PL126840B1 - Method of obtaining new beta-lactams - Google Patents

Method of obtaining new beta-lactams Download PDF

Info

Publication number
PL126840B1
PL126840B1 PL1981229569A PL22956981A PL126840B1 PL 126840 B1 PL126840 B1 PL 126840B1 PL 1981229569 A PL1981229569 A PL 1981229569A PL 22956981 A PL22956981 A PL 22956981A PL 126840 B1 PL126840 B1 PL 126840B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
amino
formula
acid
keto
group
Prior art date
Application number
PL1981229569A
Other languages
English (en)
Other versions
PL229569A1 (pl
Inventor
Richard B Sykes
William L Parker
Chistopher M Cimarusti
William H Koster
David M Floyd
Original Assignee
Squibb & Sons Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Squibb & Sons Inc filed Critical Squibb & Sons Inc
Publication of PL229569A1 publication Critical patent/PL229569A1/xx
Publication of PL126840B1 publication Critical patent/PL126840B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • C07D205/085—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a nitrogen atom directly attached in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
    • C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
    • C07F7/0812—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te comprising a heterocyclic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/10—Compounds having one or more C—Si linkages containing nitrogen having a Si-N linkage
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
    • C12P17/10—Nitrogen as only ring hetero atom

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych ^-laktamów o ogólnym wzorze 1, w którym Ri oznacza atom wodoru lub grupe acy- lowa albo grupe Ri-NH- stanowi zabezpieczona grupe aminowa, R2 oznacza atom wodoru lub gru¬ pe alkoksylowa o 1—4 atomach wegla, Rs i R4 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atomy wo¬ doru, rodniki alkilowe, cykloalkilowe, fenylowe lub podstawione rodniki fenylowe, albo jeden z pod¬ stawników Rs i R4 stanowi atom wodoru, a dru¬ gi stanowi grupe alkoksykarbonylowa, rodnik al- ken-1-ylowy, alkin-1-ylowy, 2-fenyloetenylowy lub 2-fenyloetynylowy i M+ oznacza atom wodo¬ ru albo kation.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wyna¬ lazku, w tym równiez zwiazki o wzorze 1 maja¬ ce postac soli wewnetrznych, maja wlasciwosci antybiotyków, a szczególnie cenne wlasciwosci ma¬ ja te zwiazki, w których Ri oznacza grupe acy- lowa.Stosowane tu okreslenia „rodnik alkilowy" i „rodnik alkoksylowy" oznaczaja rodniki o lancu¬ chach prostych lub rozgalezionych, korzystnie za¬ wierajace 1—10 atomów wegla. Okreslenia „rodnik cykloalkilowy" i „rodnik cykloalkenylowy" ozna¬ czaja rodniki o 3, 4, 5, 6 lub 7 atomach wegla.Okreslenie „rodnik alkenylowy" oznacza rodniki proste lub rozgalezione, korzystnie o 2—10 atomach wegla. Okreslenie „atom chlorowca" oznacza atom fluoru, chloru, bromu i jodu. Okreslenie „zabez- 10 pieczona grupa karboksylowa" oznacza grupe kar¬ boksylowa zestryfikowana w znany sposób. Grupy takie sa znane np. z opisu patentowego St. Zjedn.Am. nr 4144333. Korzystnymi zabezpieczonymi grupami karboksylowymi sa grupy estrów benzy¬ lowych, benzhydrylowych i III-rzed.butylowych.Okreslenie „podstawiony rodnik fenylowy" ozna¬ cza rodnik fenylowy zawierajacy 1, 2 lub 3 ato¬ my chlorowców, grupy hydroksylowe, trójfluoro- metylowe lub nizsze grupy alkilowe albo alko- ksylowe.Okreslenie „grupa acylowa" oznacza wszystkie grupy pochodzace z kwasów organicznych (to jest z kwasów karboksylowych), z których usunieto 15 grupe hydroksylowa. Zgodnie z wynalazkiem ko¬ rzystniej jest stosowac pewne grupy acylowe, ale wynalazek nie jest ograniczony do stosowania ta¬ kich grup. Przykladami takich grup sa znane gru¬ py acylowe stosowane w znanych procesach do acylowania antybiotyków ^-laktamowych, w tym takze kwasu 6-aminopenicylanowego i jego pocho¬ dnych oraz kwasu 7-aminocefalosporanowego i je¬ go pochodnych.Informacje na ten temat znajduja sie np. w dziele Cephalosporins and Penicillins, wyd. Flynn, Academic Press (1972), w opisie patentowym RFN nr 2716677, w belgijskim opisie patentowym nr 867994, w opisach patentowych St. Zjedn. Am. nr nr 4152432, 3971778 i 4172199. Ponizej podano 30 przyklady grup acylowych stosowanych zgodnie z 20 25 126 840126 3 wynalazkiem, ale przyklady te nie stanowia ogra¬ niczenia. Te przykladowe grupy acylowe sa naste¬ pujace. (a) Grupy alifatyczne o wzorze 4, w którym Rs oznacza grupe alkilowa, cykloalkilowa, alkoksylo- ! wa, alkenylowa, cykloalkenylowa, cykloheksadie- nylowa i grupe alkilowa lub alkenylowa zawie¬ rajaca jeden lub wieksza liczbe podstawników ta¬ kich jak atomy chlorowców, grupy cyjanowe, ni¬ trowe, aminowe, merkapto, alkilotio lub cyjano- 10 metylotio. (b). Karbocykliczne grupy aromatyczne o wzorach 5, 6, 7, 8, 9 lub 10, w których to wzorach Rs, R7 i Rs sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atomy wodoru, atomy chlorowców, grupy hydroksylowe, 15 nitrowe, aminowe, cyjanowe, trójfluorometylowe, alkilowe o 1—4 atomach wegla lub grupy amino- metylowe, n we wzorze 5 oznacza liczbe zero, 1, 2 lub 3, a R9 we wzorze 6 oznacza grupe amino¬ wa, hydroksylowa, grupe soli kwasu karboksylo- 20 wego, zabezpieczona grupe karboksylowa, grupe formyloksylowa, grupe soli kwasu sulfonowego, grupe azydkowa, atom chlorowca, grupe hydra- zynowa, alkilohydrazynowa, fenylohydrazynowa lub grupe [/alkilotio/-tioketometylo]-tio. 25 Korzystnie zwlaszcza stosuje sie grupy o wzorze 5, w którym n oznacza liczbe 1, dwa z podstaw¬ ników Re, R7 i Rs oznaczaja atomy wodoru, a trze¬ ci oznacza grupe hydroksylowa w pozycji 4, gru¬ py o wzorze 5, w którym n oznacza liczbe 1, dwa z podstawników R6, R7 i Rs oznaczaja atomy wo¬ doru, a trzeci oznacza grupe aminometylowa w pozycji 6, grupy o wzorze 6, w którym R9 ozna¬ cza grupe soli kwasu karboksylowego lub grupe soli kwasu sulfonowego i 2 z podstawników R6, R7 i Rs oznaczaja atomy wodoru, a trzeci oznacza grupe hydroksylowa w pozycji 4, jak równiez gru¬ py o wzorze 6, w którym Rs, R7 i Rs oznaczaja atomy wodoru i R9 oznacza grupe soli kwasu Mn 40 karboksylowego lub grupe soli kwasu sulfonowe¬ go. (c). Heteroaromatyczne grupy acylowe o wzorach 11, 12, 13, 14 i 15, w których Rio oznacza podsta¬ wiony lub nie podstawiony heterocykliczny pier- 45 scien aromatyczny o 5,6 lub 6 czlonach, zawiera¬ jacy 1, 2, 3 lub 4, korzystnie 1 lub 2 atomy azotu, tlenu i siarki, n we wzorze 11 ma wyzej podane znaczenie i R9 we wzorze 12 ma równiez wyzej podane znaczenie. Przykladami heterocyklicznych 50 pierscieni Rio sa pierscienie takie jak tienylowy, furylowy, pirolilowy, pirydynylowy, pirazynylowy, tiazolilowy, morfolinylowy, pirymidynylowy i te- trazolilowy.Przykladami podstawników w tych pierscieniach 55 sa atomy chlorowców, grupy hydroksylowe, nitro¬ we, aminowe, cyjanowe, trójfluorometylowe, al¬ kilowe o 1—4 atomach wegla i alkoksylowe o 1— —4 atomach wegla. Korzystne sa zwlaszcza grupy, w których podstawnik Rio oznacza grupe 2-amino- 60 -4-tiazolilowa, 2-amino-5-chlorowco-4-tiazolilowa, 4-aminopirymidynylowa-2, 5-amino-l,2,4-tiadiazo- lilowa-5 i 2-tienylowa lub 2-furanylowa. (d) Grupy {[/4-podstawione-2,3-dwuketo-l-pipera- zynylo/-karbonylo]-amino}-aryloacetylowe o wzo- 65 4 rze 16, w którym Rn oznacza grupe aromatyczna, w tym równiez karbocykliczne grupy aromatyczne o wzorze 17, w którym Rs, R7 i Rs maja wyzej podane znaczenie, a takze grupy heteroaromatycz¬ ne opisane wyzej przy omawianiu podstawnika Rio, a R12 oznacza grupe alkilowa, grupe alkilo¬ wa zawierajaca jeden lub wieksza liczbe podstaw¬ ników takich jak atomy chlorowców, grupy cy¬ janowe, nitrowe, aminowe lub merkapto, albo R12 oznacza grupe arylometylenoaminowa o wzorze -N=CH-Rn, w którym Rn ma wyzej podane zna¬ czenie, lub tez grupe arylokarbonyloaminowa o wzorze -NH-C/O/-R11, w którym Rn ma wyzej po¬ dane znaczenie, albo tez R12 oznacza grupe alkilo- karbonyloaminowa.Korzystnymi grupami o wzorze 16 sa zwlaszcza te, w których R12 oznacza rodnik etylowy, rodnik fenylometylenoaminowy lub 2-furylometylenoami- nowy. (e). Grupy oksyiminoaryloacetylowe podstawione w grupie oksyiminowej, o wzorze 18, w którym Rn ma wyzej podane znaczenie, a Ris oznacza atom wodoru, grupe alkilowa, cykloalkilowa, alki- loaminokarbonylowa, grupe aryloaminokarbonylo- wa o wzorze -C/O/-NH-R11, w którym Rn ma-wy¬ zej podane znaczenie, grupe alkilowa zawierajaca jeden lub wieksza liczbe podstawników, takich jak atomy chlorowców, grupy cyjanowe, aminowe, ni¬ trowe, merkapto, alkilotio, aromatyczne grupy Rn opisane wyzej, grupy karboksylowe, grupy karbo¬ ksylowe w postaci soli, grupy amidowe, alkoksy- karbonylowe, fenylometoksykarbonylowe, dwufeny- lometoksykarbonylowe, hydroksyalkoksyfosfinylowe dwuhydroksyfosfinylowe, hydroksy-/fenylometoksy/- -fosfinylowe lub dwualkoksyfosfinylowe. Korzyst¬ nymi grupami o wzorze 18 sa te, w których Rn oznacza grupe 2-amino-4-tiazolilowa oraz te, w których Ris oznacza rodnik metylowy, etylowy, karboksymetylowy lub 2-karboksyizopropylowy. (f). Grupy /acyloamino/aryloacetylowe o wzorze 19, w którym Rn ma wyzej podane znaczenie, a R14 oznacza grupe o wzorze 20, w którym Rs, R7 i Rs maja wyzej podane znaczenie, albo R14 oznacza grupe aminowa, alkiloaminowa, cyjanoalkiloamino- wa, amidowa, alkiloamidowa, cyjanoalkiloamido- wa lub grupe o wzorze 21, 22, 23, 24, 25 albo 26.Korzystnymi grupami o wzorze 19 sa te, w któ¬ rych Ri4 oznacza grupe aminowa lub amidowa, a takze te, w których Rn oznacza rodnik fenylowy lub 2-tienylowy. (g) Grupy {[/3-podstawione-2-keto-l-imidazolidy- nylo/-karbonylo]-amino}- aryloacetylowe o wzorze 27, w którym Rn ma wyzej podane znaczenie, a R15 oznacza atom wodoru, grupe alkilosulfonylo- wa, grupe arylometylenoaminowa o wzorze -N= =CH-Rn, w którym Ru ma wyzej podane zna¬ czenie, grupe o wzorze -C/O/-R16 ,w którym Ri6 o- znacza atom wodoru, rodnik alkilowy lub rodnik chlorowcoalkilowy, albo Ris oznacza aromatyczna grupe Rn opisana wyzej, rodnik alkilowy lub rod¬ nik alkilowy zawierajacy jeden lub wieksza liczba-.; podstawników, takich jak atomy chlorowców, &*~ py nitrowe, cyjanowe, aminowe lub merkapto.Korzystnymi grupami o wzorze 27 sa te, w któ-126 840 6 rych Rn oznacza rodnik fenylowy lub 2-tienylo- wy, a takze te, w których Ris oznacza atom wo¬ doru, grupe metylosulfonylowa, fenylometylenoami- nowa lub 2-furylometylenoaminowa.Stosowane w opisie i zastrzezeniach okreslenie „kation" oznacza jakikolwiek atom lub grupe ato¬ mów o ladunku dodatnim. Podstawnik o wzorze -SO3—M+ przy atomie azotu w ^-laktamach wy¬ twarzanych zgodnie z wynalazkiem oznacza wszy¬ stkie sole kwasów sulfonowych. Korzystnie wy¬ twarza sie sole farmakologicznie dopuszczalne, ale mozna tez wytwarzac i inne sole i wykorzystywac je przy oczyszczaniu produktów lub jako produkty przejsciowe przy wytwarzaniu soli dopuszczalnych farmakologicznie.Czesc kationowa w solach wytwarzanych sposo¬ bem wedlug wynalazku moze pochodzic z zasad organicznych albo nieorganicznych. Przykladami takich czesci kationowych sa jony amoniowe, pod¬ stawione jony amoniowe, takie jak alkiloamoniowe, np. cztero-n-butyloamoniowe (zwane dalej w skró¬ ceniu jonami czterobutyloamoniowymi), jony me¬ tali alkalicznych, np. litu, sodu i potasu, jony me¬ tali ziem alkalicznych, np. wapnia lub magnezu, jony, pirydyniowe, dwucykloheksyloamoniowe, hy- drabaminiowe, benzatiniowe i N-metylo-D-gluka- miniowe. Jak podano wyzej, M+ moze tez ozna¬ czac atom wodoru.Zwiazki o wzorze 1 maja co najmniej jedno centrum chiralnosci, a mianowicie ten atom we¬ gla w pozycji 3 pierscienia laktamowego, z któ¬ rym zwiazany jest podstawnik aminowy lub acylo- aminowy. Stereoizomeria powodowana srodkiem chiralnym w pozycji 3 tego pierscienia laktamo¬ wego odpowiada stereoizomerii wywolywanej przez asymetryczny atom wegla w pozycji 6 penicylin pochodzenia naturalnego, np. w penicylinie G oraz steroizomerii powodowanej przez asymetryczny a- tom wegla w pozycji 7 cefamycyn pochodzenia naturalnego, np. w cefamycynie C.Ze wzgledu na przyjete zasady nazewnictwa u- waza sie, ze zwiazki o wzorze 1, w którym R2 o- znacza atom wodoru, maja konfiguracje S, zas te, w których R2 oznacza grupe alkoksylowa, maja konfiguracje R. Zgodnie z wynalazkiem mozna ró¬ wniez wytwarzac racemiczne mieszaniny zwiazków 0 wzorze 1.Sposobem wedlug wynalazku zwiazki o wzorze 1 wytwarza sie przez sulfonowanie zwiazków o wzorze 2, w którym R2, Rs i R4 maja wyzej po¬ dane znaczenie, a Ri oznacza grupe acylowa lub grupa Ri-NH- stanowi zabezpieczona grupe amino¬ wa. W otrzymanym produkcie ewentualnie od- szczepia sie grupe zabezpieczajaca grupe aminowa i/albo atom wodoru w grupie sulfonowej przepro¬ wadza w inny kation, lub zwiazek otrzymany w postaci soli przeprowadza znanymi sposobami w inna sól.Reakcje sulfonowania prowadzi sie latwo, trak¬ tujac zwiazek o wzorze 2 zwiazkiem komplekso¬ wym trójtlenku siarki lub innym srodkiem sulfo¬ nujacym, takim jak chlorosulfonian. Jako zwiazek kompleksowy trójtlenku siarki najczesciej stosuje sie kompleks pirydyny, lutydyny, dwumetylofor- 20 mamidu lub pikoliny z trójtlenkiem siarki. Zamiast stosowania uprzednio wytworzonego zwiazku kom¬ pleksowego mozna wytwarzac taki zwiazek in situ, np. stosujac jako skladniki reakcji ester chlorosul- 5 fonylotrójmetylosililowy i pirydyne. Mozna tez pro¬ wadzic sulfonowanie wytwarzajac najpierw pro¬ dukt przejsciowy, np. najpierw sililuje sie atom azotu w pierscieniu /Maktamu i nastepnie poddaje zwiazek sililowany reakcji wymiany, to jest wy- 10 miany grupy sililowej z chlorosulfonianem trójme- tylosililowym lub podobnym zwiazkiem. Przykla¬ dami zwiazków sililujacych sa zwiazki takie jak jednosililptrójfluoroacetamid, chlorek trójmetylosi- lilowy/ trójetyloamina .i bis-trójmetylosililotrójflu- 15 oroacetamid.Zazwyczaj reakcje sulfonowania prowadzi sie w obecnosci organicznego rozpuszczalnika, takiego jak pirydyna, albo mieszaniny organicznych rozpu¬ szczalników, korzystnie mieszaniny rozpuszczalni¬ ka polarnego, takiego jak dwumetylóformamid, z chlorowcowanym weglowodorem, takim jak dwu- chlorometan.W wyniku reakcji sulfonowania otrzymuje sie 25 poczatkowo sól sulfonowanego /Maktamu. Jezeli stosuje sie zwiazek kompleksowy pirydyny z trój¬ tlenkiem siarki, to najpierw otrzymuje sie sól pirydyniowa sulfonowanego /Maktamu o wozrze 1, w którym M+ oznacza jon pirydyniowy. Takie 30 zwiazki kompleksowe mozna przeksztalcac w in¬ ne sole kwasów sulfonowych znanymi sposobami, np. za pomoca zywicznych wymieniaczy jonów, przez krystalizacje lub ekstrakcyjna wymiane jo¬ nów. Przemiany takie mozna tez wykorzystac do 35 oczyszczania produktów. Sól z pirydyna przeksz¬ talca sie w sól potasowa dzialajac fosforanem po¬ tasowym lub sola etylopotasowa kwasu pentano- karboksylowego, a przemiane w sól czterobutylo- amoniowa prowadzi sie za pomoca wodorosiarcza- 40 nu czterobutyloamoniowego. Z soli pirydyniowej mozna wytwarzac zwiazek, w którym M+ ozna¬ cza atom wodoru, korzystnie dzialajac kwasem mrówkowym. Jezeli zwiazek poddawany sulfono¬ waniu zawiera grupe aminowa, to korzystnie jest 45 zabezpieczyc ja przed sulfonowaniem. Na przyklad, sulfonowaniu poddaje sie zwiazek o wzorze 28, w którym R2, Rs i R4 maja wyzej podane znacze¬ nie, to jest zwiazek o wzorze 2, w którym grupa aminowa jest zabezpieczona grupa benzyloksykar- 50 bonylowa i po reakcji sulfonowania odszczepia sie znanymi metodami grupe zabezpieczajaca, o- trzymujac zwiazek o wzorze la, w którym R2, Rs, R4 i M+ maja wyzej podane znaczenie, to jest zwiazek o wzorze 1, w którym Ri oznacza atom 55 wodoru.Mozna oczywiscie stosowac i inne grupy zabez¬ pieczajace grupe aminowa, np. grupe III-rzed. butyloksykarbonylowa, zwykla grupe acylowa, ta¬ ka jak grupa acetylowa, benzoilowa, fenyloacety- 60 Iowa, trójfenylornetyIowa, albo mozna przeksztal¬ cac grupe aminowa w grupe azydkowa. Zadana grupe acylowa Ri wprowadza sie do ,/Maktamu znanymi metodami acylowania. Na przyklad, w celu przeksztalcenia zwiazku o wzorze la, w zwia- 65 zek o wzorze 1, w którym Ri oznacza grupe acy-126 840 7 8 Iowa, dziala sie kwasem karboksylowym o wzorze RiOH, w którym Ri oznacza grupe acylowa, albo halogenkiem lub bezwodnikiem takiego kwasu, Gdy R2 oznacza grupe alkoksylowa, wówczas korzystnie acyluje sie za pomoca chlorku lub bromku kwaso¬ wego. Reakcja acylowania kwasem karboksylowym przebiega najkorzystniej w obecnosci karbodwui- midu, takiego jak dwucykloheksylokarbodwuimid, a takze substancji zdolnej do wytwarzania in situ estru zdolnego do reakcji, takiego jak N-hydroksy- benzotriazol. Gdy grupa acylowa Ri zawiera gru¬ pe funkcyjna zdolna do reakcji, np. grupe amino¬ wa lub grupe karboksylowa, moze zajsc koniecz¬ nosc uprzedniego zabezpieczenia takiej grupy i wó¬ wczas po reakcji acylowania usuwa sie grupe za¬ bezpieczajaca.Gdy R2 oznacza nizsza grupe alkoksylowa, moz¬ na postepowac w ten sposób, ze grupe te wprowa¬ dza sie w znany sposób dopiero po reakcji sul¬ fonowania lub przed ta reakcja. W tym celu chlo¬ ruje sie acylowany atom azotu w pozycji 3 i na¬ stepnie na wytworzony zwiazek o wzorze 29, w któ¬ rym Ra, R4 i M+ maja wyzej podane znaczenie, dziala nizszym alkanolanem, otrzymujac zwiazek o wzorze 1, w którym Rs, R4 i M+ maja wyzej po¬ dane znaczenie, a R2 oznacza nizsza grupe alkoksy¬ lowa. W procesie tym mozna tez stosowac grupy acylowe bedace grupami zabezpieczajacymi grupe a- minowa. Grupy te mozna nastepnie odszczepic, wy¬ twarzajac zwiazki o wzorze la.Zwiazki o wzorze 2, bedace w procesie wedlug wynalazku produktami wyjsciowymi, mozna wytwa¬ rzac przez zamykanie pierscienia w zwiazkach o wzorze 3, w którym Ri, R2, Ra i R4 maja wyzej po¬ dane znaczenie, a V oznacza grupe dajaca sie lat¬ wo odszczepiac.Zwiazki o wzorze 2 mozna tez wytwarzac z ta¬ kich znanych zwiazków jak kwasy 6-aminopenicy- lanowe i kwasy 7-aminocefalosporanowe, ewentual¬ nie zawierajace w pozycji 6 lub 7 grupe alkoksy¬ lowa, to jest zwiazki o wzorze 30 lub 31, w którym Ri oznacza atom wodoru lub grupe acylowa, a R2 oznacza atom wodoru lub grupe alkoksylowa. Ze zwiazków tych, dostosowujac odpowiednie sposoby podane np. w Chem. Soc. Special Publication nr 28, str. 288 (1977) i The Chemistry of Penicillins, Prin¬ ceton Univ. Press. str. 257 oraz Synthesis, str. 494 (1977), mozna wytwarzac 3-amino-2-azetydynony.W pierwszej fazie tego procesu kwas 6-amino- penicylanowy lub kwas 7-aminocefalosporanowy od¬ siarcza sie redukujac wodorem w obecnosci niklu Raneya. Reakcje te prowadzi sie w srodowisku wo¬ dnym, w temperaturze wrzenia mieszaniny reak¬ cyjnej pod chlodnica zwrotna, otrzymujac zwiazek o wzorze 32. Przez zastapienie grupy karboksylowej w tym zwiazku grupa octanowa i nastepnie hy¬ drolize otrzymuje sie 3-amino-3-alkoksy-2-azety- dynon o wzorze 32, w którym Ri oznacza, atom wodoru lub grupe acylowa i R2 oznacza atom wo¬ doru lub nizsza grupe alkoksylowa. Traktujac zwiazek o wzorze 32 octanem miedziowym i cztero- octanem olowiu w organicznym rozpuszczalniku, np. w acetonitrylu, zastepuje sie grupe karboksy¬ lowa grupa octanowa. Zwiazek ten mozna hydroli- zowac weglanem potasowym w obecnosci wodor¬ ku borosodowego. Grupe sulfonowa mozna wpro¬ wadzac w pozycje 1 zwiazku o wzorze 32 dziala¬ jac kompleksowym zwiazkiem dwumetyloforma- 5 midu z trójtlenkiem siarki. 