아세트아미드]-2-옥소아제티딘
(b) 3-아미노-2-옥소아제티딘
(c) B
(d) IRν
Figure kpo00162
cm-1: 1755, 1710, 1670, 1520
NMR(DMSO-d6, ppm) : 1.10(t, J=7Hz, J=7㎐, CH3), 3.0(m, C4-H), 3.42(q, J=7Hz, -CH2-), 4.85(m, C3-H), 5.44, 5.46(d, J=7Hz,
Figure kpo00163
), 7.46(s, 방향족 H), 8.02(broad s, NH), 9.16(d, J=8Hz, NH), 9.84(d, J=7Hz, NH).
(59) (a) 3-[2-(4-에틸-2,3-디옥소-1-피페라지노카르복시아미드)-2-(4-트리메틸실릴페닐)아세트아미드]-2-옥소아제티딘
(b) 3-아미노-2-옥소아제티딘
(c) A
(d) IRν
Figure kpo00164
cm-1: 1755, 1710, 1570, 1500.
NMR(DMSO-d6, ppm) : 0.26(s, CH3), 3.0(m, C4-H), 4.85(m, C3-H), 5.42, 5.44(d, J=8Hz,
Figure kpo00165
), 7.40(d, J=8Hz), 7.54(d, J=8Hz, 페닐 H), 8.02 (broad s, NH), 9.10(s, NH), 9.84(d, J=8Hz, NH).
(60) (a) 3-[D-N-(4-에틸-2, 3-디옥소-1-피페라지노카르보닐)메티오닐-D-페닐글리신아미드]-2-옥소아제티딘
(b) 3-아미노-2-옥소아제티딘
(c) B
(d) IRν
Figure kpo00166
cm-1: 3300, 1760, 1710, 1675, 1640, 1520.
NMR(DMSO-d6, ppm) : 1.08(t, J=7Hz, CH3), 2.06(s, CH3), 2.96(dd, J=2,6Hz, C4-αH), 5.54(d, J=8Hz,
Figure kpo00167
), 4.86(m, C3-H), 7.96(broad s, NH), 9.26(d, J=8Hz, NH).
(61) (a) 3-[2-(4-에틸-2,3-디옥소-1-피페라지노카르복시아미드)-2-(1-시클로헥센-1-일)아세트아미드]-3-메톡시-2-옥소아제티딘
(b) 3-아미노-3-메톡시-2-옥소아제티딘
(c) B
(d) IRν
Figure kpo00168
cm-1: 3300, 1760, 1710, 1675.
NMR(DMSO-d6, ppm) : 1.10(t, J=7Hz, CH3), 1.52(m, CH2-), 1.96(m, -CH2), 3.30(s, CH3), 3.41(q, J=7Hz, -CH2-), 3.54(m, -CH2-), 3.90(m, -CH2-), 4.70, 4.97(각각 d, J=7Hz,
Figure kpo00169
), 5.84(broad s,
Figure kpo00170
), 8.31 (broads, NH), 9.44(broad s, NH), 9.38(d, J=7Hz, NH).
(62) (a) 3-[D-2-(3-메틸카르바모일-3-메틸-1-우레이도)-2-페닐아세트아미드]-2-옥소아제티딘
(b) 3-아미노-2-옥소아제티딘
(c) B
(d) IRν
Figure kpo00171
cm-1: 3270, 1756, 1687, 1662, 1626.
NMR(DMSO-d6, ppm) : 2.72(d, J=4Hz, -CH3), 3.11(s, CH3), 3.42(t, J=5Hz, C4-αH), 4.93(m, C3-H), 5.42(d, J=7Hz, -CH-), 7.43(s, 방향족 H, NH), 8.03(s, NH), 9.15(d, J=9Hz, NH), 10.08(d, J=7Hz, NH).
(63) (a) 3-[2-(3-메틸카르바모일-3-메틸-1-우레이도)-2-티에닐아세트아미드]-2-옥소아제티딘
(b) 3-아미노-2-옥소아제티딘
(c) B
(d) IRν
Figure kpo00172
cm-1: 3275, 1755, 1680.
(64) (a) 3-[D-2-(3-메틸카바모일-3-메틸-1-우레이도)-2-(4-벤질옥시)페닐아세트아미드]-2-옥소아제티딘
(b) 3-아미노-2-옥소아제티딘
(c) B
(d) IRν
Figure kpo00173
cm-1: 333, 3270, 1752, 1688, 1662, 1625.
(65) (a) 3-[D-2-[3-(2-벤질옥시벤조일-1-우레이도]-2-페닐아세트아미드]-2-옥소아제티딘
(b) 3-아미노-2-옥소아제티딘
(c) B
(d) IRν
Figure kpo00174
cm-1: 3330, 1763, 1692, 1668.
NMR(DMSO-d6, ppm) : 3.03(dd, J=3, 6Hz, C4-H), 3.47(t, J=6Hz, C4-H), 4.93(m, C3-H), 5.37(s, -CH2), 5.56(d, J=7Hz,
Figure kpo00175
), 7.47(s, 방향족 H), 7.25-8.10(m, H), 8.17(s, NH), 9.27(d, J==7Hz, NH), 9.63(d, J=7Hz, NH), 10.43(s, NH).
(66) (a) 3-[D-2-(2-벤질옥시벤조일)-1-우레이도]-2-(4-히드록시페닐) 아세트아미드]-2-옥소아리딘
(b) 3-아미노-2-옥소아제티딘
(c) B
(d) IRν
Figure kpo00176
cm-1: 3300, 1743, 1688, 1662.
(67) (a) 3-[D-2-(3-클로로-4-히드록시페닐)-2-(4-에틸-2,3-디옥소 -1-피페라지노카르복시아미드)아세트아미드]-2-옥소아제티딘
(b) 3-아미노-2-옥소아제티딘
(c) B
(d) IRν
Figure kpo00177
cm-1: 3300, 1750, 1713, 1685.
NMR(DMSO-d6, ppm) : 1.13(t, J=7Hz, -CH3), 3.05(dd, J=25Hz, C5-H), 3.30-3.53(m, -CH2-, C4-H), 3.533-4.2(m, -CH2-), 4.97(m, C3-H), 5.47(d, J=7Hz, -CH-), 7.00-7.73(m, 방향족 H), 8.13(s, NH), 9.25(d, J=9Hz, NH), 9.97(d, J=7Hz, NH).
(68) (a) 3-[D-2-(3-클로로-4-메톡시페닐)-2-(4-에틸-2, 3-디옥소 -1-피페라지노카르복시아미드)아세트아미드]-2-옥소아제티딘
(b) 3-아미노-2-옥소아제티딘
(c) B
(d) IRν
Figure kpo00178
cm-1: 3270, 1755, 1708, 1668.
(69) (a) 3-[D-2(2-벤질옥시카르복시아미드-3-N-메틸카르바모일프로피온아미드)-2-페닐아세트아미드]-2-옥소아제티딘의 편좌우 이성체 혼합.
(b) 3-아미노-2-옥소아제티딘
(c) B
(d) IRν
Figure kpo00179
cm-1: 3290, 1766, 1690, 1640.
(70) (a) 3-[D-2-(3-벤질옥시카르복시아미드-3-N-메틸카르바모일프로피온아미드)-2-페닐아세트아미드]-2-옥소아제티딘
(b) 3-아미노-2-옥소아제티딘
(c) B
(d) IRν
Figure kpo00180
cm-1: 3300, 1750, 1690, 1640, 1620.
(71) (a) 3-[2-(2,5-디옥소피롤리딘-3-일)아세트아미드[-2-옥소아제티딘
(b) 3-아미노-2-옥소아제티딘
(c) B
(d) IRν
Figure kpo00181
cm-1: 3240, 1750, 1710, 1680.
NMR(DMSO-d6, ppm) : 2.3-3.6(m, -CH2-), C4-H), 4.6-5.0(m, C3-H), 7.95(broad s, NH), 8.64(d, J=8Hz, NH).
(72) (a) 3-(2-숙신이미드아세트아미드)-2-옥소아제티딘
(b) 3-아미노-2-옥소아제티딘
(c) B
(d) IRν
Figure kpo00182
cm-1: 3240, 1750, 1710, 1680.
NMR(DMSO-d6, ppm) : 2.68(s, CH2-CH2-), 3.02(dd, J=3,5,6Hz, C4-β㎐, C4-αH), 3.41(t, J=6Hz, C4-αH), 3.98(s, -CH2-), 4.6-5.0(m, C3-H), 7.95 (broad s, NH), 8.72(d, J=8Hz, NH).
(73) (a) 3-[2-(2-카르보벤족시아미노메틸페닐)아세트아미드]-2-옥소아제티딘
(b) 3-아미노-2-옥소아제티딘
(c) B
(d) IRν
Figure kpo00183
cm-1: 3280, 1760, 1700, 1655.
NMR(DMSO-d6, ppm) : 3.04(dd, J=3,6Hz, C4-βH), 3.37(t, J=6Hz, C4-αH), 3.54(s, -CH2-), 4.25(d, J=6Hz, -CH2-), 4.65-5.0(m, C3-H), 5.02(s, -CH2-), 7.20(s, 방향족 H), 7.33(s, 방향족 H), 7.98(broad s, NH), 7.98(d, J=6Hz, NH), 8.72(d, J=8Hz, NH).
(74) (a) 3-(2-메톡시이미노-2-푸릴아세트아미드)-2-옥소아제티딘
(b) 3-아미노-2-옥소아제티딘
(c) B
(d) IRν
Figure kpo00184
cm-1: 3240, 1760, 1670.
NMR(DMSO-d6, ppm) : 3.19(dd, J=3.5,6Hz, C4-H), 3.28(s, -CH3), 3.48(t, J=6Hz, C4-H), 4.7-5.1(m, C3-H), 6.63(m,
Figure kpo00185
), 7.78(m,
Figure kpo00186
), 7.98(broad s, NH), 9.27(d, J=8Hz, NH).
(75) (a) 3-[2-(N-2-트리클로로아세틸우레이도메릴)페닐[아세트아미드] -2-옥소아제티딘
(b) 3-아미노-2-옥소아제티딘
(c) B
(d) IRν
Figure kpo00187
cm-1: 3300, 1760, 1725, 1700, 1670.
NMR(DMSO-d6, ppm) : 2.8-36(m, C4-H), 3.58(s, -CH2-), 4.42(d, J=6Hz, -CH2-), 4.6-5.1(m, C3-H), 7.27(s, 방향족 H), 7.97(broad s, NH), 8.23(d, J=6Hz, NH), 8.26(broads, NH), 8.79(d, J=8.5Hz, NH).
(76) (a) 3-[2-(3,5-디클로로-4-피리돈-1-일)아세트아미드]-2-옥소아제티딘
(b) 3-아미노-2-옥소아제티딘
(c) A
(d) IRν
Figure kpo00188
cm-1: 3260, 3200, 1760, 1670, 1630, 1230
NMR(DMSO-d6, ppm) : 3.10(dd, J=3,5.5Hz, C4-βH), 3.33(t, J=5.5Hz, C4-αH), 4.74(s, -CH2-), 4.5-5.05(m, C3-H), 7.99(broad s, NH), 8.17(s,
Figure kpo00189
), 8.93(d, J=8.5Hz, NH).
(77) (a) 3-(2-벤질옥시카르보닐-2-페닐아세트아미드-2-옥소아제티딘
(b) 3-아미노-2-옥소아제티딘
(c) B
(d) IRν
Figure kpo00190
cm-1: 3380, 3320, 1780, 1735, 1665.
(78) (a) 3-[2-(N-카르보벤족시프롤린아미드)-2-푸릴아세트아미드]-2-옥소아제티딘
(b) 3-아미노-2-옥소아제티딘
(c) B
(d) IRν
Figure kpo00191
cm-1: 3270, 1765, 6700, 1665.
(79) (a) 3-[2-(1-아세틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-3-일)아세트아미드] -2-옥소아제티딘
(b) 3-아미노-2-옥소아제티딘
(c) B
(d) IRν
Figure kpo00192
cm-1: 3290, 1810, 1763, 1735, 1690.
NMR(DMSO-d6, ppm) : 2.45(s, CH3), 3.01(dd, J=6,3.5Hz, C4-βH), 3.44(t, J=6Hz, C4-αH), 4.07(s, -CH2-), 4.28(s, -CH2-), 4.87(ddd, J=3,5,6 ,8Hz, C3-H), 7.99(broad s, NH), 8.3(d, J=8Hz, NH).
(80) (a) 3-[2-(2-옥소이미다졸리딘-1-일)아세트아미드]-2-옥소아제티딘
(b) 3-아미노-2-옥소아제티딘
(c) A
(d) IRν
Figure kpo00193
cm-1: 3260, 1730, 1670.
NMR(DMSO-d6, ppm) : 3.1-4.0(m, -CH2-, C4-H), 4.6-5.0(m, C3-H), 7.54(broad s, NH), 7.88(broad s, NH), 8.56(d, J=8.5Hz, NH).
(81) (a) 3-[2-(4-에틸-2,3-디옥소-1-피페라지노카르복시아미드)-2-푸릴아세트아미드]-2-옥소아제티딘
(b) 3-아미노-2-옥소아제티딘
(c) B
(d) IRν
Figure kpo00194
cm-1: 3290, 1770, 1725, 1700, 1680.
NMR(DMSO-d6, ppm) : 1.10(t, J=7Hz, CH3-), 3.1-4.1(m, -CH2-, C4-H), 5.69(d, J=6.5Hz,
Figure kpo00195
), 7.20(m,
Figure kpo00196
), 7.45 (m,
Figure kpo00197
).
(82) (a) 3-[D-α-(티에닐메틸카르보닐)알라닌아미드]-2-옥소아제티딘
(b) 3-아미노-2-옥소아제티딘
(c) E
(d) IRν
Figure kpo00198
cm-1: 3260, 1740, 1645.
NMR(DMSO-d6, ppm) : 1.19(d, J=6.5Hz, -CH3), 3.01(dd, J=3,6Hz, C4-H), 3.28(s, -CH2-), 3.37(t, J=6Hz, C4-H), 3.8-4.6(m, -CH-), 4.65(m, C3-H), 6.87(m,
Figure kpo00199
), 7.25(m,
Figure kpo00200
), 7.81(broad s, NH), 8.17(d, J=8Hz, NH), 8.53(d, J=6.5Hz, NH).
(83) (a) 3-(N-카르보벤족시-D-알라닌아미드)-3-메톡시-2-옥소아제티딘
(b) 3-아미노-3-메톡시-2-옥소아제티딘
(c) D
(d) IRν
Figure kpo00201
cm-1: 1755, 1680, 1515.
NMR(DMSO-d6, ppm) : 1.22(d, 7Hz, CH3), 3.32(s, CH3), 3.40, 3.48(각각 m, C4-H), 4.12(m, -CH-), 5.04(s, CH2), 7.36(s, 방향족 H), 8.26(s, NH), 8.98(d, J=7Hz, NH).
(84) (a) 3-[N-(4-에틸-2,3-디옥소-1-피페라지노카르보닐)-D-알라닌아미드]-3-메톡시-2-옥소아제티딘
(b) 3-아미노-3-메톡시-2-옥소아제티딘
(c) E
(d) IRν
Figure kpo00202
cm-1: 1760, 1710, 1670, 1510.
NMR(DMSO-d6, ppm) : 1.10(t, J=7Hz, CH3), 1.34, 1.44(d, J=7Hz, CH3), 3.36(s, CH3), 3.90(m, -CH2-), 4.48(m, -CH-), 8.31(broad s, NH), 9.74(d, J=7Hz, NH), 9.82(s, NH).
(85) (a) 3-(N-카르보벤족시-D-페닐글리실메톡시-D-페닐글리신아미드) -3-메톡시-2-옥소아제티딘
(b) 3-아미노-3-메톡시-2-옥소아제티딘
(c) E
(d) IRν
Figure kpo00203
cm-1: 1765, 1680, 1640, 1510.
NMR(DMSO-d6, ppm) : 3.06, 3.26(s, CH3), 3.40(m, C4-H), 5.05(s, -CH2-), 5.46(d, J=8Hz,
Figure kpo00204
), 5.60(d, J=8Hz,
Figure kpo00205
), 7.84(broad s, NH), 8.73(d, J=8Hz, NH). 9.40(s, NH).
(86) (a) 3-[N-(4-에틸-2,3-디옥소-1-피페라지노카르보닐)-D-에티오닌아미드]-2-옥소아제티딘
(b) 3-아미노-2-옥소아제티딘
(c) B
(d) IRν
Figure kpo00206
cm-1: 1750, 1705, 1670, 1520, 1190.
NMR(DMSO-d6, ppm) : 1.10(t, J=Hz, CH3), 1.96(m, -CH2), 2.05(s, CH3), 2.44(t, J=7Hz, -CH2-), 3.08(q, J=2,6H, C4-βH), 3.41(q, J=7Hz, -CH2), 3.58(m, -CH2-), 3.90(m, -CH2-), 4.43(q, J=7Hz,
Figure kpo00207
), 4.84(m, C3-H), 7.97(broad s, NH), 8.82(d, J=7Hz, NH), 9.43(d, J=7Hz, NH).
(87) (a) 3-[D-2-[4-(2-페네릴)-2, 3-디옥소-1-피페라지노카르복시아미드]-2-페닐아세트아미드]-2-옥소아제티딘
(b) 3-아미노-2-옥소아제티딘
(c) B
(d) IRν
Figure kpo00208
cm-1: 3280, 1755, 1710, 1670, 1500, 1190.
NMR(DMSO-d6, ppm) : 2.84(t, J=7Hz, -CH2-), 2.95(dd, J=3,6Hz, C4-βH), 4.88(ddd, J=3,6,8Hz, C3-H), 5.46(d, J=7Hz,
Figure kpo00209
), 7.25-7.5(m, 방향족 H), 8.00(s, NH), 9.12(d, J=8Hz, NH), 9.80(d, J=7Hz, NH).
(88) (a) 3-[D-2-(4-에틸-2, 3-디옥소-1-피페라지노카르복시아미드)-2-(4-벤조일옥시페닐)아세트아미드]-2-옥소아제티딘
(b) 3-아미노-2-옥소아제티딘
(c) B
(d) IRν
Figure kpo00210
cm-1: 3280, 1755, 1730, 1710, 1670, 1500, 1265, 1205 .
NMR(DMSO-d6, ppm) : 1.10(t, -CH3), 2.99(dd, J=3,6Hz, C4-H), 3.41 (q, -CH2-), 3.42(t, J=6Hz, C4-H), 3.4-4.1(m, ring CH), 4.91(ddd, J=3,6,8Hz , C3-H), 5.53(d, J=7Hz,
Figure kpo00211
), 7.2-8.2(m, 페닐 H), 8.02(s, NH), 9.19(d. 19(d, J=8Hz, NH), 9.88(d, J=7Hz, NH).
(89) (a) 3-(2-벤질옥시카르복시아미드)-3-N-메틸카르바모일프로피온아미드)-3-메톡시-2-옥소아제티딘
(b) 3-아미노-3-메톡시-2-옥소아제티딘
(c) B
(d) IRν
Figure kpo00212
cm-1: 3350, 1760, 1700, 1650.
NMR(CDCl3, ppm) : 2.73(m, CH3, -CH2-), 3.43(s, CH3), 3.66(m, C4-H), 4.63(m, -CH-), 5.12(s, -CH2), 6.70(d, J=7Hz, NH), 6.77(m, NH), 7.12 (m, NH), 8.53(s, NH).
(90) (a) 3-[2-(3-푸르프리덴아미노-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-카르복시아미드]-2-(2-클로로아세트아미드-4-티아조일)아세트아미드]-2-옥소아제티딘
(b) 3-아미노-2-옥소아제티딘
(c) B
(d) IRν
Figure kpo00213
cm-1: 3310, 1750, 1725, 1660.
(91) (a) 3-[D-2-(2-페닐아세트아미드)프로피온아미드]-3-메톡시-2-옥소아제티딘
(b) 3-아미노-3-메톡시-2-옥소아제티딘
(c) E
(d) IRν
Figure kpo00214
cm-1: 1758, 1645, 1520.
NMR(DMSO-d6, ppm) : 1.23, 1.24(각각 d, J=7Hz, CH3), 2.79, 2.95(각각 s, -CH2-), 3.31, 3.47(각각 s, CH3), 4.46(m,
Figure kpo00215
), 7.27(s, 방향족 H), 81-8.35(m, NH), 8.98(d, J=7Hz, NH).
(92) (a) 3-[2-[2-옥소-2-(티오펜-2-알도이미노)-이미다졸리딘-1-일]-카르복시아미드]-2-티에닐아세트아미드-2-옥소아제티딘
(b) 3-아미노-2-옥소아제티딘
(c) B
(d) IRν
Figure kpo00216
cm-1: 3300, 1750, 1715, 1660
(93) (a) 3-[D-2-[(3-메실-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-카르복시아미드]-2-페닐아세트아미드]-2-옥소아제티딘
(b) 3-아미노-2-옥소아제티딘
(c) B
(d) IRν
Figure kpo00217
cm-1: 3320, 1750, 1730, 1665, 1165.
(94) (a) 3-[2-[(3-메실-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-카르복시아미드]-2-티에닐아세트아미드]-2-옥소아제티딘
(b) 3-아미노-2-옥소아제티딘
(c) B
(d) IRν
Figure kpo00218
cm-1: 3310, 1750, 1730, 1665, 1520.
(95) (a) 3-[D-2-(2,6-디클로로페닐티오글리코올아미드)-2-페닐아세트아미드]-2-옥소아제티딘
(b) 3-아미노-2-옥소아제티딘
(c) B
(d) IRν
Figure kpo00219
cm-1: 1753, 1657, 1639.
NMR(DMSO-d6, ppm) : 2.97(dd, J=3,6Hz, C4-H), 3.36(t, J=6㎐, C4-H), 3.93(s, -CH2-), 4.86(ddd, J=2,6,8Hz, C3-H), 5.47(d, J=7Hz,
Figure kpo00220
), 7.25, 8.0(m, H), 8.98(d, J=7Hz, NH, 9.09(d, J=8Hz, NH).
(96) (a) 3-[D-2-(4-에틸-2,3-디옥소-1-피페라지노카르복시아미드)-3-페닐프로피온아미드]-3-메톡시-2-옥소아제티딘
(b) 3-아미노-3-메톡시-2-옥소아제티딘
(c) A
(d) IRν
Figure kpo00221
cm-1: 1760, 1700, 1660, 1518.
NMR(DMSO-d6, ppm) : 1.09(t, J=7Hz, CH3-), 4.72(m,
Figure kpo00222
), 5.32 (s, NH), 9.15(d, J=7Hz, NH), 9.43(s, NH).
(97) (a) 3-(2-디클로로아세톡시이미노-2-티에닐아세트아미드)-2-옥소아제티딘
(b) 3-아미노-2-옥소아제티딘
(c) A
(d) IRν
Figure kpo00223
cm-1: 1745, 1720, 1670, 1650.
NMR(DMSO-d6, ppm) : 3.18(dd, J=2,6Hz, C4-βH), 3.45(t, J=6Hz, C4-αH), 4.92(ddd, J=2,6,8Hz, C3-H), 6.44(s,
Figure kpo00224
), 7.06, 7.71(m, 티에닐 H), 7.91(s, NH), 9.14(d, J=8Hz, NH).
(98) (a) 3-[2-페닐-2-술파모일아세트아미드]-2-옥소아제티딘
(b) 3-아미노-2-옥소아제티딘
(c) B
(d) IRν
Figure kpo00225
cm-1: 3320, 1730, 1662, 1540.
NMR(DMSO-d6, ppm) : 3.20(dd, J=3,6Hz, C4-H), 3.50(t, J=Hz, C4-H), 4.98(각각 dd, J=3,6Hz, C3-H), 5.17(s,
Figure kpo00226
), 7.3-7.8(m, 방향족 H).
(99) (a) 3-[2-(N, N-디메틸술파모일)-2-페닐아세트아미드]-2-옥소아제티딘
(b) 3-아미노-2-옥소아제티딘
(c) B
(d) IRν
Figure kpo00227
cm-1: 3320, 1723, 1672, 1639, 1140.
NMR(DMSO-d6, ppm) : 2.63, 267(s, CH3), 3.02(m, C4-H), 3.40, 3.46(t, J=6Hz, C4-H), 4.82(m, C3-H), 5.28(s,
Figure kpo00228
), 8.01(s, NH), 9.06(d, J=8Hz, NH).
