SU1272981A3 - Способ получени @ -лактамов (его варианты) - Google Patents

Способ получени @ -лактамов (его варианты) Download PDF

Info

Publication number
SU1272981A3
SU1272981A3 SU813248001A SU3248001A SU1272981A3 SU 1272981 A3 SU1272981 A3 SU 1272981A3 SU 813248001 A SU813248001 A SU 813248001A SU 3248001 A SU3248001 A SU 3248001A SU 1272981 A3 SU1272981 A3 SU 1272981A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
amino
oxo
solution
acid
sulfonic acid
Prior art date
Application number
SU813248001A
Other languages
English (en)
Inventor
Брук Сайнс Ричард
Лоуренс Паркер Вильям
Майкл Симарусти Кристофер
Генри Костер Вильям
Аллен Слусарчик Вильям
Вильям Фриц Алан
Мак Флойд Дэвид
Original Assignee
Е.Р.Сквибб Энд Сандз, Инк (Фирма)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Е.Р.Сквибб Энд Сандз, Инк (Фирма) filed Critical Е.Р.Сквибб Энд Сандз, Инк (Фирма)
Application granted granted Critical
Publication of SU1272981A3 publication Critical patent/SU1272981A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • C07D205/085—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a nitrogen atom directly attached in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
    • C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
    • C07F7/0812—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te comprising a heterocyclic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/10—Compounds having one or more C—Si linkages containing nitrogen having a Si-N linkage
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
    • C12P17/10—Nitrogen as only ring hetero atom

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)

Abstract

I. Способ получени  в лактамов общей формулы R2 R Ri--NH-C-C-R3 0 С-К-ЗОзМ М - водород или катион; где R - водород, ацил или R -NH-защищенна  аминогруппа; R - водород или алкокси С,-С ; R и R - одинаковы или различны, и каждый представл ет собой водород, алкил С -С , циклоалкил С -С,, или один из Rj и Б водород а другой - алкен-1-ил; алкин- 1-ил или 2-фенил- этинил; отличающийс  тем, что соединение общей формулы R2 .R4 RI-HN-C-C-RO I 1 где R,, R, К и К имеют указанные значени , сульфируют комплексами трехокиси се ры или хлорсульфонатом в среде орга нического растворител  при комнатной температуре, а целевой продукт при R) - Н перевод т в его ацильное производное . 2.Способ по п. 1, отличающийс  тем, что в качестве орё ганического растворител  используют СО пиридин или диметил формамид, или их смесь с галогенированным углеводородом . 3,Способ получени  б лактамов общей .формулы о р Bl-lslH-C-cf-R ю ю ;о 0 С-N-SOsM где И - водород или катион; ас R, - водород, ацил или R,-NHзащищенна  аминогруппа; R - водород или алкокси С -С 1 R . одинаковы или различны, и каждый представл ет собой водород, алкил С,-С, цик- см лоалкил , или один из R, и R - водород, а другой - алкен-1-ил, ал- КИН-1-ИЛ или 2-фенилэтинил; отличающийс  тем, что соединение общей формулы