3-azydo-2-azetydynon bedacy produktem wyjs¬ ciowym mozna wytwarzac przez reakcje pochod¬ nej olefiny o wzorze 33, w którym Rs i R* maja wyzej podane znaczenie, z izocyjanianem chlorow- cosulfonylu, korzystnie z izocyjanianem chlorosul- fonylu o wzorze 0=C=N-S02-chlorowiec i nastep¬ nie redukcyjna hydrolize otrzymanego azetydy- nonu o wzorze 34, w którym Rs i R4 maja wy¬ zej podane znaczenie, a Hal oznacza atom chlo¬ rowca. W ten sposób otrzymuje sie nie podstawio¬ ny przy atomie azotu ^-laktam o wzorze 35, w którym Rs i R4 maja wyzej podane znaczenie.Szczególowy opis kolejnych faz tego procesu po¬ dano np. w Chem. Sóc. Rev. 5, 181 (1976) i J. Org.Chem., 35, 2043 (1970).Grupe azydkowa mozna wprowadzac w pozycje 3 zwiazku o wzorze 35 dzialajac azydkiem arylosul- fonylowym np. azydkiem toluenosulfonylowym, przy czym otrzymuje sie wyjsciowy azetydynon o wzorze 36, w którym Rs i R4 maja wyzej poda¬ ne znaczenie. Korzystnie jest najpierw zabezpie¬ czyc azetydynowy atom azotu grupa sililowa, np.IH-rzed.butylodwumetylosililowa lub III-rzed.bu- tylodwufenylosililowa, a nastepnie powodowac po¬ wstawanie anionu w pozycji 3 pierscienia przez dzialanie mocna zasada organiczna, np. dwuizo- propyloaminolitem, w niskiej temperaturze i przez traktowanie anionu azydkiem toluenosulfónylu.Otrzymany produkt posredni traktuje sie chlorkiem trójmetylosilflowym i nastepnie poddaje kwasnej hydrolizie lub fluorkowej solwolizie grupe zabez¬ pieczajaca atom azotu i otrzymuje sie zwiazek o wzorze 36.Zwiazki o wzorze 36 mozna tez wytwarzac w ten sposób, ze amine o wzorze 37 lub 38 najpierw poddaje sie reakcji z aldehydem o wzorze RsCH= =0, wytwarzajac odpowiednia zasade Schiffa, do której przylacza sie nastepnie i cyklizuje wraz ze zdolnym do reakcji kwasem azydooctowym, otrzy¬ mujac 3-azydo-2-azetydynon o wzorze 39, w któ¬ rym Rs i R4 maja wyzej podane znaczenie, a Q oznacza grupe o wzorze 40 a lub 40b. Przez usu¬ wanie grupy Q w srodowisku utleniajacym otrzy¬ muje sie zwiazek o wzorze 36. 3-acyloamino-2-azetydynony mozna wytwarzac redukujac najpierw zwiazek o wzorze 36, prze¬ prowadzajac go w 3-amino-2-azetydynon, który nastepnie acyluje sie.Jak wspomniano wyzej, zwiazki, w których R2 oznacza nizsza grupe alkoksylowa, mozna wytwa¬ rzac z odpowiadajacych im zwiazków, w których R2 oznacza atom wodoru. Przez chlorowanie ami¬ dowego atomu azotu w zwiazku nie zawierajacym grupy alkoksylowej R2 wytwarza sie produkt po¬ sredni o wzorze 29, w którym Rs, R4 i M+ maja wyzej podane znaczenie. Taka reakcja chlorowania jest znana i prowadzi sie ja np. przy uzyciu podr chlorynu III-rzed.butylu, podchlorynu sodowego lub chloru, w srodowisku rozpuszczalnika organi- 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60126 l 9 cznego, np. nizszego alkanolu, takiego jak meta¬ nol, albo w ukladzie rozpuszczalników o 2 fazach, np. woda z chlorkiem metylenu w obecnosci zasa¬ dy, takiej jak dziesieciowodny czteroboran sodowy.Reakcje prowadzi sie korzystnie w obnizonej tern- 5 peraturze.Przez reakcje produktu posredniego o wzorze 36 z srodkiem alkoksylujacym, np. alkanolanem me¬ talu alkalicznego, wytwarza sie zwiazek o wzo¬ rze 2, w którym R2 oznacza grupe alkoksylowa, 10 przy czym równoczesnie otrzymuje sie enancjomer tego zwiazku. Reakcje te mozna prowadzic w roz¬ puszczalniku organicznym, np. polarnym, takim jak dwumetyloformamid, w obnizonej temperaturze.Inny sposób wytwarzania zwiazków o wzorze 2, 15 w którym R2 oznacza grupe alkoksylowa, polega na tym, ze alkoksyluje sie zwiazek o wzorze 2, w którym grupa Ri-NH oznacza grupe karbaminowa (to jest Ri oznacza grupe benzyloksykarbonylowa) i R2 oznacza atom wodoru, a Rs i Rt maja wyzej 20 podane znaczenie.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku sa aktywne przeciw licznym organizmom Gram-ujemnym i Gram-dodatnim. Szczególnie ak¬ tywne sa zwiazki o wzorze 1, w którym Ri i/albo 25 R4 oznaczaja atomy wodoru lub rodniki alkilowe, zwlaszcza rodniki metylowe. Zwiazki o wzorze 1 mozna stosowac jako srodki do zwalczania zaka¬ zen bakteryjnych, w tym zakazen przewodu mo¬ czowego i ukladu oddechowego u ssaków, a mia- 30 nowicie u ludzi i zwierzat, np. zwierzat domo¬ wych i hodowanych. Dzienna dawka tych zwiaz¬ ków wynosi okolo 1,4—350 mg/kg, korzystnie 14— —100 mg/kg. Do podawania tych zwiazków mozna stosowac wszystkie metody stosowane przy poda- 35 waniu penicylin i cefalosporyn, a wiec mozna po¬ dawac je doustnie, dozylnie, domiesniowo lub w postaci czopków.Wynalazek jest zilustrowany w nizej podanych przykladach. 40 Przyklad I. Sól potasowa /S/-N-/2-keto-l-sul- fo-3-azetydynylo/-2-fenyloacetamidu.Sposób 1 A. l-[/lR/-karboksy-2-metylo/propylo/]-2-keto- -/3S/- {fenylo-,[acetylo/amino/]} -azetydyny. 45 Nikiel Raneya przemywa sie w ciagu kilku go¬ dzin woda az do uzyskania odplywajacej wody o wartosci pH 7,6. Stosuje sie objetosc wody 5—6 razy wieksza od objetosci niklu i oddziela przez dekantacje. Do roztworu 9,0 g penicyliny G (Na+) 50 w 500 ml wody dodaje sie 54 g (90 ml) niklu Raneya i kolbe zawierajaca te mieszanine wypo¬ saza sie w chlodnice zwrotna, zanurza w kapieli o temperaturze 155°C i utrzymuje w stanie wrze¬ nia mieszaniny w ciagu 15 minut. Nastepnie chlo- 55 dzi sie niezwlocznie kolba w lodowatej wodzie, odsacza nikiel Raneya przez celit, doprowadza war¬ tosc pH przesaczu do 3 za pomoca rozcienczonego kwasu solnego, zateza roztwór do objetosci okolo 150 ml i chlodzi. Oleista warstwa krystalizuje przy 6< pocieraniu scianek precikiem. Otrzymany osad od¬ sacza sie, przemywa woda i suszy pod zmniejszo¬ nym cisnieniem w temperaturze 50°C w ciagu 3 godzin, otrzymujac 3,83 g zwiazku podanego w ty¬ tule tegoustepu. 65 10 B. l-[acetyloksy-2-metylo/propylo/]-2-keto-/3S/- - {fenylo[acetylo/amino/]} -azetydyna.Do zawiesiny 608 mg (2 mmole) zwiazku wy¬ tworzonego w sposób podany w ustepie A w 20 ml bezwodnego acetonitrylu wprowadza sie przez bel- kotke w ciagu 15 minut azot i miesza zawiesine.W celu rozpuszczenia skladnika reakcji w calosci, kolbe z mieszanina utrzymuje sie w ciagu kilku minut w lazni wodnej o temperaturze 40—45°C.Nastepnie usuwa sie kapiel, dodaje do mieszaniny 182 mg (1 mmol) sproszkowanego jednowodzianu octanu miedziowego, miesza w ciagu 1 minuty i dodaje 886 mg (2 mmole) czterooctanu olowiu, po czym miesza sie w temperaturze pokojowej w cia¬ gu 20 minut. Roztwór w acetonitrylu dekantuje sie od osadu, przemywa osad octanem etylu, laczy przesacz z popluczynami i odparowuje do sucha.Pozostalosc miesza sie z octanem etylu i woda, odziela warstwe organiczna, przemywa kolejno woda (3 razy), wodnym roztworem wodorowegla¬ nu sodowego o wartosci pH 7 i woda, a nastepnie suszy nad siarczanem sodowym i odparowuje. O- trzymuje sie 515-1 mg produktu, który bez oczysz¬ czania stosuje sie w dalszej fazie procesu.C. 2-keto-/3S/- {fenylo-[acetylo/amino/]} -Azetydy¬ na. 911 mg (2,86 mmola) produktu otrzymanego w sposób opisany w ustepie B rozpuszcza sie w 21 ml metanolu, dodaje 3,5 ml wody i 383 mg (2,86 mmola) weglanu potasowego, miesza sie w atmo¬ sferze azotu w ciagu 1 minuty i dodaje 169 mg (4,30 mmola) wodorku borosodowego. Nastepnie miesza sie w temperaturze pokojowej w ciagu 20 minut, odparowuje metanol pod zmniejszonym cis¬ nieniem, pozostalosc miesza sie z octanem etylu i z mala iloscia wody, doprowadza wartosc pH do 2,5 i rozdziela warstwy.Warstwe organiczna przemywa sie przy war¬ tosci pH 7,0 wodnym roztworem wodoroweglanu sodowego i mala iloscia wody i nastepnie suszy i odparowuje, otrzymujac 493 mg surowego pro¬ duktu. Po przekrystalizowaniu z malej ilosci oc¬ tanu etylu otrzymuje sie. 250 mg (43tyo wydajnosci teoretycznej) zadanego produktu krystalicznego, D. Sól potasowa /S/-N-/2-keto-l-sulfo-3-azety- dynylo/-2-fenyloacetamidu. 215 mg (1,35 mmola) kompleksu pirydyna. SOi dodaje sie mieszajac do roztworu 251 mg (1,23 mmola) produktu wytworzonego w sposób opisany w ustepie C w 2 ml bezwodnego dwumetylofor- mamidu i 2 ml bezwodnego chlorku metylenu w atmosferze azotu i w temperaturze pokojowej, po czym miesza sie w ciagu 3 godzin, a nastepnie od¬ parowuje rozpuszczalniki pod zmniejszonym cis¬ nieniem.Pozostalosc miesza sie z chlorkiem metylenu i woda, dodaje 2n roztworu wodorotlenku potasowe¬ go az do uzyskania wartosci pH 6,5 i rozdziela warstwy. Warstwe wodna przemywa sie 3 razy chlorkiem metylenu, przesacza i odparowuje do sucha. Pozostalosc miesza sie z 20 ml metanolu, odsacza siarczan potasowy i przesacz odparowuje do sucha. Pozostalosc miesza sie z 10—15 ml me¬ tanolu, odsacza substancje stala i suszy, otrzymu-126 840 11 12 jac 49 mg zwiazku podanego w tytule przykladu.Sól ta topnieje z objawami rozkladu w tempera¬ turze 189°C. Widmo produktu wykazuje takie sa¬ me cechy jak widmo produktu otrzymanego nizej opisanym sposobem 2.Analiza Wzór C11H11N2O5SK.%C */oH •/•N %S obliczono: 40,99 3,44 8,69 3,93 znaleziono: 45,96 3,83 9,86 8,99.Sposób 2 Roztwór 660 mg soli potasowej kwasu /S/-2-keto-3- - {[/fenylo-metoksy/karbonylo]amino} -1-azetydy- nosulfonowego (patrz przyklad III) w 13 ml wody miesza sie w atmosferze wodoru w ciagu 2 godzin z 200 mg 10% palladu na weglu drzewnym, po czym odsacza sie katalizator, przesacz rozciencza taka sama objetoscia acetonu i chlodzi w kapieli lodowej. Po uplywie 30 minut dodaje sie chlorku fenyloacetylu (8 porcji po 40 ^1) i tyle 10°/o roz¬ tworu wodoroweglanu potasowego, aby uzyskac wartosc pH 5,2—5,8. Po uplywie 40 minut roztwór odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem usu¬ wajac aceton i podaje na kolumne 200 ml HP-20.Eluuje sie woda i nastepnie woda z acetonem (9:1), laczy frakcje, które w badaniu metoda chromatografii cienkowarstwowej wykazuja za¬ wartosc produktu (metoda Rydona) i odparowuje, otrzymujac 160 mg surowego produktu. Po prze- krystalizowaniu z metanolu z eterem otrzymuje sie 101 mg zwiazku podanego w tytule przykladu.Produkt topnieje z objawami rozkladu w tempe¬ raturze 210°C.Analiza. Wzór C11H11N2O5SK . I H2O.%C %H °/oN %S %K obliczono: 39,86 3,65 8,45 9,68 11,80 znaleziono: 40,01 3,37 8,59 9,59 11,98.NMR (D20) 3,66 (s, 3), 3,67 (dd, J = 6,4), 3,90 (t, J = J, 4,90 (dd, J = 6,4), 7,36 ppm (m, 5).Sposób 3 Do roztworu 121 mg soli czterobutyloamoniowej kwasu /S/-3-amino-2-keto-l-azetydynosulfonowego (patrz przyklad VIA) w 3 ml bezwodnego chlorku metylenu dodaje sie 40 mg kwasu fenylooctowego i 61 mg dwucykloheksylokarbodwuimidu, po czym miesza sie w temperaturze pokojowej w cia¬ gu 48 godzin i przesacza w celu usuniecia dwu- cykloheksylomocznika.Nastepnie odparowuje sie rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem i wytraca zwiazek po¬ dany w tytule przykladu przez dodanie 5 ml ace¬ tonu nasyconego jodkiem potasowym. Po oddzie¬ leniu osad przemywa sie 3 razy acetonem i su¬ szy, otrzymujac 48 mg produktu, którego widmo wykazuje takie same cechy jak widmo produktów otrzymanych sposobami 1 i 2.Sposób 4 Roztwór 2,83 g soli pirydyny z kwasem /S/-2-ke- to-3- {[/fenylometoksy/karbonylo]amino} -1-azety- dynosulfonowym (patrz przyklad II) w 36 ml wo¬ dy miesza sie w atmosferze wodoru z 707,5 mg 10% palladu na weglu drzewnym az do pochlonie¬ cia 175 ml wodoru, to jest w ciagu 2 godzin.Nastepnie odsacza sie katalizator, przesacz chlo¬ dzi do temperatury 0°C i rozciencza 46 ml aceto- 30 nu, a dodajac zimny 10% roztwór wodoroweglanu potasowego doprowadza sie wartosc pH mieszani¬ ny od 4,25 do 6,7. Nastepnie wkrapla sie w cia¬ gu 15 minut roztwór 2,4 ml chlorku fenyloacety- 5 lowego w 10 ml acetonu i równoczesnie dodaje sie zimny 10% roztwór wodoroweglanu potasowe¬ go tak, aby utrzymac wartosc pH mieszaniny 5,2— —5,8.Po uplywie 45 minut mieszanine rozciencza sie 93 ml 0,5 M roztworu fosforanu potasowego (war¬ tosc pH=4,2) i odparowuje aceton, przesacza, prze¬ mywa saczek woda, laczy przesacz z popluczynami i podaje na kolumne z 450 ml HP—20. Eluujac 1 litrem 0,5 M roztworu fosforanu potasowego (war¬ tosc pH=4,2), 1 litrem wody i nastepnie 2,5 litra¬ mi mieszaniny wody z acetonem 9:1 otrzymuje sie z frakcji 14—19 (frakcje 1-15 mialy objetosc 200 ml, a frakcje 16-21 100 ml) 1,285 g zwiazku po¬ danego w tytule przykladu. Widmo produktu ma cechy takie same jak widma produktów otrzyma¬ nych sposobami 1, 2 i 3.Przyklad II. Sól kwasu /S/-2-keto-3-{[/fe- nylometoksy/-karbonylo]-amino} -1-azetydynosul- 25 fonowego z pirydyna (1:1).Sposób 1 A. l-[/lR/-karboksy-2-metylo/propylo/]-2-keto- -/3S/-{[/fenylometoksy/-karbonylo]-amino } -azety- dyna.Zawiesine 12,98 g (0,06 mola) kwasu 6-aminopeni- cylanowego w 140 ml wody zawierajacej 5,18 g wodoroweglanu sodowego miesza sie z woda w ciagu okolo 10 minut, w celu uzyskania roztworu, 35 dodaje sie przy silnym mieszaniu, jako jedna por¬ cje, do zawiesiny niklu Raneya w wodzie w ka¬ pieli olejowej o temperaturze 70°C. Nikiel Raneya wilgotnosci 130 g przemywa sie uprzednio woda do uzyskania wartosci pH 8,0. Objetosc zawiesiny ni- 40 klu wynosi 260 ml. Po uplywie 15 minut mieszani¬ ne chlodzi sie, przesacza, do przesaczu dodaje 5,18 g wodoroweglanu sodowego i roztwór 11,94 g (0,07 mola) chloromrówczanu benzylu w 12 ml aceto¬ nu. Po uplywie 30 minut roztwór zakwasza sie do 45 wartosci pH 2,5 i ekstrahuje chlorkiem metylenu.Wyciag organiczny odparowuje sie, pozostalosc roz¬ ciera z eterem i heksanem, otrzymujac 6,83 g zwia¬ zku podanego w tytule tego ustepu.B. l-[/acetyloksy/-2-metylo/propylo/]-2-keto-/3S/- 50 - {[/fenylometoksy/-karbonylo]-amino} -azetydyna.Roztwór 6,83 g (0,0213 mola) kwasu otrzymanego w sposób opisany w ustepie A w 213 ml acetoni- trylu traktuje sie 1,95 g (0,0107 mola) jednowo- dzianu octanu miedziowego i 9,5 g (0,0213 mola) 55 czterooctanu olowiu. Otrzymana zawiesine miesza sie w kapieli olejowTej o temperaturze 65°C i wprowradza strumien azotu az do zakonczenia rea¬ kcji, po czym przesacza sie, osad przemywa octa¬ nem etylu, przesacz z popluczynami odparowuje sie 60 pod zmniejszonym cisnieniem i pozostalosc miesza z 100 ml octanu etylu i 100 ml wody. Po dopro¬ wadzeniu wartosci pH mieszaniny do 7 oddziela sie wartwe organiczna, suszy i odparowuje otrzy¬ mujac 6,235 g zwiazku podanego, w tytule tego 65 ustepu.126 840 13 14 C. Ester fenylometylowy kwasu /S/-/2-keto-2- -azetydynylo/-karbaminowego. 3,12 g (0,0093 mola) produktu otrzymanego w spo¬ sób podany w ustepie B rozpuszcza sie w 70 ml metanolu i 7 ml wody, chlodzi do temperatury -15°C, dodaje 1,33 g weglanu potasowego i 349 mg wodorku borosodowego i miesza w temperaturze od -15°C do 0°C. Po zakonczeniu reakcji (okolo 2 godzin) mieszanine zobojetnia sie 2n HC1 do wartosci pH 7 i zateza pod zmniejszonym cisnie¬ niem, po czym doprowadza wartosc pH koncen¬ tratu do 5,8 nasyca chlorkiem sodowym i ekstra¬ huje 3 razy octanem etylowym. Organiczny wy¬ ciag odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, pozostalosc miesza z pozostaloscia otrzymana w drugiej,, analogicznej próbie i rozciera z eterem, otrzymujac 3,30 g estru podanego w tytule tego ustepu.D. Sól kwasu /S/-2-keto-3-{[/fenylometoksy/- -karbonylo]-amino]-1-azetydynylosulfonowego z pi¬ rydyna.Sposób 1 440 mg (0,002 mola) produktu otrzymanego w spo¬ sób opisany w ustepie C rozpuszcza sie w 2 ml bezwodnego chlorku metylenu i 12 ml bezwodnego dwumetyloformamidu i miesza w ciagu 2 godzin w atmosferze azotu z 350 mg (0,0022 mola) kom¬ pleksu pirydyna-SOs. Nastepnie odprowuje sie gló¬ wna czesc rozpuszczalnika pod zmniejszonym ci¬ snieniem i pozostalosc rozciera sie z octanem ety¬ lu, otrzymujac 758 mg stalego produktu, bedace¬ go glównie zwiazkiem podanym w tytule tego uste¬ pu.NMR (Dso-CDsoD) 3,63 (1H, dd, J=6,4), 3,90 (1H, t, J=6), 4,85 (1H, dd, J=6,4), 5,10 (2H, S), 7,27 (5H, S) , 8-0-9,0 ppm (m's 5H).Sposób 2 18,87 g estru chlorosulfonylotrójmetylosililowego wkrapla sie w temperaturze -20°C do 7,9 g bez¬ wodnej pirydyny i miesza w atmosferze azotu.Po zakonczeniu wkraplania miesza sie w ciagu 30 minut w temperaturze pokojowej, po czym od¬ parowuje trójmetylochlorosilan pod zmniejszonym cisnieniem. Do pozostalosci dodaje sie roztwór 20 g produktu wytworzonego w sposób podany uste¬ pie C sposobu 1 w 120 ml dwumetyloformamidu i 120 ml chlorku metylenu i miesza sie w tempe¬ raturze pokojowej w ciagu 3,5 godzin. Nastepnie odparowuje sie rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem i oleista pozostalosc krystalizuje przez dodanie octanu etylowego. Otrzymuje sie 31 g pro¬ duktu identycznego z produktem wytworzonym spo¬ sobem 1.Przyklad III. Sól potasowa kwasu /S/-2-keto- -3- {[/fenylometoksy/karbonylo]-amino} -1-azetydy- nosulfonowego.Sposób 1 135 mg soli kwasu /S/-2-keto-3-{[/fenylometoksy/- -karbonylo]-amino} -1-azetydynosulfonowego z pi¬ rydyna (patrz przyklad II) rozpuszcza sie 2 ml 0,5 M roztworu KH2PO4, którego wartosc pH do¬ prowadzono za pomoca 2n KOH do 5,5 i miesza¬ nine podaje na kolumne z 25 ml HP-20AG. Eluu- je sie 100 ml roztworu buforowego, 200 ml wo¬ lo 15 20 25 dy i 100 ml acetonu z woda 1:1 i zbiera frakcje 14-15 (po 25 ml), które badane metoda Rydona okazuja wysoka aktywnosc. Po odparowaniu tych frakcji otrzymuje sie 80 mg soli podanej w tytule 5 przykladu, której dane charakterystyczne z dany¬ mi produktu wytworzonego w opisany nizej spo¬ sób 2.Sposób 2 600 mg soli kwasu /S/-2-keto-3-{[/fenylometoksy/- -karbonylo]-amino}-1-azetydynosulfonowego z pi¬ rydyna (patrz przyklad II) rozpuszcza sie w 2 ml wody i miesza z 15- nil roztworu buforowego jed- nozasadowego fosforanu potasowego o wartosci pH 5,5. Wytwarza sie zawiesina, która chlodzi sie do temperatury 0°C, odsacza osad, przemywa go zim¬ nym roztworem buforowym, zimnym 50*/o etano¬ lem z eterem, otrzymujac sól podana w tytule przykladu.Analiza wykazuje, ze sól ta zawiera nadmiar jo¬ nu potasowego. 280 mg tej soli rozpuszcza si£ w 10 ml wody i podaje na kolumne z 100 ml HP-20.Eluuje sie 200 ml wody i nastepnie woda z ace¬ tonem (9:lfc Zbiera sie frakcje po 50 ml i po od¬ parowaniu frakcji7 otrzymuje sie staly produkt, z którego po roztarciu z acetonem, odsaczeniu i wysuszeniu pod zmniejszonym cisnieniem otrzy¬ muje sie 164 mg zwiazku podanego w tytule przy¬ kladu. Produkt topnieje w temperaturze 193-196 °C.Analiza Wzór C11H11N2O6SK .1 H2O.