(100) (a) 3-[2,5-비스(4-에틸-2,3-디옥소-1-피페라지노카르복시아미드)펜탄아미드]-2-옥소아제티딘
(b) 3-아미노-2-옥소아제티딘
(c) B
(d) IRν
Figure kpo00229
cm-1: 3300, 2930, 1760, 1720, 1520, 1188.
NMR(DMSO-d6, ppm) : 1.09(t, J=7Hz, -CH3), 4.37(m, -CH-), 4.80(m, C3-H), 7.93(s, NH), 8.78(d, J=7Hz NH), 8.82(t, J=6Hz, NH), 9.22(d, J=8Hz, NH).
(101) (a) 3-[2,5-비스(4-에틸-2,3-디옥소-1-피페라지노카르복시아미드)펜탄아미드]-3-메톡시-2-옥소아제티딘
(b) 2-아미노-3-메톡시-2-옥소아제티딘
(c) B
(d) IRν
Figure kpo00230
cm-1: 3300, 1768, 1712, 1679, 1520, 1190.
NMR(DMSO-d6, ppm) : 1.90(t, J=7Hz, CH3), 3.33(s, CH3), 4.51 (m,
Figure kpo00231
), 8.29(s, NH), 8.83(t, J=6Hz, NH), 9.20(d, J=7Hz, NH), 9.37(s, NH).
(102) (a) 3-[D-2-[4-(2-클로로에틸)-2,3-디옥소-1-피페라지노카르복시아미드]-2-페닐아세트아미드]-2-옥소아제티딘
(b) 3-아미노-2-옥소아제티딘
(c) B
(d) IRν
Figure kpo00232
cm-1: 3250, 1760, 1705, 1670.
(103) (a) 3-[D-3-클로로-2-(4-에틸-2,3-디옥소-1-피페라지노카르복시아미드) 프로피온아미드]2-옥소아제티딘
(b) 3-아미노-2-옥소아제티딘
(c) B
(d) IRν
Figure kpo00233
cm-1: 1750, 1710, 1670, 1510, 1185.
NMR(DMSO-d6, ppm) : 1.10(t, J=7Hz, CH3), 3.05(dd, J=2,6Hz, C4-βH), 3.42(q, J=7Hz, -CH2-), 3.56(m, -CH2-), 3.92(m, -CH2-), 4.72(m,
Figure kpo00234
), 4.90(m, C3-H), 8.00(broads, NH), 8.92(d, J=7Hz, NH), 9.48(d, J=7Hz, NH).
(104) (a) 3-[2-벤질옥시카르복시아미드-2-벤질옥시카르보닐에탄술폰아미드]-2-옥소아제티딘
(b) 3-아미노-2-옥소아제티딘
(c) A
(d) IRν
Figure kpo00235
cm-1: 1745, 1720, 1700, 1520, 1340, 1270, 1200, 1145 .
NMR(DMSO-d6, ppm) : 3.03(dd, J=2,6Hz, C4-βH), 3.40(d, J=6Hz, C4-αH), 3.58(dd, J=6,14Hz, -CH2-), 4.60(m,
Figure kpo00236
, C3-H), 5.07(s, -CH2-), 5.16(s, CH2-), 7.36, 7.38(각각 s, 방향족 H), 7.88(d, J=7Hz, NH), 8.02(broad s, NH), 8.34(d, J=7Hz, NH).
(105) (a) 3-[2-(4-에틸-2, 3-디옥소-1-피페라지노카르복시아미드)-3-[(1-메틸-5H-테트라졸-5-일)티오프로피온아미드]-2-옥소아제티딘
(b) 3-아미노-2-옥소아제티딘
(c) B
(d) IRν
Figure kpo00237
cm-1: 1750, 1710, 1675, 1510, 1190.
NMR(DMSO-d6, ppm) : 1.10(t, J=7Hz, CH3), 3.04(dd, J=2,6Hz, C4-βH), 3.41(q, J=7Hz, -CH2-), 3.92(s, CH3), 4.74(m,
Figure kpo00238
), 4.82(m, C3-H), 8.01(broad s, NH), 8.97(d, J=7Hz, NH), 9.38(d, J=7Hz, NH).
(106) (a) 3-[D-2-(2-벤질옥시카르복시아미드-2-벤질옥시카르보닐에탄술폰아미드)-2-페닐아세트아미드]-2-옥소아제티딘
(b) 3-아미노-2-옥소아제티딘
(c) E
(d) IRν
Figure kpo00239
cm-1: 1750, 1710, 1680, 1520.
NMR(DMSO-d6, ppm) : 2.96(dd, J=2,6Hz, C4-βH), 4.40(m,
Figure kpo00240
), 4.78(m, C3-H), 5.04(s, -CH2-), 5.11(s, -CH2-), 7.2-7.6(m, 방향족 H), 7.80 (d, J=8Hz, NH), 7.96(broad s, NH), 8.20(d, J=7Hz, NH), 8.97(d, J=7Hz, NH).
(107) (a) 3-[D-2-(2-벤질옥시카르복시아미드-3-술포모일프로피온아미드)-2-페닐아세트아미드]2-옥소아제티딘
(b) 3-아미노-2-옥소아제티딘
(c) B
(d) IRν
Figure kpo00241
cm-1: 1760, 1715, 1670, 1530.
(108) (a) 3-[D-2-[2-벤질옥시카르복시아미드-3-(4-메톡시페닐옥시카르복시아미드)프로피온아미드]-2-페닐아세트아미드]-2-옥소아제티딘
(b) 3-아미노-2-옥소아제티딘
(c) B
(d) IRν
Figure kpo00242
cm-1: 3300, 1762, 1675, 1640.
(109) (a) 3-[D-[2-벤질옥시카르복시아미드-2-(4-에틸-2,3-디옥소-1-피페라지노카르복시아미드)프로피온아미드]-2-페닐아세트아미드]-2-옥소아제티딘
(b) 3-아미노-2-옥소아제티딘
(c) B
(d) IRν
Figure kpo00243
cm-1: 3295, 1758, 1705, 1670, 1640.
(110) (a) 3-[2-[2-벤질옥시카르복시아미드-3-(N-메틸카르바모일)프로피온아미드]아세트아미드]-3-메톡시-2-옥소아제티딘
(b) 3-아미노-3-메톡시-2-옥소아제티딘
(c) E
(d) IRν
Figure kpo00244
cm-1: 3390-3270, 1762, 1695-1650
NMR(DMSO-d6, ppm) : 2.55(d, J=5Hz, CH3), 2.40-2.60(m, -CH2-), 3.30(s, CH3), 3.40(ABq, J=6,10Hz, C4-H), 3.75(d, J=6Hz, CH2, CH2), 4.33(m,
Figure kpo00245
), 5.01(s. CH2), 7.33(s, 방향족 H), 7.70(m, NH), 8.04(d, J=5Hz, NH), 8.25(s, NH), 8.88(s, NH), 9.10(m, NH).
(111) (a) 3-[2-[4-에틸-2,3-디옥소-1-피페라지노카르복시아미드) 아세트아미드-3-메톡시-2-옥소아제티딘
(b) 3-아미노-3-메톡시-2-옥소아제티딘
(c) E
(d) IRν
Figure kpo00246
cm-1: 3275, 1760, 1708, 1670.
NMR(DMSO-d6, ppm) : 1.18(t, J=7Hz, CH3), 3.40(s, CH3), 3.47(q, J=7Hz, -CH2-), 3.57-3.80(m, -CH2-), 3.65(ABq, J=5,11Hz, C4-H), 3.93-4.20(m, -CH2-), 4.07(d, J=6Hz, -CH2-), 7.58(s, NH), 8.70(s, NH), 9.23(t, J=6Hz, NH).
(112) (a) 3-[D-2-[2-(4-에틸-2,3-디옥소-1-피페라지노카르복시아미드)-3-(N-메틸카르바모일)프로피온아미드]-2-페닐아세트아미드]-2-옥소아제티딘
(b) 3-아미노-2-옥소아제티딘
(c) B
(d) IRν
Figure kpo00247
cm-1: 3300, 1748, 1708, 1662.
(113) (a) 3-[2-(4-에틸-2,3-디옥소-1-피페라지노카르복시아미드)-3-(N-메틸카르바모일)프로피온아미드]-2-옥소아제티딘
(b) 3-아미노-2-옥소아제티딘
(c) B
(d) IRν
Figure kpo00248
cm-1: 3300, 1750, 1712, 1672.
(114) (a) 3-[2-(D-2-벤질옥시카르복시아미드-2-페닐아세트아미드)-3-(N-메틸카르바모일)프로피온아미드]-2-옥소아제티딘
(b) 3-아미노-2-옥소아제티딘
(c) B
(d) IRν
Figure kpo00249
cm-1: 3300, 1752, 1690, 1645.
(115) (a) 3-[D-2-[3-푸르프리덴아미노-2-옥소이미디졸리딘-1-일)카르복시아미드]-2-페닐아세트아미드]-3(S)-메톡시-2-옥소아제티딘
(b) 3-아미노-3-메톡시-2-옥소아제티딘
(c) A
(d) IRν
Figure kpo00250
cm-1: 3280, 1760, 1670, 1475, 1410, 1230.
NMR(DMSO-d6, ppm) : 3.08(s, CH3), 3.42, 3.56(d, J=6Hz, C4-H), 3.79(s, -CH2-), 5.62d, J=7Hz,
Figure kpo00251
), 6.5-7.9(m, 방향족 H), 7.73(s, -CH=N-), 8.35(s, NH), 9.04(d, J=7Hz, NH), 9.59(s, NH).
(116) (a) 3-[D-2-[(3-푸르프리덴아미노-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-카르복시아미드]-2-페닐아세트아미드]-3(R)-메톡시-2-옥소아제티딘
(b) 3-아미노-2-메톡시-2-옥소아제티딘
(c) A
(d) IRν
Figure kpo00252
cm-1: 3280, 1760, 1720, 1670, 1475, 1410, 1230.
NMR(DMSO-d6, ppm) : 3.26, 3.42(d, J=6Hz, C4-H), 3.34(s, CH3), 3.78(s, -CH2-), 5.61(d, J=7Hz,
Figure kpo00253
), 6.5-7.9(m, 방향족 H), 7.73(s, -CH=N-), 8.23(s, NH), 8.98(d, J=7Hz, NH), 9.54(s, NH).
(117) (a) 3-[D-2-(4-에틸-2, 3-디옥소-1-피페라지노카르복시아미드) -2-(4-옥타노일옥시페닐)아세트아미드]2-옥소아제티딘
(b) 3-아미노-2-옥소아제티딘
(c) B
(d) IRν
Figure kpo00254
cm-1: 3280, 2925, 2850, 1750, 1710, 1670, 1500, 1190 .
(118) (a) 3-[D-3-(N-에톡시카르보닐메틸)카르바모일-2-(4-에틸-2,3 -디옥소-1-피페라지노카르복시아미드)프로피온아미드]-2-옥소아제티딘
(b) 3-아미노-2-옥소아제티딘
(c) B
(d) IRν
Figure kpo00255
cm-1: 300, 1740, 1705, 1668.
(119) (a) 3-[D-2-(4-에틸-2, 3-디옥소-1-피페라지노카르복시아미드) -3-(2-티에닐아세트아미드)프로피온아미드]-2-옥소아제티딘
(b) 3-아미노-2-옥소아제티딘
(c) B
(d) IRν
Figure kpo00256
cm-1: 3300, 1750, 1710, 1670.
(120) (a) 3-(N-메틸-D-페닐글리신아미드)-2-옥소아제티딘
(b) 3-아미노-2-옥소아제티딘
(c) B
(d) IRν
Figure kpo00257
cm-1: 1750, 1705, 1670, 1520.
(121) (a) 3-[D-2-[2-(4-에틸-2,3-디옥소-1-피페라지노카르복시아미드)아세트아미드]-2-페닐아세트아미드]-2-옥소아제티딘
(b) 3-아미노-2-옥소아제티딘
(c) B
(d) IRν
Figure kpo00258
cm-1: 3275, 1760, 1712, 1673, 1665, 1650.
NMR(DMSO-d6, ppm) : 1.10(t, J=7Hz, CH3), 3.00(dd, J=3,5Hz, C4-H), 3.33-3.77(m, -CH2-), 3.77-4.27(m, -CH2-), 4.05(d, J=6Hz, -CH2-), 4.90 (m, -C3-H), 5.53(d, J=9Hz,
Figure kpo00259
), 7.37(s, 방향족 H), 7.97(s, NH), 8.88(d, J=9Hz, NH), 9.13(d, J=9Hz, NH), 9.32(t, J=6Hz, NH).
[실시예 1]
3-[D-2-(4-에틸-2,3-디옥소-1-피페라지노카르복시아미드)-2-페닐아세트아미드]-2-옥소 아제티딘 0.285g을 DMF 3ml에 용해시키고, 피리딘-무수황산 착화합물 0.234g을 첨가하여 4일간 반응시켰다. 반응액에 디에틸에테르를 첨가하고 분리되는 유상물질을 Dowex 50W Na형 수지에 통과시키고, 용출액을 앰버라이트 XAD -II[롬 앤드 하스사 제품(미합중국)]컬럼으로 정제하여 나트륨 3-[2-(4-에틸 -2,3 -디옥소-1-피페라지노카르복시아미드)-2-페닐아세트아미드] -2-옥소아제리딘-1-술포네이트 0.219g을 얻었다.
IRν
Figure kpo00260
cm-1: 3470, 3280, 1760, 1705, 1670, 1510, 1250, 1190, 1050.
NMR(DMSO-d6, ppm) : 1.10(t, J=7Hz, -CH3), 3.13(dd, J=3.6Hz, C4-H), 3.41(q, J=7Hz, -CH2-), 3.45-3.65(m, -CH3-), 3.59(t, J=6Hz, C4-H), 3.80-4.00(m, -CH2-), 4.85(ddd, J=3,6,8Hz, C3-H), 5.45(d, J=8Hz,
Figure kpo00261
), 7.2-7.5(m, 방향족 H), 9.20(d, J=8Hz, HH), 9.81(d, J=8Hz, HH).
[실시예 2]
3-(2-벤질옥시카르복시아미드-2-페닐아세트아미드)-2-옥소아제티딘 0.1 17g을 DMF 1ml을 용해시키고, 피리딘-무수황산 착화합물 0.16g을 첨가하여 4일간 반응을 행하였다. 디에틸에테르 10ml을 첨가하여 분리되는 유상물질에 에탄올을 첨가하고 분말화 하여, 피리디늄 3-(2-벤질옥시카르복시아미드-2-페닐아세트아미드) -2-옥소아제리딘-1-술포네이트 0.092g을 얻었다.
IRν
Figure kpo00262
cm-1: 3280, 1765, 1685, 1660, 1300-1200, 1040.
NMR(DMSO-d6, ppm) : 3.16(dd, J=4,6Hz, C4-H), 3.57(t, J=6Hz, C4-H), 4.83(dd, J=4,6,8Hz, C3-H), 5.07(s, -CH2-), 5.26(d, J=8Hz,
Figure kpo00263
), 7.36(s, H), 7.85(broad d, NH), 7.9-9.0(m, 방향족 H).
[실시예 3]
3-[2-(2-클로로아세트아미드-4-티아조일)-2-메톡시이미노 아세트아미드]-3-메톡시-2-옥소아제티딘(신이성체) 0.825g을 DMF 7ml에 용해시키고, 여기에 피리딘-무수황산 착화합물 0.796g을 첨가하여 3일간 반응시켰다. 실시예 1에서와 똑같이 처리하여, 나트륨 3-[2-(2-클로로아세트아미드-4-티아조일)-2-메톡시이미노아세트아미드]-3-메톡시-2-옥소아제티딘-1-술포네이트(신이성체) 0.568g을 얻었다.
IRν
Figure kpo00264
cm-1: 3470, 3250, 1770, 1670, 1540, 1280, 1230, 1170, 1050.
NMR(DMSO-d6, ppm) : 3.43(s, -CH3), 3.61 3.84(ABq, J=6Hz, C4-H), 3.92,(s, -CH3), 4.39(s, -CH2-), 7.44(s,
Figure kpo00265
), 9.89(s, NH), 12.7(broad, NH).
상기 나트륨 3-[2-(2-클로로아세트아미드-4-티아조일)-2-메톡시이미노아세트아미드]-3-메톡시-2-옥소아제티딘-1-술포네이트(신이성체) 0.478g을 물 7ml에 용해하고, 여기에 나트륨 모노메틸티오 카르바메이트 0.13g을 첨가하여 1시간 반응시켰다. 불용물을 여거하고, 여액을 XAD-II 컬럼에 의해 정제를 행하여, 나트륨 3-[2-(2-아미노-4-티아조일)-2-메톡시이미노아세트아미드]-3-메톡시-2-옥소아제티딘-1-술포네이트(신이성체) 0.267g을 얻었다.
IRν
Figure kpo00266
cm-1: 3425, 3325, 1765, 1670, 1615, 1520, 1290-20, 1170, 1045.
NMR(DMSO-d6, ppm) : 3.41(s, -CH3), 3.59, 3.79(ABq, J=6Hz, C4-H), 3.87(s, -CH3), 6.72(s,
Figure kpo00267
), 7.12(broad s, NH), 9.79(s, NH).
[실시예 4]
3-시아노아세트아미드-2-옥소아제티딘 0.15g을 DMF 0.5ml에 용해하고, 여기에 피리딘-무수황산착화합물 0.30g을 첨가하여 3일간 반응시켰다. 실시예 1에서와 똑같이 처리하여 나트륨 3-시아노아세트아미드-2-옥소아제티딘-1-술포네이트 0.1 83g을 얻었다.
IRν
Figure kpo00268
cm-1: 2270, 1760, 1660, 1250.
NMR(D2O, ppm) : 3.91(dd, J=2,6Hz, C4-H), 3.96(s, -CH2-), 4.05(t, J=6Hz, C4-H), 5.08(dd, J=2,6Hz, C3-H).
[실시예 5]
3-[3-(2,6-디클로로페닐)-5-메틸이속사졸-4-일]-카르복시아미드-2-옥소아제티딘 0.214g을 DMF 1ml에 용해시키고, 여기에 피리딘-무수황산 착화합물 0.20g을 첨가하여 3일간 반응시켰다. 실시예 1에서와 똑같이 처리하여, 나트륨 3-[3-(2,6-디클로로페닐)-5-메틸이속사졸-4-일]-카르복시아미드-2-옥소아제티딘-1-술포네이트 0.212g을 얻었다.
IRν
Figure kpo00269
cm-1: 1762, 1665, 1250.
NMR(DMSO-d6, ppm) : (2.77(s, -CH3), 3.25(dd, J=2,6Hz, C4-H), 4.86(ddd, J=2,6,8Hz, C3-H), 7.53(s, 방향족 H), 8.74(d, J=8Hz, NH).
[실시예 6]
3-(N-카르보벤족시-D-알라닌아미드)-2-옥소아제티딘 2.185g, 피리딘-무수황산 착화합물 2.39g 무수 DMF 10ml의 용액을 실온에서 4일간 방치하였다. 반응액에 에틸에테르를 첨가하여, 무색 침상 결정의 피리디늄 3-(N-카르보벤족시-D-알라닌아미드)-2-옥소아제티딘-1-술포네이트 2.7g을 얻었다.
융점 : 120-125℃(분해)
IRν
Figure kpo00270
cm-1: 1762, 1678, 1660, 1525, 1250, 1040.
NMR(DMSO-d6, ppm) : 1.22(d, J=7Hz, CH3), 3.27(dd, J=6,2Hz, C4-H), 3.63(t, J=6Hz, C3-H), 4.03(q, J=7Hz,
Figure kpo00271
), 4.90(ddd, J=8,6,2Hz, C3-H), 5.03(s, -CH2-), 7.33(s, 방향족 H), 8.0-9.1(m, 방향족 H).
상기 피리디늄 3-(N-카르보 벤족시-D-알라닌 아미드)-2-옥소아제티딘-1-술포네이트 0.15g을 Dowex 50W Na형으로 처리하여, 나트륨염으로 한후, 여기에 초산 20mg, 팔라듐혹 50mg을 첨가하여, 수소기류중 20분간 교반을 행하였다. 촉매를 여거하고, 여액을 동결 건조하여, 나트륨 3-D-알라닌아미드-2-옥소아제티딘-1-술포네이트의 초산염 84mg을 얻었다.
IRν
Figure kpo00272
cm-1: 1760, 1670, 1550, 1260, 1240, 1045.
NMR(D2O-d6, ppm) : 1.62(d, J=7Hz, -CH3), 1.98(s, -CH3), 3.80(dd, J=2,6Hz, C4-H), 3.99(t, J=6Hz, C4-H), 4.20(q, J=7Hz,
Figure kpo00273
), 5.00(dd, J=2,6Hz, C3-H).
[실시예 7]
3-(α-벤질 N-카르보벤족시-γ-D-글루타밀-D-알라딘아미드)-2-옥소아제티딘 0.30g, 피리딘-무수황산 착화합물 0.187g, DEF 1ml의 혼합물을 균일용액이 될때까지 교반한 후, 12시간 실온으로 유지하였다. 디에틸에테르를 첨가하여 분리되는 유상물질에 에테르를 첨가하여 피리디늄 3-(α-벤질 N-카르보벤족시-γ-D-글루타밀-D-알라닌아미드)-2-옥소아제티딘-1-술포네이트 결정 0.26g을 얻었다.
IRν
Figure kpo00274
cm-1: 3300, 1760, 1740, 1690, 1640, 1570, 1270, 1210, 1045.
상기 피리디늄 3-(α-벤질 N-카르보벤족시-γ-D-글루타밀-D-알라닌아미드)-2-옥소아제티딘-1-술포네이트 0.26g을 Dowex 50W Na형 수지에 통과시켜 용출액을 동결 건조한 것을 물 20ml에 용해하였다. 여기에 팔라듐흑 0.20g을 첨가하여 수소기류중 1시간 교반을 행하였다. 촉매를 여거한 후 여액을 동결 건조하여 나트륨 3-(γ-D-글루타밀-D-알라닌아미드)-2-옥소아제티딘-1-술포네이트 0.1g을 얻었다.
IRν
Figure kpo00275
cm-1: 1760, 1650, 1630, 1530, 1260, 1240, 1050.
NMR(D2O-d6, ppm) : 1.43(d, J=7Hz, -CH3), 2.16(q, J=7Hz, -CH2), 2.54(t, J=7Hz, -CH2-), 3.74(dd, J=2,6Hz, C4-H), 3.80(t, J=6Hz,
Figure kpo00276
), 3.97(t, J=6Hz, C4-H), 4.34(q, J=7Hz,
Figure kpo00277
), 4.96(dd, J=2,6Hz, C3-H).
[실시예 8]
3-[2-(4-에틸-2,3-디옥소-1-피페라지노 카르복시아미드)-4-히드록시페닐아세트아미드]-2-옥소아제티딘 0.404g을 DMF 4ml에 용해하고, 피리딘-무수황산 착화합물 0.637g을 첨가하여 4일간 반응시켰다. 실시예 1에서와 같이 처리하여 디나트륨 3-[2-(4-에틸-2,3-디옥소-1-피페라지노카르복시아미드)-2-(4-술포네이트옥시페닐)아세트아미드]-2-옥소아제티딘-1-술포네이트 0.203g을 얻었다.
IRν
Figure kpo00278
cm-1: 3470, 1760, 1710, 1675, 1500, 1250, 1190, 1150.
NMR(DMSO-d6, ppm) : 1.09(t, J=7Hz, CH3), 3.19(dd, J=3,5Hz, C4-H), 3.42(q, J=7Hz, -CH2-), 4.86(m, C3-H), 5.40(d, J=7Hz, -CH-), 7.24(ABq, J=9,17Hz, 방향족 H), 9.20(d, J=8Hz, NH), 9.76(d, J=7Hz, NH).