Description

Яз
/
NH-CH-C
Ri,
где R , -R-, R имеют указанные значени ;
V - группа, така  как ме тансульфонил, бензол сульфонил, толуолсуль фонил, хлор, бром,иод; подвергают сульфированию комплексами трехокиси серы или хлорсульфонатом в
среде органического paci 1 прител  лрн комнатной температуре с последующей циклизацией основанием, таким как карбонат кали , при температуре кипени  реакционной среды с последующим ацилированием полученного продукта , если R Н.
4, Способ по п. 3, отлич а- ю щ и и с   тем, что в качестве органического растворител  процесса сульфировани  используют пиридин или диметилформамид, или их смесь с га- логенированным углеводородом.
1
Изобретение относитс  к способам олучени  новых р лактамов общей форулы
2 J
(5-Яз
О-С-N-SOgM
tде М - водород или катион;
R - водород, ацил или защищенна  аминогруппа;
R - водород или алкокси ; R HR - одинаковы или различны и каждый представл ет собой водород, алкил С,-С, циклоалкил Cg-C j или один из Rj и R - водород, а другой - алкен-1-ил; алкин-1-ил , или 2-фенилэтинил ,
оторые обладают биологической активностью .
Целью изобретени   вл етс  разработка способа получени  новых антибиотиков , про вл ющих высокую активность о
Бета-лактамы, имеющие заместительсоль сульфокислоты в 1-положении бета-лактамного  дра и амино-за1 1еститель в 3-положении бета-лактайного  дра, обладают активностью по отно шению к р ду грамотрицательньк и грамгголожительных организмов. Заместитель - соль сульфокислоты существенно вли ет на активность предлагаемых соединений. Соединени , в
которых R и/или R , - водород, ал- кил или, особенно, метил, наиболее зффективны.
Предлагаемые соединени  могут ис-
пользоватьс  в качестве агентов дл  уничтожени  бактериальных инфекций (заражений мочевого тракта и респираторных инфекций) у млакопитающих, например домашних животных (собак,
кошек, коров, лошадей и др), и у людей
При бактериальных заражени х предлагаемые соединени  назначаютс  млекопитающему в количестве 1,4 350 мг/кг/день, предпочтительно 14 - 100 мг/кг/день. Все используемые ранее способы введени  пенициллинов и цефалоспоринов в участок заражени  также пригодны и по отношению к но-
вому семейству бета-лактамов. Это оральный, внутривенный, внутримьшеч- ный.способы введени , а также введение в виде медицинских свечей.
В предлагаемые бета-лактамы обычно ввод т сульфокислотный заместитель (сульфо-группы SOj) к атому азота в 1-положении бета-лактамного  дра Эта реакци  сульфировани  легко осуществл етс  с помощью обработ-
ки бета-лактама комплексом трехокиси серы или эквивалентным сульфирующим реагентом - хлорсульфонатом.
Обычно используемые комплексы трехокиси серы представл ют собой пиридин - трехокись серы; лютидин трехокись серы; диметилформамид трехокись серы и пиколин - трехокись серы. Не об зательно использовать предварительно полученный комплекс, так как он может быть образован на месте, например, с использованием в качестве реагентов сульфонилтримв тилсилилового сложного эфира и пиридина . Реакцию сульфировани  осуществл  ют в присутствии органического раст ворител , такого как пиридин, или в смеси органических растворителей, предпочтительно в смеси пол рного растворител , такого как диметилформ амид, и галоидированного углеводоро да, такого как дихлорметан. Продукт, первоначально образован ный при реакции сульфировани , представл ет собой соль сульфированного бета лактама. Когда сульфирующим ком плексом  вл етс  пиридин - трехокись серы, первоначально полученным продуктом  вл етс  бета-лактамсульфиро- ванна  пиридиниева  соль сульфированного бета-лактама, в которой М - ион пиридини . Эти комплексы могут превращатьс  в другие соли сульфокислот с использованием общеприн тых приемов, напри мер, с помощью ионообменных смол, кристаллизации или экстракции ионных пар. Эти технологические приемы прев ращени  используютс  и при очистке продуктов. Особенно целесообразно превращение пиридиновой соли в калиевую соль с использованием фосфата кали  или этилгексаноата кали ; в тетрабутиламмониевую соль с использованием кислого тетрабутиламмоний- сульфата; или в цвиттерион (М -водород ) с использованием муравьиной кис лоты Реакци  сульфировани , с помощью которой происходит присоединение сульфогруппы к атому азота бета-лак- тамного  дра, может проводитьс  на различных стади х синтеза, включа  ее введение до образовани  бета-лактамного  дра, в присутствии упом нутых растворителей, обычно при комнатной температуре. Если присутствует амино-функци , она предпочтительно проводитс  с ее защитой, дл  чего могут использоватьс  защитные группы например бензилоксикарбонильна , трет-бутилоксикарбонильна , проста  ацильна , така  как ацетил или бензо илфенилацетил, трифенилметильна  группа. Можно иметь амино-функцию в форме азидной группы. Требуема  ацильна  группа (R,) может затем фиксироватьс  с помощью обычной реакции ацилировани . Когда R- представл ет собой алкок- си, ацилирование наилучшим образом проводитс  с помощью использовани  хлорангидрида кислоты или бромангидрида кислоты. Реакци  с карбоновой кислотой протекает наиболее легко в присутствии карбодиимида, такого как дициклогексиларбодиимид, и вещества, способного образовывать активный сложный эфир на месте, такого как N-оксибензотриазол. В тех случа х, когда ацильна  группа (Б) содержит реакционноспособную функциональность (такую как амино- или карбоксильна  группы), необходимо сначала защитить эти функциональные группы, затем осуществить реакцию ацилировани  и, наконец, сн ть защиту получаемого целевого продукта. Если R - низший алкокси, така  низша  алкокси-группа может вводитьс  как после, так и до сульфировани  с использованием общеприн того приема хлорировани  ацилированного атома азота в 3-положении с последующей реакцией с низшим алкогол том Ацильные группы в описанной реакции содержат легко удал емые защитные группы, которые, будучи удалены после реакции, дают деацилированный продукт (-NH )о Бета-лактамное кольцо может образовыватьс  с помощью реакции циклизации; реакци  сульфировани  может проводитьс  перед циклизацией, а также после нее, т.е. ацильна  груп- па, котора  функционируетВ данной реакции как защитна  группа,также может быть легко удалена и дает после удалени  -NH -продукт. Пример. (s)-N-(2-OKco-l-сульфо-3-азетидинил )-2-фенилацетамид , калиева  соль. Метод I А. -(1К)-Карбокси-2-метил(пропил ) 2-oKco-(3S)- фенил ацетил (амино ) J азетидино Никель Рене  промываетс  водой при декантации в течение нескольких часов до тех пор, пока рН воды (5- 6-кратный обьем от объема никел  Ре- не ) не станет 7,6. К раствору 9,0 г пенициллина G (Na) в 500 мл воды добавл етс  54 г
(90 мл) никел  Рене . Колба, снаб-женна  обратным холодильником, погружаетс  в багоо при 55°С. Начавша  с  дефлегмаци  продолжаетс  в: течение 15 мин. Колба немедленно охлаж даетс  на бане из смеси льда с водой и никель Рене  удал етс  с помощью фильтровани  рН доводитс  до 3 ИСпользованием разбавленной НС1, раствор концентрируетс  150 мл и охлаждаетс о При процарапывании масл нистый слой кристаллизуетс  После промывки водой и сушки в ваку уме в течение 3 ч при 50°С получают 3,83 г целевого соединени .
B.1 Ацетилокси 2- етил(пропил)2 оксо- (3S)- фениЛ ацетил-{амино )Л азетидин.
Азот пропускаетс  в течение 15 мин через перемешиваемую суспензгаю 608 мг (2 ммоль) указанного соединени  в 20 мл сухого адетонитрила. Вод на  бан  при используетс  в т чение нескольких минут дл  растворе-ни  всей кислоты. Вод на  бан  уда л етс , и добавл етс  порошкообразный моногидрат ацетата меди(182 мг, 1 ммоль) с последуюпщм добавлением после перемешивани  в течение 1 мин 886 мг (2 ммоль) тетраацетата свинца Смесь перемешивают при комнатной температуре 20 мии. Адетонитрильный раствор декантируетс  с осадка, и твердые вещества промьшаютс  этилацетатом . Объединенный ацетонитрил - этилацетатный раствор упариваетс  до остатка, который беретс  в смесь этилацетата и воды. Этилацетатный слой промываетс  последовательно водои (3 раза), водным биокарбонатом натри  (рН 7) н оп ть водой. Этилацетатный слой сушитс  над сульфатом натри  и упариваетс  до остатка (515 мг), который используетс  без дополнительной очистки в сле-дующей реакции.
C.2-Оксо( 3 S )-{фенил аце тил (амино )азетидин„
К раствору 911 мг (2,86 ммоль) .указанного соединени  в 21 мл мета- нола добавл етс  3,5 мл вощл с последующим добавлением 383 мг (2,86 ммоль) карбоната кали . Смесь перемешиваетс  в атмосфере азота в течение Гмин, а затем добавл етс  160 мг (4,30 ммоль) (Эоргидрада натри  Реакционна  смесь перемешивает с  при комнатной температуре в течение 20 мин. Метанол удал етс  в вакууме , и остаток беретс  в этилацетат и небольшое количество воды. Смесь доводитс  до рН 2,5. Этилаце- татный слой промьгоаетс  при рН 7,0 водным бикарбонатом натри , а затем небольшим объемом воды и, наконец, сушитс  над сульфатом натри  и упариваетс , дава  неочищенный продукт (493 мг). Добавление небольшого количества этилацетата дает 250 мг (43%-ный выход) требуемого кристаллического продукта. Дополнительные количества продукта могут быть получены с помощью кристаллизации или хроматографии.
Do (з)-К-(2-Оксо-1-сульфо-3-азетидинил )2-фенилацетамид, калиева  соль.
Комплекс пиридин SO (215 мг, 1,35 ммоль) добавл етс  к перемешиваемому раствору 251 мг (1,23 ммоль указанного продукта в 2 мл сухого диметилформамида и 2 мл сухого ме- тиленхлорида в атмосфере азота при комнатной температуре о Смесь перемешиваетс  в течение 3ч. Растворители удал ютс  в вакууме, и остаток беретс  в смесь метиленхлорид - вода . рН доводитс  до 6,5 с использовнием 2 н.гидроокиси кали . Водный слой промьшаетс  метиленхлоридом (3 раза)jфильтруетс  и упариваетс  до остатка. Остаток перемешиваетс  в 20 мл метанола, и сульфат кали  удал етс  фильтрованием. Фильтрат упариваетс  до остатка, который перемешиваетс  с 10-15 мл метанола. Твердые вещества собирают и получаю 49 мг целевого соединени  примерна, т.пл. 189С (разл)о
Вычислено, %: С 40,99; Н 3,44; N 8,69; S 9,93,
С„Н,, NOjSK
Найдено; %: С 45,96; Н 3,83; N 9,86; S 8,99.
Соединение имеет спектральные характеристики , идентичные продукту, полученному по методу И.
Метод II„
Раствор 660 мг (3)-2-оксо-з{(фенилметокси )карбонил аминс -азетидисульфокислоты , калиевой соли (см. пример 3) в 13 мл воды перемешиваетс  в атмосфере водорода-в течение 2 ч с 200 мг паллади  на древесном угле. Катализатор отфильт- |ровываетс  и фильтрат разбавл етс 
равным объемом ацетона и охлаждаетс  на лед ной бане На прот жении 30 мин добавл ютс  фенилацетилхлорид (восемь 40 мкг порций) и 0%-ный ра створ бикарбоната кали  (рН подцер живаетс  между 5,,8)о Через 40 мин раствор концентрируетс  в вакууме дл  удалени  ацетона и наноситс  на 200 мл НР 20-колонку. Элюирование водой, а затем смесью вода ацетон (9:1) дает.160 мг неочищенного прО дукта после ТСХ проверки Rydon-поло жительных фракций, с последующим сливанием и упариванием. Кристаллизаци  из смеси метанол простой эфир дает 101 мг целевого соединени  примера, т. пл. 210°С (разл)о
Вычислено, %: С 39,86; Н 3,65; N 8,45; S 9,68; К 11,80.
С Н N OgS К -1/2 Н,0
Найдено, %: С 40,01; Н 3,37; N 8,59; S 9,59; К 11,98.
ЯМР Спектр () : 3,66 (с, 3); 3,67 (дублет дублета, J 6,4); 3,90 (т., J j); 4,90 (дублет дублета, J 6,4); 7,36 млНо долей (м. 5)о
Метод III о
К раствору (5)-3-амино 2 Оксо 1 --азетидинсульфокислоты, тетрабутил аммониевой соли (121 мг, см„ пример 6 А) в сухом метиленхлориде (3 мл) добавл етс  40 мг фенилуксусной кис лоты и 61 мг дициклогексилкарбоди имида Смесь перемешиваетс  в течение 48 ч при комнатной температуре и фильтруетс  дл  удалени  дициклогек силмочевины. Растворитель удал етс  в вакууме, и оставшеес  соединение осаждаетс  добавлением 5 мл ацетона, насыщенного йодистым калием. Плава™ ющий сверху слой декантируетс , ос таток промываетс  ацетоном (3 раза) После сушки получают 48 мг продукта, имеющего спектральные характеристики идентичные продуктам методов I и II„
Метод rv«
Раствор 2,83 г (3)-2-оксо-3(фе нилметокси) карбонил амино}-1 -азетидин сульфокислоты, пиридиновой соли (см. пример 2) в 36 мл воды перемепгаваетс в атмосфере водорода с 707,5 мг 10% ного паллади  на активированнм угле (175 мл водорода поглощаетс ) Через 2 ч, суспензи  фильтруетс , фильтрат охлаждаетс  до и разбавл етс  46 мл ацетона (первоначальный рН4,25
доводитс  до рН 6,7 холодным 10%НЫМ
раствором бикарбоната кали ) Раст
вор 2,4 мл фенилацетилхлорида в 10 м ацетона добавл етс  по капл м на прот жении 15 мин. рН поддерживаетс  между 5,2 и 5,8 с помощью одновременного добавлени  холодного раствора бикарбоната кали . Через 45 мин суспензи  разбавл етс  93 мл 0,5 М фосфата кали  (рН 4,2) и концентрируетс  дл  удалени  ацетона Суспензи  фильтруетс  и промываетс  водой. Фильтрат и промывные воды объедин ютс  и нанос тс  на 450 HP-20- колонку. Элюирование 1 л 0,5М фосфа та кали  (рН 4,2), 1 л воды, а затем 2,5 л смеси вода - ацетон (9:1) дает 1,285 г целевого соединени  примера в виде фракций 14-19 (фракции 1-15 составили 20 мл, фракции 16-21 составили 100 мл)о Спектральные данные идентичны данным, полученным в предыдущих методах
Пример 2. (8)-2-Оксо-3-{и(фнилметокси )карбонил амино -1-азетидинсульфокислота , соли пиридина (1:1)
Метод I о
A.1- Г( lR)-Kap6oK си-2-метил (пропил ) -2-оксо-(33)-((фенилметокси)-карбонил амино -азетидин .
Суспензи  6-аминопенициллановой кислоты (12,98 г, 0,06 моль) в 140 мл воды, содержаща  5,18 г бикарбоната натри  (перемешиваема  в течение приблизительно Ю мин без полного растворени ), добавл етс  одной порцией к хорошо перемешиваемой механической мешалкой суспензии никел  Рене  (промытого водой до рН 8,0, 260 мл суспензии - 130 мг) в 70°С масл ной бане. Через 15 мин
суспензи  охлаждаетс , фильтруетс  фильтрат обрабатываетс  5,18 г бикарбоната натри  и раствором 11,94 г (0,07 моль) бензилхлорформата в 12 мл ацетона. Через 30 мин раствор подкисл етс  до рН 2,5 и экстрагиру етс  метиленхлоридомо Органический слой сушитс , упариваетс  и растираетс  со смесью простой эфир-гексан„ Получают 6,83 г целевого соединени  примера.
B.1-(Ацетилокси)-2-метил(пропил ) -2-oKCo-(3S )-(фенилметокси)-карбонил амино азетидин .
Раствор 6,83 г (0,0213 моль) указанной кислоты в 213 мл ацетонитрила обрабатьшаетс  1,95 г (0,0107 моль) моногидрата ацетата меди и 9,5 г
(0,0213 моль) тетраацетата свинца. Суспензи  погружаетс  в 65°С масл ную баню и перемешиваетс  при барбо тировании через суспензию потока азота до тех пор, пока не потребуетс  исходное вещество. Суспензи  фильтруетс , и твердые вещества промываютс  этилацетатом. Объединенный фильтрат и промывные воды упариваютс  в вакууме. Остаток раствор етс  в 100 мл этилацетата и 100 мл воды и рН доводитс  до 7. Этилацетатный слой отдел етс , сушитс  и упариваетс  Получают 6,235 г целевого соединени  примера. ,
С. (8)-(2Юксо-3-газетидинил) карбаминова  кислота и ее винилметиловый эфир.
Раствор 3,12 г (0,0093 моль) указанного ацетата в 70 мл метанола и 7 мэт воды охлаждают до -15°С и добавл ют в него 1,33 г карбоната кали  и 349 мг боргидрида натри . Реакционную смесь перемешивают при -15-0°С. После завершени  реакции («через 2 часа) смесь нейтрализуетс  до рН 7 с помощью 2 н. НС1 и концентрируетс  в вакууме. Концентрат доводитс  до рН 5,8, насьщаетс  солью и экстрагируетс  этилацетатом (3 ра- за) Органический слой сзппитс  и упаупариваетс  в вакууме. Остаток объедин етс  с веществом от анзлогично- го эксперимента и растираетс  с простым , эфиром. Получают 3,30 г целево- го соединени  примера.
Do Пиридинова  соль (з)-2-оксо-3- (фенилметокси)карбонил ||амино -I-азетидинсульфокислотеь
Метод I.
Раствор 440 мг (0,002 моль) указанного азетидинона в 2 мп каждого из сухого метилеихлорида и сухого диметилформамида перемепшваетс  в течение 2 ч в атмосфере азота с 350 мг (0,0022 моль) комплекса пиридин - трехокись серы. Масса растворител  затем удал етс  в вакууме и остаток растираетс  с этилацетатом Получают 758 мг твердого веш,ества, которое представл ет собой в основном целевое соединение примера.
ЯМР-спектр (D,o-CCsoC): 3,63„ (Ш, дублет дублета, J 6,4), 3,90 (Ш, т., J 6), 4,85 (1Н, дублет дублета, J 6,4), 5,10 (2Н, с.), 7,27 (5Н, s), 8,0-9,0 млн. долей (мультиплеты 5Н).
Метод 11„
Хлорсульфонилтриметилсилиловый сложный эфир (IS,87 г) добавл етс  по капл м при -20с к 7,9 г безводного пиридина при перемешивании в атмосфере азота. Когда добавление завершитс , переметивание продолжаетс  30 мин при комнатной температуре, и триметилхлорсилан затем удал етс  в вакууме Раствор 20 г указанного азе тидинона (метод I, часть С) в 120 мл диметилформамида и 120 мл метиленхло рида добавл етс  и перемешиваетс  при температуре окружающей среды 3,5 ч. Растворитель отгон етс  в вакууме , и масл нистый остаток кристаллизуетс  добавлением этилацетата. Получают 31 г целевого соединени  примера. Данные ЯМР-спектра идентичн данным продукта метода I.
Пример 3. Калиева  соль (8)-2-оксо-3-{(фенилметокси)карбони амино -1-ацетидинсульфокислоты.
Метод I.
Пиридинова  соль (S)-2-oKco-3 I (фенилметокси)карбонил -амино - -азетидинсульфокислоты (135 мг; см. пример 2) раствор етс  в 2 мл 0,5 М моноосновного фосфата кали  (доведенного до рН 5,5 с помощью 2 н. гидроокиси кали ) и наноситс  на 25 мл HP-20АС-колонку. Колонка элюируетс  100 мл буфера, 200 мл воды и 100 мл смеси 1:1 ацетон - вода. Фракции (25 мл) 14-15  вл ютс  в высокой степени Rydon-положительными. Упаривание дает ВО мг вещества, которое представл ет собой в основном целевое соединение примера. Спектральные данные идентичны данным продукта, полученного ниже,
Метод II.
Пиридинова  соль (s)-2-oKco-3- I (фенилметокси)карбонил аминоj-1 - -азетидинсульфокислоты (600 мг, см. пример 2) раствор етс  в 2 мл воды и смешиваетс  с 14 мл моноосновного калийфосфатного буфера при рН 5,5. Образуетс  твердое вещество. Суспензию охлаждают до , фильтруют, промьгаают холодным буфером, холодным 50%-ным этанолом, этанолом и цростым эфиром. Получают 370 мг целевого соединени  примера, содержащего по данным анализа избыток калиевого иона. Раствор 280 мг соли в 10 мл воды наноситс  на 100 м;а HP-20-колонку. Колонка элюируетс  200 мл воды, а зате
смесью вода ацетон (9:1)„ Фракции (50 мл) собираютс ; упаривание фрак ции 7 дает твердое вещество. Растира ние с ацетоном, фильтрование и сушка Ъ вакууме дают 164 мг целевого сое динени  примера, т,пЛо 193 196°Со
Вычислено, %: С 38,02; Н 3,48; N 8,06; S 9,23; К 11,25.
С,/Н,, SK 1/2 НО
Найдено, %: С 38,19; Н 3,24;N 8,15; S 9,12; К 11,53.
ЯМР Спектр (D): 3,69 (1Н, дублет дублета, J 6,4); 3,91 (1Н, т., J 6); 4,76 (1Н, м.); 5,16 (2Н, s); 7,43 млн, дол ей (5Н, s).
Метод III о
Фенилметиловый сложный эфир (s)- (2 оксо 3 азетидинил)карбаминовой кислоты (20,0 г, смо пример 2С) сус пендируетс  в 200 мл ацетонитрила, добавл етс  21,6 мл монотриметилси- лилтрифторацетамида (25,3 г), и смесь нагреваетс  до 50 С при пе ремешивании в течение 1 ч После оХ лаждени  на лед ной бане до 0°С при-капываетс  17,2 г триметилсилилхлор сульфоната, и раствор перемешиваетс  при температуре окружающей среды в течение 6 ч. К раствору добавл етс  24,2 г этилгексаноата кали  в 100 мл бутанола, и перемешивание продолжает с  в течение дополнительного часа. Суспензи  выливаетс  в 1 л сухого диэтилового эфира, и осадок отфильт ровываетс  и сушитс  в вакууме. Со единение раствор етс  в 500 мл воды, рН доводитс  до 5,0 с помощью карбо ната кали , нерастворимое вещество отфильтровьшаетс , и маточна  жид кость сутлитс  вымораживанием. Выход неочищенного соединени  составл ет 19,4 г. Соединение содержит небольшо количество хлористого кали , который удал етс  с помощью хроматографии. Спектральные данные идентичны данным продукта метода II„
Пример 4 о (з) С(фенилметокси)карбонш1 амино 1 --азетидинсульфокислота, тетрабутилам мониева  соль (1:1),,
Метод 1о
Пиридинова  соль (s) {L(фенилметокси)карбонил амино I - азетидинсульфокислоты (1:1) (34,3 г см. пример 2) раствор етс  в 800 мл воды. Раствор осветл етс  активиро ванным углем, добавл етс  30,7 г кис
лого тетрабутиламмонийсульфата в 80 мл воды и рН доводитс  до 5,5 с помощью 2 Н.гидроокиси кали . Растворитель удал етс  в вакууме до тех пор, пока не будет достигнут объем около 200 мл. Выпавша  в.осадок тет рабутиламмониева  соль отфильтровыва етс  и сушитс  в вакууме. Соединение может перекристаллизовыватьс  из во ды или раствор тьс  в метиленхлориде, фильтроватьс  и осаждатьс  добавлением простого эфира. Выход 34,3 г, т. пл. 108-110°С.
Метод Hi
Калиева  соль. (s)-2-оксо-3 |(Ф6 нилметокси)карбонил амино -1 -азети- динсульфокислоты (1:0 (20,2 г, см. пример 3) раствор етс  в 500 мл воды, фильтруетс  и добавл етс  20,3 г тет- рабутиламмониевого кислого сульфата в -100 мл воды, рН доводитс  до 5,5 с помощью 1 Но гидроокиси кали . Объем уменьшаетс  в вакууме до мл, и выпавша  в осадок тетрабутиламмоние- ва  соль отфильтровываетс . Соединение раствор етс  в 30 мл метиленхло- рида, фильтруетс  и осаждаетс  добавлением простого эфира, дава  21 г целевого соединени  примера, т. пл. 109-111°С.
Пример 5. Фенилметиловый сложный эфир, калиева  соль (3S)-ot- (2-оксо-1 сульфо-3-азетидинил)ами- но карбонил}бензолуксусной кислоты (1:1).
А (8)-3-Амино-2-азетидинон.
Фенилметиловьш сложный эфир (s)- (2-оксо-З-азетидинил)-карбаминовой кислоты (3 г, смо пример 2С) гидрируетс  в 100 мл метанола в присутствии 1 г палладиевого катализатора на активированном угле. Когда поглотитс  теоретическое количество водорода , катализатор отфильтровываетс , и фильтрат упариваетс  досуха. При сто нии кристаллизуетс  1,1 г целевого соединени  примера,
В. Фенилметиловый эфир (3S)-o -I(2-оксо-З-азетидинил)амино карбо- НИЛ|бензолуксусной кислоты.
. Указанный азетидинон (3,0 г) раствор етс  в 100 мл диметилформамида Раствор охлаждаетс  до О °С и добавл етс  4,5 г N-метилморфолина с последующим добавлением по капл м 10,8 г фенилметилового эфира Ы-(хлоркарбо- НИЛ)бензолуксусной кислоты в 50 мл ацетонитрила при перемешивании. Смесь перемешиваетс  в течение «16 ч при 5°С„ Растворитель отгон етс  в вакууме , и добавл етс  100 мл воды к остатку ,, Водна  суспензи  экстрагирует с  дважды 100 мл порци ми метиленхло рида. Органические слои объедин ютс  промываютс  бикарбонатом натри , 2 Н фосфорной кислотой и водой, сушатс  сульфатом натри , фильтруютс  и упариваютс  досуха о Остаток кристаллизу етс  этилацетатом и петролейным эфиром , дава  8,7 г продукта, т„ пл. . С. Калиева  соль фенилмети-пового эфира (3S)-o(.-{(2-оксо-1-сульфо-3-азетидинил )aминo кapбoнил бeнзoлyкcycнoй кислоты (1:1). Указанное соединение(6,9 г) суспендируетс  в 150 мл адетонитрила. Добавл етс  монотриметилсилилтрифтор ацетамид (5,7 г), и раствор нагреваетс  в течение 30 мин при 50С перемешивании . Раствор охлаждаетс  до 0°С и по капл м добавл етс  3,9 г триметилсилилхлорсульфоната. Когда добавление завершитс , смесь нагре- ваетс  до 50°С в течение 5 ч. После охлаждени  до добавл етс  7,6 г этилгексаноата кали  в 10 мл бутанола , и перемешивание продолжаетс  в течение 30 мин. При добавлении 300м простого эфира вьтадает в осадок целевое соединение примера и отфильтровываетс . Неочищенный продукт пере мешиваетс  с 1 00 мл сухого ацетонитрила 30 мин и отфильтровываетс , дава  4,5 г целевого соединени  примера, т. пл. 118-120°С. Дальнейша  очистка неочищенного продукта с помощью хроматографии на HP-20 с посл;едующей сушкой при нулевой температурВ дает чистое вещество, имеющее т, гш. 188190°С . Рассчитано, %: С 48,09; Н 4,03; N 5,90; S 6,76. С Н N 0,SK Найдено, %: С 47,87; Н 3,68; N 6,01; S 6,55о Пример 6. Калиева  соль (S)-3-I(2 амино-4-тиазолил)ацетил аминоТ-2-oкco-l-aзeтидинcyльфoкиcлoты . А, Тетрабутиламмониева  соль (s) -3-амино-2 оксо 1-азетидинсульфокис лоты. Тетрабутилакмониева  соль (S)-2-оксо-3-- (фенилметокси)карбонил) ам но -1-азетидинсульфокислоты (2 г, пример 4) раствор етс  в 100 мл ди- метилформамида и гидрируетс  около 30 мин 1 г паллади  на активированном угле (10%) в качестве катализатора . Катализатор отфильтровываетс , а диметилформамид удал етс , оставл   целевое соединение примера в виде масла. ЯМР-спектр (CDC1 ); 3,82 (Ш, т, J..5,5); 4,05 (д, ГН, дублет дублета J 5,5, 2,5 цикл./(сек, В, Калиева  соль (s)-3 {(2-амино-4-тиазолил )ацетил амино|-2-оксо-1-азетидинсульфокислоты . Указанное соединение (2 г), 0,5 г аминотиазолуксусной кислоты и 0,4 г оксибензолтриазола перемешиваютс  при О С в 100 мл сухого диметилформамида , при этом по капл м добавл етс  раствор 0,7 г дициклогексилкарбо- диимида в 10 мл диметилформамида, После того, как добавление завершитс , перемепхивание продолжаетс  12 ч, при 20 С, Нерастворима  мочевина отфильтровываетс , и растворитель упариваетс  в вакууме. Масл нистый остаток обрабатьшаетс  раствором перфтор- бутансульфоната к;1ли  в 20 мл ацетона при комнатной температуре в течение 15 мин., После добавлени  20 мл диметилового эфира целевое соединение примера осаждаетс ,отфильтровываетс , сушитс  и очищаетс  с помощью хроматографии на 300 мл НР-20-колонке с использованием воды в качестве элюента . Выход 850 мл т. пл, 300°С, Рассчитано, %: С 27,91; Н 2,63; N 16,27; S 18,59. CgHgN O S К Найдено,, %: С 27,60; Н 2,87; N 17,12; S 18,41, Пример 7, Калиева  соль 3S(+)-3- (формилокси)фенилацетил амино|-2-оксо-1-азетидинсульфокисло ты. Тетрабутиламмониева  соль (s)-3- -амино-2-oKco-l-азетидинсульфокислоты (1,5 г, см. пример 6А) в 100 мп диметилформамида и 2 мл оксипропилена охлаждаютс  до 0°С, По капл м при перемешивании добавл етс .раствор хлоранги,црида 0-формилминдальной кислоты в 10 мл ацетонитрила. Температура поддерживаетс  в -течение 1 ч, и растворитель затем отгон етс  в вакууме. Масл нистый остаток обраба- тьшаетс  раствором 2 г перфторбутан- 15 мл ацетона. сульфонатл кали  в После добавлени  200 мл простого эфи ра целевое соединение примера крис таллизуетс  и отфильтровываетс , да ва  1,5 г продукта. Продукт очищаетс  с noMODj;bK) НР 20 Хроматографии, т.пл. 180 185°С с разл. Пример 8. Калиева  соль 3S( + )l -3 (формклокси)фенилацетил амино1 2 оксо 1 азетидинсульфокислот Следу  17роцедуре примера 7, но за мен   хлорангидрид 0 формилминдально кислоты хлорангидридом D-0-формилмин дальной кислоты, получают целевое со , единение примера, т. пл ). (после сушки при температуре С 39,34; Н 3,03; Рассчитано, %: 7,65; К 10,67. : 0-,s-K %: С 38,69; Н 3,00; Найдено, N 7,39; К 10,54. Пример 9. Калиева  соль 3S(-)-3 ( (формилокси)фенилацетил амино1 2 оксо 1 азетидинсульфокислоты . Выполнение процедуры примера 7, но с заменой хлорангидрида 0 формил миндальной кислоты хлорангидридом L-0-формилминдальной кислоты дает целевое соединение, содержащее 1 моль воды, т. пЛо 203 205°С Пос ле тщательной сушки прод5гкт плавитс при 228 230°С. X Рассчитано, %: С 39,34; Н 3,03; N 7,65; К 10,67. C. . Найдено, %: С 39,90; Н 2,98; 7,54; К 10,67, Пример 10, Калиева  соль (S)(1 окCOOKтил)амино 1 азетидинсульфокислоты. Тетрабутиламмониева  соль (s) 3 амино 2 оксО 1 азетидинсульфокис лоты (1,5 г, смо пример 6А) в 100 Мл диметилформамида и 2 мл оки си пропилена охлаждаютс  до 0°Со При данной температуре добавл етс  по капл м раствор 0,8 г хлорангидри да каприловой кислоты в 20 мл сухог ацетона, и перемешивание продолжает с  в течение 30 мин. Растворитель упариваетс  в вакууме, и масл нисты остаток обрабатываетс  2 г перфтор бутансульфоната кали  в 15 мл адето на. Ацетон отгон етс  в вакууме. Ос таток раствор етс  в 5 мл воды и хр матографируетс  с использованием 300 МП НР 20 смолы и смеси вода 8116 ацетон (9:1) в качестве элюента, да- ва  0,9 г целевого соединени , т. пл. 173 180°С после сушки замораживанием. Рассчитано, %: С 39,98; Н 5,80; N 8,48; S 9,70; К 11,83. Нагдено,%: С 39,53; Н 5,67; N 8,38; S 9,33; К 11,84. Пример 11. Калиева  соль 3S( Z)( 2 амино 4 тиазолил) окси(фенилметокси)фосфинил меток си амино аце тил амино| 2 ок Ti-щинсульфокислоты. Тетрабутиламмониева  соль (s)3 амино 2 оксо 1 азетидинсульфокисло ты (0,8 г, см. пример 6А) в 30 мл диметилформамида, 0,9 г (г)2 амино окск(фенилметокси )фосфинил ме токси имино1.4 тиазолуксусной кислО ты, 0,3 г оксибензотриазола и 0,7 дициклогексилкарбодиимдца перемеши ваютс  в течение 24 ч при комнатной температуре. Осажденна  мочевина отильтровьгааетс  и растворитель удал етс  в вакууме. Оставшеес  масло обрабатываетс  эквивалентным количеством перфторбутансульфоната кали  в 10 мл ацетона. Целевое соединение отфильт ровываетс  и очищаетс  с использо ванием НР 20 смолы и воды в качестве элюента, дава  500 мг, т. пл. 210 с разл. Рассчитано, %: С 31,43; Н 3,79; N 11,46; S 10,47; Р 5,07, С,. H. КРЗ Найдено, %: С 31,68; Н 3,58; 17;.Р N 11,48; S 11,17; .Р 5,56. Пример 12 о Калиева  соль t3S(Z)(2 амино 4 тиазолил) (птоксиимино)ацетил амино| 2 оксо азетидинсульфокислоты, Тетрабутиламмониева  соль (З)-З- амино 2 оксо 1 азетидинсульфокисло ты (1,5 г, см. пример 6А) в 100 мл диметилформамида, 0,6 г оксибенэЪтриазола , 1 г дициклогексилкарбодиимида и 0,8 г (Z)-2 aминo c/(этoкcииминo) 4 тиaзoлyкcycнoй кислоты перемешиваютс  при комнатной температуре в течение 24 ч. Растворитель отгон ет- с , и остаток раствор ют в 30 мл ацетона . Мочевина отфильтровываетс , а маточна  жидкость обрабатываетс  раствором 2 г перфторбутансульфоната кали  в 20 мл ацетона. После добавлени  200 мл простого эфира вьтадает в осадок целевое соединение, которое отфильтровываетс  и сушитс . Очистка
остигаетс  с помощью хроматографии использованием НР 20 Колонки и воы в качестве элюента, дава  1,1 г елевого соединени , т„ пл. (разл.)о5
Рассчитано, %: С 29,93; Н 3,01; 17,45; К 9,74. ,С Н N OgS К
HaVeHo, %: С 29,34; Н 3,10; 16,87; К 8,64.10
Пример 13, Калиева  соль ЗЗ(Е)-3 {(2-амино 4 тиазолил) (этоксиимино)ацетил амино 2 оксо аз е тидин сульфокисло ты.
Выполн ют процедуру примера 12, is Замена (2)2 амино о((этоксиимино) 4 тиазолуксусной кислоты (Е) 2-амН (этоксиимино )4 тиазолуксусной кислотой дает целевое соединение прИ мера, т. пл. которого 160 170°С пос 20 ле сушки вымораживаниемо
Рассчитано, %: С 29,92; Н З.,01; N 17,49; К 9,74. CioH.s WsOgS,
Найдено, %: С 29,04; Н 3,07;25
N16,90; К 9,45.
Пример 14. Калиева  соль 3S(Z)-3 { (2 аминО 4 тиазолил) (2,2,2 трифторэтокси)имино ацетил амино| 2 оксо 1 азетидинсульфокис зо лоты
Выполнение процедуры примера I2 и замена (г)2 амино-о(--( этоксиимино)- ТИазолуксусной кислоты (г)) Ho-d- (2,2,2-трифторэтокси)имино - 35 -4-тиазолуксусной кислотой дает целевое соединение с т. пл. 160-170 С после сушки при температуре ниже 0°С.
Рассчитано, %:.С 26,37; Н 1,99; N 15,38; F 12, К 5,58.40
С Н FjN О 3,2
Навдёно, %: С 25,24; Н 2,11; N 15,02; F 11,96; К 7,68.
Пример 15. Калиева  соль 45 (S)-2 OKco-3 L( 1 оксопропил)амино 1-азетидинсульфокислотЫо
Метод 1о
Тетрабутиламмониева  соль (S) амино 2-оксО 1 азетидинсульфс(Кисло- 50 ты (1,5 г, см. пример 6А) в 100 мл сухого диметилформамида и 4 мл окиси пропилена охлаждаютс  до 0°С при перемешивании . При данной температуре 0,5 г хлорангидрида пропионовой кис- 55 лоты в 10 мл ацетонитрила добавл ет с  по капл м. Смесь перемешиваетс , в течение 2 ч. Растворитель отгон 
етс  в вакууме, и Масл нистый оста- ток обрабатываетс  эквивалентным количеством перфторбутансульфоната кали  в 5 М.П ацетона. При добавлении простого эфира целевого соединение кристаллизуетс  и отфильтровываетс , дава  О,,8 г продукта Т. пл. 135 - 140 С после сушки при температуре ниже ОС.
Метод 11с
Тетрабутиламмониева  соль (s)-2 -оксо-3 { (фенилметоксн)карбонил амиHol-1-азетидинсульфокислоты (4 г, см. пример 4) гидрируетс  в 100 мл диглима с использованием 1 г паллади  на активированном угле. Гидрирование завершаетс  через 2,5 ч. Катализатор отфильтровываетс  и добавл етс  2 мл окиси пропилена. После охлаждени  до 0°С при перемешивании добавл етс  0,5 г хлорангидрида пропионовой кислоты в 10 мл сухого диглима. Через 30 мин растворитель удал етс  в вакууме, и масл нистый остаток обрабатываетс  эквивалентным количеством перфторбутансульфоната кали  в 20 мл ацетона. После добав- дени  простого эфира целевое соединение кристаллизуетс , отфильтровываетс  и перекрисТаллизовываетс  из смеси вода - ацетон, дава  0,9 г продукта. Тс пл 156-160°С (разл.)
Рассчитано, %: С 27,68; Н 3,49; N 10,76; S 12,32.
Cb-HgKN S
Найдено, %: С 27,24; Н 3,57;
N 10,39; S 11,64.
Пример 16. Калиева  соль 3S(+)-3-| оксифенилацетил амино| - -2-оксо-1-азетидинсульфокислоты.
Тетрабутиламмоннева  соль (s)-3-амино-2-оксо-1-азетидинсульфокис- . лоты (1,5 г, смо пример 6А) в 100 мл сухого диметилформамида перемешиваетс  в течение примерно 16 ч с 1,5 г дициклогексилкарбодиимида, 0,5 г оксибензотриазола и 0,6 г миндальной кислоты. Растворитель удал етс  в вакууме, и остаток раствор етс  в 20 мл адетона о Выпавша  в осадо мочевина отфильтровьшаетс , и маточна  жидкость обрабатьшаетс  эквивалентным количеством перфторбутансульфоната 1сали . После добавлени  простого эфира целевое соединение выпадает в осадок и отфильтровываетс .
дава  1,4 г неочищенного продукта. После перекристаллизации из воды продукт имеет т. пл .
Рассчитано, %: С 37,07; Н 3,68; N 7,86; S 9,00,
С,, H.KN .
Найдено, %: С 37,31; Н 3,40; N 7,90; S 8,78,
Пример 17, Калиева  соль (S)-3- (цианометил)тио ацетил амино1 2-оксо71 азетидинсульфокислоты ,
Тетрабутиламмониева  соль (s)-3 амино 2 оксо 1 аэетидинсульфокислоты (1,5 г, см. пример 6А) и 0,72 г (цианометил)тио уксусной кислоты раствор ютс  в 70 мл ацетонитрила, куда по капл м добавл етс  раствор 1,04 г-дициклогексилкарбодиимида,, Смесь перемешиваетс  примерно 16 ч при 0°С, и выпавша  в осадок дицик- логексилмочевина отфильтровываетс , фильтрат упариваетс , и масл нистый остаток раствор етс  в ацетоне. При добавлении насьш1енного раствора йодстого кали  в ацетоне выпадает в осадок целевое соединение, дава  1,1 г продукта. То пло 150 155°С,
Рассчитано, %г С 25,00; Н 3,0; N 12,5; К 1 1,6.
. С,Н N О S
Найдено, %: С 26,43; Н 3,29; N 11,42; К 10,79,
Пример 18. Калиева  соль (s)-2-OKCO 3 ( 1Н тетразол 1 Илаце тил: амино 1 -азетидинсул ьфокислоты
К раствору 0,005 моль тетрабутил- аммониевой соли (3)3 амино 2 оксо -1 азетидинсульфокислоты (см, пример 6А) в 70 мл диметилформамида добавл етс  0,77 г Ш-тетразол 1 уксусной кислоты и раствор 1,13 г дициклогексилкарбодиимида в 5 мл диметилфорамида о Смесь перемешиваетс  примерно 16 ч при комнатной температуре, и ра створитель удал етс  в вакууме. Оставшеес  масло раствор етс  в 20 мл ацетона и обрабатываетс  0,006 моль раствора перфторбутансульфоната ка- ЛИЯ в ацетоне. Получают 1,5 г целево го соединени , т, пл. 170-175°С (разл).
Рассчитано, %: С 26,20; Н 2,90; К 11,30; N 29,70; Б 9,30.
CgH KNgOgS -1/2 ацетон
Найдено, %: С 25,96; Н 2,94; к 10,84; N 21,11; S 8,87,
Пример 19, Калиева  соль (S)-2--oKCO 3 ( 2Н-тетразол 2-илацетил )амино -1 азетидинсульфокислоты,
Выполнение процедуры примера 18 и замена 1Н-тетразол-1-уксусной кислоты 2Н-тетразол-2-уксусной кислотой дает целевое соединение, т. пл, 175- (разл).
Рассчитано, %: С 22,90; Н 2,70; К 12,40; N 26,70; S 10,20,
Найдено,%: С 24,37; Н 2,60; К 11,18; N 24,23; S 9,29,
Пример 20, Калиева  соль (S)-2-оксо-З (2 тиенилацетил)амино 1 -азе т щинcyльфoкиcлoты,
Выполнение процедуры примера 18 и замена 1Н-тетразол-l-уксусной кислоты 2-тиофенуксусной кислотой дает целевое соединение, т, пл, 180-190°С (разл.)о
Рассчитано, %: С 32,90; Н 2,70; N 8,50; S 19,50. CgHgN O S -K
Найдено, %: С 31,84; Н 2,78; N 8,56; S 19,29,
Пример 21, Калиева  соль 3S(Z)-3- (2-амино-4-тиазолил)метоксиимино )ацетил аминоj -2-оксо-1 - -азетидинсульфокислоты,
Тетрабутиламмониева  соль (s) -амино-2-ок со-1-азетидинсульфокис- лоты (полученна , как описано в прИ7 мере 6А, из 7,9 г тетрабутиламмони- евой солц (s)-2-оксо-3(фенилме- токси)карбонил амино -азетидинсуль фокислоты) охлаждаетс  до 0°С, и до бавлйетс  3,53 г (Z)-2 aминo o( -(ме- токсиимино)-4-тиазолуксусной кислоты с последующим добавлением раствора 3,27 г дициклогексилкарбодиимида в 10 мл диметилформамида. Смесь переме шиваетс  16 ч при 5°С, фильтруетс , и растворитель удал етс  в вакууме. Остаток раствор етс  в ацетоне и фильтруетс . После добавлени  60 мл 10%-ного раствора перфторбутансульфО иата кали  в ацетоне кристаллизуетс  4,7 г неочищенного продукта Неочищенный продукт очищаетс  с помощью хроматографии на HP-20, 100-200 меш. дава  3,0 г целевого соединени , т, пл, ,
Рассчитано, %: С 25,53; Н 3,33; N 16,54; S 15,,14.
C9H,oN50gS,.K 21 1 Найдено, %: С 26,15; Н 2,99; N 15,78; S 15,03. Пример 22. Дикалиева  соль (ЗЗ)- о( |(2 оксо-1 сульфо 3- азети динил)амино карбонил|бензолуксусной кислоты. 100 г калиевой соли фенилметилового эфира (ЗЗ)(2-оксо 1 сульфо-З-а 3 е тидинил) амино к арб онил j б е н-золуксусной кислоты (см, пример 5) раствор етс  в 20 мл безводного метанола . Добавл етс  палладий на активированном угле (10 мг, 10%), и смесь обрабатываетс  водородом в течение 15 мин. Катализатор отфильтро- вьшаетс , а метанол упариваетс  в ва кууме. Остаток раствор етс  в 5 мл воды, и рН доводитс  до 6 с помощью 1 к.гидроокиси кали . После сушки при температуре ниже ОС получают неочищенный продукт. Неочищенньш материал хроматографируетс  на НР-20 (вода в качестве элюента), дава  60 г целевого соединени  с т. пл. 80-85°С. Рассчитано, %; С 35,64 Н 2,49; N 6,83; К 19,34. 2К С Н N На ще°но, %: С 34,33; Н 2,68; 6,71; К 17,89. Пример 23. Калиева  соль (3)-3-(ацетиламино)-2-оксо-1-азетидинсульфокислоты . Метод 1о Калиева  соль (з)3-амино-2-оксо-1-азетидинсульфокислоты . Калиева  соль (з)-3-(бензилоксикарбониламино )-2-оксо-1-азетидинсул фокислоты (169 МП, см. пример 3) раствор етс  в 4,0 мл воды и гидрируе с  над 37 мг 10%-ного паллади  на а тивированном угле в течение 1 ч 40 мин. Катализатор удал етс  фильт рованием и промываетс  1 мл 50%-ног водного адетона. В. Калиева  соль (3)-3™(ацетилам но)-2-окс о-1-азе тидин сульфо ки ело ты. Указанньй раствор свободного ами разбавл етс  3,5 мл ацетона и перем шиваетс  на лед ной воде. На прот ж нии приблизительно 15 мин чередзтат добавление небольшими порци ми аде- тилхлорида (320 мкл) и твердого бикарбоната кали  дл  поддержани  рН 6,6-7,2. Через 30 мин ТСХ на силика геле в смеси ацетон - уксусна  кисл та (19:1) и Rydon-тест показали, чт 1 реакци  по существу закончилась. Добавл ют 6 мл 0,5 М малоосновного калийфосфорного буфера при рН 5,5 т и раствор подкисл етс  до рН 4,8 с помощью 2 н„ сол ной кислоты. Ацетон удал етс  в вакууме, и полученный таким образом водный раствор пропускаетс  через 50 мл НР-20А-колонку , дава  2,197 г твердого вещества . Данное вещество дегидрируетс  с метанолом, дава  282 мг экстрагируемого вещества, которое еще содержит небольшое количество соли. Продукт дополнительно очищаетс  путем пропускани  через 1 RC-50-колонку с последующим подкисл€;нием до рН 3,8 и отгонкой паром в вакууме Растирание с ацетоном дает 64 мг требуемого продукта, содержащего приблизительно 0,5 экв. неорганических калиевьк солей. Окончательное пропускание через 200 мл HP-20А-колонку с последз ющей лиофилизацией из 0,5 мл воды дае;т 22 мг продукта в виде аморфного порошка, который сушитс  в вакууме в течение 2 ч при 50С, То nxt, 170-180°С после разм гчени  при 100°Сс Вычислено, %: 24,38; Н 2,87; 11,37; К 5,9. C5H,OgN,SK Найдено, %: С 26,06; Н 3,14; И 9,96; К 18,04. Метод II о Раствор 2 г пиридиновой соли (s)-2-оксо-3-| (фени.лметокси)карбонил} амино|-1-азетидинсульфокислоты (см пример 2) в 25 мл воды гидрируют над 500 мг 10%-ного п.аллади  на древесном угле. Через 2 ч раствор фильтруетс , охлаждаетс  до 0°С и добавл -етс  40 мл ацетона. Величина рН раствора поддерживаетс  между 5,2-5,8 с помощью одновременного добавлени  адетилхлорида и холодного 10%-ного раствора бикарбоната кали . Величина рН раствора доводитс  до 4,2 ацетилхлоридом , и раствор концентрируетс  на вращающемс  испарителе дл - удалени  ацетона. Хроматографи  на 300 мл колонке НР-20 AG (злюент - вода 25 миллиметровые фракции) дает 900 мг делевого соединени  во фрак- |Ци х 13 и 14, загр зненного некоторым количеством ацетата кали о 23 Повторна  хроматографи  на НР-20 AG дает аналитический образец, т. Ш 205-210°С. Вычислено, %: С 24,38; Н 2,86; °N 1 1,38; S 13,02; К 15,88. CgH NjOjSK Найдено, %: С 24,23; Н 2,81; N 1 1,25; S 12,86; К 15,74. Пример 24, Калиева  соль (S) (феноксиацетил)амино 1 азетидиисульфокислоты. Тетрабутиламмониева  соль (s)-3 амино 2 Оксо 1-азетидинсульфокислО ты 1,5 г (см. пример ба) в 100 мл сухого диметилформамида охлаждаетс  до . Добавл ют окись пропилена (2 мл) и по капл м при перемешивани добавл ют 1 г хлорангидрида фенокси уксусной кислоты. Реакци  завершает с  за 1 ч. Растворитель удал етс  в вакууме и остаток обрабатывают экви валентным количеством перфторбутан сульфоната кали  в 20 мл ацетона. При добавлении простого эфира целево соединение (1 г) кристаллизуетс  и отфильтровываетс , а затем сушитс  После перекристаллизации из кип щей воды целевое соединение имеет т. пл 176-180°С. Рассчитано, %: С 37,07; Н 3,67; N 7,86; S 9,60. С,, н,,р o,SK -но Найдено, %: С 37,17; Н 3,68; N 7,89; S 8,82. Пример 25. Калиева  соль Гз (R ) З--(фуранилметилен) амино -(2-оксо-1-имидазолидинил) карбонил амино фенилацетил ами1:с -2-оксо-1-азетидинсульфокислоты . Тетрабутиламмониева  соль (S)-2 --оксо 3 {(фенилметокси)карбонил ами но1 1 азетидинсульфокислоты (3 г, см. пример 4) гидрируетс  в 100 мл диметилформамида с помощью 1,5 г пал лади  на активированном угле. Через 0,5 ч катализатор отфильтровываетс  и добавл етс  1,8 г дициклогексилкар бодиимида, 2 г (R)cC { 3 ( нилметилен)амино 2 оксо 1 имидазо лидинш1 карбонил амино бензолуксус ной кислоты и 0,9 г оксибензотриазо ла. Через 3 ч реакционна  смеет упа риваетс  досуха, раствор етс  в 50 м сухого ацетона, ивьшавша , в осадок мочевина удал етс  фильтрованием. До бавл етс  эквивалентное количество перфторбутансульфоната кали  в 20.мл 81 ацетона, и осаждаетс  целевое соеди нение. Кристаллизаци  завершаетс  добавлением 200 мл эфира. После филь тровани  целевое соединение перекрис таллизовываетс  из воды, дава  2 г, т. пл. 220 225°С (разл.Ь Рассчитано, %: С 43,86; Н 3,78; N 15,20; S 5,71 Найдено, %: С 47,82; Н 3,49; N 14,88; S 5,77. Пример 26. Калиева  соль 33(к)( дазолидинил)карбонил амино фенилаце тил1амино 1 азетидинсульфокислоты. Тетрабутиламмониева  соль (s)-2 (фенилметокси)карбонил ами но| азетщ ;инсульфокислоты (3 г, см. пример 4) гидрируетс  в 100 мл сухого диметилформамида с помощью 1,5 г паллади  на древесном угле; ка тализатор отфильтровьтаетс  через 30 мин. Добавл ют (R)-o(.-{( имидазолидинил) карбонил амино -бен золуксусную кислоту (1,8 г), 1,3 г дициклогексилкарбодиимида и 0,9 г оксибензотриазола, и раствор пере мешивают 2,5 ч. Растворитель удал ет с  в вакууме,и остаток раствор етс  в 50 мл ацетона. Осажденна  мочевина отфильтровываетс , и маточна  жид кость обрабатываетс  эквивалентным количеством перфторбутансульфоната кали  в 20 мл ацетона. Целевое соеди . нение кристаллизуетс  и отфильтро вываетс  после добавлени  200 мл простого эфира, дава  1,8 г продукта, т. пл. 2 10-215 С после перекристал лизации из смеси вода ацетон. Рассчитано, %: С 38,54; Н 3,88; N 14,98; S 6,86. Найдено, %: С 38,63; Н 3,74; N 14,87; S 6,68. Пример 27. Калиева  соль 3S(Z)(метоксиимино)фенилаце тил амино 2 оксо 1 азетидинсульфо- кислоты. А. 35(г)(Метоксиимино)фе нилацетил амино 2 азетидинон. . (Зг)-о(.-(Метоксиимино)бензолуксус на  кислота (3,58 г) раствор етс  в метиленхлориде, охлаждаетс  до 5 °С и обрабатываетс  раствором 4,53 г ди- циклогексилкарбодиимида в 50 мл ме- тиленхлорида. Смесь перемешивают 30 мин при 5°С, далее добавл ют раст вор 1,72 г 3 амино2 азетидинона 25 ( см. пример 5А) в 100 мл метиленхлорида . Реакционна  смесь выдерживает с  при 5с в течение 1 ч и 2 ч при комнатной температуре. После удалени циклогексилмочевины фильтрованием фильтрат упариваетс , дава  6,6 г неочищенного продукта. Данное вещест во очищаетс  с помощью хроматографии на 750 г силикагел  с использованием смеси метиленхлорид-этилацетат (7:3) в качестве элюента, дава  2,9 г прО дукта. В. Калиева  соль 3S(Z)(ме токсиимино)фенилацетил амино| Z-oKco -1 азетидинсульфокислоты. Пиридин (0,5 мл) раствор етс  в 5 мл абсолютного метиленхлорида, ох лаждаетс  до и добавл етс  раствор 0,93 мл триметилсилилхлорсуль фоната в 5 мл метиленхлорида. Смесь перемепшваетс  при комнатной темпера туре в течение 30 мин и упариваетс  в вакууме досуха. Остаток раствор ет с  в 10 мл диметилформамида и обра- батываетс  при комнатной температуре раствором 1,23 г указанного азетиди- нона в 10 мл диметилформамида. После перемевгавани  в течение 2 ч при ком натной температуре раствор упарива- етс  досуха, дава  2,1 г неочиЕ1,енной пиридиновой (Z)-3-(меток сиимино) фенил ацетил амино -2 ок с О -1-азетидинсульфокислоты. Обработка пиридиновой соли кислым тетрабутиламмонийсульфатом дает соот йетствующую тетрабутиламмониевую соль, котора  экстрагируетс  метилен хлоридом и после упаривани  остаетс  в виде масла. Обработка тетрабутиламмониевой со . ли эквимол рным количеством перфтор- бутансульфоната кали  в ацетоне, упа ривание и обработка остатка простым эфиром дают 1,6 г целевой калиевой соли, котора  очищаетс  с помощью хроматографии на HP-20. Элюирование осуществл етс  смесью вода - ацетон 90:10, и дает продукт, имеющий т. пл 220°С (разл.). Рассчитано, С 39,44; Н 3,31; N 1 1,50; S 8,77. С,,, Н KNjOg S Найдено, %: С 39,65; Н 3,85; N 11,03; S 9.83. Пример 28, Калиева  соль 13S(Z)1 -3- {(2-амино-4-тиазолил:) 2- (дифенилметокси)-,1-диметил-2-ок8126 соэтокси имино ацетил амино -2 окс) I-азетидинсульфокислоты (1:1), Раствор 0,005 моль тетрабутиламмониевой соли (8)-3--лмино-2-оксо-1--азетидинсульфокислоты (см. пример 6А) и 0,006 моль (;)-2-амино (дифенилметокси)-:,1-диметил-2-оксоэтокси .амкно -4-тиазолуксусной кислоты в 60 мл диметилформамида обрабатываетс  0,7 г оксибензотриазол) и 1,13 г дициклогексилкарбодиимида. Смесь перемешиваетс  околб 16 ч при комнатной температуре, фильтруетс  и фильтрат упариваетс . Остаток раство-р етс  в 30 мл , фильтруетс  и обрабатываетс  20 мл раствора 10%ного перфторбутансульфоната кали  в ацетоне. После добавлени  петролей- ного эфира целевое соединение осаждаетс , обрабатываетс  простым эфиром и фильтруетс , дава  3,8 г продукта, т. пл, 190°С (с разл.)о Пример 29 Дикалиева  соль 3S( Z) -3- (. ( 2-амино-4-тиазолил) ( 1 -карбокси-1 метилэтокси имино ацетил амино -2-оксо-1-азетидинсульфокислоты . Калиева  соль 3S( Z) 3-- ( 2-амино-4-тиазолил ) 2-(дифенилметокси)- 1,-диметил-2-оксаэтокси имино аце- тил амино}-2-оксо-1-азетидинсульфоки- слоты (2 г, см. пример 28) суспендируетс  в 5 мл анизола. Далее добавл етс  25 мл трифторзксусной кислоты при -10°С. Смесь перемешиваетс  10 мин при -10°С. Медленно при -10°С добавл етс  простой эфир (100 мл), и впоследствии; добавл етс  50 мл пет- ролейного эфира. Осадок отфильтровываетс , дава  1,6 г соли трифторуксус-ной кислоты. Соль суспендируетс  в 20 мл воды при 0°С, доводитс  до рН 5,5 разбавленной гидроокисью кали  и очищаетс  на HP-20-колонке. Целевое соединение элюируетс  водой и имеет т. пл. 225С (с разл.)„ Рассчитано, %: С 27,01; Н 3,21; N 13,12; S 12,02. С,,Н, К О Найдено, %: С 27,76; Н 2,92; N 12,92; S 11,54. П р и м €1 р 30„ Калиева  соль 3S (Z) -3- ( (2-амино-4-тиазолил) Г 2-(дифенилметокси)-2-оксоэтокси имино ацетил амино f-2-оксо-1-азети- динсульфокислоты. Вьтолнение процедуры, описанной в примере 28, и замена (Z)-2-амино-
,27
-ol. (2(дифенилметокси)-1 ,1-диметил --2 оксоэтокси имино| 4 тиазолуксус ной кислоты (7.)-2 амино о.(дн фенилметокси 2-оксоэтокси1имино| 4 тиазолуксусной кислотой дает целевое соединение, т. пл. разл.
Пример 31, Калиева  соль 3S(+)-3 (азидофенилацетил) амино 2 оксо 1 азетидинсульфокислоты.
Метод I.
A., з1г-о/.-Азидо Н- 2-оксо 3 азе тидинил (бензолацетамид )} 3 амино 2 азетидинон (2,15 г см. пример 5А)