%C «/oH «/*N %S obliczono: 38,02 3,48 8,06 9,23 11,25 znaleziono: 38,19 3,24 8,15 9,12 11,53.NMR (D20) 3,69 (1H, dd, J=6,4), 3,91 (1H, t, J=6), 4,76 (1H, m), 5,16 (2H, S), 7,43 ppm (5H, S).Sposób 3 20,0 g estru fenylometylowego kwasu /S/-/2-keto-3- -azetydynylo/-karbaminowego (patrz przyklad IIC) miesza sie z 200 ml acetonitrylu i do otrzymanej zawiesiny dodaje 21,6 ml (25,3 g) monotrójmetylo- sililotrójfluoroacetamidu i ogrzewa mieszanine mie¬ szajac w temperaturze 50°C w ciagu 1 godziny.Nastepnie chlodzi sie w kapieli lodowej do tem¬ peratury 0°C, wkrapla 17,2 g chlorosulfonianiu trój- metylosililowego i miesza w temperaturze poko¬ jowej w ciagu 6 godzin, po czym dodaje sie 24,2 g pentanokarboksylanu potasowoetylowego w 100 ml butanolu i miesza dalej w ciagu 1 godziny. Ot¬ rzymana zawiesine wlewa sie do 1 litra bezwodne¬ go eteru dwuetylowego, odsacza osad, suszy go pod zmniejszonym cisnieniem, rozpuszcza w 600 ml wody, dodaje weglanu potasowego az do uzy¬ skania wartosci pH 5,0 i przesacza. Przesacz lio¬ filizuje sie otrzymujac 19,4 g surowego produktu, który zawiera male ilosci chlorku potasowego, da¬ jace sie usunac chromatograficznie. Widmo pro¬ duktu jest identyczne z widmem produktu wyt¬ worzonego sposobem 2.Przyklad IV. Sól czterobutyloaminowa kwa¬ su /S/-2-keto-3-{[/fenylometoksy/-karbónylo]-ami¬ no}-1-azetydynosulfonowego (1:1).Sposób 1 34,3 g soli kwasu /S/-2-keto-3-{[/fenylometoksy/- -karbonylo]-amino}-1-azetydynosulfonowego z piry¬ dyna (1:1) rozpuszcza sie w 800 ml wody, klaruje 35 40 50 55126 840 15 16 roztwór weglanu aktywowanym, dodaje roztwór 30,7 g wodorosiarczanu czterobutyloamoniowego w 80 ml wody i za pomoca In KOH doprowadza wartosc pH roztworu do 5,5.Nastepnie usuwa sie rozpuszczalnik pod zmniej¬ szonym cisnieniem az do uzyskania objetosci oko¬ lo 200 ml, odsacza osad soli czterobutyloamonio- wej i suszy go pod zmniejszonym cisnieniem. Po przekrystalizowaniu z wody, albo po rozpuszczeniu w chlorku metylenu, przesaczeniu i wytraceniu eterem otrzymuje sie 34,3 g produktu topniejace¬ go w temperaturze 108—110°C.Sposób 2 20,2 g soli potasowej kwasu /S/-2-keto-3-{[/fenylo- metoksy/-karbonylo]-amino} -1-azetydynosulfono- wego, (patrz przyklad III) rozpuszcza sie w 500 ml wody, przesacza, dodaje 20,3 g wodorosiarczanu czterobutyloamoniowego w 100 ml wody i tyle In KOH, aby uzyskac wartosc pH 5,5. Nastepnie zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem do objeto¬ sci okolo 100 ml i odsacza wytracona sól cztero- butyloamoniowa. Produkt rozpuszcza sie w 30 ml chlorku metylenu, przesacza i wytraca przez do¬ danie eteru.Otrzymuje sie 21 g produktu o temperaturze top¬ nienia 109—111°C.Przyklad V. Ester fenylometylowy i sól potasowa (1:1) kwasu /3S/-w-{i[2-keto-l-sulfo^3- -azetydynylo/amino]karbonylo }-benzenooctowego.A. /S/-3-amino-2-azetydynon. 3 g estru fenylometylowego kwasu VS/-/2-keto-3- -azetydynylo/-karbaminowego (patrz przyklad IIC) uwodornia sie w 100 ml metanolu w obecnosci 1 g palladu na weglu drzewnym i po pochlonieciu teo¬ retycznie obliczonej ilosci wodoru odsacza sie ka¬ talizator i przesacz odparowuje do sucha. Po od¬ staniu pozostalosci krystalizuje i otrzymuje sie 1,1 g produktu.B. Ester fenylometylowy kwasu /3S/-«-{[/2-ke- to-azetydynylo/-amino]-karbonylo}-benzenoocto¬ wego. 3,0 g azetydynonu otrzymanego w sposób opisany w ustepie A rozpuszcza sie w 100 ml dwumetylo¬ formamidu, chlodzi do temperatury 0°Cj dodaje 4,5. g N-metylomorfoliny i nastepnie wkrapla mie¬ szajac 10,8 g estru fenylometylowego kwasu a- -/chlorokarbonylo/benzenooctowego w 50 ml aceto¬ nitrylu. N Nastepnie miesza sie w temperaturze 5°C w cia¬ gu 16 godzin, po czym oddestylowuje rozpuszczal¬ nik pod zmniejszonym cisnieniem i do pozostalos¬ ci dodaje 100 ml wody. Wodna zawiesine ekstra¬ huje sie 2 porcjami po 100 ml chlorku metylenu, wyciag przemywa roztworem wodoroweglanu so¬ dowego, 2n kwasem fosforowym i woda, po czym suszy nad siarczanem sodowym, przesacza i odpa¬ rowuje do sucha. Pozostalosc krystalizuje sie z octanu etylu z eterem naftowym, otrzymujac 8,7 g zadanego estru o temperaturze topnienia 164— —166°C.C. Ester fenylometylowy i sól potasowa (1:1) kwasu /3S/-ci-{[/2-keto-l-sulfo-3-azetydynylo/-ami- no]-karbonylo}-benzenooctowego. 6,9 g estru otrzymanego w sposób opisany w uste¬ pie B miesza sie z 150 ml acetonitrylu, dodaje 5,7 g monotrójmetylosililotrójfluoroacetamidu i miesza roztwór w temperaturze 50°C w ciagu 30 minut, po czym chlodzi do temperatury 0°C i wkrapla 5 3,9 g chlorosulfonianu trójmetylosililowego. Nastep¬ nie utrzymuje sie mieszanine w temperaturze 50°C w ciagu 5 godzin, po czym chlodzi do temperatury 20°C, dodaje 7,6 g pentanokarboksylanu potasowo- etylowego w 10 ml butanolu i miesza w ciagu 30 10 minut. Nastepnie dodaje sie 300 ml eteru, odsacza wytracony produkt, miesza go z 100 ml bezwodnego acetonitrylu w ciagu 30 minut i odsacza, otrzymu¬ jac 4,5 g produktu podanego w tytule przykladu.Produkt ten topnieje w temperaturze 118—120°C. 15 Oczyszcza sie go dalej chromatografujac na HP 20 i nastepnie liofilizujac wlasciwe frakcje. Czysty produkt topnieje w temperaturze 188—190°C.Przyklad VI. Sól potasowa kwasu /S/-3- - {[/2-amino-4-tiazolilo/-acetylo]-amino} -2-keto-l- -azetydynosulfonowego.A. Sól czterobutyloamoniowa kwasu /S/-3-amino- -2-keto-l-azetydynosulfonowego. 2 g soli czterobutyloamoniowej kwasu /S/-2-keto- -3- {[yfenylometoksy/-karbonylo]-amino} -1-azety¬ dynosulfonowego (patrz przyklad IV) rozpuszcza sie w 100 ml dwumetyloformamidu i uwodornia w ciagu okolo 30 minut w obecnosci 1 g 10% palla¬ du na weglu drzewnym, po czym odsacza sie kata¬ lizator i odparowuje dwumetyloformamid, otrzy¬ mujac produkt podany w tytule tego ustepu. Pro¬ dukt ten ma konsystencje oleista.NMR (CDCh) 3,82 (1H, t, J=5,5), 4,05 (d, 1H, dd, J=5,5) 2,5 cps. 35 B. Sól potasowa kwasu /S/-3-{[/2-amino-4-tiazo- lilo/-acetylo]-amino}-2-keto-l-azetydynosulfono- wego. 2 g soli otrzymanej w sposób opisany w ustepie A, 0,5 g kwasu aminotiazolooctowego i 0,14 g hydro- 40 ksybenzotriazolu miesza sie w 100 ml bezwodnego dwumetyloformamidu i wkrapla 0,7 g dwucyklo- heksylokarbodwuimidu w 10 ml dwumetyloforma¬ midu. Po zakonczeniu wkraplania miesza sie w ciagu 12 godzin w temperaturze 20°C, nastepnie 45 odsacza mocznik i z przesaczu odparowuje roz¬ puszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem. Oleista pozostalosc traktuje sie roztworem nadfluorobu- tanosulfonianiu potasowego w 20 ml acetonu w temperaturze pokojowej i po uplywie 15 minut 50 dodaje sie 200 ml eteru dwumetylowego. Wytra¬ cony osad odsacza sie, suszy i oczyszcza chroma¬ tograficznie na kolumnie z 300 ml HP-20, elutijac woda. Otrzymuje sie 850 mg produktu podanego w tytule przykladu. Produkt topnieje w tempe- 55 raturze 300QC.Przyklad VII. Sól potasowa kwasu [3S/+/]- -3- {[/formyloksy/-fenyloacetylo] -amino} -2-keto- -1-azetydynosulfonowego. - 1,5 g soli czterobutyloamoniowej kwasu /S/-3-ami- «o no-2-ketó-1-azetydynosulfohowego (patrz przyklad VIA) w 100 ml dwumetyloformamidu z dodatkiem 2 ml tlenku propylenu chlodzi sie do temperatu¬ ry 0°C i mieszajac wkrapla sie roztwór chlorku kwasu O-formylomigdalowego w 100 ml acetoni- 65 trylu.126 840 17 18 Miesza sie w ciagu 1 godziny w temperaturze 0°C, po czym odparowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem i oleista pozostalosc tra¬ ktuje sie roztworem 2 g. nadfluorobutanosulfonianu potasowego w 15 ml acetonu. Po dodaniu 200 ml eteru krystalizuje sól podana w tytule przykladu.Otrzymuje sie 1,5 g produktu, który po oczyszcze¬ niu chromatograficznym na HP 20 topnieje z ob¬ jawami rozkladu w temperaturze 180—185°C.Przyklad VIII. Sól potasowa kwasu [3S/+/]- -3-{*f/formyloksyfenyloacetylo]-amino} -2-keto-l- -azetydynosulfonowego.Zwiazek ten wytwarza sie sposobem analogicznym do opisanego w przykladzie VII, ale stosujac chlo¬ rek kwasu D-O-formylomigdalowego zamiast chlo¬ rek kwasu O-formylomigdalowego. Produkt topnie¬ je w temperaturze 120—125°C.Przyklad IX. Sól potasowa kwasu [3S/—/]- -3- {[/formyloksy/-fenyloacetylo]-amino} -keto-1- -azetydynosulfonowego.Zwiazek ten wytwarza sie w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie VII, ale stosujac chlo¬ rek kwasu L-O-formylomigdalowego zamiast chlor¬ ku kwasu O-formylomigdalowego. Produkt zawie¬ ra 1 mol wody krystalizacyjnej i topnieje w tem¬ peraturze 204—r205°C, a po ostroznym wysuszeniu topnieje w temperaturze 228—230°C.Przyklad X. Sól potasowa kwasu 7S/-2-keto- -3-[/l-keto-oktylo/-amino]-azetydynosulfonowego. 1,5 g soli czterobutyloamoniowej kwasu 7S/-3-ami- no-2-keto-l-azetydynosulfonowego (patrz przyklad VIA) w 100 ml dwumetyloformamidu z dodatkiem 2 ml tlenku propylenu chlodzi sie do temperatury 0°C i mieszajac wkrapla roztwór 0,8 g chlorku kwa¬ su kaprylowego w 20 ml bezwodnego acetonu, po czym miesza sie w ciagu 30 minut, odparowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem i olei¬ sta pozostalosc traktuje 2 g nadfluorobutanosulfo- nianu potasowego w 15 ml acetonu. Nastepnie od¬ parowuje sie aceton pod zmniejszonym cisnieniem, pozostalosc rozpuszcza w 5 ml wody i chromato- grafuje na 300 ml zywicy HP-20, eluujac woda z acetonem (9:1). Po liofilizacji wlasciwej frakcji otrzymuje sie 0,9 g soli podanej w tytule przy¬ kladu. Produkt topnieje w temperaturze 173-180°C.Przyklad XI. Sól potasowa kwasu [3S/Z/]-3- -{i[/2-amino-4-tiazolilo/-[hydroksy/fenylornetoksy/- -/fosfinylo]-metoksy]-imino]-acetylo]-amino }-2-ke- to-1-azetydynosulfonowego. 0,8 g soli czterobutyloamoniowej kwasu /S/-3-ami- no-2-keto-l-azetydynosulfonowego (patrz przyklad VIA) w 30 ml dwumetyloformamidu, 0,9 g kwasu /Z/-2-amino-«-{Ihydroksy/fenylometoksy/-fosfiny- lo]-/metoksyMmino}-4-tiazolooctowego 0,3 g hydroksybenzotriazolu i 0,7 g dwucykloheksylokar- bodwuimidu miesza sie w temperaturze pokojo¬ wej w ciagu 24 godzin, po czym odsacza sie wy¬ tracony mocznik i odparowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem. Oleista pozostalosc tra¬ ktuje sie równowazna iloscia nadfluorobutanosul- fonianu potasowego w 10 ml acetonu i odsacza sól podana w tytule .przykladu. Produkt oczyszcza sie na kolumnie z zywicy HP-20, eluujac woda.Otrzymuje sie 500 mg czystego produktu, który top¬ nieje z objawami rozkladu w temperaturze 210— —215°C.Przyklad XII. Sól potasowa kwasu [3S/Z/]- 5 -3-{[/2^amino-4-tiazolilo/-/etoksyimino/-acetylo]- *amino}-2-keto-l-azetydynosulfonowego. 1,5 g soli czterobutyloamoniowej kwasu /S/-3-ami- no-2-keto-l-azetydynosulfonowego w 100 ml dwu¬ metyloformamidu, 0,6 g hydroksybenzotriazolu, 1 g 10 dwucykloheksylokarbodwuimidu i 0,8 g kwasu /Z/- -2-amino-a-/etoksyimino/-4-tiazolooctowego miesza sie w pokojowej temperaturze w ciagu 24 godzin, po czym odparowuje sie rozpuszczalnik i pozosta¬ losc rozpuszcza w acetonie, odsacza mocznik i do 15 przesaczu dodaje 2 g nadfluorobutanosulfonianu potasowego w 20 ml acetonu. Nastepnie dodaje sie 200 ml eteru, odsacza wytracony osad i oczyszcza otrzymany produkt chromatograficznie na kolum¬ nie HP-20, eluujac woda. Otrzymuje sie 1,1 g soli 20 podanej w tytule przykladu. Produkt topnieje z objawami rozkladu w temperaturze 180—185°C.Przyklad XIII. Sól potasowa kwasu [3S/E/]- -3-{'[/2-ammc-4-tiazolilo/yetoksyimino/acetylo]-ami- no} -2-keto-l-azetydynosulfonow£go. 25 Zwiazek ten wytwarza sie sposobem analogicz¬ nym do podanego w przykladzie XII, ale stosujac kwas /E/-2-amino-«-/etoksyimino/-4-tiazolooctowego zamiast kwasu /Z/-2-amino-a-/etoksyimino/-4-tiazo- looctowego. Po liofilizacji otrzymuje sie produkt 30 topniejacy w temperaturze 160—170°C.Przyklad XIV. Sól potasowa kwasu [3S/Z/- -3-{[[/2-amino-4-tiazolilo/-/2,2,2-trójfluoroetoksy/- -imino]-acetylo]-amino} -2-keto-1-azetydynosulfo- nowego.Zwiazek ten wytwarza sie w sposób analogiczny do podanego w przykladzie XII, ale stosujac kwas /Z/-2-amino-o-[/2,2,2-trójfluoroetoksy/-imino]-4-tia- zolooctowy zamiast kwasu /Z/-2-amino-a-/etoksy- imino/-4-tiazolooctowego. Po liofilizacji otrzymuje sie produkt topniejacy w temperaturze 160—170°C.Przyklad XV. Sól potasowa kwasu /S/-2- -keto-3-[/l-keto-propylo/-amino]-l-azetydynosul- fonowego. 45 Sposób 1 1,5 g soli czterobutyloamoniowej kwasu /S/-3-ami- no-2-keto-l-azetydynosulfonowego w 100 ml bezwo¬ dnego dwumetyloformamidu i 4 ml tlenku propy¬ lenu chlodzi sie mieszajac do temperatury 0°C i w 50 tej temperaturze wkrapla sie 0,5 g chlorku kwasu propionowego w 10 ml acetonitrylu, po czym mie¬ sza sie w ciagu 2 godzin. Nastepnie odparowuje sie rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem i oleista pozostalosc traktuje równowazna iloscia 55 nadfluorobutanosulfonianu potasowego w 5 ml ace¬ tonu. Po dodaniu eteru krystalizuje osad, który odsacza sie, otrzymujac po wysuszeniu 0,8 g pro¬ duktu o temperaturze topnienia 135—140°C.Sposób 2 w 4 g soli czterobutyloamoniowej kwasu 7S/-2-keto- -3-{[/fenylometoksy/-karbonylo]-amino} -4-azety- dynosulfonowego (patrz przyklad IV) uwodornia sie w 100 ml eteru dwumetylowego glikolu dwuetyle- nowego w obecnosci 1 g palladu na weglu drzew- •5 nym. Uwodornianie trwa 2,5 godziny, po czym 35126 840 19 20 odsacza sie katalizator, dodaje 2 ml tlenku propy¬ lenu, chlodzi do temperatury 0°C i mieszajac do¬ daje 0,5 g chlorku kwasu propionowego w 10 ml bezwodnego eteru dwumetylowego glikolu dwue- tylenowego. Po uplywie 30 minut odparowuje sie rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem i olei¬ sta pozostalosc traktuje równowazna iloscia nad- fluorobutanosulfonianu potasowego w 20 ml aceto¬ nu. Nastepnie dodaje sie eteru, odsacza wykrystali¬ zowany osad i przekrystalizowuje go z wody z ace¬ tonem, otrzymujac 0,9 g soli podanej w tytule przykladu. Produkt topnieje z objawami rozkladu w temperaturze 156—160°C.Przyklad XVI. Sól potasowa kwasu [3S/+/]- -3-[/hydroksyfenyloacetylo/-amino]-2-keto-l-aze- tydynosulfonowego. 1,5 g soli czterobutyloamonio¬ wej kwasu /S/-3-amino-2-keto-l-azetydynosulfond- wego w 100 ml bezwodnego dwumetyloformamidu miesza sie w ciagu 16 godzin z 1,5 dwucyklohek- sylokarbodwuimidu, 0,5 g hydroksybenzotriazolu i 0,6 g kwasu migdalowego, po czym odparowuje sie rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem i pozostalosc rozpuszcza w acetonie.Roztwór przesacza sie w celu oddzielenia mo¬ cznika i przesacz traktuje równowazna iloscia nad- fluorobutanosulfonianu potasowego, a nastepnie przez dodanie eteru wytraca sie produkt podany w tytule przykladu. Otrzymuje sie 1,4 g surowego produktu, który po przekrystalizowaniu z wody to¬ pnieje w temperaturze 138—140°C.Przyklad XVII. Sól postasowa kwasu /S/-3- - {[/cyjanometylo/-tio]-acetylo]-amino} -2-keto-l-aze- tydynosulfonowego. 1,5 g soli czterobutyloamoniowej kwasu /S/-3-ami- no-2-keto-l-azetydynosulfonowego (patrz przyklad VI A) i 0,72 g kwasu [/cyjanometylo/-tio]-octowego rozpuszcza sie w 70 ml acetonitrylu i wkrapla roz¬ twór 1,04 g dwucykloheksylokarbodwuimidu w ace¬ tonitrylu, po czym miesza sie w temperaturze 0°C w ciagu 16 godzin, odsacza wytracony dwucyklo- heksylomocznik i przesacz odparowuje. Oleista po¬ zostalosc rozpuszcza sie w acetonie i dodajac nasy¬ cony roztwór jodku potasowego w acetonie wytra¬ ca sie produkt podany w tytule przykladu. Otrzy¬ muje sie 1,1 g produktu o temperaturze topnienia 150—155°C.Przyklad XVIII. Sól potasowa kwasu /S/-2- -keto-3-[/lH-tetrazolilo-l-acetylo/-amino]-l-azetydy- nosulfonowego.Do roztworu 0,005 mola soli czterobutyloamonio¬ wej kwasu /S/-3-amino-2-keto-l-azetydynosulfono- wego (patrz przyklad VI A) w 70 ml dwumetylo¬ formamidu dodaje sie 0,77 g kwasu lH-tetrazolo- -1-octowego i roztwór 1,13 g dwucykloheksylokar¬ bodwuimidu w 5 rai dwumetyloformamidu, po czym miesza sie w ciagu 16 godzin w temperatu¬ rze pokojowej i odparowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem. Oleista pozostalosc roz¬ puszcza sie w 20 ml acetonu i dodaje 0,006 mola nadfluorobutanosulfonianu sodowego w acetonie.Otrzymuje sie 1,5 g zwiazku podanego w tytule przykladu. Produkt topnieje z objawami rozkladu w temperaturze 170—175°C.Przyklad XIX. Sól potasowa kwasu /S/-2-ke- 10 to-3-l/2H-tetrazolilo-2-acetylo/-amino]-l-azetydyno- sulfonowego.Zwiazek ten wytwarza sie w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie XVIII, stosujac za- 5 miast kwasu lH-tetrazolo-1-octowego kwas 2H-te- trazolo-2-octowy. Produkt topnieje z objawami roz¬ kladu w temperaturze 175—177°C.Przyklad XX. Sól potasowa kwasu /S/-2-ke- to-3-[/2-tienyloacetylo/-amino]-l-azetydynosulfo- wego.Zwiazek ten wytwarza sie w sposób podaay w przykladzie XVIII, stosujac zamiast kwasu lH-te- trazolo-1-octowego kwas 2-tiofenooctowy. Produkt topnieje z objawami rozkladu w temperaturze 15 180—190°C.Przyklad XXI. Sól potasowa kwasu [3S/Z/}- -3- {[/2-amino-4-tiazolilo/—/metoksyimino/-acetylo]- -amino}-2-keto-l-azetydynosulfonowego. Sól czterobutyloamoniowa kwasu /S/-3-amino-2~ke- to-1-azetydynosulfonowego, wytworzona z 7,9 i so¬ li czterobutyloamoniowej kwasu /S/-2-keto-3-'|^^- nylometoksy/-karbonylo]-ammo}-l-azetydynojsulfo- nowego w sposób podany w przykladzie VI A, chlo¬ dzi sie do temperatury 0°C, dodaje 3,53 g kwasu /Z/-2-amino^a-/metoksyimino/-4-tiazolooctowego i nastepnie roztwór 3,27 g dwucykloheksylokarbodwu¬ imidu w 10 ml dwumetyloformamidu i miesza sie w temperaturze 5°C w ciagu 16 godzin.Nastepnie przesacza sie, z przesaczu odparowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem i po¬ zostalosc rozpuszcza w acetonie i przesacza. Do przesaczu dodaje sie 60 ml 10% roztworu nad¬ fluorobutanosulfonianu potasowego i odsacza osad.Otrzymuje sie 4,7 g surowego produktu podanego w tytule przykladu. Po oczyszczeniu na kolumnie z zywicy HP-20 o rozdrobnieniu 100—200 mesz o- trzymuje sie 3,0 g produktu o temperaturze top¬ nienia 235°C. 40 Przyklad XXII. Sól dwupotasowa kwasu /3S/- -ct- {[/2-keto-l-sulfo-3-azetydynylo/-amino]karbo- nylo} -benzooctowego. 100 mg soli potasowej estru fenylometyowego kwasu /3S/-«-{ [/2-keto-l-sulfo-3- -azetydynylo/-amino]-karbonylo} -benzenooctowe- 45 go (patrz przyklad V) rozpuszcza sie w 20 ml bezwodnego metanolu, dodaje 10 mg 10% palladu na weglu drzewnym i mieszanine traktuje wodo¬ rem w ciagu 15 minut.Nastepnie odsacza sie katalizator, odparowuje 50 metanol pod zmniejszonym cisnieniem i rozpusz¬ cza pozostalosc w 5 ml wody, dodajac In wodo¬ rotlenku potasowego az do uzyskania wartosci pH 6. Po liofilizacji otrzymuje sie surowy pro¬ dukt podany w tytule przykladu. Produkt ten 55 oczyszcza sie chromatografujac na zywicy HP-20, stosujac jako eluent wode. Otrzymuje sie 60 mg czystego produktu o temperaturze topnienia 80— —85°C Przyklad XXIII. Sól potasowa kwasu /S/- w -3/acetyloamino/-2-keto-l-azetydynosulfonowego.Sposób 1.A. Sól potasowa kwasu /S/-3-amino-2-keto-l- -azetydynosulfonowego. 169 mg soli potasowej kwasu /S/-3-/benzyloksykarbonyloamino/-2-keto-l- •* -azetydynosulfonowego (patrz przyklad III) roz- 20 25 30 35126 840 21 22 puszcza sie w 4,0 ml wody i uwodornia wobec 37 mg 10% palladu na weglu w ciagu 100 minut, po czym odsacza sie katalizator i przemywa go 50% roztworem wodnym acetonu.B. Sól potasowa kwasu /S/-3-/acetyloamino/-2- -keto-1-azetydynosulfonowego.Roztwór produktu wytworzonego w sposób opi¬ sany w ustepie A rozciencza sie 3,5 ml acetonu, miesza w kapieli lodowej, dodaje malymi porcja¬ mi w ciagu okolo 15 minut 320 ^1 chlorku ace¬ tylu na przemian z porcjami stalego wodorowe¬ glanu potasowego, w celu utrzymania wartosci pH 6,5—7,2 i po uplywie 30 minut badanie meto¬ da chromatografii cienkowarstwowej na zelu krzemionkowym w mieszaninie acetonu z kwasem octowym (19:1) oraz próba metoda Rydona wy¬ kazuja, ze reakcja dobiegla konca. Wówczas do¬ daje sie 6 ml 0,5 M roztworu buforowego KH2PO4 o wartosci pH 5,5 i zakwasza 2n kwasem solnym do wartosci pH 4,8, po czym odparowuje sie ace¬ ton pod zmniejszonym cisnieniem i pozostaly wo¬ dny roztwór podaje na kolumne z 50 ml HP-20 AG, otrzymujac 2,197 g stalego produktu.Produkt ten ekstrahuje sie metanolem, otrzy¬ mujac w wyciagu 282 mg produktu, który nadal zawiera pewna ilosc soli. Produkt ten oczyszcza sie przepuszczajac przez kolumne IRC-50, zakwa¬ szenie do wartosci pH 3,8 i odparowanie do su¬ cha pod zmniejszonym cisnieniern. Pozostalosc roz¬ ciera sie z acetonem, otrzymujac 64 mg zadane¬ go produktu, zawierajacego okolo. 0,5 równowaz¬ nika nieorganicznego soli potasowych. Ostatecznie produkt wprowadza sie na kolumne z 200 ml HP-20 AG i liofilizuje z roztworu w 0,5 ml wody, otrzy¬ mujac 22 mg soli podanej w tytule tego ustepu.Produkt ten wysuszony pod zmniejszonym cisnie¬ niem stanowi bezpostaciowy proszek, który miek¬ nie w temperaturze 100°C i topnieje w temperatu¬ rze 170—180°C.Analiza Wzór C5H7O5N2SK.