[실시예 9]
3-[2-(4-에틸-2,3-디옥소-1-피페라지노카르복시아미드)-2-(4-히드록시페닐)아세트아미드]-2-옥소아제티딘 0.404g을 DMF 2ml에 용해하고, 피리딘-무수황산 착화합물 0.191g을 첨가하여 4일간 반응시켰다. 실시예 1에서와 같이 처리하여, 실시예 19에서 얻은 디나트륨 3-[2-(4-에틸-2,3-디옥소-1-피페라지노 카르복시아미드)-2-(4-술포네이트옥시페닐)아세트아미드]-2-옥소아제티딘-1-술포네이트 0.096g과 나트륨 3-[2-4-에틸-2,3-디옥소-1-피페라지노카르복시아미드)-2-(4-히드록시페닐)아세트아미드]-2-옥소아제디딘-1-술포네이트 0.08g을 얻었다.
IRν
Figure kpo00279
cm-1: 3470, 3300, 1755, 1710, 1675, 1500, 1265, 1240, 1190, 1050.
NMR(DMSO-d6, ppm) : 1.09(t, J=7Hz, -CH3), 2.97(dd, J=3,5Hz, C4-H), 3.34(q, J=7Hz, -CH2-), 3.35(t, J=5Hz, C4-H), 4.84(m, C3-H), 5.40(d, J=7Hz,
Figure kpo00280
), 7.24(ABq, J=8,16Hz, 방향족 H), 7.99(s, OH), 9.10(d, J=8Hz, NH), 9.77(d, J=7Hz, NH).
[실시예 10]
3-(4-에틸-2,3-디옥소-1-피페라지노카르복시아미드)-2-옥소아제티딘 0.128g을 DMF 3ml에 용해하고, 피리딘-무수황산 착화합물 0.16g을 첨가하여 3일간 반응시켰다. 실시예 1에서와 같이 처리하여, 나트륨 3-(4-에틸-2,3-디옥소-1-피페리지노 카르복시아미드)-2-옥소아제티딘-1-술포네이트 0.095g을 얻었다.
IRν
Figure kpo00281
cm-1: 3300, 1760, 1710, 1675, 1520, 1260, 1180, 1050.
[실시예 11]
3-[N-(4-에틸-2,3-디옥소-1-피페라지노카르보닐)-D-알라닌 아미드]-2-옥소 아제티딘 0.326g을 DMF 3ml에 용해하고, 피리딘-무수황산 착화합물 0.319 g을 첨가하여 3일간 반응시켰다. 실시예 1에서와 같이 처리하여 나트륨 3-[N-(4-에틸-2,3-디옥소-1-피페라지노 카르보닐)-D-알리닌아미드]-2-옥소 아제티딘-1-술포네이트 0.253g을 얻었다.
IRν
Figure kpo00282
cm-1: 3300, 1760, 1710, 1675, 1520, 1250, 1190, 1050.
[실시예 12]
3-아미노-2-옥소아제티딘 0.152g을 DMF 2ml에 용해하고, 여기에 2,4-디옥소-5-페닐-1,3-디옥소란 0.315g을 소량씩 첨가하였다. 10분후에 피리딘-무수황산 착화합물 0.563g을 첨가하여 3일간 실온으로 방치하였다. 실시예 1에서와 같이 처리하여, 3-(α-술포네이트옥시페닐아세트아미드)-2-옥소아제티딘-1-술폰산디나트륨염 0.790g을 얻었다.
IRν
Figure kpo00283
cm-1: 1762, 1663, 1240.
NMR(DMSO-d6, ppm) : 3.32(dd, J=2,5.5Hz, C4-H), 3.52(t, J=5.5Hz, C4-H), 4.77(ddd, J=2,8,5.5Hz, C3-H), 5.39(s,
Figure kpo00284
), 7.33(s, 방향족 H), 8.63(d, J=8Hz, NH).
[실시예 13]
피리디늄 3-메톡시-3-벤질옥시카르복시아미드-2-옥소아제티딘-1-술포네이트 0.18g을 60%에탄올 3ml에 용해하고, 10%팔라듐 탄소(함수, 일본국 엔겔할트사 제품) 0.15g을 첨가하여 수소기류 중 실온에서 1시간 교반을 행하였다. 촉매를 여거한 후, 여액을 농축, 건고하여 3-아미노-3-메톡시-2-옥소아제티딘-1-술폰산 35mg을 얻었다.
IRν
Figure kpo00285
cm-1: 3400, 1758, 1240, 1050.
NMR(D2O-d6, ppm) : 3.76, 4.25(ABq, J=6Hz, C4-H), 3.52(s, OCH3),
상기 3-아미노-3-메톡시-2-옥소아제티딘-1-술폰산 30mg의 물 1ml용액에 2-(2-클로로아세트아미드-4-티아조일)-2-메톡시이미노초산(신이성체)으로 합성한 산염화물 89mg의 테트라히드로푸란 1ml용액과 탄산수소나트륨 36ml와를 빙냉하 교반하면서, 차례로 첨가하였다. 또 실온에서 20분간 교반한 다음, 반응액을 인산으로 pH 5.8로 조정하고, 감압하에서 테트라히드로푸란을 유거하였다. 수층을 초산에틸로 세척하고 앰버라이트 XAD-II로 정제하고, 그리하여 그 결과, 나트륨 3-[2-(2-클로로아세트아미드-4-티아조일)-2-메톡시이미노아세트아미드]-3-메톡시-2-옥소아제티딘-1-술포네이트(신이성체) 28mg을 얻었다.
[실시예 14]
3-[D-2-(4-에틸-2,3-디옥소-1-피페라지노 카르복시아미드)-2-(4-메톡시페닐)아세트아미드]-2-옥소아제티딘 0.126g을 DMF 2ml에 용해하고, 피리딘-무수황산 착화합물 0.096g을 첨가하여 3일간 반응시켰다. 실시예 11에서와 같이 처리하여 나트륨 3-[D-2-4-에틸-2,3-디옥소-1-피페라지노카르복시아미드)-2-(4 -메톡시페닐)아세트아미드]-2-옥소아제티딘-1-술포네이트 0.071g을 얻었다.
IRν
Figure kpo00286
cm-1: 1760, 1670, 1245.
NMR(DMSO-d6, ppm) : 1.10(t, J=7Hz, -CH3), 3.12(dd, J=3,6Hz, C4-H), 3.40(q, J=7Hz, -CH2-), 3.57(t, J=6Hz, C4-H), 3.4-4.0(m, -CH2-), 3.76(s, OCH3), 4.84(ddd, J=3,6,8Hz, C3-H), 5.36(d, J=7Hz,
Figure kpo00287
), 6.92, 7.33(ABq, J=8Hz, 방향족 H), 9.16(d, J=8Hz, NH), 9.73(d, J=7Hz, NH).
[실시예 15]
3-[D-2-[2-(2-클로로아세트아미드-4-티아조일)-2-메톡시이미노아세트아미드]-2-페닐아세트아미드]-2-옥소아제티딘(신 및 안티이성체의 혼합물) 0.4 46g을 DMF 4ml에 용해하고, 피리딘-무수황산 착화합물 0.297g을 첨가하여 3일간 반응시켰다. 실시예 11에서와 같이 처리하여, 나트륨 3-[D-2-[2-(2-클로로아세트아미드-4-티아조일)-2-메톡시이미노 아세트아미드]-2-페닐아세트아미드]-2-옥소아제티딘-1-술포네이트(신 및 안티이성체의 혼합물) 0.327g을 얻었다.
IRν
Figure kpo00288
cm-1: 1765, 1670, 1550, 1270, 1200.
NMR(DMSO-d6, ppm) : 3.17(dd, J=3,6Hz, C4-H), 3.62(t, J=6Hz, C4-H ), 3.89, 4.04(s, CH3), 4.40(s, ClCH2-), 4.90(ddd, J=3,6,8Hz, C3-H), 5.61, 5.63(d, J=8Hz,
Figure kpo00289
), 7.2-7.6(m, 방향족 H), 7.46, 8.01(s,
Figure kpo00290
), 9.01, 9.14(d, J=8Hz, NH), 8.84, 9.32(d, J=8Hz, NH), 12.6(broad s, NH).
상기 나트륨 3-[D-2-[2-(2-클로로아세트아미드-4-티아조일)-2-메톡시이미노아세트아미드[-2-페닐아세트아미드]-2-옥소아제티딘-1-술포네이트(신 및 안티이성체의 혼합물 0.233g을 물 3ml에 용해하고, 빙냉하 교반하면서, 나트륨 모노메틸디티오카르바메이트 0.057g을 첨가하여 45분간 교반하였다. 불용물을 여거하고, 여액을 앰버라이트 XAD-II컬럼에 의해 정제하여 나트륨 3-[D-2-[2-(2-아미노-4-티아조일)-2-메톡시이미노아세트아미드]-2-페닐아세트아미드]-2-옥소아제티딘-1-술포네이트(신이성체) 0.053g와 안티이성체 0.087g을 얻었다.
(신이성체)
IRν
Figure kpo00291
cm-1: 3430, 3300, 1760, 1655, 1525, 1260, 1240, 1195, 1050.
NMR(DMSO-d6, ppm) : 3.17(dd, J=3,6Hz, C4-H), 3.61(t, J=6Hz, C4-H), 3.84(s, CH3), 4.87(ddd, J=3,6,8Hz, C3-H), 5.56(d, J=7Hz,
Figure kpo00292
), 6.80(s,
Figure kpo00293
), 7.13(broad s, NH2), 7.2-7.6(m, 방향족 H), 8.93(d, J=8Hz, NH), 9.19(d, J=7Hz, NH).
(안티이성체)
IRν
Figure kpo00294
cm-1: 3430, 3310, 1760, 1660, 1525, 1260, 1240, 1195, 1050, 1025.
NMR(DMSO-d6, ppm) : 3.17(dd, J=3,6Hz, C4-H), 3.61(t, J=6Hz, C4-H ), 3.98(s, CH3), 4.88(ddd, J=3,6,8Hz, C3-H), 5.56(d, J=8Hz,
Figure kpo00295
), 7.02 (broad s, NH), 7.44(s,
Figure kpo00296
), 7.2-7.6(m, 방향족 H), 8.90(d, J=8Hz, NH), 9.05(d, J=8Hz, NH).
[실시예 16]
3-[D-2-(6-브로모-1,4-디히드로-1-에틸-4-옥소티에노[2,3-b] 피리딘-3-카르복시아미드)-2-페닐아세트아미드]-2-옥소아제티딘 0.302g을 DMF 4 ml에 용해하고, 피리딘-무수황산 착화합물 0.191g을 첨가하여 1일간 반응시켰다. 실시예 11에서와 같이 처리하여, 나트륨 3-[D-2-(6-브로모-1,4-디히드로-1-에틸 -4-옥소티에노[2,3-6] 피리딘-3-카르복시아미드)-2-페닐아세트아미드]-2-옥소아제티딘-1-술포네이트 0.17g을 얻었다.
IRν
Figure kpo00297
cm-1: 3340, 3270, 1755, 1650, 1590, 1525, 1495, 1260, 1235, 1050.
NMR(DMSO-d6, ppm) : 1.43(dd, J=7Hz, CH3), 3.15(dd, J=3,6Hz, C4-H), 3.59(t, J=6Hz, C4-H), 4.27(q, J=7Hz, -CH2-), 4.86(ddd, J=3,6,8Hz, C3-H), 5.78(d, J=8Hz,
Figure kpo00298
), 7.2-7.5(m, 방향족 H), 7.62(s, 방향족 H), 8.69(s, 방향족 H), 9.22(d, J=8Hz, NH), 10.95(d, J=8Hz, NH).
[실시예 17]
3-[2-(4-에틸-2,3-디옥소-1-피페라지노카르복시아미드)-2-(2-클로로아세트아미드-4-티아조일)아세트아미드]-2-옥소아제티딘 0.729g을 DMF 6ml에 용해하고, 피리딘-무수황산 착화합물 0.478g을 첨가하여 2일간 반응시켰다. 실시예 11에서와 같이 처리하여 나트륨 3-[2-(4-에틸-2,3-디옥소-1-피페라지노 카르복시아미드)-2-(2-클로로아세트아미드-4-티아조일)아세트아미드]-2-옥소아제티딘-1-술포네이트 0.434g을 얻었다.
IRν
Figure kpo00299
cm-1: 3450, 1760, 1675, 1270.
NMR(DMSO-d6, ppm) : 1.10(t, J=7Hz, -CH3), 3.19(dd, J=3,6Hz, C4-H), 3.43(q, J=7Hz, -CH2-), 3.56(t, J=6Hz, C4-H), 4.36(s, -CH2Cl), 4.80 4.86(m, C3-H), 5.54(d, J=7Hz,
Figure kpo00300
), 7.21(s,
Figure kpo00301
), 9.01, 9.07(d, J=8 Hz, NH), 9.74(d, J=7Hz, NH), 12.7(broad s, NH).
상기 나트륨 3-[2-(4-에틸-2,3-디옥소-1-피페라지노카르복시아미드)-2 -(2-클로로아세트아미드-4-티아조일)아세트아미드]-2-옥소아제티딘-1-술포네이트 0.235을 물 3ml에 용해하고, 빙냉하 교반하면서 나트륨 모노메틸디티오카르바메이트 0.057g을 첨가하여 30분간 교반을 행하였다. 불용물을 여거하고, 여액을 앰버라이트 XAD-II컬럼에 의해 정제하여, 나트륨 3-[2-(4-에틸-2,3-디옥소-1-피페라지노 카르복시아미드)-2-(2-아미노-4-티아조일)아세트아미드]-2-옥소아제티딘 -1-술포네이트 0.13g을 얻었다.
IRν
Figure kpo00302
cm-1: 3430, 1760, 1675, 1515, 1260.
NMR(DMSO-d6, ppm) : 1.09(t, J=7Hz, -CH3), 3.19(dd, J=3,6Hz, C4-H ), 3.41(q, J=7Hz, -CH2-), 3.63(t, J=6Hz, C4-H), 4.80, 4.87((m, C3-H), 5.27 (d, J=7Hz,
Figure kpo00303
), 6.48(s,
Figure kpo00304
), 7.01(s, NH), 8.90, 8.94(d, J=8Hz, NH ), 9.68(d, J=7Hz, NH).
[실시예 18]
3-[2-(4-에틸-2,3-디옥소-1-피페라지노 카르복시아미드)-2-(2-아세트아미드-4-티아조일)아세트아미드]-2-옥소아제티딘 0.303g을 DMF 3ml에 용해하고, 피리딘-무수황산 착화합물 0.213g을 첨가하여 3일간 반응시켰다. 실시예 11에서와 같이 처리하여, 나트륨 3-[2-[2-(4-에틸-2,3-디옥소-1-피페라지노 카르복시아미드)-2-(2-아세트아미드-4-티아조일)아세트아미드]-2-옥소아제티딘-1-술포네이트 0.101g을 얻었다.
IRν
Figure kpo00305
cm-1: 3430, 1760, 1705, 1670, 1275.
NMR(DMSO-d6, ppm) : 1.10(dt, J=7Hz, -CH3), 2.13(s, -COCH3), 3.18 (dd, J=3,6Hz, C4-H), 3.42(q, J=7Hz, -CH2-), 3.57(t, J=6Hz, C4-H), 4.78, 4.85(m, C3-H), 5.52(d, J=7Hz,
Figure kpo00306
), 7.11(s,
Figure kpo00307
), 8.99, 9.05(d, J=8 Hz, NH), 9.71(d, J=7Hz, NH), 12.25(broad s, NH).
[실시예 19]
3-[2-[2-(2-클로로아세트아미드-4-티아조일)-2-메톡시이미노아세트아미드]-2-(2-클로로아세트아미드-4-티아조일)아세트아미드]-2-옥소아제티딘(신이성체) 0.635g을 DMF 5ml에 용해시키고, 피리딘-무수황산 착화합물 0.35g을 첨가하여 1일간 반응시켰다. 실시예 11에서와 같이 처리하여, 나트륨 3-[2-(2-(2-클로로아세트아미드-4-티아조일)-2-메톡시이미노아세트아미드]-2-(2-클로로아세트아미드-4-티아조일)아세트아미드]-2-옥소아제티딘-1-술포네이트(신이성체) 0.271g을 얻었다.
IRν
Figure kpo00308
cm-1: 3430, 1760, 1660, 1540, 1265, 1190, 1050.
NMR(DMSO-d6, ppm) : 3.27(m, C4-H), 3.67(t, J=6Hz, C4-H), 3.91(s, CH3), 4.38(s, ClCH2-), 4.90(m, C3-H), 5.66(d, J=8Hz,
Figure kpo00309
), 7.18(s,
Figure kpo00310
), 7.55 (s,
Figure kpo00311
), 8.84, 8.88(d, J=8Hz, NH), 9.25, 9.30(d, J=8H z, NH), 12.6(broad s, NH), 12.75(broad s, NH).
상기 나트륨 3-[2-[2-(2-클로로아세트아미드-4-티아조일)-2-메톡시이미노아세트아미드]-2-(2-클로로아세트아미드-4-티아조일)아세트아미드]-2-옥소아제티딘-1-술포네이트(신이성체) 0.204g을 물 3ml에 용해시키고, 빙냉하에 교반하면서 나트륨 모노메틸디카르바메이트 0.085g을 첨가하여 1시간 교반하였다. 불용물을 여거하고 여액을 앰버라이트 XAD-II 컬럼으로 정제하여 나트륨 3-[2-[2-(2-아미노 -4-티아조일)-2-메톡시이미노 아세트아미드]-2-(2-아미노-4-티아조일)아세트아미드-2-옥소아제티딘-1-술포네이트(신이성체) 0.1g을 얻었다.
IRν
Figure kpo00312
cm-1: 3410, 3310, 1760, 1655, 1620, 1540, 1260, 1240, 1195, 1050.
NMR(DMSO-d6, ppm) : 3.30(m, C4-H), 3.64(m, C4-H), 3.85(s, CH3), 4.88(m, C3-H), 5.38(d, J=7Hz,
Figure kpo00313
), 6.49(s,
Figure kpo00314
), 6.95(s,
Figure kpo00315
), 7.10(broad s, NH2), 8.73(d, J-8Hz, NH), 8.90(d, J=7Hz, NH).
[실시예 20]
3-[D-2-(4-n-옥틸-2,3-디옥소-1-피페라지노카르복시아미드)-2-페닐아세트아미드]-2-옥소아제티딘 0.283g은 DMF 3ml에 용해시키고, 피리딘-무수황산 착화합물 0.161g을 첨가하여 1일간 반응시켰다. 실시예 11에서와 같이 처리하여, 나트륨 3-[D-2-(4-n-옥틸-2,3-디옥소-1-피페라지노카르복시아미드)-2-페닐아세트아미드]-2-옥소아제티딘-1-술포네이트 0.234g을 얻었다.
IRν
Figure kpo00316
cm-1: 3470, 3290, 2925, 2850, 1760, 1710, 1670, 1510, 1260, 1190, 1050.
NMR(DMSO-d6, ppm) : 0.86(t, -CH3), 3.12(dd, J=3,6Hz, C4-H), 3.4-4.1(m, -CH2-), 4.86(ddd, J=3,6,8Hz, C3-H),5.45(d,J=7㎐,
Figure kpo00317
), 7.40(s, 방향족 H), 9.25(d,J=8㎐,NH), 9.81(d,J=7㎐,NH)
[실시예 21]
3-[D-2-(쿠말린-3-카르복시아미드)-2-페닐아세트아미드]-2-옥소아제티딘 0.274g을 DMF 3ml에 현탁시키고, 피리딘-무수황산 착화합물 0.223g을 첨가하여 2일간 반응시켰다. 실시예 11에서와 같이 처리하여, 나트륨 3-[D-2-(쿠말린-3-카르복시아미드)-2-페닐아세트아미드]-2-옥소아제티딘-1-술포네이트 0.094g을 얻었다.
IRν
Figure kpo00318
cm-1: 3440, 3300, 1755, 1700, 1640, 1600, 1560, 1515, 1240 1190, 1045.
NMR(DMSO-d6, ppm) 3.18(dd, J=3,6Hz, C4-H), 3.54(t, J=6Hz, C4-H), 4.90(ddd, J=3,6,8Hz, C3-H), 5.67(d, J=7Hz,
Figure kpo00319
), 7.3-8.1(m, 방향족 H), 8.89(s, 방향족 H), 9.32(d, J=8Hz, NH), 9.65(d, J=7Hz, NH).
[실시예 22]
3-[2-(4-n-옥틸-2,3-디옥소-1-피페라지노 카르복시아미드)-2-(2-클로로아세트아미드-4-티아조일)아세트아미드]-2-옥소아제티딘 0.454g을 DMF 4㎖에 용해하고, 피리딘-무수황산 착화합물 0.255g을 첨가하여 1일간 반응시켰다. 실시예 11에서와 같이 처리하여, 나트륨 3-[2-(4-n-옥틸-2,3-디옥소-1-피페라지노 카르복시아미드)-2-(2-클로로아세트아미드-4-티아조일)아세트아미드]-2-옥소아제티딘-1-술포네이트 0.182g을 얻었다.
IRν
Figure kpo00320
cm-1: 3440, 2925, 1760, 1710, 1670, 1260, 1191, 1050.
NMR(DMSO-d6, ppm) : 0.86(t, -CH3), 4.36(s, ClCH2-), 4.82(m, C3-), 5.53(d, J=7Hz,
Figure kpo00321
), 7.20(s,
Figure kpo00322
), 8.98, 9.04(d, J=8Hz, NH), 9.72(d, J=7Hz, NH), 12.63(broad s, NH).
상기 나트륨 3-[2-(4-n-옥틸-2,3-디옥소-1-피페라지노카르복시아미드) -2-(2-클로로아세트아미드-4-티아조일)아세트아미드]-2-옥소아제티딘-1-술포네이트 0.115g을 물 2ml에 용해시키고, 빙냉하에 교반하면서, 나트륨 모노메틸디티오카르바메이트 0.025g을 첨가하여 1.5시간 교반을 행하였다. 불용물을 여거하고, 여액을 앰버라이트 XAD-II 컬럼으로 정제하여, 나트륨 3-[2-(4-n-옥틸-2,3-디옥소 -1-피페라지노카르복시아미드)-2-(2-아미노-4-티아조일)아세트아미드]-2-옥소아제티딘-1-술포네이트 0.046g을 얻었다.
IRν
Figure kpo00323
cm-1: 3400, 3300, 2920, 1755, 1710, 1670, 1510, 1250, 1195, 1050.
NMR(DMSO-d6, ppm) : 0.86(t, -CH3), 4.80(m, C3-H), 5.24(d, J=7Hz,
Figure kpo00324
), 6.49(s,
Figure kpo00325
), 7.0(broad s. NH2), 8.88, 8.92(d, J=8Hz, NH), 9.58(d, J=7Hz, NH).
[실시예 23]
3-[D-2-(4-히드록시-7-트리플루오토메틸 퀴놀린-3-카르복시아미드)-2-페닐아세트아미드]-2-옥소아제티딘 0.161g을 DMF 2ml에 용해시키고, 피리딘-무수황산 착화합물 0.112g을 첨가하여 1일간 반응시켰다. 실시예 11에서와 같이 처리하여, 나트륨 3-[D-2-(4-히드록시-7-트리플루오로메틸퀴놀린-3-카르복시아미드)-2-페닐아세트아미드]-2-옥소아제티딘-1-술포네이트 0.095g을 얻었다.
IRν
Figure kpo00326
cm-1: 3450, 3270, 1775, 1650, 1520, 1315, 1260, 1240, 1195, 1175, 1130, 1045.
NMR(DMSO-d6, ppm) : 3.30(dd, J=3,6Hz, C4-H), 3.66(t, J=6Hz, C4-H), 4.88(ddd, J=3.6,8Hz, C3-H), 5.70(d, J=8Hz,
Figure kpo00327
), 7.3-8.9(m, 방향족 H), 9.21(d, J=8Hz, NH), 10.80(d, J=8Hz, NH).
[실시예 24]
3-[D-2-[(2-옥소-3-푸르푸리덴아미노 이미다졸리딘-1-일)-카르복시아미드]-2-페닐아세트아미드]-2-옥소아제티딘 0.34g을 DMF 5ml에ㅔ 용해하고, 피리딘-무수황산 착화합물 0.255g을 첨가하여 1일간 반응시켰다. 실시예 11에서와 같이 처리하여, 나트륨 3-[D-2-[(2-옥소-3-푸르푸리덴아미노이미다졸리딘-1-일)-카르복시아미드]-2-페닐아세트아미드]-2-옥소아제티딘-1-술포네이트 0.071g을 얻었다.