и 2, 1 г бикарбоната натри  раствор  ютс  в 50 мл смеси ацетон вода (2:1). Добавл етс  по капл м (+)-6L-азидобензолацетилхлорид (5 г) при поддержании температуры при , рН поддерживаетс  6,8 бикарбонатом натри . После перемешивани  в течение 1 ч ацетон отгон етс , и остальной водный раствор доводитс  до рН 8 карбонатом натри  и экстрагируетс  трем  50 мл порци ми метиленхлорида Упаривание вычушенных органических слоев сульфата натри  дает 3,6 г целевого соединени  в виде масла, которое кристаллизуетс  после растирани  с простым эфиром. Перекристаллизаци  из смеси метиленхлорид - простой эфир дает целевое соединение, т. пл. ,
B.Калиева  соль 3S(j)-3-(aзи- дoфeнилaцeтил)-aминo -2-оксо-1-азетидинсульфокислоты .
I
Раствор 2,45 г названного азети-
динона и 3 г моносилилтрифторацетамида в 20 мл ацетонитрила вьщерживаетс в течение 1 ч при 40°С. После охлаждени  до 0°С раствор обрабатываетс  1,88 г триметилсилилхлорсульфоната и перемешиваетс  в течение 5 ч в атмосфере аргона. Наконец, добавл ютс  6,12 мл 2 н. раствора калий 2-этил гексаноата в н-бутаноле, и перемешивание продолжаетс  в течение 45 мин. Раствор вьшиваетс  в 300 мл простого эфира, и осадок отфильтровываетс . Профильтрованный раствор 1,2 г осадка в фосфатном буфере (рН 5,5) хрома тографируетс  на 100 мл HP-20. Элюи- рование производитс  в следующей пос ледовательности: 20 мл буфера, 200 мл воды, 200 мл смеси вода - ацетон (9:1), 200 мл смеси вода - ацетон (3:1)о Элюирование контролируетс  с помощью тех (Rydon-TecT на оки7298128
си кремни ). Отбираютс  25-миллиметровые фракции, и из фракций 15 и 16 получаетс  280 мг целевого соединени . Втора  хроматографи  на колонке 5 данного вещества дает 120 мг целевого соединени , т. пл. 148°С (разл.).
Рассчитано, %: С 39,87; Н 3,04; N 21,14; К 11,80.
Си 0 Найдено, %: С 39,21; Н 2,52;
N 21,33; К 13,01. Метод Но
Тетрабутиламмониева  соль (s)-3- -амино-2-OKco-l-азетидинсульфокислоты
5 (2,03 г см. пример 6А) и 0,9 г (j)-oL-азидобензолуксусной кислоты раствор ютс  в 30 мл ацетонитрила, далее добавл ютс  раствор 1,03 г дициклогексилкарбодиимида в 10 мл ацетонит0 рила. Температура поддерживаетс  в течение 1 ч при 0°С и в течение 10 ч при комнатной температуре. После отфильтровывани  выпавшего осадка растворитель отгон етс  в вакууме и мае-
5 л нистый остаток раствор етс  в 20 мл ацетона и обрабатываетс  1,70 г пер- фторбутансульфоната кали  в ацетоне. Добавление 10 мл простого эфира вызывает кристаллизацию целевого соеди-
Q нени , т. пл. 149°С (разл.). Метод III.
о--Азидофенилацетилхлорид (2,5 г) добавл етс  к раствору 4,06 г тетра- бутиламмониевой соли З-амино-2-оксо- . -1-азетидинсульфокислоты (см. пример 6А) и 5 г окиси пропилена в 30 мл ацетонитрила. После перемешивани  в течение 2. ч растворитель отгон етс  в вакууме и масл нистый остаток обJ , рабатьшаетс  одним эквивалентом количества перфторбутансульфоната кали  в ацетоне. После добавлени  простого эфира кристаллизуетс  целевое соединение , которое отфильтровывают, т. пл. 148-149°С (разл..,)„
Пример 32. Калиева  соль
3S(D) -3-{ (4-метоксифенил)метокси карбонил амино фенилацетил амиио - -2-оксо-1-азе тидинсульфокислоты.
К раствору 2,03 г тетрабутиламмо- ниевой соли 3-амино-2х ксо-1-азетидинсульфокислоты (2,03 г, см. пример бЛ) и 1,58 г D-oL-{(4-метоксифенил)ме- 5 токси карбонил амино|бензолуксусной кислоты в 50 мл ацетонитрила по капл м добавл етс  раствор 1,03 г дициклогексилкарбодиимида в 10 мл ацето-
нитрила. Температура поддерживаетс  в течение 1 ч равной и н течение 6 ч комнатной. Отделение образопав шейс  дициклогексилмочепины и отгонк растворител  дает целевое соединение в виде масл нистого остатка, Обработ ка данного масла в адетоне перфторбутансульфонатом кали  и простым эфиром дает 2,4 г продукта, т. пл. lOe-lll C (разл.).
Примеры 33-37. Выполнение процедуры примера 32 и замена (в) (|(4 метоксифенил )метокси кар бонил амино бензолуксусной кислоты (в)-с1-{ (4 метоксифенил)-метокси карбонил амино 2-тиофенуксусной кислотой дает калиевую соль 3S(D)l-3 (f (4 метоксифенил)метокси карбо- НИЛ амино -2-тиенилацетил амино -2- -оксо)-азетидинсульфокислоты, т, пл. 144-146 С (разл.); (+) ;но-о1- (4-метоксифенил)метокси карбонил -амино -4-тиазолуксусной кислотой - 3S (+)-3-((2-амино-4-тиазолил )- (4-метоксифенил)метокси -карбонил амино ацетил амино -2-оксо-1; -азетидинсульфокислоту, калиевую соль,, т. пл. 232 - 234С; ( (- ( (4-метоксифенил)-метокси карбонил аминоj-2-фурануксусной кислотой - 3S(O-3- ((2-фуранил) (4-метоксифенил)метокси карбонил амино ацетил|амино-2-оксо-1 азетидин сульфоКислоту, калиевую соль, т„ пл. 124-126° С (разл.); (L)-d-(метоксифенил )метокси карбонил амино| бензолуксусной кислотой - (ЗВ,ЧЬ)-3- {(4-метоксифенил)метокси карбонил амино -2-феНИЛацетил амино -2-ОКСО- азетидинсульфокислоту , калиевуи соль, т. пл. 172-175С; (Ь)-Ы-{ (4-метоксифенил)-метокси карбонил амино -2-тиофенуксусной кислотой - калиевую соль (3S)(L) ( метоксифенил)метокси карбонил амино.-2-тиенил ацетил амино}-2- -оксо-1-азетидинсульфокислоты, т, пл 146-148°С.
Пример 38. (3S)(Meтилтио )тиоксометил тио фенилацетил j амино -2 оксо-1-азетидинсульфокислота , ее тетрабутиламмониева  соль.
Раствор 1,03 г (2)-(/-/ (метилтио тиоксометил тио бензолуксусной кислоты и 1,63 г тетрабутиламмониевой со ли 3 амино 2-оксо-1-азетидинсульфо-кислоты , (см. пример 6А) в 30 мл
72981:И)
ацетонитрила обрабат(.1наетс  0,8 iдихлоргексилкарбодиимида , растнорен-ного в 10 мл ацето1штрила при . После перемеплшании в течение при- J мерно 16 ч, образо завша с  дицикло- гексилмочевина отфильтровываетс  и маточна  жидкость упариваетс . Остающийс  масл нистый осадок хрома- тографируетс  на колонке кремнезема
10 (этиладетат-метанол-Бода 8,5:1:0,5  вл ютс  элюентом), дава  1,3 г целевого соединени .
Пример 39, Калиева  соль 3(S)-3- { (метилтио)тиоксометил
15 THoJфенил-ацетил амино}-2-оксо-1 - -а з е тид ин сул ьфок и ел о ты.
Тетрабутиламмониева  соль 3(s) ( (метилтио )тиоксометил тио фенил ацетил амино -2-ок со-1-азе тидин20 сульфокислоты (1,3 г, см. пример 38) раствор етс  в ацетоне и обрабатываетс  эквивалентным количеством пер- фторбутансульфонатг кали . Добавле-. ние простого эфира дает кристаллиза-
5 цию целевого соединени , которое отфильтровываетс . Вькод продукта О, 18 г, т. пл. (разл.).
Пример 40. Калиева  соль ЗЕ(в)-3-{(4-этил-2,3-диоксо-1-пиперазинил )карбонил амино -2-тиенил- адетил амино|-2-оксо-1 -азетидинсульфокислоты .
(D)-O(.- {(4-Этил-2,3-диоксо-1-пиперазинил )карбонил амино -2-тиофен5 уксусна  кислота (3,25 г), 4,20 г тетрабутиламмониевой соли 3-амино-2- -оксо-1-азетидинсульфокислоты (см. пример 6А) и 1,3 г N-оксибензотриазола раствор ютс  в 25 мт ацетонит-
0 рила. Добавление по капл м 2,06 г ди- циклогексилкарбодиимида, растворенного в 10 мл ацетонитрила при -10°С, занимает 20 мин., перемешивание продолжаетс  около 6 ч. Образовавша с 
5 мочевина отфильтровываетс  и растворитель упариваетс  в вакууме. Оставшеес  масло раствор етс  в 50 мл ацетона и после обработки эквивалентным количеством перфторбутансульфоната
0 кали  целевое соединение кристаллизу етс , т. пл. 185-187°С (разл.).
Пример 41 , Калиева  соль 3S(+)-3- (бромфенилацетил)амино -2 ОКСо-1-аз ет)-щин сульфокислоты.
5 о(-Бромфенилацетилхлорид (1,4 г) в 10 мл ацетонитрила добавл етс  по капл м к раствору 5 ммоль тетрабутил- аммониевой соли 3-амино-2-оксо-1-азе- тидинсульфокислоты и 3 г окиси пропи лена в ацетонитриле при О С. После перемешивани  в течение 3 ч растворитель отгон етс , и оставшийс  мас л нистый остаток раствор етс в 30мл ацетона. Добавл етс  эквивалентное количество перфторбутансульфоната ка ли  в ацетоне. Добавление простого эфира дает кристаллизацию целевого соединени , т. пл. 135 137°С (разл.) П р и м, е р 42. Калиева  соль 3S (j) (аминокарбонил) амино -2 тиенилацетил амино| 2 окСО 1-азетидинсульфокислоты . Метод 1о К раствору 2 г тетрабутиламмоние- вой соли (8)3-амино 2 оксо азети динсульфокислоты и 1,5 г окиси пропи лена в ацетонитриле добавл етс  1 ,1 гидрохлорида ()2 амино 4-(2-тиенил 5-(4Н)-оксозолона. После перемешива ни  в течение 3 ч при 0°С и в течени 11 ч при комнатной температуре раство ритель отгон етс , и масл нистый остаток раствор етс  в 30 мл ацетона При добавлении эквивалентного количества перфторбутансульфоната кали  в ацетоне выкристаллизовываетс  целевое соединение. Очистка с помощью хроматографии на колонке НР-20 с использованием воды в качестве элю- ента дает целевое соединение, т. шт. 218-222°С (разл.). Метод Но К суспензии 2 г ( + )-ы.-{ аминокарбонил амино -2-тиофенуксусной кислоты , 10 ммоль тетрабутиламмониевой со ли (8,)-3-амино-2-оксо-1-азетидинсуль фокислоты и 10 ммоль И-оксибензотри азола в 50 мл ацетонитрила при О С добавл етс  при перемешивании 10 ммол дициклогексилкарбодиимида, растворен ного в 15 мл ацетонитрила. Перемети- ванне продолжаетс  1 ч при -15 С и около 16 ч при комнатной температуре После отфильтровьшани  дициклогексил мочевины растворитель упариваетс  и масл нистый остаток раствор етс  в 50 мл ацетона. Добавление эквивалент ного количества перфторбутансульфо- ната кали  в ацетоне дает кристалли- ческий продукт. Очистка с помощью хроматографии на колонке HP-20 с использованием воды в качестве элю- ента дает целевое соединение, т. пл. 220-223°С. Пример 43. 3S(j)-3-((ме тил амино) к ар бонил амино}-2-тиенилацетил амино}-2 оксо 1-азеТ1здинсуль фокислота, калиева  соль. (+)- (Метиламино)карбонил амино -2-тиофенуксусна  кислота (0,54 г) и 1 ,00 г тетрабутиламмс/ниевой соли (S)-3-амино-2-оксо-1-азетидинсульфо- кислоты (см. пример 6А) раствор ютс  в 20 мл ацетонитрила, далее добавл етс  0,5 г дициклогексилкарбодиимида при . После перемешивани  в течение 8 ч дициклогексилмочевина отфильтровываетс  и после отгонки растворител  масл нистый осадок раствор етс  в 50 мл ацетона, далее добавл етс  эквивалентное количество перфторбутан- сульфоната кали . Кристаллический продукт отфильтровываетс  и очистка выполн етс  на HP-20 с использованием воды S качестве элюента, т. пл. 205 С ( разл.) Пример 44. 3S(j) -3-|(Аминооксоацетил )амино -2-тиенилацетилj амино -2 Оксо-1-азетидинсульфокисло- та, калиева  соль. Следу  процедуре примера 42 (метод II), но замеща  ( + )-о(-(аминокарбонил )аминоЗ-2-тиофенуксусную кислоту ( + }-ci.- (аминооксоацетил)амино 2-тиофенуксусной кислоты, получают целевое соединение, т. пл. 218-222 С. П р и м е р 45. 38(н)-3-{ (4-Этил-2 ,3-диоксо-1-пиперазинил)-кар- бонил амино фенилацетил амино -2-ок- со-1-азетвдинсульфокислота, калиева  Следу   процедуре примера 40, но замен   (D) -di- { (4-Этил-2,3-диоксо-1 пиперазинил )карбонил амино -тиофенуксусную кислоту (к)-оС-(( 4-этил-2 ,3-диоксо-1-пиперазинил)карбонил амино|-2-бензолуксусной кислотой, получают целевое соединение, т. пл. 155-157с (разл.) Пример 46. Калиева  соль 3-(ацетиламино)-3-метокси-2-оксо-l- -азетидинсульфокислотыо Метод I А. 3- (N-Аце тил-Н-Хлор)амино -2- -юксо 1 азетидинсульфокислота смесь солей натри  и кали . К раствору калиевой соли 3-(ацетиламино ) -2--оксо- 1 -азетид инсульфоки- слоты (172 мг, см. пример 23) в метаноле (17 мл), содержащему 4%-ный декагидрат бората натри , охлалцценно- му до (-10) - (-15)с, доба вл етс  33 третбутилгипохлорит (110 мкл). Смесь перемешиваетс  на холоду в течение 1 ч 45 мин, выливаетс  в 0,5 М раст вор моноосновного фосфата кали  (50 мл), и рН снижаетс  до 5,5, Растворитель удал етс  в вакууме, а ос таток раствор етс  в минимальном количестве воды и хроматографируетс  на HP-20AG, 100-200 меш. (140 мл). Элюирование водой дает масло (63 мг которое кристаллизуетс  при сто нии Растирание со смесью метанол - простой эфир, а затем с простым эфиром дает твердое вещество (53 мг) с т.пл. 124°С (медленное разложение). В. Калиева  соль 3-(aцeтилaминo)-3-метокси-2-оксо- 1-азетилинсульфокислоты . 3-C(N-Aцeтил-N-xлop)aминo -2-oкco-1-азетидинсульфокислота Б ее смешанной соли (37 мг) раствор етс  в 1,5 Nm сухого диметилформамида и добавл етс : к раствору метилата лити  (50 мг) в метаноле (1 мл) при . После перемешивани  в течение 15 мин при -78°С, добавл етс  0,5 М раствор моноосновного фосфата кгши  (Ю мл) и раствор затем подкисл етс до рН 4 с помощью 1 н. сол ной кислоты . К раствору добавл етс  кислый тетрабутиламмонийсульфат (70 мг), и раствор экстрагируетс  четыре раза метиленхлоридом. Объединенные экстракты сушатс  сульфатом натри , и р створитель удал етс  в вакууме. Пол ча(от 55 мг масла. Хроматографи  на 5,5 г силикагел  дает масл нистый продукт (41 мг) в виде тетрабутил- аммониевой соли (элюированной смесью 8% метанола, 92% метиленхлорнда). Масло (31 мг) раствор етс  в воде и пропускаетс  через ионообменн то колонку (5 мл AG 50W-X2, К -формы, 200-400 меш., 0,6 мэкв/мл). Удаление воды в вакууме дает масло, которое кристаллизуетс  из смеси метанола и простого эфира. Растирание дванр;ы с простым эфиром дает продукт в ввде бесцветного порошка (11 мг); т. пл. 182-183с (разл.)„ Метод II. А. Тетрабутиламмониева  соль 3-амино 3-метокси-2-оксо-1 -азетидин- сульфокиелоты 4%-ный декагидрат бората натри  в метанольном растворе (100 мкл) добавл етс  к суспензии 10%-ного паллади  на активированном угле (3D мг 8134 в метаноле (2 мл), и смесь iiepeMeiijH- ваетс  в атмосфере водорода в течение 15 мин. Добавл етс  тетрабутиламмониева  соль 3-метокси-2-оксо-3-(фе- нилметокси)карбонилJaMHHo -1-азети- динсульфокислоты (60 мг, см. пример 49) в метаноле (2 мл), и смесь энергично перемешиваетс  15 мин в атмосфере водорода. Катапизатор удал етс  фильтрованием через цеолит на милли- поровом фильтре (0,5 ммк), и растворитель удал етс  из фильтрата в вакууме , а остаток экстрагируетс  ме- тиленхлоридом. Удаление растворител  при пониженном давлении дает 35 мг целевого соединени  в виде масла. В. Калиева  соль 3-(ацетиламино)-3-метокси-2-оксо- 1 -азетидинсульфо- кислоты. К раствору тетрабутиламмониевой соли 3-амино-З-метокси-2-оксо-1-азе- тидинсульфокислоты (35 мг) в метиленхлориде (10 мл) при 0°С добавл етс  окись пропилена (2 мл) и ацетилхлорид ( 74 мкл). Через 2 ч растворитель удал етс  при пониженном давлении, а остаточное масло хроматографируетс  на силикагеле (4 г). Элюирование 6- 8%-ным метанолом в метиленхлориде да- ет масло (18 мг), которое раствор ют в воде и пропускают через ионообменную смолу (З мл AG 50W-X2, К®-форма, 0,6 мэкв./мл)о Удаление воды из элю- ата в вакууме дает требуемый продукт (10 мг). П р и .М е р 47. Калиева  соль N-(3-метокси-2-оксо- -сульфо-3-азетидинил )-2-фенилацетамида. Тетрабутиламмониева  соль N-(3-ме- Iтокси-2-оксо-1-сульфо-3-азетидинил)-2-фенилацетамида (91 мг, см. пример 47) раствор етс  в воде и пропускаетс  через ионообменную колонку (10 мл АО 50W-X2, К -форма). Элюат концентрируетс  в вакууме, и остаточное масло затвердевает при помешивании со смесью метанол - ацетон - простой эфир. После растирани  дважды с простым эфиром продукт получаетс  в виде твердого вещества (53 мг) 1762, 1665 см . ЯМР-спектр (CDjOD),S : 3,41 (s, ЗН, ОСН); 3,59 (s, 2Н, СН ); 3,84 . (ABq, J 6,3 Гц, 2Н, HJ; 7,30 (м., 5Н, ароматика). Вычислено, %: С 39,88; Н 3,62; N 7,75. 7.7Sс 1| ;: ;, . 1/2 и„о ) 2 1Л 62 Найдено, %: С 39,62; И 3,65; N 7,60. Пример 48, Тетрабутиламмо ниева  соль 3 метокси2 оксо 3 ГКфе нилметокси)карбонил амино 1-азети динсульфокислоты. Метод I, A.Тетрабутиламмониева  соль СИ-хлор-N-(фенилметокси) карбонил aiijHHo -1 -азетидинсульфокис лоты. Тетрабутиламмониева  соль (s)-2 Оксо-З-f (фенилметокси)карбонил ами но 1 азетидинсульфокислоты (0,9 г, см. пример 4), растворенна  в 80 мл метиленхлорида, добавл етс  к охлаж денной до смеси 3,17 г декагид рата бората натри  и 11,8 мл 5,25%- ного раствора гипохлорита натри  в 70 мл воды. Реакционна  смеь энергетично перемешиваетс  55 мин при ох лаждении на лед ной бане. После раз бавлени  смеси 0,5 М раствором моно основного фосфата кали  продукт экст рагируетс  метиленхлоридом (трем  150 мл порци ми). Объединение экстрактов , сушка сульфатом натри  и уда ление растворител  в вакууме дают це левое соединение в виде масла (,0,94 B.Тетрабутиламмониева  соль 3-ме ТОКСИ-2-ОКСО-3- (фенилметокси)-карбонил амино}-1-азетидинсульфоки слоты К перемешиваемому раствору мети- лата лити  (667 мг) в безводном мета ноле, (10 мл) при -78°С добавл етс  раствор 2-оксо-З- К-хлор-К-(фенилметокси ) карбонил амино}1-азетид инсуль- фоната тетрабутиламмони  (0,94 г) в сухом диметилформамиде (10 мл), Пос ле перемешивани  смеси при -78°С в течение 1 ч она выливаетс  в 0,5 М раствор моноосновного фосфата кали  и экстрагируетс  метиленхлоридом (трем  150 мл порци ми). Объединенные экстракты сушатс  сульфатом натри , и растворитель удал етс  в ваку уме. Получают масло (0,83 г). После хроматографии масла на силикагеле (100 г) и элюировани  4-5% Ным мета1нолом в метиленхлоридв получают 513 мг требуемого продуктао (чистый): 1767, 1720 см . MQKC ЯМР-спектр (CDClj), S : 3,40 (s ОСНз); 3,03 (ABq, J 6,5 Гц, Н.); 5,08 (s, ОН,); 6,00 (s, Ш); 7,27 (s, ароматика)о Метод II 81 К раствору калиевой соли 3-бензилоке икарбониламино-3-метокси-2-оксо- -1-азетидинсульфокислоты (400 мг) в воде добавл етс  0,1 М раствор би- сульфата тетрабутиламмони  (10,9 мл, доведенного до рН 4,3 гидроокисью кали ), смесь экстрагируетс  три раза метиленхлоридом, экстракты объедин ютс , сушатс  сульфатом натри , и растворитель удал етс  в вакууме, дава  пену (625 мг), имекмцую спектральные характеристики, приближающиес  к характеристикам продукта метода I, Пример 49 о Калиева  соль 3-метокси-2-оксо-3- (фенилметокси) карбонил амино -1-азетидинсульфоки- слоты. Метод I. А. Калиева  соль 2-оксо-3- N-хлор- -N- (фенилметокси)карбонил -амино -1 -азетидинсульфокислоты. К раствору калиевой соли (s)-2-оксо-3- (фенилметокси)карбонил aMH но -1-азетидинсульфокислоты (1,00 г, см. пример 3) в метаноле (90-мл), содержащему 4%-ный декагидрат бората натри , йри добавл етс  трет- -бутилгипохлорит (420 мкл). После перемешивани  в течение 2 ч при 10°С добавл етс  0,5 М раствор моноосновного фосфата кали  (100 мл), и рН доводитс  до 61 н. сол ной кислотой. После концентрировани  растворител  в вакууме до 30 мл водный раствор хроматографируетс  на нР-20АС, 100- . 200 мешо (200 мл) После пропускани  раствори моноосновного фосфата кали  (50 г) в воде (1000 мл) с последующей промывкой водой (2000 мл) продукт элюируетс  смесью 10% ацетона 90% воды. Растворитель удал етс  в вакууме, и целевое соединение крис таллизуетс  из воды, дава  твердое вещество (530 мг), т, пл. 173 175°С, В, Калиева  соль 3- етокси-2 оксо -3- (фенилме ток си) карб онил амино } -1-азетидинсульфокислоты. К раствору метилата лити  (874 мг) в сухом метаноле (10 мл) при 78 С добавл етс  калиева  соль 2-оксо З- Н-хлор-К (фенилметокси)карбонил амино}-1-азетидинсульфокислоты (857 мг) в сухом диметилфориамиде (13 мл). После 15 мин при -78с смесь выпиваетс  в 0,5 М раствор моносновного фосфата кали  (200 мл), и рН доводитс  до 5,5 1 н. сол ной кислотой. Водна  смесь промываетс  метиленхлоридом (трем  100 мл порци ми ) н добавл етс  бисульфат тетра- бутиламмони  (1,169 г)„ Продукт экстрагируетс  метиленхлоридом (трем  200 мл.порци ми), сушитс  сульфатом натри , фильтруетс  и концентрируетс в вакууме. Остаточное масло хроматографируетс  на силикагеле (150 г), и продукт элюируетс  2 4%-ным метано лом в метиленхлориде, дава  тетрабутиламмониевую соль продукта в виде масла (701 мг).. Порци  масла (51 мг) раствор етс  в воде и пропускаетс  через ионообменную колонку (3 ivtn AG 50W-X2, 200-400 меш., К®-форма, 0,6 мэкв/мл), Концентрирование элюата в вакууме дает масло (30 мг), которое кристаллизуетс  при поме131ивани с ацетоном: (КВг): 1760, тс f 1725 см , ЯМР-спектр (0,), S : 3,48 (s, ЗН ОСН.); 3,92 (s, 2Н, Н ); 5,20 (s, 2Н г у I- UJ .kl. i.J 4) -... CH,j) ; 7,42 (s, 5Н, ароматика), т. пл 196-198°С. Метод II, АО 1 Хлор-3- Г -хлор-Н-(фенилметокси )карбонил -2-аэетидинон. Раствор 3-(фенилметокси)карбони амино -2-азетидинона (440 мг см, пр мер 2с) в 40 мл 4%-ной метанольной буры охлаждаетс  до , В него добавл етс  0,5 мл трет-бутилгипохлори та Через 30 мин при О С раствор вы- ливаетс  в 200 мл холодной воды и экстрагируетс  двум  100 мл порци ми этилацетата. Объединенный этилацетат ньш слой промьтаетс  водой, сушитс  и упариваетс  в , дава  546 мг целевого соединени  в виде масла, В. 3-Метокси-3- (фенилметокси) карбонил1амино 2-азетидинон. Раствор 730 мг (0,0025 моль) 1-хлор-3- М-хлор-Н- (фенилметокси) карбонил амино 2-азетидинона в 5 мп тетрагидрофурана охлазвдаетс  до -78 В него добавл етс  4 мл метанола, со держащего 285 мг метилата лити . Пос ле 20 мин нахождени  при -78 С добав л ютс  0,6 мл уксусной кислоты: и 0,6 мл триметилфосфита. Раствор перемешивают 5 мин при -78°С, оставл ют подогреватьс  до температуры ок™ ружающей среды и перемешивают в тече ние 30 мин. Полученный раствор разба л етс  этилацетатом, промьюаетс  5%ным бикарбонатом натри , водой,5%-ны бисульфатом натри , водой, насыщенным раствором соли и сушитс . Удаление растворител  дает масло,которое наноситс  на четыре силикагельные пласти- ны размером 20x20 см х 1 мм. Про вление смесью бензола и этилацетата 1:1 и удаление основной УФ-активной полосы с R / 0,25 дает 91 мг масла, которое кристаллизуетс  из эфира. Получают твердое вещество. Перекристаллизаци  из простого эфира дает целевое соединение, т. пл. 112-114°С. С. Калиева  соль 3-метокси-2-ок- со-3- (фенилметокси)карбонил амино - -1-азетидинсульфокислоты. Раствор 25 мг 3-метокси-З-(фенилметокси )карбонкл амино -2-азетидинона в 0,175 мл дихлорметана и таком же количестве диметилформамида перемепшваетс  24 ч с 55,4 мг комплекса пиридин - трехокись серы. Полученна  суспензи  разбавл етс  5 мл холодного 0,5 М моноосновного фосфата кали  (доведенного до рН 4,5) и экстрагируетс  этилацетатом. Водный слой наноситс  на 40 мл НР-20 AG-колонку . Элюирование дополнительным количеством буфера, водой и водноацетоновой смесью (9:1) дает 32 мг целевого соединени  в виде масла, которое медленно затвердевает. Кри- сталлизаци  из ацетона дает целевое соединение с т. пл. 196-198 С (разл). Пример 50. Калиева  соль 3 1,3-диоксо-2-фенил-3-(фeнилмe- тoкcи)пpoпил амино -3-метокси-2-ок- со-1-азетидинсульфокислоты. А, Тетрабутиламмониева  соль 3- - l,3-диоксо-2-фенил-3-(фенилметок си)пропил амино -3-метокси-2-оксо-1- -азетидинсульфокислоты. Неочищенна  Тетрабутиламмониева  соль 3-амино-3-метокси-2-оксо-1-азе- тидинсульфокислоты (431 мг, см. при- мер 74), содержаща  буру, раствор етс  в 30 мл сухого ацетонитрила. Добавл етс  сухой пиридин ( мкл), и раствор перемещиваетс  хорошо при -10°С в атмосфере сухого азота. Добавл етс  по капл м с --бензилоксикар- бонилфенилацетилхлорид (568 мг) в 3 мл сухого ацетонитрила. Тонг ослой- на  хроматографи  показывает, что реакци  завершаетс  через 15 мин. Добавл етс  калийфосфатный буфер ( 0,5 М, рН 5,5, 17 мл), и больша  . часть ацетонитрила удал етс  в ваку- уме. Остаток разбавл етс  водой и
:59
экстрагируетс  три раза равными объ емами метиленхлорида. Экстракт сушит с  над безводным сульфатом натри  и упариваетс  в вакууме, дава  1,032 г Неочищенного продукта, который раствор етс  в 3 мл кетиленхлорида и хро матографируетс  на кремнеземной колонке с использованием смеси мети ленхлорид метанол. Получают 470 мг целевого соединени ,
В. Калиева  соль ,3-диоксо ; 2-фенил 3(фенилметокси)пропш1 ами но -3 метокси 2 оксо 1 азетидинсульфокислоты .
Тетрабутиламмониева  соль , 3 Диоксо 2 фенил 3(фенилметокси)прО пил амино 3 метокси 2 оксо 1 азети динсульфокислоты (470 мг) раствор ет с  в 15 мл смеси ацетон:вода и пропускаетс  через колонку Дауэкс 50WX2 (к форма) с использованием то го же растворител  в качестве элюен та. Весь элюат упариваетс  в вакууме дава  345 мг аморфного твердого вв щества, которое лиофилизируетс  в аморфный порошок, т. пл. С.
Вычислено, %: С 49,37; Н 3,94; N 5,76; S 6,59
Найдено, %: С 49,08; Н 4,00;
N 5,58; S 6,29.
Пример 51. Калиева  соль 3( + )-3--( цианометил) тио ацетил 1 амино| 3 метокси 2 оксо 1 азетидинсуль фокиелоты.
К раствору тетрабутиламмониевой соли 3 амино 3 метокси 2 оксо 1 азе тидинсульфокислоты (414 мг, см. прИ мер 74) в сухом ацетонитриле (50 мл) при 20 С добавл етс  диэтиланилин (210 мкл) и цианометилтиоацетилхло РИД (169 мг)о Через Ю мин раствори тель удал етс  при пониженном давле НИИ, и добавл етс  0,1 М раствор сульфата тетрабутиламмони  (22,8 мл) доведенный до рН 4,3 гидроокисью ка ЛИЯ. Продукт экстрагируетс  трем  50 МП порци ми метиленхлорида, сушит с , фильтруетс  и концентрируетс  при пониженном давлении. Масл нистый остаток очищаетс  на силикагеле (60 г), и продукт элюируетс  смесью метанол метиленхлорид. Очи щенный продукт пропускаетс  через ионробменнзпо смолу (16 мп AG 50W-X2 (К®-форма), 0,6 мэкв/мл меш). Удаление воды дает 164 мг частично очищенного продукта. Продукт допол
7298140
нительно очищаетс  на Диаионе AG (100 мл) с использованием во ды в качестве элюента. Растворитель удал етс  при пониженном давлении, дава  126 мг продукта, который рас тираетс  с простым эфиром. Получают 76 мг целевого соединени , т. пл. 110 125С,
Вычислено, %: С 27,66; Н 2,88; ,0 N 12,10; S 18,44.
.N.S.
н1йдено, %: С 27,25; Н 3,00 N 10,84; S 17,53.
Примеры . Следу  д, процедуре примера 42, методу II, но использу  вместо ( + )-oL (аминокарбонил )амино 2 тиофенуксусной кислоты. ( + )о(. (аминооксоацетил)амино 2 фу рануксусную кислоту получают калие 2 вую соль 3S(+)-3 (аминооксоацетил )амино 2 фуранилацвтил амино 2 окСО 1 азетидинсульфокислоты, т.пл, С(разл.). В результате ис пользовани  (+)-о(.-{(цианометил)ами JC но оксоацетил амино 2 тиофенуксусной кислоты получают калиевую соль 3s( + ) (цианометил)амино оксоацетил амино -2-7Тиенилацетил амино 2 оксо 1 азетидинсульфокислоты, т. пл. 195 197 С (разл.); (R)-o(,-(аминооксоаце
30 тил)амино бензолуксусной кислоты калиевую соль 3S(R)(амино оксоацетил)амино фенилацетил амино} 2 оксо 1 азетидинсульфокислоты, т. пл. 207 209С.
(К)-Ы-(аминокарбонил)амино бен золуксусной кислоты калиевую соль 3S(R ) (аминокарбонил)амино фенилацетил амино 2 оксо 1 азетидин сульфокислоты, т. пл. 225°С (разл.). Пример 56. Калиева  соль З (j)(2 метилтио)-1 оксопрО пил амино -2 оксо 1 азетидинсульфо кислоты.
Следу  процедуре примера 31, мето 5 ду IIJ но замен   ( + )-о -аэидобензол уксусную кислоту (+У-2-(метилтио)-пропановой кислотой, пол5гчают -целе вое соединение с т. пл. 173с (разл.).
Пример 57. Калиева  соль 0 3S(R) 2,3 диоксо 4(фенил метилен)амино -пиперазинил1карбо НИЛ1амино фенилацетил амино 2 оксо 1 азетидинсульфокислоты,
(R ) -о(- { 2,3 диоксо-Ч (фенилме5 тилен)амино 1-пиперазинилЗкарбонил амино бензолуксусна  кислота (0,7 г) и (3)-3 амино 2-оксо-1 азетидинсуль фокислота в виде тетрабутиламмоние 41 вой соли (0,8 г см. пример 6А) раствор ютс  в 20 мл ацетонитрила. При перемепшвании добавл етс  по капл м 0,4 г дициклогексилкарбодиимида при . Перемепшвание продолжаетс  18 ч После фильтровани  растворитель отгон етс . Остаетс  масл нистый остаток который раствор етс  в ацетоне и обрабатываетс  перфторбутансульфонатом кали  дл  осаждени  целевого соединени . Очистка с помощью хроматографии на колонке на HP-20 с использова нием воды в качестве элюента дает целевое соединение, т. пл. 193--194°С Пример 58, Калиева  соль f3S(Z)J-3-((2-амино-4-тиазолил)(2-метокси-2-Ьксоэтокси )имино ацетил амино -2-оксо-1-азетидинсульфорсислоты ., (г)2-Амино-о1- (2-метокси-2-оксоэтокси )имино -4-тиазолуксусна  кис- :лота (1,3 г) и (8)-3-амино-2-оксо-1-азетидинсульфокислотна  тетрабутил- аммониева  соль (2,03 г, см. пример 6А) раствор ютс  в 50 мп ацетонитри- ла. 1,03 г дициклогексилкарбодиими- да, растворенного в 5 мл ацетонитри- ла, добавл етс  по кагш м при 0°С. После перемешивани  в течение 15 ч и отфильтровывани  дециклогексилмочеви ны растворитель отгон етс « Остающеес  масл нистое вещество раствор етс  в ацетоне и обрабатываетс  эквива лентным количеством перфторбутансуль фоната кали . Целевое соединение выдел етс  и очищаетс  с помощью хроматографии на колонке на HP-20 с использованием воды в качестве элюен- та, дава  целевое соединение с т. пл 195-198°С. Пример 59. Калиева  соль 3S(R) (4-хлорфенил)ме:тилен амино -2-оксо- имидазол1адинил , карбонил амино фенилацетил амино|-1 .-азетидинсульфокислоты. Тетрабутиламмониева  соль (S)-3-амино-2-оксо-1-азетидинсульфокисло- ты (1,5 г, см. пример 6А) в 100 мл абсолютного диглима (диэтиленгликоль диметиловый эфир), 1,5 г i R) 3- (4-хлорфенил)метилен амино -2-оксо-1 -имидазолидинил карбонил бензолуксусной кислоттл, эквива,пентное количество дициклогексилкарбодиимида и 0,5 г оксибензотриазола пере мешиваютс  в течение 12 ч. Растворитель удал етс  в вакууме, а остаток раствор етс  в 50 мл ацетона и фильтруетс . Ацетон отгон етс , и остаток раствор етс  в 200 мл метиленхорида . Раствор промываетс  водным бикарбонатом натри , а затем водным раствором хлористого натри . Метиленхлоридный слой сушитс  над сульфатом натри , упариваетс  досуха и кристаллизуетс  добавлением простого эфира. Соединение перекристаллизовываетс  из смеси ацетон - простой эфир. Полученный белый кристаллический порошок раствор етс  в ацетоне и обрабатьшаетс  эквивалентным количеством перфторбутансульфоната кали  в ацетоне . Целевое соединение выпадает в осадок и отфильтровываетс , дава  1,4 г продукта с т. пл. 217-222с. Рассчитано, %: С 42,42; Н 3,88; 13,49; S 5,14. C AoClKN. Найдено, %: С 42,77; Н 3,62; N 12,72; S 5,16. Пример 60. Калиева  соль t3S(R)-3-{ 2-оксо-З-(фенилметилен )-амино -1-т мидазолидинил карбонил амино .фенилацетил}амино1 -I-азе- тидинсульфокислоты. Тетрабутиламмониева  соль (s)-3-амино-2-оксо-1-аэетидинсульфокисло- ты (2,25 г, см. пример 6А) в 100 мл сухого диметилформамид (ДМФ) ,.-эквивалентное количество дициклогексилкар- бодиимида, 2,5 г (R)-oL-{ 2-оксо-З- . - (фенилметилен)амино -1-имидазолидинил карбонил аминоIбензолуксусной кислоты и 0,85 г оксибензотриазола перемешиваютс  при температуре окружа- гацей среды в течение 12 ч. После этого ДМФ удал етс  в вакууме, и остаток раствор етс  в 50 мл ацетона. Выпавша  в осадок мочевина отфильтровываетс , и маточна  жидкость об рабатываетс  эквивалентным количест- НОМ перфторбутансульфоната кали  в 20 мл ацетона. После добавлени  100 мл простого эфира целевое соединение выпадает в осадок и отфильтровываетс . Очистка производитс  с помощью растворени  соединени  в смеси ДМФ - ацетон и осаждени  водой„ Получают 1,5 г продукта, т. пл, 224226°С (разл,)о Рассчитано, %: С 44,89; Н 4,28; N 4,38; S 5,44 С„Н,,5 Найдено, %: С 44,97; Н 3,81; N 14,30;-S 5,13. и )i и м e p 61. Калиевл  соль ЗГ;(Л ) -3--{I 3( метилсульфонил ) 2 оксо 1 имидазолидинил карбонил амипо фенилацетил амино| 2-oKco-l азетидинсульфокислоты. Тетрабутиламмониева  соль (s)-3 -амино 2-оксо 1 азетидинсульфокислО ты (2,25 г, см. пример бл) и 60 мл диметилформамида перемешиваютс  в течение 12 ч с 1,9 г (н)-о.(ме тилсульфонил)-2 оксо 1 ИМидазолидИ нил кapбoнил a шнoj бензолуксусной кислоты, 0,75 г оксибензотриазола и 2,3 г дициклогексилкарбодиимида. Ра створитель удал етс  в вакууме, а о таток раствор етс  в 20 мл ацетона фильтруетс . Маточна  жидкость об рабатываетс  1,87 г перфторбутансул фоната кали  и 20 мл ацетона. После добавлени  простого эфира выпадает осадок 2,0 г целевого соединени , которое очищаетс  с помощью перекри таллизации из воды и имеет т, пл. 240 245С (разл.) Рассчитано, %: С 35,22; Н 3,69; N 12,84; S 11 ,75, C., Найдено, %: С 35,15; Н 3,35; N 12,82; S 11,26. Пример 62. Калиева  соль 3S(R )-3 (оксофенилацетил)амино 2 оксо 1 азетидинсульфокислоты. Тетрабутиламмониева  соль (s)-3 амино 2 оксо1 азетидинсульфокисло ты (1,5 г, см. пример 6А) и 100 мл сухого диметилформамида перемешиваю примерно 16 ч с 1,5 г дициклогексил карбодиимида, 0,5 г оксибензотриазо ла и 0,6 г Е-о(.-оксибензолуксусной кислоты. Растворитель удал етс  в в кууме, а остаток раствор етс  в 20 ацетона. Выпавша  в осадок мочевина отфильтровьшаетс , и маточна  жид кость обрабатываетс  эквивалентным количеством перфторбутансульфоната кали . После добавлени  простого эф ра целевое соединение выпадает в ос док и отфильтровываетс , дава  1,3 неочищенного продукта. Продукт очи щаетс  с помощью хроматографии с ис пользованием НР-20 и смеси вода ацетон (9:1) в качестве элюента и имеет т, пл. 145 150°С (разл.) Рассчитано, %: С 38,03; Н 3,48; N 8,06; S 9,23. С, Н„ КИ,С S /QH О Найдено, %: С 38,Г2; Н 3,23; N 8,10; S 8,94. 81Пример 63. Калиева  соль 3S(P/) (оксифенилапетил)амино 2 оксО 1 азетидинсульфокислоты. Выполнение процедуры примера 63 и замена (к)-оЮксибензолуксусной , кислоты (5)-о(-оксибензолуксусной кис лотой дает целевое соединение, т. пл. 195 197С. Рассчитано, %: С 39,04; Н 3,38; N 8,28; S 9,48 н Найдено, %: С 38,85; Н 3,29; N 8,25; S 9,17. Пример 64. Калиева  соль (1:2) 38(+)(фенилсуль фоацетил)амино -1 азетидинсульфоки слота. Тетрабутиламмониева  соль (s)-3 амино 2 оксо азетидинсульфокислоты (2,25 г, смо пример 6А) в 100 мл сухого диглима, 2,4 г триэтиламина и 0,3 г диметиламинопиридина охлажда ютс  до 0°С. (к)-о(-(лоркарбонил)бензолметансульфокислота (1,8 г) в 20 мл диглима добавл етс  по капл м. Тем пература поддерживаетс  в течение 2 ч, растворитель отгон етс  в ваку уме, а остаток раствор етс  в ацетоне . Нерастворенный осадок отфильтро вываетс , а маточна  жидкость обра батьгоаетс  эквивалентным количеством перфторбутансульфоната кали . После добавлени  простого эфира целевое соединение выпадает в осадок и от фильтровываетс , дава  1,4 г неочи щенного продукта, т, шт. 240-245 С (разл.) после перекристаллизации из смеси вода - ацетон. Рассчитано, %: С 29,99;-Н 2,79; N 6,36; S 14,56. Cii Н,, , Найдено, %: С 29,07; Н 2,35; N 6,16; S 13,71. Пример 65. Калиева  соль 3 S(Z) (2 амино 4 тиаз олил) (диэтоксифосфинил)метокси имино ацетил амино| 2 оксо 1 азетидинсульфо кислоты. / Тетрабутиламмониева  соль (s)-3- -амино-2-оксо 1-азетидинсульфокисло- ты (2,25 г, см. пример 6А) в 100 мл сухого диметилформамида обрабатываетс  1,87 г (г)-2 амино-о(.-(диэтоксифенил )метокси имино -4-тиазолуксусной кислоты, 0,75 г оксибеизо- триазола и 2,29 г дициклогексилкар- бодиимида в течение 12 ч при переме45 шнвании. Выпавша  в осадок мочевина отфильтровываетс , и растворител ь удал етс  в вакууме. Остающеес  мас ло обрабатываетс  эквивалентным количеством перфторбутансульфоната ка ЛИЯ в 20 мл ацетона. После добавлени  простого эфира целевое соединение выпадает в осадок и отфильтровываетс , дава  2,77 г неочищенного продукта, очистка которого с помощью хроматографии с использованием FIP-20 и смеси вода - ацетон (9:1) в качестве элюента дает целевое соедине- кие, т„ пл. 155-160°С (разл.)о Рассчитано, %: С 29,82; Н 3,66; N 3,88; Р 5,92; S 12,25. с„п„т, Найдено, %: С 29,91; Н 3,36; N 12,45; Р 5,40; S 12,09. Пример 66. Калиева  соль Г35(Ь)-3-(2-амино-4-тиазолш1) 2- (,1-диметилэтокси)-2-оксо-1-фенил- этокси}инино ацетил амино -2-оксо-1- -азетидинсульфокислоты. Тетрабутиламмониева  соль (S)-3- -амино-2-оксо- -азетидинсульфокислот ( 2,25 г, см. пример 6А) в 60 мл диме тилформамида перемешиваетс  при комнатной температуре- с 2,4 г (z)-2-ами ( 1 ,1-диметилэтокси)-2-оксо-1-фенилэтокси имино -4-тиазолуксусной кислоты, 1 г оксибензотриазола и 1,5 г дициклогексилкарбодиимида в течение 12 ч. Растворитель удал етс  в вакууме, и остаток раствор етс  в 50 мл ацетона. Выпавша  в осадок мочевина отфильтровываетс , и маточна  жидкость, обрабатываетс  эквивалентным количеством перфторбутансульфона та кали . После добавлени  простого эфира целевое соединение кристаллизуетс  и отфильтровываетс . Очистка соединени  производитс  с помощью хроматографии на НР-20 Колонке с использованием смеси вода - ацетон (7:3) в. качестве элюента, дава  1 г продукта, т. пл. 250°С (разл.). о и м е Р 67. Калиева  соль гос,/г,п о ГгГо 3S(Z)1 -3-{(2-амино-4-тиазолил)(1Н -гетразол-5-1шметокси)имино ацетил амино -2-оксо-1-азетидинсульфокисТетрабутиламмониева  соль (S)-3 -амино-2-оксо-1-азетидинсульфокислот ( 1,9 г, см пример 6А) в 60 мл димв тилформамида обрабатьшаетс  1,4 г 146 ( Z) -2-амино- э(.- . 1 Н-тетразол-5-илметокси )имино -4-тиазолуксусной кислоты , 0,7 г оксибензотриазола и 1,4 г дициклогексилкарбодиимида при пере- мешивании в течение 24 ч. После того , как растворитель удалитс  в вакууме , остаток раствор етс  в ацетоне и выпавша  в осадок мочевина отфильтровываетс . Маточна  жидкость обрабатываетс  эквивалентным количеством перфторбутансульфоната кали  в 10 мл ацетона Пелевое соединение осаждаетс  добавлением 200 мл простого эфира. Очистка производитс  с помоЩью хроматографии на колонке HP-20 с использованием HP-20-смолы и воды в качестве элюента, и дает 2,05 г продукта , т. пл. 250°С (разл.)о Пример 68. Калиева  соль t3S(z)-3- ((2-амино-4-тиазолил)(фе- нилметокси)имино ацетил амино}-2-ок- со-1-азетидинсульфокислоты. Тетрабутиламмониева  соль (s)-3-амино-2-оксо-1-азетидинсульфокисло- ты (1,5 г, см,, пример 6А), 1,23 г (Z)-2-амино-Ы- (фенилметокси)имино - -4-тиазолуксусной кислоты, 0,57 г оксибензотриазола и 1,14 г дицикло- гексилкарбодиимида перемешиваютс  в 60 мл диметилформамида при комнатной температуре в течение 24 ч. Выпавша  в осадок мочевина отфильтровываетс , растворитель удал етс  и остаток обрабатываетс  эквивалентным количеством перфторбутансульфоната кали  в 10 мл ацетона. После добавлени  200 мл простого эфира целевое соединение выпадает в осадок, отфильтровываетс  и очищаетс  с помощью НР-20 колоночной хроматографии с использованием смеси вода - ацетон (9:1) в качестве элюента, дава  1 г материала с т. пл. 200 С (разл.)о Пример 69. Калиева  соль 3S(Z)-3- С(2-амино-4-тиазолил)(карбоксиметокси )имино ацетил амино -2-оксо -азетидинсульфокислоты (1:1). 3S(Z)l-3- | (2-/ л4ино-4-тиазолил) tC(2- дифенилметокси)-2-оксоэтокси1 имино ацетил амино -2-оксо-1-азетидинсульфокислота , Калиева  соль (, 3 г. см. пример 30) смешиваетс  с 5 мл анизола. При -15 С добавл етс  25 мл трифторуксусной кислоты, и смесь перемешиваетс  в течение 10 мин. Медленно при 10°С добавл етс  прос той эфир (100 мл), а затем 50 мл пет ролейного эфира. Осадок суспендиру
u..
ети  с пх.и.чжплнием в 20 мл ноды и доводитс  до рИ 5,0 разбавленной гид роокисью кали . Продукт очищаетс  с /юмощью хроматографии на НР-20-ко-лонке , дава  3,0 г целевого соединени , т.-пл, 230--235°С (разл.) .
Пример 70. Калиева  соль (ЗБ( Z) -3 {( 2 амино 4 тиазолил) оксо-2 (фенилметокси)этокси имино аде тил амино| 2-ок зе тидин суль- фокислоты.
Следу  процедуре примера 28, но замен   (Z)-2 aMHHO ol 2-(дифенил- метокси),1 диметил 2 оксоэтокси имино 4 тиазолуксусную кислоту (z) 2 aMHHOti ( ( фенилме ТОКСИ )эток си имино 4 тиазолуксусной кислотой, получают целевое соединение , т. пл. (разл,),.
Пример 71. Калиева  соль t3-S(Z)-3-{(2-амино-2 Оксозтокси имино(2-амино-4-тиазолил)ацетил амино|-2-оксо-1-азетидинсульфокислоты .
Выполнение процедуры, описанной в примере 28, при замене (Z)-2-aминo-о 2- (дифенилметокси)-1,1-диметил -2-оксо этокси имино -4-тиазолуксу с- ной кислоты (Z)-2-амино-о(-(2-амино- -2-оксоэтокси)имино -4-тиазолуксусной кислотой дает целевое соединение ст. пл. 205-210 С (разл.).
Рассчитано, %: С 27,80; Н 2,50; N 19,50; S 14,80.
,, .S,
Найдено, %: С 27,72; Н 2,69; N 19,47; S 14,95.
Пример 72. Калиева  соль 3S(Z)-3- (2-амино-4-тиазолил)(ок- сиимино)-ацетил амино 2-оксо-1-азе- тидинсульфокислоты.
Раствор 0,6 г 90%-ного оксибен- зотриазола в 100 мл диметилформами- да перемешиваетс  в течение 1 ч с 10 г 4А молекул рных сит, фильтруетс , и фильтрат добавл етс  к раствору 0,004 моль тетрабутиламмониевой соли (S)-3-амино-2-оксо-1-азетидин- сульфокислоты (см. пример 6А) в ди- метилформамиде. Добавл етс  (Z)-2-амино-ci- (оксиимино) -4-тиа золук су С на  кислота (0,89 г) с последующим добавлением 0,91 г дициклогексилкар- бодиимида. Смесь перемешиваетс  около 16 ч, упариваетс  в вакууме, остаток раствор етс  в 20 мл ацетона и фильтруетс . Добавление раствора перфторбутансульфоната кали  вызьша-
7298148
ет оса удение целевого соединени . Хроматографи  на НР 20 СМОле дает 0,44 г продукта, т. пл. .
Пример 73. Калиева  соль 5 3-метокси-2-оксо-3-1 (2-тиенилацетил) амино -1-азетидинсульфокислоты.
А. Тетрабутиламмониева  соль -3-амино-3-метокси-2 Оксо-1-азетидинсульфокислоты .
10 30% смеси ацетон-вода пропускаетс  через колонку из Дауэкс 50WX2 (к ) и элюируетс  тем же растворителем . Общий элюат упариваетс  в , дава  95 мг продукта, коJ5 торый лиофилизуетс . Получают аморфный порошок, Т. пл. 120-135°С.
Вычислено, %: С 33,51; Н 3,09; N 7,82; S 17,89.
СюН,, .K
20 Найдено, %: С 33,46; Н 3,08; N 7,92; S 17,64.
Пример 74. Калиева  соль 3S(Z)-3-(2-амино-4-тиазолил) (карбоксиметокси)имино ацетил амино}- 25 -2-оксо -азетидинсульфокислоты.
Калиева  соль 3s(Z)-3-|(2-амино-4-тиазолил )2-оксо-2- фенилметокси зток-си имино ацетил амино}-2-оксо-1-азетидинсульфокислоты (0,1 г, см. 3Q пример 71) раствор етс  в смеси 5 мл этанола и 5 мл воды и гидрируетс  при комнатной температуре в присутствии 0,2 г паллади  на древесном угле. Через 2 ч катализатор отфильтровываетс , и оставшийс  раст вор сушитс  при температуре ниже 0°С, дава  целевое соединение, т. пл. 235°t (разл,),
Пример 75. Калиева  соль
0 3-{(s)- (аминокарбонил)амино -2-тиенилацетил амино j-3-метокси-2-ок со- -1-азетидинсульфокислоты, изомеры. К раствору тетрабутиламмониевой соли 3-амино-З-метокси-2-оксо-1-азе5 тидинсульфокислоты (277 мг, см. пример 46, метод II, часть А) в 15 мл сухого ацетонитрила при -20°С добавл етс  пиридин (71 мкл) (0,888 ммоль) и гидрохлорид (о)- 2-амино-4 -2-тие
0 НИЛ-5-(4Н)-оксазолина (166 мг). Смесь перемешиваетс  в течение 10 мин и добавл етс  еще одна доза пиридина (71 мкл) и оксазолина (166 мг). Еще через 10 мин растворитель удал етс 
5 при пониженном давлении, а остаток раствор етс  в смеси вода-ацетон и пропускаетс  через ионообменную смолу (20 мл AG 50W-X2, К®-форма, 20(Ь
49
400 меш.)с. Удаление воды из фракций 2-3 дает смесь диастереомеров (248 мг).
Продукт очищаетс , диастереомеры отдел ютс  на Диаионе AG НР-20 (130 мг) и элюируютс  водой. Изомер А элюируетс  во фракци х 23-28 (30 мг), а изомер В во фракци х 3 45 (30 мг) (8 мл фракции). Средние фракции (10 мг) объедин ютс  с фрак ци ми от других опытов. Вьщел етс  общее количество 35 мг изомера А и 59 мг изомера В. Анализ изомера А: т. Ш1. 158 165°С.
Вычислено, %: С 31,05; Н 3,29; N 13,18.
С,1 H..K 1/2 НО
Найдено, %: С 30,95; Н 2,97; N 12,98.
Анализ изомера В: т. пл. ( разл.).
Вычислено, %: С 31,05; Н 3,29; N 13,18; S 15,05.
С,, H,,., 1/2
Найдено, %: С 31,17; Н 3,09; N 13,13; S 15,09„
Пример 76с Дикалиева  сол 3 метокси 2--оксо 3 (фенилсульфоаце тил)амино 1 азетидинсульфокислоты.
К перемешиваемому раствору неочи щенной тетрабутиламмониевой соли 3- амино 3 метоксИ 2Х)Ксо 1 азетидин сульфокислоты (366 мг, см. пример и 38 мг буры в 35 мл сухого ацетонитрила при в атмосфере азота добавл етс  0,53 мл сухого пиридина с последующим двухминутным добавлением раствора моноэфирата сульфофенилацетилхлорида (348 мг) в 8 мл ацетонитрила. Через 20 мин растворитель удал етс  в вакууме} и остаток обрабатьшаетс  35 мл 0,5 М с рН 5,5 калийфосфатного буфера. Добавл етс  кислый сульфат тетрабу- тиламмони  (383 мг) и смесь экстра- гируетс  три раза метиленхлоридом. Метиленхлоридный слой сушитс  суль фатом натри  и упариваетс , дава  685 мг неочищенного продукта.
Неочищенный продукт объедин етс  с мг неочищенного продукта от другого опыта, и объединенное вещество очищаетс  на колонке СШШКАР СС-4 с использованием метиленхлори- да, а затем 2,4,6,8 и 10% метанола в метиленхлориде в качестве элюента - смесь примерно 6: 1 рацеми
7298150
ческих диастереомеров в форме тетра- бутиламмониевой соли, превращаетс  в калиевую соль с помощью пропускани  через Дауэкс 50W-X2 (К -форма)
5 СМОЛЬ с использованием 20% ацетона в воде в качестве растворител . Продукт лиофилизуетс , дава  171 мгмг целевого соединени , т, пл. 205210°С (разл.)о
0 Вычислено, %: С 29,51; Н 2,89; N 5,74; S 13,10.
C,,H,,N,0 S,K. Найдено, %: С 29,45; Н 2,74; N 5,61; S 12,82.
15 Пример 77. Дикалиева  соль 3-(карбоксифенилацетил)амино -3-ме- токси-2-оксо-1-азетидинсульфокислоты .
Калиева  соль ,3-диоксо-2-
20 т|)енил-3-(фенилметокси) пропил амино - -3-метокси-2-оксо-1-азетидинсульфо- кислоты (39 мг, см. пример 51) раствор етс  в метаноле (5 мл). Добавл ютс  безводньш карбонат кали 
5 (3,9 мг)и 10%-ный палладий на угле (19 мг), и смесь гидрируетс  при атмосферном давлении в течение 20 мин. Катализатор удал етс  фильтрованием, и фильтрат упариваетс  в вакууме, да30 ва  стекловидный остаток (34 мг), который лиофилизуетс  до атмосферного порошка, т. пл. 178-190С (разл.
Вычислено, %: С 35,20; Н 3,18; Н 6,32; S 7,23
5 ,- 0,5 Н,0
Найдено, %: С 35,51; Н 2,96; N 6,29; S 6,92.
Пример 78. Калиева  соль 3S(z)-3- (2-амино-4-тиазолил) 2 -(1,1-диметоксиэтокси)-1-(метилтио)-2-оксоэтокси имино ацетил амино}-2- -оксо-1-азетидинсульфокислоты.
Выполнение процедуры примера 73 и замена (z)-2-амино-о(.-(оксиимино)-.
J. -4-тиазолуксусной кислоты (z)-2-ами но-о(- Г( 2-(1 ,1 -диметилэтокси -1 - (тетилтио)-2-оксоэтокси}имино1-4- -тиазолуксусной кислотой дает целевое соединение, т. пл. 130°С (разл.).
Пример 79. Калиева  соль (+) -3-бутокси-3-(фенилметокси)карбонил амино -2-оксо-1-азетидинсульфокислоты .
Раствор 185 мг тетрабутиламмониевой соли-2-оксо-3- Ы-хлор-N-(фeншlмeтoкcи )кapбoнил }амино -1-азетидин
сульфоновой кислоты (см. пример 49А) в 1 мл диметилформамида охлаждаетс  до 78 С, и 0,73 н. п-бутоксид лити  {3,8 мл) в п-бутаноле добавл етс  при 78 С. Через 15 мин добавл ют 0,5 М моноосновный калиевьй фосфатньш бу фер, и продукт экстрагируют в дихлор метане (3 порции по 40 мл), сушат над сульфатом натри , фильтруют и концентрирзпот в вакууме. Получают 179 мг соответствующей тетрабутилам мониевой соли целевого соединени .
К раствору 109 мг тетрабутиламмо ниевой соли в ацетоне добавл ют кали евую соль перфторбутилсульфоноБой кислоты (60 мл) в ацетоне. Раство ритель удал ют в вакууме и добавл ют этилацетат, Продукт кристаллизуют, собирают и сушат. Получают 66 мг це левого соединени , т. пл. 186,5 187,5°С (разл.)„
Рассчитано, %: С 43,89; Н 4,67; N 6,85; S 7,81.
C,,S-.K
Найдено, %: С 43,69; Н 4,73; N 6,69; S 7,75,
Пример 80. Калиева  соль З+(Е) -3 метокси 3 {(метоксиимино) 2- (фенилметокси)карбонил амино 4 тиазолил ацетил амино 2 оксо 1 азетидинсульфокислоты.
Суспензи  тетрабутиламмониевой соли 3 амино 3 метокси 2 оксо 1 азе тидинсульфокислоты пример 46, ме™ тод II, часть А) (0,175 ммоль) и бо рата натри  (0,0175 ммоль) в 2 мл дихлорметана при О С обрабатываютс  28 мкл пиридина и 0,175 (Е)-с(,- (метоксиимино)-2- (фенилметокси) карбонил амино 4 тиазолилацетилхло рида. Через 1 ч смесь разбавл етс  дихлорметаном и резко охлаждаетс  водой . Органический слой промьгоаетс  водой, насыщенной солью, сушитс  и упариваетс  в вакууме. Остаток очища етс  на силикагеле Маллинкродт СИЛИ- КАР СС--4 (20 г), дава  43 мг соответствующей тетрабутиламмониевой соли целевого соединени .
Тетрабутиламмониева  соль (43 г) раствор етс  в 0,5 мл ацетона, к ней добавл етс  20 мг перфторбутан сульфоната кали  в 0,5 мл ацетона. После добавлени  3 мл простого эфира твердое вещество собираетс  и сушитс  в вакууме, дава  28 мг целевого .соединени , т. пл. 144- 146°С (разл,).
98152
Рассчитано, %: С 39,20; Н ,27; N 12,70; S 11,61.
Найдено, %: С 38,81; Н 3,88;
N 1 1,51; S 11,14.
Пример 81. Калиева  соль 3+(Z)-3 метокси 3 {(метоксиими HoTt 2(фенилметокси)карбонил амино 4 тиазолил ацетил амино 2-оксо 1 азетидинсульфокислоты.
Следу  процедуре примера 81, но замен   (E)-ci(,-(метоксиимино)-2 фе- нилметокси карбонил амино 4 ТиазО лилацетилхлорид (Z) -ot- (метоксиимино) -2- (фенилметокси)карбонил амино 4 тиазолилацетилхлоридом , получают целевое соединение, т. пл. 168 172°С (разл.).
Рассчитано, %: С 39;13; Н 3,85; N 11,70; Е 10,70.
N OgS,K . Н,,0 12ацетон. Найдено, %: С 38,92; Н 3,63; N 11,34; S 10,80.
Пример 82. Калиева  соль 3( (R)-O( - Г (,3 диоксо 1 -пиперазиннл) карбонил аминоЗфе НИЛ ацетил амино 3 метокси 2 оксО 1 азе тидинсульфокислоты.
к перемешиваемому раствору
0,69 ммоль тетрабутиламмониевой соли 3 амино 3 ме токси 2 ок со 1 а з е тидин сульфокислоты (пример 46, метод II, часть А) в 30 мл сухого ацетонитрила
при 20°С в атмосфере азота добавл  етс  242 мкл сухого пиридина с после дующим добавлением раствора 352 мг (R) (,3 диокси 1 пипера зинил)карбонип амино фенилацетилхло