%C %H »/oN %K obliczono: 24,38 2,87 11,37 15,9 znaleziono: 26,06 3,14 9,96 18,04 Sposób 2 Roztwór 2,0 g soli pirydyny z kwasem 7S./-2-keto- -3-[ {/fenylometoksy/-karbonylo]-amino} -1-azetydy- nosulfonowegó (patrz przyklad II) w 25 ml wody uwodornia sie wobec 500 mg 10% palladu na weglu drzewnym i po uplywie 2 godzin przesacza, chlo¬ dzi do temperatury 0°C i dodaje 40 ml acetonu.Wartosc pH roztworu utrzymuje sie 5,2—5,8 przez równoczesne dodawanie chórku acetylu i zimnego 10% roztworu wodnego wodoroweglanu potasowe¬ go.Wartosc pH mieszaniny doprowadza sie nastep¬ nie do 4,2 za pomoca chlorku acetylu i zateza roz¬ twór w obrotowej wyparce * usuwajac aceton. Otrzy¬ many roztwór chromatografuje sie na kolumnie z 300 ml HP-20 AG, eluujac woda i zbierajac frakcje po 25 ml. Otrzymuje sie 900 mg produktu podane¬ go w tytule przykladu, zawierajacego pewna ilosc octanu potasowego. Po ponownej chromatografii na zywicy HP-20 AG otrzymuje sie czysty produkt o temperaturze topnienia 205—210°C. 10 15 20 Analiza Wzór C5H7N2O5SK. »/oC %H %N o/oS %K obliczono: 24,83 2,86 11,38 13,02 15,88- znaleziono: 24,23 2,81 11,25 12,86 15,74.Przyklad XXIV. Sól potasowa kwasu /S/-2-ke- to-3-[/fenoksyacetylo/-amino]-l-azetydynosulfonowe- go. 1,5 g soli czterobutyloamoniowej kwasu /S/-3-ami- no-2-keto-l-azetydynosulfonowego w 100 ml bezwo¬ dnego dwumetyloformamidu chlodzi sie do tempe¬ ratury 0°C i mieszajac wkrapla 2 ml tlenku pro¬ pylenu i 1 g chlorku fenoksyacetylu. Po uplywie 1 godziny odparowuje sie rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem i pozostalosc traktuje równowazna iloscia nadfluorobutanosulfonianu po¬ tasowego w 20 ml acetonu. Po dodaniu eteru wy¬ twarza sie osad, który odsacza sie i suszy, otrzy¬ mujac 1 g zwiazku podanego w tytule przykladu.Produkt ten po przekrystalizowaniu z wrzacej wo¬ dy topnieje w temperaturze 176—180°C.Przyklad XXV. Sól potasowa kwasu [3S/R*/]- -3- {{[[3-[/2-furanylometyleno/-amino]-2-keto-l-imi- dazolidynylo]-karbonylo]-amino]-fenyloacetylo]-ami- 25 no} -2-keto-l-azetydynosulfbnowego. 3 g soli czterobutyloamoniowej kwasu /S/-2-keto-3- -{[/fenylometoksy/-karbonylo]-amino} -1-azetydyno- sulfonowego (patrz przyklad IV) w 100 ml dwume¬ tyloformamidu uwodornia sie w obecnosci 1,5 g 30 palladu na weglu i po uplywie 5 godzin odsacza sie katalizator i do przesaczu dodaje 2 g kwasu /R/^a-{[[3-[/2-furanometyleno/-amino]-2-keto-l-imi- dazolidynylo]-karbonyIb]-amino} -benzenooctowego oraz 0,9 g hydroksybenzotriazolu.Po uplywie 3 godzin mieszanine odparowuje sie do sucha, rozpuszcza pozostalosc w 50 ml bezwod¬ nego acetonu i odsacza wytracony mocznik.Do przesaczu dodaje sie równowazna ilosc nad¬ fluorobutanosulfonianu potasowego w 20 ml ace- 40 tonu i wytraca zwiazek podany w tytule przykladu, przy czym w celu calkowitego wytracenia produk¬ tu dodaje sie 200 ml eteru. Po odsaczeniu i prze¬ krystalizowaniu z wody otrzymuje 2 g produktu, który topnieje z objawami rozkladu w tempera- 45 turze 220—225°C.Pr z y k l a d XXVI. Sól potasowa kwasu [3S/R*/-2- -keto-3- {{i[l[/2-keto~l-imidazolidynylo/-karbonylo]- -amino]-fenyloacetylol-amino}-l-azetydynosulfo- nowego. 50 3 g soli czterobutyloamoniowej kwasu /S/^2-keto- -3- {[/fenylometoksy/-karbonylo]-amino} -1-azety* dynosulfonowego (patrz przyklad IV) w 100 ml bezwodnego dwumetyloformamidu uwodornia sie w obecnosci 1,5 g palladu na weglu drzewnym i 55 po uplywie 30 minut odsacza katalizator. Do prze¬ saczu dodaje sie 1,8 g kwasu /R/HK-{[/2-keto-l-imi- dazolidynylo/-karbonylo]-amino} -benzenooctowego, 1,3 g dwucykloheksylokarbodwuimidu i 0,9 g hy¬ droksybenzotriazolu, po czym miesza sie w ciagu 2,5 60 godzin.Nastepnie odparowuje sie rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem, pozostalosc rozpuszcza w 50 ml acetonu i odsacza wytracony mocznik. Do przesaczu dodaje sie równowazna ilosc nadfluoro- 65 butanosulfonianu potasowego w 20 ml acetonu, po 35126 840 23 24 czym dodaje sie 200 ml eteru i odsacza krystaliczny produkt podany w tytule przykladu. Otrzymuje sie 1,8 g produktu, który po przekrystalizowaniu z wo¬ dy z acetonem topnieje w temperaturze 210—215°C.Przyklad XXVII. Sól potasowa kwasu [3S 5 /Z/1-3- {[/metoksyimino/-fenyloacetylo]-amino} -2-ke- to-1-azetydynosulfonowego.A. [3S/Z/1-3- {[/metoksyimino/-fenyloacetylo]-amino} -2-azetydynon. 3,58 £ kwasu /Z/-«-/metoksyimino/-benzenooctowego 10 rozpuszcza sie w chlorku metylenu, chlodzi do tem¬ peratury 5°C i traktuje roztworem 4,53 g dwucy- kloheksylokarbodwuimidu w 50 ml chlorku mety¬ lenu, po czym miesza sie w ciagu 30 minut w tem¬ peraturze 5°C i dodaje roztwór 1,72 g 3-amino-2- 15 -azetydynonu (patrz przyklad VA) w 100 ml chlorku metylenu. Mieszanine utrzymuje sie w ciagu 1 go¬ dziny w temperaturze 5°C i w ciagu 2 godzin w temperaturze pokojowej, po czym odsacza sie wy¬ dzielony dwucykloheksylomocznik ' i przesacz od- 20 parowuje, otrzymujac 6,6 g surowego produktu podanego w tytule przyjdadu. Produkt ten oczy¬ szcza sie chromatograficznie na 750 g zelu krze¬ mionkowego, eluujac mieszanina chlorku metyle¬ nu z octanem etylu (7:3). Otrzymuje sie 2,9 g pro- 25 duktu czystego.B. Sól potasowa kwasu [3S/Z/]-3-{[/metoksyimino/- -tenyloacetylo]-amino}-2-keto-l-azetydynosulfono- wego. 0,5 ml pirydyny rozpuszcza sie w 5 ml bezwodne- *° go chlorku metylenu, chlodzi do temperatury —30 °C, dodaje roztwór 0,93 ml chlorosulfonianu trój- metylosililowego w 5 ml chlorku metylenu i mie¬ sza w temperaturze pokojowej w ciagu 30 minut, po czym odparowuje do sucha pod zmniejszonym M cisnieniem.Pozostalosc rozpuszcza sie w 10 ml dwumetylo- formamidu i w temperaturze pokojowej dodaje roz¬ twór 1,28 g azetydynonu wytworzonego w sposób opisany w ustepie A w 10 ml dwumetyloformami- du, po czym miesza sie w temperaturze pokojowej w ciagu 2 godzin i nastepnie odparowuje do sucha, otrzymujac 2,1 g surowej soli kwasu [3S/Z/]-3-{[/ -metoksyimino/-fenyloacetylo]-amino }-2-keto-l-aze- tydynosulfonowego z pirydyna.Sól te traktuje sie wodorosiarczanem cztero- butyloamoriiowym, otrzymujac sól czterobutylo- amoniowa, która ekstrahuje sie z roztworu chlorkiem metylenu. Po odparowaniu rozpuszczalnika sól ta 50 ma konsystencje oleista. Sól te traktuje sie równo¬ wazna iloscia nadfluorobutanosulfonianu potasowe- wego w acetonie, zateza roztwór i traktuje go ete¬ rem, otrzymujac 1,6 g soli potasowej podanej w ty¬ tule przykladu. Produkt oczyszcza sie chromatogra- 55 ficznie na zywicy HP-20, eluujac woda z acetonem (90:10) i otrzymuje sie produkt topniejacy z obja¬ wami rozkladu w temperaturze 220°C.Przyklad XXVIII Sól potasowa kwasu [3S/Z/]- -3- {[[/2-amino-4-tiazolilo/-2-/dwufenylometoksy/-l,l- «o -dwumetylo-2-ketoetoksy]-imino]-acetylo]-amino}- -2-keto-l-azetydynosulfonowego (1:1). Roztwór 0,005 mola soli czterobutyloamoniowej kwasu /Z/-2-ami- no^a-{[2-/dwufenylometoksy/-l,l-dwumetylo-2-ke- toetoksy]-imino}-4-tiazolooctowego w 60 ml dwu- « 40 metyloformamidu traktuje sie 0,7 g hydroksyben- zotriazolu i 1,13 g dwucykloheksylokarbodwuimi- du, po czym miesza sie w ciagu okolo 16 godzin w temperaturze pokojowej, przesacza i odparowu¬ je przesacz.Pozostalosc rozpuszcza sie w 30 ml acetonu, przesacza i do przesaczu dodaje 20 ml 10°/t roz¬ tworu nadfluorobutanosulfonianu potasowego w acetonie. Z mieszaniny wytraca sie etereni nafto¬ wym sól podana w tytule przykladu. Po odsacze¬ niu otrzymuje sie 3,8 g produktu topniejacego z objawami rozkladu w temperaturze 190°C. - Przyklad XXIX. Sól dwupotasowa kwasu f3S /Z/1-3- {[/2-amino-4-tiazolilo/n[/l-karboksy-lHmetjF^ loetoksy/-imino]-acetylo]-amino} -2-keto-l-azetJ^y- nosulfonowego. 2 g<~ soli potasowej kwasu [3S/Z/]-3-{[/2*aiflfi«)M4- -tiazolilo/-[/2-dwufenylometoksy/-l,l-dwume^l#-2- ketoetoksy]-imino]-acetylo]-amino} -2-keto^Wtoe- * tydynosulfonowego (patrz przyklad XXVIfiy miesza sie z 5 ml anizolu i do otrzymanej zawiesiliy^ do¬ daje sie w temperaturze —10°C 25 ml kwasu trój- fluorooctowego, po czym miesza sie w tej tefB^e- raturze w ciagu 10 minut. ^ ¦¦^¦.n^ Nastepnie, równiez w temperaturze —lO^C*1 do¬ daje sie powoli 100 ml eteru dwuetylowegef^na¬ stepnie 50 ml eteru naftowego, po czym 6ds#gss?*fie osad, otrzymujac 1,6 g soli kwasu trójfluofosio¬ wego. Produkt ten miesza sie z 20 ml wody w tem¬ peraturze 0°C, dodaje rozcienczonego wodorotlen¬ ku potasowego az do uzyskania wartosci pH 5,5 i oczyszcza chromatograficznie na kolumnie z zy¬ wicy HP-20. Sól podana w tytule przykladu eluiije sie woda, otrzymujac produkt topniejacy z obja¬ wami rozkladu w temperaturze 225°C.Przyklad XXX. Sól potasowa kwasu [3S/Z/]- -3- {[/2-amino-4-tiazolilo/-[[2-/dwufenylometoksy/-2- -ketoetoksy]-imino]-acetyio]-amino} -2-keto-l-azety¬ dynosulfonowego.Sól te wytwarza sie w sposób analogiczny do po¬ danego w przykladzie XXVIII, stosujac zamiast kwasu /Z/-2-amino-a-{[2-/dwufenylometoksy/-l,l- dwumetylo-2-ketoetoksyl-imino }-4-tiazolooctowego kwas /Z/-2-amino-a-{[2-dwufenylometoksy/-2-keto- etoksy]-imino}-4-tiazolooctowy. Produkt topnieje z objawami rozkladu w temperaturze 180°C.Przyklad XXXI. Sól potasowa kwasu [3S/±/ /]-3-[azydofenyloacetylo/-amino]-2-keto-l-azetydy- nosulfonowego.Sposób 1 A. /±, S/-a-azydo-6-/2-keto-3-azetydynylo/-ben- zenoacetamid; 2,15 g /S/-3-amino-2-azetydynonu (patrz rzyklad VA i 2,1 g wodoroweglanu sodowego rozpuszcza sie w mieszaninie acetonu z woda (2:1) i do otrzymanego roztworu, utrzymujac temperature 0°C do 5°C, wkrapla sie roztwór 5 g chlorku /±/^a-azydobenze- noacetylu w 10 ml acetonu, przy czym równoczes¬ nie dodaje sie wodoroweglanu sodowego tak, aby utrzymac wartosc pH 6,8.Nastepnie miesza sie w ciagu 1 godziny, po czym oddestylowuje aceton i do pozostalego roztworu wo¬ dnego dodaje weglan potasowy w takiej ilosci, aby uzyskac wartosc pH 8. Roztwór ten ekstrahuje sie126 840 25 26 3 porcjami po 50 ml chlorku metylenu, po czym wyciag suszy nad siarczanem sodowym i odparo¬ wuje rozpuszczalnik, otrzymujac 3,6 g soli podanej w tytule przykladu. Produkt ma konsystencje ole¬ ju, który krystalizuje przy rozcieraniu z eterem.Po przekrystalizowaniu z chlorku metylenu z ete¬ rem otrzymuje sie produkt o temperaturze topnie¬ nia 97—100°C.B. Sól potasowa kwasu [3S/+/]-3-[/azydofenylo- acetylo/-amino]-2-keto-l-azetydynosulfonowego. 2,45 g azetydynonu otrzymanego w sposób podany w ustepie A i 3 g monosililotrójfluoroacetamidu rozpuszcza sie w 20 ml acetonitrylu i utrzymuje w temperaturze 40°C w ciagu 1 godziny, po czym chlodzi do temperatury 0°C, dodaje 1,88 g chloro- sulfonianu trójmetylosililowego i miesza w atmo¬ sferze argonu w ciagu 5 godzin. Nastepnie dodaje sie 6,12 ml 2n roztworu soli potasowej kwasu 2- -etylopentanokarboksylowego-1 w n-butanolu i mie¬ sza w ciagu 45 minut, po czym wlewa sie do 300 ml eteru i odsacza osad w ilosci 1,2 g.Osad ten rozpuszcza sie w fosforonowanym roz¬ tworze buforowym o wartosci pH 5,5 i przesacza, a nastepnie chromatografuje na kolumnie ze 100 ml zywicy HP-20. Eluuje sie kolejno 20 ml wspom¬ nianego wyzej roztworu buforowego, 200 ml wody, 200 ml wody z acetonem (9:1) i 200 ml wody z acetonem (3:1), kontrolujac proces eluowania me¬ toda chromatografii cienkowarstwowej (próba Ry- dona na Si02). Zbiera sie frakcje po 25 ml i z frakcji 15 i 16 uzyskuje sie 280 g produktu poda¬ nego w tytule przykladu. Po powtórnym chroma¬ tografowaniu otrzymuje sie 120 mg produktu, który topnieje z objawami rozkladu w temperaturze 148°C.Sposób 2 2,03 g soli czterobutyloamoniowej kwasu /S/-3-ami- no-2-keto-l-azetydynosulfonowego (patrz przyklad VI A) i 0,9 g kwasu /+/-»a-azydobenzenooctowego rozpuszcza sie w 30 ml acetonitrylu i w tempera¬ turze 0°C dodaje roztwór 1,03 g dwucykloheksylo- karbodwuimidu w 10 ml acetonitrylu, po czym u- trzymuje sie mieszanine w temperaturze 0°C w ciagu 1 godziny i w temperaturze pokojowej w cia¬ gu 10 godzin. Nastepnie przesacza sie mieszanine, z przesaczu odparowuje rozpuszczalnik pod zmniej¬ szonym cisnieniem i oleista pozostalosc rozpuszcza w 20 ml acetonu, po czym dodaje 1,70 g nadfluoro- butanosulfonianu potasowego w acetonie. Do otrzy¬ manej mieszaniny dodaje sie 10 ml eteru i odsacza krystaliczny produkt podany w tytule przykladu.Produkt ten topnieje z objawami rozkladu w tem¬ peraturze 149°C.Sposób 3 2,5 g chlorku «-azydofenyloacetylu dodaje sie do roztworu 4,06 g soli czterobutyloamoniowej kwasu 3-amino-2-keto-l-azetydynosulfonowego (patrz przy¬ klad VIA) i 5 g tlenku propylenu w 30 ml aceto¬ nitrylu, po czym miesza sie w ciagu 2 godzin i na¬ stepnie oddestylowuje rozpuszczalnik pod zmniej¬ szonym cisnieniem. Oleista pozostalosc traktuje sie równowazna iloscia nadfluorobutanosulfonianu po¬ tasowego w acetonie i nastepnie dodaje eteru, po¬ wodujac krystalizacje produktu podanego w tytule przykladu. Produkt ten topnieje z objawami roz¬ kladu w temperaturze 148—149°C.Przyklad XXXII. Sól potasowa kwasu [3S/D/]- -3J[[iD[/4-metoksyfenylo/-metoksy]-karbonylo]-ami- 5 no]-fenyloacetylo] -amino}-2-keto-l-azetydynosulfo- nowego.Do roztworu 2,03 g soli czterobutyloamoniowej kwasu 3-amino-2-keto-l-azetydynosulfonowego patrz przyklad VI A) i 1,50 g kwasu D^a{[[/4-me- 10 toksyfenylo/-metoksy]-karbonylo]-amino} -benzooc- towego w 50 ml acetonitrylu wkrapla sie w tempe¬ raturze 5°C roztwór 1,03 g dwucykloheksylokarbo- dwuimidu w 10 ml acetontirylu, po czym miesza¬ nine utrzymuje sie w temperaturze 5°C w ciagu 15 1 godziny i w temperaturze pokojowej w ciagu 6 godzin. Z mieszaniny tej odsacza sie dwucyklohek- sylomocznik i z przesaczu oddestylowuje rozpusz¬ czalnik, otrzymujac oleista pozostalosc, która roz¬ puszcza sie w acetonie i traktuje nadfluorobutano- 20 sulfonianem potasowym, a nastepnie eterem. Ot¬ rzymuje sie 2,4 g zwiazku podanego w tytule przy¬ kladu. Produkt topnieje z objawami rozkladu w . temperaturze 108—111°C.P r z y klady XXXIII—XXXVII. 25 W sposób analogiczny do opisanego w przykladzie XXXII, lecz stosujac zamiast kwasu /D/na-{[[/4-me- toksyfenylo/-metoksy]-karbonylo]-amino} -benzeno- octowego, kwasy podane w przykladach XXX— —XXXVII, wytwarza sie sole podane w tych przy- 30 kladach.Przyklad XXXIII.Stosujac kwas /D/-«-{[[/4-metoksyfenylo/-metoksy]- -karbonylo]-amino}-2-tiofenooctowy wytwarza sie sól potasowa kwasu [3S/D/]-3-{[[[[/4-metoksyfeny- 35 lo/-metoksy]-karbonylo]-amino]-2-^tienyloacetylo]-a- mino}-2-keto-l-azetydynosulfonowego, która to¬ pnieje z objawami rozkladu w temperaturze 114— —146°C.Przyklad XXXIV.Stosujac kwas /±/-2-amino^a-{[[/4-metoksyfenylo/- -metoksy]-karbonylo]-amino }-4-tiazolooctowy wy¬ twarza sie sól potasowa kwasu [3S/±/]-3-{/[/2-ami- no-4-tiazolilo/-[[[/4-metoksyfenylo/-metoksy]-karbo- nylo]-amino]-acetylo]-amino}-2-keto-l-azetydyno- sulfonowego o temperaturze topnienia 232—234°C.Przyklad XXXV.Stosujac kwas 7±/^a- {t[i[/4-metoksyfenylo/-metoksy]- -karbonylo]-amino} -2-furanooctowy wytwarza sie 50 sól potasowa kwasu [3S/±/]-3-{[2-furanylo^[[/4- -metoksyfenylo/-metoksy]-karbonylo]-amino]-acety- lo]-amino } -2-keto-l-azetydynosulfonowego, która topnieje z objawami rozkladu w temperaturze 124— —126°C. 55 Przyklad XXXVI.Stosujac kwas /L/-w-{[{/4-metoksyfenylo/-metok»y]- -karbonylo]-amino }-benzenooctowy wytwarza sie sól jotasowa kwasu [3S/L/]-3-{[[[[/4-metoksyfenylo/- -metoksy]-karbonylo]-amino]-fenyloacetylo]-ami- 60 no}-2-keto-l-azetydynosulfonowego, która topnieje z objawami rozkladu w temperaturze 172—175°C.Przyklad XXXVII.Stosujac kwas /L/-a-{[[/4-metoksyfenylo/-metoksy]- karbonylo]-amino}-2-tiofenooctowy wytwarza sie sól 61 potasowa kwasu [3S/L/]-3-{[[[[/4-metoksyfenylo/- 40126 840 27 -metoksy]-karbonylo] -amino]-2-tienyloacetylo]-ami¬ no}-2-keto-l-azetydynosulfonowego o temperaturze topnienia 146—148°C.Przyklad XXXVIII. Sól czterobutyloamonio- wa kwasu /3S/-3-{[[[/metylotio/-tioketometylo]-tio]- -fenyloacetylo]-amino }-2-keto-1-azetydynosulf ono- wego.Roztwór 1,03 g kwasu /±/-«-{[/metylotio/-tioketo- metylo]-tio}-benzenooctowego i 1,63 g soli cztero- butyloamoniowej kwasu 3-amino-2-keto-l-azetydy- nosulfonowego (patrz przyklad VI A) w 30 ml ace- tonitrylu traktuje sie w temperaturze —5°C roz¬ tworem 0,8 g dwucykloheksylokarbodwuimidu w 10 ml acetonitrylu i miesza w ciagu 16 godzin, po czym odsacza dwucykloheksylomocznik i przesacz odparowuje. Oleista pozostalosc chromatografuje sie na kolumnie z 400 g krzemionki, eluujac mie¬ szanina octanu etylu, metanolu i wody (8,5:1:0,5).Otrzymuje sie 1,3 g zwiazku podanego w tytule przykladu.Przyklad XXXIX. Sól potasowa kwasu /3S/- -3-{i[i[[/metylotio/-tioketometylo]-tio]-fenyloacety¬ lo]-amino }-2-keto-l-azetydynosulfonowego. 1,3 g soli czterobutyloamoniowej kwasu /3S/-3-{[[[/ metylotio/-tioketometylo]-tio]-fenyloacetylo]-ami- no}-2-keto-l-azetydynosulfonowego (patrz przyklad XXXVIII) rozpuszcza sie w acetonie i traktuje ró¬ wnowazna iloscia nadfluorobutanosulfonianu pota¬ sowego, po czym dodaje sie eteru i odsacza produkt podany w tytule przykladu. Otrzymuje sie 0,18 g produktu, który topnieje z objawami rozkladu w temperaturze 157°C.Przyklad XL. Sól potasowa kwasu [3S/D/]-3- - {[[i[/4-etylo-2,3,-dwuketo-l-piperazynylo/-karbony- lo]-amino]-2-tienyloacetylo]-amino} -2-keto-l-azety¬ dynosulfonowego. f 3,25 g kwasu /D/-a-{[/4-etylo-2,3-dwuketo-l-pipera- zynylo/-karbonylo]-amino}-2-tiofenooctowego, 4,20 g soli czterobutyloamoniowej kwasu 3-amino-2-keto- -1-azetydynosulfonowego (patrz przyklad VIA) i 1,3 g N-hydroksybenzotriazolu rozpuszcza sie w 25 ml acetonitrylu i w temperaturze —10°C wkrapla sie roztwór 2,06 g dwucykloheksylokarbodwuimidu w 10 ml acetonitrylu. Wkraplanie trwa 20 minut, po czym miesza sie dalej w ciagu 16 godzin, nastepnie odsacza mocznik i z przesaczu odparowuje roz¬ puszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem. Oleista pozostalosc rozpuszcza sie w 50 ml acetonu, doda¬ je równowazna ilosc nadfluorobutanosulfonianu po¬ tasowego i oddziela wytworzony zwiazek podany w tytule przykladu. Produkt topnieje z objawami rozkladu w temperaturze 185—187°C.Przyklad XLI. Sól potasowa kwasu [3S/+/]- -3-[/bromofenyloacetylo/-amino]-2-keto-l-azetydy¬ nosulfonowego.Roztwór 1,4 g chlorku rc-bromofenyloacetylu w 10 ml acetonitrylu wkrapla sie w temepraturze 0°C do roztworu 5 mmoli soli czterobutyloamoniowek kwasu 3-amino-2-keto-l-azetydynosulfonowego i 3g tlenku propylenu w acetonitrylu, po czym miesza sie w ciagu 3 godzin i nastepnie oddestylowuje roz¬ puszczalnik. Oleista pozostalosc rozpuszcza sie w 30 ml acetonu, dodaje równowazna ilosc nadfluoro¬ butanosulfonianu potasowego i nastepnie eteru. 28 Krystalizuje sól podana w tytule przykladu. Pro¬ dukt topnieje z objawami rozkladu w temperatu¬ rze 135—137°C.Przyklad XLII. Sól potasowa kwasu [3S/±/]- 5 -3- {[[/aminokarbonylo/-amino]-2-tienyloacetylo]-a- mino}-2-keto-l-azetydynosulfonowego.Sposób 1 Do roztworu 2 g soli czterobutyloamoniowej kwasu /S/-3-amino-2-keto-l-azetydynosulfonowego i 1,5 g tlenku propylenu w acetonitrylu dodaje sie w tem¬ peraturze 0°C 1,1 g chlorowodorku /±/-2-amino-4- -/2-tienylo/-5/4H/-oksazolonu i miesza w tej tempe¬ raturze w ciagu 3 godzin i w temperaturze #Qko- 15 jowej w ciagu 1 godziny, po czym oddestylofwuje sie rozpuszczalnik. Oleista pozostalosc rozpuszcza sie w 20 ml acetonu, dodaje równowazna ilosc nad¬ fluorobutanosulfonianu potasowego w acetonie i odsacza wydzielona sól podana w tytule przykladu. 