IRν
Figure kpo00328
cm-1: 3450, 3300(sh), 1755, 1720, 1665, 1520, 1470, 1410, 1270, 1230, 1050.
NMR(DMSO-d6, ppm) : 3.12(dd, J=3,6Hz, C4-H), 3.58(t, J=6Hz, C4-H), 3.80(s, -CH2-), 4.86(ddd, J=3,6,8Hz, C3-H), 5.45(d, J=8Hz,
Figure kpo00329
), 6.5 -7.9(s, 방향족 H), 7.75(s, -CH=N-), 9.04(d, J=8Hz, NH), 9.24(d, J=8Hz, NH).
[실시예 25]
3-[2-(4-n-옥틸-2,3-디옥소-1-피페라지노카르복시아미드)-2-티에닐아세트아미드]-2-옥소아제티딘 0.287g을 DMF 2ml에 용해시키고, 피리딘-무수황산 착화합물 0.191g을 첨가하여 1일간 반응시켰다. 실시예 22에서와 같이 처리하여 나트륨 3-[2-(4-n-옥틸-2,3-디옥소-1-피페라지노카르복시아미드)-2-티에닐아세트아미드]-2-옥소아제티딘-1-술포네이트 0.299g을 얻었다.
IRν
Figure kpo00330
cm-1: 3280, 2920, 1760, 1710, 1670, 1250, 1190, 1050.
NMR(DMSO-d6, ppm) : 0.86(t, CH3), 3.4-4.1(m, -CH2-), 4.86(m, C3-H), 5.72(d, J=7Hz,
Figure kpo00331
), 6.9-7.9(m, 티에닐 -H), 9.26 및 9.30(d, J=8Hz, NH), 9.73(d, J=7Hz, NH).
[실시예 26]
3-[D-2-(4-n-옥틸-2,3-디옥소-1-피페라지노 카르복시아미드)-2-(4 -히드록시페닐)아세트아미디]-2-옥소아제티딘 0.439g을 DMF 2ml에 용해시키고, 피리딘-무수황산 착화합물 0.172g을 첨가하여 2일간 반응시켰다. 실시예 11에서와 같이 처리하여, 하기에 기재한 2개의 생성물을 얻었다.
나트륨 3-[D-2-(4-옥틸-2,3-디옥소-1-피페라지노 카르복시아미드)-2-(4-히드록시페닐)아세트아미드]-2-옥소아제티딘-1-술포네이트(0.213g).
IRν
Figure kpo00332
cm-1: 3290, 2920, 1745, 1710, 1670, 1260, 1050.
NMR(DMSO-d6, ppm) : 0.86(t, CH3), 2.96(dd, J=3,6Hz, C4-H), 4.86 (m, C3-H), 5.40(d, J=7Hz,
Figure kpo00333
), 7.13(ABq, J=8,18Hz, 방향족 H), 9.10(d, J=8Hz, NH), 9.78(d, J=7Hz, NH).
디나트륨 3-[D-2-(4-n-옥틸-2,3-디옥소-1-피페라지노 카르복시아미드 )-2-(4-술포네이트옥시페닐)아세트아미드]-2-옥소아제티딘-1-술포네이트(0.12g).
IRν
Figure kpo00334
cm-1: 2920, 1755, 1710, 1670, 1255, 1050.
NMR(DMSO-d6, ppm) : 0.86(t, CH3), 3.16(dd, J=3,6Hz, C4-H), 4.86(m, C3-H), 5.38(d, J=7Hz,
Figure kpo00335
), 7.23(ABq, J=8,15Hz, 방향족 H), 9.19(d, J=8H z, NH), 9.76(d, J=7Hz, NH).
[실시예 27]
3-[D-2-[(2-옥소-3-푸르푸리덴아미노 이미다졸리딘-1-일)-카르복시아미드]-2-(4-히드록시페닐)아세트아미드]-2-옥소아제티딘 0.441g을 DMF 2㎖에 용해하고, 피리딘-무수황산 착화합물 0.191g을 첨가하여 3일간 반응시켰다. 실시예 11에서와 같이 처리하여 하기에 기재한 2개의 생성물을 얻었다.
나트륨 3-[D-2-[(2-옥소-3-푸르푸리덴아미노이미다졸리딘-1-일)-카르복시아미드]-2-(4-히드록시페닐)아세트아미드]-2-옥소아제티딘-1-술포네이트(0.026g).
IRν
Figure kpo00336
cm-1: 1755, 1720, 1660, 1420, 1270, 1235, 1050.
디나트륨 3-[D-2-[(2-옥소-푸르푸리덴아미노이미다졸리딘-1-일)-카르복시아미드]-2-페닐아세트아미드]-2-(4-술포네이트옥시페닐)아세트아미드]-2-옥소아제티딘-1-술포네이트(0.025g).
IRν
Figure kpo00337
cm-1: 1760, 1725, 1670, 1420, 1270, 1240, 1050.
[실시예 28]
3-[2-[(2-옥소-3-푸르푸리덴아미노이미다졸리딘-1-일)카르복시아미드]-2-페닐아세트아미드]-2-옥소아제티딘 0.25g을 DMF 5㎖에 현탁시키고, 피리딘-무수황산 착화합물 0.185g을 첨가하여 3일간 반응시켰다. 실시예 11에서와 같이 처리하여 나트륨 3-[2-[(2-옥소-3-푸르푸리덴마미토 이미다졸리딘-1-일)카르복시아미드]-2-티에닐아세트아미드]-2-옥소아제티딘-1-술포네이트 0.121g을 얻었다.
IRν
Figure kpo00338
cm-1: 1760, 1720, 1660, 1410, 1270, 1230, 1050.
NMR(DMSO-d6, ppm) : 3.19, 3.25(dd, J=3,6Hz, C4-H), 3.63, 3.65(t, J=6Hz, C4-H), 3.81(broad s, ring CH2), 4.88(m, C3-H),5.72(d, J=7Hz ,
Figure kpo00339
), 6.5-7.9(m, 방향족 H), 7.75(s, -CN=N-), 8.97, 8.98(d, J=7Hz, NH), 9.26, 9.29(d, J=8Hz, NH).
[실시예 29]
3-[D-2-[2-옥소-3-(티오펜-2-알도이미노)-이미다졸리딘-1-일]카르복시 아미드]-2-페닐아세트아미드-2-옥소아제티딘 0.441g을 DMF 6ml에 현탁시키고, 피리딘-무수황산 착화합물 0.319g을 첨가하여 3일간 반응시켰다. 실시예 11에서와 같이 처리하여, 나트륨 3-[D-2-[[2-옥소-3-(티오펜-2-알도이미노)-이미다졸리딘-1-일]-카르복시아미드]-2-페닐아세트아미드]-2-옥소아제티딘-1-술포네이트 0.208g을 얻었다.
IRν
Figure kpo00340
cm-1: 1760, 1725, 1665, 1410, 1270, 1235, 1050.
NMR(DMSO-d6, ppm) : 3.14(dd, J=3,6Hz, C4-H), 3.59(t, J=6Hz, C4-H), 3.82(broad s, -CH2-), 4.87(ddd, J=3,6,8Hz, C3-H), 5.45(d, J=8Hz,
Figure kpo00341
), 7.0-7.7(m, 방향족 H), 8.10(s, -CH=N-), 9.06(d, J=8Hz, NH), 9.24(d, J=8Hz, NH).
[실시예 30]
3-[2-(4-에틸-2,3-디옥소-1-피페라지노카르복시아미드)-2-(2-피롤릴)아세트아미드]-2-옥소아제티딘 0.49g을 DMF 5ml에 용해시키고, 여기에 피리딘 -무수황산 착화합물 0.312g을 첨가하여 4일간 반응시켰다. 실시예 11에서와 같이 처리하여, 나트륨 3-[2-(4-에틸-2,3-디옥소-1-피페라지노카르복시아미드)-2-(2 -피롤릴)아세트아미드]-2-옥소아제티딘-1-술포네이트 0.228g을 얻었다.
IRν
Figure kpo00342
cm-1: 1755, 1705, 1670, 1505, 1250, 1190, 1050.
NMR(DMSO-d6, ppm) : 1.09(t, J=7Hz, -CH3), 3.21(dd, J=3,6Hz, C4-H), 3.41(q, J=7Hz, -CH2-), 3.4-4.1(m, -CH2-), 4.86(m, C3-H), 5.44(d, J=7Hz,
Figure kpo00343
), 5.9-6.8(m, 피롤릴 -H), 9.01(d, J=8Hz, NH), 9.55(d, J=8Hz, NH), 10.7(broad s, NH).
[실시예 31]
A) 3-[D-2-(4-n-옥틸-2,3-디옥소-1-피페라지노카르복시아미드)-2-티에닐아세트아미드]-2-(S)-메톡시-2-옥소아제티딘과 3-[L-2-(4-n-옥틸-2,3-디옥소-1-피페라지노카르복시아미드)-2-티에닐 아세트아미드]-3(R)-메톡시-2-옥소아제티딘의 동량 혼합물 0.203g을 DMF 2ml에 용해시키고, 피리딘-무수황산 착화합물 0.128g을 첨가하여 2일간 반응시켰다. 실시예 11에서와 같이 처리하여, 나트륨 3-[D-2-(4-n-옥틸-2,3-디옥소-1-피페라지노카르복시아미드)2-티에닐아세트아미드]-3(S)-메톡시-2-옥소아제티딘-1-술포네이트와 나트륨 3-[L-2-(4-n-옥틸-2,3-디옥소-1-피페라지노카르복시아미드)-2-티에닐아세트아미드]-3(R)-메톡시-2-옥소아제티딘-1-술포네이트의 동량혼합물 0.136g을 얻었다.
IRν
Figure kpo00344
cm-1: 3280, 2920, 1765, 1705, 1680, 1250, 1190, 1050.
NMR(DMSO-d6, ppm) : 0.86(t, CH3), 3.16(s, OCH3), 3.56 및 3.72(ABq, J=6,16Hz, C4-H), 5.92(d, J=7Hz,
Figure kpo00345
), 6.9-7.6(m, 방향족 -H), 9.72(d, J= 7Hz, NH), 9.80(s, NH).
B) 3-[D-2-(4-n-옥틸-2,3-디옥소-1-피페라지노카르복시아미드)-2-티에닐아세트아미드]-3-(R)-메톡시-2-옥소아제티딘과 3-[L-2-(4-n-옥틸-2,3-디옥소-1-피페라지노카르복시아미드)-2-티에닐아세트아미드]-3(S)-메톡시-2-옥소아제티딘의 동량 혼합물 0.095g을 DMF 1ml에 용해하고, 여기에 피리딘-무수황산 착화합물 0.09g을 첨가하여 2일간 반응시켰다. 실시예 11에서와 같이 처리하여, 나트륨 3-[D-2-(4-n-옥틸-2,3-디옥소-1-피페라지노카르복시아미드)-2-티에닐아세트아미드]-3(R)-메톡시-2-옥소아제티딘-1-술포네이트와 나트륨 3-[L-2-(4-n-옥틸-2,3-디옥소-1-피페라지노카르복시아미드)-2-티에닐아세트아미드]-3(S)-메톡시-2-옥소아제티딘-1-술포네이트의 동량 혼합물 0.06g을 얻었다.
IRν
Figure kpo00346
cm-1: 3280, 2920, 1770, 1710, 1680, 1250, 1190, 1050.
NMR(DMSO-d6, ppm) : 0.86(t, -CH3), 3.35(s, OCH3), 5.88(d, J=7Hz,
Figure kpo00347
), 6.9-7.6(m, 티에닐 -H), 9.68(d, J=7Hz, NH), 9.78(s, NH).
[실시예 32]
3-(N-벤질옥시카르보닐-D-알라닐-D-페닐글리실아미노)-2-옥소아제티딘 0.500g, 피리딘-무수 황산 착화합물 0.375g DMF 2ml를 첨가하여 3일간 반응시켰다. 에틸에테르를 첨가하여 분리되는 유상물질을 Dowex 50W Na형 수지에 통과시켜, 용출액을 앰버라이트 XAD-II 컬럼에 의해 정제하여, 나트륨 3-(N- 벤질옥시카르보닐-D-알라닐-D-페닐글리실아미노)-2-옥소 아제티딘-1-술포네이트 0.453g을 얻었다.
IRν
Figure kpo00348
cm-1: 1758, 1680, 1639, 1520.
NMR(DMSO-d6, ppm) : 1.20(d, J=6Hz, CH3), 3.10(dd, J=3,6Hz, C4-H), 3.54(t, J=6Hz, C4-H), 4.17(t, J=6Hz,
Figure kpo00349
), 4.82(ddd, J=3,6,8Hz, C3-H), 4.99(s, -CH2-), 5.40(d, J=9Hz,
Figure kpo00350
), 8.30(d, J=9Hz, NH), 9.08(d, J=9Hz, NH).
상기 나트륨 3-(N-벤질옥시카르보닐-D-알라-D-페페닐글리실아미노)-2 -옥소아제티딘-1-술포네이트 0.115g을 물 10ml에 용해시키고, 여기에 팔라듐흑 0.065g을 첨가하여 수소기류 중 45분간 실온에서 교반을 행하였다. 촉매를 여거한 후 여액을 동결 건조하여, 나트륨 3-(D-알라닐-D-페닐글리실아미노)-2-옥소아제티딘-1-술포네이트 0.085g을 얻었다.
IRν
Figure kpo00351
cm-1: 1759, 1661, 1520, 1240, 1048.
NMR(DMSO-d6, ppm) : 1.16(d, J=6Hz, CH3), 3.13(dd, J=3,6Hz, C4-H), 3.55(t, J=6Hz, C4-H), 4.17(t, J=6Hz,
Figure kpo00352
), 4.82(ddd, J=3,6,8Hz, C3-), 5.41(d, J=9Hz, NH), 7.31(s, 방향족 H), 8.31(d, J=8Hz, -NH), 9.16(d, J=8Hz, NH).
[실시예 33]
3-[D-2-(2-우레이도-2-티에닐아세트아미드)-2-페닐아세트아미드]-2-옥소아제티딘 0.401g, 피리딘-무수황산 착화합물 0.239g, DMR 4ml의 용액을 3일간 실온에서 방치하였다. 실시예 1에서와 같이 처리하여, 피리디늄 3-[D-2-(2-우레이도-2-티에닐아세트아미드)-2-페닐아세트아미드]-2-옥소아제티딘-1-술포네이트 0.180g을 얻었다.
IRν
Figure kpo00353
cm-1: 1750, 1645, 1510, 1225, 1040.
[실시예 34]
3-[D-2-[2-(2-클로로아세트아미드-4-티아조일) 아세트아미드]-2-페닐아세트아미드]-2-옥소아제티딘 0.330g, 피리딘-무수황산 착화합물 0.240g, DMF 3ml의 용액을 3일간 반응시켰다. 실시예 32에서와 같이 처리하여, 나트륨 3-D-2-[2-(2-클로로아세트아미드-4-티아조일) 아세트아미드]-2-페닐아세트아미드]-2 -옥소아제티딘-1-술포네이트 0.110g을 얻었다.
IRν
Figure kpo00354
cm-1: 1758, 1660, 1530, 1260, 1230, 1043.
NMR(DMSO-d6, ppm) : 3.17(dd, J=3,6Hz, C4-H), 3.60(t, J=6Hz, C4-H), 3.66(s, -CH2-), 4.39(s, ClCH2-), 4.88(ddd, J=3,6,8Hz, C3-H),4.50(d, J=8Hz,
Figure kpo00355
), 6.99(s, 티아졸 -H), 7.2-7.6(s, 방향족 H), 8.60, 9.13(각각 d, J=8Hz, NH).
본 제품 0.164g을 물 4ml에 용해하고, 빙냉하 교반하면서 CH3NHCS2Na 0.0 43g을 첨가하였다. 실온으로 한 다음 20분간 교반시킨 후, 침전물을 제거하고, 여액을 앰버라이트 XAD-II의 컬럼으로 정제하여 나트륨 3-[D-2-[2-(2-아미노-4-티아조일) 아세트아미드]-2-페닐아세트아미드]-2-옥소아제티딘-1-술포네이트 0.07 5g을 얻었다.
IRν
Figure kpo00356
cm-1: 1759, 1650, 1510, 1240, 1050.
NMR(DMSO-d6, ppm) : 3.16(dd, J=3,6Hz, C4-H), 3.48(s, -CH2-), 3.63(t, J=6Hz, C4-H), 3.7(br.s, NH2), 4.85(ddd, J=3,6,8Hz, C3-H), 5.47(d, J=7Hz,
Figure kpo00357
), 6.36(s, 티에닐 -H), 7.37(br.s), 8.57(d, J=8Hz, NH), 9.10(d, J=7Hz, NH).
[실시예 35]
3-(2-티에닐-2-메톡시이미노아세트아미드)-2-옥소 아제티딘 0.290g, 피리딘-무수황산 착화합물 0.437g의 DMF 2ml 용액을 19시간 반응시켰다. 에틸에테르를 첨가하여 잔류물을 메탄올로 세척하여 피리디늄 3-(2-티에닐-2-메톡시이미노아세트아미드)-2-옥소아제티딘-1-술포네이트 0.310g을 얻었다.
IRν
Figure kpo00358
cm-1: 1758, 1643, 1523, 1280, 1223, 1045.
NMR(DMSO-d6, ppm) : 3.48(dd, J=3,6Hz, C4-H), 3.65(t, J=6Hz, C4-H), 4.07(s, CH3), 4.95(ddd, J=3,6,8Hz, C3-H).
[실시예 36]
3-[2-티에닐-2-(3-모르폴리노프로폭시이미노) 아세트아미드]-2-옥소아제티딘 0.300g, 피리딘-무수황산 착화합물 0.271g, DMF 1.5ml 용액을 2일간 반응시켰다. 실시예 32에서와 같이 처리하여, 나트륨 3-[2-티에닐-2-(3-모르폴리 노프폭시 이미노) 아세트 아미드]-2-옥소 아제티딘-1-술포네이트 0.313g을 얻었다.
IRν
Figure kpo00359
cm-1: 1760, 1665, 1540, 1260, 1040.
NMR(DMSO-d6, ppm) : 3.0-4.0(m), 4.96(ddd, J=3,6,8Hz, C4-H), 7.05-7.45, 7.6-7.9(m, 방향족 H), 9.48(d, J=8Hz, NH).
[실시예 37]
3- [D-2- [D,L-2-(4-에틸-2,3-디옥소-1-피페라지노카르복시 아미드) -2-티에닐아세트 아미드]-2-페닐아세트아미드]-2-옥소아제티딘 0.223g의 피리딘-무수황산 착화합물 0.141g, DMF 0.5ml용액을 30시간 반응시켰다. 실시예 32에서와 같이 처리하여 나트륨 [D-2-[D,L-2-(4-에틸-2,3-디옥소-1-피페라지노카르복시아미드)-2-티에닐아세트아미드]-2-페닐아세트 아미드]-2-옥소아제티딘-1-술포네이트 0.290g을 얻었다.
IRν
Figure kpo00360
cm-1: 1760, 1708, 1670, 1508, 1230, 1180.
[실시예 38]
3-[2-(2,5-디옥소-1,2,4-트리아자노-6-카르복시아미드)-2-티에닐아세트 아미드]-2-옥소아제티딘 0.167g, 피리딘-무수황산 착화합물 0.117g의 DMF 1ml 용액을 3일간 반응시켰다. 실시예 32에서와 같이 처리하여 나트륨 3-[2-(2,5-디옥소-1,2,4-트리아지노-6-카르복시아미드)-2-티에닐아세트아미드]-2-옥소아제티딘-1-술포네이트 0.052g을 얻었다.
IRν
Figure kpo00361
cm-1: 1750, 1700, 1502, 1260, 1173, 1040.
[실시예 39]
3-[2-(4-에틸-2,3-디옥소-1-피페라지노카르복시아미드)-2-(2-메틸-4-티아조일) 아세트아미드]-2-옥소아제티딘 0.530g, 피리딘-무수황산 착화합물 0.413g의 DMF 2ml 용액을 3일간 반응시켰다. 실시예 45에서와 같이 처리하여, 나트륨 3-[2-(4-에틸-2,3-디옥소-1-피페라지노카르복시아미드)-2-(2-메틸-4-티아조일) 아세트아미드]-2-옥소아제티딘-1-술포네이트 0.270g을 얻었다.
IRν
Figure kpo00362
cm-1: 1760, 1708, 1670, 1510, 1240-1280, 1185, 1048.
NMR(DMSO-d6, ppm) : 1.09(t, J=7Hz, CH3), 2.64(s, CH3), 3.4-4.1(m, CH2-), 3.4-3.8(m, C4-H), 3.83(q, J=7Hz, -CH2-), 4.81(ddd, J=3,6,8Hz, C3-H), 5.52(d, J=7Hz,
Figure kpo00363
), 7.40(s, 티아졸 -H), 9.05(br.d, J=8Hz, NH), 9.75(d, J=7Hz, NH).
[실시예 40]
3-[2-(4-클로로벤조일우레이도)-2-티에닐아세트아미드]-2-옥소아제티딘 0.170g, 피리딘-무수황산 착화합물 0.113g의 DMR 1ml 용액을 18시간 실온으로 방치하고, 여기에 에틸에테르를 첨가하여, 유상물질을 메탄올로 세척하여, 피리디늄 3-[2-(4-클로로벤조일우레이도)-2-티에닐아세트아미드]-2-옥소아제티딘-1-술포네이트 0.085g을 얻었다.
IRν
Figure kpo00364
cm-1: 1760, 1682, 1640, 1530, 1260, 1230, 1040.
NMR(DMSO-d6, ppm) : 3.26(dd, J=3,6Hz, C4-H), 3.63(t, J=6Hz, C4-H), 4.85(ddd, J=3,6,8Hz, C3-H), 5.72(d, J=7Hz,
Figure kpo00365
).
[실시예 41]
8-[2-(5,6-디히드로-1,4-옥사진-2-일) 아세트아미드]-2-옥소-아제티딘 0.450g, 피리딘-무수황산 착화합물 0.636g의 DMF 3ml 용액을 2일간 실온으로 방치한 후, 실시예 32에서와 같이 처리하여, 나트륨 3-[2-(5,6-디히드로-1,4- 옥사진 -2-일) 아세트 아미드]-2-옥소 아제티딘-1-술포네이트 0.252g을 얻었다.
IRν
Figure kpo00366
cm-1: 1760, 1660, 1538, 1240, 1050.
NMR(DMSO-d6, ppm) : 3.28(dd, J=3,6Hz, C4-H), 3.62(t, J=6Hz, C4-H), 4.84(ddd, J=3,6,8Hz, C3-H), 5.11(s, -CH2-), 8.58(d, J=8Hz, NH).
[실시예 42]
3- (D-N-카르바모일트립토릴-D-페닐글리실아미노)-2-옥소아제티딘 0.4 50g, 피리딘-무수황산 착화합물 0.240g을 DMF 1ml 용액을 20시간 반응시켰다. 실시예 32에서와 같이 처리하여, 나트륨 3-(D-N-카르바모일트립토릴-D-페닐글리실아미드)-2-옥소아제티딘-1-술포네이트 0.095g을 얻었다.
IRν
Figure kpo00367
cm-1: 1755, 1660, 1520, 1230, 1042.
[실시예 43]
3-[D-N-(4-에틸-2,3-디옥소-1-피페라지노 카르보닐) 페닐알라닐 아미드)-2-옥소 아제티딘 0.450g, 피리딘-무수황산 착화합물 0.357g의 DMF 2ml 용액을 2일간 실온으로 방치한 후, 실시예 32에서와 같이 처리하여, 나트륨 3-[D-N-(4-에틸-2,3-디옥소-1-피페라지노카르보닐)페닐알라닐아미노]-2-옥소아제티딘-1-술포네이트 0.222g을 얻었다.
IRν
Figure kpo00368
cm-1: 1760, 1710, 1670, 1520, 1280, 1185, 1042.
NMR(DMSO-d6, ppm) : 1.08(t, J=7Hz, CH3), 2.93(dd, J=3,6Hz, C4-H), 3.38(q, J=7Hz, -CH2-), 4.53(dd, J=6,8Hz,
Figure kpo00369
), 4.84(ddd, J=3,6,8Hz, C3-H), 7.22(s, 방향족 H), 8.90(d, J=8Hz, NH), 9.16(d, J=8Hz, NH).