рида в 4 мл ацетонитрила. Через 1 ч добавл етс  84 мкл пиридина с после дующим добавлением 117 мг названного хлорангидрида кислоты в 1 мл ацето нитрила. Реакционна  смесь перемеши
ваетс  в течение 20 мин, разбавл  етс  24 мл 0,5 М с рН 5,5 монооснов ного калийфосфатного буфера и концентрируетс  в вакууме дл  удалени  аце- тонитрила. Водный остаток экстрагиру-
етс  три раза хлористым метиленом, объединенные экстракты сушатс  (Na 30) и упариваютс . Остаетс  546 мг остатка. Пропускание остатка через силикагельную колонку с использованием метиленхлорида и затем 2, 4 и 6% метанола в метиленхлориде дает две фракции (285 и 173 мг) соответствующей тетрабутиламмониевой соли це- 53 Пропускание левого соединени  фракции через 4,5 г смолы floWex 50 Х2 (к ) с использованием в качестве элюента смеси ацетон вода дает 119 мг целевого соединени , 104 мг порци  этого вещестЁа наноситс  на колонку из смолы AG в воде. Последовательное элюирование водой, и ацетоном в воде дает 60 мг продукта в виде смеси (приблизительно 1:1) диастереомеров, Лиофи лизаци  60 мг фракции дает твердое вещество, т, пл. 171-172 С (разл.). Пример 83. Тетрабутилам мониева  соль N-( 3 бyтoкcи 2 oкca i cyльфo 3 aзeтидинил ) г2 фенилацет амид. Следу  процедуре примера 80, но замен   тетрабутиламмониевую соль 2 ОКСО-З-СК-хлор-Н- (фенилметокси) карбонил амино 1 азетидинсульфокис лоты тетрабутиламмониевой солью N-хлор-К- ( 2 оксо 1 сульфо 3 азетиди нил)-2 фенилацетамида (см, пример 47А приготовлени  соответствующей калие вой соли), получают целевое соеди нение в виде масла. 3,62 (s., 2Н, ШР Спектр (CDC1, ); 4,03 (ABg, 2Н, V - 7 ЦИК S, 1И, НН) и лов/с, СН); 6,98 7,30 млн.долей (s, 5Н5 Cgiig/c Пример 84, Калиева  соль (R)-3 метокси 2 оксо 3 (фенилацетил амино J - 1 азетидинсульфокислоты,, 1 М раствор комплекса диметилформ амид триоксид серы приготавливают путем медленного добавлени  триметил силил слорсульфоната к диметилформами ду при 0°С с последующим вакуумирова нием при 0,1 мм в течение 30 мин и при 0 25°С„ 50 мг (к)-и-(3 метокси 2 окСО 1 а3етидинил)-фенилацетамида в атмосфере аргона раствор ютс  в 0,2 мл безводного диметилформамида и охлаждаютс  до 0°С. Добавл ют холод ный 1 М раствор смеси диметилформами триоксид серы (0,428 мл),. Смеь пере мешиваетс  в течение 2 ч и выливаетс в 15 мл 0,5 г. моноосновного кгзлиево го фосфата. Раствор экстрагируетс  дважды дихлорметаном (вьшиваетс ) и добавл етс  73 мг бисульфата тетрабу тиламмони . Экстрагирование метаном (три 10 мл порций) дает в зкое масло после высушивани  и упари™ вани  в вакууме Хроматографи  на Mallinerodt-CC 4 силккаг.еле (50:1) с использованием 2%-ного метанола в ди 8154 хлорметане в качестве элюента дает 34 мг тетрабутиламмониевой соли (К)-3 метокси 2 оксо 3 (фенилацетил) амино 1 азетидинсульфокислоты. Ионообмен на Дауэкс 50W-X2 (К, 10 экв) дает целевую калиевую соль после ли офилизации водного элюента, т. пл, 130°С (разл.) oi +52°(С 0,5 вода), Пример 85. Калиева  соль (S) 1 этил 4 окси 3 метил 1Н пиразоло (3,4 Б пирилин 5 ил карбо НИЛ амино фенилацетил амино 2 оксо 1 азатидинсульфокислотьь Следу  процедуре примера 73, но замен   (Z)-2 амино о1(оксиимино)-4 тиазолуксусную кислотус/( 1 -этил 4 окси 3 метил 1Н пиразоло(3,4 Б пиридин 5 ил)карбонил амино бен золуксусной кислотой, получают целе т., пл. вое соединение, (разло)о С 39,20; Н 4,80; Рассчитано, % Ы 13,,06; S 4,98, C. Найдено,%: С 39,40; Н 3,74; N 12,76; S 4,94. Пример 86. Калиева  соль (Е)-3 ацетиламино 3 метокси 2 Оксо етидинсульфокисло ты. А о 3 Ацетиламино 1 1 карбокси 2 метил (пропил) -- (3R) -3 метокси 2 оксоазетщщн. К раствору бВ-цис 7 ацетиламино 7 метокси 3 метил 3 оксо 5 тиа 1 азабицикло 4.2.0 окт 2 ен 2 карбоно вой кислоты (650 кг) и бикарбоната натри  (191 мг) в воде добавл етс  суспензи  (11 мл) никел  Рене  прО мышленного сорта (0,6 г/мл), котора  предварительно бьта промыта до нейт ральности водойо Смесь помещаетс  в масл ную баню, предварительно нагре тую до l7Q°Cf и доводитс  до темпера туры дефлегмации за мин. При этом температура бани по,цдерживаетс  при 150 170°С. После нагревани  с обрат ным холодильником в течение 15 мин„ реакци  гаситс  охлаждением на бане о Катализатор удал ет.с  фильтрованием через цеолит, и фильт рат доводитс  (рН 11) до рН 2 с помо щью 1 Н, сол ной кислоты. После экст рагировани  водного раствора п ть раз этилацетатом объединенные экст ракты сушатс  сульфатом натри , раст воритель удал етс  в вакууме. Полу чают масло (487 мг)„ Хроматографи  на силикагеле дает продукт (элюиро ванный в хлороформ) в виде масла ( 381 мг), B.3-Ацетиламино 1 1(ацетилок си) -2;-метил (пропил) (3R )-3 метокси 2 оксоазетидин, Указанный азитидинон (464 мг) ра вор етс  в сухом ацетонитриле (15 мл и раствор продуваетс  аргоном в течение 15 мин. Добавл етс  ацетат меди (359 мг), масса перемешиваетс  в течение одной минуты дл  растворени  соли и добавл етс  тетраацетат свинца .(797 мг) Пока аргон продолжает барботировать через смесь, температз ра реакции поднимаетс  путем погруже ни  колбы на масл ную баню, предварительно нагретую и поддерживаемую при 55-65°С в течение 15 мин. Смеси дают возможность охладитьс  до комнатной температуры, фильтруют ее через цеолит, и фильтровальное средство тщательно промывают ацетонитрилом Растворитель удал ете   в вакзгуме из объединенного фильтрата и промывных жидкостей. Остаток беретс  в воду и экстрагируетс  четыре раза зтилаце- татом. Объединенные экстракты сушат- с  сульфатом натри , и растворитель удал етс  в вакууме. Требуемый продукт получают в виде масла (382 мг). C.(R)-N-(3-Метокси-2-оксо-1-азетидинил )ацетамид. Указанное масло раствор етс  в смеси метанол (10 мл):вода (1 мл), охлаждаетс  на бане из льда с метанолом при (10) - ( - 15)С. Далее добавл етс  карбонат .кали  (194 мг) с последующим добавлением боргидрата натри  (53 мг). После перемепшвани  при (-15) - (-8)°С в течение ПО мин растворитель удал етс  в вакууме, ос таток беретс  в воду, и раствор дово дитс  до рН 6 с помощью 1 н„ сол ной кислоты. Исчерпывающа  экстракци  этилацетатом, сушка сульфатом натри  и удаление растворител  в вакууме да ет масло (224 мг). Хроматографи  масла на силикагеле, элюирование смесью 5% метанол, 95% метиленхлорид дает масло (169 мг). Целевое соеди- нение кристаллизуетс  из смеси простого эфира и пентана, дава  131 мг вещества с т. пл. 106 112°С (спекание 103,5°С). D. Калиева  соль (К)-З-ацетиламино-3-метокси-2-оксо-1-азётидинсульфо- кислотыо В атмосфере аргона 50 мг (R)-3-ацетиламино-3-метокси-2-ОКСО-1-азетидина помещаетс  в колбу и охлаждаетс  до 0°С. Затем добавл етс  1 М раствор комплекса диметилформамид - трехокись серы в диметилформамиде (0,95 мл), и раствор перемешиваетс  в течение 15 мин. Содержимое колбы выливаетс  в 40 мл 0,5 н„ К,НРО раствора и экстрагируетс  дважды 10 мл метиленхлорида. К водному раствору добавл етс  тетрабутиламмонийсульфат (1,2 эквивалент-а). Полученна  смесь экстрагируетс  четырьм  Ю мл порци ми метиленхлорида. Экстракты затем сушатс  над сульфатом натри  и концентрируютс , дава  39 мг продукта. Тетрабутиламмо.ниева  соль превращаетс  в целевую калиевую соль пропусканием ее через колонку из Дауэкс 50Х2 (К). Концентрирование водной фракции дает 19 мг калиевой соли со спектром ЯМР, идентичным спектру прО дукта, полученного по ЕХ461 выделением из природных источников (пример 165). Пример 87. Калиева  соль (нк)3- ацидофенилацетил) амино -3-метокси-2-оксо-1-азетидинсульфоккслоты . Вычислено, %: С 36,90; Н 3,26; N 17,45; S 7,98. C,,K.O -5н о Найдено, %: С 35,94; Н 3,07; N 17,24f 8,02. Пример 88. Калиева  соль 3-Казидофенилацетил )амино -3-меток- СИ-2-ОКСО-1-азетидинсульфокислоты, изомер А. Смесь 1:3 рацемических дистерео- еров, полученную по примеру 88В, оставл ют сто ть в дейтерированной оде при комнатной температуре. Кристаллизуетс  изомер А. После охла г ени  маточна  жидкость удал етс , кристаллы (28 мг) сушатс  в вакуме при 40°С, То пл. 130С (разл.), виде монодейтерата. Рассчитано, %: С 34,78; Н 3,64; 16,90; 5 7,74. C,,,H,OOgN,SK-H О Найдено, %: С 34,66; Н.3,28; 16,88; S 7,70. Пример 89. Калиева  соль , 3+(R )1-3- С (4-ЭТИЛ-2,3-т;иоксо 1 пиперазинил )кар6онил амино фенил
ацетил амино 3 метокси 2-оксо- 1
азетидинсульфокислоты.
К перемешиваемому раствору но 3 метокси 2 оксо 1 азетидинсуль фокислоты в виде ее етрабутиламмо ниевой соли (0,69 ммоль, смотри при мер 74А) в 30 мл сухого ацетонитрила при 20 С в атмосфере азота добавл  етс  242 мкл сухого пиридина с пос ледующим добавлением раствора 352 мг (к)-оС- (,3 диоксо 1 пипвра зинил)карбонил амино фенилацетилхло рида в 4 мл ацетонитрила. Через 1 ч добавл етс  84 мкл пиридина с пос ледующим добавлением 117 мг хлоран гидрида кислоты в 1 мл ацетонитрила. Реакционна  масса перемешиваетс  в течение 20 мин, разбавл етс  24 мл 0,5 М моноосновного калийфосфатного буфера с рН 5,5 и концентрируетс  в вакууме дл  удалени  ацетонитрила. Водный остаток экстрагируетс  три раза метиленхлоридом. Объединенный метиленхлоридный экстракт сушитс  суль фатом натри  и упариваетс  до остат ка (546 мг). Пропускание данного вещества через колонку из СиликаАР СС с использованием метиленхлорида, а затем 2, 4 и 6%-ного метанола в ме тиленхлориде дает две фракции (285м и 173 мг) очищенного продукта в форм тетрабутиламмониевой соли.
Пропускание 173 мг порции через 4,5 г.Дауэкс (К )-смолы с использованием данного материала нано ситс  на колонку из HP 20 АС-смолы в воде. Последовательное элюирование водой, и ацетоном в вод дает 60 мг продукта в виде смеси (приблизительно 1:1) дистереомеров и 21 мг продукта в виде смеси (прибли зительно 9:1) диастереомеров. Лиофи лизаци  60 мг фракции дает целевое соединение, т. пл. 171-172 С (раэл.)
Вычислено, %: С 41,23; Н 4,37; N 12,65; S 5,78 CieHai B SK -но Найдено, %: С 41,39; Н 4,2; N 12,58; S 5,63.
Лиофилизаци  21 мг фракции дает целевое соединение с т. пЛ. ( разл.)
Вычислено, %: С 41,23; Н 4,37;
N 12,65
С,Н NgO SK. Найдейо, %: С 41,43; Н 4,11; N 12,28.
Обработка 285 мг фракции тетрабу тиламмониевой соли смолой Дауэкс 50 Х2 (к ) дает 145 мг калиевой соли, котора  объедин етс  с остальными 15 мг упом нутой 119 мг порции кали евой соли, полученной с использова нием смолы Дауэкс. Пропускание дан ного материала через , как уже описано, дает дополнительно 31 мг продукта в виде смеси (приб лизительно 1:1) дистереомеров и дополнительные 42 мг продукта в виде смеси (приблизительно 9:1) диастереомеров . Общее количество смеси ди- астереомеров (1:1) составл ет 91 мг а общее количество смеси (9:1) диас- тереомеров составл ет 63 мг.
Пример 90. Калиева  соль 33(г)(метоксиимино)12-((фе нилметокси)карбонил амино -4-тиaзo- лил aцeтил aминoj -2-оксо-1-азетидин сульфокислотЫо
К раствору тетрабутиламмониевой соли (3)-3 амино 2 оксо 1 азатидин сульфокислоты (0,170 ммоль, см. пример 6А) и бората натри  0,170 ммоль в 2 мл метиленхлорида при добавл етс  пиридин (64 мкл) и (Z)-o;-(Meтоксиимнно )-2- (фенилметоксй)кар- бoнил aминoJ 4 Tиaзoлaцeтилxлopид (0,51 ммоль). Через 40 мин реакционна  смесь разбавл етс  метиленхлори дом и водой с последующим добавлени ем 0,1 М тетрабутиламмонийсульфата, буферированного до рН (5,1 мл). Ор ганический слой отдел етс  и промываетс  водой, доводитс  до рН 2, промываетс  водой, доводитс  до рН 7 затем промываетс  водой, насьщенной хлористым натрием, сушитс  над сульфатом натри , фильтруетс  и концентрируетс  в вакууме. Остаток очищаетс  на СиликАР СС-4 силикагеле (10 г) и продукт элюируетс  смесью 10%-ньй метанол - метиленхлорид.
Тетрабутиламмониева  соль после растворени  в смеси ацетон - вода пропускаетс  через ионообменную смолу (8 МП, AG 50W-X2, К -форма 100200 меш). Удаление воды в вакууме из фракций 1-2 дает 40 мг целевого соединени , т. пл. 172-174 С (разл.).
Вычислено, %: С 37,84; Н 3,33; N 12,99; S П,87.
CuHisNgOeSgK
Н,0 С 37,95; Н
Найдено, 12.73; S 11,53.
59
Пример 91„ Калиева  соль (+)-3 бутокси 2 оксо3 Цфанилаце тил)амино 1 азетидинсульфокислоты.
A.Тетрабутиламмониева  соль 3 - хлор (фенилацетил) амино Z-okco 1 азетидинсульфокислоты.
Раствор тетрабутиламмониевой соли {S) (фенилметокси)карбо НИЛ ja инo l aзeтидинcyльфoкиcлoты (350 мг, см, пример 4) в метиленхло риде (3 мл) добавл етс  к суспензии бората натри  (1,27 г) в 5, растворе гипохлорита натри  (4,72мл) и воды (20 мл) при . Через 1 ч до добавл етс  0,5 М моноосновный фос фат кали  (25 мл), и смесь экстраги руетс  три раза метиленхлоридом (50 мл порци ми) Органические экстракты сушатс  над сульфатом натри , фильтруютс  и концентрируютс  в вакууме , дава  344 мг целевого соединени . .
B.Тетрабутиламмониева  соль (j;)-3 буток си-2 оксо--3( фенилацетил) амино -1-азетидинсульфокислоты.
Раствор тетрабутиламмониевой срли (фенилметокси)карбонил амино -1-аэетидинсульфокислоты (344 мг) в иметилформамиде (5 мл) добавл етс  к 0,73 н. к бутилату лити  вн -бутаноле (6 мл) и диметилформамиде (1 мл) при в инертной атмосфере . Через 10 мин смесь разбавл етс  0,5 М раствором моноосновного фосфата кали  (175 мл). После экстрагировани  три раза метиленхлоридом органический экстракт сушитс  над сульфатом натри , фильтруетс , и растворитель удал етс  в вакууме. Остаток очищаетс  на СИЛИКАР СС-4-сшшкагеле (80 г), и целевое соединение (130 мг) элюируетс  4-8%-ным метанолом в метиленхлориде.
C.Калиева  соль (+)-3-бутокси-2 оксо-3- (фенилацетилТамино - -азети- динсульфокислотыо
Тетрабутиламмониева  соль (+)-3- бутокси 2 оксо-3-(фенилацетил)ами- о -1-азетидинсульфокислоты (43 мг) аствор етс  в водноацетоновой смеси (9:1) и наноситс  на катионообменную олонку (Дауэкс AG МР 50W-X2, 100200 меш, 5 г, )opMa). Продукт элюруетс  водой, и элюат концентрирует-   в вакууме, дава  20 мг целевого оединени , т. пл. 122-125С.
7298160
Вычислено, %: С 44,66; Н 4,96; N 6,95; S 7,94.
С,5Н,а йОб-К- 1/2 Найдено, %: С 44,77; Н 4,76; 5 N 6,76; S 7,75.
Пример 92. Калиева  соль (+)-3-этокси-2-ОКСО-2-3-Г (фенилацетил )амино1-1-азетидинсульфоки ело ты.
Тетрабутиламмониева  соль 0 (фенилацетил)амино -2-оксо-1-азети- динсульфокислоты (200 мг, см. пример 92А) в диметилформамиде (4 мл) добавл етс  к 0,5 н. этилату лити  в этаноле (12,20 мл) при -78 С в 5 инертной атмосфере. Через 10 мин смесь разбавл етс  0,5 М раствором одноосновного фосфата кали  (15 мл). После экстрагировани  три раза метиленхлоридом органический слой су0 шитс  над сульфатом натри , фильтру етс , и растворитель удал етс  в вакууме . Остаток очищаетс  на СИЛИСАР СС-4-силикагеле (20 г), и тетрабутил аммониева  соль продукта (40 мг) элю 5 ируетс  2%-нь м метанолом в метиленхлориде .
Тетрабутиламмониева  соль раствор етс  в .водно-ацетоновой смеси (9:1) и помещаетс  на катионообменную ко- 0 лонку (Дауэкс AGMP 50W-2X, 100 200 меш., 5 г, К --форма). Продукт элюируетс  водой. Элюат концентрируетс  в вакууме, дава  25 мг целевого соединени , т. пл. 94-96°С. Вычислено,%: С 42,62; Н 4,10;
5
N 7,65; S 8,74.
С,, H,5N,,
Найдено, %: С 40,36; Н 3,66; N 6,77; S 8,44.
40
Пример 93. Калиева  соль 3+( Z) -3- С (2-амино-4 Тиазолил) (не- токсиимино)ацетил амино -3-метокси- -2-ок со-1-азе тидинсульфокисло ты.
Тетрабутиламмониева  соль 3-ами- но-3-метокси-2-оксо-1-азетидинсуль- фокислоты (см. пример 46, метод II, часть А) раствор етс  в ацетонитриле (20 мл) и пиридине (1 мл) и добавл -
етс  к энергично перемепшваемой суспензии (г)-с11.-(метоксиимино)-2 амино- -4 тиазолацетилхлорида в ацетонитриле (20 мл), охлажденной до 0-5°С. После перемешивани  холодной смеси в
течение 1 ч смесь разбавл етс  0,5 М раствором одноосновного фосфата кали  (100 млКрН смеси 4,8), и растворитель удал етс  в вакууме. Смесь 61 беретс  в минимальное количество воды , содержащей наибольшое количество ацетона. Хроматографи  на ионообменной смоле (AG50W-X2, 100-200-меш. К -форма, 200 мл) дает сырой проденет в виде калиевой соли после элюирова- ни  водой. Дальнейша  очистка на НР-20-смоле (200 млО с использованием воды в качестве элюента дает 59 мг продукта в виде порошка после растирени  со смесью ацетонитрил простой эфир, а затем дважды простым эфиром. Продукт представл ет собой аморфный порошок, который медленно плавитс  и разлагаетс  при температуре выше . Вычислено, %: С 28,77; Н 2,90; N 16,78; S 15,36; К 9,37. С,, .SK Найдено, %: С 27,77; Н 2,82; N 15,87; S 13,63; К 10,11. Пример 94, Калиева  соль ЗЕ(К) и 3S(S) -3-{(аминокарбонил )аминоJ фенилацетил аминоj -3-ме- токси-2-оксо-1-азетидинсульфокислоты , A,Внутренн   .соль (+)3-(амин эфе нилаце ти л) амино -3-ме ток с и- 2-ок со-1-азетидинсульфокислоты. Калиева  соль {+)-3-(азидофенил аце тил) амино си-2-ок со- 1 - -азетидинсульЛокислоты (209 мг, см. пример 88) раствор етс  в 60 мл сухого метанола. Добавл ютс  безводна трифторуксусна  кислота (0,6 мл) и 10%-ный палладий на угле (105 мг)., и смесь гидрируетс  в течение 1 ч., Катализатор удал етс  фильтрованием и фильтрат упариваетс  в вакууме, дава  271 мг неочищенного продукта. B.Калиева  соль Зн(к) и 3S(S (( аминокарбонил) амино фенилацетил амино -3-метокси 2 оксо-1-азетидинсульфокислоты , Калиева  соль (+)-3-(аминофенилацетил )амино -З-метокси-2-оксо -азе тидинсульфокислоты (271 мг) раствори :егс  в 6,5 мл воды. Добавл етс  цн;а нат кали  (87 мг), и смесь перемешиваетс  при комнатной температуре в течение 3 ч. Раствор концентрируетс в вакууме до 2 мл и хроматографиру етс  на 100 мл колонке AG с использованием воды в качестве элюе та. После лиофилизации вьоделчетс  изомер А (29 мг), т. пл. раз Вычислено,%: С 36,44; Н 3,99; N 13,07; S 7,48, 81 C,,SK Найдено, %: С 36,35; Н 3,79; N 12,81; S 7,32. Пример 95. Калиева  соль t3R(s) и 38(Н)(аминокарбонил )амино фенилацетил амино} 3-метокси-2 оксо-1 азетидинсульфокислоты . Нар ду с калиевой солью ЗР(к) и 3S(S)-3- (аминокарбонил)амино фенилацетил амино -3 метокси-2-оксо-1-азетидинсульфокислоты , полученной в примере 95, получают 2Г мг калиевой соли 3R(S) и 3S(R) -3-{(аминокарбонил )амино фенилацетил амино 3 метокси 2-оксо-1-азетидинсульфокислоты в ви -,е лиофилизата, т. пл. 160°С (разл,). Вычислено, %: С 35,69; Н 4,14; N 12,81; S 7,33 сесквигидрат 13 -if . Найдено, %: С 35,98; Н 3,87; N 12,50; S 7,32. Пример 96. Калиева  соль 3-.-(3).-3.метокси-3- { (2-оксо-З (фенилметилен)амино 1-имидазолидинил карбонил амино 2-тиенилацетил1 амино -2-оксо-1-азетидинсульфокислоты . К перемешиваемому раствору тетра- бутиламмониевой соли З-амино-З-меток СИ-2-ОКСО-1-азетидинсульфокислоты (306 мг неочищенного вещества, содержащего предположительно 274 мг органического вещества, полученного, как описано в примере 74) в 20 мл сухого ацетонитрила при -20°С в атмосфере азота добавл етс  0,30 мл сухого пиридина с последующим добавлением 484 мг (s)-(2-оксо-З-фенилметилен) амино-1 имидазолидинил карбонил ами- но-2-тиенилацетилхлорида, частично растворенного и суспендированного в 10 мл сухого ацетонитрила. Реакционную массу перемешивают и оставл ют сто ть до достижени  ею температуры 0°С в течение 1 ч. , Реакционна  смесь разбавл етс  большим объемом метиленхлорида, а затем обрабатываетс  22 мл 0,5 М с рН 5,5 одноосновного калийфосфатного буфера. Водный слой промываетс  метиленхлоридом , и объединенный мети- ленхлоридный экстракт промываетс  водой, сушитс  сульфатом натри  и упариваетс  до остатка (508 мг). 0статок хроматографируетс  на 50 г СИЛИСАР СС-4 с использованием мети- ленхлорида, а затем 2 и 4%-ного ме-. танола в метиленхлориде. Получают
63
251 мг тетрабутиламмониевой соли це левого соединени .
К данной соли (251 мг) в ацетоне добавл етс  раствор 107 мг калиевой соли перфторбутансульфокислотб в не скольких миллилитрах ацетона. Добавл етс  этилацетат, осадок промыва етс  три раза этилацетатом с центри фугированием, сушитс  в вакууме при мм в течение 2 ч, дава  95 мг требуемой калиевой соли в виде смеси (приблизительно 1:2) диастереомеров имеющей т. пл. 200 С, с разл.
Вычислено, %: С 42,85; Н 3,60; N 14,28; S 10,87,
С 2Найдено , %: С 43,02; Н 3,74;
N 13,94; S 10,71.
Пример 97. Калиева  соль (+цис)-4 метил 2 оксо 3 (фенилметокси )карбонил амино 1 азетидинсулфоки ел о ты.
АО Ы-Бензилокси трет. треонинамид. Термин бок используес  дл  обозначени  бутоксикарбонила
Раствор 6,9 г д, 1 третбок алло треонина и свободного.амина, получе ного из 5,3 г 0 бензилгидроксиламнн xHCl приблизительно 0,033 моль, освобождение с использованием смеси этилацетат - бикарбонат натри  , в 80 мл тетрагидрофурана обрабатывает с  4,82 г N-оксибензотриазола и 6,5 г дициклогексилкарбодиимида в 20 мл тетрагидрофурана. После пере мешивани  в течение примерно 16 ч при комнатной температуре суспензи  фильтруетс , концентрируетс  в ваку уме и хроматографируетс  на 400 мл колонке силикагел . Элюирование этилацетатом в хлорофор не дает 6,8 г целевого соединени  в виде фракций (по 20 мл кажда ) 7-22.
В. (цис)Ы-Бензилокси 3 трет бутоксикарбониламино 4 метилазети динон.
Раствор 6,8 г К-бензилокси Трет бок аллотреонинамида в 200 мл тет рагидрофурана перемешиваетс  пример но 16 ч с 5,24 г трифенилфосфина и 3,2 мл диэтилазодикарбоксилата. Растворители упариваютс  в вакууме, и остаток хроматографируетс  на :500 мл колонке силикагел . Элюирова ние метиленхлоридом с последующей кристаллизацией из простого эфира да ет в целом 2,65 г азетидинона. Рех
7298164
роматографи  маточной жидкости и смешанных фракций дает дополнительно 0,6 г продукта. Кристаллизаци  пор ции дважды из простого эфира () 5 дает аналитическую пробу целевого соединени  ст. пл. 140 142с.
С. (ьцис)-3 трет Бутоксикарбонил амино 1 оксо 4 метилазетидинон.
Раствор 3,2 г цис К-бензилокси 3
fO трет бутоксикарбониламино 4 метил азетидинона в 200 мл этано ла перемешиваетс  в атмосфере водо рода с 0,7 г паллади  на угле. Через 40 мин суспензи  фштьт
15 руетс  (потребление 249 мл) и фильт
рат упариваетс  и растираетс  с эфи
ром, дава  в виде двух съемов 2,05 г
твердого вещества, т. пл. С.
Do (+цис)-3 трет Бутоксикарбонил
20 амино 4 метилазетидинон.
Раствор 2,05 г цис 3 трет бутилок сикарбониламино окси 4 метилазети динона в 60 МП метанола суммарно об рабатываетс  90 мл 4,5 М ацетата ам5 мони  (40, 20 и 30 мл порции) и 45 мл 1,5 М трихлорида титана (20, 10 и 15 мл порции). Второе и третье добав лени  осуществл ютс  через 15 и 20 мин соответственно. Через 135 мин раствор
0 разбавл етс  равным объемом хлорида натри  и экстрагируетс  тре м  300 мл порци ми этилацетата. Объ единенный органический слой промыва етс  смесью бикарбоната нат ри  и насьш1енной соли (по 100 мл),
5 сушитс  и упариваетс . Растирание с эфиром дает двум  порци ми 1,65 г твердого вещества. Порци  первого сбо сбора перекристаллизовываетс  из прО
.- стого эфира, дава  аналитическую прО бу. т. пл. ,5°С.
Е. (+цис)3 Бензилоксикарбонилами но 4 метилазетидинон.
Раствор 1,55 г цис 3 трет бутокси-
-.карбониламино 4 метилазетидинона в 4 мл метиленхлорида и анизола, вз  тых раздельно, охлаждают до 0,5с и добавл ют 50 мл холодной трифторуксус ной кислоты. Через 90 мин растворитеQ ли упариваютс  в вакууме (бензол до бавл етс  и упариваетс  три раза). Остаток раствор етс  в 25 мл ацетона, начальный рН (2,5) доводитс  до 7 с помощью бикарбоната натри 
- и добавл етс  2 мл бензилхлорформата. Раствор оставл етс  на 4 ч при 0°С и рН 7, ацетон удал етс  в вакууме, дава  суспензию, котора  фильтрует- 65 с . Фильтрат насьпцаетс  солью и экстрагируетс  метиленхлоридом. ТЕ:ердое вещество раствор етс  в метиленхло риде и сушитс . Органические слои объедин ютс , концентрирук1тс , и оС таток хроматографируетс  на 200 мл силикагельной колонке. Элюирование смесью в соотношении 3:1 хлороформа и этилацетата дает 850 мг целевого соединени  в виде фракций (по 100 мл кажда ) о Кристаллизаци  неболь шой пробы из простого эфира дает аналитическую пробу, т. пл„ 165 Ь6°С. F. (+цис)4НЧетил 2 Оксо 3 (фе нилметокси)карбонил jaMHHoJ-l-aaeTH- динсульфокислота, калиева  соль К суспензии цис 3 бензилоксикарбо ниламино 4 метилазетщ1,инона {О,,75 г в 7 мл диметилформамида (высушенный после просеивани  через сито 4А, ак ;тивированный при 320С в течение 15 ч в потоке аргона) и метиленхло рида (высушенный основанием АЦ О,, ) , .вз тых раздельно, добавл етс  1,66 г комплекса пиридин триоксида-серы. После 3 ч перемешивани  при комнатной температуре в атмосфере азота добавл етс  дополнительное количество (1,66 г) комплекса триоксида пи ридин-сера. Реакционна  смесь затем перемешиваетс  при комнатной темпе ратуре Б течение около 16 ч. Диметил формамид удал етс  в вакууме, дава  4,6 г остатка, который раствор етс  в 300 мл 0,5 М раствора моноосновно го фосфата кали  (40°С в течение 10 15 мин). Раствор охлаждаетс , прО пускаетс  через колонку со смолой НР-20 (3 X 60 см) с 400 мл 0,5 М мо ноосновного фосфата кали  и 1 л ди™ стиллированной воды при соотношении 14:1 смеси вода ацетон, дава  280 мг продукта в виде фракций 13 и 26 (по 100 мл кажда ). Кристаллиза ци  из смеси МеОН петролейный эфи дает 757,5 мг аналитической пробы. Т. пл. 2 4 215С (разл.) Вычислено, %: С 40,90; Н 3,72; N 7,95; S 9,10;, К 11,10. ,jN,2SOgK Найдено, %: С 40,43; Н 3,60; N 7,89; S.8,69; К 10,82. Пример 98. Калиева  соль (33-транс)4 метш1 2 оксо 3 |(фе нилмeтoкcи)кapбoнилJ амино -1 азети динсульфокислоты. 8166 Следу  процедуре примера 98, но замен   d, 1-трет-бок-аллотреонин l-трет-бок-треонином, получают целевое соединение, т. пл. 133-135°С. Вычислено, %: С 40,90; Н 3,72; N 7,95; S 9,10; К 11,10. Р Т-Т Г СК 12 SK ; Найдено, %: С 40,72; Н 3,60; N 7,99; S 8,80; К 10,82. Пример 99. Калиева  соль (3S -транс) -4-метил-2-оксо-3-(фенилацетил )амино - 1 -азе тидинсульфокисло ты. А. (3s)-3-Амино 4-метил-2-оксо-1- -азетидинсульфокислота, тетрабутил- a rмoниeвa  соль. Калиева  соль (48-транс)-4-метил- -2-оксо-3- (фенилметокси)карбонил амино -1-азетидинсульфокислоты ( 352,4 мг, см. пример 99) раствор етс  в 20 мл дистиллированной воды и обрабатываетс  373,5 мг ммоль) кислого тетрабутилсульфата аммони . После перемешлвани  при комнатной температуре в течение 10 мин раствор экстрагируетс  три раза 10 мл порци ми метиленхлодэида после насьщени  хлористого натри , Метиленхлоридный слой сушитс  над сульфатом натри  и упариваетс  в вакууме, дава  536 мг тетрабутиламмониевой соли, котора  гидрируетс  с использованием 270 мг .10%-ного паллади  на активирс ванном угле в 25 мл диметилформамида. Смесь фильтруетс  через цеолит, и промываетс  дважды 2,5 мл порци ми диметилформамида , дава  целевое соединение в растворе. В. Калиева  соль (33-транс)-4-метил-2-оксо-3- (фенилацетил)амино -1- -азе тидинсульфоки ело ты. Неочищенна  тетрабутиламмониева  соль (3S)3-амино-4-метил-2-оксо-1- -азетидинсульфокислоты из части А (объединенный фильтрат и промывные воды) обрабатьшаетс  при 206 мг дициклогексилкарбодиимида, 153 мг N-оксибензотриазола и 138 мг фенилуксусной кислоты. Реакционна  смесь перемешиваетс  при в течение 1- ч, а затем при комнатной температуре в течение 2 ч. Получаю1цийс  в результате осадок отфильтровываетс , фильтрат упариваетс  в вакууме, остаток раст вор етс  в 10 мл ацетона и фильтру етс о Фильтрат обрабатываетс  25 мл ацетона, насыщенного иодом кали .
67
а затем 200 мл простого эфира. Полу чающеес  в результате твердое веще ство (752,7 мг) представл ет собой смесь калиевой и тетрабутиламмоние- вой солей целевого соединени ь Твер дое вещество раствор етс  в 50 мл 0,5 М моноосновного фосфата кали  и наноситс  на НР 20 колонку. Элюирование ВОДОЙ, а затем смесью вода ацетон дает несколько фракций, которые объедин ютс  и упариваютс , дава  очищенную тетрабутиламмониевую соль. Водный раствор данного матерИ ала пропускаетс  .через Дауэкс 50W-X2 (к -форма), дава  целевую калиевую соль (121,4 мг). Растирание со сме СЬЮ ацетон - гексан дает 104,6 мг це левого соединени , т. пл. 211 213°CciВычислено , %: С 41,72; Н 4,09; N 8,11; S 9,28; К 11,32. полугидрат и
Найдено, %: С 41,70; Н 4,01; N 8,07; S 9,01; К 11,02.
Пример 100. Калиева  соль (цис) с О-З- (фенил аце тил)амино 1 азетидинсульфокислоты.
Приготавливаетс  раствор 320 мг алиевой соли (нн)ЦИС 4 метил 2 ОК со--3(фенилметокси)карбонил амино l-азетидинсульфокислоты (см, прИ ер 98) в 20 мл воды, содержащей 483 мг кислого тетрабутиламмоний-сульфата , и доводитс  до рН 5,5. Экстрагирование шестью 25 мл порци- ми метиленхлорида дает 517,3 мг масла. Раствор данного вещества в 15 мл диметилформамида перемешиваетс  с 400 мг паллади  на древесном угле в атмосфере водорода в течение 90 мин. Катализатор отфиль тровьшаетс  и фильтрат перемешиваетс  с 150 мг фенилуксусной кислоты, 1б9 мг N-оксибензотриазола и 247 мг дициклогексилкарбодиимида в течение 7,3 ч. Растворитель удал етс  в вакууме , и остаток раствор етс  в 20 мл ацетона и фильтруетс . Фильтрат обрабатываетс  25 мл 0,044 М йодида кали  в ацетоне. Разбавление равным объемом простого эфира дает твердое вещество (330 мг), которое наноситс  на 50 мл HP-20-колонку в 20 мл 0,05 М одноосновного фосфата кали . Элюирование 200 мл воды, а затем смесью 1:9 ацетон-вода дает КуЛоп-положительный материал во фракци х (50 мл) 6-10. Упаривание
7298168
фракций 7-9 дает 81 мг твердого вещества . Перекристаллизаци  из смеси ацетонитрил-вода дает 46 мг целевого соединени , которое разлагаетс 
5 при температуре больше 205°С. Второй сбор (6 мг) получаетс  из фильтрата. Дополнительные 5 мг получаютс  из фракций 6 и 10 с помошью упаривани  и перекристаллизации.
10 Вычислено, %: С 42,84; Н 3,89; N 8,33; S 9,53; К 11,62. С„Н N.OSK
Найдено, %: С 42,75; Н 3,82; N 8,32; S 9,26; К 11,63.
15 Пример 101. Калиева  соль (Z),4 (2-амино-4-тиазолил )(метоксиимино)ацетил амино 4-метил-2--оксо-1-азетидинсульфокислоты .
20 А. Тетрабутиламмониева  соль (3S-транс )-4-метил-2-оксо-3- (фенил- метокси)карбонил амино -1-азетидинсульфокислоты .
Калиева  соль (35-транс)-4-метил5 -2-оксо-З f(фенилметокси)карбонил амино1-1-азетидинсульфокислоты (352,4 мг, см. пример 99) раствор ет- с  в 20 ил воды, и добавл етс  кислый сульфат тетрабутиламмони 
0 (373,5 мг). Водный раствор экстрагируетс  три раза метиленхлоридом, и объединенные экстракты сушатс  над сульфатом натри . После удалени  растворител  получают 534,6 мг целево-
5 го соединени .
В. Калиева  соль 3S- Зо(. (Z) , 4р}-3- f2-амино-4-тиазолил )(метоксиими но)ацетил}амино -4-метил-2-оксо-I-азетидинсульфокислоты .
0
Раствор 534,6 мг тетрабутиламмониевой соли (3S-транс)-4-метил-2-ок- со-3 (фенилметокси)карбонил амино - -1-азетидинсульфокислоты в 20 мл
5 диметилформамида гидрируетс  с 220 мг 10%-ного паллади  на активированном угле при атмосферном давлении в течение 2,75 ч; поглощение водорода составл ет 26,3 мл. Смесь фильтруетс 
0 и промываетс  дважды 2,5 мл диметил- формамида. Фильтрат и промьганые воды (всего приблизительно 25 мл) перемешиваютс  в атмосфере азота с 161 мг (Z) -ct- (метоксиимино) - 2-амино-4-тиа 5 золуксусной кислоты, 136 мг N-окси- бензотриазола и 164,8 мг дициклогек- силкарбодиимида. Смесь перемешиваетс  в атмосфере азота примерно 16 ч.
69
Диметилформамид удал етс  в вакууме и камедеобразный остаток раствор ет с  в ацетоне и фильтруетс  дл  уда Ленин мочевины. К фильтрату Добавл  етс  раствор, содержащий 272 мг (0,8 ммоль) калиевой соли перфторбу тансульфокислоты в 0,8 мл ацетона. Суспензи  разбавл етс  равным объе мом простого эфира и фильтруетс , дава  325,5 мг неочищенного продукта , который очищаетс  с помощью- хро матографии на 75 мл HP-20 AG. Элюирование 400 мл воды и 400 мл смеси (9:1) вода - ацетон 50 мл фракци ми дает 335 мг во фракци х 3-10. После растирани  со смесью ацетон гексан из фракций 3-5 получают 97,3 мг аналитического образца. Аналогичное растирание фракций 6-10 дает дополнительно 90,4 мг продукта в виде твердого вещества.
Вычислено, %:-С 29,,92; Н 3,01; 17,45; S 15,97; К 9,,74.
N
Чо
Найдено, %: С 30,32; Н 3,49;;
Ы 15,82; S-13,95; К 10,45,
ЯМР-спектр ( °° J 7); 3,97,(ЗН, s): 4,30 (IH, дублет квартета, J 7,3), 4,70 (1Н, д., J 7); 6,95 млн.долей (1К, s). ;
Пример 102. Дикалиева.  соль 3S- 3oL(L), 4 ( 2-амино-4-тиазолил ) (1-карбокси 1 ме1илэтокси) имино аЦетил амино 4 метил-2-оксо- 1-азетидинсульфокислотЫс
А. Н-Бензилокси-трет-бок треонин- амид.
Раствор 8,76 г трет-бок-треонина и свободного амина из 6,4 г гидрохло- рида О-бензилоксиамина (высвобождение смесью этилацетат-бикарбонат натри ) в 100 мл тетрагидрофурана обрабатываетс  6,12 г N-оксибензотриазола и 8,24 г дициклогексилкарбо- диимида в 20 мл тетрагидрофурана. Смесь перемешиваетс  в атмосфере азота в течение 26 ч фильтруетс  и упариваетс  в вакууме. Остаток хроматографируетс  на 300-граммовой сили силикагельной колонке (элюирование хлороформом и смесью :1слороформ этилацетат 3:1), дава  7,2 г соединени . Кристаллизаци  из смеси простого эфира и гексана дает 4,18 г целевого соединени .
В. (ЗЗ-транс)-И-Бензилокси-3-трет-бутоксикарбониламино- -метил- азетидинон.
7298170
Раствор 12,67 г амида К-бензилокси-трет-бок-треонина , 11,5 г трифенилфосфина и 6,23 мл диэтилазодикарбоксилата в 380 мл тетрагидрофурана
5 перемешиваетс  в атмосфере азота примерно 16 ч. Раствор упариваетс  и хроматографируетс  на 900-граммовой колонке из силикагел . Элюирование смесью хлороформа и этилацетата
10 (3:1) дает 13,69 г соединени , которое кристаллизуетс  из смеси простого эфира и гексана, дава 9,18 г целевого соединени .
С, (ЗЗ-транс)-3-трет-Бутоксикарбо15 ниламино-1-оксн-4-метилазетидинон.
Раствор 9,18 г (ЗS-тpaнc)-N-бeнзилoкcи-3-трет-бyтoкcикapбoнилaминo- -4-метилазетидинона в 300 мл 95%-но- го этанола перемешиваетс  в атмосфе-
20 ре водорода с 1,85 г 10%-ного паллади  на активированном угле о Через 141 мин суспензи  фильтруетс  и упариваетс  в вакууме Остаток перекри- сталлизуетс  из смеси простой эфир-
25 гексан, дава  5,2 г целевого соединени 
S, (ЗЗ-транс)-3-трет-Бутоксикарбониламино-4-метш1азетидиноно
Раствор 4,98 г (3S-транс)-3-трет- -бутоксикарбониламино-1-окси-4-ме- тилазетидинона в 200 мл метанола обрабатываетс  132 мл 4,5 М ацетата аммони , а затем 66 мл 1,5 М трех- хлористого титана и перемешиваетс  в течение 4,5 ч. Водный раствор разбавл етс  равным объемом 8%-ного хлористого натри  и экстрагируетс  этилацетатом, дава  3,48 г неочищенного продукта. Перекристаллизаци  из смеси простой эфир-гексан дает 3,3 г целевого соединени .
Е. (38-транс)-3-Бензилоксикарбо ,ниламино-4-метилазетидинон,
Раствор 3,3 г (3s-транс)-3-трет- S бутоксикарбониламино-4-метилазетидинона в 10 мл каждого из дихлорме- тана и анизола охлаждаетс  до О С и добавл етс  112 мл трифторуксусной кислоты. Раствор перемешиваетс  в течение 90 мин и упариваетс  в вакууме (добавл етс  бензол и упаривае г- с  три раза). Остаток раствор етс  в 70 мл ацетона, и раствор доводитс  до рН 75%-ным раствором бикарбоната. 55 натри . Добавл етс  всего 5,33 г бензилхлорформата на прот жении 1 ч при рН 6,5-7,5. Смесь перемешиваетс  30 мин при рН 7, разбавл етс  100 мл
насыщенной соли и экстрагируетс  этилацетатом (трем  400 мл порци ми) Остаток, полученный с помощью упаривани , хроматографируетс  на ровой снликагельной колонке.,Элюиро вание смесью хлороформ этилацетат (4:1) дает 2,19 г соединени . Крис-таллизаци  из смеси эфира и гексана дает Г,125 г целевого соединени .
FO Тетрабутиламмониева  соль (3S Транс )-4--метил 2-Оксо 3 фенилме токси карбонил амино -1 азетидинсульфокислоты .
Раствор 600 мг (38 транс) зилоксикарбониламино4-метилазетидинона в 2 мл диметилформамида охлаж даетс  до и добавл етс  4 мл 0,8 М трехокиси серы в диметилформамиде„ Раствор перемешиваетс  при к комнатной температуре азота в течение 1 ч и выливаетс  в 80 мл холодного 0,5 М одноосновного фосфата кали  (доведенного до рН 5,5) Раствор экстрагируетс  трем  50 мл порци ми метиленхлорида и добавл етс  868 мг бисульфата тетрабутиламмони . Полученный раствор экстрагируетс  четырьм  75 мл порци ми метиленхлорида. Объединенный органический слой промываетс  8%-ным водным- хлористь1М натрием , сушитс  и упариваетс  в вакууме , дава  1,54 г целевого соединени .
С. Калиева  соль (z), (2-амино-4-тиа золил)- (1-дифенилметоксикарбонил-l-мeтшIэтoкcи )иминo -аце тил -амино -4-метил-2-оксо-1 - -азетидинсульфокислотЫо
Раствор 1,54; г тетрабутиламмоние- вой соли (3s-транс)-4-метил-2-оксо- -3- ( фенилме токси) карбонил амино - 1 - -азетидинсульфокислоты в 45 мл диметилформамида перемешиваетс  в атмосфере водорода с 800 мг 10%-ного паллади  на древесном угле в течение 2 ч. Катализатор отфильтровываетс , и фильтрат перемешиваетс  около 16 ч с 1,24 г (г)-2-амино-с(-( l-дифeнилмeтoкcикapбoншl-l-мeтилэтoкcи )иминo -4-тиазолуксусной кислоты, 0,4 г N-оксибензотриазола и 580 мг дициклогексилкарбодиимида . Суспензи  упариваетс  в-вакууме, и остаток растираетс  с 20 мл ацетона и фильтруетс . Фильтрат (плюс 2 мл промьтных вод) обрабатьюаетс  868 мг перфтор бутансульфоната кали  в 3 мл ацетона Разбавление 75 мл эфира дает твердое
вещество, которое отдел етс  декантацией маточной жидкости, растиранием с эфиром, и фильтрованием, дава  0,91 г целевого соединени . Маточна  . жидкость разбавл етс  дополнительно 100 мл эфира, дава  второй сбор 0 ,45 г целевого соединени .
Н. Дикалиева  соль (Z), 4 Р -3- (2-амино-4-тиазолил)(1 карбокси-1-метнлэтокси )имино -ацетил амино -4-ме тил-2-ок со- 1 -азе тидинсульфокислоты .
Суспензи  140 мг калиевой соли (.(Z), (2-амино-4-ти
азолил) (1-дифенилметоксикарбонил-1-метилэтокси )имидо ацетил амино -4- -метил-2-oKco-l-азетидинсульфокислоты (первого сбора) в 0,5 мл анизола перемешиваетс  при -12°С в атмосфере,
азота. Далее добавл етс  2,5 мл холодной (-10 с) трифторуксусной кислоты . Через 10 мин добавл етс  10 мл эфира и 5 мл гексана, и полученна  суспензи  перемешиваетс  в течение
5 мин при -12 С, затем подогреватьс  до комнатной температуры. Твердое вещество отдел етс  центрифугированием и промьшаетс  дважды простьм эфиром . Раствор данного твердого веще-
ства в 5 мл холодной воды немедленно доводитс  до рН 5,5 с помощью 0,4 н. гидроокиси кали , а затем наноситс  на 80 мл АО-колонку. Элюирова- ние водой дает 72 мг целевого соединени  во фракци х (Ю мл) 7-11 после упаривани  добавл етс  ацетонитркл и упариваетс  три раза) и растирани  с простьш эфиром, т. пл. примерно (разл.).
Вычислено, %: С 30,51; Н 2,95;
N 13,69; S 12,53; К 15,28.
С, H gNjOgSgK Найдено, %: С 29,63; Н 3,20; N 12,96; S 11,94; К 12,78.
ЯМР-спектр (Вл); 1,46 (s, 6Н); 1,58 (1Н, d, s 7); 4,28 (Ш, дублет квартета, s 7, 2,5); 4,67 (IH, d, s 2); 6,95 млн.долей (s, IH). Остальные 1,22 г калиевой соли (z), (2-амино-4-тиазолил ) (1-дифенилметоксикарбонил-1-метилэтокси )амино -ацетил амино -4-метил 2-сксо-1-азетидинсульфокислоты (сборы 1 и 2) обрабатываютс , как описано выше: 4,2 мл анизола, 16 мл трифторуксусной кислоты, 13 мин при . Хроматографи  на 300 мл нР-20 АО-колонке дает 694 мл целевого сое- 73 динени  во фраци х (60 мл) посл обработки, как описано вьте. Примеры о Вьшолнв ние процедуры примера 11 при замене Колонка I 104. 2 Амино-ь -Г 2( 1, l- AHMeTHn оксй)-1 метил 2-оксоэтокси имино -4 тиазолуксусна  кислота 105. (R) (4-Этил-2,3 диoкco l riипepaзинил)-кapбoнил aминo -4 сибензолуксусна  кислота 106. (+)-о/-(,3 диоксО 1--пиперазинил)-карбонил амино 2 --фурануксусна  кислота 107.(к)-о/-1(4-Этил 2,3 диоксо пиперазинил)-карбонил амино 1,4 Циклогексадиенуксусна  кислота 108.(R)-ci- 2,3 Диоксо 4(фе нилметилен)амино 1 пиперазинил ка бонилЗ амино1 4-оксибензолуксусна  кислота 109.{г)-2 Амино-ы, 1 метилэто си имино 4-тиазолук-сусна  кислота ПО. (Z) -2-Амино-( феноксиимин -4 тиазолуксусна  кислота 111. (R)-d-ГГ 3(4--Оксифеннл) ме тилен амино 2-оксо 1 имидазолид НИЛ карбонилЗ амине бензолуксусна  кислота 81 ( Z)-2 aMHHO o(. окси(фенилметокси) фосфинил метокси имино 4 тиазолук сусной кислоты кислотами, перечисленными в колонке I, дает соединени , перечисленные в колонке Но Колонка II 3S(Z)-3 (2 амино 4 тиазолил .2(1,1 диметилэтокси)-I мeтил 2 oк coэтoкcиЗиминo aцeтил aминo 2 oкco - 1 азетидинсульфокислота, калиева  соль, гидрат (1:1), т. пл, (разл. ), Рассчитано, %: С 34,67; Н 4,27; N 13,48;- S 12,34; К 7,57 .. . . -.С 33,84; Н 3,80; Найдено, N 12,94; S 11,10; К 7,67. ЗБ( (,3 диоксо 4--пиперазинил )карбонил амино(4 оксифенил) аце тил амино )КСО 1 азетидинсульфокислота, калиева  соль, т. пл. 197°С (разл.). 3S(4)-3 (,3-диоксо 4 пиперазинш1)карбонил амино 2- У ранилацетил амино 2 оксо 1 азетидинсульфокислота , калиева  соль, т. пл. 169 171°С. 3S(R) ,4-циклогексадиен-1 ИЛ(,3 диоксо 1-пиперазинил )карбонил амино ацетил aMHHoj2 OK СО 1 азетидинсульфокислота, калиева  соль, т. пл. 185 С (разл.). ЗS(R)-3(2,3 Диoкco 4 ПИпe разинил)карбонил амино(4 оксифенил) ацетил амино 2 оксо 1 азетидинсуль фокислота, калиева  соль, т. пл. 194 97°С (разл.)о 3S(z) -3(2--амино 4 тиазолил) (1 метилзтокси)имино ацетил амино 2 оксо 1 азетидинсульфокислота , ка лиева  соль, т. пл. 195°С (разл.). 3S(z) -3- (2 амино 4 тиазолил) (феноксиимино)ацетил амино 2 ОксО 1 азетидинсульфокислота, калиева  соль, т. пл. 165°С (разл.) Рассчитано, %: С 35,97; Н 3,02; N 14,97; S 13,72 С,Н KNjO.S Найдено, %: С 35,69; Н 2,72; .. N 13,99; S 13,18. 3S(R)-3 3(4 оксифенил) метилен амино 1 имидазолиди нш1 карбонш1 амино фен1ипсщетил1амино 2 оксо 1 азет1вдинсульфокислота, ка лиева  соль, т. пл. (разл.). Рассчитано, %: С 45,04,- Н 3,95: N 14,33; S 5,47 .OgS
112. (R) -(У- f f(4 пиперидинилметилен ).амино 1 имндазолидинил J карбонил амино бенэолуксус.на  кнс лота
113. (Z) -Z-AMHHO- t 1 метил .(фенилметокси)этокси ими но 4-тиазолуксусна  кислота
114.(Z) -2 ЛминоТ5 {циклопентил окси)амино 4-тиазолуксусна  кислота
115.(к)-о(.(фенилметокси )карбонил амино зтил амино 6ензолуксусна  кислота
116. 2-Оурануксусна  кислота
117. (Р)(2 Оксо 3 фенил 1 имидазолидинил)карбонил амино бензолуксусна  кислота
118. (R)-(5/-{f (2 0ксо-3(фенилметил )-1 имидазолидинил}карбонил ами ио11 бензолуксусна  кислота
Найдено, %: С Д4,54; Н 3,83; N 19,79; S 5,30
3S(R) -2-оксо-З . l нмидaзoлидинил карбоннл амино (4-пирндинметилен)амине -фенилацетил а шно 1-азетидинсульфокислота , калиева  соль, т. пл. 230 С (разл,).
Рассчитано, %: С 45,56; Н 3,64; N 17,71; S 5,79.
/-1 т т LTJ - с
Найдено, %: С 45,9; Н 3,93; 17,90; S 5,36,
3S(Z)3 (2 амино 4 тиазолил) ( .(фенилметокси) э токси иминп ацетил амино --2 ок СО 1-азетидинсульфокислота, калиева  соль, т. пл. 110 115°С (разл.). Рассчитано, %: С 40,36; Н -; N 13,08; Е 11,97
C,,H,KN,0
92
Найдено, %: С 39,10; Н .-; N 12,36; S 11,33.
Зй(к )-2(2 амино 4 тиазолил) (циклопентилокси)имино ацетил амино - 2 оксо 1 1 азетидинсульфокислота, калиева  соль, т. пл. 200°С (разл.).
3S(R) фенил , феНИЛметокси )карбонил амино ацетил ами но ацетил амино -азетидинсульфоки слота, калиева  соль, т. пл. (разл.)о
Рассчитано, %: С 47,70; Н 4,60; N 10,60; S 6,00
- c,,(s
Найдено, %: С 47,50; Н 3,75; N 10,54; S 5,68.
(S)-3 (2 фуранилацетил)амино 2 оксо азетидинсульфокислота, кали ева  соль, т. пл. 110°С (разл,).
Рассчитано, %: С 34,60; Н 2,90; N 8,90; S 10,20
Г Н KN О
Ч 6
Найдено, %: С 34,13; Н 2,70;
N 8,99; S 10,19.
(3S) С CL (2 оксо 3 фе11Йл 1 имидазолидинил)карбонил амино2фе нилацетил7амино 1 азетидинсульфокис лота, калиева  соль, т. пл. 217 (разл.).
Рассчитано, %: С 44,91; Н 4,31; N 12,47; S 5,71
. S
Найдено, %: С 45,06; Н 3,92; N 12,69; S 5,14.
3R(R) (фенилметил)1 Имидазолидинил каргбонил амино фенилацетил амино 1 119..c( Зг{(2Н&уранилметилен) амино 2-оксо 1 имидазолидинил кар бонил}амино А ОКСибензолуксусна  кислота 120. (R) -d- tfp- СЗ- (2-Фуранил) -пропенилиденJaминo -2-oкco-l-имидa зoлидинил кapбoнил aминo -бензолуксусна  кислота
1 21 „ (Z)-2 AMHHO d (этила но)карбонил окси имино 4 тиазолук сусна  кислота
122. (°R) -о(.- 2,3 Диоксо 4(фенилметил )-1 пиперазинил карбонил а1мино бензолуксусна  кислота
123. (Е)(1 Метилэтил)-2,3 диоксо 1 пиперазинил}карбонил амине бензолуксусна  кислота
124. (Z) -oi.- (Метоксиимино) -2-1фуран уксусна  кислота
125. (R)-ol.- 3-(Диметиламино) метилен амино -2-оксо-1 Имидазолиди нил карбонил амино бензолуксусна  кислота
126. (Е)-Ь1-(3-Этил-2 ОКсо 1-имидазолидинил )карбонил амино бензолуксусна  кислота
3S(Z) -3(2 амино 4 тиазолил) (этиламино)карбонил окси имино адетил амине 2 оксо 1-а зе тидинсульфокислота , калиева  соль, т. пл. 230°С (разл.).
(R) -3 2,3 диоксо 4(фенилметил )-1 пиперазинил карбонил амино фениладетил амино 2 оксо 1 азетидинсульфокислота, калиева  соль, т. пла 158-159°С (разл.).
38(к)..(-метилзтил)-2 ,3 диоксо 1 пиперазинил карбонил аминоЗФениладетил амино -2 оксо-1 -азетидинсульфокислота, калиева  соль, т. пл„ 185-187С.
3S( Z) -3- ( 2-(1)уранил) (метоксиимино )аде тил1амино -2-окс о-1-а з е тидинсульфокислота , калиева  соль, т. пл. 160°С (разл.).
Рассчитано, %: С 33,70; Н 2,80; N 11,80; S 9,00
C.cH.oKNjOTS
Найдено, %: С 33,79; Н 2,82; N ll,94; S 8,72.
ЗS(R)-.(димeтилaмино )метилен амино -2-оксо-1 имидазолидинил карбонил амино фениладетил амино -2-оксо-1-азетидинсульфокислота , калиева  соль, т. пл. 195°С (разл, ).
. 33(к)-.3-(3-этил-2-оксо-1 -имидазолидинил)карбонил амино фениладетил амино -2-оксо-1-азетидин81 -азетидинсульфокр слота, калиева  соль, т. пл. 195-200С. Рассчитано, %: С 47,39; Н 4,34; N 12,56; Е 5,75. С J1 KN О S НО Найдено, %: С 47,00; Н 4,33; N 12,53; S 5,58. (3S)-i, (2 фуранилметилен) амино 2 оксО 1 Имидазолидинил кар бонил Мамино (4-оксифенил) аце тил амино 2 оксо1 азетидинсульфокис.го та, калиева  соль, т. пл, 244°С (разл.)о 3S(R) -3 3 3( 2 уранил)-2 пропенилиден амино 2 оксо 1 имидазолидинилЗкарбонил амино фениладе тил амино 2-оксо 1-азетидинсульфокислота , калиева  соль, т. пл. 195 С (разл.)с Рассчитано, %: С 43,16; Н 3,79; N 13,34; S 5,88 Найдено, %: С 43,70; Н 4,16; N 13,90; S 5,30.
79
127. (yO-d-(f (А Метоксифенил) метокси карбонил амико}ацетилJaMHHo ,бензолуксусна  кислота
1.28. (R)-oL- (фенилметокси )карбонил JaминoJ l Имидaзoлидинил кapбoнил}aминo бeнзoлyкcycнa  кислота
129.(г)-2 Амино б1 С(2 амино-1, диметил 2 оксоэтокси )имино -2 тиа золуксусна  кислота
130.(в)-о((1 1етш1этил)2 ,3 диокси 1 пиперазинил З-карбонил амино 4 оксибензолуксусна  кислота
131. (К)(1 Метилэтил)-2оксо 1 ИмидазолидинилЗ карбонил амино бензолуксусна  кислота
132. (г)-2-Амино-ъ(2(дифенил метокси)- -метил 2 оксоэтокси ймино 4 тиазолуксусна  кислота
133. 5--Метил 3 фенил 4 изоксазол карбонова  кислота Примеры 133-134. Выполне- .ние процедуры примера 70, но замена калиевой соли t3s(Z)l-3-(2-амино-4- тиаз олил)2-(дифенилме ток си) Колонка I 133.(г)-3- :Ц2-Амино-4-тиазолил )(1,1-1щметилэтокси)-1-(мeтилтиo )-2-оксоэтокси имино ацетилJ амино -2-ОКСО-1-азетидинсульфокисло та, калиева  соль (см. пример 78) 134.(RM -2-Oкco-3- C 2-oкco-Зp (фенилметокси)арбонил амино -1-имидазолидинил карбонил амино фе7298180
сульфокислота, калиева  соль, т. пл. 185 190С (разл.).,
(3S(RM -3 (4 метоксифе НИЛ)метокси карбонил амииоJацетил} амино фенилацетилМамино 2 оксо 1 азетидинсульфокислота , калиева  соль, т. пл. 268°С (разл.).
3S(R) -2 оксо 3 12-оксо 3 (фенилметокси)карбонил амино 1 имидазолидинил карбонил амино фе нилацетил амино 1 азетидинсульфо-кислота , калиева  соль, т. пл. 175 С (разл.).
Рассчитано, %: С 44,79; Н 4,09; N 18,30; S 13,90
Найдено, %: С 44,66; Н 4,03;
N 17,19; S 12,66.
33(г)-3(2 амино 1 ,1-диме тил 2 оксоэтокси)имино(2 амино 4 -тиазолил)ацетилЗамино 2 оксо 1 --азетидинсульфокислота, калиева  соль, т. пл. 210°С (разл.),
3s(R)( 1 метилзтил)-2 ,3-диоксо пиперазинил3карбонил амино (4 оксифенил)ацетил амино 2 оксо 1-азетидинсульфокислота, калиева  соль, т. пл. 201-203°С . (разл.).
Зз((1 метш1Этил) 2 оксо 1-имидазолидинил карбонил амино фенилацетил амино -2 оксо 1
-азетидинсульфокислота, калиева  соль. То пл. 195 200°С (разл.),
f3s(z)J-3( 2 амино-4 тиа з олил) 2(дифенилметокси)-1 метил-2 оксо этокси иминоЗ ацетил Jамино -2-оксо-1--азетидинсульфокислота , калиева  соль, т. пл. 145-150°С.
(S)-3 t(5-метил-З-фенил-4-изоксазолил )карбонил амино -2-оксо-1 - -азеткдинсульфокислота, калиева  соль, т. пл. 230-232 С Сразл.). соэтокси имино ацетил амино -2-оксо - 1 - азетидинсульфокислоты соединени ми , перечисленными в колонке I, дает соединени  ,перечисленные в колонке 11. Колонка II 3S(Z) -3-(2-амино-4-тиазолил)- карбокси(метилтио)метокси имино ацетил амино -2-оксо-1-азетидинсуль- фокислота, калиева  соль (1:2), т. пл. 165°С (разл.). 3(S)-3- (З-амино-2-оксо-1-имидазолидинил )карбонил амино фенилацетил амино} 2-оксо- 1-азетидинсульфо
811272981В2