20 Po chromatograficznym oczyszczeniu na kolumnie z zywicy HP-20, przy uzyciu wody jako elueiit, otrzymuje sie produkt, który topnieje z objawami rozkladu w temperaturze 218—222°C.Sposób 2 25 Do zawiesiny 2 g kwasu /+/-«-[/aminokarbonylo/- -amino]-2-tiofenooctowego, 100 mmoli soli czterobu¬ tyloamoniowej kwasu /S/-3-amino-2-keto-l-azetydy¬ nosulfonowego i 10 mmoli N-hydroksybenzotria¬ zolu w 50 ml acetonitrylu dodaje sie w tenipera- 30 turze 0°C, mieszajac roztwór 10 mmoli dwucyklo¬ heksylokarbodwuimidu w 15 ml acetonitrylu i mie¬ sza sie w temperaturze —15°C w ciagu 1 godziny i w temperaturze pokojowej w ciagu 16 godzin.Nastepnie przesacza sie, z przesaczu odparowuje 35 rozpuszczalnik i oleista pozostalosc rozpuszcza w 50 ml acetonu. Po dodaniu równowaznej ilosci nadfluorobutanosulfonianu potasowego w acetonie krystalizuje osad, który odsacza sie i oczyszcza na kolumnie z zywicy HP-20, eluujac woda. Otrzymu- 40 je sie sól podana w tytule przykladu, topniejaca z objawami rozkladu w temperaturze 220—223°C.Przyklad XLIII. Sól potasowa kwasu [3S/+/- -3-{[i[[/metyloamino/-karbonylo]-amino]-2-tienyloa- cetylo]-amino}-2-keto-l-azetydynosulfonowego. 45 0,54 g kwasu l±]-a- {[/metyloamino/-karbonylo]-ami¬ no} -2-tiofenooctowego i 1,00 g soli czterobutyloa¬ moniowej kwasu /S/-3-amino-2-keto-l-azetydynosul_ fonowego (patrz przyklad VI A) rozpuszcza sie w 20 ml acetonitrylu i w temperaturze 0°C dodaje 50 0,5 g dwucykloheksylokarbodwuimidu, po czym miesza sie w ciagu 8 godzin, odsacza dwucyklo¬ heksylomocznik i z przesaczu odparowuje rozpu¬ szczalnik. Oleista pozostalosc rozpuszcza sie w 50 ml acetonu, dodaje równowazna ilosc nadfluoro- 55 butanosulfonianu potasowego i odsacza krystalicz¬ ny produkt, bedacy sola podana w tytule przykla¬ du. Produkt ten oczyszcza sie na zywicy HP-20, e- luujac woda i otrzymuje sie produkt topniejacy z objawami rozkladu w temperaturze 205°C. 60 Przyklad XLIV. Sól potasowa kwasu [3S/±/]- -3- {[i[/aminoketoacetylo/-amino]-2-tienyloacetylo]- -amino }-2-keto-l-azetydynosulfonowego.Sól te wytwarza sie sposobem podanym w przy¬ kladzie XLII, ale stosujac kwas /±/HcH/aminoketo- 65 acetylo/-amino]-2-tiofenooctowy zamiast kwasu /±/-126 840 29 30 ^-[/aminokarbonylo/-amino]-2-tiofenylooctowego.Produkt topnieje w temperaturze 218—222°C.Przyklad XLV. Sól potasowa kwasu [3S/RV]- -3- {[[[/4-etylo-2,3-dwuketo-l-piperazynylo]-karbo- nylo]-amino]-fenyloacetylo]-amino }-2-keto-l-azety- dynosulfonowego.Sól te wytwarza sie w sposób podany w przy¬ kladzie XL, ale stosujac zamiast kwasu /D/-«-{[/4- -etylo-2,3-dwuketo-1-piperazynylo/-karibonylo]-ami¬ no}-2-tiofenooctowego kwasu /Rl-a- {[/4-etylo-2,3- dwuketo-l-piperazynylo/-karbonylo]-amino} -benze- nooctowy. Produkt topnieje z objawami rozkladu w temperaturze 155—157°C.Przyklad XLVI. Sól potasowa kwasu 3-/ace- tyloamino/-3-metoksy-2-keto-l-azetydynosulfonowe- go.Sposób 1 A. Mieszana sól sodowopotasowa kwasu 3-[/N- -acetylo-N-chloro/-amino]-2-keto-l-azetydynosulfo- nowego.Do roztworu 172 mg soli potasowej kwasu 3-/acety- loamino/-2-keto-l-azetydynosulfonowego (przyklad XXIII) w 17 ml metanolu z dodatkiem 4% dziesie¬ ciowodnego czteroboranu sodowego dodaje sie w temperaturze —15°C do —10°C 110 pi podchlorynu III-rzed.butylu i miesza w tej temperaturze w cia¬ gu li godziny, po czym wlewa do 50 ml 0,5 M roz¬ tworu KH2PO4 i doprowadza wartosc pH miesza¬ niny do 5,5. Nastepnie odparowuje sie rozpuszczal¬ nik pod zmniejszonym cisnieniem, pozostalosc roz¬ puszcza w mozliwie malej ilosci wody i chromato- grafuje na 140 ml zywicy HP-20AG (100—200 mes), eluujac woda. Otrzymuje sie 63 mg oleistego produ¬ ktu, który z biegiem czasu krystalizuje.Produkt ten rozciera sie z metanolem i eterem, otrzymujac 53 mg soli podanej w tytule tego uste¬ pu. Produkt topnieje z objawami powolnego roz¬ kladu w temperaturze 124°C.B. Sól potasowa kwasu 3-/acetyloamino/-3-meto- ksy-2-keto-l-azetydynosulfonowego. 37 mg mieszanej soli otrzymanej w sposób opisany w poprzednim ustepie rozpuszcza sie w 1,5 ml bez¬ wodnego dwumetyloformamidu i dodaje do 1 ml roztworu 50 mg metanolu sodowego w metanolu, utrzymujac mieszanine w temperaturze —78°C.Miesza sie w tej temperaturze w ciagu 15 minut, po czym dodaje sie 10 ml 0,5 M roztworu KH2PO4 i zakwasza In kwasem solnym do wartosci pH 4.Do otrzymanego roztworu dodaje sie 70 mg wo¬ dorosiarczanu czterobutyloamoniowego i ekstrahuje czterokrotnie chlorkiem metylenu. Polaczone wycia¬ gi suszy sie siarczanem sodowym, odparowuje roz¬ puszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem i oleista pozostalosc (55 mg) chromatografuje na 5,5 g zelu krzemionkowego, eluujac metanolem z chlorkiem metylenu (8:92). Otrzymuje sie 41 mg soli czterobu- tyloamoniowej, 31 mg tej soli rozpuszcza sie w wo¬ dzie i przepuszcza przez kolumne z 5 ml zywicy AG 50W-X2 w postaci K+ o rozdrobnieniu 200— -400 mesz. Z frakcji zawierajacych produkt odparo¬ wuje sie wode i oleista pozostalosc przekrystalizo- wuje z metanolu z eterem. Po dwukrotnym roz¬ cieraniu z eterem otrzymuje sie 11 mg soli podanej w tytule tego ustepu. Produkt ma postac bezbar¬ wnego proszku, który topnieje z objawami rozkla¬ du w temperaturze 182—183°C.Sposób 2 A. Sól czterobutyloamoniowa kwasu 3-amino-3- -metoksy-2-keto-l-azetydynosulfonowego. 100 pi 4% roztworu dziesieciowodnego czteroboranu sodowego w metanolu dodaje sie do zawiesiny 30 mg 10% palladu na weglu drzewnym w 2 ml me¬ tanolu i miesza w atmosferze wodoru w ciagu 15 minut, po czym dodaje sie roztwór 60 mg soli czte- robutyloamoniowej kwasu 3-metoksy-2-keto-3-{[/fe- nylometoksy/-karbonylo]-amino} -1-azetydynosulfo- nowego (przyklad XLIX) w 2 ml metanolu i miesza energicznie w atmosferze wodoru w ciagu 15 minut.Nastepnie odsacza sie katalizator przez celit na saczku o otworach 0,5 mp i z przesaczu odparowu¬ je rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem.Pozostalosc ekstrahuje sie chlorkiem metylenu, z wyciagu odparowuje rozpuszczalnik pod zmniej¬ szonym cisnieniem i otrzymuje sie 35 mg oleiste¬ go produktu, bedacego sola podana w tytule tego ustepu.B. Sól potasowa kwasu 3-/acetyloamino/-3-meto- ksy-2-keto-l-azetydynosulfonowego. 35 mg soli otrzymanej w sposób podany w uste¬ pie A rozpuszcza sie w 10 ml chlorku metylenu i w temperaturze 0°C dodaje 2 ml tlenku propyle¬ nu i 74 /ii chlorku acetylu, po czym miesza sie w ciagu 2 godzin, odparowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem i oleista pozostalosc chro¬ matografuje na 4 g zelu krzemionkowego, eluujac 6-8% metanolem w chlorku metylenu. Otrzymuje sie 18 mg oleistej pozostalosci, która rozpuszcza sie w wodzie i przepuszcza przez kolumne z 3 ml zy¬ wicy AG 50W-X2 w postaci K+, eluujac woda. Po usunieciu wody pod zmniejszonym cisnieniem otrzy¬ muje sie 10 mg soli podanej w tytule przykladu.Przyklad XLVII. Sól czterobutyloamoniowa N-/3-metoksy-2-keto-l-sulfo-3-azetydynylo/-2-feny- loacetamidu.A. Sól potasowa N-chloro-N-/2-keto-l-sulfo-3-aze- tydynylo/-2-fenyloacetamidu.Do roztworu 50 mg soli potasowej /S/-N-/2-ke- to-l-sulfo-3-azetydynylo/-2-fenyloacetamidu (patrz przyklad I) w 5 ml metanolu zawierajacego 4% dziesieciowodnego czteroboranu sodowego dodaje sie w temperaturze —5°C 20 pi podchlorynu Ill-rzed. butylu i miesza w ciagu 32 minut, po czym wlewa do ochlodzonego do temperatury 0°C buforowego roztworu fosforanu potasowego o stezeniu 0,5 M i wartosci pH 5,5. Wartosc pH mieszaniny, wynosza¬ ca 5,9, doprowadza sie do 4,5 i pod zmniejszonym cisnieniem odparowuje metanol. Pozostalosc chro¬ matografuje sie na kolumnie z 100 ml zywicy HP- -20AG, 100-^200 mesz, pluczac, najpierw kolumne 100 ml wspomnianego wyzej roztworu buforowego i nastepnie eluujac produkt woda z acetonem 9:1.Po odparowaniu wlasciwych frakcji pod zmniej¬ szonym cisnieniem otrzymuje sie 50 mg soli poda¬ nej w tytule tego ustepu.B. Sól czterobutyloamoniowa N-/3-metoksy-2^ke- to-l-sulfo-3-azetydynylo/-2-fenyloacetamidu.Do ochlodzonego do temperatury —78°C roztwo¬ ru 160 mg metanolami litowego w 5 ml metanolu 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 00126 840 31 32 dodaje sie mieszajac roztwór 149 mg soli otrzyma¬ nej w sposób podany w poprzednim ustepie w 10 ml bezwodnego dwumetylenoformamidu, po czym miesza sie w tej samej temperaturze w ciagu 15 minut, wlewa do 100 ml 0,5 M roztworu KH2PO4 i trzykrotnie przemywa chlorkiem metylenu. Do roztworu wodnego dodaje sie 213 mg wodorosiar¬ czanu czterobutyloamoniowego i ekstrahuje trzykro¬ tnie chlorkiem metylenu. Polaczone wyciagi suszy sie siarczanem sodowym i odparowuje rozpuszczal¬ nik pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 271 mg oleistej pozostalosci.Produkt ten chromatografuje sie na 25 g zelu krzemionkowego, eluujac 4% roztworem metanolu w chlorku metylenu. Otrzymuje sie 149 mg produ¬ ktu podanego w tytule przykladu. Produkt ten ma konsystencje oleista.Przyklad XLVIII. Sól potasowa N-/3-metok- sy-2-keto-l-sulfo-3-azetydynylo/-2-fenyloacetamidu. 91 mg soli czterobutyloamoniowej N-/3-metoksy-2- -keto-l-sulfo-3-azetydynylo/-2-fenyloacetamidu. (patrz przyklad XLVII) rozpuszcza sie w wodzie i przepuszcza przez kolumne z 10 ml zywicy jono¬ wymiennej AG 50W-X2 w postaci K+. Eluat od¬ parowuje s^ie pod zmniejszonym cisnieniem i oleista pozostalosc krystalizuje przy pocieraniu scian naczy¬ nia. Produkt ten rozciera sie dwukrotnie z eterem, otrzymujac 53 mg soli podanej w tytule przykladu.Xmax. 1762, 1665^ cm-1; NMR (CDOD) 5: 3,41 (S, 3H, OCHs), 3,59 (S, 2H, CH2), 3,84 (ABq, J=6,3 Hz, 2H, H4), 7,30 (m, 5H, aromatyczny).Analiza. Wzór C12H18N2O6 . llfcO.%C o/oH %N obliczono: 39,88 3,62 7,75 znaleziono: 39,62 3,65 7,60 Przyklad XLIX. Sól czterobutyloamoniowa kwasu 3-metoksy-2-keto-3- {[/fenylometoksy/-kar- bonylo]-amino}-1-azetydynosulfonowego.Sposób 1 A. Sól czterobutyloamoniowa kwasu 2-keto-3-.- {N-chloro-N-[/fenylometoksy/-karbonylo]-amino }- -1-azetydynosulfonowego.Roztwór 0,9 g soli czterobutyloamoniowej kwasu /S/-2-keto-3- {[/fenylometoksy/-karbonylo]-amino } - -1-azetydynosulfonowego (patrz przyklad IV) w 80 ml chlorku metylenu dodaje sie do ochlodzonej do temperatury 0-^5°C mieszaniny 3,17 g dziesiecio¬ wodnego czteroboranu sodowego i 11,8 ml 5,25% roztworu podchlorynu sodowego w 70 ml wody, po czym miesza sie energicznie w ciagu 55 minut, chlodzac w kapieli lodowej.Nastepnie rozciencza sie mieszanine 0,5 M roz¬ tworem buforowym KH2PO4 i ekstrahuje 3 porcja¬ mi po 150 ml chlorku metylenu. Polaczone wyciagi suszy sie siarczanem sodowym i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 0,94 g olei¬ stego produktu, bedacego sola podana w tytule tego ustepu.B. Sól czterobutyloamoniowa kwasu 3-metoksy- -2-keto-3- {[/fenylometoksy/-karbonylo]-amino} -1- -azetydynosulfonowego. Do ochlodzonego do tempe¬ ratury —78°C roztworu 667 mg metanolanu lito¬ wego w 10 ml bezwodnego metanolu dodaje sie mieszaiac roztwór 0,94 g soli czterobutyloamonio- 20 25 wej kwasu 2-keto-3-{N-chloro-N-[/fenylometoksy/- -karbonylo]-amino}-1-azetydynosulfonowego w 10 ml bezwodnego dwumetyloformamidu i miesza w tej samej temperaturze w ciagu 1 godziny, poczym 5 wlewa do 0,5 M roztworu KH2PO4 i ekstrahuje 3 porcjami po 150 ml chlorku metylenu.Polaczone wyciagi suszy sie siarczanem sodowym, odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem i oleista pozostalosc chromatografuje na 100 g zelu Jcrze- 10 mionkowego, eluujac 4—5% roztworem metanolu w chlorku metylenu. Otrzymuje sie 513 mg oleis¬ tego produktu, bedacego sola podana w tytule przy¬ kladu. ;maks. (czysty) 1767, 1720 cm-1; NMR (CPCb) fi: 3,40 (S,OCH8), 3,03 (ABq, J=6,5 Hz, H4), 5,08 15 (S,CH2), 6,00 (S,NH), 7,27 (S, aromatyczny).Sposób 2 Do wodnego roztworu 400 mg soli potasowe} kwasu 3-benzyloksykarbonyloamino-3-metoksy-2-ke$p-l* -azetydynosulfonowego dodaje sie 10,9 mj 0,1, M roztworu wodorosiarczanu czterobutyloamoniowego, którego wartosc pH doprowadzono uprzednio do 4,3 za pomoca KOH. Mieszanine ekstrahuje sie trzykrotnie chlorkiem metylenu, polaczone wycia¬ gi suszy siarczanem sodowym i odparowuje roz¬ puszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem, otrzy¬ mujac 625 mg pienistego produktu, którego wid¬ mo wykazuje cechy zblizone do cech widma pro¬ duktu wytworzonego sposobem 1.Przyklad L. Sól potasowa kwasu 3-metoksy- -2-keto-3- {[/fenylometoksy/-karbonylo]-amino}-1- -azetydynosulfonowego.Sposób 1 A. Sól potasowa kwasu 2-keto-3-{N-chloro-N-[/ 35 /fenylometoksy/-karbonylo]-amino} -1-azetydyno- sulfonowegó.Roztwór 1,00 g soli potasowej kwasu /S/-2-keto-3- - {[/fenylometoksy/-karbonylo]-amino} -1-azetydy- nosulfonowego (patrz przyklad III) w 90 ml me- 40 tanolu, zawierajacego 4% dziesieciowodzianu czte¬ roboranu sodowego, chlodzi sie do temperatury —10°C, dodaje 420 ^1 podchlorynu III-rzed.butylu i miesza w temperaturze —10°C w ciagu 2 godzin, po czym dodaje sie 100 ml 0,5 M roztworu KH2PO4 45 i zakwasza 1 m kwasem solnym do wartosci pH 6. Nastepnie odparowuje sie mieszanine pod zmniej¬ szonym cisnieniem do objetosci 30 ml i otrzymana wodna pozostalosc chromatografuje na 200 ml zy¬ wicy HP-20AG o rozdrobnieniu 100—200 mesz. 50 Najpierw wprowadza sie roztwór 50 g KH2PO4 w 1000 ml wody, nastepnie 2000 ml wody i wresz¬ cie eluuje produkt 10% roztworem wodnym ace¬ tonu. Po odparowaniu rozpuszczalnika pod zmniej¬ szonym cisnieniem pozostalosc krystalizuje sie z 55 wody, otrzymujac 530 mg soli podanej w tytule tego ustepu. Produkt topnieje w temperaturze 173— —175°C.B. Sól potasowa kwasu 3-metoksy-2-keto-3-{[/fe- nylometoksy/-karbonylo]-amino}-l-azetydynosulfo- 60 nowego.Do ochlodzonego do temperatury —78°C roztwo¬ ru 874 mg metanolanu litowego w 10 ml metanolu dodaje sie roztwór 857 mg soli potasowej kwasu 2-keto-3-{N-chloro-N-[/fenylometoksy/-karbonylo]- «5 -amino}-1-azetydynosulfonowego w 13 ml bezwo-126 840 33 34 dnego dwumetyloformamidu i miesza w tej samej temperaturze w ciagu 15 minut, po czym mieszani¬ ne wlewa sie do 200 ml 0,5 M roztworu KH2PO4 i zakwasza za pomoca In kwasu solnego do war¬ tosci pH 5,5. Otrzymana mieszanine przemywa sie 3 porcjami po 100 ml chlorku metylenu, dodaje 1,169 g wodorosiarczanu czterobutyloamoniowego i ekstrahuje wodny roztwór 3 porcjami po 200 ml chlorku metylenu.Polaczone wyciagi suszy sie siarczanem sodo¬ wym, przesacza i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Oleista pozostalosc chromatografuje sie na 150 g zelu krzemionkowego, eluujac 2—4M roz¬ tworem metanolu w chlorku metylenu. Otrzymuje • sie 701 mg soli czterobutyloamoniowej o konsy¬ stencji oleistej. 51 mg tego produktu rozpuszcza sie w wodzie i podaje na kolumne z 3 ml wymie¬ niacza jonowego AG 50 W-X2 w postaci K+, o roz¬ drobnieniu 200—400 mesz, 0,6 m*/ml. Eluat odpa¬ rowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymu¬ jac 30 mg oleistej pozostalosci, która krystalizuje przy rozcieraniu z acetonem. ^maks. (KBr) 1760, 1725^; NMR (DaO) §: 3,48 (S,3H/, OCHs); 3,92 (S,2H,H4; 5,20 (S^H,CH2; 7,42 (S,5H, aromatyczny); temperatura topnienia 196r-L198°C.Sposób 2 A. l-chloro-3-{N-chloro-N-[/fenylometoksy/-kar- bonylo]-amino}-2-azetydynon.Roztwór 440 mg 3-{[/fenylometoksy/-karbonylo]- -amino}-2-azetydynonu (patrz przyklad II C) w 40 ml #/• roztworu boraksu w metanolu chlodzi sie do temperatury 0°C, dodaje 0,5 ml podchlorynu III-rzed.butylu i utrzymuje w temperaturze 0°C w ciagu 30 minut, po czym wlewa do 200 ml zim¬ nej wody i ekstrahuje 2 porcjami po 100 ml octa¬ nu etylu. Polaczone wyciagi plucze sie woda, suszy i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem, otrzy¬ mujac 546 mg zwiazku podanego w tytule tego ustepu. Produkt ma konsystencje oleista.B. 3-metoksy-3-{[/fenylometoksy/-karbonylo]- -amino}-2-azetydynon.Do ochlodzonego do temperatury —78°C roztwo- tu 730 mg (0,0025 mola) l-chloro-3-{N-chloro-N- -[/fenylometoksy/-karbonylo]-amino} -2-azetydyno¬ nu w 5 ml czterowodorofuranu dodaje sie roztwór 285 mg metanolanu litowego w 4 ml metanolu, utrzymuje mieszanine w temperaturze —78°C w ciagu 20 minut i dodaje 0,6 ml kwasu octowego i 0,6 ml fosforynu trójmetylowego. Roztwór mie¬ sza sie w ciagu 5 minut w temperaturze —78°C, pozostawia do ogrzania do temperatury pokojowej i miesza w ciagu 30 minut, po czym rozciencza oc¬ tanem etylu, plucze 5^/t roztworem wodoroweglanu sodowego, woda, 3Vt roztworem wodosiarczanu po¬ tasowego, woda, nasyconym roztworem wodnym chlorku sodowego i suszy, a nastepnie odparowuje rozpuszczalnik. Oleista pozostalosc podaje sie na 4 plytki z zelu krzemionkowego majace wymiary 20X20X1 cm, rozwija mieszanina benzenu z octa¬ nem etylu (1:1) i wyosobnia produkt na podstawie najaktywniejszych pasm w swietle ultrafioletowym dla wartosci Rf = 0,25. Otrzymuje sie 91 mg oleis¬ tego produktu, który krystalizuje z eteru. Po po¬ nownym przekrystalizowaniu z eteru otrzymuje sie 25 podany w tytule tego ustepu produkt, majacy tem¬ perature topnienia 112—114°C.C. Sól potasowa kwasu 3-metoksy-2-keto-3-{[/fe- nylometoksy/-karbonylo]-amino}-1-azetydynosulfo- 5 nowego.Do roztworu 25 mg 3-metoksy-3-{[/fenylometok- sy/-karbonylo]-amino}-2-azetydynonu w 0,175 ml dwuchlorometanu i 0,175 ml dwumetyloformami¬ du dodaje sie 55,4 mg kompleksowego zwiazku *• pirydyny z trójtlenkiem siarki i miesza sie w cia¬ gu 24 godzin, po czym rozciencza zawiesine 5 ml zimnego 0,5 M roztworu KHtPO* o wartosci pH doprowadzonej do 4,5 i nastepnie ekstrahuje octa¬ nem etylu. Wodny roztwór podaje sie na kolum- 15 ne z 40 ml zywicy HP-20AG i eluuje wspom¬ nianym wyzej roztworem buforowym fosforanu, woda i mieszanina wody z acetonem. Otrzymuje sie 32 mg soli podanej w tytule przykladu. Produkt ma konsystencje oleju powoli krystalizujacego. Po 20 przekrystalizowaniu z acetonu produkt topnieje z objawami rozkladu w temperaturze 196—198°C.Przyklad LI. Sól potasowa kwasu 3-{[/l,3- dwuketo-2-fenylo-3-/fenylometoksy/-propylo]-ami- -3-metoksy-2-keto-l-azetydynosulfonowego.A. Sól czterobutyloamoniowa kwasu 3-{[/l-3-dwu- keto-2-fenylo-3-/fenylometoksyypropylo]-amino}- 3-metoksy-2-keto-l-azetydynosulfonowego. 431 mg surowej soli czterobutyloamoniowej kwa¬ su 3-amino-3-metoksy-2-keto-l-azetydynosulfono- wego (patrz przyklad LXXIV) zawierajacej bo¬ raks rozpuszcza sie w 30 ml bezwodnego acetoni- trylu, dodaje 317 p\ bezwodnej pirydyny i miesza energicznie w atmosferze wysuszonego azotu, w temperaturze -10°C. Nastepnie wkrapla sie roz¬ twór 568 mg chlorku w-/benzyloksykarbonylo/-fe- nyloacetylu w 3 ml bezwodnego acetonitrylu. Pró¬ ba metoda chromatografii cienkowarstwowej wska¬ zuje ze reakcja dobiega konca w ciagu 15 minut.Wówczas dodaje sie 17 ml 0,5 M roztworu bu¬ forowego KH2PO4 o wartosci pH 5,5 i pod zmniej¬ szonym cisnieniem odparowuje glówna czesc ace¬ tonitrylu.Pozostalosc rozciencza sie woda i trzykrotnie e- 45 kstrahuje taka sama objetoscia chlorku metyle¬ nu. Wyciagi suszy sie siarczanem sodowym i od¬ parowuje pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 1,032 g surowego produktu, podanego w tytule te¬ go ustepu. Produkt rozpuszcza sie w 3 ml chlor- 50 ku metylenu i chromatografuje na kolumnie z krzemionki, eluujac chlorkiem metylenu z meta¬ nolem. Otrzymuje sie 470 mg produktu.B. Sól potasowa kwasu 3-{[l,3-dwuketo-2-feny- lo-3-/fenylometoksy/-propylo]-amino}-3-metoksy- 55 2-keto-l-azetydynosulfonowego. 470 mg soli otrzymanej w sposób podany w uprze¬ dnim ustepie rozpuszcza sie w 15 ml 30°/t roztwo¬ ru acetonu w wodzie i podaje na kolumne z zy¬ wicy Dowex 50WX2 w postaci K+. Eluuje sie ta- 80 kim samym roztworem wodnym acetonu 1 eluat w calosci odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 345 mg bezpostaciowego ciala stalego, które po liofilizacji przechodzi w bezpostaciowy proszek o temperaturze topnienia 100—120°C. Pro- 65 duktem tym jest sól podana w tytule ^przykladu. 