[실시예 44]
3-[2-(2,4-디옥소피리미디노-5-카르복시아미드)-2-티에닐아세트아미드]-2-옥소아제티딘 0.167g 피리딘-무수황산 착화합물 0.117g의 DMF 1ml 용액을 3일간 반응시켰다. 실시예 32에서와 같이 처리하여, 나트륨 3-[2-(2,4-디옥소피리미디노-5-카르복시아미드)-2-티에닐아세트 아미드]-2-옥소아제티딘-1-술포네이트 0.052g을 얻었다.
IRν
Figure kpo00370
cm-1: 1750, 1700, 1640, 1502, 1260, 1173, 1040.
[실시예 45]
3-[D-2-(2-우레이도-2-티에닐아세트아미드)-2-(4-히드록시페닐) 아세트아미드]-2-옥소아제티딘 0.510g 피리딘-무수황산 착화합물 0.285g의 DMF 2ml 용액을 20시간 반응시켰다. 실시예 32에서와 같이 처리하여, 디나트륨 3-[D-2-(2-우레이도-2-티에닐아세트 아미드)-2-(4-술포네이트 옥시페닐) 아세트아미드]-2-옥소아제티딘-1-술포네이트 0.036g과 나트륨 3-[D-2-(2-우레이도-2-티에닐아세트아미드)-2-(4-히드록시페닐) 아세트아미드]-2-옥소아제티딘-1-술포네이트 0.036g을 얻었다.
디나트륨 유도체 : IRν
Figure kpo00371
cm-1: 1755, 1660, 1510, 1240, 1050.
모노나트륨 유도체 : IRν
Figure kpo00372
cm-1: 1745, 1660, 1500, 1220, 1040.
[실시예 46]
3-[α-D-N-(4-에틸-2,3-디옥소-1-피페라지노 카르보닐 )글루타밀 아미노]-2-옥소 아제티딘 0.230g, 피리딘-무수황산 착화합물 0.199g, DMF 2ml 용액을 4일간 반응시켰다. 실시예 32에서와 같이 처리하여, 나트륨 3-[α-D-N-(4-에틸 -2,3-디옥소-1-피페라지노카르보닐) 글루타밀아미노]-2-옥소아제티딘-1-술포네이트 0.015g을 얻었다.
IRν
Figure kpo00373
cm-1: 1755, 1640, 1240, 1190, 1042.
[실시예 47]
3-[2-(4-에틸-2,3-디옥소-1-피페라지노카르복시아미드)-2-(1-시클로헥센-1-일) 아세트아미드]-2-옥소아제티딘 0.391g, 피리딘-무수황산착화합물 -0.32g, DMF 2ml 용액을 실온에서 4일간 반응시켰다. 실시예 32에서와 같이 처리하여, 나트륨 3-[2-(4-에틸-2,3-디옥소-1-피페라지노카르복시아미드)-2-(1-시클로헥센-1-일) 아세트아미드[-2-옥소아제티딘-1-술포네이트 0.345g을 얻었다.
IRν
Figure kpo00374
cm-1: 2920, 1760, 1710, 1670, 1510.
NMR(DMSO-d6, ppm) : 1.10(t, J=8Hz, CH3), 1.30-1.70(m, -CH2-), 1.70-2.20(m, -CH2-), 3.40(q, CH2, J=4Hz), 4.73(d,
Figure kpo00375
, J=8Hz), 6.70 (br.
Figure kpo00376
), 8.90(dd, J=8.8Hz, NH), 9.40(s, J=8Hz, NH)
[실시예 48]
3-[3-(4-에틸-2,3-디옥소-1-피페라지노카르복시아미드)-2-(4-클로로페닐)아세트아미드]-2-옥소아제티딘 0.179g, 피리딘-무수황산 착화합물 0.14g, DMF 1ml의 용액을 실온에서 3시간 반응시켰다. 실시예 32에서와 같이 처리하여, 나트륨 3-[2-(4-에틸-2,3-디옥소-1-피페라지노카르복시아미드)-2-(4-클로로페닐) 아세트아미드]-2-옥소아제티딘-1-술포네이트 0.127g을 얻었다.
IRν
Figure kpo00377
cm-1: 1760, 1710, 1670, 1510, 1250, 1192, 1043.
NMR(DMSO-d6, ppm) : 1.06(t, J=7Hz, CH3), 3.88(m,
Figure kpo00378
), 4.80(m, C3-H), 5.38(d, J=8Hz,
Figure kpo00379
), 7.35(s, 방향족 H), 9.20(dd, J=8.8Hz, NH), 9.78(d, J=8Hz, NH).
[실시예 49]
3-[D, L-2-(4-에틸-2,3-디옥소-1-피페라지노카르복시아미드)-2-(4-트리메틸실릴페닐) 아세트아미드]-2-옥소아제티딘 0.3g, 피리딘-무수황산 착화합물 0.21g, DMF 1ml의 용액을 실온에서 3일간 반응시켰다. 실시예 32에서와 같이 처리하여, 나트륨 3-[D, L-2-(4-에틸-2,3-디옥소-1-피페라지노카르복시아미드)-2-(4-트리메틸실릴페닐) 아세트아미드]-2-옥소아제티딘-1-술포네이트 0.142g을 얻었다.
IRν
Figure kpo00380
cm-1: 1755, 1705, 1670, 1510, 1240, 1193, 1045.
NMR(DMSO-d6, ppm) : 0.23(s, SiMe3), 1.06(t, J=8Hz, CH3), 3.85(m, -CH2-), 4.80(m, C3-H), 5.36(d, J=8Hz,
Figure kpo00381
), 7.22(d, J=7Hz, 방향족 H), 7.38(d, J=8Hz, 방향족 H), 9.15, 9.20(각각 d, J=8Hz, NH), 9.76(d, J=8Hz, NH).
[실시예 50]
3-D-N-(4-에틸-2,3-디옥소-1-피페라지노카르보닐) 메티오닐-D-페닐글리실아미노]-2-옥소아제티딘 0.36g, 피리딘-무수황산 착화합물 0.22g,DMF 3ml의 용액을 실온에서 5일간 반응시켰다. 실시예 32에서와 같이 처리하여, 나트륨 3-[D-N-(4-에틸-2,3-디옥소-1-피페라지노카르보닐) 메티오닐-D-페리글리실아미노]-2-옥소아제티딘-1-술포네이트 0.3g을 얻었다.
IRν
Figure kpo00382
㎝-1: 1760, 1710, 1675, 1520, 1250, 1195, 1050.
NMR(DMSO-d6, ppm) : 1.06(t, J=7Hz,CH3), 2.04(s,SCH3), 3.12(dd, J= 3.6Hz, C4-β-H), 3.54(m,CH2-), 3.90(m,-CH2-), 4.55(m,
Figure kpo00383
), 4.82 (m, C3-H), 5.43(d, J=8Hz,
Figure kpo00384
), 7.31(방향족 H), 8.78(d, J=8Hz,NH), 9.02 (q, J=8Hz, NH), 9.22(d, J=8Hz, NH).
[실시예 51]
3-[2-(4-에틸-2,3-디옥소-1-피페라지노카르복시아미드)-2-(1-시클로헥센-1-일)아세트 아미드]-3-메톡시-2-옥소 아제티딘 0.34g, 피리딘-무수황산 착화합물 0.26g, DMF 3ml의 용액을 실온에서 3일간 반응시켰다. 실시예32에서와 같이 처리하여, 나트륨 3-[2-(4-에틸-2,3-디옥소-1-피페라지노카르복시아미드)-2-(1-시클로헥세닐-1-일) 아세트아미드]-3-메톡시-2-옥소아제티딘-1-술포네이트 0.17g을 얻었다.
IRν
Figure kpo00385
㎝-1: 1765, 1710, 1675, 1510, 1250, 1190, 1055.
NMR(DMSO-d6, ppm) : 1.07(t, J=7Hz,CH3), 1.50(m,
Figure kpo00386
), 1.95 (m,
Figure kpo00387
), 3.33(s, -CH3), 3.90(m,-CH2-), 4.89(d, J=8Hz,
Figure kpo00388
), 5.75(m,
Figure kpo00389
), 9.32(d, J=8Hz, NH), 9.38(s, NH).
[실시예 52]
3-[D-2(3-메틸카르바모일-3-메틸-1-우레이도)-2-페닐아세트아미드]-2-옥소아제티딘 0.200g을 DMF 3ml에 용해하고, 여기에 피리딘-무수황산 착화합물 0.144g을 첨가하여 3일간 반응시켰다. 디에틸에테르를 30ml 첨가하여 분리되는 유상물질을 Dowes 50W Na형 수지에 통과시켜 용출액을 앰버라이트 XAD-Ⅱ컬럼으로 정제를 행하여, 나트륨 3-[D-2-(3-메틸카르바모일-3-메틸-1-우레이도)-2-페닐아세트아미드]-2-옥소아제티딘-1-술포네이트 0.080g을 얻었다.
IRν
Figure kpo00390
㎝-1: 3370, 1750, 1685, 1650, 1633, 1273, 1230, 1202, 1050.
NMR(DMSO-d6, dpm) : 2.65(d, J=4Hz,-CH3), 3.06(s, CH3), 3.10(dd, J=3,5Hz, C4-H), 4.79(m, C3-H), 5.30(d, J=7Hz,-CH-), 7.33(s, 방향족 H, NH), 9.13(d, J=7Hz, NH), 9.90(d, J=7Hz, NH).
[실시예 53]
3-[DL-2-(3-메틸카르바모일-3-메틸-1-우레이도)-2-티에닐아세트 아미드]-2-옥소아제티딘의 편좌우 이성체의 혼합물 0.3g을 DMF 3ml에 용해하고, 여기에 피리딘-무수황산 착화합물 0.20g을 첨가하여, 3일간 반응시켰다. 실시예 52에서와 같이 처리하여, 나트륨 3-[DL-2-(3-메틸카르바모일-3-메틸-1-우레이도)-2-티에닐아세트아미드]-2-옥소아제티딘-1-술포네이트를 편좌우 이성체의 혼합물로서 0.134g을 얻었다.
IRν
Figure kpo00391
㎝-1: 3375, 1752, 1685, 1650, 1632, 1275, 1288, 1200, 1048.
NMR(DMSO-d6, ppm) : 2.64(d, J=5Hz, CH3), 3.07(s, CH3),3.18,3.25 (dd, J=3,6Hz, C4-H), 3.57, 3.58(t, J=6Hz, C-H), 4.80(m, C3-H), 5.58(d, J=7Hz,
Figure kpo00392
),4.80(m, C3-H), 5.58(d, t=7㎐-CH-), 6.87-7.50(m, 방향족 H, NH), 9.13, 9.18(d, J=8Hz, NH), 9.83, 9.88(d, J=7Hz, NH).
[실시예 54]
3-[D-2-(3-메틸카르바모일-3-메틸-1-우레이도-2-(4-벤질옥시페닐) 아세트아미드]-2-옥소아제티딘 0.19g을 DMF 4ml에 용해하고, 여기에 피리딘-무수황산 착화합물 0.11g을 첨가하여 3일간 반응시켰다. 디에틸에테르 30ml를 첨가하여 석출되는 결정을 채취하여 에탄올로 세정하였다(피리디늄염).이것을 Dowex 50W Na형 수지로 처리하여, 나트륨 3-[D-2-(3-메틸카르바모일-3-메틸-1-우레이도)-2-(4-벤젠옥시페닐) 아세트아이드]-2-옥소아제티딘-1-술포네이트 0.138g을 얻었다.
IRν
Figure kpo00393
㎝-1: 3380, 1755, 1685, 1640, 1245, 1051,
NMR(DMSO-d6, ppm) : 2.63(d, J=5Hz, CH3), 3.03(s, CH3), 3.10(dd, J=3,6Hz, C4-H), 3.50(t, J=Hz, C4-H), 4.78(m, C3-H), 5.03(s, CH2), 5.21(d, J=7Hz,
Figure kpo00394
), 7.08(ABb, J=9.30Hz, 방향족 H), 7.37(s, 방향족 H), 9.03(d, J=8Hz, NH), 9.78(d, J=7Hz, NH).
상기 나트륨 3-[D-2-(3-메틸카르바모일-3-메틸-1-우레이도)-2-(4-벤질옥시페닐) 아세트아미드]-2-옥소아제티딘-1-술포네이트 43mg에 물 3ml를 첨가하고, 여기에 팔라듐흑 40mg을 첨가하여, 수소기류중 40분간 교반하였다. 촉매를 여거하고, 여액을 동결 건조하여 나트륨 3-[D-2-(3-메틸카르바모일-3-메틸-1-우레이도)-2-(4-히드록시페닐) 아세트아미드] -2-옥소아제티딘 -1-술포네이트 35 mg을 얻었다.
IRν
Figure kpo00395
㎝-1: 3350, 1760, 1680, 1638, 1270~1230, 1050.
NMR(DMSO-d6, ppm) : 2.63(d, J=5Hz, CH3), 3.05(s, CH3), 3.12(dd, J= 3,5Hz, C4-H), 3.51(t, J=5Hz, C4-H), 4.77(m, C3-H), 5.16(d, J=7Hz,
Figure kpo00396
), 6.88(ABq, J=9.40Hz, 방향족 H), 7.32(q, J=5Hz, NH), 8.98(d, J=9Hz, NH), 9.33(s, OH), 9.72(d, J=7Hz, NH).
[실시예 55]
3-[D-2-[3-(2-벤질옥시벤조일-1-우레이도]-1-페닐아세트아미드]-2-옥소아제티딘 0.472mg을 DMF 4ml에 용해시키고, 여기에 피리딘-무수황산 착화합물 0.318g을첨가하여 3일간 반응시켰다. 실시예 52에서와 같이 처리하여, 나트륨 3-[D-2-[3-(2-벤질옥시벤조일)-1-우레이도]-2-페닐아세트아미드]-2-옥소아제티딘-1-술포네이트 0.13g을 얻었다.
IRν
Figure kpo00397
㎝-1: 3310, 1760, 1705, 1668, 1290, 1240, 1050.
NMR(DMSO-d6, ppm) : 3.11(dd, J=3,6Hz, C4-H), 3.62(t, J=6Hz, C4-H), 4.86(m, C3-H), 5.30(s,-CH2-), 5.40(d, J=8Hz,
Figure kpo00398
), 7.04-7.88(m, 방향족 H), 9.28(d, J=7Hz, NH), 9.45(d, J=8Hz, NH), 10.32(s,NH).
상기 나트륨 3-[D-2-[3-(2-벤질옥시벤조일)-1-우레이도]-2-페닐아세트아미드]-2-옥소아티딘-1-술포네이트 60mg에 물 4ml를 첨가하고, 여기에 팔라듐 흑 60mg을 첨가하여 수소기류중 30분간 교반을 행하였다. 촉매를 여거하고,여액을 동결 건조하여, 나트륨 3-[D-2-[3-(2-히드록시벤조일)-1-우레이도]-2-페닐아세트아미드]-2-옥소아제티딘-1-술포네이트 48.5mg을 얻었다.
IRν
Figure kpo00399
㎝-1: 3450, 3270, 1760, 1660, 1240-1190, 1038.
NMR(DMSO-d6, ppm) : 3.13(dd, J=3,6Hz,C4-H), 3.53(t, J=6Hz, C4-H), 4.87(m, C3-H), 5.48(d, J=8Hz,
Figure kpo00400
), 6.90-8.03(m, 방향족 H), 9.28(d, J=9Hz, NH), 9.52(d, J=8Hz, NH), 10.52(s, NH)
[실시예 56]
A) 3-[D-2-[3-(2-벤질옥시벤조일)-1-우레이도]-2-(4-히드록시페닐)아세트아미드]-2-옥소아제티딘 0.3g을 DMF 4ml에 용해시키고, 피리딘-무수황산 착화합물 0.116g을 첨가하여 3일간 반응시켰다. 실시예 52에서와 같이 처리하여, 디나트륨 3-[D-2-[3-(2-벤질옥시벤조일)-1-우레이도]-2-(4-술포네이톡시페닐) 아세트아미드]-2-옥소아제티딘-1-술포네이트 0.021g을 얻었다.
IRν
Figure kpo00401
㎝-1: 3450-3310, 1758, 160, 1240, 1050.
NMR(DMSO-d6, ppm) : 3.24(dd, J=3,6Hz,C4-H), 3.49(t, J=6Hz, C4-H), 4.88(m, C3-H), 5.28(s,-CH2-), 5.38(d, J=7Hz,
Figure kpo00402
), 7.00-7.86(m, 방향족 H), 9.21(d, J=9Hz, NH), 9.37(d, J=7Hz, NH), 10.28(s, NH).
또, 나트륨 3-[D-2-[3-(2-벤질옥시벤조일)-1-우레이도]-2-(4-히드록시페닐) 아세트아미드]-2-옥소아제티딘-1-술포네이트 0.059g을 얻었다.
IRν
Figure kpo00403
㎝-1: 3425, 3325, 1758, 1670, 1240, 1050.
NMR(DMSO-d6, ppm) : 3.10(dd, J=3,6Hz,C4-H), 3.58(t, J=6Hz, C4-H), 4.86(m, 2C3-H), 5.28(s,-CH2-), 5.57(d, J=7Hz,
Figure kpo00404
), 6.70-7.88(m, 방향족 H), 9.21(d, J=9Hz, NH), 9.33(s, OH), 9.37(d, J=7Hz, NH), 10.28(s, NH).
B)상기 나트륨 3-[D-2-[3-(2-벤질옥시벤조일)-1-우레이도]-2-(4-히드록시페닐) 아세트아미드]-2-옥소아제티딘-1-술포네이트 40mg을 물 3ml에 첨가하고, 여기에 팔라듐 흑 40mg을 첨가하여 수소기류중 40분간 교반하였다. 촉매를 여거하고, 여액을 동결 건조하여, 나트륨 3-[D-[3-(2-히드록시벤조일)-1-우레이도]-2-(4-히드록시페닐) 아세트아미드]-2-옥소아제티딘-1-술포네이트 31mg을 얻었다.
IRν
Figure kpo00405
㎝-1: 3500-3275, 1748, 1675-1640, 1260-1220, 1045.
NMR(DMSO-d6, ppm) : 3.15(dd, J=2,6Hz,C4-H), 3.52(t, J=6Hz, C4-H), 4.88(m, C3-H), 5.48(d, J=7Hz,
Figure kpo00406
), 6.70-8.00(방향족 H), 9.09(d, J=9Hz, NH), 9.48(s, OH), 9.5(d, J=7Hz, NH).
[실시예 57]
3-[2-(3-클로로-4-히드록시페닐)-2-(4-에틸-2,3-디옥소-1-피페라지노카르복시아미드)아세트아미드]-2-옥소아제티딘 0.4g을 DMF 4ml에 용해하고, 여기에 피리딘-무수황산 착화합물 0.175g을 첨가하여 4일간 반응시켰다. 실시예 52에서와 같이 처리하여, 디나트륨 3-[2-(3-클로로-4-술포네이드옥시페닐)-2-(4-에틸-2,3-디옥소-1-피페라지노카르복시아미드)아세트아미드]-2-옥소아제티딘-1-술포네이트 0.02g을 얻었다.
IRν
Figure kpo00407
㎝-1: 3290, 1750, 1708, 1670, 1230, 1040.
또, 나트륨 3-[2-(3-클로로-4-히드록시페닐)-2-(4-에틸-2,3-디옥소-1-피페라지노카르복시아미드)아세트아미드]-2-옥소아제티딘-1-술포네이트 0.065g을 얻었다.
IRν
Figure kpo00408
㎝-1: 3420, 3280, 1755, 1703, 1688, 1280-1225, 1045.
NMR(DMSO-d6, ppm) : 1.09(t, J=7Hz,-CH3), 3.10(dd, J=2,6Hz,C4-H), 3.40(q, J=7Hz, -CH2-), 3.44-3.68(m,-CH2-,C4-H-),3.82-4.04(m, -CH2-),4.84(m, C3-H), 5.32(d, J=7Hz, -CH-), 6.91-7.40(m, 방향족 H), 9.17(d, J=9Hz, NH), 9.74(d, J=7Hz, NH), 10.22(s, OH).
[실시예 58]
3-[D-2-(3-클로로-4-메톡시페닐)-2-(4-에틸-2,3-디옥소-1-피페라지노클르복시아미드)아세트아미드]-2-옥소아제티딘 0.3g을 DMF 3ml에 용해하고, 피리딘-무수황산 착화합물 0.2g을 첨가하여 4일간 반응시켰다. 실시예 52에서와 같이 처리하여, 나트륨 3-[D-2-(3-클로로-4-메톡시페닐)-2-(4-에틸-2,3-디옥소 -1-피페라지노카르복시아미드)아세트아미드]-2-옥소아제티딘-1-술포네이트 0.1 96g을 얻었다.
IRν
Figure kpo00409
㎝-1: 3300, 1758, 1708, 1675, 1255, 1050.
NMR(DMSO-d6, ppm) : 1.09(t, J=7Hz,-CH3), 3.09(dd, J=3,5Hz, C4-H), 3.40(q, J=7Hz, -CH3), 3.44-3.70(m,-CH2,C4-H),3.76-4.04(m, -CH2-), 3.86(s,-CH3), 4.83(m, C3-H), 5.36(d, J=7Hz, -CH-), 7.10-7.50(m, 방향족 H), 9.21(d, J=9Hz, NH), 9.79(d, J=7Hz, NH).
[실시예 59]
3-[D-2-(2-벤질옥시카르바미드-3-N-메틸카르바모일프로피온아미드)-2-페닐아세트아미드]-2-옥소아제티딘의 편좌우 이성체의 혼합물 0.35g을 DMF 4㎖에 용해하고, 여기에 피리딘-무수황산 착화합물 0.231g을 첨가하여 3일간 반응시켰다. 디에틸에테르를 첨가하였더니, 피리디늄염이 결정으로서 얻어졌다. 이것을 실시예 54에서와 같이 처리하여, 나트륨 3-[D-2-(2-벤질옥시카르바미드-3-N-메틸카르바모일프로피온아미드)-2-페닐아세트아미드]-2-옥소아제티딘-1-술포네이트의 편좌우 이성체의 혼합물 0.37g을 얻었다.
IRν
Figure kpo00410
㎝-1: 3280, 1755, 1692, 1641, 1260-1230, 1048.
NMR(DMSO-d6, ppm) : 2.40-2.70(m, -CH2-,-CH3),3.30(dd,J=2,6Hz, C4-H), 3.60(t, J=6Hz, C4-H), 4.46(m, -CH-), 4.86(m,C3-H), 5.03, 5.06(s, -CH2-), 5.38, 5.40(d, J=8Hz, -CH-), 7.34(s, 방향족 H), 7.35(s, 방향족 H), 7.7 5(m, NH), 8.30(m, NH), 9.06(m, NH).
NMR(DMSO-d6+D2O, ppm) : 2.40-2.70(m, -CH2-,-CH3),3.28(dd,J= 2,6Hz,C4-H), 3.62(t, J=6Hz, C4-H), 4.46(m, -CH-), 4.86(m,C3-H), 5.04, 5.08(s, -CH2-), 5.37, 5.39(s,-CH-), 7.35, 7.36 (s, 방향족 H).
상기나트륨 3-[D-2-(2-벤질옥시카르복시아미드-3-N-메틸카르바모일프로피온아미드)-2-페닐아세트아미드]-2-옥소아제티딘-1-술포네이트의 편좌우 이성체의 혼합물 102mg을 5ml의 물에 첨가하고, 필라듐흑 60mg을 철가하여 수소기류 중 35분간 교반을 행하였다. 촉매를 여거하고, 여액을 동결 건조하여, 나트륨 3-[D-2-C2-아미드-3-N-메틸카르바모일프로피온아미드)-2-페닐아세트아미드]-2-옥소아제티딘-1-술포네이트 69mg을얻었다.
IRν
Figure kpo00411
㎝-1: 3500-3300, 3290, 1765, 1650, 1270, 1235, 1050.
NMR(DMSO-d6+D2O, ppm) : 2.40-2.70(m, -CH2-),2.59(s,-CH3), 3.26(dd, J=3,6Hz,C4-H), 4.84(m,C3-H), 5.38(s, -CH-), 7.38 (s, 방향족 H).