. нилацетил амино-1 азетидинсульфокис кислота, калиева  соль, т. пл. 250°С лота калиева  соль (см, пример 127). (разл.). Пример 135. 3(Z), 4oi}--3- (2-Амино 4-тиазолил) (метоксиимино )аце тил амине тил™2 оксо 1 азетидинсульфокислота, калиева  соль. Раствор 51,8 мг калиевой соли (цис)4-метил 2 оксо-3 (фенилметок™ си)карбонил амино1--1 азетидинсульфо кислоты и 51 мг бисульфата тетра-Н- - утил аммони  в 5 мл воды экстраги руетс  метиленхлоридом (четырьм  10 мл порци ми), дава  81 мг масла. Масло перемешиваетс  в атмосфере водорода в течение 2 ч с 40 мг 10% ного паллади  на древесном угле в 4 мл диметилформамида. Катализатор отфильтровьшаетс  и промываетс  1 мл диметилформамида. Фильтрат и промыв ные воды объедин ютс  и перемешива ютс  около 16 ч с 31 мг (z)-2 aминo о((метоксиимино)-4 тиазолуксусной кислоты, 27 мг N-оксибёнзотриазола, и 31,5 мг дициклогексилкарбодиимида Раствор упариваетс  в вакууме, и ос таток растираетс  с 3 мл ацетона. Получающа с  суспензи  центрифугиру етс , и  йедкость обрабатываетс  51 м перфторбутансульЛоната кали . Разба ление 5 мл простого эфира и фильтро вание дает твердое вещество. Хрома тографи  на AG (40 мл) дает Rydon-положительный материал во фра ци х (20 мл) 3-5 (эл1-)ирование водой Упаривание и растирание с простым эфиром дает 23 мг продукта в виде гигроскопического твердого вещества Вычислено, %: С 29,91; Н 3,01; N 17,44 CloH, Навдено, %: С 29,30; Н 3,31 16,66 (D,J: 1,40 (ЗН, д. ЯМР Спектр J 7); 3,97 (ЗН, J); 4,46 (1Н,  в ный пентет, Н 7), 5,37 (1Н, д, J 7); 6,97 млн. дол ей (Ш, s) . П р и м е р 136. (ЗS-циc) нo 4 мeтил 2 oкco l aзeтидинcyльфo кислота. А. трет-бок-1 Аллотреонин. Суспензи  6,72 г 1-аллотреонина в 70 мл водного диоксана обрабатываетс  9,45 мл триэтиламина и 18,1 г трет-бутилпирокарбоната. Получающа с  смесь перемешиваетс  при комнатной температуре в течение 4 ч, а затем разбавл етс  70 мл воды и 140 мл этилацетата. После тщательного встр хивани  слои раз дел ютс , и органический слой lipo мываетс  30 мл 2:1 смеси вода со левой раствор. Объединенные водные слои затем подвергаютс  обратной зкстракции 70 мл этилацетата. Водный слой охлаждаетс  на лед ной бане, и раствор бисульфата кали  добавл етс  до рН 2,3. Подкисленньш раствор экстрагируетс  этилацетатом (четырьм  150 мл порци ми). Объеди ненные органические слои сушатс  над безводным сульфатом натри  и отпари ваютс  от растворител , дава  9,13 г целевого соединени , B.Н-Метокси трет бок 1 аллотрео нинамид. трет-бок-1 Аллотреонин (9,13 г) раствор етс  в 85 мл воды и 41 мл 1 Н. раствора гидроокиси кали . До бавл ютс  метоксиамингидрохлорид (5,22 г) и 8,67 г ,3(диме тиламинопропил)карбодиимидаHCl. Смесь перемешиваетс  при комнатной температуре в течение 4 ч, а затем насьщаетс  натриевокалиевым тартра том. Получающа с  смесь экстрагиру етс  этилацетатом (четырьм  150 мл порци ми), органический слой сушит с  над безводным сульфатом натри  и отпариваетс  от растворител , дава  7,38 г целевого соединени  в виде твердого веп1ествао C.ОЧИ етансульфонил-М-метокси Трет бок 1 аллотреонинамид. Н-Метокси Трет бок 1 аллотреонин амид (7,32 г) раствор етс  в 40 мл пиридина и охлаждаетс  до -20°С в атмосфере азота. Метансульфонилхлорид (3 мл) добавл етс  по капл м с помо щью щприца на прот жении 15 мин, По лучающа с  смесь медленно нагреваетс  до и перемешиваетс  при дан- ной температуре в течение 3 ч. До- бавл етс  этилацетат (500 мл), и раствор промываетс  250 мл охлажденного льдом 3 Не, раствора HCl, затем 100 мл 5%-ного раствора бикарбоната натри . Этилацетатный слой сушитс  над безводным сульфатом натри  и от- париваетс  от растворител , дава  8,64 г целевого соединени  в виде белого твердого вещества. 83 D.(Зб-цис .)3 Трет Бутоксикарбони амино-1 метокси 4 метилазет11динон. Амид 0 метансульфонил Н-метокси -трет бок 1 аллотреонина (8,64 г) раствор етс  в 530 мл ацетона и до бавл етс  И г твердого карбоната кали  о Смесь медленно нагреваетс  д 65°С в атмосфере азота и перемешива етс  при данной температуре в тече ние одного часа. Реакционна  смесь затем фильтруетс  через цеолит, и осадок на фильтре промываетс  этил- ацетатом. Фильтрат концентрируетс , и остаток беретс  в 250 мл этилацет та. Этилацетатный раствор промывает с  100 мл 1 Но раствора сол ной кислоты и 100 мл 5%-кого раствора бика боната натри . Этилацетатный слой с шитс  над безводным сульфатом натри и отпариваетс  от растворител , дав 6,63 г неочищенного продукта. E.(38-цис)-3-трет-Бутоксикарбониламино-4-метилазетидинон . Натрий (1,35 г) раствор етс  в при мерно 300 мл жидкого аммиака при , и по капл м с помощью шприца добавл етс  5,87 г (ЗЗ-цис)-З-трет-бутоксикарбониламино-1-метокси-4-метилазетидинона в 35 мл тетрагидро фурана. Дл  полоскани  используютс  дополнительные 10 млтетрагидрофура- на. Перед концом добавлени  -добавл етс  примерно 100 мг дополнительного количества натри . Смесь перемешиваетс  еще в течение п ти минут,, затем резко охлаждаетс  добавлением 3,35 г твердого хлорида аммони  в виде одной порции. Аммиак отгон етс  струей азота, и к остатку добавл етс  250мл этилацетата. После фильтровани  и промьшани  твердого вещества этилацетатом объединенный фильтрат отпа риваетс  от растворител , дава  4,82 г целевого соединени , FO Тетрабутиламмониева  соль (3S-цис )-3-трет-бyтoкcикapбoнилaминo 4- -«eтил-2-oкco-l-азетидинсульфокислоты . (3S, 4к)-3-трет Бутоксикарбониламине-41 етилазетидинон (4,98 г) раствор етс  в 30 мл диметилформамида. Добавл етс  комплекс пиридинтрехокис серы в количестве 11,9 г, и смесь пе ремешиваетс  при комнатной температуре в атмосфере азота. После 14-часового перемещивани  добавл етс  еще 1,8 г комплекса пиридина и трехокиси 8/ серы, и перемешивание продолжаетс  в течение 80 ч. Реакционна  смесь выливаетс  в 700 мл 0,5 М раствора од- . ноосновного фосфата кали  и промываетс  метиленхлоридом (трем  300 мл порци ми). К водному раствору добавл етс  тетра-и-бутиламмонийбисульфат (8,45 г), и смесь экстрагируетс  ме- тиленхлоридом (четырьм  300 мл порци ми )о Объединенные метиленхлоридные слои сушатс  над безводным сульфатом натри  и отпариваютс  от растворител , дава  10,76 г целевого соединени  в виде камеди. G. (38-цис)-3-Амино-4-метил-2-оксо-1-азетидинсульфокислота . 10,76 г тетрабутиламмониевой соли (ЗЗ-цис)-З-трет-бутоксикарбониламино- -4-метил-2-оксо-l-aзeтидинcyльфoкиc- лоты раствор етс  в 50 мл 95-97%-ной муравьиной кислоты и перемешиваетс  в течение 4 ч в атмосфере азота. Добав л етс  небольшое количество продукта от предыдущей реакции в качестве затравки, и смесь перемешиваетс  еще в течение одного часа. Смесь хранитс  в холодильнике (морозильнике) око ло 16 ч,,и замороженна  смесь нагреваетс  до комнатной температуры и перемешиваетс  в течение дополнительного часа Образовавшеес  твердое вещество отфильтровываетс  и промьшает- с  метиленхлоридом, дава  282 мг целевого соединени . Фильтрат разбавл - етс  1 л метиленхлорида и выдерживаетс  при -20 С в течение 4 ч. Осадок, который образуетс , перекристаллизу- етс  из, смеси вода-метанол-ацетон, дава  дополнительно 167 мг целевого соединени . ЯМР-спектр (): 1,63 (ЗН, д., J - 6,5 цикл./с); 1 R (нуйол) 1776 см Пример 137. Калиева  соль (.(z), (2-aминo-4-тиaзoлил )-(метоксйимино)ацетил амино - , -4-метил-2-оксо-1-азетидинсульфокис- лоты, Раствор 201 мг (г)-2-амино о(-(меоксиимино )-4-тиазолуксусной кислоты 153 мг моногидрата К-окси -бензотризола в 3 мл диметилформамида обраатываетс  206 мг дициклогексилкарбо имида. Смесь перемешиваетс  при ком- атной температуре в течение 20 мин атмосфере азота, и добавл етс  ратвор 180 мг (ЗЗ-цис)-3-амино-4 «е ил-2-ОКСО-1-азетидинсульфокислоты и 0,14 мл триэтиламина в 2 мл диме тилформамида (дополнительно 1 мл ди метилформамида используетс  дл  поло екани ). Смесь перемешиваетс  около 16 ч. Суспензи  упариваетс  в вакууме , растираетс  с 12 мл ацетона, центрифугируетс , и жидкость обрабатьшйетс  338 мг перфторбутансульфоната кали . Разбавление Ю мл простого эфира и фильтрование дают твердый продукт, который хроматографируетс  на 200 мл НР 20-смолы при элюировании водой. Фракции (20 мл кажда ) 18-30 объедин ютс  и лиофилизуютс , дава  274 мг целевого соединени  в виде гигроскопического твердого вещества. Вычислено, %: С 29,91; Н 3,01; N 17,44 C,oHi.V6S.K Найдено, %: С 30,03; Н 3,21; N 17,06 , ЯМР-спектр ( J 6,5); 3,98 (ЗН, s); 4,48 (Ш, дубл. триплета, J 6,4 5,5); 5,36 (1Н, д., J 5,5); 6,97 (IH, s). Пример 138. (38-транс)-3-Амино-2-оксо-1™азетидинсульфокис лота A.Гидрохлорид сложного метилового эфира треонина. В атмосфере азота колба, содержаща  500 мл метанола, охлаждаетс  до -5°С (лед/солевой раствор), и добавл етс  130 мл (избыток) тионилхлори- да с такой скоростью, чтобы поддерживать температуру реакции между О и 10°С. После повторного охлаждени  до-5 С добавл етс  59,5 г 1-треонина смесь нагреваетс  до комнатной температуры и перемешиваетс  в течение 16 ч. Далее смесь концентрируетс  и вакуумируетс  при 10 торр в течение 2 ч, дава  в зкое масло. Данный материал используетс  на следующей стадии. B.Трелнинамид, Неочищенный продукт части А раствор етс  в 2,5 л метанола и охлаждаетс  до -5°С (лед/солевой раствор). Раствор насыщаетс  газообразным аммиаком , охлаждающа  бан  удал етс  и герметизированный сосуд оставл етс  сто ть в течение 3 дней. После удалени  всего непрореагировавшего аммиака через аспиратор добавл етс  100 г бикарбоната натри  и 50 мл во8186 ды, и смесь отпариваетс  до в зкого масла. С. Амид бензилоксикарбонилтреони- на. Неочищенный продукт части В (уже содержащий требуемое количество бикарбоната натри ) разбавл етс  до объема 1 л водой. К данному быстро перемешиваемому раствору добавл ет- с  94 г (88 мл 90%-ной чистоты вещества ) бензилоксикарбонилхлорида в виде раствора с 80 мл тетрагидрофу- рана на прот жении 1 ч. Реакционна  смесь затем перемешиваетс  в течение дополнительных 16 ч и экстрагируетс  этилацетатом (одна 500 мл порци , две 250 мл порции)« Объединенные экстракты сушатс  над сульфатом магни  и концентрируютс . Кристал- лический остаток затем раствор етс  в 250 мл гор чего этилацетата. Добавл етс  300 мл гексана с последующим кип чением до тех пор, пока раствор не станет чистым. Охлаждение и фильтрование кристаллической массы после сушки дают 104 г целевого соединени  . Д, О-Мезилат бензилоксикарбонил- треонинамида. В атмосфере аргона 100 г бензилоксикарбонилтреонинамида раствор етс  в 400 мл безводного пиридина и охлаждаетс  на бане из льда и соли. К перемешиваемому раствору добавл етс  36,8 мл (54,5 г) метансульфонилхло- рида на прот жении 15 мин. После 2часового перемешивани  добавл етс  еще 0,3 эквивалента метансульфонштхлорида . Реакционна  смесь затем перемешиваетс  в течение 1 ч и выливаетс  в смесь 1,5л льда и 2 л воды Полученна  суспензи  перемешиваетс  около 30 мин и фильтруетс . Сушка неочищенного продукта при 60°С в течение около 16 ч в вакуумной печи да- ет 109 г целевого соединени . Е. Тетрабутиламмониева  соль N-сульфонил-бензилоксикарбонилтреонинамид-О-мезилата . Раствор 2-пиколина (17,8 мл) в 90 мл метиленхлорида охлаждаетс  до -5°С (лед/солевой раствор). 5,97 мл Хлорсульфокислоты добавл ютс  с такой скоростью, чтобы поддерживать внутренннж ) температуру реакции ниже 5°С. Полученный раствор добавл етс  через трубочку к суспензии 7,65 г 0-т езилата бензилоксикарбонилтреонинамида
87
в 120 мл метиленхлорида, Полученна  гетерогенна  смесь нагреваетс  с обратным холодильником около 16 ч, да ва  светлый раствор. Раствор выпйва етс  в 500 мл фосфатного буфера с рН 4,5 (0,5 М) и далее разбавл етс  120 MJ1 метиленхлорида. Отделенный органический слой затем промываетс  один раз 100 мл буферного раствора, и объединенные водные фазы обрабаты ваютс  10,2 г кислого сульфата тет ран Н бутиламмони  и экстрагируютс  метиленхлоридом одной 300 мл порцией и двум  150 мл порци ми). После сушки объединенных органических экст рактов над сульфатом натри  раствор концентрируетс , дава  12,7 г пены.
FO (3-В-транс)-3 Амино 4 метил-2 окСО 1-азетидинсульфокислотао
Смесь, содержаща  5,52 г карбона та кали  в 20 .мл воды и 160 мл 1,2 Дихлорэтана, доводитс  до кипени  с обратным холодильником. Далее до бавл етс  15,5 ммоль тетрабутиламмо ниевой соли 0 мезилата N-сульфонил бензилоксикарбонилтреонинамида в 20 мл 1,2 дихлорэтана (20 мл исполь зуетс  в качестве полоскани ). После нагревани  с обратным холодильником в течение 30 мин смесь вьшиваетс  в разделительную воронку, разбавл етс  50 мл воды и 100 мл метиленхлорида, и фазы раздел ютс . Полученна  орга ническа  фаза сушитс  над сульфатом натри  и концентрируетс , дава  нео чищенную тетрабутиламмониевую соль (33 транс)-3 бензйлоксикарбонш1ами е тидин сульфо Колонка I
139. (R)(2 Фуранилмети лен)амино 2 оксо 1 ИмидазолидинП карбонил амино 5ензолуксусна  кис лота
140. (R) -ot- (4-Этил 2,3 диоксо -1 пиперазинил) карбонил амино J бензол уксусна  кислота
141. (г)-2-Амино-о((оксиимино)-4-тиазолуксусна  кислота
72981 8
;Кислоты. Неочищенный азетидинон об врабатываетс  в 250 мл этанола 0,8 г паллади  на древесном угле в качестве катализатора, и водород
5 барботируетс  через раствор. Через 90 мин смесь фильтруетс  через цео лит с использованием 50 мл этанола в качестве полоскани . Добавление 1,2 мл муравьиной кислоты к данному
0 раствору вызывает немедленное осаж дение целевого цвиттериона, который отфильтровьгоаетс  после перемешива ни  в течение 1 ч, дава  после сушки при 10 торр в течение 1 ч 1,1 г
15 продукта. Второй сбор продукта полу чаютс  после концентрировани  фильт рата и повторного добавлени  мура вьиной кислоты, что дает 1,3 г целе вого цвиттериона, т. пл.218С
0 (разл.). , 41,1 (с 1, НО). ЯМР Спектр (D ): 1,58 (ЗН, д., J 7); 4,80 (2Н, м).
Рассчитано, %: С 26, 66; И 4,44; N 15,55; S 17,77.
5 Q,
Найдено, %: С 26,62; Н 4,72; :N 15,47; S 17,49.
Примеры . Выпол 0 нение процедуры примера 138 при заме не (33-цис)3 амино 4 метил 2 ОКСО 1 азетидинсульфокислоты (38-транс) 3 амино 4 ме з е тидин сульфокислотой и (г)-2 аминО с ;(ме токсииимино)-4 Тиазолуксусной кисло ты кислотами, перечисленными в колон-ке I, дает соединени , перечисленные в колонке II.
Колонка II
(R, (3-L(2 фуранилметилен )амино 2 оксо 1 ИМИ дазолидинил карбонил амино фенил ацетил амино 4 метил 2 оксо азе тидинсульфокислота, калиева  соль, т. пл. 213 С (разл.).
ЗЗ-СЗ-оЦ К-), (.тил 2,3 диоксо 1 пиперазинил)карбонил амино фенилацетил амино 4 метил 2 oкco l aзeт щинcyльфoкиcлoтa, калиева  соль, т. пл. 177°С (разл.).
Калиева  соль (.(Z), 4/3 -3-Г(2 амино 4 тиазолил)-(оксиими но)ацетилJ амино 4-метил-2-оксо-1 азетидинсульфокислоты , т. пл. 230°С.
Рассчитано, %: С 26,60; Н 2,40; N 17,20; S 15,80
CgH. HjO
89
42. ( +)-о((Аминооксаазетил)амино}-2 тиофенуксусна  кислота.
Примеры 143 о Выполнение процедуры примера 138 при замене ( Z ) - 2-аминопз - (ме ток сиимино ) -4 тиаКолонка I
143. (,3-Диоксо 4 (фe нилмeтoкcи)кapбoнил aминo l Пипepaзинил кapбoнилJaминo бeнзoлyкcycнa  кислота
144. (н) (2 Фуранилметилен) амино 2 ок со имидаз олидинил к арбо нил амино бензолуксусна  кислота
145. (н)(,3-диоксо пиперазинил )-карбонил амино бензолуксусна  кислота
Пример 14fi. Калиева  соль (Z), (2 амино 4 тиазолил ) (1-карбокси 1 метилэтокси) имино ацетил амино 4 метил-2 оксо 1 азетидинсульфокислоты (1:2),
А. Калиева  соль 3S-t3o(.(Z),, cJ- }-3- С (2 амино 4 тиазолил tC 1 дифенил метоксикарбонил 1 метилэтокси)имино ацетил амино 4 метил 2 оксо 1 азетидинсульфокислоты .
Раствор 440 мг (Z)2--aMHHonc(-t( l-кapбoкcи l leтилэтoкcи )иминo 4 ти aзoлyкcycнoй кислоты и 153 мг моно-
127298190
Найдено, %: С 26,62; Н 2,95; N 16,59; S 15,58
Калиева  соль (+) , (аминооксоацетил)аминоЗ 2 тиенилацетил амино 4-метил 2 оксо 1 . азетидинсульфокислоты, т. пл. 135°С (разл.).
золуксусной кислоты соединени ми, перечисленными в колонке I, дает со единени , указанные в колонке II.
Колонка II
Калиева  соль 35-СЗо1( К), г с 2(4 метил 2 оксо 1 сульфо 3 З-азетидинил)амино}2 оксо 1 фенил этил)ами11о карбонил 2,3 диоксо 1 пиперазинш13карба1.шновой кислоты, енилметилового эфира, т. пл. 191°С (разл.).
Рассчитано, %: С 45,58; Н 4,13; N 12,76; S 4,87
С,5Н5,Цо5-К
Найдено, %: С 45,16; Н 4,05; N 12,60; S 4,97.
Калиева  соль СЗБ 43о1(к), 4oi L С 3(2 фуранилметилен)амино 2 оксо 1 имидазолидинил карбойил аминоЗфенилацетил амино 4 метил 2 2 оксо 1 азетидинсульфокислоты
Рассчитано, %: С 41,30; Н 4,46;
13,76; S 5,25
С,Н О N S-K -SHjO Найдено, %: С 41,18; Н 3,96;
13,59; S 5,32.
Калиева  соль ЗЗ-l3cL(R) , 3 I СС(,3 диоксо 1 пипера зинил карбонил амино фенилацетил амино с О 1 азе тидинсул ьфокиелоты
Рассчитано, %: С 41,07; Н 4,72; N 12,60; S 5,77;
9«22°8 5S К--2Н,0 Найдено, %: С 41,08; Н 4,11; N 12,91; S 6,П.
гидрата N-оксибензотриазола в 3 мл иметилформамида обрабатьшаетс  206 мг дидиклогексилкарбодиимнда. Смесь перемешиваетс  при комнатной
температуре в течение 30 мин в атмо сфере азота. Далее добавл етс  раст вор 180 мг (35-цис)3 амино4 метил 2-оксо 1 азетидинсульфокислоты (см. пример 137) и 0,14 мл тризтиламина в
2 мл диметилформамида (Дополнитель-но 1 мл диметилформамида использует- с  дл  прополаскивани ), и смесь пе ремешиваетс  примерно 16 ч. Суспензи  упариваетс  в вакууме и растира- етс  с 12 мл ацетона. Суспензи  фильтруетс , и твердое вещество промываетс  ацетоном (двум  3 мл порци  ми). Объединенный фильтрат и промьш ные воды обрабатываютс  338 мг пер- фторбутансульфоната кали . Разбавле нив 30 мл простого эфира дает камеде образное твердое вещество, которое медленно затвердевает,. Твердое вещество фильтруетс  и промываетс  простым эфиром, дава  656 мг целевого соединени .
В. Калиева  соль 3S-f3o((Z), (2 амино 4 тиазолил)(1-карбок- си-1-метилэтокси)имино ацетил амино -4 метил-2-оксо-1-азетидинсульфокис лоты (1:2).
Суспензи  656 мг калиевой соли (.(Z), -3-(;(2-амино-4-тцазолил )- (i-дифенилметоксикарбонил-1-метилэтокси )имидо ацетил амино -4 метил-2-oKco-l-азетидинсульфокислоты в 2,3 мл перегнанного анизола охлаждаетс  до -12°С. Далее добавл етс  11,5 мл трифторуксусной кислоты предварительно охлажденной до -10 С. Раствор перемешиваетс  в течение 15 мин, добавл ютс  46 мл простого эфира, а затем 23 мл гексана. После 15-минутного нахождени  при -10 С и перемешивани  в течение I5 мин при комнатной температуре твердое вещество отфильтровываетс  и промываетс  простым эфиром, дава  457 мг очень гигроскопичной смолы. Данное вещество раствор етс  в 6 мл холодной воды и сразу доводитс  до рН 5,6 0,4 н. раствором гидроокиси кали . Раствор наноситс  на 200 мл НР-20-смолу, элюируетс  водой. Фракции (50 мл казкда  объедин ютс  и лиофилизируютс , дава  239 мг целевого соединени  в йиде твердого вещества.
Вычислено, %: С 29,99; Н 3,10; N 13,45; S 12,32.
/2 Найдено, %: С 29,94; Н 3,30;
N 13,30; S 11,93.
ЯМР-спектр (DIZO): (ЗН, д.,
J 7,5); 1,46 (6Н, s); 4,48 (1Н,
дубл. триплета, J 7,5, 6,5); 5,34 (1Н, д., J 5,5), 6,96 млн.долей (1Н, s).
П р и м е р 147. (j)-3-Амино ,4 диметил 2-х)ксо-1 азе тидинсуль фокислота.
7298192
A.(+)-4,i-Диметил-2-оксо-1-азе- тидин-трет-бутилдифенилсилан.
Раствор 40,5 мл трет-бутилхлоридфенилсилана в 112 мл диметилформами- 5 да охлаждаетс  до 0°С. К данному ра-створу добавл етс  22 мл триэтиламина . К охлажденному раствору триэтиламина по капл м на прот жении 10 мин добавл етс  раствор 12,87 г 4,4-ди-
10 метил-2-азетидинона в 25 мл диметилформамида . Полученный мутньм раствор перемешиваетс  в течение 18 ч при в атмосфере аргона. Данна  смесь выливаетс  в 400 мл лед ной воды и
15 экстрагируетс  трем  150 мл порци ми 2:1 смеси простой эфир - этилацетат. Объединенные экстракты промываютс  четырьм  100 мл порци ми 0,5 М одноосновного калийфосфатного буфера,
20 одной 150 мл порцией раствора бикар боната натри , двум  150 мл порци ми воды и одной 150 мл порцией насьш5ен- ного раствора хлористого натри . Раствор сушитс  над сульфатом натри 
25 и концентрируетс  в вакууме, дава  33,03 г целевого соединени  в виде твердого вещества о
B.(4)-3-Азидо-4,4-диметил-2-oкco-1-азетидин-трет бутилдифенилсилан .
Раствор 4,25 мл 1,6 М (в гексане)
-бутиллити  и 1 1 мл сухого тетрагид рофурана приготавливаетс  при -50С в атмосфере аргона в 100 мл трехгор- лой колбе. Добавл етс  раствор
5 0,083 г трифенилметана в 1 мл тетра- гидрофурана. Полученный раствор охлаждаетс  до -60 С, и по капл м с помощью шприца в него добавл етс  I,0 мл диизопропиламина. Смесь пере0 мешиваетс  в течение 15 мин, а затем охлаждаетс  до -78°С. Медленно с помощью шприца добавл етс  раствор
2,3 г (j)-4,4-диметил-2-оксо-1-азе тидин-трет-бутилдифенилсштана в 8 мл
5 тетрагидрофурана. Полученный раствор перемешиваетс  20 мин при -78°С, в течение которых происходит осаждение т желого вещества и равномерное перемешивание становитс  затруднитель-
0 ным. По капл м добавл етс  раствор 1,33 г п-толуолсульфонилазид в 5 мп тетра.гидрофурана. Полученную смесь составл ют перемешиватьс  при в течение 20 мин, далее по капл м до5 бавл ют 2 мл триметилсилилхлорида. Реакционна  смесь подогреваетс  до температуры окружающей среды и перемешиваетс  в течение 1 ч. Затем смесь охлаждаетс  до ОС, и вылива етс  в 150 мл этилацетата при 0°С. Дл  того, чтобы сделать как водный, так и органический слой светлыми (чистыми), добавл етс  остаточное количество 0,5 М одноосновного калийфосфатного буфера Два сло  раздел -ютс , и органический слой промьшает с  трем  150 мл порци ми 0,5 М раст вора одноосновного фосфата кали , одной 150 мл порцией раствора хлорис того натри , одной 150 мл порцией насыщенного раствора хлористого натри  и сушитс  над сульфатом натри . Раст вор концентрируетс  в вакууме до 2,83 г масла, которое после растирн ни  с гексаном дает 1,67 г целевого соединени  в виде твердого вещества. С, (+)-3- Азидо 4,4 диметил 2-оксо -1 азетидин, В 50 мл трехгорлой колбе в 25 мл ацетонитрила раствор етс  1,52 г (+)-3 азидо 4,4 ДиметиЛ 2 оксо 1 азе тидин трет бутилдифенш1силана, К перемешиваемому раствору добавл етс  0,25 М 48%-ной фтористоводородной :кислоты. Данна  смесь перемешиваетс  при температуре окружающей среды. Каждые 60 мин добавл ютс  0,5-милли- метровые порции фтористоводо родной кислоты до тех пор, пока че рез 6,5 ч не будет добавлено 3,25 м фтористоводородной кислоты. Реакционна  смесь затем охлажл;аетс  до 0°0, нейтрализуетс  насыщенным би карбонатом натри  и экстрагируетс  120 мл этилацетата. Органический сло затем промываетс  100 мл воды, 100 м насыщенного раствора хлористого нат рил и сушитс  над сульфатом натри , Сухой раствор концентрируетс  в ваку уме, дава  1,34 г масла. Данное нечи стое масло хроматографируетс  на 27 силикагеле при элюировании гексаном, а затем 33%-кым этилацетатом в гёкса не, дава  0,358 г целевого соединени в виде твердого вещества. D. Тетрабутиламмониева  соль (}-3- азидо-4 ,4-диметил-2-оксо-1-азети- динсульфокисло ты, К 0,100 г (+)-3-азидо-4,4-диметил 2-оксо-1-азетидина при добавл етс  в атмосфере аргона 2,8 мл 0,5 М комплекса диметилформамида с трехоки СЬЮ серы. Смеси дгиот возможность подогретьс  до температуры окружающей среды и перемешивают ее в течение 19 45 мин. Раствор выливаетс  -в 20 мл 0,5 М одноосновного калийфосфатного буфера с рН 5,5. Данное вещество промываетс  трем  20 мл порци ми мети- ленхлорида (отбрасываетс ), и к водному раствору добавл етс  0,237 г кислого тетрабутиламмонийсульфата. Вещество экстрагируетс  четырьм  20 мл порци ми метиленхлорида, и объединенные органические экстракты промываютс  20 мл 8%-ного раствора хлористого натри . Метиленхлоридный раствор сушитс  сульфатом натри  и концентрируетс  в вакууме, дава  0,31 г масла, которое по данным ЯМР представл ет собой 50% диметилформамид и 50% целевого соединени . Е, (+) -3-Амино 4,4-диметил-2-ок- со-l-азетидинсульфокислотао Раствор 0,155 г тетрабутиламмониевой соли (+)-3 азидо 4,4-диметил- -2-оксо 1-азетидинсульфокислоты в 0,6 мл метанола гидрируетс  над 10%ным палладием на активированном угле в течение 20 мин при давлении 1 атм. Катализатор отфильтровываетс  и прополаскиваетс  метиленхлоридом, который объедин етс  с метанольным раствором . Данный чистый раствор обрабатьшаетс  0,123 мл 97%-ной муравьиной кислоты. После добавлени  кислоты раствор сразу же становитс  мутным. После сто ни  в течение 1 ч при 5 С твердое вещество отфильтровьшаетс , дава  0,0664 г целевого соединени , т, пл. 200-202С (разл.). ЯМР-спектр (DJO): 1,64 (ЗН, s): 1,68 (ЗН, s); 4,42 (1Н, s). ИК-спектр (КВг): 1765 . Рассчитано, %: С 30,92; Н 5,20; 14,43; S 16,50, Найдено, %: С 28,79; Н 5,70; N 13,28; S 15,44. Пример 148. Калиева  соль Г3+(L) -3- (2-амино-4-теазолил) (метоксиимино )ацетил амино -4,4-диметил 2-оке о-1-аз е тидинсульфоки ело ты. Раствор гидрата N-оксибензотриазола (50 мг) и (ь)-2-амино-тз(-(метоксиимино )-4-тиазолуксусной кислоты (0,323 ммоль) в 0,5 мл диметилформ- амида обрабатьшаетЬ  67 мг дицикло- гексилкарбодиимида в атмосфере арго-™ на при температуре окружакнцей среды. Полученна  смесь перемешиваетс  в течение 1 ч. За зто врем  добавл етс 
(+) 3--амино 4, име О 1 -азатидинсульфокислота (57 Ыг, см. пример 153) в виде твердого вещества с последующим добавлением по капл м триэтиламина (0,05 мл). Реакционна  смесь перемещиваетс  при температуре окружающей среды в течение 16 ч. Диметилформамид удал етс  под глубо КИМ вакуумом при 30°С, а остаток суспендируетс  в 4 мл ацетона и филь труетс . Осадок на фильтре промьгаа етс  дополнительными 4 мл ацетона и к фильтрату добавл етс  перф орбутансульфонат кали  (-85 мг) с последую щим добавлением простого эфира. Рас тиранке полученной смолы с простым эфиром дает 40 мг рыжевато-коричне вого твердого вещества, которое хро матографируетс  на 70 мл AG колонке . Элюирование водой дает 20 мг целевого соединени  во фракци х (5 мл) после упаривани , растирани  со смесью 1:1 ацетон гексан и сущки, т, Ш1. 225°С (разл.).
Вычислено, %: С 31,80; Н 3,40; N 16,86; S 15,43.
11 14
Найдено, %: С 29,48; Н 3,48;
N 14,98; S 13,35.
Пример 149. Калиева  соль (+ )-4,4 диметил 2 оксо 3 (фенил ацетил) амино 1 етидинсульфокисло ты.
Раствор N-оксибензотриазолгидрата (45 мг) и фенилуксусной кислоты (40 мг) в 0,5 мл диметилформамида об рабатьшаетс  дициклогексилкарбодиими дом (61 мг) в атмосфере аргона при температуре окружающей среды. Полу ченна  смесь перемешиваетс  в течение 1 ч. Далее в виде твердого вещества добавл етс  ( + )-3 амино--4,4 Диметил -2 ОксО-1 азетидинсульфокислота (52 мг, см. пример 153) с последук щим добавлением по капл м триэтилами на (0,04 мл). Реакционна  смесь пере- мешиваетс  при температуре окружаю щей среды в;течение 24 ч. Диметилформамид удал етс  под глубоким вакуумом при , а остаток суспендируетс  в ацетоне и фильтруетс . К фильтрату добавл етс  пе1 фторбутансульфонат кали , простой эфир, и смесь охлаж даетс . Получающеес  твердое вещест во промываетс  ацетоном, гексаном и супштс , дава  целевое соединение в виде порошка.
Вычислено, %: С 44,55; Н 4,32; N 8,00; S 9,15; К 11,16.
.SK
13 15-
),%: С 43,83; Н 4,16;
Найдено, N 7,96; S 8,76; К 11,43.
ЯМР Спектр (Dj): 1,33 (s, ЗН); 1,58 (s, Зн); 3,68 (s. ЗН); 4,70 (s, 1Н); 7,56 млн.долей (широкий s, 5Н).
Пример 150. Калиева  соль 33-транс 3(2 амино 4 тиазолил) ок со аце тил амино 4-метил 2 оксо 1 азетидинсульфокислоты.
К раствору дифенилфосфинилхлорид ( 1,85 г) в сухом диметилформамиде (15 мл), охлаж,ценному на бане из льд и метанола при (-15) - (-20)°С, до Убавл етс  триэтиламинова  соль (2 амно 4 тиазолил )-глиоксиловой кислоты (2,14 г). После перемешивани  в тече ние 0,5 ч к холодному раствору сме шанного ангидрида добавл етс  раст вор (38-транс)-3 амино 4-метил-2-окс 1 азетидинсульфокислоты (1,08 г, см пример 139) и триэтиламина (1,92 мл в сухом диметилформамиде (5 мл), и реакционна  смесь перемешиваетс  при 5°С в течение 24 ч. Растворитель удал етс  в вакууме, остаточное темное масло раствор етс  в воде и хромато графируетс  на смоле Дауэкс 50 х 2 400 (к -форма, 200 мл)о После элюи ровани  водой (15 мл фракций) неочи щенньй продукт собираетс  во фракци  х (3,37 г)„ Хроматографи  на НР 20 смоле (200 мл), элюирование водой (15 фракций) дает требуемый продукт -во фракци х . Удаление воды в вакууме дает целевое соедине ние в виде аморфного порошка.
Вычислено, %: С 29,02; Н 2,44; N 15,04; S 17,22; К 10,50.
CgH-N O SK (372,42)
Найдено, %: С 28,87; Н 2,62; N 14,85; S 15,09; К 10,81.
Пример 151. 3S(R)-3 С(аминоцетил)амино1фенилацетил амино 2 оксо 1 азетидинсульфокислота , калиева  соль, трифторацетатна  (1:1) соль.
Деблокирование калиевой соли 133(В) (4-метоксифенил) метокси карбонил}амино ацетил амино фенилацетил амино 2 Оксо 1 азет1Г динсульфокислоты (см. пример 127) с использованием трифторуксусной кис лоты и анизола дает целевое соедине ние, т. Ш1. которого 165°С (разл.).
97
Рассчитано, %: С 34,22; Н 3,45; N 10,64; s:6,09; F 10,83.
KN, Н,0
Найдено, %: С 34,86; Н 3,41; N 10,69; S 6,08; F 10,51.
Пример 152. Калиева  соль (38 Транс)-3 метокси 4 метил-2 оксо 3 {(фенилметокси)карбонил амино} 1 азетидинсульфокислоты.
А. (38 транс)-4- етил 3 метокси -2 оксо 4 {фенилметокси)карбонил амино азетидино
Раствор 2,5 г (0,0106 ммоль) (3R транс )-4--метил 2 оксо 3 (фенилме токси)карбонилЗаминоЗ азетидина (приготовленного из D-треонина с вы ходом 12,6%, в основном, как описано дл  рацемического цис изомера в прИ мере 98 с) в 112 мл буры в метаноле охлаждаетс  до 0°С и добав л етс  3,5 мл трет-бутилгипохлоритао Через 20 мин раствор выливаетс  в
1л холодной воды и экстрагируетс 
двум  750 мл порци ми холодного ЭТИЛ
ацетата. Органический слой промьгоает с  холодной водой (двум  750 мл пор ци ми), насыщенной солью, сушитс  и упариваетс , дава  3,05 г неочищенного Н,К-дихлорамида.
Раствор 426 мг метилата лити  в 20 ел сухого метанола охлаждаетс  до 78 С и разбавл етс  40 мл сухого тетрагидрофурана. На прот жении 30 с черезшприц добавл етс  раствор ука ванного хлорамида в 20 мл тетрагид рофурана (78с)о После 20 минутного нахождени  при 78°С добавл етс  по
2мл уксусной кислоты и триметилфос фита. После 40 минутного нахождени  при комнатной температуре раствор выпиваетс  в 500 мл воды и экстраги руетс  этилацетатом (двум  300 мл порци ми). Органический слой промыва етс  водой, сушитс  и упариваетс , дава  масло. Хроматографи  на 200 мл силикагельной колонке при элюировани смесью 3:1 хлороформ этилацетат дает общее количество 1,25 г целевого сое динени о
В« Калиева  соль (38 транс) токси 4 метил 2-оксо 3-- j( фенилметоК си )карбонил а.мино 1 азетидинсульфо- кислоты.
Раствор 800 мг (0,00303 моль) (33-транс)А метил 3 Метокси 2 оксо 4(фенилметокси)карбонил амино азетидина в 2 мл диметилформамида
7298198
охлаждают до 0°С и добавл ют 4 мл . комплекса диметилформамида и трехоки си серы. После 1 ч выдерживани  при 0°С и 4 ч выдерживани  при комнатной
5 температуре раствор выливаетс  в 80 мл 0,5 М одноосновного фосфата кали , доведенного до рН 5,5 и экст рагируетс  метиленхлоридом (двум  50 мл порци ми, отбрасываетс )„ Вод
10 ный слой обрабатываетс  1,04 г сульфата тетрабутиламмони  и экстрагиру етс  дихлорметаном, дава 1,42 г масла. Данное масло раствор етс  в ацетоне и обрабатываетс  1,04 г пер
15 фторбутансульфоната кали  в 10 мл ацетона. Разбавление 250 мл простого эфира и интенсивное растирание масл -нистого твердого вещества дает 584 г неочищенного продукта Хроматографи 
20 на AG (200 мл) дает 418 мг очищенного продукта во фракци х (100 мл) 13-16 (элюирование 1 л воды, а затем смесью 9:1 вода ацетон)о Растирание 114 мг данного материала с прос
25тым эфиром дает 104 ,мг аналитического образца о
Вычислено, %: С 39,06; Н 4,04; N 7,01; S 8,03; К 9,78. ,, .SK-
3Q Найдено, %: С 38,91; Н 3,62; N 6,91; S 8,06; К 9,51.
ЯМР Спектр (): 1,33 (ЗН, д., J 7); 3,46 (ЗН, s); 4,22 (2Н, дублет дублета, J 6); 5,18 (2Н, s); 7,43 млн о долей (5Н, s)o
Пример 153. Калиева  соль (35-транс)-. 3 метокси 4 метил 2 оксо (фенилацетил)амино 1 азетидин
40 сульфокислоты.
Тетрабутиламмониева  соль (35™ -транс)3 амино 3 метокси-4 метил 2 оксо 1 азетидинсульфокислоты прИ готавливаетс  с помощью каталитичес
45 кого гидрировани  калиевой соли (33-транс )3 метокси 4 метил 2 ОКсО 3 t Кфбнилметокси)карбонил амино 1 нзетидинсульфокислоты (см. пример 158) после превращени  тетрабутил
50 аммониевой соли. Следу  процедуре примера 88, но использу  тетрабутиламмониевую соль (33 транс)-3 амино З-ме ток з ети динсульфокислоты и фенилацетилхло
55 рид, получают целевое соединение. Вычислено, %: С 42,61v И 4,31; N 7,65. ., C jHisK ASK Найдено,.%: С 39,67; Н 4,09; N7,30. ЯМР-спектр (): 1,29 (ЗН, д., J 7); 3,45 (ЗН, s); 3,73 {2Н, s); 4,36 (2Hj дублет дублета, J б); 7,38 млн. долей (5Н, s.). Пример 154. Калиева  соль (Z), 4 3(2 амино 4 тиазолил )L12-(дифенипметокси) соэтокси иминоЗацетил1амино 2 Мети 4 оксо 1-азетидинсульфокислоты. Выполнение процедуры примера 138 но с заменой (г)-2 амино--Ы(метокси имнно)-4- тиазолуксусной кислоты (Z) -2-амино-тз(. 2(дифенилметокси) оксоэтокси имино3 4 тиазолуксусной кислотой и обработка сначала (3S-цис )3 амино 4 метил 2 оксо 1 азетидинсульфокислоты триэтиламином да ет целевое соединение ст. пл. 155 160°С (разл.) . Рассчитано, %: С 47,12; Н 3,63; N 11 ,45; S 10,48. C. К. Найдено, %: С 46,91; Н 4,03; N 11 ,36; S 9,52. Пример 155. Дикалиева  соль .(Z), 4Э1}-3(карбок симетокси)имино(2 амино 4 тиазо лил) аце тил амино 4-метил--2 ск со 1 азетидинсульфокислоты . Деблокировка калиевой соли 3S- 3d( Z), 4 j8 3 i( 2 амино 4 тиазо лил) 2-(дифенилметокси)-2 оксоэток си имино ацетил амино 2 метил 4 ОК со 1 азетидинсульфокислоты (см. прИ мер 170) с использованием трифторук сусной кислоты и анизола дает целе вое соединение, которое разлагаетс  при температуре выше . Пример 156. Кашиева  соль (S) -3 (2,6 дихлор 4--пиридинш1) ти ацетил амино 2 оксо 1 азетидинсуль фокислоты. Ацилирование тетрабутиламмониево соли (S) -3-амино 2 оксо 1 азетидин сульфокислоты (см. пример 6А) рофениловым эфиром (2,6 дихлор 4-Т1ИРИДИНИЛ )ТИО уксусной кислоты с П следующей обработкой перфторбутан- Колонка I 159.2,6 Диметоксибензойна  кис лота 160.(Z)-2 Aминo oЬ 4(дифенилметокси )-4 оксобутокси имино 4 ти азолуксусна  кислота 98100 сульфонатом кали  дает целевое соединение с т. пл. 212 Л14°С. Рассчитано, %: С 27,15; Н 2,27; N 9,50; S 14,50. C KClKNjOS Найдено, %: С 27,38; Н 1,97; N 9,66; S 14,55. Пример 157. Калиева  соль 38(К)-3(4 амино 2,3 диоксо 1 пиперазинил)карбонил амино фенил ацетил амино 4 метил 2 оксо 1 азе тидинсульфокислоты. Калиева  соль фенилметилового эфи ра 3S(R ) 2- (4 метил 2 оксо 1 сульфо 3 азетидинил)aминoJ 2 OK co l фeнил Этил aминo)кapбoнил 2, 3 диоксо 1 пиперазинил карбаминовой кислоты (см. пример 149) гидрируетс  с использованием газообразного водо рода и паллади  на активи рованном угле в качестве катализато ра, дава  целевое соединение ст. пл. 165°С (разло)о Рассчитано, %: С 39,32; Н 4,36; N 15,61; S 5,85 - Найдено, %: С 38,92; Н 4,03; N 16,02; 5 6,11. Пример 158. Натриева  соль (1:2) ЗS(Z)l-3(2 aминo 4 тиaзo лил) (1 карбокси 1 метилэтокси)ими-но ацетил амино 2 оксо 1-азетидин сульфокислоты. Тетрабутиламмониева  соль C3S(L)j-3 (2 амино 4 тиазолил 2-(дифенил метокси)-,1 диметил 2-оксозтокси имино ацетил1амино 2 оксо 1 азети динсульфокислоты (см. пример 28) деблокируетс  с использованием три фторуксусной кислоты и анизола, дава  целевое соединение, т. пл. 185 С (разл.) после превращени  в двунат- риевую соль с помощью водной гидроокиси натри  и очистки на HP-20. Пример 159-162. Выполнение процедуры примера 11, но с заменой (Z)-2-амино т; - окси(фенилметокси) фосфинил метокси имино -4-тиазолук- сусной кислотой, указанной в колонке I, дает соединени , перечисленные в колонке II. Колонка II Калиева  соль (8)-3(2,6 диметок сибензоил амино -2 оксо-1 азетидин- сульфокислоты, т. пл. 180°С (разл.). Калиева  соль 3S(Z)-2-(2-амино-4 тиазолил ) 4-(дифенилметокси)-4-оксобутокси имино аце тил амино 161 . 2 (Фенилметокси)карб амино метил бензойна  кислота 162. о --С С4-Окси-2-(4- ормил перазинил)пиридо(2,)пиpимиди -ил j карбонил амино бензолуксусн кислота
Пример 163. (Транс)-3-Ами но- -этил 2-оксО 1 азетидинсульфоки- слота.
А« трет бок М-Метокси |В треозтил- серинамид.
,Ь-зтилсерин (1,33 г) раст вор етс  в° 10 МП 2 Н. гидроокиси кали  и 5 мл трет-бутанола. После добавлени  2,46 г ди-трет-бутилпирокарбоната двухфазна  смесь переме шиваетс  в течение 4 ч при температуре дкружающей среды. Добавл етс  0 метилгидроксиламмонийхлорид (1,25 г) и рН доводитс  до 41 н. сол ной кислотой. Добавл етс  гидро- хлорид 1-зтил-3(3-диметиламинопрО пил)карбодиимида (1,92 г), и рН сно на доводитс  до 4. После перемети- вани  в течение 1 ч реакционна  смесь насыщаетс  хлористым натрием и экстрагируетс  четырьм  50 мл порци ми этилацетата. Этилацетатные экстракты объедин ютс  и сушатс  над сульфатом магни . Удаление растворител  в вакууме дает I г целевого соединени ,
В. трет-бок-О-Метансульфонил-N-метокси-А-треопрОпионамид о
трет-бок-N-Метокси-р-треоэтилсе- ринамид (10,5 г) раствор етс  в 65 мл пиридина. По капл м при добавл етс  метансульфонилхлорид (4,65 мл)с После перемешивани  в течение 3 ч при температуре окрз жающей среды реакционна  смесь выпива-
етс  в 200 г льда в 300 мл 2 н. сол ной кислоты. рН доводитс  до 4 концентрированной сол ной кислотой. После экстракции трем  85 мл порци ми этилацетата объединенные экстракты сушатс  над сульфатом магни  и концентрируютс  в вакууме Остаток обрабатьшаетс  четыреххлористым углеродом и снова концентрируетс . Перемешивание с простым эфиром с последующим фильтрованием дает 6,9 г целе:вого соединени .
C.(транс)-3-трет-Бутоксикарбонил амино-4-этил-1-метокси-2-азетидинон.
Безводный карбонат кали  (4,15 г) и 125 мл сухого ацетона довод т до температуры кипени  с обратным холодильником и добавл ют 3,4 г трет-бок -О-метансульфонил-N-метокси-р-треопропионамида в 25 мл ацетона. Через час реакционна  смесь охлаждаетс  и фильтруетс . Фильтрат концентрируетс  в вакууме. Масл нистый остаток перемешиваетс  с гексаном, дава  2,2 г целевого соединени .
D.(транс)-Затрет-Бутоксикарбо- ниламино-4-этил-2-азетидинон.
(транс )-3-трет-Бутоксикарбонш1аМино-4-этил-1-мвтокси-2-азетидинон (3 г) добавл етс  к 170 мп жвдкого аммиака при 78 С в азоте. Далее до бавл ют 1,68 г натри  п тью порци ми при перемешивании в течение более 5 мин. Перемешивание продолжаетс  30 мин. Затем медленно добавл етс  02 2 оксо 1- азетидинсульфокисоюты, т. пл. 125 130°С (разл.). Рассчитано, %: С 48,22; Н 4,53; N 11,25; S 10,30 S, -240 Найдено, %: С 47,66; Н 40,1; N 10,94; S 9,42. Калиева  соль (s) 2 С(фенилметокси)карбонил амино метил бензоил амино 1 азетидинсульфо- кислоты, т. пл. 234,5°С (разл.) Рассчитано, %: С 48.39; Н 3,85; N 8,91; S 6,80 Найдено, %: С 47,81; Н 3,75; N 8,86; S 6,31. Калиева  соль (3S)-3 5-окси 2- (4 формил- 1 пиперазинил)пиридо (2,)пиримидин 6 ил карбонил ами но фенилацетил аминоЗ-2 оксо азети динсульфокислоты, т. пл. 265 270°С (разл.).
хлористый аммоний до тех пор, пока реакционна  смесь не приобретет голубой цвет. После удалени  аммиака в атмосфере азота твердое вещество экс трагируетсл двум  100 мл порци ми этилацетата. Удаление растворител  с последующей сушкой в вакууме дает 2,7 г целевого соединени .
Е. Тетрабутиламмониева  соль (транс )-3трет бутоксикарбониламино 4 Этил-2-оксо 1-азетидинсульфоновой кислоты.
К .2 мл абсолютного пиридина в 20 мл сухого дихлорметана добавл ет с  триметилсилилсульфонилхлорид (3,7 мл) в 5 мл сухого дихлорметана. Добавление завершаетс  при С в атмосфере азота в течение более 10 мин. После перемешивани  в тече ние 30 мин при температуре окружающей среды колба вакуумируетс , дава  комплекс пиридин трехокись серы (транс) -3--трет бутоксикарбониламино-4 этил 2-азетидинон (2,67 г) 20 мл сугхого пиридина добавл ютс  в колбу, которую затем помещают на масл ную баню, подогретую до 90 С. Через 15 мин получают светлый раствор и вьг ливают его в 200 мл 1М раствора двух основного калиевого фосфата. После добавлени  27 г двухосновного калиевого фосфата и 100 мл воды получают чистый раствор. Раствор экстрагирует с  двум  порци ми по 60 мл этилацета та. Добавл ют тетрабутиламмониевый
кислый сульфат к водному слою, ВОД
ный слой экстрагируют трем  порци ми по 100 мл дихлорметана и объединен ные органические слои сушат над суль фатом магни . Концентрирование в ва кууме дает 6,9 г целевого соединени 
.
FO (транс)-3 Амино 4 Этил 2 окСО I азетидинсульфокислота.
(транс)-3 Трет Бутоксикарбонилами но 4 этил 2 оксо 1 азетидинсульфокис лота, Тетрабутиламмониева  соль (6,75 г) в 40 МП муравьиной кислоты перемешиваетс  в течение 3 ч при температуре окружающей среды. До бавл етс  дихлорметан (60 мл), и смесь охлаждаетс  около 16 ч. Полу ченньй осадок отдел етс  фильтровани ем и затем сушитс  в вакууме, дава  0,85 г целевого соединени , т. пл. 185С (разл.)о
Пример 164. Дикалиева  соль (транс, Ь)-3 П(2 амино 4 тиазолил)
1 карбокси 1 метилзтокси)имино аце тил амино 4 этил 2 оксо 1 азетидин сульфокислоты.
А. Дикалиева  соль (транс, Ь)-3 (2 амино 4 тиа золил)(1 дифенил метоксикарбонил 1 метилэтокси)имино ацетил амино 4 этил 2 оксо 1 азети динсульфокислоты.
(транс)-3 Амино 4 этил 2 оксо 1 азетидинсульфокислоты (0,55 г) и 335 мг триэтиламина раствор ютс  в 50 мл сухого диметилформамида. Добавл етс  (2)-2 амино о(( 1-дифо нилметоксикарбонил I метилзтокси)-имино 4 тиазолуксусна  кислота (1,14 г) при перемешивании при 0°С с последующим добавлением 450 мг ок сибензотриазола и затем 0,69 г ди циклогексилкарбодиимида. После пе ремешивани  около 16 ч при 0°С кол ба вакуумируетс . Сухой ацетон (25 мл) добавл етс  к твердому веществу при перемешивании.. Смесь фил труетс  и добавл етс  0,94 г перфто бутансульфоната кали  и к фильтрату с последующим добавлением 100 мл простого- эфира. После сто ни  в те чение 1 ч при 0°С твердое вещество отфильтровьшаетс , промываетс  прос тым зфиром и сушитс  в вакууме, да ва  1,58 г целевого соединени .
. транс, (2 амино 4 ТИ азолил)Г(1 карбокси 1 метилэтокси) имино ацетил амино -4-зтил-2-оксо-1 .-азетидинсульфокислота, дикалиева 
;СОЛЬ.
К суспензии 1,31 г транс, (2 амино 4 тиазолил) (1 дифенил метоксикарбонил Метилэтокси)ими но ацетил амино 4 этил 2 Оксо- 1 азетидинсульфокислоты в виде дикалиевой соли в 10 мл анизола добавл  етс  5 мл трифторуксусной кислоты на прот жении 10 мин при 15 С, Пос ле перемешивани  в течение 2 ч при -10 С получаетс  чистый раствор. При добавл етс  80 мл сухого эфира , и полученный осадок отфильтровываетс  и затем обрабатываетс  5 мл воды. рН доводитс  до 5,5 с помощью 1 н. гидроокиси кали  при , и смесь фильтруетс  дл  удалени  не превращенного исходного материала. Фильтрат хроматографируетс  на НР-20 с водой в качестве злюента. Лиофилизаци  дает 185 мг целевого соединени , т. пл. 160°С (разл.) Пример 165. Калиева  соль 3S(L) -3 (2 амино 4--тиазолил) (4 OKCH 4 OKCo6yTOKCHJ имино ацетил амино 2 оксо 1 азетидинсульфокис .лоты. Деблокировка калиевой соли 33(ь) -3 (2-амино 4-тиазолил) А( дифе нилметокси)-4 оксобутокси имино аце тил амино 2-оксО 1 азетидинсульфоки слоты (см. пример 166) с использованием трифторуксусной кислоты и ани зола дает целевое соединение, т. пл. более . Пример 166о Внутренн   сол ( S)-3 2(аминометил)бензол амино 2 оксо азетидинсульфокислоты, Деблокировка калиевой соли ()-2 -Ч) 2- Т(фенипметокси)карбонил амино метил бензош1 амино -азетидинсульфокислоты с помощью газообраз ного водорода, паллади  на активированном угле и сол ной кислоты дает целевое соединение, т„ пл, 162 65С Пример 167. Калиева  соль (S) 2(4 формил 1 пипера зинил)-5 оксипиридо 2 , пиримидин 6 ил карбонил амино 1 азетидинсул фокислоты. Тетрабутиламмониева  соль (S)-3 -амино 2 0ксо-1 -азетидинсульфокисло ты (см. пример 6А) сочетаетс  с 2- (4 формил 1 пиперазинил) - 5-окси-6 (4 нитрофенокси)карбонилЗпиридо f2,3 о пиримидином и обрабатываетс  перфторбутансульфонатом кали  в аце тоне, дава  целевое соединение, т. п 290°С (разл.)„ Пример 168. Дикалиева  сол ( 33 транс) -о(- (4П 1етил 2--оксо 1 -сульфо 3 азетидинил) амино карбонил 1 бензолуксусной кислоты. (33 Транс) -3 Амино 4 метил 2 Оксо 1 азетидинсульфокислота (см. прИ мер 39) сочетаетс  с оС-(карбоксил) бензолацетилхлоридом и обрабатьшйет с  триэтиламином и перфторбутансуль фонатом кали  с получением целевого соединени , т, пл. 147°С (разд.). Пример 169. (3S-транс)-3 Амино 4 циклогексил 2 оксо 1 азети динсульфокислота. А. (трет Бутоксикарбониламино)-А-циклогексил Окситреопропион:ова  кислота. Циклогексил о(.амино р-окси трео пропионова  кислота (15 г) суспендируетс  в 150 мл ацетонитрила и 70 мл воды. Добавл етс  триэтиламин 17,8 г, и смесь нагреваетс  при перемешивании до . При этой температуре получаетс  чистый раствор и добавл етс  21,0 г ди-трет-бутилпироварбоната . Перемешивание при 60С продолжаетс  еще в течение 1,5 ч. Растворитель удал етс  в вакууме и добавл етс  50 мл воды. Водный слой экстрагируетс  этилацетатомпри рН 2, который достигаетс  добавлением 3 ч. НС 1. Органический слой отдел етс , сушитс  над сульфатом натри  и упариваетс  досуха. Остающеес  кристаллическое вещество отфильтровываетс  с петролейным эфиром, дава  20,4 г целевого соединени , т. пл. 113-115С. В.Ы-(трет-Бутоксикарбониламино)- -циклогексил-/3-окси-N-метокси-трео- -пропионамид. oi-(трет-Бутоксикарбониламино )- -циклогексил- -окситреопропионова  кислота 20,2 г и 7,6 г 0-метилгидрок- силамин хлоргидрата суспендируютс  в 350 мл и 175 мл трет-бутанола. рН сме си доводитс  до 4,0 с помощью карбоната кали . Добавл етс  1-этил-3- (3-димети;1аминопропил)карбодиимид (16,4 г) и рН поддерживаетс  при 4 при перемешивании в течение 1,5 ч. трет-Бутанол удал етс  в вакууме, оставшийс  водный раствор насьш1аетс  хлористым натрием и дважды экстрагируетс  100 М.П порци ми этилацетата. Органические слои объедин ютс , су- шатс  сульфатом натри  и упариваютс  досуха. Остающиес  кристаллы отфиль- тровьшаютс  с петролейным эфиром, Получают 18,6 г целевого соединени , т. пл. 125-127°С. I С. (трет-Бутоксикарбониламино)- -циклогексил- )-( метан сульфонилокси -N-метокси-трео-пропионамид. (трет-Бутоксикарбониламино) -циклогексил- -оксо-Н-метокси-трео Пропионамид (18,3 г) раствор етс  при перемешивании в 100 мл сухого пиридина. Раствор охлаждают при перемешивании до 0°С и добавл ют по капл м 9,3 г метансульфонилхлорида. Через час при 0°С добавл ют дополнительно 3,3 г метансульфонилхлорида и перемешивание продолжаетс  в течение более одного часа. Раствор выливаетс  в 300 мл лед ной воды, добавл ет- с  20 мл этилацетата и рН доводитс  . до 3 с помощью разбавленной серной кислоты. Органический слой отдел етс , сушитс  сульфатом натри  и раст-
воритель удал етс  в вакууме. Остав шеес  твердое вещество собираетс  петролейным эфиром, при этом получ  етс  19,0 г делевого соединени , т. пл. 150 152С.
D.(38-транс)-3-(трет БутоксИ карбониламино )-4 ДИКлогексил оЛ 1 метокси 2 азетидинон.
0( трет Бутоксикарбониламино) - -диклогексил ;В (метансульфонилокси) -К-метокси-трео пропионамид (18,7 г раствор етс  в 500 мл сухого адето на. Затем добавл етс  карбонат ка ЛИЯ (9,8 г), и суспензи  нагревает с  до температуры нагревани  с обратным холодильником при перемешива НИИ в течение 5 ч. Нерастворимое неорганическое вещество отфильтровы Баетс , растворитель удал етс  в ва кууме, оставшеес  масло раствор етс  в 30 мл этиладетата. После добавлени  петролейного эфира делевое соединение осаждаетс  и отфильтровываетс  (12,9 г), т. пл. 110-112°С.
E,(3-3-транс)-3-(трет Бутокси- карбониламино)-4-диклогексил-2-азе тидинон.
(35-транс)-3-(трет-Бутоксикарбониламино )-4 Диклогексил 1-метокси- 2-азетидинон (1 г) добавл етс  к 50 мл жидкого аммиака при перемешивании . Б течение 5 мин 5-6-ю порци ми добавл етс  натрий (0,154 г). После этого дополнительное количество натри  (0,025 г) добавл етс , и перемешивание продолжаетс  еще 5 мин. Добавл етс  хлористый аммоний 0,89 г и аммиак удал етс . Остаток экстрагируетс  теплым этилацетатом. Органический экстракт упариваетс  досуха и остающиес  кристаллы целевого соединени  фильтруютс  с петролейным эфиром, дава  0,5 г, т. пл. 130 .
FO Пиридинова  соль (33 транс)3 -(трет-бутоксикарбониламино)-4-цик- лoгeкcил 2-oкco-l-aзeтидинcyльфoкиcлoты .