35 40126 840 35 36 Analiza Wzór CtoHiiOsNiSK.%C %H obliczono: 49,37 3,94 5,76 6,59 znaleziono: 49,08 4,00 5,586,29. 5 Przyklad LII. Sól potasowa kwasu /±/-3- - {[[/cyjanometylo/-tio]-acetylo]-amino }-3-metoksy- -2-keto-l-azetydynosulfonowego.Do ochlodzonego do temperatury -20°C roztworu 414 mg soli czterobutyloamoniowej kwasu 3-ami- 10 no-3-metoksy-2-keto-l-azetydynosulfonowego (patrz przyklad LXXIV) w 50 ml bezwodnego acetonitrylu . dodaje sie 210 fn dwuetyloaniliny i 169 mg chlor¬ ku cyjanometylotioacetylu i po uplywie 10 minut odparowuje sie rozpuszczalnik pod zmniejszonym 15' cisnieniem, a nastepnie dodaje 22,8 ml 0,1 M roz¬ tworu siarczanu czterobutyloamoniowego, którego wartosc pH uprzednio doprowadzona do 4,3 za po¬ moca wodorotlenku potasowego.Mieszanine ekstrahuje sie 3 porcjami po 50 ml 20 chlorku metylenu, wyciagi suszy, przesacza i od- odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem i oleista pozostalosc oczyszcza na 60 g zelu krzemionkowe¬ go, eluujac 4% roztworem metanolu w chlorku me¬ tylenu. Oczyszczony produkt prowadzi sie przez 16 25 ml zywicznego wymieniacza jonowego AG 50W-X2 w postaci K+, o rozdrobnieniu 200—400 mesz. Po usunieciu wody otrzymuje sie produkt, który oczy¬ szcza sie dalej za pomoca 100 ml zywicy Diaion AG HP-20, przy uzyciu wody jako eluentu. Po od- 30 parowaniu otrzymuje sie 126 mg produktu, z które¬ go po roztarciu z eterem otrzymuje sie 76 g czy¬ stego produktu podanego w tytule przykladu.Produkt ten topnieje w temperaturze 110—125°C.Analiza Wzór CeHioN^OeK. 35 %C %H %N */oS obliczono: 27,66 2,88 12,10 18,44 znaleziono: 27,25 3,00 10,84 17,53.Przyklady LIII-LVI.W sposób analogiczny do opisanego w przykladzie XLII, sposób 2, lecz stosujac zamiast kwasu /+/- a-[/aminokarbonylo/-amino]-2-tiofenooctowego kwa¬ sy podane w przykladach LIII-LVI, wytwarza sie sole podane w tych przykladach.Przyklad LIII.Stosujac kwas /±/^a[/aminoketoacetylo/-amino]-2-fu- ranooctowy wytwarza sie sól potasowa kwasu [3S/±/- -3-{|[/aminoketoacetylo/-amino]-2-furanoloacetylo]- -amino}-2-keto-l-azetydynosulfonowego, która top- 50 nieje z objawami rozkladu w temepraturze 212— Przyklad LIV.Stosujac kwas /±/-«{i[[/cyjanometylo/-amino]-keto- acetylo]-amino} -2-tiofenooctowy wytwarza sie sól 55 potasowa kwasu [3S/±/]-3-{[[[[/cyjanometylo/-ami- no]-ketoacetylo]-amino]-2-tienoacetylo]-amino}-2- -keto-1-azetydynosulfonowego, która topnieje z ob¬ jawami rozkladu w temperaturze 195—197°C.PrzykladLV. w Stosujac kwas /R/-«-[/aminoketoacetylo/-amino]- -benzenooctowy wytwarza sie sól potasowa kwasu [3S/R*/-3-{i[[/aminoketoacetylo/-amino]-fenyloace- tylo]-amino} -2-keto-l-azetydynosulfonowego, która topnieje w temperaturze 207—209°C. 65 40 45 Przyklad LVI.Stosujac kwas /R/-c-[/aminokarbonylo/-amino]-ben- zenooctowy wytwarza sie sól potasowa kwasu [3S/ /R*/]-3-{i[[/aminokarbonylo/-amino]-fenyloacetylo]- amino} -2-keto-l-azetydynosulfonowego, która top¬ nieje z objawami rozkladu w temperaturze 225°C.Przyklad LVII. Sól potasowa kwasu [3S/±/]- -3- {[2-/metylotio/-l-ketopropylo]-amino} -2-keto-l- -azetydynosulfonowego.Sól te wytwarza sie w sposób opisany w przy¬ kladzie XXXI, sposób 2, stosujac zamiast kwasu /±/^a-azetobenzonooctowego kwasu /±/-2-/metylo- tio/-propionowy. Produkt topnieje z objawami roz¬ kladu w temperaturze 173°C.Przyklad LVIII. Sól potasowa kwasu [3S/R*/]- -3-{i[[i[[2,3-dwuketo-[yfenylometyleno/-aniino]-I-pi- perazynylo]-karbonylo]-amino]-fenyloac«tylo]-ami- no}-2-keto-l-azetydynosulfonowego. 0,7 g kwasu /R/-«-{[[2,3-dwuketó-4^[/fenylometyle- no/-amino]-l-piperazynylo]-karbonylo]-aminoy-ben- zenooctowego i 0,8 g soli czterobutyloamoniowej kwasu /S/-3-amino-2-keto-l-azetydynosulfonowego (patrz przyklad VI A) rozpuszcza sie w 20 ml ace¬ tonitrylu i mieszajac w temperaturze 0°C wkrapla 0,4 g dwucykloheksylokarbodwuimidu, po czym miesza sie dalej w ciagu 18 godzin, a nastepnie przesacza i z przesaczu oddestylowuje rozpuszczal¬ nik. Oleista pozostalosc rozpuszcza sie w acetonie i traktuje nadfluorobutanosulfonianem potasowym, powodujac wytracanie osadu, bedacego produktem podanym w tytule przykladu. Po oczyszczeniu na kolumnie z zywicy HP-20, przy uzyciu wody jako eluentu, otrzymuje sie produkt o temperaturze top¬ nienia 193—194°C.Przyklad LIX. Sól potasowa kwasu [3S/Z/]- -3-{i[/2-amino-4-tiazoliloM[/2-metoksy-2-ketoksy/-i- mino] -acetylo]-amino}-2-keto-l-azetydynosulfono¬ wego.Do roztworu 1,3 g kwasu /Z/-2-amino- toksy-2-ketoetoksy/-imino]-4-tiazolooctowego i 2,03 g soli czterobutyloamoniowej kwasu ys/-3-amino- -2-keto-l-azetydynosulfonowego (patrz przyklad VI A) w 50 ml acetonitrylu wkrapla sie w tempera¬ turze 0°C roztwór 1,03 g dwucykloheksylokarbo¬ dwuimidu w 5 ml acetonitrylu, po czym miesza sie w ciagu 15 godzin," odsacza dwucykloheksylo- mocznik i odparowuje rozpuszczalnik. Oleista po¬ zostalosc rozpuszcza sie w acetonie, dodaje rów¬ nowazna ilosc nadfluorosulfonianu potasowego i odsacza osad, bedacy sola podana w tytule przy¬ kladu. Produkt oczyszcza sie na kolumnie z zy¬ wicy HP-20, eluujac woda. Otrzymany produkt topnieje w temperaturze 195—198°C.Przyklad LX. Sól potasowa kwasu [3S/R*/]- 3- {|[i[[/3-[[/4-chlorofenylo/-metyleno]-amino]-2-keto- -1-imidazolidynylo]-karbonylo]-amino]-fenyloacety- lo]-amino}-l-azetydynosulfonowego. 1,5 g soli czterobutyloamoniowej kwasu /S/-3-ami- no-2-keto-l-azetydynosulfonowego (patrz przyklad VI A) rozpuszcza sie w 100 ml bezwodnego eteru dwumetylowego glikolu dwuetylenowego, dodaje 1,5 g kwasu /R/-«-{[[3-[[/4-chlorofenylo/-metyleno]-a- mino]-2-keto-l-imidazolinylo]-karbonylo]-amino}- -benzenooctowego i równowazna ilosc dwucyklo-126 840 37 38 heksylokarbodwuimidu oraz 0,5 g hydroksybenzo- triazolu i miesza w ciagu 12 godzin, po czym od¬ parowuje rozpuszczalniki pod zmniejszonym cis¬ nieniem.Pozostalosc rozpuszcza sie w 50 ml acetonu, przesacza, oddestylowuje aceton,, rozpuszcza pozo¬ stalosc w 200 ml chlorku metylenu i plucze roz¬ twór wodnym roztworem wodoroweglanu sodowe¬ go, a nastepnie wodnym roztworem chlorku sodo¬ wego, suszy nad siarczanem sodowym, odparowuje do sucha i przekrystalizowuje pozostalosc z eteru i powtórnie z mieszaniny acetonu z eterem. Otrzy¬ many produkt krystaliczny rozpuszcza sie w ace¬ tonie, traktuje równowazna iloscia nadfluorobuta- nosulfonianu potasowego i odsacza wydzielony osad, otrzymujac 1,4 g soli podanej w tytule przykladu.Produkt topnieje w temperaturze 217—222°C.Przyklad LXI. Sól potasowa kwasu [3S/R*/]- -3- {[[[[-2-keto-3-[/fenylometyleno/-amino]-l-imida- * zolidynylo]-karbonylo]-aminol-fenyloacetylo]-ami- no} -1-azetydynosulfonowego. 2,25 g soli czterobutyloamoniowej kwasu /S/-3-a- mino-2-keto-l-azetydynosulfonowego (patrz przy¬ klad VI A) w 100 mi bezwodnego dwumetylofonna- midu, równowazna ilosc dwucykloheksylokarbo- dwuimidu, 2,5 g kwasu /R/-tf-{[[2-keto-3-[/fenylo- metyleno/-amino]-l-imidazolidynylo]-karbonyloj- -amino}-benzenooctowego i 0,85 g hydroksybenzo- tiazolu miesza sie w pokojowej temperaturze w ciagu 12 godzin, po czym odparowuje dwumetylo- formamid pod zmniejszonym cisnieniem i pozosta¬ losc rozpuszcza w 50 ml acetonu.Odsacza sie wydzielony mocznik i do przesaczu dodaje roztwór równowaznej ilosci nadfluorobu- tanosulfonianu potasowego w 20 ml acetonu, a na¬ stepnie 100 ml eteru, po czym odsacza sie wydzie¬ lony produkt podany w tytule przykladu. Produkt ten oczyszcza sie przez rozpuszczenie w mieszani¬ nie dwumetyloformamidu z acetonem i wytracenie woda. Otrzymuje sie 1-5 g produktu, który topnie¬ je z objawami rozkladu w temperaturze 224—226 °C.Przyklad LXII. Sól potasowa kwasu [3S/R*/]- -3-{i[[[[3-/metylosulfonylo/-2-keto-l-imidazolidyny- lo]-karbonylo]-amino]-fenyloacetylo]-amino}-2-ke- to-1-azetydynosulfonowego. 2,25 g soli czterobutyloamoniowej kwasu /S/-3-a- mino-2-keto-l-azetydynosulfonowego (patrz przy¬ klad VI A) rozpuszcza sie w 60 ml dwumetylofor¬ mamidu i miesza w oiagu 12 godzin z 1,9 g kwasu /R/^a-{I[3-/metylosulfonylo/-2-keto-l-imidazolidy- nylo]-karbonylo]-amino}-benzenooctowego, 0,75 g hydroksybezotriazolu i 2,3 g dwucykloheksylokar- bodwuimidu, po czym odparowuje sie rozpuszczal¬ nik pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc rozpuszcza sie w 20 ml acetonu, przesacza i do przesaczu dodaje 1,87 g nadfluorobutanosulfonianu potasowego w 20 ml acetonu, a nastepnie wytraca eterem zwiazek podany w tytule przykladu. Po odsaczeniu otrzymuje sie 2,0 g produktu, który o- czyszcza sie przez przekrystalizowanie ?. wody, ot¬ rzymujac produkt, który topnieje z objawami roz¬ kladu w temperaturze 240—245°C.Przyklad LXIII. Sól potasowa kwasu i[3S 10 15 25 30 35 40 45 50 55 65 /R*/]-3-[/hydroksyfenyloacetylo/-amino]-2-keto-l-a- zetydynosulfonowego.Roztwór 1,5 g soli czterobutyloamoniowej kwasu /S/-3-amino-2-keto-l-azetydynosulfonowego w 100 ml bezwodnego dwumetyloformamidu miesza sie w ciagu 16 godzin z 1,5 g dwucykloheksylokarbo- dwuimidu, 0,5 g hydroksybenzotriazolu i 0,6 g kwa¬ su R^a-hydroksybenzenooctowego, po czym odpa¬ rowuje sie rozpuszczalnik pod zmniejszonym cis¬ nieniem.Pozostalosc rozpuszcza sie w 20 ml acetonu, od¬ sacza wydzielony mocznik i do przesaczu dodaje równowazna ilosc nadfluorobutanosulfonianu pota¬ sowego, po czym wytraca sie eterem sól podana w tytule przykladu. Otrzymuje sie 1,3 g surowego produktu, który oczyszcza sie na zywicy HP-20, eluujac woda z acetonem (9:1). Oczyszczony pro¬ dukt topnieje z objawami rozkladu w temperaturze 145—150°C.Przyklad LXIV. Sól potasowa kwasu [3S/ /S*/l-3^[/hydroksyfenyloacetylo/-amino]-2-keto-l-a- zetydynosulfonowego.Sól te wytwarza sie w sposób opisany w przykla¬ dzie LXIII, stosujac zamiast kwasu /R/^a-hydroksy- benzenooctowego kwas /S/-a-hydroksybezenooctowy.Produkt topnieje w temperaturze 195—197°C.Przyklad LXV. Sól potasowa kwasu [3S/±/]- -2-keto-3-[/fenylosulfoacetylo/-amino] -1-azetydy- nooctowego. 2,25 g soli czterobutyloamoniowej kwasu /S/-3-a- mino-2-keto-l-azetydynosulfonowego w 100 ml bez¬ wodnego eteru dwumetylowego glikolu dwuetyle- nowego miesza sie w temperaturze 0°C z 0,3 g 2,4 g trójetyloaminy i 0,3 g dwumetyloaminopiry- dyny, po czym wkrapla sie roztwór 1,8 g kwasu /R/wx-/chlorokarbonylo/-benzenometanosulfonowego w 20 ml eteru dwumetylowego glikolu dwuetyle- nowego i utrzymuje mieszanine w temperaturze 0°C w ciagu 2 godzin, po czym odparowuje sie rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem.Pozostalosc Rozpuszcza sie w acetonie, przesacza i do przesaczu dodaje równowazna ilosc nadfluoro¬ butanosulfonianu potasowego, po czym wytraca e- terem sól podana w tytule przykladu. Otrzymuje sie 1,4 g surowego produktu, który po przekry- stalizowaniu z wody z acetonem topnieje z obja¬ wami rozkladu w temperaturze 240—245°C.Przyklad LXVI. Sól potasowa kwasu [3S/Z/]- -3- {[/2-amdno-4-tiazolilo/-[[/dwuetoksyfosfinylo/- -metoksy]-imino]-acetylo] -amino}-2-keto-l-azety- dynosulfonowego.Do roztworu 2,25 g soli czterobutyloamoniowej kwasu /S/-3-amino-2-keto-l-azetydynosulfonowegó w 100 ml bezwodnego dwumetyloformamidu do¬ daje sie 1,87 g kwasu /Z/-2-amino^a- {i[/dwuketo- ksyfosfinylo/-metoksy]-imino }-4-tiazolooctowego, 0,75 g hydroksybezotriazolu i 2,29 g dwucykloheksy- lokarbodwuimidu i miesza w ciagu 12 godzin, po czym odsacza sie mocznik i z przesaczu odparowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem. Olei¬ sta pozostalosc traktuje sie równowazna iloscia nad¬ fluorobutanosulfonianu potasowego w 20 ml ace¬ tonu, po czym wytraca eterem sól podana w tytu¬ le przykladu. Otrzymuje sie 2,77 g surowego pro-126 840 39 40 duktu, który oczyszcza sie na kolumnie z zywicy HP-20, eluujac woda z acetonem (9:1). Oczyszczo¬ ny produkt topnieje z objawami rozkladu w tem¬ peraturze 155—160°C.Przyklad LXVII. Sól potasowa kwasu [3S/Z/]- -{i[/2-amino-4-tiazolilo/-[[2-/l,l-dwumetyloetoksy/-2- -keto-l-fenyloetoksy]-amino]-acetylo]-amino } -2-ke- to-1-azetydynosulfonowego.Roztwór 2,25 g soli czterobutyloamoniowej kwasu io /S/-3-amino-2-keto-l-azetydynosulfonowego w 60 ml dwumetyloformamidu miesza sie w pokojowej temperaturze z 2,4 g kwasu IZf-2-amino^a- {[2-/1,1- dwumetyloetoksy/-2-keto-l-fenyloetoksy]-imino}-4^ dwumetyloetoksy/-2-keto-l-fenyloetoksy]-imino }-4- 15 -tiazolooctowego, 1 g hydroksybenzotriazolu i 1,5 g Po uplywie 12 godzin odparowuje sie rozpuszczal¬ nik pod zmniejszonym cisnieniem, pozostalosc roz¬ puszcza sie w 50 ml acetonu, przesacza i traktuje równowazna iloscia nadfluorobutanosulfonianu po- 2o tasowego, po czym przez dodanie eteru wytraca sie sól podana w tytule przykladu. Surowy produkt oczyszcza sie na kolumnie z zywicy HP-20, eluujac wdda z acetonem (7:3). Otrzymuje sie 1 g produk¬ tu, który topnieje z objawami rozkladu w tempera- 25 turze powyzej 250°C.Przyklad LXVIII. Sól potasowa kwasu [3S /Z/]-3-{[/2-amino-4-tiazolilo/-[/lH-tetrazolilo-5-me- toksy/-imino]-acetylo]-amino} -2-keto-l-azetydyno- sulfonowego. 30 Roztwór 1,9 g soli czterobutyloamoniowej kwasu /S/-3-amino-2-keto-l-azetydynosulfonowego w 60 ml dwumetyloformamidu miesza sie w ciagu 24 godzin z 1,4 g kwasu /Z/-2-amino-tcH[lH-tetrazolilo-5-meto- ksyZ-imino]-4-tiazolooctowego, 0,7 g hydroksybenzo- 35 triazolu i 1,4 g dwucykloheksylokarbodwuimidu, po czym odparowuje sie rozpuszczalnik pod zmniejszo¬ nym cisnieniem, pozostalosc rozpuszcza w aceto¬ nie, odsacza wydzielony mocznik i do przesaczu dodaje równowazna ilosc nadfluorobutanosulfonia- 40 nu potasowego w 10 ml acetonu.Nastepnie przez dodanie 200 ml eteru wytraca sie sól podana w tytule przykladu, odsacza ja i oczy¬ szcza na kolumnie z zywicy HP-20, eluujac woda.Otrzymuje sie 1,05 g produktu, który topnieje z 45 objawami rozkladu w temperaturze powyzej 250°C.Przyklad LXIX. Sól potasowa kwasu [3S/Z/]- -3- {[/2-amino-4-tiazolilo/-i[/fenylometoksy/-imino]-a- cetylo]-amino}-2-keto-l-azetydynosulfonowego. 1,5 g soli czterobutyloamoniowej kwasu /S/-3-ami- 58 no-2-keto-l-azetydynosulfonowego, 1,23 g kwasu IZf- -2-amino-«-[/fenylo-metoksy/-imino]-4-tiazoloocto- wego, 0,57 g hydroksybenzotriazolu i 1,14 g dwucy¬ kloheksylokarbodwuimidu w 60 ml dwumetylofor¬ mamidu miesza sie w pokojowej temperaturze w 55 ciagu 24 godzin, odsacza wytracony mocznik, odpa¬ rowuje rozpuszczalnik i do pozostalosci dodaje ró¬ wnowazna ilosc nadfluorobutanosulfonianu potaso¬ wego w 10 ml i nastepnie 200 ml eteru. Wytracony osad odsacza sie i chromatografuje na kolumnie z -•'• zywicy HP-20, eluujac woda z acetonem (9:1).Otrzymuje sie 1 g soli podanej w tytule przykladu.Produkt topnieje z objawami rozkladu w tempe¬ raturze 200°C.Przyklad LXX. Sól potasowa kwasu [3S/Z/]- 65 -3- {[/2-amino-4-tiazolilo/-[/karbometoksy/-imino]-a- cetylo]-amino}-2-keto-l-azetydynosulfonowego (1:1). 1,3 g soli potasowej kwasu [3S/Z/]-3-{[/2-amiho-4- -tiazolilo/j[[2-/dwufenylometoksy/-2-ketoetoksy]-imi- no]-acetylo]-amino}-2-keto-l-azetydynosulfonowe¬ go (patrz przyklad XXX) miesza sie z 5 ml anizolu i w temperaturze -15°C dodaje 25 ml kwasu trój- fluorooctowego i miesza w ciagu 10 minut, po czym w temperaturze -10°C dodaje sie powoli 100 ml e- teru i nastepnie 50 ml eteru naftowego. Otrzymany osad miesza sie z 20 ml wody, stosujac chlodzenie i dodaje rozcienczonego wodorotlenku potasowego az do uzyskania wartosci pH 5,0. Osad oczyszcza sie chromatografujac na kolumnie z zywicy HP*20, otrzymujac 3,0 g soli podanej w tytule przykladu.Produkt topnieje z objawami rozkladu w tempera¬ turze 230—235°C.Przyklad LXXI. Sól potasowa kwasu [3S/Z/]- • -3- {[/2-amino-4^tiazolilo/-[i[2-keto-/fenylometotay/- -etoksy ]-imino]-acetylo]-amino} -2-keto-l-azetydy¬ nosulfonówego.Sól te otrzymuje sie sposobem podanym w przy¬ kladzie XXVIII, stosujac zamiast kwasa/25/^2-^aroi- no-a- {[2-/dwufenylometoksy/-l,l-dwumetyio^-ke- toetoksy]-imino} -4-tiazolooctowego kwasu /ZA»2-a- mino-a- {[2-keto-2-/fenylometoksy/-etoksy]-imino}- -4-tiazolooctowy. Produkt topnieje z objawami roz¬ kladu w temperaturze okolo 170°C.Przyklad LXXII. Sól potasowa kwasu[3S®]^ -3-{i[[/2-amino-2-ketoetoksy/-imino]-/2-amino-4*-tia- zolilo/-acetylo]-amino} -2-keto-l-azetydynosulfono- wego.Sól te wytwarza sie w sposób podany w przykla¬ dzie XXVIII, ale stosujac zamiast kwasu /Z/-2-ami- no-«-{[2-/dwufenylometoksy/-l,l-dwumetylo-2-keto- etoksy]-imino} -4-tiazolooctowego kwas /Z/-2-amino- ^a^[/2-amino-2-ketoetoksy/-imino]-4-tiazolooctowy.Produkt topnieje z objawami rozkladu w tempe¬ raturze 205—210°C.Przyklad LXXIII. Sól potasowa kwasu [3S /Z/]-3- {[/2-amino-4-tiazolilo/-/hydroksyimino/-acety- lo]-amino}-2-keto-l-azetydynosulfonowego.Roztwór 0,6 g 90% hydroksybenzotriazolu w 100 ml dwumetyloformamidu miesza w ciagu 1 godziny z 10 g sit molekularnych 4A, po czym przesacza i przesacz wlewa do roztworu 0,004 mola soli cztero¬ butyloamoniowej kwasu /S/-3-amino-2-keto-l-aze- tydynosulfonowego w dwumetyloformamidzie, po czym dodaje sie 0,89 g kwasu /Z/-2-amino-a-/hydro- ksyimino/-4-tiazolooctowego, a nastepnie 0,91 dwu¬ cykloheksylokarbodwuimidu. Miesza sie w ciagu okolo 16 godzin, odparowuje pod zmniejszonym ci¬ snieniem, pozostalosc rozpuszcza w 20 ml acetonu, przesacza i dodaje roztwór nadfluorobutanosulfonia¬ nu potasowego/Wytracony osad soli podanej w ty¬ tule przykladu odsacza sie i chromatografuje na zywicy HP-20, otrzymujac 0,44 g produktu, który topnieje w temperaturze powyzej 240°C.Przyklad LXXIV. Sól potasowa kwasu 3-me- toksy-2-keto-3-[/2-tienyloacetylo/-amino]-l-azetydy- nosulfonowego.A. Sól czterobutyloamoniowa kwasu 3-amino-3-me- toksy-2-keto-l-azetydynosulfonowego. 143 mg soli czterobutyloamoniowej kwasu /±/-3-41 126 840 42 -metoksy-3- {[/fenylometoksy/-karbonylo]-amino}-2- keto-1-azetydynosulfonowego (patrz przyklad XLIX) rozpuszcza sie w 15 ml bezwodnego metanolu, do¬ daje 12 mg, to jest 0,1 równowaznika Na2B4O7.10 H2O, a nastepnie 72 mg 10% palladu na weglu i uwodornia pod cisnieniem 1013hP w ciagu 15 minut, po czym odsacza sie katalizator i przesacz odparo¬ wuje pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymuje sie 114 g soli podanej w tytule niniejszego ustepu.B. Sól czterobutyloamoniowa kwasu 3-metoksy-2- keto-3-[/2-tienyloacetylo/-amino]-1-azetydynosulfo- nowego.Do roztworu 102 mg soli otrzymanej w sposób opi¬ sany w poprzednim ustepie w 10 ml bezwodnego acetonitrylu dodaje sie 56,5 ^1 pirydyny i miesza w temperaturze -10°C w atmosferze wysuszonego azotu, po czym wkrapla sie 44-/*1 chlorku.tienylo- acetylu w 1 ml bezwodnego acetonitrylu. Badanie metoda chromatografii cienkowarstwowej wykazu¬ je koniec reakcji po uplywie okolo 15 minut. W5w- czas dodaje sie 4,2 ml 0,5 M fosforanowego roztwo- tu buforowego o wartosci pH 5,5 oraz 8,5 mg (0,1 równowaznika) siarczanu czterobutyloamoniowego i odparowuje glówna czesc rozpuszczalnika pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc rozciencza sie woda, ekstrahuje 3 porcjami po 20 ml chlorku me¬ tylenu, suszy wyciag siarczanem sodowym i odpa¬ rowuje pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 107 mg produktu o konsystencji gumy. Surowy produkt oczyszcza sie na kolumnie z zelu krzemion¬ kowego, eluujac chlorkiem metylenu z metanolem.Otrzymuje sie 66 mg soli podanej w tytule niniej¬ szego ustepu.C. Sól potasowa kwasu 3-metoksy-2-keto-3-[/2- -tienyloacetylo/-amino]-l-azetydynosulfonowego. 