[실시예 60]
3-[D-2-(3-벤질옥시카르복시아미드-3-N-메틸카르바모일프로피온아미드)-2-페닐아세트아미드]-2-옥소아제티딘의 편좌우 이성체의 혼합물 0.24g을 3 ml의 DMF에 용해하고, 여기에 피리딘-무수황산 착화합물 0.16g을 철가하여 4일간 반응시켰다. 실시예 52에서와 같이 처리하여, 나트륨 3-[D-2-(벤질옥시카르복시아미드-3-N-메틸카바르바모일프로피온아미드)-2-페닐아세트아미드]-2-옥소아제티딘-1-술포네이트의 편좌우 이성체의 혼합물 0.08g을 얻었다.
IRν
Figure kpo00412
㎝-1: 3275, 1753, 1682, 1650, 1633, 1235, 1043.
NMR(DMSO-d6, ppm) : 2.44-2.66(m, -CH2-,-CH3),3.24(m,C4-H), 3.54(m, C4-H), 4.30(m, -CH-), 4.83(m,C3-H), 5.00 및 5.02(s, -CH2-), 5.43(d, J=7Hz, -CH-), 7.36(s, 방향족 H), 7.76(m, NH), 8.46(m, NH), 9.06(m, NH).
NMR(DMSO-d6+D2O, ppm) : 2.47-2.70(m, -CH2-,-CH3),3.28(m, C4-H), 3.58(m, C4-H), 4.30(m, -CH-), 4.82(m,C3-H), 5.01, 5.04(s, -CH2-), 5.0(s,-CH-), 7.36(s, 방향족 H).
상기나트륨 3-[D-2-(3-벤질옥시카르복시아미드-3-N-메틸카르바모일프로피온아미드)-2-페닐아세트아미드]-2-옥소아제티딘-1-술포네이트의 편좌우 이성체의 혼합물 60mg을 DMF의 3ml에 용해하고, 여기에 필라듐흑 40mg을 철가하여,수소기류 중 40분간 교반을 행하였다. 촉매를 여거하고, 여액을 동결 건조하여, 나트륨 3-[D-2-(3-아미노-3-N-메틸카르바모일프로피온아미드)-2-페닐아세트아미드]-2-옥소아제티딘-1-술포네이트 41mg을얻었다.
IRν
Figure kpo00413
㎝-1: 3500-3300, 1762, 1655, 1270, 1240, 1050.
NMR(DMSO-d6+D2O, ppm) : 2.42-2.60(m, -CH2-),2.61 및 2.62(s,-CH3), 3.25(dd, J=2,5Hz,C4-H), 3.62(t, J=5Hz,C4-H), 4.83(m,C3-H), 5.37, 5.41(s, -CH-), 7.38 (s, 방향족 H).
[실시예 61]
3-[2-(2,5-디옥소피롤리딘-3-일)아세트아미드]-2-옥소아제티딘 1.3g을 DMF 13ml에 용해하고, 여기에 피리딘-무수황산 착화합물 2.4g을 첨가하여 실온에서 3일간 반응시켰다. 실시예 32에서와 같이 처리하여, 나트륨 3-[2-(2,5-디옥소피롤리딘-3-일)아세트아미드]-2-옥소아제티딘-1-술포네이트 0.81g을 얻었다.
IRν
Figure kpo00414
㎝-1: 1760, 1710, 1670, 1540, 1250, 1065.
NMR(D2O, ppm) : 2.5-3.55(m, -CH2-),3.81(dd, J=3,6Hz,C4-H), 4.05 (t, J=6Hz,C4-H), 5.04(dd, J=3.6Hz,C3-H).
[실시예 62]
3-[2-숙신이미도아세트아미드)-2-옥소아제티딘 0.57g을 DMF 5ml에 용해하고, 여기에 피리딘-무수황산 착화합물 1.1g을 첨가하여 4일간 반응시켰다. 실시예 32에서와 같이 처리하여, 나트륨 3-(2-숙신이미도아세트아미드)-2-옥소아제티딘-1-술포네이트 0.259g을 얻었다.
IRν
Figure kpo00415
㎝-1: 1765, 1710, 1260, 1055.
NMR(D2O, ppm) : 3.01(s,-CH2CH2), 3.83(dd, J=4,6Hz,C4-H), 4.06(t, J=6Hz,C4-H), 4.43(s,-CH2-), 5.08(dd, J=4.6Hz,C3-H).
[실시예 63]
3-[2-(2-카르벤족시아미노메틸페닐)아세트아미드]-2-옥소아제티딘 1.63g의 DMF 10ml에 용액에 피리딘-무수황산 착화합물 2.5g을 첨가하여 5일간 반응시켰다. 실시예 32에서와 같이 처리하여, 나트륨 3-[2-(2-카르보벤족시아미노메틸페닐)아세트아미드]-2-옥소아제티딘-1-술포네이트 0.815g을 얻었다.
IRν
Figure kpo00416
㎝-1: 1765, 1695, 1685, 1530, 1260, 1055.
NMR(D2O, ppm) : 3.70(dd, J=3,5,6Hz, C4-H), 3.78(s,-CH2-), 3.88(t, J=6Hz,C4-H), 4.37(s,-CH2-), 4.87(dd, J=3,5,6Hz,C4-H), 5.19(s,-CH2-), 7.42(s, 방향족H), 7.50(s, 방향족H)
상기 나트륨 3-[2-(2-카르보벤족시아미노메틸페닐)아세트아미드]-2-옥소아제티딘-1-술포네이트 0.03g을 30% 메탄올 35ml에 용해시키고, 여기에 초산 0.68 ml와 팔라듐흑 76mg을 첨가하여 수소기류 중 1.5시간 실온에서 교반을 행하였다. 촉매를 여거하고, 여액을 앰버라이트 XAD-Ⅱ컬럼으로 정제하여, 나트륨 3-[2-(2-아르노메틸페닐)아세트아미드]-2-옥소아제티딘-1-술포네이트의 초산염 0.167g을 얻었다.
IRν
Figure kpo00417
㎝-1: 1760, 1645, 1530, 1240, 1045.
NMR(D2O, ppm) : 2.01(s, CH3), 3.69(dd, J=3,5,6Hz, C4-H), 3.74(s,-CH2-),3.97(t, J=6Hz, C4-H), 4.41(s,-CH2-), 4.98(dd, J=3,5,6Hz, C3-H), 7.48(s, 방향족H).
[실시예 64]
3-(2-메톡시이미노-2-푸릴아세트아미드)-2-옥소아제티딘 0.50g의 DMF 2ml에 용액에 피리딘-무수황산 착화합물 1.01g을 첨가하여 2일간 반응시켰다. 실시예 32에서와 같이 처리하여, 나트륨 3-(2-메톡시이미노-2-푸릴아세트아미드)-2-옥소아제티딘-1-술포네이트 0.108g을 얻었다.
IRν
Figure kpo00418
㎝-1: 1770, 1700, 1685, 1250, 1055.
NMR(D2O, ppm) : 3.91(dd, J=3,5,6Hz, C4-H), 4.13(t, J=6Hz, C4-H), 4.10(s, CH3-), 5.22(dd, J=3,5,6Hz, C3-H), 6.72, 6.94(m,
Figure kpo00419
), 7.79(m,
Figure kpo00420
).
[실시예 65]
3-[2-(2-N-트리클로로아세틸우레이도메틸페닐)아세트아미드]-2-옥소아제티딘 0.35g의 DMF 4ml 용액에 피리딘-무수황산 착화합물 0.70g을 첨가하여 실온에서 4일간 반응시켰다. 실시예 32에서와 같이 처리하여, 나트륨 3-[2-(2-N-트리클로로아세틸우레이도메틸페닐) 아세트아미드] -2-옥소아제티딘-1-술포네이트를 물 20ml에 용해하고, 이것을 탄산수소나트륨으로 pH7.5로 하여, 실온에서 2시간 교반을 행하였다. pH6으로 한 후, 앰버라이트 XAD-Ⅱ 컬럼으로 정제하여, 나트륨 3-[2-(2-우레이도메틸페닐)아세트아미드]-2-옥소아제티딘-1-술보네이트 87mg을 얻었다.
IRν
Figure kpo00421
㎝-1: 1760, 1640, 1245, 1150.
[실시예 66]
3-[2-(3,5-디클로로-4-피리돈-1-일)아세트아미드]-2-옥소아제티딘 0.50g의 DMF 4ml 용액에 피리딘-무수황산 착화합물 0.85g을 첨가하여 실온에서 3일간 반응시켰다. 실시예 32에서와 같이 처리하여, 나트륨 3-[2-(3,5-디클로로-4-피리돈-1-일)아세트아미드]-2-옥소아제티딘-1-술포네이트 0.265g을 얻었다.
IRν
Figure kpo00422
㎝-1: 1760, 1680, 1635, 1580, 1250, 1220,1055.
NMR(D2O, ppm) : 3.85(dd, J=4,6Hz,C4-H), 4.07(t, J=6Hz,C4-H), 5.05(dd, J=4,6Hz,C3-H), 5.07(s,-CH2-), 8.28(s,
Figure kpo00423
).
[실시예 67]
3-[2-(N-카르보벤족시피로릴아미노)-2-푸릴아세트아미드]-2-옥소아제티딘 0.180g의 DMF 3ml 용액에 피리딘-무수황산 착화합물 0.19g을 첨가하여 2일간 반응시켰다. 실시예 32에서와 같이 처리하여, 나트륨 3-[2-(N-카르보벤족시피롤릴아미노)-2-푸릴아세트아미드]-2-옥소아제티딘-1-술포네이트 46mg을 얻었다.
IRν
Figure kpo00424
㎝-1: 1775, 1700, 1685, 1250, 1055.
[실시예 68]
3-[2-(1-아세틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-3-일)아세트아미드]-2-옥소아제티딘 0.45g의 DMF 3ml 용액에 피리딘-무수황산 착화합물 1.0g을 첨가하여 2일간 반응시켰다. 실시예 32에서와 같이 처리하여, 나트륨 3-[2-(1-아세틸-2,4-디옥소아미졸리딘-3-일)아세트아미드]-2-옥소아제티딘-1-술포네이트 0.38g을 얻었다.
IRν
Figure kpo00425
㎝-1: 1735, 1260, 1155.
NMR(D2O, ppm) : 2.66(s, CH3-), 3.82(dd, J=3.5,6Hz, C4-H), 4.04(t, J=6Hz, C4-H), 4.50(s, CH2-), 4.59(s,-CH2-), 5.08(dd, J=3.5,6Hz, C3-H).
[실시예 69]
3-[2-(2-옥소이미다졸리딘-1-일)아세트아미드]-2-옥소아제티딘 0.30g의 DMF 2ml 용액에 피리딘-무수황산 착화합물 0.45g을 첨가하여 2일간 반응시켰다. 실시예 32에서와 같이 처리하여, 나트륨 3-[2-(옥소아미다졸리딘-1-일)아세트아미드]-2-옥소아제티딘-1-술포네이트 65mg을 얻었다.
IRν
Figure kpo00426
㎝-1: 1740, 1695, 1285,1260, 1165.
DMR(D2O, ppm) : 3.45-4.3(m,-CH2-,C4-H), 5.02(dd, J=3.5,6Hz,C3-H).
[실시예 70]
3-[2-(4-에틸-2,3-디옥소-1-피페라지노카르복시아미드)-2-푸릴아세트아미드]-2-옥소아제티딘 0.80 g의 DMF 4ml 용액에 피리딘-무수황산 착화합물 1.3 5g을 첨가하여 2일간 반응시켰다. 실시예 32에서와 같이 처리하여, 나트륨 3-[2-(4-에틸2,3-디옥소-1-피페리지노카르복시아미드)-2-푸릴아세트아미드]-2-옥소아제티딘-1-술포네이트 0.20g을 얻었다.
NMR(D2O, ppm) : 1.30(t, J=7Hz,-CH3), 3.61(q, J=7Hz,-CH2-), 3.65-4.3(m, C4-H,-CH2-), 5.07(dd, J=3.5,5.5Hz, C3-H), 5.74(s,-CH-), 6.5-6.7 (m,
Figure kpo00427
), 7.67(m,
Figure kpo00428
).
[실시예 71]
3-[D-N-(티에닐메틸카르보닐)알라닐아미노]-2-옥소아제티딘1.0g의 DM F 5㎖용액에 피리딘-무수황산 착화합물 1.7g을 첨가하여 2일간 반응시켰다. 실시예 32에서와 같이 처리하여, 나트륨 3-[D-N-(티에닐메틸카르보닐)알라닐아미노]-2-옥소아제티딘-1-술포네이트 0.325g을 얻었다.
IRν
Figure kpo00429
㎝-1: 1763, 1665, 1247, 1055.
NMR(D2O, ppm) : 1.48(d, J=7.5Hz,-CH3), 3.74(dd, J=3.5,6Hz,C4-H), 3.96(s,-CH2-), 4.00(t, J=6Hz, C4-H), 4.47(q, J=7.5Hz,-CCH-), 5.02(dd, J=3.5,6Hz,C3-H), 7.13(m,
Figure kpo00430
), 7.48(m,
Figure kpo00431
).
[실시예 72]
3-(N-카르보벤족시-D-알라닌아미드)-3-메톡시-2-옥소아제티딘 0.33g의 DMF 2ml 용액에 피리딘-무수황산 착화합물 0.32g을 첨가하여 실온에서 2일간 반응시켰다. 실시예 32에서와 같이 처리하여, 나트륨 3-(N-카르보벤족시-D-알라딘아미드)-3-메톡시-2-옥소아제티딘-1-술포네이트 52mg을 얻었다.
IRν
Figure kpo00432
㎝-1: 1763, 1685, 1515, 1245, 1052
NMR(DMSO-d6, ppm) : 1.22(d, J=7Hz, CH3), 3.30(s, CH3), 3.54, 3.70 (dd, J=7Hz,-CH2-), 4.26(m, J=7Hz-CH-), 5.03(s,-CH2-), 7.36(s, 방향족H), 9.12(d, J=7Hz).
[실시예 73]
3-[N-(4-에틸2,3-디옥소-1-피페라지노카르보닐)-D-알라딘아미드]-3-메톡시-2-옥소아제티딘 0.393g의 DMF 2ml 용액에 피리딘-무수황산 착화합물 0.350g을 첨가하여 실온에서 4일간 반응시켰다. 실시예 32에서와 같이 처리하여, 나트륨 3-[N-4-에틸-2,3-디옥소-1-피페라지노카르보닐)-D-알라닌아미드]-3-메톡시-2-옥소아제티딘-1-술포네이트 45.5mg을 얻었다.
IRν
Figure kpo00433
㎝-1: 1765, 1705, 1675, 1510, 1250, 1200, 1050.
NMR(DMSO-d6, ppm) : 1.10(t, J=7Hz,CH3), 1.32(d, J=7Hz,CH3), 3.35 (s, CH3), 3.43(d, J=7Hz,-CH2-), 3.60(m,-CH2-), 3.90(m,-CH2-), 4.47(m,-CH-), 9.23(d, J=7Hz,NH), 9.40, 9.44(각각 s, NH).
[실시예 74]
3-[N-(N-카르보벤족시-D-페닐글리실)-D-페닐글리실아미드]-3-메톡시-2-옥소아제티딘 516.5mg의 DMF 2㎖ 용액에 피리딘-무수황산 착화합물 320 mg을 첨가하여 실온에서 4일간 반응시켰다. 실시예 32에서와 같이 처리하여, 나트륨 3-[N-카르보벤족시-D-페닐글리실)-D-페닐글리신아미드]-3-메톡시-2-옥소아제티딘-1-술포네이트 145mg을 얻었다.
IRν
Figure kpo00434
㎝-1: 1760, 1705, 1680, 1505, 1240, 1045.
NMR(DMSO-d6+D2O,ppm) : 3.08, 3.26( 각각 s, CH3), 3.40(m,-CH2-), 5.06(s,-CH2-), 5.45(s,-CH-),5.59(s, -CH-), 7.2-7.55(m, 방향족H).
[실시예 75]
3-[N-(4-에틸-2,3-디옥소-1-피페라지노카르보닐)-D-메티오닌아미드]-2-옥소아제티딘 0.300g의 DMF 1.5ml 용액에 피리딘-무수황산 착화합물 0.250g을 첨가하여 실온에서 4일간 반응시켰다. 실시예 32에서와 같이 처리하여, 나트륨 3-[N-(4-에틸2,3-디옥소-1-피페라지노카르보닐)-D-메리오닌아미드]-2-옥소아제티딘-1-술포네이트 0.168g을 얻었다.
IRν
Figure kpo00435
㎝-1: 1760, 1705, 1670, 1520, 1245, 1190,1050.
NMR(DMSO-d6,ppm) : 1.10(t, J=7Hz, CH3), 1.96(m, -CH2), 2.06 (s, CH3), 2.44(t, J=7Hz,-CH2-), 3.42(q, J=7㎐, -CH-), 3.58(m,-CH2-), 3.92 (m,-CH2-),4.42(m,
Figure kpo00436
), 4.84(m, C3-H), 8.92(d, J=7Hz, NH), 9.22(d, J=7Hz, NH).
[실시예 76]
3-[2-D-[4-(2-페네틸)-2,3-디옥소-1-피페라지노카르복시아미드]-2-페닐아세트아미드]-2-옥소아제티딘 0.186g의 DMF 2ml 용액에 피리딘-무수황산 착화합물 0.128g을 첨가하여 1일간 반응시켰다. 실시예 32에서와 같이 처리하여, 나트륨 3-[2-D-[4- (2-페네틸)-2,3-디옥소-1- 피페라지노카르복시아미드]-2 -페닐아세트아미드]-2-옥소아제티딘-1-술포네이트 0.180g을 얻었다.
IRν
Figure kpo00437
㎝-1: 3280, 1755, 1705, 1670, 1505, 1270-1230, 1190, 1050.
NMR(DMSO-d6,ppm) : 2.84(t, J=7Hz,-CH2-), 3.13(dd, J=3,6Hz,C4-H), 4.85(ddd, J=3,6,8Hz, C3-H), 5.44(d, J=7Hz,
Figure kpo00438
), 7.2-7.5(m, 방향족 H) 9.24(d, J=8Hz, NH), 9.78(d, J=7Hz, NH).
[실시예 77]
3-[2-D-(4-에틸-2,3-디옥소-1-피페라지노카르복시아미드)-2-(4-벤조일옥시페닐)아세트아미드]-2-옥소아제티딘 0.178g의 DMF 2ml 용액에 피리딘-무수황산 착화합물 0.112g을 첨가하여 1일간 반응시켰다. 실시예 32에서와 같이 처리하여, 나트륨 3-[2-D-(4-에틸-2,3-디옥소-1-피페라지노카르복시아미드]-2-( 4-벤조일옥시페닐)아세트아미드]-2-옥소아제티딘-1-술포네이트 0.125g을 얻었다.
IRν
Figure kpo00439
㎝-1: 3300, 1760, 1730, 1705, 1675, 1505, 1270, 1210-1170, 1055.
NMR(DMSO-d6,ppm) : 1.10(t, -CH3), 3.18(dd, J=3,6Hz,C4-H), 3.62(t, J=6Hz, C4-H), 3.4-4.1(m,-CH2-), 4.90(ddd, J=3,6,8Hz,C3-H), 5.52(d, J=7Hz,
Figure kpo00440
), 7.2-8.2(m, 방향족 H) 9.32(d, J=8Hz, NH), 9.87(d, J=7Hz, NH).
[실시예 78]
3-[2-(벤질옥시카르복시아미드-3-(N-메틸카르바모일)프로피온아미드]-3-메톡시-2-옥소아제티딘 0.278g의 DMF 3ml 용액에 피리딘-무수황산 착화합물 0.175g을 첨가하여 2일간 반응시켰다. 실시예 32에서와 같이 처리하여, 나트륨 3-[2-벤질옥시카르복시아미드-3-(N-메틸카르바모일)프로피온아미드]-3-메톡시-2-옥소아제티딘-1-술포네이트 32mg을 얻었다.
IRν
Figure kpo00441
㎝-1: 3395, 1768, 1670, 1655, 1250, 1052.
NMR(DMSO-d6,ppm) : 2.33-2.67(m, CH2,CH3), 3.40(s, CH3), 3.50(m, C4-H), 4.37(m,
Figure kpo00442
), 4.99(s,-CH2-), 7.31(s, 방향족 H), 7.70(m, NH), 9.07 (s, NH).
[실시예 79]
3-[2-[(3-푸르푸리덴아미노-2-옥소이미다졸리딘-1-일)카르복시아미드]-2-(2-클로로아세트아미드-4-티아조일)아세트아미드]-2-옥소아제티딘 0.785g을 DMF 10ml에 현탁시키고, 피리딘-무수황산 착화합물 0.478g을 첨가하여 1일간 반응시켰다. 실시예 32에서와 같이 처리하여, 나트륨 3-[2-[(3-푸르푸리덴아미노-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-카르복시아미드]-2-(2-클로로아세트아미드-4-티아조일)아세트아미드]-2-옥소아제티딘-1-술포네이트 0.465g을 얻었다.
IRν
Figure kpo00443
㎝-1: 3300, 1755, 1720, 1655, 1525, 1410, 1270, 1230, 1050.
NMR(DMSO-d6,ppm) : 3.20, 3.28(dd, J=3,6Hz,C4-H), 3.82(s,-CH2-), 4.36(s, -CH2CL), 4.85(m,C3-H), 5.54(d, J=8Hz,
Figure kpo00444
), 6.5-7.9(m, 푸릴-H), 7.18(s,
Figure kpo00445
), 7.75(s,-CH=N-), 8.96(d, J=8Hz, NH), 9.01, 9.05(d, J=8Hz, NH), 12.66(broads, NH).
상기 나트륨 3-[2-[(3-푸르푸리덴아미노-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-카르복시아미드]-2-(2-클로로아세트아미드-2-(2-클로로아세트아미드-4-티아조일)아세트아미드]-2-옥소아제티딘-1-술포네이트 0.25g의 물 5ml용액에 빙냉하에 교반하면서, 나트륨모노메틸디티오카르바메이트 0.057g을 첨가하여 75분간 교반을 행하였다. 불용물을 여거하고, 여액을 앰버라이트 XAD-Ⅱ컬럼으로 정제하여, 나트륨 3-[2-[(3-푸르푸리덴아미노-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-카르복시아미드]-2-(2-아미노-4-티아조일)아세트아미드]-2-옥소아제티딘-1-술포네이트 0.089g을 얻었다.
IRν
Figure kpo00446
㎝-1: 3310, 3200, 1760, 1725, 1655, 1515, 1415, 1270, 1230,1050.
NMR(DMSO-d6,ppm) : 3.61(t, J=6Hz, C4-H), 3.82(s,-CH2-), 4.84(m ,C3-H), 5.29(d, J=8Hz,
Figure kpo00447
), 6.48(s,
Figure kpo00448
), 6.5-7.9(m, 푸릴-H), 7.74(s,-CH=N-), 8.80(d, J=8Hz, NH), 8.89, 8.93(d, J=8Hz, NH).
[실시예 80]
3-[D-2-(2-페닐아세트아미드)프로피온아미드]-3-메톡시-2-옥소아제티딘 0.20g의 DMF 2ml 용액에 피리딘-무수황산 착화합물 0.208g을 첨가하여 실옥에서 2일간 반응시켰다. 실시예 32에서와 같이 처리하여, 나트륨 3-[D-2-(2-페닐아세테트미드)프로피온아미드]-3-메톡시-2-옥소아제티딘-1-술포네이트 20mg을 얻었다.
IRν
Figure kpo00449
㎝-1: 1765, 1645, 1520, 1240.
NMR(DMSO-d6,ppm) : 1.23, 1.24(각각, d, J=7Hz, CH3), 2.80, 3.00(각각 s,-CH2-), 3.47(s, CH3), 4.45(m,
Figure kpo00450
),7.29(s, 방향족 H).
[실시예 81]
3-(N-카르보벤족시-N-알라닌아미드-3-메톡시-2-옥소아제티딘 0.33g의 DMF 2ml 용액에 피리딘-무수황산 착화합물 0.32g을 첨가하여 실온에서 3일간 반응시켰다. 실시예 32에서와 같이 처리하여, 나트륨 3-(N-카르보벤족시-D-알라닌아미드)-3-메톡시-2-옥소아제티딘-1-술포네이트 16.5mg을 얻었다.
IRν
Figure kpo00451
㎝-1: 1765, 1695, 1520, 1245, 1050.