(ЗЗ-транс)-3-(тpeт-Бyтoкcикapбoнилa шнo )-4-циклогексил-2-азетидинон (5,3 г) раствор етс  в 20 мл хлорис того метилена и 80 мл диметилформами да. После добавлени  60 ммоль комплекса пиридин -триоксид серы раствор перемешиваетс  в течение 6 ч при комнатной температуре. Удаление растворител  в вакууме дает 11,3 г целевого соединени  в виде масла.
G. (38-транс)-3-(трет-Бутоксикар бониламино)-4-циклогексил-2-оксо-1- -азетидинсульфокислота, тетрабутиламмониева  соль.
Пиридинова  соль (38-транс)-3- (трет- бутоксикарбониламино)-4-ЦИК- логексил-2-оксо-1 азетидинсульфокислоты (11,3 г) раствор етс  в 230 мл воды. Тетрабутиламмониевый кислый сульфат 9,0 г добавл етс  при пере- мепшвании, и рН доводитс  до 6,5 с помощью 1 н. гидроокиси кали . Водный раствор экстрагируетс  дважды 200 мл порци ми метиленхлорида. Органические порции сушатс  сульфатом натри , фильтруютс  и растворитель отгон етс , получают 8 г целевого соединени , т. пл. 135-138°С.
Н. (38-транс)-3-Амино-4-циклогексил-2-оксо-1-азетидинсульфокислота .
(ЗЗ-транс)-3-(трет Бутоксикарбониламино )-4-циклогексил-2-оксо-I- -азетидинсульфокислота, тетрабутил- аммониева  соль (3,8 г) перемешиваетс  в 20 мл муравьиной кислоты в течение 3 ч, далее добавл ютс  20 мл метиленхлорида. Выпавшее в виде осад ка целевое соединение (1,0 г) отфильтровьтаетс , т. пл. 217-219°С о
Рассчитано, %: С 43,53; Н 6,50; N 11,38; 3 13,91 ,
С,Цв N,0,3
Найдено, %: С 43,36; Н 6,61; N 11,04; 3 12,58.
Пример 170. Калиева  соль ГЗ-1ЗЫ(Ь), 4 р -3- 2-амино-4-тиазолил (метоксиимино)ацетил амино -4- -циклогексил-2-оксо-1 азетидинсульфо кислоты.,
I
(33 транс )-3-Амино-4-и;иклогексиЛ 2-оксо-1-азе тидинсульфокисло та (0,25 г) раствор етс  в 30 мл сухого диметилформамида и 0,12 г триэтилами на при перемешивании. После получени  чистого раствора добавл ютс  (Z) -2 амино-о1-(метоксиимино ) золуксусна  кислота (0,2 г), 0,16 г оксибензотриазола и 0,42 г дицикло- гексилкарбодиимида. Перемешивание продолжаетс  в течение 48 ч при температуре окружающей среды Выпавша  в осадок мочевина отфильтровываетс , и растворитель удал етс  в вакууме. Остаток раствор ют в 10 мл ацетона и добавл ют 0,41 г перфторбутансуль- фоната кали . После добавлени  50 мл простого эфира соединение вьтадает в осадок и фильтруетс . Хроматогра-
1 09
фи  на колонке с использованием HP-20 и смеси вода - ацетон (9:11) в качестве элюента дает 0,36 г продукта , т. лл. 200 205°С (после лиофили-за1Ц1и ) -..
Пример 171 : 13Г;- ЗЫ(Ь), 4 р) (2 Амино 4-тиазолил)Ь-карбоксН 1 метилэтокси )имино ацетилJами- но 4 циклогексил 2 оксо 1 азет1вдин сульфокислота, дикалиева  соль,
A.Калиева  соль (z), ( 2 амино 4 тиазолил) ( 1-дифенилметоксикарбонил 1 метилэтокси )имино
ацетил амино 4 циклогексил 2 оксо -1-азетидинсульфокислота.
(38--транс) .мино 4 циклогексиЛ 2 оксо 1- азетидинсульфокислота (0,2 г, см. пример 175) раствор етс  в 30 мл диметилформамида и 0,09 г триэтиламина при перемешивании,, До бавл ют оксибензотриазол (0,12 г), 0,30 г (г)-2-амино с /. ( l дифeнилмe тoкcикapбoнил l- мeтилэтoкcи)иминo 4 тиазолуксусной кислоты и 0,33 г дициклогексилкарбодиимида, и пере- мешивание при температуре окружающей среды продолжаетс  в течение 12 ч. Выпавша  в осадок мочевина отфильт. ровываетс  и маточна  жидкость упа риваетс  чцосуха. Остающеес  масло раствор етс  в 5 мл ацетона, обра батьшаетс  0,3 г перфторбутансульфо ната кали  и выливаетс  в 100 мл прО простого эфира при перемешивании. Калиева  соль (z), -З (2 амино 4 тиазолил)- ( 1дифеыил метоксикарбонил 1 метилэтокси)-ами но ацетил амино 4 циклогексил 2 оксо 1 азетидинсульфокислоты (0,61 г) выпадает в осадок и отфильтровывает с .
B.Дикалиева  соль (z),
4 р 1 3 (2-амино 4 тиазолил) ( 1 карбокси 1 метилэтокси)имино аце тил амино 4 цикло гек со азетидинсульфокислоты,
Калиева  соль 3S-l3o(-(Z) , (2 амино 4 тиазолил)-(1 дифенил метоксикарбонил 1 метилэтокси) игчинс ацетил амино 4 цикло гек со- 1 азетидинсульфокислоты (0,61 г) суспендируетс  в 6 мл анизола, ох лаждаетс  до 15 С, 5 мл трифторукс сусной кислоты добавл ют по капл м при перемешивании. Температура сох ран етс  той же в течение 1 ч, а за тем понижаетс  до . Добавл етс  около 100 мл сухого простого эфира с
72981110
такой скоростью, чтобы температура не превышала . Выпавшее в осадок соединение отфильтровываетс  и хроматографируетс  с использованием
5 НР-20-СМОЛЫ и смеси вода ацетон (9:1) в качестве элюента. Получают 0,3 г целевого соединени , т. пл. 1 1-120°С, разл. (после лиофилизации )..
0 Пример 172„ Калиева  соль , (Z)4p l-4 Циклoгeкcил 3 Г (2-фуранилметилен)амино -2-оксо-1 -имидазолидинил1карбонил ами- но фенилацетил амино -2-оксо-1 -азети )5 динсульфокислоты.
(3S-транс) --3-Амино-4-циклогексил- -2-оксо-1-азетидинсульфокислота (0,1 г) (смо пример 175) раствор етс  в смеси 30 мл сухого диметилформ-
20 амида и 0,05 г триэтиламина при перемешивании . Добавл ютс  Г (2-фура нилметилен)амино -2-оксо-1-имидазолидинил карбонил амино фенилуксусна  кислота (0,14 г), 0,06 г оксибензо25 триазола и 0,17 г дидиклогексилкар бодиимида, и раствор перемешиваетс  5 дней при комнатной температуре. Растворитель удал етс  в вакууме, остаток раствор етс  в 10 мл ацетона
JQ и выпавша  в осадок мочевина отфильтровываетс . Маточна  жидкость перемешиваетс  с 0,15 Г перфторбутансуль фоната кали  и разбавл етс  в 50 мл эфира. Осадок фильтруетс  и хромато- графируетс  HP-20-смолой с использованием смеси вода - ацетон (9:1) в качестве элюента. Получают 0,14 г продукта, т. 1гл. 195-200°С, разл. (после Лиофилизации)о
Пример 173. Калиева  соль (R ) 4 /3 -4-циклогексил-3 (4-зтил-2,3-диоксо-1-пиперази- НИЛ)-1,3-диоксо-2-фенилпропил -ами- но -2 оксо-1-азетидинсульфокислоты. (3S-транс)-3-Амино-4-циклогексил-
-2-оксо 1 азетидинсульфокислота
(0,1 г, см. пример 175) раствор етс  ;В 30 мл диметилформамида и 0,5 г триэтиламина при перемешивании. До-
50 бавл ютс  (к) о(- Г(4-эт1ш-2,3-диок- со 1 пиперазинил)карбонил амино бен золуксусиа  кислота, 0,06 г оксибен зотриазола и 0,17 г дициклогексил карбодиимида, и смесь перемешивает
55 с  около 16 ч при комнатной темпера туре. Растворитель отгон етс  в ваку уме и оставшеес  масло раствор етс  в 10 мл ацетонао Выпавша  в осадок
Ill
мочевина отфильтровываетс , маточ на  жидкость перемешиваетс с 0,15 г перфторбутансульфоната кали  и раз-бавл етс  50 мл простого эфира. Осадок отфильтровьтаетс  и хромаТогра фируетсд со смолой НР-20 с использованием смеси вода ацетон (9:1) в качестве элюента. Получают 0,15 г це левого соединени , т. пл. 175 180°С (после лиофилизации)„
Пример 174, Калиева  соль (транс.Z)-3-(2 амино 4 тиазолил) (метоксиимино)ацетил амино 4 этил 2 OKCO- l  зетидинсульфокислоты.
Следу  процедуре примера 170, часть А, но замен   (Z}-2--aMimo d (1 дифенилметок сикарбонил 1 метил этокси)имино 4 тиазолуксусную киС лоту (Z) -2 амино с/(метоксиимино) 4 тиазолуксусной кислотой, получают целевое соединение, т пл 190 С (разл.),
Пример 175 о (4)-(транс)-Зг- Амин с 1 -аз е тид ин суль фокислота
A.(О-(транс)-2 Оксо 4 фенш1 1 азетидин-третбутилдифенил силан„
Раствор трет бутилхлордифенилсила на (20,56 г) в диметилформамиде (45 мл) охлаждаетс  до 0°С в атмос фере аргона и обрабатываетс  триэтил амином (10,4 мл) и затем (+) 4 фенш1 1 азетидином, После нескольких часов сто ни  при температуре О .полученна  смесь обрабатываетс  дополнительным количеством триэтилами- на (1 мл) и трет-бутилхлордифенилсилана (2,11 г). Перемешивание продол- жают Б течение 65 ч при 5°С. Реакционна  смесь выливаетс  в лед ную воду (300 мл) и экстрагируетс  смесью простой эфир-этилацетат 3:1 (три порции по 125 мл). Органические экстракты промьшаютс  фосфатным буфером с рН 4,5 (три порции по 50 мл), насыщенным раствором бикарбоната натри  (50 мл), водой (две порции по 50 мл), насыщенным раствором хлористого натри  и сушатс  сульфатом натри . Фильтрование и концентрирование в вакууме дает твердое вещество, которое промьшаетс  гексаном, дава  после сушки (высокий вакуум) 15 г целевого соединени  в виде твердого веществао
B.(j;)-(тpaнc)-3-Aзидo-2-оксо-4-
-4-фенил-1-азе тидин трет бутилдифе- нилсипан.
72981 2
50 мл колба, снабженна  мешалкой, вводом дл  газа и перегородкой, сушитс  пламенем под током аргона и загружаетс н -бутиллитием (0,65 мл
5 1,6 М раствора в гексане), который охлаждаетс  до и раствор етс  Б тетрагидрофуране (2 мл). По капл м добавл етс  диизопропиламин 0,16 мл Полученна  смесь перемешиваетс  в
10 течение 30 мин и охлаждаетс  до -78°С. По капл м на прот жении примерно 5 мин добавл етс  раствор ()-(транс)-2-оксо-4-фенил-1-азетидин-трет-бу- тилдифенилсилана (400 мг) в тетрагид15 рофуране (1,5 мл)о После перемешивани  в течение дополнительных 20 мин раствор обрабатываетс  и -толуолсуль- фоксидом (204 мг) в тетрагидрофуране (0,5 мл). Полученна  смесь перемети-
20 ваетс  10 мин при -78°С и обрабаты- ваетс  по капл м хлортриметилсиланом (0,4 мл)о После дополнительного 10минутного перемешивани  охлаждающа  бан  удал етс , и реакционна  смесь
25 перемешиваетс  при температуре окружающей среды в течение 2,5 ч. Затем при охлаждении при 0°С добавл етс  этилацетат (20 мл) с последующим добавлением фосфатного буфера с рН4,5
0 (8 мл-)о Органический слой промьшает- с  дополнительно буфером (двум  8 мл порци ми), 5%-ным раствором бикарбоната натри  (трем  10 мл порци ми), 50%-ным раствором хлористого натри  (10 мл), насьш ;енным раствором хлористого натри  (10 мл) и сушитс  сульфатом натри  Фильтрование и концен- трирование в вакууме дает 500 мг масла , которое хроматографируетс  со
... вспьш1кой с 5%-ной смесью этилацетат гексан , дава  целевое соединение
; (253 мг)о
С. (+) - ( транс )-3-Лзидо-2-оксо-4- -фенил-1-азетидин,
5 Раствор 1 7 г неочищенного (j)- (транс)-3-азидо-2-оксо-4-фенил-1-азе тидин-тре т-бутилдифенилсилана раствор етс  в метаноле (240 мл) и обрабатьшаетс  по капл м при О С
0 концентрированной HCI (35 мл)« Охлаждающа  бан  удал етс , реакционна  смесь перемешиваетс  при температуре окружающей среды в течение 1 ч, и повторно охлаждаетс  до О С,
5 после чего добавл етс  насыщенный раствор бикарбоната натри  до нейтральности . Получающа с  смесь экстрагируетс  этилацетатом (одной 300 мл 113 порцией и четырьм  100 мл порци ми), и органические экстракты промываютс  смесью ( 1 ; 1 ) бикарбоната нат ри  и раствора хлористого натри  S насыщенным раствором хлорис того натри  и супштс  над сульфатом натри . Фильтрование и концентрирова ние в вакууме дает 15 г т желого масла, которое хроматографируетс  на 100 г силикагел  с использованием смеси 20% этилацетат гексан, да ва  460 мг целевого соединени  D,Тетрабутиламмониева  соль (j;;)- (транс )-3-азидо 4 фенил 1-азетидин сульфокислоты. Раствор (4)-(транс)-3 азидо-2-ок-со 4 фенил 1 азетидина {300 мг) в ди метилформамиде (3 мл) охлаждаетс  до О С под током аргона и обрабаты ваетс  по капл м комплексом диметил формамида и трехокиси серы (4,78 мл 0,5 М раствора в диметилформамиде). Охлаждаюпа  - бан  удал етс , реакци онна  смесь перемешиваетс  при тем пературе окружающей среды в течение 2 ч и выливаетс  в 80 мл 0,5 М одно основного фосфата кали  (рН 5,5). Раствор экстрагируетс  дихлорметаном (отбрасываетс ) и добавл етс  541 мг бисульфата тетрабутиламмони о Полу чающа с  смесь экстрагируетс  дихлор метаном, органические экстракты прО мываютс  раствором хлористо го натри , и сушитс  сульфатом нат ри . фильтрование и концентрирование в вакууме дает 800 мг масла; прртбли зительно 40% желаемого продукта, остальное диметилформамид. Смесь ис пользуетс  без очистки на следующей стадии. E.(+)-( транс )- 3-Амино 4 фенил 1 азетидинсульфокислота . Раствор тетрабутиламмониевой со ли (нь)-( транс )-3-амино-4 фенил-Н азетидинсульфокислоты в 4 мл мета™ нола гидрируетс  над 30 мг окиси платины при 1 атм и комнатной температуре . Через 15 мин система откачи ваетс  и вводитс  свежьй водород. После дополнительных: 45 мин реакци  завершаетс , и система продуваетс  азотом. После нескольких дией нахожгдени  при комнатной температуре в смеси дихлорметан - метанол (4:1, 200 мл) агрегирование катализатора завершаетс  и осуществл етс  филь трование. Фильтрат концентрируетс  в вакууме до 18 мл и добавл етс  8111 0,2 мл муравьиной кислоты. После охлаждени  при в течение нескольких часов получающеес  твер дое вещество отфильтровьгоаетс  и промываетс  дихлорметаном, дава  пО еле сушки 150 мг целевого соединени  в виде твердого веп1;ествао Вычислено, %: С 44,62; Н 4,17; N 11, 57; S 13,23. СдЦд , S Найдено, %: С 43,36; Н 4,31; N 11,09; S 13,02. Пример 76о Калиева  соль (+)-(транс)-2 оксо 4 фенил 3- (фе нилацетил)амино 1 азетидинсульфоки слоты. А. Тетрабутиламмониева  соль (+)--транс--2 оксо 4 фенил 3-- (фенилаце тил)амино -1-азетидинсульфокислоты. Раствор моногидрата М-оксибензо- триазола (52 мг) и фенилуксусной кислоты (46 мг) в диметилформамиде (0,3 мл) обрабатываетс  твердым дициклогексилкарбодиимидом (70 мг) в атмосфере аргона при 0°С. Охлаждающа  бан  удал етс , и полученна  смесь перемешиваетс  при температуре окружающей среды в течение 1 ч. После разбавлени  дополнительным формамидом (0,3 мл) добавл етс  ( -(транс)-З-оксо-4-фенил -азетидин сульфокислота в виде твердого вещества (75 мг) (см. пример 181).с по- следующим добавлением по капл м три- этиламина (0,05 мл). Реакционна  смесь перемешиваетс  при температуре окружающей среды в течение 23 ч, фильтруетс  и осадок на фильтре про- мываетс  диметилформамидом„ Фильтрат добавл етс  к 20 мл 0,5 одноосновного фосфата кали  (рН 4,5), смесь промываетс  трем  8 мл порци ми этилацетата (отбрасьшаетс ) и добавл ет- с  105 мг тетрабутиламмонийбисульфа- та (0,31 ммоль). Полученна  смесь экстрагируетс  дихлорметаном (трем  15 мл порци ми). Экстракты промываютс  10%-ным раствор ом хлористого натри  (двум  15 мл порци ми), насыщенным раствором хлористого натри  (10 мл) и сухаатс  сульфатом натри . Фильтрование и концентрирование в вакууме дает (после нагревани  при 32°С под высоким вакуумом) 165 мг масла; приблизительно 40% составл ет требуемое соединение и 60% - диметил- формамид. 115 В. Калиева  соль (+)-транс 2 оксо 4 фенил 3 (фенилацетил)амиАо - - азетидинсульфокислоты. Раствор тетрабутиламмониевой соли (+} -транс-2 оксо 4 фенил 3 (фенилацетил )амино -I азе тидинсульфокисло ты в I,5 мл ацетона обрабатываетс  41 мг (0,121 ммоль) пррфторбутансуль фоната кали . Разбавление 12 мл простого эфира дает стекло, которое пос ле растирани  с простым эфиром дает 43 мг твердого вещества, содержащего около 20% примесей, в составе которы имеетс  тетрабутиламмониева  часть. Твердое вещество раствор етс  в 50% ном водном ацетоне и пропускаетс  через Дауэкс 50W-X2 К -ионообменную смолу (1 мл). Удаление растворител  дает твердое вещество, которое про мываетс  ацетоном, гексаном и сушит I с  (60°С, глубокий вакуум). Выход ц целевого соединени  15 мг. Вычислено, %: С 51,23; Н 3,80; N 7,03; S 8,05; К 9,81. С -К Найдено, %: С 50,44; Н 4,20; N 7,01; S 7,59; К 9,40. Пример 177. Калиева  соль (4)-(транс -Z) -3-(2 амино 4 тиазо лил)(метоксиимино)ацетил амино 2 оксо 4 фенил 1 азетидинсульфокисло ты. Раствор гидрата N-оксибензотриа зола (52 мг) и (г)2 амино о(метоксиимино )-4-тиазолуксусной кислоты (69 мг) в диметилформамиде (0,3 мл) обрабатываетс  твердым дициклогек силкарбодиимидом (70 мг) под током аргона при температуре окружающей среды. Получающа с  смесь перемеши ваетс  в течение 1 ч, добавл етс  в виде твердого вещества (+)-(транс)-3-амино 2 ок со 4 фенил I аз е тидин сульфокислота (75 мг, см. пример 181 с последующим добавлением по капл м триэтаноламина (0,05 мл). Реакцион на  смесь перемешиваетс  при темпе ратуре окружающей среды в течение 23 чо Диметилформамид удал етс  в услови х высокого вакуума при 30°С, и остаток растираетс  с 2 мл ацето на и фильтруетс . Осадок на фильтре промываетс  дополнительным количест вом ацетона (две 3 мл порции), и до бавл ётс  перфторбутансульфонат каЛИЯ (86 мг) к фильтрату, Разбавле ние 10 мл простого эфира дает каме деобразное твердое вещество, которое 981 растираетс , промываетс  ацетоном и гексаном, при этом после сушки полу чаетс  82 мг целевого соединени  в виде твердого вещества. Вычислено, %: С 40,26; Н 3,16; N 15,65; S 14,33; К 8,74. H,NjO. S К Найдено, %: С 38,60; Н 3,19; N 15,07; S 13,87; К 7,5. Пример 178. Калиева  соль (цис)2 оксо 4 фенил 3 (фенилацв тил)амино 1 азетидинсульфокислоты, А. Н-Бензилиден 2,4 диметоксибеН зиламин. 12,0 г 2,4 диметоксибензиламин хлоргидрата добавл етс  к 100 мл 1 Н. раствора гидроокиси натри , и смесь экстрагируетс  125 мл этилаце тата. Органический слой сушитс  над безводным сульфатом натри  и ртпари ваетс  от растворител , дава  10,2 г 2,4 диметоксибензиламина в виде мас ла. Этот амин раствор етс  в 150 мл бензола; добавл етс  6,47 г бензаль дегида и 0,6 г моногидрата ,луолсульфоновой кислоты. Смесь нагре ваетс  при температуре дефлегмации с удалением воды с помощью сепарато ра Дина-Старка и через два часа вы- численное количество воды (1,1 мл) удал етс . Смесь охлаждаетс  до ком- натной температуры. После дальнейше- го охлаждени  из бензольного раство™ ра выпадает некоторое количество осадка. Бензол удал етс  при пони- женном давлении и добавл етс  к ос татку 60 мл петролейного эфира Мае- л нистый слой отдел етс  с дополни тельным количеством осадка. Бензол ( 10 мл) добавл етс  дл  того, чтобы сделать слой гомогенным и остающийс  осадок фильтруетс . Фильтрат отпари ваетс , растворитель дает 14,2 г целевого соединени  в виде масла, В, (4)-(цис)-4 фенил 1(2, токсибензил) -2 оксо -3 азидоазетидин, о- Азидоуксусна  кислота (1,62 г) раствор етс  в 25 мл метиленхлорида в атмосфере азота, К этому раствору добавл етс  3,24 г триэтиламина, 1,02 г (4,0 ммоль) имина Ы-бензили ,4 диметоксибензиламина раство р етс  в 10 мл метиленхлорида. Смесь охлаждают в вод ной бане и медленно добавл ют 3,36 г трифторуксусного ангидрида. Раствор приобретает темный цвет. После перемешивани  в лв д ной бане смесь нагреваетс  до ком- натнои температуры и перемешиваетс  в течение дополнительных 15 мин„ Ра створ затем промываетс  водой (60 мл раствором NaHCO (две порции по 50 мл) и 1 и. раствором НС (60мл Органический слой сушитс  над безвод ным сульфатом натри  и отпариваетс  от растворител , дава  1,72 г неочи щенного продукта в виде темной каме ди. Камедь обрабатываетс  несколько раз активированным углем. Полученна  коричнева  смесь хррматографируетс  на 40 г силикагел ,.элюированном сме СЬЮ I:1 петролейного эфира и этил ацетата. Объединенные фракции дают кристаллы после быстрого выморажива ни  на бане из сухого льда с ацето ном. Использу  их в качестве затрав ки, продукт перекристаллизовьгоают из смеси петролейного эфира и этилацета та, получа  817 мг целевого соединени  в виде игл, которые плав тс  пос ле подогревани  их до комнатной температуры С. (+)-(цис)4-т 1енил 2-оксо 3-ази доазетидин. (+)-(цис)4 Фенил 1(2,4-диметок сибензил)-2 оксо 3 азидоазетидин (737 мг) раствор етс  в 25 мл ацето- нитрила и нагреваетс  до С в атмосфере азота. К получающемус  рас вору добавл ютс  на прот жении 1 ч 943 мг персульфата кали  и 750 мг вторичного кислого фосфата кали , оба растворенных в 25 мл воды. После добавлени  смесь далее нагреваетс  при 80-83°С в течение 7 ч. Смесь охлаждаетс , и рН доводитс  до добавлением твердого вторичного кислого фосфата кахш . Больша  часть ацетонитрила удал етс  при понксжен- ном давлении, и получающа с  смесь экстрагируетс  60 мл хлороформа. Хлороформный слой промываетс  водой (60 мл), сушитс  над безводным сульфатом натри  и отпариваетс  от растворител  , дава  неочищенный продукт в виде масла. Неочищенный хроматографируетс  на 40 г силика-гел  при элюировании смесью 1:I петролейный эфир-этилацетат. Объединенные фракции дают кристаллы, и про- дукт перекристаллизуетс  из смеси петролейный эфир - этилацетат, дава  267 мг целевого соединени . D. Тетрабутиламмониева  соль (+) -(цис)-4-фенил-2-0X00-3-азидо -азе- тидинсульфокислотЫо 81118 ( +) - (цис) -4)енил-2-оксо-3-азидоазетидин (162 мг) охлаждаетс  до О С в токе азота, и по капл м с помощью шприца добавл етс  3,5 мл приблизительно 0,5 М раствора комплекса диме- тилформамида и трехокиси серы. Получающийс  светлый раствор перемешиваетс  при 0°С в течешие 15 мнн. Смесь затем выливаетс  в 50 мл 0,5 М раствора одноосновного фосфата кали  и промьшаетс  метиленхлоридом (трем  50 мл порци ми). К водному раствору добавл етс  тетра-и-бутиламмонийби- сульфат (292 мг) и смесь экстрагируетс  метиленхлоридом (шестью 50 мл порци ми). Объединенные метиленхло- ридные слои сушатс  над безводным сульфатом натри  и отгон ютс  от растворител , дава  272 мг целевого соединени  в виде смолы. Е. Калиева  соль (+)-(цис)-2-ок- со-4-фенил-З- (фенипацетил)амино -1-азетидинсульфокислоты . Тетрабутиламмониева  соль (+)- (ци с)-4-фенил-2-ок зидо-1-а з е- тидинсульфокислоты (293 мг) раствор етс  в 4 мл этанола и гидрируетс  с использованием 80 мг окисноплатинового ката.1шзатора при давлении атмо После перемешивани  в течение 1 ч катализатор отфильтровываетс  че рез фильтр Миллипор с цеолитом; некоторые частицы катализатора проход т через фильтр, дава  черный фильтрат. Этанол удал етс  при пониженном давлении, и остаток раствор етс  в 4 мл диметилформамида. Добавл ютс  N-оксибензотриазол моногидрат (81 мг), 78 мг фенилуксусной кислоть и 117 мг дициклогексилкарбодиимида, и смесь перемешиваетс  примерно 16 ч в атмосфере азота. Суспензи  упариваетс  в вакууме и растираетс  с 10 мл ацетона Полученна  суспензи  фильтруетс  через фильтр Миллипор с цеолитовой насадкой, и коричневьш фильтрат обрабатьшаетс  193 мг пер)- фторбутансульфоната кали . После добавлени  20 мл простого эфира от- дел етс  смола. Жидкость удал етс , и смола промьшаетс  простьш эфиром. Смола раствор етс  в 10 мл метанола После добавлени  простого эфира образуетс  некоторое количество осадка . Смесь фильтруетс , иокрашенный фильтрат обрабатьшаетс  дополнительным количеством эфира. Образовавшийс  осадок отфильтровываетс  и пере кристаллизовываетс  дважды мз смеси простой эфирметанол, дава  26 мг целевого соединени . Вычислено, %: С 46,99; Н 4,41; N 6,45. Ц, 2НгО Найдено, %: С 47,24; Н 4,19; N 6,34. Пример 179. Калиева  соль (цис, S)-3- (2 амино-4 тиазолил) (метоксиимци-о) ацетил JaминoJ 2 oкco 4 фенил 1 азетидинсульфокислота. Калиева  соль (цис) (фенилацетил)аминов -азети динсульфокислоты (560 мг, см о прИ мер 184, часть D) раствор етс  в 5 мл этанола и гидрируетс  с исполь зованием 110 мг оксиноплатинового катализатора при давлении 1 атм. После перемешивани  в течение одного часа катализатор отфильтровываетс  через фильтр Миллипор с цеолитом; частицы катализатора проход т через фильтр, дава  черный фильтрат« Эта НОЛ удал етс  при пониженном давлеНИИ , и остаток раствор етс  в 4 мл диметилформамидао Добавл ютс  монр гидрат N-оксибензотриазола (168 мг) 221 мг (г)-2-амино о(.(метоксиимино)-4 тиазолуксусной кислоты и 227 мг дициклогексилкарбодиимида, и смесь перемешиваетс  около 16 ч в атмосфе ре азота. Суспензи  упариваетс  в вакууме и растираетс  с 15 мл ацето на о Полученна  суспензи  фильтруетс  через Миллипор с цеолитом, и фильт рат обрабатываетс  372 мг перфторбу тансульфоната кали . После добавлени 15 мл простого эфира отдел етс  смола . Жидкость удал етс , и смола про- мываетс  простым эфиромо Смола раствор етс  в 5 мл воды и наноситс  на 150 мл смолы при злюировании водой. Фракции (30 мл кажда ) 16-34 объедин ютс  и лиофилизуютс , дава  201 мг целевого соединени  в виде твердого вещества Вычислено, %: С 36,73; Н 3,49; N 14,28; S 13,07; К 7,97. N.S К 1,5 НО Найдено, %: С 36,65; Н 3,00; N 13,99; S 13,48; К 8,30. Пример 180. (Цис)-З-Амино -2-оксо-4(2-фенилэтенил)- -азетидин сульфокислота. А. К-(3 енил-2-пропенилиден)-4-метоксианилин . Пара-аниз1адин (12,32 г) раствор ют в 160 мл метиленхлорида, и добавл ют 20 г безводного сульфата магни . Смесь охлаждают на лед ной бане и добавл ют 13,22 г транс-циннанальде- гида. Смесь перемешивают в атмосфере азота в течение 2ч, а затем фильтруют . Фильтрат упариваетс , дава  продукт в,виде твердого вещества. Неочищенный продукт перекристаллизует- с  из смеси метиленхлорида и петро- лейного эфира, дава  20,96 г целевого соединени  в виде твердого вещества о В. (+)-(цис)-3-Азидо-1-(4-метоксифенил )-2-оксо-4-(2-фенилэтенил)азе- тидин. 2-Азидоуксусна  кислота (24,26 г) раствор етс  в 100 мл метиленхлори- да и охлаждаетс  в лед ной бане. К данному раствору добавл етс  48,57 г триэтиламина и 14, 24 г N-(3-фенил-2- -пропенилиден)-4-метоксианилина, растворенного в 250 мл метиленхлорида. К получающемус  раствору добавл етс  50,41 г трифторуксусного ангидрида по капл м на прот жении одночасово- го периода. После перемешивани  в течение одного часа на лед ной бане смесь подогреваетс  до комнатной температуры и перемешиваетс  пример но 16ч. Затем смесь разбавл етс  250 мл метиленхлорида и промываетс  водой (750 мл), 5%-ным раствором би- . карбоната натри  двум  750 мл порци ми и 1 и. раствором НС1 (750 мл). Органический слой сушитс  над безводным сульфатом натри  и отпариваетс  от растворител , дава  твердое вещество. Неочищенный продукт пере- кристаллизуетс из этилацетата, дава  11,39 г целевого соединени  в виде твердого вещества, Со (Н;)-(цис)-3-Азидо-2-оксо-4-(2-фенилзтенил ) азетидин. К раствору 10,22 г церийаммоний- нитрата в 13 мл воды при 0°С добавл етс  1,99 г (+)-(цис)-3-азидо-1- (4-метоксифенил)-2-оксо-4-(2-фенил- этенш1)-азетидина, растворенного в 65 мл ацетонитрила в течение 15 мин (дополнительные 10 мл ацетоиитрила используютс  дл  полосканц ). Смесь перемешиваетс  еще 15 мин при 0°С, :, азбавл етс  750 мл этилацетата, проываетс  водой (шестью 600 мл порцими ) , сутпитс  над безводным сульфаом натри  и отпариваетс  от раство 121 ритед , дава  масло. Неочищенный продукт хроматографируетс  на 90 г си ликагел  при элюировании сначала 250 мл 30%-ной смеси этилацетат петролейный эфир, затем сме- СЬЮ этилацетат петролейный эфир. Фракции (50 мл кажда ) 11-16 объедин ютс  и упариваютс , дава  802 мг целевого соединени  в виде масла. D. Тетра Н бутиламмониева  соль (+)-(цис)3 азидо 2 оксо 4(2-фенил этенил)-1-азетидинсульфокислоты. (+)-(цис)-3-ЛзидО 2--оксо 4(2-фе нилэтенил)-азетидин (334 мг) раствор етс  в 3 мл диметилформамида, и добавл етс  868 мг комплекса пиридина и трехокиси серы. Смесь перемешиваетс  при комнатной температуре в течение 40 ч в атмосфере азота,, а за тем выливаетс  в 200 мл 0,5 М раство ра одноосновного фосфата кали  и про мьшаетс  300 мл метиленхлорида,, К водному раствору добавл етс  тетра- -бутиламмонийбисульфат (530 мг) , и смесь экстрагируетс  метиленхлоридом ( четырьм  50 мл порци ми). Объединен ные органические слои подвергаютс  обратной промьшке водой (двум  100 м порци ми), сушатс  над безводным сульфатоу магни  и отпариваютс  от растворител , дава  824 мг целевого соединени  в виде камеди или смолы. Е. (-1-)-(цис)2 3-Азидо-2-оксо-4-(2-фенилэтенил )-1-азетидинсульфокисло- та. . Тетра-н-бутиламмониева  соль (+) -(цис)-3-азидо-2-оксо 4-(2-фенилэТенил )-1-азетидинсульфокислоты (300 м раствор етс  в 4 мл тетрагидрофурана и быстро перемешиваетс . К смеси добавл етс  600 мг цинковой пыли с последующим добавлением 0,8 мл 1 н. ра створа моноосновного фосфата кали . Смесь нагреваетс  до 45°С при этой температуре в течение 3 ч. Затем смесь фильтруют, и фильтрат помещают в 40 мл метиленхлорида и 10 мл воды Водный слой далее экстрагируетс  метиленхлоридом (три 40 мл порции), и объединенные слои метиленхлорида отпариваютс  от растворител ; при этом получаетс  256 мг пены. Неочищенньш продукт раствор етс  в небольшом количестве смеси (30% ацетон - вода) и наноситс  на смолу Дауэкс (К ) (7,5 мл5 0,7 мэкв/мл), элюируетс  40 мл водыо Элюент упариваетс , дава 151 мг пены, котора  раствор етс  в мл воды и подкисл етс  до рН 2 1 н. аствором сол ной кислоты. Добавл тс  небольшое количество ацетонитрила дл  растворени  осадка, и полученный раствор наноситс  на 15 мл смолы НР-20, элюируетс  150 мл воды, затем смесью 10% ацетон - вода. Фракции (по 15 мл кажда ) 2-13 объедин ютс  и упариваютс . Получают 101 мг целевого соединени  в виде пены. Пример 181. Калиева  соль (ь)-(цис)- 3- t (2-амино-4-тиазолил) (ме токсиимино)аце тил амино -2-oкco- -4- 2-фенилэтенил -1-азетидинсульфокислоты . Раствор 68 мг (Z)-2-амино-oL-(ме- токсиимино)-4-тиазолуксусной кислоты и 51 мг N-оксобензотриазолмоногидра- та в 2 мл диметилформамида обрабатываетс  69 мг дициклогексилкарбодиими- да. Смесь перемешиваетс  при комнатной температуре в течение 30 мин в атмосфере азота (цис)-З-амино-2-оксо- -4-(2-фенилэтенил)- -азетидинсульфо- кислота (90 мг, см. пример 186), добавл ютс  34 мг триэтиламина, и смесь, перемешиваетс  в течение 20 ч в атмосфере азота. Суспензи  упариваетс  в вакууме и растираетс  с 10 мл ацетона . Суспензи  фильтруетс , и фильтрат обрабатываетс  113 мг перфтор- бутансульфоната кали  Разбавление 30 мл простого эфира и фильтрование дает 169 мг твердого продукта, который раствор етс  в небольшом количестве приблизительно 30% смеси аце- тонитрила и воды и наноситс  на 34 мл HP-20-смолы с элюированием 150 мл воды, затем 10%-ной смесью ацетона и воды. Фракции 16-19 (15 мл кажда ) объедин ютс  и отпариваютс  от растворител , дава  110 мг целевого соединени  в виде твердого вещества Вычислено, %: С 40,23; Н 3,57; N 13,80; S 12,63; К 7,70 С НвО З К Найдено, %: С 40,03; Н 3,05; N 13,61; S 12,31; К 7,56 Пример 182. (цис)-3-Амино- -4-(метоксикарбонил)-2-рксо-1-азети- динсульфокислота. А. Метиловый эфир (4-метокси- фенил)амино уксусной кислоты. Суха  3-горла  1-литрова  колба, снабженна  вводом дл  азота и мешалкой , загружаетс  56,88 г сульфата магни  с последующим вводом раствоpa иерекристаллизованиого анизидина (19,43 г) в дихлорметане (25Q №i). После охлаждени  до 0°С добавл етс  раствор метилглноксилатполуацетал  (19,92 г) в дихлорметане (250мл) на прот жении 1,5 ч. После перемешивани  в течение дополнительных 20 мин при 0°С реакционна  смесь фильтрует с  с отсасьюанием, сушитс  над сульфатом магни , фильтруетс  и концентрируетс  ц вакууме до одной четвертой объема. Добавл етс  гексан (300 мл), и раствор концентрируетс  до масла, которое затвердевает наполовину при сто нии под глубоким ваку умом при 5°С. В. (цис)-3-(1,З-Дигидро-1,3-диокси-2Н-изоиндол-2-ил )-4-мeтoкcикapбo- нил-2-oкco-l-(4-мeтoкcифeнил)aзeтиди Суха  3-горла  500 мл колба, снаб женна  мешалкой, воронкой дл  добавлени , перегородкой и вводом азота, загружаетс  раствором метилового эфи ра (4-метоксифенил)имино уксусной ки слоты (21,09 г) в дихлорметане (150 мл) и охлаждаетс  до 0°С. По капл м добавл етс  триэтиламин (19,2 мл, 0,14 моль) с последующим добавлением раствора хлорангидрида (N-фталимидо)уксусной кислоты 28,4 в дихлорметане (150 мл) на прот жении 1 ч. Полученна  смесь перемешиваетс  в течение 1,5 ч при 0°С и раз бавл етс  2,5 л дихлорметана. Органический раствор промываетс  одноосновным фосфатом кали  с рН 4,5 (двум  500 мл порци ми) , бикарбон том натри  (двум  500 мл порци ми), насьщенным раствором хлористого натри  (500 мл) и сушитс  над сульфатом натри . Фильтрование и концентрирование в вакууме дает твердое вещество , которое промываетс  этилацетатом холодным ацетоном и гексаном, дава  18,65 г продукта. С. (цис)-4-(Метоксикарбонил)-1-(4 -метоксифенил)-2-оксо-3- (фенилме- токси)карбонил амино азетидин. Суха  500 мл колба, снабженна  вводом азота, мешалкой и перегородкой , загружаетс  18,65 г (цис)-З- (1,3-диоксо-2Н-изоидол-2-ил)-4-ме- токсикарбонил-2-оксо-1-(4-метоксифенил )азетидином и 325 мл дихлорметана Полученную суспензию охлаждают до и по капл м добавл ют метилгид 11разин (3,52 мл). Реакционна  смесь нагреваетс  до 0°С и перемешиваетс  в I ч, лЧобавл етс  дополн1Гтельное количество 0,4 мл метилпщ- разина, и смесь перемешиваетс  в течение 10 мин. Данна  последовательность повтор етс  при общем количестве добавленного метилгидразина 2,9 экв, (7,7 мл).Растворитель удал лс  в вакууме, добавл етс  200 мл свежего дихлорметана, и смесь снова концентрируетс . Данна  последовательность повтор етс  еш,е два раза, получающа с  пена суилитс  под глубоким вакуумом в течение 20 мин, повторно раствор етс  в 225 мл дихлорметана, и оставл етс  сто ть при температуре окружающей среды примерно 16 ч, в течение которых осаждаетс  значитель- ное количество твердого вещества. Смесь фильтруетс  в атмосфере азота, фильтрат охлаждаетс  до 0°С (атмосфера азота) и обрабатываетс  диизопро- пилэтиламином (17 мл) с последук)П1ей обработкой по капл м бензилхлорформа- том (7 мл). Реакционна  смесь перемешиваетс  при 0°С в течение 30 мин. затем nprf температуре окружающей среды в течение 1,5 ч. Смесь промывает- с  двум  300 мл порци ми одноосновного калийфосфатного буфера с рН 4,5 5%-ным бикарбонатом натри  (двум  300 мл порци ми), насьш1енным хлорис тым натрием (300 мл), сушитс  сульфатом натри  и фильтруетс . Концентрирование в вакууме дает пену, котора . после растирани  с простым эфиром дает 9,9 гцелевого соединени  в виде твердого вещества. D. (цис)-4-(Метоксикарбонш1)-2-ок- со-3- С(фенилметокси)карбонил амино -1-азетидин. Раствор цериевого нитрата аммони  (8,59 г) и 60 мл смеси 1:1 ацетонитрила и воды обрабатьшаетс  суспензией 2 г (цис)-4-(метоксикарбонил)-1- (4-метоксифенил)-2-оксо-3- (фенилметокси )карбонил1амино ацетидина в 50 мл ацетонитрила на прот жении 10 мин. Реакционна  смесь перемешиваетс  в течение дополнительных 10 мин при температуре окружающей ересреды и разбавл етс  этилацетатом (100 мл). Отделенный водный слой промываетс  этилацетатом (трем  40 мл порци ми), и объединенные органические экстракты промываютс  50%-ным бикарбонатом натри  (трем  70 мл пор
125
ци ми). Основные промывные воды подвергаютс  обратной промьшке этилацетатом (50 мл), и объединенные органи ческие экстракты промываютс  водным сульфитом натри , 5%-ным водным карбонатом натри  (100 кл), 5%-ны1 1 раствором хлористого натри  (двум  100 мл порци ми), насыщенным хлористым натрием (двум  50 мл порци ми) и перемешиваютс  над древесным углем Дарко С-60 в течение 30 мин. Добавл етс  сульфат натри , и смесь фильтруетс  и концентрируетс  в вакууме , дава  масло, которое после растирани  с простым эфиром дает 685 мг целевого соединени  в виде твердого вещества.
E.Тетрабутиламмониева  соль(цис) 4-(метоксикарбонил)2-оксо-3-(фе- нилметокси)карбонил амино 1-азети- динсульфокисло ты.
Смесь (цис)-4-(метоксикарбонил)-2-оксо-3- (фенилметокси)карбонил1 амино1 1-азетидина (100 мг) и 172 мг комплекса пиридина и трехокиси серы в 1 мл пиридина перемешиваетс  под током аргона в течение 3 ч при 80°С. Реакционна  смесь выливаетс  в 70 мл 0,5 М oArfoocHOBHoro фосфата кали  (рН 5,5) и экстрагируетс  четырьм  30 мл порци ми дихлорметана (отбрасьг Баетс ). Кислый сульфат тетрабутиламмони  (122 мг) добавл етс  к водному йлою, которьш затем экстрагируетс  дихлорметаном (четырьм  30 мл порци ми). Органические экстракты промываютс  раствором хлористого натри , сушатс  над сульфатом натри  и фильтруютс . Концентрирование в вакууме дает 186 мг целевого соединени  в виде в зкого масла,
F.(цис)-3-Амино-4-(метоксикарбонил )-2-ОКСО-1-азетидинсульфокислоты.
Раствор 186 мг тетрабутиламмониевой соли (цис)-4-(мeтoкcикapбoнил)-2-oкco-3 1(фенилметокси)карбонил амино -1-азетидинсульфокислоты в 2 мл метанола гидрируетс  над 10%-ны палладием на активированном угле (95 мг) в течение 1,5 ч при давлении 1 атм. Катализатор отфильтровываетс  и промьшаетс  дихлорметаном, фильтрат обрабатьшаетс  97%-ной муравьиной кислотой и охлаждаетс  до -50 с (присутствие затравочных; кристаллов на этой стадии необходимо дл  того, чтобы вызвать кристаллиза72981126
цию). После начала кристаллизации смесь оставл етс  сто ть примерно 16 ч при 10 С. Получающеес  твердое вещество промываетс  дихлорметаном, 5 гексаном и сушитс  в вакууме, дава  50 мг целевого соединени .
Пример 183. Калиева  соль (цис)-З-(2-амино-4-тиазолил) l- (дифенилметоксикарбонил)-;-метил10 этокси имино ацетил амино -4-(метоксикарбонил ) -2-оксо-1-азетидинсульфокислоты .
Раствор гидрата N-оксибензотриазо . ла (34 мг) и 101 мг 2-амино- - 115 -(дифенилметоксикарбонил) Ч-метилэтокси1имино -4-тиазолуксусной кислоты в 0,75 мл диметилформамида обрабатываетс  твердым дициклогексилкар- бодиимидом (45 мг), и смесь перемеши20 ваетс  под током аргона в течение 45 мин при температуре окружающей среды, (цис) -3-Амино-4-(метоксикарбонил ) -2-оксо-1-азетидинсульфокислота (45 мг, см. пример 188) затем добав25 л етс  в виде твердого вещества с последующим добавлением триэтиламина (0,03 мл) по капл м. Реакционна  смесь перемешиваетс  при температуре окружающей среды примерно 16 ч. Ди3Q метилформамид удал етс  под глубоким вакуумом при 30 С и остаток растираетс  с ацетоном. Поверхностный слой обрабатываем т с  перфторбутансульфона- том кали  (67 мг). Разбавление прос-
5 тым эфиром дает твердое вещество, которое промываетс  эфиром и сушитс  в вакууме, дава  93 мг целевого соединени  ,
Пример 184. Дикалиева  соль
0 (цис)-З-(2-амино-4-тиазолил) ( окси-1 --метил этокси) имино ацетил амино -4-(метоксикарбонил) -2-оксо-1 - -азетидинсульфокислоты.
Суспензи  калиевой соли (цис)-З-
5 - 12-амино™4-тиазолил) - 1 -(дифенил- метоксикарбонил)-1-метилэтокси имино ацетил амино)-4-(метоксикарбонил)-2- -оксо-1-азетидинсульфокислоты в 0,4 мл анизола перемешиваетс  при
50 -12С под током аргона, далее добавл етс  0,9 мл холодной () трифторуксусной кислоты. Через 1,5 ч добавл ютс  4 мл простого эфира и 2 мг гексана. Полученна  смесь пе-
5 ремешиваетс  в течение 1-5 мин при -10 С, затем 15 мин при температуре окружающей среды. Твердое вещество отдел етс  центрифугированием и про
мываетси простым эфирстм. рИ суспсн-ЗИП данного веи1естка в 0,5 As холодной воды доводитс  до 6 с помощью 1 н. гидроокиси кали , а затем наноситс  на 30 MJ IIP-20 AG-колонку. Элюирование водой дает 30 мг целевого соединени  после упаривани  (добавл етс  ацетонитрил и упариваетс  дважды).
Вычислено, %: С 31,15;Н 2,81; N 12,98.
Г Г Г; -, 1 1525 3 2
Найдено, %: С 29,08; Н 3,03; N 12,19.
Пример 185. (S)-(транс)-3-Амино-4-этршил-2-оксо-1-азетидин- сулр фокислота.
A.2-(Триметилсилил)этинилмагнийбромид .
В высушенную со вспышкой 50 мл колбу, по/.шерживаемую при положительном давлении азота, добавл етс  20 мл сухого тетрагидрофурана, 2,20 мл триметилсилилацетилена и 5,05 мл 3,06 М раствораметилмагний бромида в простом эфире. Смесь перемешиваетс  в течение 140 мин, дава  целевое соединение,
B.(5)-(транс)-4- 2-(Триметилсилил )этинил1-2-оксо-3- С(трифенилме- . тил)амино -азетидин.
Б высушенную пламенем 250 мл 3- горлую колбу добавл етс  6,0 г (s)- (цис )-4-(метилсульфонил)-2-оксо-3- - L{ трифенилметил)амино -азетидина. Колба продуваетс  азотом, а затем поддерживаетс  при положительном
давлении азота. После того, как реI
акционна  смесь охладитс  на сухой
бане из льда и изопропана, добавл етс  по капл м с помощью шприца при быстром перемешивании 4,65 млЗ,ОбМ раствора метилмагнийбромида в просто эфире. Раствор 2-(триметилсилил)-эти нилмагнийбромида, приготовленного в части А, добавл етс  через тефпоно- вую трубку при положительном давлени азота (колба, содержаща  реагент, прополаскиваетс  7 мл тетрагидрофура на)оКогда добавление завершитс , холодна  бан  удал етс . Через 45 ми добавл етс  раствор 3,5 г бисульфата кали  в 20 мл воды. Наибольша  часть тетрагидрофурана удал етс  на вращающемс  испарителе. Остаток переноситс  в делительную воронку и промьгеаетс  простым эфиром и водой. Водный слой отдел етс  и экстрагируетс  дважды простым эфиром. ОбЬСДИНРНКЫО
эфирные слои промыг1аютс  оди насьпценным водным хлористым нптрисм, сушатс  ртад сульфатом натри  и , труютс . Удаление растворител  дает пену, котора  хроматографируетс  на кремнеземной колонке. Элюироп ние 2 л дихлорметана, 1 л 1% эфир - ди- х.юрметана, 2 л 2% эфир - дихлорме-
Q тана и 1,5 л - 10%-ной смеси :1фир - дихлорметан (фракци  1 1000 Ьл, фракци  2,3 500, фракци  4 - последн   250 мл) дает 1,30 г целевого соединени  во фракци х 2-8 и 1,80 г
5 соответствующего транс-изомера во
фракци х 12-19. Фракции 9-11 содержат 1,19 г смеси цис- и трацс-изомеров.
C.()-( транс )-4-Этинил-2-оксо-3 ( трифенилметил ) ацетидин .
Q (РО-( транс ,)-4- 2 (Триметилсилил)
этинилТ-2-оксо-3- Ц трифенилметил)ами- но азетидин (2,97 г) раствор ют в 30 мл дихлорметапа и добавл ют 330 мг тетрабутиламмонийфторида, содержащего
5 20-25% воды. Через 20 мин растворитель удал етс  в вакууме. Остаток беретс  в этилацетат и воду. Органи- ческий слой отдел етс , промываетс  один- раз водой и один раз насьш1енным водным хлористым натрием, сушитс  над сульфатом натри  и фильтруетс . Удаление растворител  дает масло, которое перемешиваетс  в течение 15 мин с 60 мл пентана, дава  2,35 г целевого соединени  в виде порошка (после
сушки в вакууме)о
D.(s)-(транс)-3-Амино-4-этинил-2- -оксо-1 азетидинсульфокислота.
В колбу емкостью 25 мл вводитс  (s)-(транс)-4-этин№1-2-оксо-3-(три- фенилметил)амино азетидин (404 мг), 560 мг комплекса пиридина и трехоки- си серы. После того, как колба проду
ваетс  азотом, добавл етс  4,0 мл г сухого пиридина, и смесь нагреваетс  при 80-85°С в течение 3 ч. Смесь до- бавл етс  к быстро перемешиваемой смеси 4,0 мл концентрированной сол -. ной кислоты, 50 мл воды и 50 мл этилацетата . рН доводитс  до 3,15 с помощью карбоната натри . Водньп слой отдел етс  и экстрагируетс  один раз этилацетатоМо Объединеиньл ; органический слой промываетс  один раз на- cbmteHHbiM водным хлористым натрием, сушитс  над сульфатом натри  и фильтруетс . Удаление растворител  в вакууме дает пену, котора  беретс  в 10 мл дихлорметана. Добавл етс  муравьина  кислота (, 8 мл). Через 15 мин смесь концентрируетс  до 4 МП и добавл етс  10 мл дихлор метана, дава  твердое вещество, сус пендированное в растворе. Фильтрова ние дает 100 мл целевого соединени  в виде твердого вещества ( вное обе сцвечивание с плавлением при темпер туре выше 180 с). Пример 186. Калиева  соль 3S- Зо1( Z), 4 уЗ (2 амино 4 ТИ азолил)(метоксиимино)ацетил амино 4 этинил 2 оксо 1 азетидинсульфоки лота. (Z) -2 Аминотз1.( метоксиимино) -4- тиазолуксусна  кислота (100 мг), 85 мг моногидрата N-оксибензотриазо ла и 113 мг дициклогексилкарбодиимид отвешиваютс  в 10 мл колбу. Колба продуваетс  азотом и охлаждаетс  на бане из льда и воды Затем етс  0,6 мл диметилформамида, и смесь перемешиваетс  в течение 10 ми В этот момент добавл етс  дополни тельно 0,6 мл диметилформамида (s)- (транс)- 3-амино- 4 этинил-2 6ксо 1 азетидинсульфокислота (95 мг, см. пример 191) добавл етс  в виде твердого к 1,0 мл диметилформ амида и 56 мкл триэтиламина. Холод на  бан  удал етс , и смесь перемешиваетс  в течение 22 чо Добавл етс ацетон (З мл), и присутствующие тве дые вещества удал ютс  фильтрованием и промываютс  дополнительными 4 мл ацетона. Все растворители удал потс  в вакууме, остаток беретс  в 5 мл метанола, добавл ютс  162 мг перфто бутансульфоната кали  и остаток раствор етс . После сто ни  твердое вещество вьшадает в осадок и затем вьщ л етс  центрифугированием, дава  68м целевого соединени  с т.пл. 230С. Рассчитано, %: С 30,75; Н 2,79; N 16,30; S 14,92. С Н N.0 Я К . Н О 11 -10 -5 6 2 2 Колонка I 188. (R ) - (Аминооксоацетил) амино -(4-оксифенил) уксусна  кис.лота 190. (R)-(Аминооксоацетил)амино -фенилуксусна  кислота 81 ,130 Найдено, %: С 31,01; Н 2,43; N 16,34; S 14,67. Пример 187. Калиева  соль ( S)-3- Ц( 2, 5-дихлорфенил )тио}ацетил амино 2 Оксо-1-азетидинсульфокислоты. 3-Амино-2 оксо-1-азетидинсульфо- кислота (100 мг) раствор етс  в сухом диметилформамиде (2 мл) с триэтиламином (0,083 мл). Фильтруетс  и растворитель удал етс  в вакууме. Остаток беретс  в воду и фильтруетс . Фильтрат промываетс  этилацетатом, расслаиваетс  с дихлорметаном, далее добавл етс  тетрабутиламмонийбисуль- фат (4,2 ммоль)о После трех экстракций дихлорметаном объединенные экстракты сушатс  над сульфатом натри , и растворитель удал етс  в вакууме, дава  масло (920 мг). К раствору масла в ацетоне добавл етс  перфторбутансульфонат кали  (946 мг), растворенный в ацетоне. Твердое вещество .медленно выпадает в осадок, собираетс , промываетс  дважды простым эфи- ром и сушитс , дава  порошок (306 мг),. Хроматографи  на НР-20-смоле (100 мл колонка) при элюировании 20% ацето- нитрил: 80% вода (смесью) дает требуемый продукт, который кристаллизуетс  после упаривани  водно-метанольной смесио Растирание остатка с ацетоном дает порошок (233 мг), т. пл. 212-213с (разл.)о Вычислено, %: С 32, 2,54; N 6,41; С 16,21; S 14,66. CirH,,N О C1,S,K Найдено, %: С 3 ,91; Н 2,60; N 6,42; С1 16,50; S 13,77. Примеры 188-190. Выполн   процедуру примера 138, но замен   (3S-цис)-3-амино-4-метил-2-оксо-1- -азетидинсульфокислоту (38-транс)-3-амино-4-метил-2-oKco-l-азетидинсульфокислотой и (Z)-2-амино-оС-(метокси- имино)-2 тиазолуксусную кислоту кислотой , указанной в колонке I, получа-, ит соединени , показанные в колонке 11, Колонка II Калиева  соль (в), 4р31-3- Г (аминооксоацетил) амино - (4-оксифенил )ацетил амино3-4-меТИЛ-2-ОКсо-1-азетидинсульфокислоты , т. пл. 199°С (разл.). Калиева  соль 3S-t3 (R), .( аминооксоацетил )аминоЗфенилацетил Замино -4-метил-2-оксо-1-азетидинсульфокислоты , т о пл. 18/С(разл). Пример 191. Калиева  соль Зо(Р, ) -3-( аминооксоацеаЧ л )ами но(4 оксименил)ацетил амино 2 окс -1 азетидинсульфокислоть. Следу  процедуре, описанной в пр мере 28, но замен   (7.)-2 амино С( 2(дифенилметокси)-1,1 диметил 2 оксоэтокси имино--4 тиазолуксусную кислоту (R)- (аминооксоацетил)амине ( 4 оксифенил)-уксусной кислотой, по лучают лелевое соединение с т. пл. 128°С (разл.)„ Пример 192, Калиева  соль 3S(R ) -3( 2 амино 4 тиазолил) З- (2 фуранилметилен )амино со 1 имидазолидинил карбонил амино ацетил7амино 2 окСО 1 азетидинсуль фокислоты. Вьшолн   процедуру примера 6, но замен   аминотиазолуксусную кислоту (R )2 амино о/, 3 ( 2 фуранилмети лен)амино 2 окСО 1-имидазолидинил карбонил амино 4 тиазолуксусной кис лотой, получают целевое соединение с т. пл. 250°С. Биологическа  активность. Дл  определени  минимальной ингй бирующей концентрации (МИК) предла гаемых бета лактамов используют еле дующую методику. Испытываемые организмы вырахцива ютс  в приблизительно мл анти биотического аналитического бульона (Дифко) с помощью инокулировани  (в трубках) в бульон петлей организма с BHI (Дифко) на косой агар. Иноку лированные трубки инкубируютс  при 37°С в течение ч. Предполага етс , что эти культуры содержат 10 единиц, образующих колонии (КОЕ) на миллилитр. Культуры разбавл ютс  в степени 1:100, дава  окончательную степень инокулюма Ю; разбавление производитс  бульоном . Соединени  раствор ютс  в подхо д щем разбавителе при концентрации 1000 мкг/мл. Производ тс  двукратные разбавлени  в К 10 бульоне, дава  в конечном итоге разбавлени  в интерна ле от 1000 до 0,5 мкг/мл. 1,5 мл от каждого разбавлени  помещаетс  в от дельные квадратные чашки Петри, в ко торые добавл етс  13,5 мл ра. Окончательна  концентраци  препарата в агаре колеблетс  в и 1терва ле ,05 мкг/мл. Контрольные пла стинки с растущим организмом, содер жапще только агар, приготавливаютс  и инокулируютс  перед и после испытани  пластинок. Организмы нанос тс  на поверхность агара каждой пластин ки с помощью многоточечного инокул  тора Денли (Denley Multipoint Jnoculator ), который выдает приблизитель но 0,001 мл каждого организма, дава  в результате конечную степень иноку люма 10 КОЕ на поверхности агара. Пластинки инкубир тотс  при 37°С в течение 18ч, и определ ютс  вели чины МИК. К-10-бульон представл ет собой смешанный дрожжевой и м сной бульон, содержаш:ий, г: М сной экстракт 1,5 Дрожжевой экстракт 3,0 Пептон6,0 Декстроза1,0 Дистиллированна  водаДо 1 л содержит, г: М сной экстракт 1,5 Дрожжевой экстракт 3,0 Пептон6,0 Декстроза1,0 Агар15,0 Дистиллированна  водаДо 1 л В таблице приведены результаты ис ытани  предлагаемых бета лактамов ротив различных микроорганизмов. Чис о, следующее после калздого организма, тноситс  к номеру организмов в кол екции фирмы Е.Р. Сквибб энд Санз, нк., Принстон, Нью Джерси. Значок -) означает, что испытываемое соеди ение не показало активности против онкретного организма при 100 мкг/мл. Т - не испытьталось.