154 mg soli otrzymanej w sposób opisany w po¬ przedzajacym ustepie rozpuszcza sie w 3 ml 30% roztworu acetonu w wodzie, podaje na kolumne z zywicy Dowex 50W-X2 (postac K+) i eluuje 30% roztworem wodnym acetonu. Eluat odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 95 mg soli podanej w tytule przykladu. Po liofilizacji produkt ma postac proszku topniejacego w tempe¬ raturze 120—135°C.Analiza. Wzór C10H11N2O6S2K.%C %H %N %S obliczono: 33,51 3,09 7,82 17,89 znaleziono: 33,46 3,08 7,92 17,64.Przyklad LXXV. Sól potasowa kwasu [3S/Z/]- -3-{i[/2-amino-4-tiazoliloM/karboksymetoksy/-imino] -acetylo]-amino}-2-keto-1-azetydynosulfonowego. 0,1 g soli potasowej kwasu [3S/Z/]-3-{[/2-amino-4- -tiazolilo/-[(2-keto-2-/fenylometoksy/-etoksy]-imino]- -acetylo]-amino}-2-keto-l-azetydynosulfonowego. (patrz przyklad LXXI) rozpuszcza sie w mieszani¬ nie 5 ml etanolu i 5 ml wody i w obecnosci 0,2 g 10% palladu na weglu drzewnym uwodornia w po¬ kojowej temperaturze. Po uplywie 2 godzin odsacza sie katalizator i przesacz liofilizuje, otrzymujac sól podana w tytule przykladu. Produkt topnieje z ob¬ jawami rozkladu w temperaturze 235°C.Przyklad LXXVI. Sól potasowa kwasu /S/-3- -{[{/aminokarbonylo/-amino]-2-tienyloacetylo]-ami¬ no} -3-metoksy-2-keto-l-azetydynosulfonowego, izo¬ mer A. 277 mg soli czterobutyloamoniowej kwasu 3-amino^ -3-metoksy-2-keto-l-azetydynosulfonowego (patrz 5 przyklad XLVI, sposób 2, czesc A) rozpuszcza sie w 15 ml bezwodnego acetonitrylu, chlodzi do tempe¬ ratury -20°C, dodaje 71 /*1 (0,888 mmola) pirydyny i 166 mg chlorowodorku /D/-2-amino-4-/2-tienylo/-5- -/4H/-oksazoliny i miesza w ciagu 10 minut, po czym 10 dodaje sie powtórnie 71 ^1 pirydyny i 166 mg chlo¬ rowodorku oksazoliny i miesza w ciagu 10 minut.Nastepnie odparowuje sie rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem i pozostalosc rozpuszcza w mieszaninie wody z acetonem i wprowadza na 15 kolumne z 20 ml zywicy AG 50W-X2 (postac K+, rozdrobnienie 200—400 mesz). Po usunieciu wody z frakcji 2 i 3 otrzymuje sie 248 mg mieszaniny dia- stereoizomerów.— Produkt oczyszcza sie i rozdziela na 130 ml zy¬ wicy Diaion, AG HP-20, eluujac woda. Zbiera sie frakcje po 8 ml i z frakcji 23-28 otrzymuje 30 mg izomeru A, z frakcji 35-45 30 mg izomeru B, a 10 mg produktu z frakcji posrednich laczy sie z pro¬ duktem z pozostalych frakcji, otrzymujac lacznie 35 mg izomeru A i 59 mg izomeru B.Analiza. Wzór CiiHiiN40tSiK.iH20 Izomer A %C %H %N obliczono: 31,05 3,29 13,18 30 znaleziono: 30,95 2,95 12,98 Izomer B obliczono: 31,05 3,29 13,18 15,5%S znaleziono: 31,17 3,09 13,13 15,09%S.Izomer A topnieje w temperaturze 15flf—165°C, a izomer B topnieje z objawami rozkladu w tempe¬ raturze 160—170°C.Przyklad LXXVII. Sól dwupotasowa kwasu 3-metoksy-2-keto-3-[/fenylosulfoacetylo/-amino]-l- 40 -azetydynosulfonowego.Do roztworu 366 mg surowej-soli czterobutyloamo- niowej kwasu 3-amino-3-metoksy-2-keto-l-azetydy- nosulfonowego (patrz przyklad LXXIVA) i 38 mg boraksu w 35 ml bezwodnego acetonitrylu dodaje 45 sie w temperaturze -10°C, mieszajac w atmosferze azotu, 0,53 ml bezwodnej pirydyny i po uplywie 2 minut roztwór 348 mg jednoeterowego komplek¬ su chlorku «-sulfofenyloacetylu w 8 ml acetonitry¬ lu. Po uplywie 20 minut odparowuje sie rozpusz- 50 czalnik pod zmniejszonym cisnieniem i pozostalosc traktuje 35 ml 0,5 M buforowego roztworu fosfo¬ ranu o wartosci pH 5,5 i nastepnie dodaje sie 383 wodorosiarczanu czterobutyloamoniowego i trzykro- nie ekstrahuje chlorkiem metylenu. Wyciag suszy 55 sie siarczanem sodowym i odparowuje, otrzymujac 685 mg surowego produktu.Produkt ten laczy sie z 115 mg surowego pn*- duktu z drugiej, analogicznej próby i oczyszcza na kolumnie z SiliCAR CC-4, eluujac najpierw chlor- «o kiem metylenu, a nastepnie 2%, 4%, 6%, 8% i 10% roztworem metanolu w chlorku metylenu. Produkt stanowi mieszanine (okolo 6:1) racemiczna diaste- reoizomerów soli czterobutyioamoniowej i w celu przeprowadzenia w sól potasowa przepuszcza sie te 65 mieszanine przez zywice Dowex 50W-X2 (postac126 840 43 44 10 K+) eluujac 20% wodnym roztworem acetonu. Po liofilizacji otrzymuje sie 171 mg soli podanej w ty¬ tule przykladu. Produkt topnieje z objawami roz¬ kladu w temperaturze 205—210°C.Analiza. Wzór C12H12N2O9S2K2.H2O %C %H %N %S obliczono: 29,51 2,89 5,74 13,10 znaleziono: 29,45 2,74 5,51 12,82.Przyklad LXXVIII. Sól dwupotasowa kwasu 3- [/karboksyfenyloacetylo/-amino]-3-metoksy-2-ke- to-1-azetydynosulfonowego. 39 mg soli potasowej kwasu 3-{[l,3-dwuketo-2-fe- nylo-3-/fenylometoksy/-propylo]-amino} -3-metok- sy-2-keto-l-azetydynosulfonowego (patrz przyklad 15 LI) rozpuszcza sie w 5 ml metanolu, dodaje 3,9 mg weglanu potasowego i 19 mg 10% palladu na weglu, po czym uwodornia pod cisnieniem atmosfe¬ rycznym. Po odsaczeniu katalizatora przesacz odpa¬ rowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymu- 20 jac 34 mg szklistej pozostalosci, która liofilizuje sie, otrzymujac sól podana w tytule przykladu. Pro¬ dukt stanowi bezpostaciowy proszek, topniejacy z z objawami rozkladu w temperaturze 178—190°C.Analiza. Wzór CuHi2O8N2SK2.0,5H2O 25 %C %H %N %S obliczono: 35,20 3,18 6,32 7,23 znaleziono: 35,51 2,96 6,29 6,92 Przyklad LXXIX. Sól potasowa kwasu [3S/Z/]- -3- {|[/2-amino-4-tiazolilo/-[[2-/l,l-dwumetyloetoksy/- 30 -l-/metylotio/-2-ketoetbksy]-imino]-acetylo]-amino }- -2-keto -1 -azetydynosulfonowego.Sól te wytwarza sie w sposób podany w przykla¬ dzie LXXIII, stosujac zamiast kwasu /Z/-2-amino- -«-/hydroksyimino/-4-tiozolooctowego kwasu /Z/-2-a- 35 minoga- {[2-/l,l-dwumetyloetoksy/-l-/metylotio/-2- ketoetoksy]-imino}-4-tiazolooctowy. Produkt topnie¬ je z objawami rozkladu w temperaturze 130°C.Przyklad LXXX. Sól potasowa kwasu /+/-3- -butoksy-3- {l[/fenylometoksy/-karbonylo]-amino} -2- 40 -keto-1-azetydynosulfonowego.Roztwór 185 mg soli czterobutyloamoniowej kwa¬ su 2-keto-3- {N-chloro-N-[/fenylometoksy/-karbony- lo]-amino} -1-azetydynosulfonowego (patrz przyklad XLIXA) w 1 ml dwumetyloformamidu chlodzi sie 45 do temperatury -78°C, dodaje 3,8 ml 0,73 n roz¬ tworu n-butanolanu litowego w n-butanolu i po uplywie 15 minut dodaje sie 0,5 M buforowego roz¬ tworu KH2PO4 i ekstrahuje 3 porcjami po 40 ml dwuchlorometanu. Wyciag suszy sie nad siarczanem 50 sodowym, przesacza i zateza pod zmniejszonym cis¬ nieniem, otrzymujac 179 mg soli czterobutyloamo¬ niowej. Do roztworu 109 mg tej soli w acetonie dodaje sie 60 mg nadfluorobutanosulfonianu pota¬ sowego w acetonie, odparowuje pod zmniejszonym 55 cisnieniem i do pozostalosci dodaje octanu etylu.Krystaliczny produkt odsacza sie i suszy, otrzymu¬ jac 66 mg soli podanej w tytule przykladu. Pro¬ dukt topnieje z objawami rozkladu w temperatu¬ rze 186,5—187,5°C. 60 Przyklad LXXXI. Sól potasowa kwasu [3+/ /E/]-3-metoksy-3- {[/metoksyimino/^[2-[[/fenylometo- ksy/karbonylo]-amino]-tiazolilo]-acetylo]-amino} - -2-keto-l-azetydynosulfonowego.Zawiesine 0,175 mmola soli czterobutyloamoniowej •s kwasu 3-amino-3-metoksy-2-keto-l-azetydynosulf0- nowego (przyklad XLVI, sposób 2, czesc A) i 0,0175 mmola boraksu w 2 ml dwuchlorometanu chlodzi sie do temperatury 0°C i traktuje 28 fn pirydyny i 0,175 mmola chlorku kwasu /E/-a-/metoksyimino/- -2- {[/fenylometoksy/-karbonylo]-amino} -4-tiazolilo- octowego i po uplywie 1 godziny mieszanine roz¬ ciencza sie dwuchlorometanem i miesza z woda.Organiczna warstwe plucze sie woda i nasyconym roztworem wodnym chlorku sodowego, suszy i od¬ parowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc oczyszcza sie na 20 g zelu krzemionkowego SiliCAR CC4, otrzymujac 43 mg czterobutyloaminy. Produkt ten rozpuszcza sie w 0,5 ml acetonu, dodaje 20 mg nadfluorobutanosulfonianu potasowego w 0,5 ml acetonu i dodajac 3 ml eteru wytraca sól podana w tytule przykladu. Otrzymuje sie 28 mg produk¬ tu, który topnieje z objawami rozkladu w tempe¬ raturze 144—146°C. ^ Przyklad LXXXII. Sól potasowa kwasu [±/ /Z/] -3-metoksy-3- {[/imetoteyiTrffloo/42^^ ksy/-karbonylo]-amino]-4-tiazoHlol-acetylo]-amino} - -2-keto-l-azetydynosulfonowego.Sól te wytwarza sie w sposób opisany w przykla¬ dzie LXXXI, ale stosujac zamiast chlorku kwasu /E/-«-/metoksyimino/-2- {[/fenylometoksy/karbony- lo]-amino}-4-tiazolilooctowego chlorek kwasu /Z/-«- -metoksyimino/-2-{l[/fenylometoksy/-karbonylo]-a- mino}-tiazolilooctowego. Produkt topnieje z obja¬ wami rozkladu w temperaturze 168—172°C.Przyklad LXXXIII. Sól potasowa kwasu 3- - {[/R/]na-[[/4-etylo-2,3-dwuketo-l-piperazynylo/-kar- bonylo]-amino]-fenyloacetylo]-amino} -3-metoksy-2- -keto-1-azetydynosulfonowego.Do roztworu 0,69 mmola soli czterobutyloamonio¬ wej kwasu 3-amino-3-metoksy-2-keto-l-azetydyno- sulfonowego (przyklad XLVI, sposób 2, czesc A w 30 ml bezwodnego acetonitrylu dodaje sie w temperaturze -20°C i w atmosferze azotu 242 pi bezwodnej pirydyny i nastepnie roztwór 352 mg chlorku kwasu /R/-a-{[/4-etylo-2,3-dwuketo-l-pipe- razynylo/-karbonylo]-amino}-fenylooctowego w 4 ml acetonitrylu. Po uplywie 1 godziny dodaje sie jeszcze 84 ^1 pirydyny i 117 mg wyzej wymienio¬ nego chlorku kwasowego w 1 ml acetonitrylu, mie¬ sza sie w ciagu 20 minut, rozciencza 24 ml 0,5 M roztworu KH2PO4 o wartosci pH 5,5 i odparowuje acetonitryl pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostaly wodny roztwór ekstrahuje sie 3 razy chlorkiem me¬ tylenu, wyciagi suszy nad Na2S04 i odparowuje, otrzymujac 546 mg pozostalosci. Pozostalosc podaje sie na kolumne z zelu krzemionkowego, eluujac najpierw chlorkiem metylenu i nastepnie 2%, 4% i 6% roztworem metanolu w chlorku metylenu. W 2 frakcjach otrzymuje sie 285 mg i 173 mg soli czte¬ robutyloamoniowej kwasu podanego w tytule przy¬ kladu.W celu przeprowadzenia tej soli w sól potasowa, frakcje zawierajaca 173 mg soli kieruje sie na ko¬ lumne z 4,5 g zywicy Dowex 50-X2 (postac K+) elu¬ ujac wodnym roztworem acetonu. Otrzymuje sie 119 mg produktu. 104 mg tej soli w roztworze wod¬ nym podaje sie na kolumne z zywicy HP 20-AG i eluujac woda, 5% i 10% roztworem wodnym ace-1261 45 tonu otrzymuje sie 60 mg produktu, stanowiacego mieszanine diastereoizomerów (okolo 1:1). Po lio¬ filizacji otrzymuje sie produkt topniejacy z obja¬ wami rozkladu w temperaturze 171—172°C.Przyklad LXXXIV. Sól czterobutyloamoniowa 5 N-/3-butoksy-2-keto-l-sulfo-3-azetydynylo/-2-feny- loacetamidu.Zwiazek ten wytwarza sie w sposób podany w przy¬ kladzie LXXX, ale stosujac zamiast soli czterobu- tyloamoniowej kwasu 2-keto-3-{N-chloro-N-[/feny- 10 lometoksy/karbonylo]-amino}-l-azetydynosulfono- wego sól czterobutyloamoniowa N-chloro-N-/2-keto- -1-sulfo-3-azetydynylo/-2-fenyloacetamidu (patrz przyklad XLVIIA, w którym opisano wytwarzanie odpowiedniej soli potasowej). Produkt ma konsy¬ stencje oleista. NMR (CDCls): 3,62 (s, 2H, CeHsCHg), 4,03 (ABq, 2H, §=7cps, C-4 CH*, 6,98 (s, 1H, NH) i 7,30 ppm (s, 5H, CeHs).Przyklad LXXXV. Sól potasowa kwasu /R/- 2Q -3-metoksy-2-keto-3-[/fenyloacetylo/amino]-1-azety- dynosulfonowego.Roztwór zwiazku kompleksowego dwumetyloforma- midu z trójtlenkiem siarki majacy stezenie 1 M, wytwarza sie dodajac powoli chlorosulfonian trój- 25 metylosililowy do dwumetyloformamidu w tempe¬ raturze 0°C i nastepnie utrzymujac mieszanine w ciagu 30 minut, w temperaturze 0°-25°C, pod cis¬ nieniem 13hPa. 50 mg /R/-N-/3-metoksy-2-keto-l- -azetydynylo/-fenyloacetamidu rozpuszcza sie w at- 30 mosferze argonu*w 0,2 ml bezwodnego dwumetylo¬ formamidu, chlodzi do temperatury 0°C i dodaje 0,428 ml zimnego IM roztworu kompleksu dwu¬ metyloformamidu z trójtlenkiem siarki, po czym miesza sie w ciagu 2 godzin i wlewa do 15 ml 0,5 35 M roztworu KH2PO4.Otrzymany roztwór ekstrahuje sie dwukrotnie dwuchlorometanem, wyciag odrzuca i do pozosta¬ losci dodaje 73 mg wodorosiarczanu czterobutylo- amoniowego, po czym ekstrahuje 3 porcjami po 10 a$ ml dwuchlorometanu. Po odparowaniu rozpuszczal¬ nika otrzymuje sie pozostalosc o konsystencji lep¬ kiego oleju. Produkt ten chromatografuje sie na ze¬ lu krzemionkowym, eluujac 2% roztworem metano¬ lu w dwuchlorometanie. Otrzymuje sie 34 mg soli 45 czterobutyloamoniowej kwasu /R/-3-metóksy-2-ke- to-3H[/fenyloacetylo/-amino]-l-azetydynosulfonowe- go, z której na kolumnie z zywicy Dowex 50W-X2 (postac K+, 10 równowazników) otrzymuje sie od¬ powiednia sól potasowa. Po liofilizacji wodnego e- 50 luatu otrzymuje sie produkt, który topnieje z obja¬ wami rozkladu w temperaturze 130°C; [a]D +52° (c^=0,5 w wodzie).Przyklad LXXXVI. Sól potasowa kwasu /S/- -3-{![[[/l-etylo-4-hydroksy-3-metylo-lH-pirazolo[3,4- 55 -b]pirydynylo-5/-karbonylo]-amino]-fenylóacetylo]- -amino } -2^keto-l^azeitydynysiulfonowego.Sól te wytwarza sie w sposób podany w przykla¬ dzie LXXIII, ale stosujac zamiast kwasu /Z/-2-ami- tno-«-/hydroksyimino/-4-tiazolooctowego kwas «-{[/ w l-etylo-4-hydroksy-3-metylo-lH-pirazolo[3,4-b]piry- dynylo-5/-karbonylo]-amino} -benzenooctowy. Pro¬ dukt z objawami rozkladu w temperaturze 233— —236°C.Przyklad LXXXVII. Sól potasowa kwasu 3 «* 46 -acetyloamino-3-metoksy-2-keto-l-azetydynosulfono- wego.A. 3-acetyloamino-1-/l-karboksy-2-metylo-/propy- lo/]-3R/-3-metoksy-2-ketoazetydyna.I)o wodnego roztworu 650 mg kwasu /6R-cis/-7- acetyloamino-7-metoksy-3-metylo-8-keto-5-tia-l-a- zabicyklo[4,2,0]okteno-2-karboksylowego-2 i 191 wo¬ doroweglanu sodowego dodaje sie 11 ml zawiesiny zawierajacej w 1 ml wody 0,6 g technicznego niklu Raneya, przemytego uprzednio woda do odczynu obojetnego, po czym mieszanine umieszcza sie w 0- grzanej do temperatury 170°C kapieli olejowej i utrzymuje w stanie wrzenie pod chlodnica zwrot¬ na w ciagu 15 minut, zachowujac temperature ka¬ pieli 150—170°C.Nastepnie mieszanine chlodzi sie szybko w kapieli lodowej, odsacza katalizator stosujac na saczku warstwe celitu i przesacz, którego wartosc pH wy¬ nosi 11, zakwasza In kwasem solnym do wartosci pH 2.Nastepnie wodny roztwór ekstrahuje sie piecio¬ krotnym octanem etylu, polaczone wyciagi suszy nad Na*S04 i odparowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem otrzymujac 487 mg olei¬ stego produktu. Produkt ten chromatografuje sie na zelu krzemionkowym, eluujac chloroformem i otrzymuje sie 381 mg pochodnej azetydyny poda¬ nej w tytule niniejszego ustepu. Produkt ma kon¬ systencje oleista.B. 3-acetyloamino-l^[l-/acetyloksy/-2-metylo-/pro- pylo/]-/3R/-metoksy-2-ketoazetydyna. 464 mg produktu wytworzonego w sposób podany w ustepie A rozpuszcza sie w 15 ml bezwodnego acetonitrylu i przez roztwór przepuszcza w ciagu 15 minut argon, po czym dodaje sie 359 mg octanu miedzi, miesza w ciagu 1 minuty, w celu rozpuszcze¬ nia dodanej soli i nastepnie dodaje 797 mg cztero- octanu olowiu. Kontynuujac przepuszczanie argonu ogrzewa sie mieszanine przez zanurzenia kolby w kapieli olejowej o temperaturze 55—65°C i utrzy¬ muje w tej kapieli w ciagu 15 minut, po czym chlodzi do temperatury pokojowej i przesacza przez warstwe celitu, przemywajac saczek dokladnie ace- tonitrylem. Z przesacza wraz z popluczynami odpa¬ rowuje sie rozpuszczalnik pod zmniejszonym cis¬ nieniem, pozostalosc rozpuszcza w wodzie i ekstra¬ huje czterokrotnie octanem etylu. Polaczone wycia¬ gi suszy sie nad Na2S04 i odparowuje rozpuszczal¬ nik pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac jako oleista pozostalosc 382 mg produktu podanego w ty¬ tule tego ustepu.C. /R/-N-/3-metoksy-2-keto-l-azetydynylo/-ace- tamid.Produkt otrzymany w sposób podany w ustepie B rozpuszcza sie w mieszaninie 10 ml metanolu i ml wody, chlodzi w kapieli z metanolu i lodu do temperatury od -15°C od -10°C i dodaje 194 mg weglanu potasowego i nastepnie 53 mg wodorku borosodowego. Miesza sie w temperaturze —15°C do -8°C w ciagu 110 minut i odparowuje rozpusz- czanik pod zmniejszonym cisnieniem.Pozostalosc rozpuszcza sie w wodzie, zakwasza za pomoca In kwasu solnego do wartosci pH 6 i dokladnie ekstrahuje octanem etylu. Wyciag su-126 840 47 48 szy sie nad Na2SCU i dparowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 224 mg oleistej pozostalosci. Produkt ten chromatografu- je sie na zelu krzemionkowym, eluujac metanolem z chlorkiem metylenu (5:95) i otrzymuje sie 169 mg amidu podanego w tytule niniejszego ustepu.Oleisty produkt przekrystalizowuje sie z eterem z pentanem, otrzymujac 13.1 mg produktu topnie¬ jacego w 106—112°C i ulegajacego spiekaniu w tem¬ peraturze 103,5°C.D. Sól potasowa kwasu /R/-3-acetyloamino-3-me- toksy-2-keto-l-azetydynosulfonowego. 50 mg produktu otrzymanego sposobem podanym w poprzedzajacym ustepie umieszcza sie w kolbie w atmosferze argonu, chlodzi do temperatury 0°F, dodaje 0,95 ml 1 M roztworu kompleksu dwume- tyloformamidu z trójtlenkiem siarki w dwumety- loformamidzie i miesza w ciagu 15 minut, po czym wlewa mieszanine do 40 ml 0,5 n roztworu K2HPO4 i ekstrahuje 2 porcjami po 10 ml chlorku metylenu. Nastepnie do wodnego roztworu doda¬ je sie 1,2 równowaznika siarczanu czterobutyloamp- niowego i ekstrahuje 4 porcjami po 10 ml chlorku metylenu. Wyciagi suszy sie nad NaiSCU i odpa¬ rowuje, otrzymujac 39 mg produktu. Otrzymana sól czterobutyloamoniowa przeprowadza sie w sól potasowa podana w tytule niniejszego ustepu chromatografujac na kolumnie z zywicy Dowex 50X-2 (postac K+). Eluuje sie woda i po odparo¬ waniu eluatu otrzymuje 19 mg produktu, które¬ go widmo magnetycznego rezonansu jadrowego jest identyczne z widmem produktu otrzymanego sposobem podanym w przykladzie XLVI, IB oraz produktu pochodzenia naturalnego.Przyklad LXXXVIII. Sól potasowa kwasu /±/-3-[/azydofenyloacetylo/-amino]-3-metoksy-2-ke- to-1-azetydynosulfonowego.A. Sól czterobutyloamoniowa kwasu /±/-3-[/azydo- fenyloacetyló/-amino]-3-metoksy-2-keto-l-azetydy- nosulfonowego. 202 mg soli czterobutyloamoniowej kwasu 3-ami- no-3-metoksy-2-keto-l-azetydynosulfonowego (patrz przyklad LXXIVA) rozpuszcza sie w 20 ml bez¬ wodnego acetonitrylu, chlodzi do temperatury —20°C i energicznie mieszajac w atmosferze wy¬ suszonego azotu dodaje 167 pi bezwodnej pirydy¬ ny i 98 fn chlorku a-azedofenyloacetylu. Po uply¬ wie 20 minut dodaje sie 121 ml 0,5 M roztworu KH2PO4 o wartosci pH 5,5 i odparowuje acetoni- tryl pod zmniejszonym cisnieniem. Wodna pozo¬ stalosc ekstrahuje sie trzykrotnie chlorkiem mety¬ lenu, wyciag suszy nad Na2S04 i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 281 mg su¬ rowego produktu o konsystencji gumy.Produkt ten oczyszcza sie chromatograficznie na kolumnie z 30 g zelu krzemionkowego, eluujac chlorkiem metylenu i mieszanina chlorku z me¬ tanolem, zawierajaca do 6% metanolu. Otrzymuje sie 231 mg soli podanej w tytule tego ustepu.B. Sól potasowa kwasu /±/-3-[/azydofenyloacety- lo/-amino]-3-metoksy-2-keto-l-azetydynosulfono- wego. 231 mg soli otrzymanej w sposób podany w po¬ przednim ustepie rozpuszcza sie w 15 ml 30% roz¬ tworu acetonu w wodzie i przepuszcza przez ko¬ lumne z 3 ml zywicy Dowex 50W-X2 (postac K+), eluujac woda. Eluat w calosci odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 168 mg bez- 5 barwnej, szklistej pozostalosci, bedacej mieszani¬ na 1:1 diastereoizomerów zwiazku podanego w ty¬ tule przykladu.Wodny roztwór produktu przepuszcza sie przez kolumne z 60 ml zywicy HP-20AG i eluujac woda 10 z acetonem (9:1) otrzymuje sie 71 mg mieszaniny diastereoizomerów 1:1 oraz 70 mg niieszaniny 1:3-.Mieszanine 1:1 liofilizuje sie i suszy produkt w temperaturze 40°C pod zmniejszonym cisnieniem otrzymujac produkt w postaci pólwodzian, topnie- 15 jacy z objawami rozkladu w temperaturze 130°C Analiza. Wzór CuHiiNbOsK.0,5 H2O.