NMR(DMSO-d6,ppm) : 1.22(d, J=7Hz, CH3), 3.29(s, -CH3), 3.54, 3.64(각각, d, J=7Hz,-CH2-), 4.10(m,-CH-), 5.03(s, -CH2-),7.36(s, 방향족 H).
[실시예 82]
3-[2-[[2-옥소-3-(티오펜-2-알도이미노)-이미다졸리딘-1-일]카르복시아미드]-2-티에닐아세트아미드]-2-옥소아제티딘 0.447g의 DMF 8ml 용액에 피리딘-무수황산 착화합물 0.319g을 첨가하여 1일간 반응시켰다. 실시예 32에서와 같이 처리하여, 나트륨 3-[2-[[2-옥소-3-(티오펜-2-알도이미노)-이미다졸리딘-1-일]카르복시이미드]-2-티에닐아세트아미드]-2-옥소아제티딘-1-술포네이트 0.234g을 얻었다.
IRν
Figure kpo00452
㎝-1: 3290, 1760, 1720, 1665, 1410, 1275, 1230, 1050.
NMR(DMSO-d6,ppm) : 3.20, 3.25(dd, J=3,6Hz, C4-H), 3.63, 3.65(t, J=6Hz, C4-H), 3.83(s, ring CH2), 4.89(m, C3-H), 5.72(d, J=7Hz,
Figure kpo00453
), 6.9-7.7(m, 티에닐-H), 8.10(s,-CH-), 8.99(d, J=7Hz, NH), 9.26, 9.30(d, J=8Hz, NH)
[실시예 83]
3-[D-2-[(3-메실-2-옥소 이미다졸리딘-1-일)-카르복시아미드]-2-페닐아세트아미드]-2-옥소아제티딘 0.307g의 DMF 4ml 용액에 피리딘-무수황산 착화합물 0.239g을 첨가하여 1일간 반응시켰다. 실시예 32에서와 같이 처리하여, 나트륨 3-[D-2-[(3-메설-2-옥소이미다졸리딘-1-일)카르복시아미드]-2-페닐아세트아미드]-2-옥소아제티딘-1-술포네이트 0.244g을 얻었다.
IRν
Figure kpo00454
㎝-1: 3320, 1755, 1730, 1665, 1520, 1395, 1350, 1255, 1160, 1050.
NMR(DMSO-d6,ppm) : 3.14(dd, J=3,6Hz, C4-H), 3.36(s, CH3-), 3.58(t , J=6Hz, C4-H), 3.79(s, -CH2-), 4.85(ddd, J=3,6,8Hz, C3-H), 5.43(d, J=7Hz ,
Figure kpo00455
), 7.39(s, 방향족 H), 8.77(d, J=7Hz, NH), 9.25(d, J=8Hz, NH).
[실시예 84]
3-[2-[(3-메실-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-카르복시아미드]-2-티에닐아세트아미드]-2-옥소아제티딘 0.313g의 DMF 4ml 용액에 피리딘-무수황산 착화합물 0.239g을 첨가하여 3일간 반응시켰다. 실시예 32에서와 같이 처리하여, 나트륨 3-[2-[(3-메설-2-옥소이미다졸리딘-1-일)카르복시아미드]-2-티에닐아세트아미드]-2-옥소아제티딘-1-술포네이트 0.19g을 얻었다.
IRν
Figure kpo00456
㎝-1: 3320, 1760, 1725, 1670, 1520, 1395, 1355, 1250, 1165, 1050.
NMR(DMSO-d6,ppm) : 3.18(dd, J=3,6Hz, C4-H), 3.35(s, -CH3), 3.61, 3.63(t, J=6Hz,C4-H), 4.85(m, C3-H), 5.79(d, J=7Hz,
Figure kpo00457
), 6.7-7.6(m, 티에닐 H), 8.65(d, J=7Hz, NH), 9.26, 9.30(d, J=8Hz, NH).
[실시예 85]
3-[D-2-(2,6-디클로로페닐티오글리코올아미드)-2-페닐아세트아미드]-2-옥소아제티딘 0.658g의 DMF 5ml 용액에 피리딘-무수황산 차고하합물 0.40g을 첨가하여 2일간 반응시켰다. 실시예 40에서와 같이 처리하여 피리디늄 3-[D-2-(2,6 -디클로로페닐티오글리코올아미드)-2-페닐아세트아미드]-2-옥소아제티딘-1-술포네이트 0.774g을 얻었다.
IRν
Figure kpo00458
cm-1: 1760, 1659(shoulder), 1631, 1228, 1040.
NMR(DMSO-d6, ppm) : 3.20(dd, J=3,6Hz, C4-H), 3.60(t, J=6Hz, -C4-H), 3.09, 3.90(ABq, J=15Hz, -CH2-), 4.86(dd, J=3,6Hz, C4-H), 5.49(d, J=8Hz,
Figure kpo00459
), 8.95(d, J=7Hz, NH), 9.18(d, J=8Hz, NH).
[실시예 86]
3-[(헥사히드로-1H-아제핀-1-일)메틸렌아미노]-2-옥소아제티딘 0.172g의 DMF 1ml 용액에 피리딘-무수황산 착화합물 0.183g을 첨가하여 실온에서 2일간 반응시켰다. 실시예 32에서와 같이 처리하여, 나트륨 3-[(헥사히드로-1H-아제핀-1-일)메틸렌아미노)]-2-옥소아제티딘-1-술포네이트 0.056g을 얻었다.
IRν
Figure kpo00460
cm-1: 1762, 1684, 1270, 1242, 1042.
NMR(DMSO-d6, ppm) : 1.4-1.9(m, -CH2-), 3.72(d, J=6Hz, C4-H), 4.90(dd, J=3,6Hz, C3-H), 8.19(s, -CH=).
[실시예 87]
3-[D-2-(4-에틸-2,3-디옥소-1-피페라지노카르복시아미드]-3-페닐프로피온아미드-3-메톡시-2-옥소아제티딘 0.440g의 DMF 1.8ml 용액에 피리딘-무수황산 착화합물 0.320g을 첨가하여 42시간 반응시켰다. 실시예 32에서와 같이 처리하여, 나트륨 3-[D-2-(4-에틸-2,3-디옥소-1-피페라지노 카르복시아미드)-3-페닐프로피온아미드]-3-메톡시-2-옥소아제티딘-1-술포네이트 0.152g을 얻었다.
IRν
Figure kpo00461
cm-1: 1760, 1705, 1670, 1510, 1250, 1190, 1042.
NMR(DMSO-d6, ppm) : 1.09(t, J=7Hz, -CH3), 3.22, 3.30(각각 s, CH3), 4.70(m,
Figure kpo00462
), 8.90, 9.17(각각 d, J=7Hz, NH).
[실시예 88]
3-(2-디클로로아세톡시이미노-2-티에닐아세트아미드)-2-옥소아제티딘 0.35g의 DMF 2ml 용액에 피리딘-무수황산 착화합물 0.289g을 첨가하여 24시간 반응시켰다. 에테르를 첨가하여석 출물을 물에 용해시키고, Dowex 50W Na 형 수지로 처리한 후, -앰버라이트 XAD-II 컬럼으로 정제하여, 나트륨 3-(2-티에닐-2-디클로로아세톡시아미노아세트아미드)-2-옥소아제티딘-1-술포네이트 0.28g을 얻었다.
IRν
Figure kpo00463
cm-1: 1760, 1660, 1613, 1530, 1240, 1190, 1150.
NMR(DMSO-d6, ppm) : 3.37(dd, J=3,6Hz, C4-H), 3.68(t, J=6Hz, C4-H), 4.93(ddd, J=3,6,8Hz, C3-H), 7.10(s, -CHCl2).
상기 나트륨 3-(2-디클로로아세톡시이미노-2-티에닐아세트아미드)-2-옥소아제티딘-1-술포네이트 0.25g을 물 10ml에 용해시키고, 탄산수소나트륨으로 액성을 pH 7 내지 8로 유지하면서 실온에서 3시간 교반을 행하였다. 반응액을 앰버라이트 XAD-II 컬럼으로 정제하여, 나트륨 3-(2-옥소이미노-2-티에닐아세트아미드)-2 -옥소아제티딘-1-술포네이트 0.1g을 얻었다.
IRν
Figure kpo00464
cm-1: 1760, 1670, 1615, 1515, 1250, 1200, 1050.
NMR(DMSO-d6, ppm) : 3.35(dd, J=3,6Hz, C4-H), 3.65(t, J=6Hz, C4-H), 4.85(ddd, J=2,6,8Hz, C3-H).
[실시예 89]
3-(2-페닐-2-술파모일아세트아미드)-2-옥소아제티딘 0.320g의 DMF 1 ml 용액에 피리딘-무수황산 착화합물 0.336g을 첨가하고, 실온에서 2일간 반응시켰다. 실시예 32에서와 같이 처리하여 나트륨 3-(2-페닐-2-술파모일아세트아미드)-2-옥소아제티딘-1-술포네이트 0.085g을 얻었다.
IRν
Figure kpo00465
cm-1: 1760, 1670, 1230, 1153, 1042.
NMR(DMSO-d6, ppm) : 3.22(dd, J=3,6Hz, C4-H), 3.65(t, J=6Hz, C4-H), 4.85(m, C3-H), 5.04(s,
Figure kpo00466
), 7.3-7.7(m, 방향족 H).
[실시예 90]
3-(2-N,N-디메틸술파모일-2-페닐아세트아미드)-2-옥소아제티딘 0.197 g의 DMF 1ml 용액에 피리딘-무수황산 착화합물 0.202g을 첨가하여 실온으로 일야 반응시켰다. 실시예 32에서와 같이 처리하여, 나트륨 3-(2-N, N-디메틸술파모일-2-페닐아세트아미드)-2-옥소아제티딘-1-술포네이트 0.125g을 얻었다.
IRν
Figure kpo00467
cm-1: 3350, 1760, 1678, 1518, 1280, 1240, 1142, 1052.
NMR(DMSO-d6, ppm) : 2.66, 2.70(각각 s, CH3), 3.22(dd, J=3,6Hz, C4-H), 3.69(t, J=6Hz, C4-H), 4.87(ddd, J=3,6,8Hz, C3-H), 5.30(s,
Figure kpo00468
, 9.19, 9.22(각각 d, J=8Hz, NH), 7.3-7.8(m, 방향족 H).
[실시예 91]
3-[2,5-비스(4-에틸-2,3-디옥소-2-피페라지노카르복시아미드)펜판아미드]-2-옥소아제티딘 0.465g의 DMF 1.5ml 용액에 피리딘-무수황산 착화합물 0.2 84g을 첨가하고, 실온에서 2일간 반응시켰다. 실시예 31에서와 같이 처리하여, 나트륨 3- [2,5-비스 (4-에틸-2,3-디옥소-1-피페라지노카르복시아미드)펜탄아미드]-2 -옥소아제티딘-1-술포네이트 2.145g을 얻었다.
IRν
Figure kpo00469
cm-1: 1760, 1710, 1710, 1670, 1520, 1250, 1190, 1050.
NMR(DMSO-d6, ppm) : 1.12(t, J=7Hz, CH3), 3.27(dd, J=3,6Hz, C4-H), 4.38(m,
Figure kpo00470
), 4.86(ddd, J=3,6,8Hz, C3-H), 8.7-9.1(m, NH), 9.21(d, J=8Hz, NH).
[실시예 92]
3-[2,5-비스(4-에틸-2,3-디옥소-1-피페라지노카르복시아미드)펜탄아미드]-3-메톡시-2-옥소아제티딘 0.405g의 DMF 1.5ml 용액에 피리딘-무수황산 착화합물 0.284g을 첨가하고, 실온에서 3일간 반응시켰다. 실시예 32에서와 같이 처리하여, 나트륨 3-[2,5-비스(4-에틸-2,3-디옥소-1-피페라지노카르복시아미드)-펜탄아미드]-3-메톡시-2-옥소아제티딘-1-술포네이트 0.105g을 얻었다.
IRν
Figure kpo00471
cm-1: 3300, 1760, 1760, 1710, 1670, 1520, 1250, 1190, 1050.
NMR(DMSO-d6, ppm) : 1.09(t, J=7Hz, CH3), 3.27(dd, J=3,6Hz, C4-H), 3.52(t, J=6Hz, C4-H), 8.79(m, NH), 9.20(d, J=8Hz, NH).
[실시예 93]
3-[D-2-[4-(2-클로로에틸))-2,3-디옥소-1-피페라지노카르복시아미드]-2-페닐아세트아미드]-2-옥소아제티딘 0.421g의 DMF 5ml 용액에 피리딘-무수황산 착화합물 0.30g을 첨가하고, 실온에서 2일간 반응시켰다. 실시예 32에서와 같이 처리하여, 나트륨 3-[D-2-[4-(2-클로로에틸)-2,3-디옥소피페라지노카르복시아미드]-1-페닐아세트아미드]-2-옥소아제티딘-1-술포네이트 0.32g을 얻었다.
IRν
Figure kpo00472
cm-1: 3450, 3280, 1760, 1705, 1665, 1510, 1255, 1190, 1050.
NMR(DMSO-d6, ppm) : 3.12(dd, J=3,6Hz, C4-H), 3.40(t, J=7Hz, -C H2-), 3.80-4.00(m, -CH2-), 4.72(m,
Figure kpo00473
), 4.92(m, C3-H), 7.2-7.5(m, 방향족 H), 9.20 (d, J=8Hz, NH), 9.80(d, J=8Hz, NH).
[실시예 94]
3-[D-3-클로로-2-(4-에틸-2,3-디옥소-1-피페라지노카르복시아미드)프로피온아미드]-2-옥소아제티딘 0.36g의 DMF 2ml 용액에 피리딘-무수황산 착화합물 0.32g을 첨가하고, 실온에서 4일간 반응시켰다. 실시예 32에서와 같이 처리하여, 나트륨 3-[D-클로로-2-(4-에틸-2,3-디옥소-2-피페라지노카르복시아미드)프로피온아미드]-2-옥소아제티딘-1-술포네이트 0.28g을 얻었다.
IRν
Figure kpo00474
cm-1: 1760, 1710, 1675, 1720, 1260, 1195.
NMR(DMSO-d6, ppm) : 1.10(t, J=7Hz, CH3), 3.42(q, J=7Hz, -CH2-), 3.62(m, -CH2-), 3.94(m, -CH2-), 4.71(m,
Figure kpo00475
), 4.90(m, C3-H), 9.05(d, J=7Hz, NH), 9.42(d, J=7Hz, NH).
[실시예 95]
3-(2-벤질옥시카르복시아미드)-2-벤질옥시카르보닐에탄술폰아미드)-2-옥소아제티딘 0.47g의 DMF 2ml 용액에 피리딘-무수황산 착화합물 0.32g을 첨가하고, 실온에서 2일간 반응시켰다. 실시예 32에서와 같이 처리하여, 나트륨 3-(2-벤질옥시카르복시아미드-2-벤질옥시카르보닐에탄술폰아미드)-2-옥소아제티딘-1-술포네이트 0.39g을 얻었다.
IRν
Figure kpo00476
cm-1: 1750, 1720, 1520, 1260.
NMR(DMSO-d6, ppm) : 3.64(m,-CH2-), 4.58(m,
Figure kpo00477
, C3-H), 5.06(s, -CH2-), 5.15(s, -CH2-), 7.34, 7.36(각각 s, 방향족 H), 7.86(d, J=7Hz, NH), 8.38(broad s, NH).
상기 나트륨 3-(2-벤질옥시카르복시아미드-2-벤질옥시카르보닐에탄술폰아미드)-2-옥소아제티딘-1-술포네이트 0.14g의 물 15ml 용액에 팔라듐흑 0.10g을 첨가하고, 수소기류 중 1시간 교반을 행하였다. 축매를 여거하고, 여액을 동결 건조하여, 나트륨 3-(2-아미노-2-카르복시에탄술폰아미드)-2-옥소아제티딘-1-술포네이트 90mg을 얻었다.
IRν
Figure kpo00478
cm-1: 1760, 1640, 1240.
NMR(DMSO-d6, ppm) : 3.34(dd, J=2,6Hz, C4-βH), 3.68(m, -CH2-), 4.60(m,
Figure kpo00479
, C3-H).
[실시예 96]
3-[D-2-(4-에틸-2,3-디옥소-1-피페라지노카르복시아미드)-3-[(1-메틸-5H-테트라졸-5-일)티오]-프로피온아미드]-2-옥소아제티딘 0.27g의 DMF 2ml 용액에 피리딘-무수황산 착화합물 0.195g을 첨가하고, 실온에서 3일간 반응시켰다. 실시예 32에서와 같이 처리하여, 나트륨 3-[D-2-(4-에틸-2,3-디옥소-1-피페라지노카르복시아미드)-3-[(1-메틸-5H-테트라졸-5-일)티오]-프로피온아미드]-2-옥소아제티딘-1-술포네이트 0.144g을 얻었다.
IRν
Figure kpo00480
cm-1: 1760, 1710, 1670, 1520, 1260, 1190.
NMR(DMSO-d6, ppm) : 1.10(t, J=7Hz, CH3), 3.90(s, CH3), 4.73(m,
Figure kpo00481
, C3-H), 9.07(d, J=7Hz, NH), 9.36(d, J=7Hz, NH).
[실시예 97]
3- [D-2-(2-벤질옥시카르복시아미드-2-벤질옥시카르보닐에탄술폰아미드 )-2-페닐아세톤아미드]-2-옥소아제티딘 0.40g의 DMF 2ml 용액에 피리딘-무수황산 착화합물 0.214g을 첨가하고, 실온에서 3일간 반응시켰다. 실시예 32에서와 같이 처리하여, 나트륨 3-[D-2- (2-벤질옥시카르복시아미드-2- 벤질옥시카르보닐에탄술폰아미드)-2-페닐아세트아미드]-2-옥소아제티딘-1-술포네이트 0.24g을 얻었다.
IRν
Figure kpo00482
cm-1: 1750, 1720, 1680, 1520, 1260.
NMR(DMSO-d6, ppm) : 3.12(dd, J=2,6Hz, C4-βH), 4.56(m,
Figure kpo00483
), 4.74(m,
Figure kpo00484
), 5.04, 5.12(각각 s, -CH2-), 7.36(s, 방향족 H), 7.80(d, J=7Hz, NH), 8.21(broad s, NH), 9.12(d, J=7Hz, NH).
상기 나트륨 3- [D-2- (2-벤질옥시카르복시아미드-2-벤질옥시카르보닐에탄술폰아미드)-2-페닐아세트아미드]-2-옥소아제티딘-1-술포네이트 0.18g의 물 15ml 용액에 팔라듐흑 0.10g을 첨가하고, 수소기류 중 1시간 교반하였다. 촉매를 여거하고, 여액을 동결 건조하여, 나트륨 3-[D-2-(2-아미노-2-카르복시에탄술폰아미드)-2-페닐아세트아미드]-2-옥소아제티딘-1-술포네이트 0.13g을 얻었다.
IRν
Figure kpo00485
cm-1: 1760, 1645, 1520, 1265, 1235.
NMR(DMSO-d6, ppm) : 3.42(dd, J=2,6Hz, C4-βH), 3.62(m, -CH2-), 4.78(m,
Figure kpo00486
), 7.40(broad s, 방향족 H), 9.22(d, J=7Hz, NH).
[실시예 98]
3-[D-2-(2-벤질옥시카르복시아미드-3-술파모일프로피온아미드)-2-페닐아세트아미드]-2-옥소아제티딘 0.523g의 DMF 7ml 용액에 피리딘-무수황산 착화합물 0.30g을 첨가하고, 실온에서 2일간 반응시켰다. 실시예 32에서와 같이 처리하여, 나트륨 3-[D-2-(2-벤질옥시카르복시아미드-3-술파모일프로피온아미드)-2-페닐아세트아미드]-2-옥소아제티딘-1-술포네이트 0.360g을 얻었다.
IRν
Figure kpo00487
cm-1: 1765, 1705, 1670, 1260-1230.
[실시예 99]
3-[D-2-[2-벤질옥시카르복시아미드-3-(p-메톡시벤질옥시카르복시아미드)프로피온아미드]-2-페닐아세트아미드]-2-옥소아제티딘 0.50g의 DMF 6ml 용액에 피리딘-무수황산 착화합물 0.264g을 첨가하고, 2일간 반응시켰다. 실시예 32에서와 같이 처리하여, 나트륨 3-[D-2-[2-벤질옥시카르복시아미드-3-(p-메톡시벤질옥시카르복시아미드)프로피온아미드]-2-페닐아세트아미드[-2-옥소아제티딘-1-술포네이트 0.45g을 얻었다.
IRν
Figure kpo00488
cm-1: 3285, 1758, 1688, 1645, 1243, 1048.
NMR(DMSO-d6, ppm) : 3.10-3.30(m, -CH2-, C4-H), 3.56(t, J=6Hz, C4-H), 3.74(s, -CH2-), 4.22(m,
Figure kpo00489
), 4.84(m, C3-H), 4.96(s, -CH2-), 5.04(s, -CH2-), 5.42(d, J=8Hz, -CH-), 6.90, 7.31(각각 d, J=8Hz, 방향족 H), 7.34(s, 방향족 H), 8.40(d, J=7Hz, NH), 9.06(d, J=8Hz, NH).
상기 나트륨 3-[D-2-[2-벤질옥시카르복시아미드-3-(p-메톡시벤질옥시카르복시아미드)프로피온아미드]-2-페닐아세트아미드]-2-옥소아제티딘-1-술포네이트 0.160g의 물 10ml 에틸알코올 2ml 용액에 팔라듐흑 0.115g을 첨가하고, 수소기류 중 80분간 교반하였다. 촉매를 여거하고, 여액을 동결건조하여, 나트륨 3-[D-2-(2,3-디아미노프로피온아미드)-2-페닐아세트아미드]-2-옥소아제티딘-1-술포네이트 90mg을 얻었다.
IRν
Figure kpo00490
cm-1: 3450-3270, 1757, 1652, 1235, 1046.
NMR(DMSO-d6+D2O, ppm) : 3.26(dd, J=3,6Hz, C4-H), 3.63(t, J=6Hz, C4-H), 4.82(dd, J=3,6Hz, C3-H),5.39(s, -CH-), 7.38(s, 방향족 H).
[실시예 100]
3-[D-2-[2-벤질옥시카르복시아미드-3-(4-에틸-2,3-디옥소-1-피페라지노카르복시아미드)프로피온아미드]-2-페닐아세트아미드]-2-옥소아제티딘 0.30g의 DMF 4ml 용액에 피리딘-무수황산 착화합물 0.159g을 첨가하여, 3일간 반응 시켰다. 실시예 32에서와 같이 처리하여, 나트륨 3-[D-[2-벤질옥시카르복시아미드 -3-(4-에틸-2,3-디옥소-1-피페라지노카르복시아미드)프로피온아미드]-2-페닐아세트아미드]-2-옥소아제티딘-1-술포네이트 0.147g을 얻었다.
IRν
Figure kpo00491
cm-1: 3300, 1768, 1705, 1670, 1260-1230, 1048.
NMR(DMSO-d6, ppm) : 1.07(t, J=7Hz, -CH3), 3.07(dd, J=3,5Hz, C4-H), 3.30-3.70(m, -CH2-), 3.38(q, J=7Hz, -CH2-), 3.87(m, -CH2-), 4.30(m, -CH-), 4.80(m, C3-H), 5.00(s, -CH2-), 5.40(d, J=8Hz, -CH-), 7.31(s, 방향족 H), 7.60(d, J=8Hz, NH), 8.45(d, J=8Hz, NH).
상기 나트륨 3- [D-2- [2-벤질옥시카르복시아미드-3-(4-에틸-2,3-디옥소-1-피페라지노카르복시아미드)프로피온아미드]-2-페닐아세트아미드]-2-옥소아제티딘-1-술포네이트 88.4mg의 물 10ml 용액에 팔라듐흑 90mg을 첨가하여, 수소기류 중 1시간 교반을 행하였다. 촉매를 여거하고, 여액을 동결 건조하여, 나트륨 3-[D-2-[2-아미노-3-(4-에틸-2,3-디옥소-1-피페라지노카르복시아미드)프로피온아미드]-2-페닐아세트아미드]-2-옥소아제티딘-1-술포네이트 70mg을 얻었다.
IRν
Figure kpo00492
cm-1: 3500-3300, 1760, 1708, 1670, 1265-1230, 1048.