Claims (4)

1. Способ получения β—лактамов общей формулы r2 r„ Ri-RH-C-d-Rj 0=с-те-з0зм+ где М+ - водород или катион;
R - водород, ацил или R^-NHзащищенная аминогруппа;
R - водород или алкокси С ;
R^ и - одинаковы или различны, и каждый представляет собой водород, алкил С1 —, циклоалкил С5 —С т, или один из R3 и - водород, а другой — алкен—I—ил; алкин-I—ил или 2—фенил— этинил; отличающийся тем, что соединение общей формулы
В2 .А
Rl-HN-t-C-R, „II 0=С—NH где R,, R^, и R имеют указанные значения, сульфируют комплексами трехокиси серы или хлорсульфонатом в среде органического растворителя при комнатной температуре, а целевой продукт при R( - Н переводят в его ацильное производное .
2. Способ поп. I, отличающийся тем, что в качестве органического растворителя используют пиридин или диметил формамид, или их смесь с галогенированным углеводородом.
3. Способ получения лактамов общей формулы Rif
RnNH-ft-d-Fh
Il _ .
0=C—N-S03M где M+ - водород или катион;
R, - водород, ацил или R,-NHзащищенная аминогруппа;
R^ - водород или алкокси С ;
В^иВ^ - одинаковы или различны, и каждый представляет собой водород, алкил Cf—С^, цик— лоалкил С5—С?, или один из и - водород, а другой — алкен—I—ил, алкин— I -ил или 2—фенилэтинил;
отличающийся тем, что соединение общей формулы
Q <о
SU ,„>1272981 > см
V
Ri-NH-CH-C<L0
I R (j o=c-nh2 где R , R , R имеют указанные зна1 S 4 чения;
V - группа, такая как метан сульфонил, бензол-’ сульфонил, толуолсульфонил, хлор, бром,иод; подвергают сульфированию комплексами трехокиси серы или хлорсульфонатом в среде органического paciвпрителя при комнатной температуре с последующей циклизацией основанием, таким как карбонат калия, при температуре кипения реакционной среды с последующим ацилированием полученного продукта, если R 1 = Н.
4. Способ поп. 3, отличающийся тем, что в качестве органического растворителя процесса сульфирования используют пиридин или диметилформамид, или их смесь с галогенированным углеводородом.
R3HR4 которые ностью.
SU813248001A 1980-02-07 1981-02-06 Способ получени @ -лактамов (его варианты) SU1272981A3 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US11927680A 1980-02-07 1980-02-07

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU1272981A3 true SU1272981A3 (ru) 1986-11-23

Family

ID=22383507

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU813248001A SU1272981A3 (ru) 1980-02-07 1981-02-06 Способ получени @ -лактамов (его варианты)

Country Status (10)

Country Link
BE (1) BE887428A (ru)
BG (2) BG36785A3 (ru)
CA (1) CA1340253C (ru)
CS (2) CS244146B2 (ru)
HU (1) HU191029B (ru)
PL (2) PL128184B1 (ru)
RO (1) RO86528B (ru)
SU (1) SU1272981A3 (ru)
YU (1) YU45568B (ru)
ZA (1) ZA81808B (ru)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1982001873A1 (en) * 1980-12-05 1982-06-10 Takeda Chemical Industries Ltd 1-sulfo-2-oxoazetidine derivatives and process for their preparation
US4675397A (en) * 1980-12-05 1987-06-23 Takeda Chemical Industries, Ltd. 1-sulfo-2-oxoazetidine derivatives and their production
US4782147A (en) * 1980-12-05 1988-11-01 Takeda Chemical Industries, Ltd. 1-sulfo-2-oxoazetidine derivatives and their production
US4673739A (en) * 1980-12-05 1987-06-16 Takeda Chemical Industries, Ltd. 4-carbamoyloxymethyl-1-sulfo-2-oxoazetidine derivatives and their production
US4572801A (en) * 1981-04-30 1986-02-25 Takeda Chemical Industries, Ltd. 4-Carbamoyloxymethyl-1-sulfo-2-oxoazetidine derivatives and their production

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Journal Antibiotics. Vo XXIX, le 9, 1979, p. 890. *

Also Published As

Publication number Publication date
CS244146B2 (en) 1986-07-17
PL128184B1 (en) 1984-01-31
PL229569A1 (ru) 1982-05-24
CA1340253C (en) 1998-12-15
BE887428A (fr) 1981-08-06
BG36785A3 (en) 1985-01-15
PL126840B1 (en) 1983-09-30
YU45568B (sh) 1992-07-20
CS244105B2 (en) 1986-07-17
PL234758A1 (ru) 1982-08-02
BG36930A3 (en) 1985-02-15
ZA81808B (en) 1982-02-24
HU191029B (en) 1986-12-28
YU173983A (en) 1984-04-30
RO86528A (ro) 1985-03-15
HUT35669A (en) 1985-07-29
CS961584A2 (en) 1985-08-31
CS90981A2 (en) 1985-09-17
RO86528B (ro) 1985-04-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NL192924C (nl) ß-Lactamverbindingen met anti-biotische werking en bereiding daarvan.
EP0051381B1 (en) O-sulfated beta-lactam hydroxamic acids
US4775670A (en) 2-oxo-1-azetidinesulfonic acid salts
US4794108A (en) 1-carboxymethoxy acetidinones and their production
FR2476089A1 (fr) Nouveaux derives substitues de 7-oxo-4-thia-1-azabicyclo(3.2.0) hept-2-ene, procede et composes intermediaires pour leur production, composition pharmaceutique les contenant et leur application a la lutte contre des infections bacteriennes
NL8105470A (nl) 1-sulfo 2-oxoazetidinederivaten, alsmede bereiding en toepassing daarvan.
IE55839B1 (en) Azetidine compounds
EP0048953B1 (en) Beta-lactam antibiotics
DD212510A5 (de) Verfahren zur herstellung von 1-sulfo-2-azetidinon-derivaten
SU1272981A3 (ru) Способ получени @ -лактамов (его варианты)
US4529698A (en) Process for preparing a 2-oxo-1-azetidinesulfonic acid salt
US4195021A (en) 1,3-Disubstituted 2-azetidinone antibitotics
FI85022B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbar /3s(z)/-2-///1-(2-amino-4-tiazolyl)-2-//2,2 -dimetyl-4-oxo-1-(sulfooxi)-3-azetidinyl/amino/-2-oxoetyliden/amino/ /oxi/aettiksyra.
JPS63310888A (ja) 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物
EP0021676B1 (en) 3-methoxy-2-oxoazetidine derivatives and their production
US4876251A (en) Tricyclic penam compounds, their production and their use
KR19990077266A (ko) 이소옥사세펨 유도체
Singh et al. Desulfation and rearrangement of tigemonam to an isoxazolidin‐5‐one and the synthesis of the rearrangement product
KR930001405B1 (ko) 2-(4-치환아미노-3-옥소-이속사졸리디닐)-5-옥소-2-테트라히드로푸란카르복실산 유도체의 제조방법
KR870001266B1 (ko) 1-술포-2-옥소 아제티딘 유도체의 제조 방법
WO1982001872A1 (en) Azetidine derivatives and process for their preparation
JPH02284A (ja) ２―オキソ―１―［［（置換スルホニル）アミノ］カルボニル］アゼチジン類の製造法および該方法に用いる中間体
EP0187355A1 (en) Process for preparing beta-lactam antibiotics
JPS6011488A (ja) ２−アゼチジノン−１−スルホン酸誘導体
JPS5916888A (ja) １−スルホ−２−アゼチジノン誘導体およびその製造法