NMR(DMSO-d6+D2O, ppm) : 1.11(t, J=7Hz, -CH3), 3.20(dd, J=3,6Hz, C4-H), 3.82-4.0(m, -CH2-), 4.81(dd, J=3,6Hz, C3-H), 5.43(s, -CH-), 7.36(s, 방향족 H).
[실시예 101]
3-[2-(2-벤질옥시카르복시아미드-3-N-메틸카르바모일프로피온아미드)아세트아미드]-3-메톡시-2-옥소아제티딘 0.34g의 DMF 5ml 용액에 피리딘-무수황산 착화합물 0.211g을 첨가하고, 3일간 반응시켰다. 실시예 32에서와 같이 처리하여, 나트륨 3-[2-(-벤질옥시카르복시아미드-3-N-메틸카르바모일프로피온아미드 )아세트아미드]-3-메톡시-2-옥소아제티딘-1-술포네이트 0.015g을 얻었다.
IRν
Figure kpo00493
cm-1: 3350, 1770, 1690, 1660, 1248, 1053.
[실시예 102]
3-[2-(4-에틸-2,3-디옥소-1-피페라지노카르복시아미드)아세트아미드]-3-메톡시-2-옥소아제티딘 0.343g의 DMF 5ml 용액에 피리딘-무수황산 착화합물 0.287g을 첨가하여, 2일간 반응 시켰다. 실시예 32에서와 같이 처리하여, 나트륨 3-[2-(4-에틸-2,3-디옥소-1-피페라지노카르복시드아미드)아세트아미드]-3-메톡시-2-옥소아제티딘-1-술포네이트 0.076g을 얻었다.
IRν
Figure kpo00494
cm-1: 3320, 1765, 1708, 1670, 1250, 1051.
NMR(DMSO-d6, ppm) : 1.10(t, J=7Hz, CH3), 3.30(s, CH3), 3.42(q, J=7Hz, -CH2-), 3.60(m,-CH2-), 3.61(ABq, J=4,6Hz, C4-H), 3.90(m, -CH2-), 3.97(d, J=5Hz, -CH2-), 9.09(t, J=5Hz, NH), 9.27(s, NH).
[실시예 103]
3-[D-2-[2-(4-에틸-2,3-디옥소-1-피페라지노카르복시아미드)-3-(N-메틸카르바모일)프로피온아미드)-2-페닐아세트아미드]-2-옥소아제티딘 0.30g의 DMF 4ml 용액에 피리딘-무수황산 착화합물 0.184g을 첨가하고, 3일간 반응 시켰다. 실시예 32에서와 같이 처리하여, 나트륨 3-[D-2-[2-(4-에틸-2,3-디옥소 -1-피페라지노카르복시아미드)-3-(N-메틸카르바모일)프로피온아미드]페닐아세트아미드]-2-옥소아제티딘-1-술포네이트 0.141g을 얻었다.
IRν
Figure kpo00495
cm-1: 3350-3290, 1768, 1707, 1668, 1265, 1230, 1048.
NMR(DMSO-d6, ppm) : 1.08(t, J=7Hz, -CH3), 2.40-2.75(m, -CH2-, CH3), 3.25(dd, J=2,5Hz, C4-H), 3.38(q, J=7Hz, -CH2-), 3.53(m, -CH-), 3.90(m, -CH2-), 4.60(m, -CH-), 4.83(m, C3-H), 5.38(d, J=9Hz, -CH-), 7.33(s, 방향족 H), 7.86(m, NH), 8.55(d, J=9Hz, NH), 8.93, 8.95(각각 d, J=9Hz, NH), 9.31, 9.42(각각 d, J=7Hz, NH).
[실시예 104]
3-[2-(4-에틸-2,3-디옥소-1-피페라지노카르복시아미드)-3-(N-메틸카르바모일)프로피온아미드]-2-옥소아제티딘 0.35g의 DMF 5ml 용액에 피리딘-무수황산 착화합물 0.234g을 첨가하고, 3일간 반응시켰다. 실시예 32에서와 같이 처리하여, 나트륨 3-[2-(4-에틸-2,3-디옥소-1-피페라지노카르복시아미드)-3-(N-메틸카르바모일)프로피온아미드]-2-옥소아제티딘-1-술포네이트 0.178g을 얻었다.
IRν
Figure kpo00496
cm-1: 3440-3270, 1755, 1705, 1655, 1260-1240, 1190, 1045.
NMR(DMSO-d6, ppm) : 1.10(t, J=7Hz, CH3), 2.58(d, J=5Hz, CH3), 2.40-2.67(m, -CH2-), 3.42(q, J=7Hz, -CH2-), 3.57(m, -CH2-), 3.93(m, -CH2-), 4.55(m, -CH-), 4.80(m, C3-H), 7.83(q, J=5Hz, NH), 8.72(d, J=8Hz, NH), 9.31, 9.35(d, J=8Hz, NH), 9.31, 9.35(d, J=8Hz, NH).
[실시예 105]
3-[2-2-(D-2-벤질옥시카르복시아미드-2-페닐아세트아미드-2-페닐아세트아미드) -3-(N-메틸카르바모일) 프로피온아미드] -2- 옥소아제티딘 0.40g의 DMF 8ml 용액에 피리딘-무수황산 착화합물 0.264g을 첨가하고, 4일간 반응 시켰다. 실시예 32에서와 같이 처리하여, 나트륨 3-[2-(D-2-벤질옥시카르복시아미드-2-페닐아세트아미드)-3-(N-메틸카르바모일)프로피온아미드]-2-옥소아제티딘-1-술포네이트 0.212g을 얻었다.
IRν
Figure kpo00497
cm-1: 3290, 1760, 1690, 1645, 1245, 1050.
NMR(DMSO-d6, ppm) : 2.27-2.63(m, -CH3), 3.27(m, C4-H), 3.52, 3.57(t, J=6Hz, C4-H), 4.53(m, -CH-), 4.80(m, C3-H), 5.03(s, CH2-), 5.22, 5.23(d, J=8Hz, -CH-), 7.33(s, 방향족 H), 7.50-7.93(m, NH), 8.27-8.63(m, NH).
상기 나트륨 3-[2-(D-2-륨벤질옥시카르복시아미드-2-페닐아세트아미드) -3-(N-메틸카르바모일)프로피온아미드]-2-옥소아제티딘-1-술포네이트 0.10g의 물 8ml용액에 팔라듐흑 50mg을 첨가하고, 수소기류 중 1시간 교반을 행하였다. 촉매를 여거하고, 여액을 동결 건조하여, 나트륨 3-[2-(D-2-아미노-2-페닐아세트아미드 -3-(N-메틸카르바모일)프로피온아미드]-2-옥소아제티딘-1-술포네이트 60mg을 얻었다.
IRν
Figure kpo00498
cm-1: 1758, 1670-1640, 1270-1238, 1048.
NMR(DMSO-d6+D2O, ppm) : 2.47-2.83(m, -CH2-, CH3), 3.48(m, C4-H), 4.52(s, -CH-), 4.63(m, -CH-), 4.87(m, C3-H), 7.42(s, 방향족 H).
[실시예 106-(A)]
3[2-D-[(2-옥소-3-푸르푸리덴아미노]이미다졸리딘-1-일)-카르복시아미드]-2-페닐아세트아미드]-3(S)-메톡시-2-옥소아제티딘 0.228g을 DMF 2ml 용액에 용해하고, 피리딘-무수황산 착화합물 0.199g을 첨가하여, 1일간 반응 시켰다. 실시예 32에서와 같이 처리하여, 나트륨 3-[2-D-[(2-옥소-3-푸르푸리덴아미노이미다졸리딘-1-일)-카르복시아미드]-2-페닐아세트아미드]-3(S)-메톡시-2-옥소아제티딘-1-술포네이트 0.11g을 얻었다.
IRν
Figure kpo00499
cm-1: 3300, 1770, 1720, 1670, 1475, 1420, 1235, 1050.
NMR(DMSO-d6, ppm) : 3.03(s, CH3), 3.54, 3.72(d, J=6Hz, C4-H), 3.80(s, -CH2-), 5.63(d, J=7Hz, -CH-), 6.5-7.9(m, 방향족 H), 7.74(s, -CH=N-), 9.02(d, J=7Hz, NH), 9.71(s, NH).
[실시예 106-(B)]
3-[-D-[(2-옥소-3-푸르푸리덴아미노이미다졸리딘-1-일)-카르복시아미드]-2-페닐아세트아미드]-3(R)-메톡시-2-옥소아제티딘 0.114g을 DMF 1ml 용액에 용해시키고, 피리딘-무수황산 착화합물 0.1g을 첨가하여, 1일간 반응 시켰다. 실시예 32에서와 같이 처리하여, 나트륨 3-[2-D-[(2-옥소-3-푸르푸리덴아미노이미다졸리딘-1-일)-카르복시아미드]-2-페닐아세트아미드]-3(R)-메톡시-2-옥소아제티딘-1-술포네이트 0.044g을 얻었다.
IRν
Figure kpo00500
cm-1: 3300, 1770, 1720, 1670, 1475, 1420, 1270, 1235, 1050.
NMR(DMSO-d6, ppm) : 3.32(s, CH3), 3.46, 3.55(d, J=6Hz, C4-H), 3.80(s, -CH2-), 5.59(d, J=7Hz, -CH-), 6.5-7.9(m, 방향족 H), 7.74(s, -CH=N-), 8.96(d, J=7Hz, NH), 9.65(s, NH).
[실시예 107]
3-[2-(4-에틸-2,3-디옥소-1-피페라지노카르복시아미드)-2-(4-n-옥타노일옥시페닐)아세트아미드]-2-옥소아제티딘 0.096g을 DMF 15ml에 용해하고, 피리딘-무수황산 착화합물 0.058g을 첨가하여 1일간 반응시켰다. 실시예 32에서와 같이 처리하여, 나트륨 3-[2-(4-에틸-2,3-디옥소-1-피페라지노카르복시아미드)-2-(4-n-옥타노일옥시페닐)아세트아미드]-2-옥소아제티딘-1-술포네이트 0.096 g을 얻었다.
IRν
Figure kpo00501
cm-1: 3280, 2920, 2850, 1750, 1710, 1670, 1500, 1270-1230, 1190, 1050.
NMR(DMSO-d6, ppm) : 1.87(t, CH3), 1.09(t, CH3), 1.2-2.6(m, -CH2-), 3.13(dd, J=3,6Hz, C4-H), 3.41(q, -CH2-), 3.4-4.1(m, -CH2-), 4.86(ddd, J=3,6,8Hz, C3-), 5.46(d, J=7Hz, J=7Hz, -CH-), 7.10, 7.44(d, J=8Hz, 방향족 H), 9.28(d, J=8Hz, NH), 9.82(d, J=7Hz, NH).
[실시예 108]
3-[2-(4-에틸-2,3-디옥소-1-피페라지노카르복시아미드)-3-(N-에톡시카르보닐메틸카르바모일)프로피온아미드]-2-옥소아제티딘 0.35g의 DMF 5ml 용액에 피리딘-무수황산 착화합물 0.23g을 첨가하여, 2일간 반응시켰다. 실시예 32에서와 같이 처리하여, 나트륨 3-[2-(4-에틸-2,3-디옥소-1-피페라지노카르복시아미드) -3-(N-에톡시카르보닐메틸카르바모일)프로피온아미드]-2-옥소아제티딘-1-술포네이트 0.165g을 얻었다.
IRν
Figure kpo00502
cm-1: 3480-3300, 1758, 1708, 1670, 1260, -1230, 1192, 1048.
NMR(DMSO-d6, ppm) : 1.10(t, J=7Hz, CH3), 1.19(t, J=7Hz, CH3, 2.66 (m, -CH2-), 3.35(dd, J=3,6Hz, C4-H), 3.43(q, J=7Hz, -CH2-), 3.50-3.73 (m, -CH2-), 374-4.00(m, -CH2-), 3.81(d, J=6Hz, -CH2-), 4.09(q, J=7Hz, -CH2-), 4.58(m, -CH-), 4.82(m, C3-H), 8.36(t, J=6Hz, NH), 8.73(d, J=8Hz, NH), 9.34(d, J=8Hz, NH).
[실시예 109]
3-[D-2-(4-에틸-2,3-디옥소-1-피페라지노카르복시아미드)-3-(2-티에닐아세트아미드)프로피온아미드]-2-옥소아제티딘 0.464g의 DMF 5ml 용액에 피리딘-무수황산 착화합물 0.30g을 첨가하여, 실온에서 2일간 반응 시켰다. 실시예 32에서와 같이 처리하여, 나트륨 3-[D-2-(4-에틸-2,3-디옥소-1-피페라지노카르복시아미드]-3-(2-티에닐아세트아미드)프로피온아미드]-2-옥소아제티딘-1-술포네이트 0.31g을 얻었다.
IRν
Figure kpo00503
cm-1: 1760, 1710, 1670, 1250-1210.
NMR(DMSO-d6, ppm) : 1.10(t, J=7Hz, CH3), 3.20(dd, J=2,5,6Hz, C4-H), 3.40(q, J=7Hz, -CH2-), 3.60-3.90(m, -CH2-), 4.60(m, -CH-), 4.82(m, C3-H), 6.7-7.4(m, 티에닐-H), 8.68(d, J=8Hz, NH), 9.30(d, J=8Hz, NH).
[실시예 110]
3-(N-메실-D-페닐글리신아미드)-2-옥소아제티딘 0.28g의 DMF 4ml 용액에 피리딘-무수황산 착화합물 0.30g을 첨가하여, 2일간 반응 시켰다. 실시예 32에서와 같이 처리하여, 나트륨 3-(N-메실-D-페닐글리신아미드)-2-옥소아제티딘-1-술포네이트 0.12g을 얻었다.
IRν
Figure kpo00504
cm-1: 1750, 1715, 1670, 1520, 1250.
NMR(DMSO-d6, ppm) : 3.10(dd, J=3,6Hz, C4-H), 3.32(s, CH3), 4.52(m, -CH-), 4.75(m, -CH), 7.35(s, 방향족 H), 8.3(broad s, NH), 9.20(d, J=7Hz, NH).
[실시예 111]
3-[D-2-[2-(4-에틸-2,3-디옥소-1-피페라치노카르복시아미드)아세트아미드]-2-페닐아세트아미드]-2-옥소아제티딘 0.30g의 DMF 4ml 용액에 피리딘 -무수황산 착화합물 0.215g을 첨가하고, 4일간 반응 시켰다. 실시예 32에서와 같이 처리하여, 나트륨 3-[D-2-(4-에틸-2,3-디옥소-1-피페라지노카르복시아미드)아세트아미드]-2-페닐아세트아미드]-2-옥소아제티딘-1-술포네이트 0.239g을 얻었다.
IRν
Figure kpo00505
cm-1: 3300, 1756, 1708, 1670, 1240, 1048.
NMR(DMSO-d6, ppm) : 1.10(t, J=7Hz, CH3), 3.15(dd, J=3,5Hz, C4-H), 3.28(q, J=7Hz, -CH2-), 3.30-3.70(m, -CH2-), 3.80-4.10(m, -CH2-), 3.98 (d, J=5Hz, -CH2-), 4.83(m, C3-H), 5.47(d, J=8Hz, -CH-), 7.37(s, 방향족 H ), 8.68(d, J=8Hz, NH), 9.05(d, J=8Hz, NH), 9.16(d, J=5Hz, NH).
하기의 반응도식은 상술한 실시예를 반응식으로 나타낸 것으로서 실시예를 상세히 설명한다.
Figure kpo00506
Figure kpo00507
Figure kpo00508
Figure kpo00509
Figure kpo00510
Figure kpo00511
Figure kpo00512
Figure kpo00513
Figure kpo00514
Figure kpo00515
Figure kpo00516
Figure kpo00517
Figure kpo00518
Figure kpo00519
Figure kpo00520
Figure kpo00521
Figure kpo00522
Figure kpo00523
Figure kpo00524
Figure kpo00525
Figure kpo00526

Claims (1)

  1. 하기 일반식(II)로 표시되는 2-옥소아제티딘 유도체를 술폰화 반응시키거나, 생성물의 보호기를 탈리함을 특징으로 하는 하기 일반식(I)로 표시되는 1-술포-2-옥소아제티딘 유도체의 제조 방법.
    Figure kpo00527
    상기 식에서,
    R1은 아실화된 아미노기이고, 아실기는
    (a) R6-CO-기 ;
    여기서, R6는 C1-3알킬, 할로겐, 옥소 또는 할로겐으로 치환 또는 치환되어 있지 않은 페닐기로 치환되어 있거나, 치환되어 있지 않은 이소옥사졸릴, 피페라지닐 및 이미다졸티닐로 구성된 군에서 선택된 헤테로 고리기이고 ;
    (b)
    Figure kpo00528
    상기 식에서, R7은
    (i) 수소
    (ii) 아미노, 저급알킬아미노, 아미노 보호기, 카르바모일, 메틸카르바모일, 술파모일, 벤질, 4-에틸-2,3-디옥소-1-피페라지노 카르보닐 또는 4-에틸 -2,3-디옥소-1-피페라지노 카르보닐아미노로 치환 되거나 치환되지 않은 글리실, 알라닐, α- 또는 β-아스파르틸, α- 또는 γ-글루타밀, 페닐글리실, 트립토필로 구성된 군에서 선택된 아미노산잔기 ;
    (iii) 벤질옥시카르보닐기 ;
    (iv) R8-(CH2)n-CO기 (여기서, R8은 페닐, 할로겐 또는 히드록시로 치환되거나 치환되지 않은 C1-12알킬, 히드록시, 옥소, 티옥소, 트리플루오로메틸, 아미노, 할로겐, C1-3알킬술포닐, 4-포르밀-1-피페라지닐, 푸란알도이미노, 티오펜알도이미노, 메실, 아미노보호기 또는 할로겐으로 치환되거나 치환되어 있지 않은 C2-4아실 아미노로 치환되거나 치환되어 있지 않은 피리미디닐, 피리다지닐, 피롤리디닐, 피페라지닐, 이미다졸리디닐, 벤조피라닐, 퀴놀릴, 티에노 [2,3-b] 피리디닐, 옥사디아졸릴, 트리아지닐 및 티에닐로 구성된 군에서 선택된 헤테로 고리기 ; 또는 할로겐, 히드록시 또는 아미노로 치환되거나 치환되어 있지 않은 페닐이거나 ; C1-3알킬, C1-3알콕시, 할로겐, 히드록시, 또는 아미노로 치환되거나 치환되어 있지 않은 페닐티오기 ; 또는 C1-3알킬티오기이고 ; n은 0 내지 4의 정수이고 ; -(CH2)n-기는 아미노 또는 -NH-COR8''''(R8''''은 C1-3알킬로 치환되거나 치환되어 있지 않은 아미노 또는 피페라지닐이다)로 치환되거나 치환되어 있지 않다) ;
    (v)
    Figure kpo00529
    (여기서, R8' 및 R8''는 독립적으로 수소, C1-3알킬, C1-3알킬 카르바모일, 술포, 또는 히드록시 또는 벤질옥시로 치환되거나 치환되어 있지 않은 페닐카르보닐이다. 단 R8' 및 R8''의 한쪽이 수소일때, 다른 쪽은 수소 및 C1-3알킬이 아니다) ; 또는
    (vi) R8'''-SO2기(여기서, R8''''는 아미노 또는 카르복실로 치환되거나 치환되어 있지 않은 C1-6알킬이다.)이고 ;
    R9은
    (i) 수소 ;
    (ii) 카르바모일, 메틸카르바모일, 메틸티오, 티에닐아세트아미드, 에톡시카르보닐메틸카르바모일, N-메틸테트라졸릴티오 또는 할로겐으로 치환되거나 치환되어 있지 않은 C1-3알킬 ;
    (iii) C1-3알콕시, 할로겐, 히드록시, 술폭시, 벤질옥시, 벤조일옥시, 트리메틸실릴 또는 C2-10아실옥시로 치환되거나 치환되어 있지 않은 페닐 ;
    (iv) C1-3알킬, 아미노 또는 할로겐으로 치환되거나 치환되지 않은 C2-4아실아미노로 치환되거나 치환되어 있지 않은 티아졸릴, 티에닐, 푸릴 및 피롤릴로 구성하는 군에서 선택된 헤테로고리기 ;
    (v) 시클로헥세닐 ;
    (vi) C1-12알킬로 치환되거나 치환되어 있지 않은 C1-3알킬렌 사슬을 갖는 피페라지닐카르보닐아미노이고 ;
    (c)
    Figure kpo00530
    상기 식에서,
    R11은 화학적 결합 또는
    Figure kpo00531
    (여기서, R16은 페닐 또는 티아졸릴이고, 티아졸은 할로겐으로 치환되거나 치환되어 있지 않은 C2-4아실아미노 또는 아미노로 치환되거나 치환되어 있지 않다.) ;
    R12는 할로겐으로 치환되거나 치환되어 있지 않은 C2-4아실아미노 또는 아미노로 치환되거나 치환되어 있지 않은 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴, 2-티에닐, 2-푸릴 및 3-푸릴로 구성된 군에서 선택된 헤테로고리기 ;
    R13은
    (i) 수소 ;
    (ii) 할로겐으로 치환되거나 치환되어 있지 않은 C2-4아실 ;
    (iii) C1-3알킬; 또는
    (iv) -R14-R15기(여기서, R14는 C1-3알킬렌 또는 C1-3알케닐렌이고 ; R15는 카르복실, 카르복실의 메틸에스테르, 카르복실의 에틸에스테르, 카르복실의 프로필 에스테르 또는 모르폴리노이고 ;
    (d)
    Figure kpo00532
    상기 식에서,
    R17은
    (i) 슬폭시 ; 또는
    (ii) C1-3알킬로 치환되거나 치환되어 있지 않은 술파모일 ;
    R18은 수소이고 ;
    (e) R19-R20-CH2-CO- 기 ;
    상기 식에서,
    R19는
    (i) 시아노 ;
    (ii) 카르바모일, (2-옥소-3-벤질리덴아미노이미다졸리딘-1-일) 카르보닐, (2-옥소이미다졸리딘-1-일) 카르보닐 또는 벤질옥시카르보닐로 치환된 아미노메틸로 치환된 페닐 ;
    (iii) C1-3알콕시, 할로겐, 아미노, 옥소, 할로겐으로 치환되거나 치환되어 있지 않은 C2-4아실 아미노, 또는 C2-4아실로 치환되거나 치환되어 있지 않은 2-티에닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-티아졸릴, 5-티아졸릴, 이소티아졸릴, 5-테트라졸릴, 피롤리디닐, 이미다졸릴 및 1,4-옥사디에닐로 구성된 군에서 선택된 헤테로고리기이고 ;
    R20은 화학적 결합 또는 -S- 이고 ;
    상기 정의중에서, 아미노 보호기는 벤질옥시카르보닐, (헥사히드로-1H-아제핀-1-일) 메틸렌 및 2-아미노-2-카르복시에틸술포닐 중에서 선택된 기이고 ;
    R2는 상기 아실기로 아실화된 아미노기 또는 상기 아미노보호기로 보호된 아미노기이고 ;
    X는 수소 또는 메톡시기이고 ;
    X가 수소일때, R1은 2-페닐-2-벤질옥시카르보닐아세트아미도, α-술포페닐아세트아미도, 페닐아세트아미도, 티에닐아세트아미도, 2-(2-아미노-4-티아졸릴) 아세트아미도, 2-(1H-테트라졸-1-일)아세트아미도, 3-시아노메틸티오아세트아미도, 2-(4-에틸-2,3-디옥소-1-피페라지노카르복스아미도)-2-티에닐아세트아미도, α-우레이도페닐아세트아미도, α-술포네이토우레이도페닐아세트아미도, 2-(2 -아미노-4-티아졸릴)-2-메톡시이미노아세트아미도 또는 2-신-메톡시이미노-2-페닐아세트아미도가 아니고 ;
    X가 메톡시일때, R1은 2-카르복시-2-페닐아세트아미도, α-술포페닐아세트아미도, 3-시아노메틸티오아세트아미도, 2-(4-에틸-2,3-디옥소-1-피페라지노카르복스아미도)-2-페닐아세트아미도가 아니고 ;
    X가 수소 또는 메톡시일때, R1은 3-벤질옥시카르복스 아미도가 아니다.
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