•/•C %H •/tN*/tó obliczono: 35,90 3,26 17,45 7#8 20 znaleziono: 35,94 3,07 17,24 8,02.Przyklad LXXXIX. Sól potasowa kwasu 3- -[/azydofenyloacetylo/-amino]-3-metoksy-24ceto-l- azetydynosulfonowego, izomer A. Racemiczna mie¬ szanine 1:3 diastereoizomerów otrzymana w spo- 25 sób podany w przykladzie LXXXVHIB; pozosta¬ wia sie w deuterowanej wodzie w temperaturze pokojowej i po odstaniu chlodzi, odsacza wykry¬ stalizowany izomer A, a macierzysty lug odparo¬ wuje sie, otrzymujac 28 mg krystalicznego pró- 30 duktu, który po wysuszeniu pod zmniejszonym cisnieniem w temperaturze 40°C otrzymuje sie pro¬ dukt krystalizujacy z 0,5 mola ciezkiej wody. Top¬ nieje on z objawami rozkladu w temperaturze 130°C. 35 Przyklad XC. Sól potasowa kwasu [3±/R*/]- -3-{[[[4-etylo-2,3-dwuketo-l-piperazynylo/-karbo- nylo]-amino]-fenyloacetylo]-amino}-3-metoksy-2- -keto-1-azetydynosulfonowego.Do ochlodzonego do temperatury -20°C roztworu 40 0,69 mmola soli czterobutyloamoniowej kwasu 3- -amino-3-metoksy-2-keto-l-azetydynosulfonowego (przyklad LXXIV A) w 30 ml bezwodnego aceto¬ nitrylu dodaje sie mieszajac w atmosferze azotu 242 yul bezwodnej pirydyny i nastepnie roztwór 352 45 mg chlorku kwasu /R/-«-{[/4-etylo-2,3-dwuketo-l- -piperazynylo/-karbonylo]-amino }-fenylooctowego w 4 ml acetonitrylu i po uplywie 1 godziny dodaje jeszcze 84 ji\ pirydyny oraz 117 mg chlorku kwaso¬ wego w 1 ml acetonitrylu. Miesza sie w ciagu 50 20 minut, rozciencza 24 ml 0,5 M roztworu KH2PO4 o wartosci pH 5,5 i odparowuje acetonitryl pod zmniejszonym cisnieniem.Wodna pozostalosc ekstrahuje sie trzykrotnie chlorkiem metylenu, wyciagi suszy nad Na2S04 i 55 odparowuje, otrzymujac 546 mg pozostalosci, która przepuszcza sie przez kolumne z zelu krzemion¬ kowego, eluujac najpierw chlorkiem metylenu i nastepnie 2°/o i 4%, a na koniec 6°/o roztworem metanolu w chlorku metylenu. Otrzymuje sie 2 60 frakcje oczyszczonej soli czterobutyloamoniowej, mianowicie 285 mg i 173 mg.Druga z tych porcji przeprowadza sie przez ko¬ lumne z 4,5 g zywicy Dowex 50-X2 (postac K+), eluujac acetonem z woda i otrzymuje sie 119 mg 65 soli potasowej podanej w tytule przykladu. 104 mg /126 840 49 50 tej soli podaje sie w wodnym roztworze na ko¬ lumne z zywicy HP20-AG i eluujac kolejno woda 5% roztworem acetonu w wodzie i 10% roztwo¬ rem acetonu w wodzie otrzymuje sie 60 mg pro¬ duktu stanowiacego mieszanine diastereoizomerów okolo 1:1 oraz 21 mg mieszaniny diastereizomerów okolo 9:1. Z mieszaniny 1:1 przez liofilizacje otrzy¬ muje sie sól podana w tytule przykladu, topnie¬ jaca z objawami rozkladu w temperaturze 171— —172°C.Analiza. Wzór C19H22N5O9SK.H2O %C VoH MN %S obliczono: 41,23 4,37 12,65 5,78 znaleziono: 41,39 4,12 12,58 5,63.Przez liofilizacje mieszaniny 9:1 (21 mg) otrzymu¬ je sie produkt, który topnieje z objawami rozkla¬ du w temperaturze 171—172°C.Analiza. Wzór C19H22N5O9SK.H2O •/oC •/oH %N obliczono: 41,23 4,37 12,65 znaleziono: 41,43 4,11 12,28.Frakcje soli czterobutyloamoniowej w ilosci 285 mg podaje sie na kolumne z zywicy Dowex 50-X2 (postac K+), otrzymujac 145 mg soli potasowej, która laczy sie z 15 mg pozostalymi z wspomnia¬ nej wyzej porcji 119 mg soli potasowej i przepu¬ szcza przez kolumne mieszaniny diastereoizome¬ rów okolo 1:1 oraz dalsze 42 mg mieszaniny dia¬ stereoizomerów okolo 9:1. Lacznie otrzymuje sie 91 mg mieszaniny 1:1 oraz 63 mg mieszaniny 9:1.Przyklad XCI. Sól potasowa kwasu [3S/Z/]- -3-{[/metoksyimino/-[2-[i[/fenylometoksy/-karbony- lo]-amino]-4-tiazolilol-acetylo]-amino}-2-keto-l- azetydynosulfonowego.Do roztworu 0,170 mmola i czterobutyloamonio¬ wej kwasu /S/-3-amino-2-keto-l-azetydynosulfono- wego (patrz przyklad VI A) i 0,170 mmola boraksu w 2 ml chlorku metylenu dodaje sie w tempera¬ turze 0°C 62 /ii pirydyny i 0,51 mmola chlorku kwasu /Z/Ha-/metoksyimino/-2- {[/fenylometoksy/- karbonylo]-amino}-4-tiazolooctowego i miesza w ciagu 40 minut, po czym rozciencza chlorkiem me¬ tylenu i woda, a nastepnie dodaje 5,1 m 0,1 M roztworu siarczanu czterobutyloamoniowego o war¬ tosci pH 4. Warstwe organiczna oddziela sie, plu¬ cze woda zakwaszona do wartosci pH 2, woda o wartosci pH 7 i nasyconym roztworem wodnym chlorku sodowego, suszy nad Na«S04, przesacza i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem.Pozostalosc oczyszcza sie na kolumnie z 10 ml zelu krzemionkowego SiliCAR CC-4, eluujac 10% roztworem metanolu w chlorku metylenu. Otrzy¬ mana sól czterobutyloamoniowa rozpuszcza sie w acetonie z woda i kieruje na kolumne z 8 ml zy¬ wicy AG 50W-X2 (postac K+), eluujac woda. Po odparowaniu wody z frakcji 1 i 2 otrzymuje sie 40 mg soli podanej w tytule przykladu. Produkt top¬ nieje z objawami rozkladu w temperaturze 172— —174°C.Analiza. Wzór C17H16N5O8S2K.H2O. •/oC •/•!! %N •/•S obliczono: 37,74 3,33 12,99 11,87 znaleziono: 37,95 3,30 12,73 11,53 Przyklad XCII. Sól potasowa kwasu /±/-3- -butoksy-2-keto-3-[/fenyloacetylo/-amino]-l-azety- dynosulfonowego.A. Sól czterobutyloamoniowa kwasu 3-[chloro-/fe- 5 nyloacetylo/-amino]-2-keto-l-azetydynosulfonowe- go.Roztwór 350 mg soli czterobutyloamoniowej kwasu /S/-2-keto-3- {[/fenylometoksy/-karbonylo]- -amino} -1-azetydynosulfonowego (patrz przyklad 10 IV) w 3 ml chlorku metylenu dodaje sie do za¬ wiesiny 1,27 g boraksu w 4,27 ml 5,25% roztworu wodnego podchlorynu sodowego i 20 ml wody w temperaturze 0°C. Po uplywie 1 godziny dodaje sie 25 ml 0,5 M roztworu KH2PO4 i ekstrahuje 3 15 porcjami po 50 ml chlorku metylenu. Wyciagi su¬ szy sie nad Na*SC)4, przesacza i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 344 mg soli podanej w tytule niniejszego ustepu.B. Sól czterobutyloamoniowa kwasu ,/±/-3-butok- 20 sy-2-keto-3-[/fenyloacetylo/-amino]-l-azetydynosul- fonowego. 344 mg soli otrzymanej w sposób podany w uste¬ pie A rozpuszcza sie w 5 ml dwumetyloformamidu i dodaje do 6 ml 0,73 M roztworu n-butanolu li- 25 towego w n-butanolu z dodatkiem 1 ml dwume¬ tyloformamidu, utrzymujac mieszanine w tem¬ peraturze —78°C, w atmosferze obojetnego gazu i po uplywie 10 minut rozciencza sie lj7»5 ml 0,5 M roztworu KHaP04. Na- 30 stepnie ekstrahuje sie trzykrotnie chlorkiem me¬ tylenu, wyciagi suszy nad NasSCh, przesacza i od¬ parowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnie¬ niem. Pozostalosc oczyszcza sie na 80 g zelu krze¬ mionkowego SiliCAR CC-4, eluujac 4—8% roztwo- 35 rem metanolu w chlorku metylenu. Otrzymuje sie 130 mg soli podanej w tytule niniejszego ustepu.C. Sól potasowa kwasu /±/-3-butoksy-2-keto-3-[/fe- nyloacetylo/-amino]-l-azetydynosulfonowego. 43 mg soli otrzymanej w sposób podany w uste- 40 pie B rozpuszcza sie w mieszaninie wody z aceto¬ nem (9:1) i podaje na kolumne z 5 g zywicy Do- wex AGMP 50W-X2 o rozdrobnieniu 100—200mesz i w postaci K+, eluujac woda. Eluat odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 20 mg soli podanej w tytule przykladu. Produkt top¬ nieje w temperaturze 122—125°C.Analiza. Wzór Ci5Hi«N«O6SK.0,5 H2O %C •/•!! •/•N •/tS 50 obliczono: 44,66 4,96 6,95 7,94 znaleziono: 44,77 4,76 6,76 7,75.Przyklad XCIII. Sól potasowa kwasu /±/-3- -etóksy-2-keto-3-([/fenyloacetylo/-amino]-l-azetydy- nosulfonowego. 55 Roztwór 200 mg soli czterobutyloamoniowej kwa¬ su 3-[chloro-/fenyloacetylo/-amino]-2-keto-l-azety- dynosulfonowego (patrz przyklad XCII A) w 4 ml dwumetyloformamidu dodaje sie w temperaturze —78°C i w atmosferze obojetnego gazu do 12,20 «o ml 0,5 M roztworu etanolu litowego w etanolu i po uplywie 10 minut rozciencza 15 ml 0,5 M roztworu KH2PO4, po czym ekstrahuje trzykrot¬ nie chlorkiem metylenu. Wyciag suszy sie nad Na2S04, przesacza, odparowuje rozpuszczalnik pod •5 zmniejszonym cisnieniem i pozostalosc oczyszcza 45126 840 51 sie na 20 g zelu krzemionkowego SiliCAR CC-4, eluujac 2°/o roztworem metanolu w chlorku me¬ tylenu. Otrzymuje sie 40 mg soli czterobutyloa- moniowej, która przeprowadza sie w sól potaso¬ wa podana w tytule przykladu w ten sposób, ze rozpuszcza sie jaNw mieszaninie wody z acetonem (9:1) i przepuszcza przez kolumne z 5 g zywicy Dowex AGMP 50W-X2, postac K+, rozdrobnienie 100—200 mesz. Eluuje sie woda, eluat odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem i otrzymuje 25 mg produktu o temperaturze 94—96°C.Analiza. Wzór C18H15N2O6SK. */oC %H »/oN VoS obliczono: 42,62 4,10 7,65 8,74 znaleziono: 40,36 3,66 6,77 8,44.Przyklad XCIV. Sól potasowa kwasu [3± /Z/]-3- {[/2-amino-4-tiazolilo/-/metoksyimino/-ace- tylo]-amino}-3-metoksy-2-keto-l-azetydynosulfo- wego.Sól czterobutyloamoniowa kwasu 3-amino-3-me- toksy-2-keto-l-azetydynosulfonowego (patrz przy¬ klad XLVI, sposób 2A) rozpuszcza sie w 20 ml acetonitrylu z dodatkiem 1 ml pirydyny i energi¬ cznie mieszajac w temperaturze —5°—0°C do¬ daje do zawiesiny chlorku kwasu /Z/-a/metoksy- imino/-2-amino-4-tiazolilooctowego w 20 ml aceto¬ nitrylu. Miesza sie na zimno w ciagu 1 godziny, rozciencza 100 ml 0,5 M roztworu KH2PO4 (war¬ tosc pH mieszaniny 4,8) i odparowuje rozpuszczal¬ nik pod zmniejszonym cisnieniem.Pozostalosc rozpuszcza sie w mozliwie malej ilo¬ sci wody ze sladami acetonu i chromatografuje na 200 ml zywicy AG 50W-X2, postac K+, rozdrob¬ nienie 100—200 mesz, eluujac woda. Otrzymany surowy produkt podany w tytule przykladu oczy¬ szcza sie na 200 ml zywicy HP-20, eluujac woda i otrzymuje sie 59 mg produktu, który po roz¬ cieraniu z acetonitrylem i eterem i nastepnie dwu¬ krotnie z eterem stanowi bezpostaciowy proszek, który topnieje i rozklada sie w temperaturze 150 °C.Analiza. Wzór C10H12N5O7SK. •/oC %H */oN o/oS %K obliczono: 28,77 2,90 16,78 15,36 9,37 znaleziono: 27,77 2,82 15,87 13,63 10,11.Przyklad XCV. Sól potasowa kwasu [3R IRI* i 3S/S/*]-3- {[[/aminokarbonylo/-amino]-feny- loacetylo] -amino} -3-metoksy-2-keto-l-azetydyno- sulfonowego.A. Wewnetrzna sól kwasu /±/-3-[/aminofenyloa- cetylo/-amino]-3-metoksy-2-keto-l-azetydynosulfo- nowego. 209 mg soli potasowej kwasu /±/-3-[/azydofenylo- acetylo/-amino]-3-metoksy-2-keto-l-azetydynosul- fonowego (patrz przyklad LXXXVIII) rozpuszcza sie w 60 ml bezwodnego etanolu, dodaje 0,6 ml bezwodnego kwasu trójfluorooctowego i 105 mg 10% palladu na weglu i uwodornia w ciagu 1 go¬ dziny, po czym odsacza katalizator i przesacz od¬ parowuje pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymu¬ jac 271 mg surowego produktu podanego w tytu¬ le niniejszego ustepu.B. Sól potasowa kwasu [3R/R*/ i 3S/S*/]-3-{[[/a- 52 minokarbonylo/-amino] -fenyloacetylo]-amino} -3- metoksy-2-keto-l-azetydynosulfonowego. 271 mg soli wytworzonej w sposób podany w po- 5 przednim ustepie rozpuszcza sie w 6,5 ml wody, dodaje 87 mg cyjanianu potasowego i miesza w pokojowej temperaturze w ciagu 3 godzin, po czym zateza pod zmniejszonym cisnieniem do ob¬ jetosci okolo 2 ml i chromatografuje na 100 ml 10 zywicy HP 20-AG, eluujac woda. Po liofilizacji o- trzymuje sie 29 mg izomeru A soli podanej w ty¬ tule przykladu. Produkt topnieje z objawami roz¬ kladu w temperaturze 160°C.Analiza. Wzór C1SH15N4O7SK.H2O 15 MC«/oH VoN %S obliczono: 36,44 3,99 13,07 7,48 znaleziono; 36,35 3,79 12,81 7,32.Przyklad XCVI. Sól potasowa kwasu [3R /S*/ i 3S/R*/]-3- {[[/aminokarbonylo/-amino]-feny- 20 loacetylo]-amino} -3-metqksy-2-keto-l-azetydyno- sulfonowego.Produkt ten, bedacy diastereoizomerem zwiazku wytworzonego sposobem opisanym w przykladzie XCV, wytwarza sie równoczesnie w procesie po- 25 danym w przykladzie XCV. Po liofilizacji produkt topnieje z objawami rozkladu w temperaturze 160°C.Analiza. Wzór CisHi5N407SK.l,5H* »/oC VoH %N %S 30 obliczono: 35,69 1,14 12,81 7,33 znaleziono: 35,98 3,87 12,50 7,32.Przyklad XCVII. Sól potasowa kwasu [3± /S*/]-3-metoksy-3- {[[[[2-keto-3^[/fenylornetyleno/- -amino]-l-imidazolidynylo]-karbonylo]-amino]-2- 35 -tienyloacetylo]-amino}-2-keto-l-azetydynosulfono- wego. 306 mg surowej soli czterobutyloamoniowej kwasu 3-amino-3-metoksy-2-keto-l-azetydynosulfonowego, zawierajacego 274 mg czystego zwiazku, wytworzo- 40 nego sposobem opisanym w przykladzie LXXIV, rozpuszcza sie w 20 ml bezwodnego acetonitrylu i w temperaturze —30°C, w atmosferze azotu, do¬ daje sie 0,30 ml (3,72 mmola) bezwodnej pirydy¬ ny i nastepnie 484 mg chlorku kwasu /S/-{[[2-ke- 45 to-3-fenylometyleno/-amino] -1-imidazolidynylo]- -karbonylo]-amino} -2-tienylooctowego, czesciowo rozpuszczonego w 10 ml bezwodnego acetonitrylu, po czym miesza sie, zezwalajac, aby w ciagu 1 go¬ dziny temperatura mieszaniny wzrosla do 0°C. 50 Nastepnie rozciencza sie duza iloscia chlorku metylenu, dodaje 22 ml 0,5 M roztworu KH2PO4 o wartosci pH 5,5 i wodna warstwe plucze chlor¬ kiem metylenu. Popluczyny i roztwór w chlorku metylenu suszy sie nad NasS04 i odparowuje, ot- 55 rzymujac 508 mg pozostalosci, która chromatogra¬ fuje sie na 50 g zelu krzemionkowego SiliCAR CC-4, eluujac chlorkiem metylenu i nastepnie 2% i 4*/o roztworem metanolu w chlorku metylenu.Otrzymuje sie 251 mg soli czterobutyloamoniowej 60 która przeprowadza sie w sól potasowa podana w tytule przykladu.W tym celu rozpuszcza sie 251 mg pozostalosci w acetonie i dodaje roztwór 107 mg soli potaso¬ wej kwasu nadfluorobutanosulfonowego w kilku w mililitrach acetonu, po czym przez dodanie octa-126 840 53 54 nu etylu wytraca sie osad, odsacza go i suszy pod zmniejszonym cisnieniem w temperaturze 40°C w ciagu 2 godzin, otrzymujac zadana sól potasowa w postaci mieszaniny (okolo 1:2) obu diastereoizome- rów. Otrzymuje sie 95 mg produktu, który topnie¬ je z objawami rozkladu w temperaturze 200°C.Analiza. Wzór C21H21N6O8S2K. °/oC %H %N %S obliczono: 42,85 3,60 14,28 10,87 znaleziono: 43,02 3,74 13,94 10,71.Przyklad XCVIII. Sól potasowa kwasu /+- -cis/-4-metylo-2-keto-3- {[/fenylometoksy/-karbony- lo]-amino }-1-azetydynosulfonowego.A. Amid N-benzyloksy-III-rzed.butoksykarbonylo- allotreoniny. 6,9 g d,l-III-rzed.butoksykarbonyloallotreoniny i wolna amine, wytworzona z 5,3 g chlorowodorku o-benzylohydroksyloaminy (okolo 0,033 mmola) przez dzialanie wodoroweglanem sodowym w oc¬ tanie etylu, rozpuszcza sie w 80 ml czterowodóro- furanu i traktuje 4,82 g N-hydroksybenzotriazolu i 6,5 g dwucykloheksylokarbodwuimidu w 20 ml czterowodorofuranu, po czym miesza sie w ciagu 16 godzin w temperaturze pokojowej, przesacza i zateza pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc chromatografuje sie na kolumnie z 400 ml zelu krzemionkowego, eluujac 5—10% roztworem octa¬ nu etylu w chloroformie. Zbiera sie frakcje po 200 ml i z frakcji 7—22 otrzymuje sie 6,8 g zwia¬ zku podanego w tytule przykladu.B. /±-cis/-N-benzyloksy-3-III-rzed.butoksykarbo- nyloamino-4-metyloazetydynon.Roztwór 6,8 g amidu otrzymanego w sposób po¬ dany w ustepie A, 5,24 g trójfenylofosfiny i 3,2 g azodwukarboksylanu dwuetylowego w 200 ml czte¬ rowodorofuranu miesza sie w ciagu 16 godzin, po czym odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem i pozostalosc chromatografuje na kolumnie z 50 ml zelu krzemionkowego, eluujac chlorkiem metylenu.Otrzymany produkt przekrystalizowuje sie z ete¬ ru, uzyskujac 2,65 g produktu podanego w tytule niniejszego ustepu. Lug macierzysty po krystaliza¬ cji miesza sie z innymi frakcjami eluatu i po od¬ parowaniu uzyskuje jeszcze 0,6 g produktu. Prób¬ ka produktu przekrystalizowana dwukrotnie z ete¬ ru (—20°C) topnieje w temperaturze 140—142°C.C. /±-cis/-3-III-rzed.butoksykarbonyloamino-l-hy- droksy-4-metyloazetydynon. 3,2 g ketonu otrzymanego w sposób podany w po¬ przednim ustepie rozpuszcza sie w 200 ml 95% eta¬ nolu i uwodornia mieszajac w atmosferze wodoru, w obecnosci 0,7 g 10% palladu na weglu drzew¬ nym. Po uplywie 40 minut i pobraniu 249 ml wo¬ doru odsacza sie katalizator, przesacz odparowuje i pozostalosc rozciera z eterem, otrzymujac w 2 partiach lacznie 2,05 g ketonu podanego w tytu¬ le niniejszego ustepu. Produkt topnieje w tem¬ peraturze 134—136°C.D. /±-cis/-3-rzed.butoksykarbonyloamino-4-mety- loazetydynon.Roztwór 2,05 g cis-3-III-rzed.butoksykarbonyloa- mino-l-hydroksy-4-metyloazetydynonu w 60 ml metanolu traktuje 90 ml 4,5 M roztworu octanu amonowego (porcje po 40, 20 i 30 ml) i 45 ml 1,5M roztworu trójchlorku tytanu, dodawanego rów¬ niez porcjami, (20, 10 i 15 ml) przy czym drugie porcja dodaje sie po uplywie 15 minut, a trzecie po uplywie 120 minut. Po uplywie 15 minut od do- 5 dania ostatnich porcji roztwór rozciencza sie taka sama objetoscia 8% roztworu chlorku sodowego i ekstrahuje 3 porcjami po 300 ml octanu etylu. Po¬ laczone wyciagi plucze sie 100 ml 5% roztworu NaHCOs, 100 ml nasyconego roztworu NaCl, suszy 10 i odparowuje. Pozostalosc rozciera sie z eterem, otrzymujac w 2 porcjach lacznie 1,65 g produktu stalego. Pierwsza partie przekrystalizowuje sie z eterem, otrzymujac podany w tytule niniejszego ustepu, keton, topniejacy w temperaturze 176—178,5 15 oCl E. /±-cis/-3-benzyloksykarbonyloamino-4-metyloa- zetydynon.Roztwór 1,55 g cis-III-rzed.butoksykarbonyloami- no-4-metyloazetydynonu w 4 ml chlorku metylenu 20 i 4 ml anizolu chlodzi sie do temperatury 0°C, do¬ daje 50 ml zimnego kwasu trójfluorooctowego i po uplywie 90 minut odparowuje pod zmniejszo¬ nym cisnieniem, dodajac w czasie odparowywania 3 porcje benzenu i odparowujac go równiez.Pozostalosc rozpuszcza sie w 25 ml acetonu i do roztworu majacego wartosc pH 2,5 dodaje sie tyle 5l°/o roztworu wodoroweglanu sodowego, aby uzy¬ skac wartosc pH 7. Nastepnie dodaje sie 2 ml chloromrówczanu benzylowego i utrzymuje roztwór w temperaturze 0°C i o wartosci pH 7 w ciagu 4 godzin, po czym odparowuje sie aceton pod zmniejszonym cisnieniem, pozostala zawiesine prze¬ sacza, przesacz nasyca chlorkiem sodowym i ek¬ strahuje chlorkiem metylenu. Oddzielony uprzed- dnio osad rozpuszcza sie w chlorku metylenu, su¬ szy, miesza z otrzymanym wyciagiem w chlorku metylenu i odparowuje. Pozostalosc chromatografu¬ je sie na 200 ml zelu krzemionkowego, eluujac chloroformem z octanem etylu (3:1). Zbiera sie frakcje .po 100 ml i z frakcji 4—11 otrzymuje 850 mg produktu podanego w tytule niniejszego uste¬ pu. Próbka przekrystalizowana z eteru topnieje w temperaturze 165—166°C. 45 F. Sól potasowa kwasu /±-cis/-4-metylo-2-keto- - {[/fenylometoksyZ-karbonylo]-amino} -1-azetydyno- sulfonowego.Do zawiesiny 0,75 g cis-3-benzyloksykarbonyloami- no-4-metylo-azetydynonu w 7 ml dwumetyloforma- 50 midu (wysuszonego^ sitem molekularnym 4A, akty¬ wowanym w temperaturze 320°C w ciagu 15 go¬ dzin) i 7 ml chlorku metylenu (wysuszonego AlsOs) dodaje sie 1,66 g kompleksu pirydyny z trójtlenkiem siarki i miesza w temperaturze pokojowej, w at- 55 mosferze azotu, w ciagu 3 godzin, po czym dodaje sie jeszcze 1,66 g tego samego zwiazku komplekso¬ wego i miesza w takich samych warunkach w cia¬ gu 16 godzin.Nastepnie odparowuje sie dwumetyloformamid 60 pod zmniejszonym cisnieniem i otrzymana pozo¬ stalosc (4,6 g) rozpuszcza sie w 300 ml 0,5 M roz¬ tworu KILPO4, utrzymujac w temperaturze 40°C w ciagu 10—15 minut, po czym roztwór chlodzi sie i przepuszcza przez kolumne z zywicy HP-20 (3 cm w x 60 cm), eluujac 400 ml 0,5 M roztworu KHPO4, 25 30 35 40128 840 55 56 1 litrem destylowanej wody i mieszanina wody z acetonem (14 :1). Zbiera sie frakcje po 100 ml i z frakcji 13—26 otrzymuje 280 mg produktu podanego w tytule przykladu. Próbka przekrystalizowania z metanolu z eterem naftowym topnieje z objawami rozkladu w temperaturze 214—215,5°C.Analiza. Wzór CnHuNfSOeK. •/tC VoH •/tN %S •/•K obliczono: 40,90 3,72 7,95 9,10 11,10 znaleziono: 40,43 3,60 7,89 8,69 10,82 Przyklad XCIX. Sól potasowa kwasu /3S- -trans/-4-metylo-2-keto-3- {[/fenylometoksy/-karbo- nylo]-amino}-1-azetydynosulfonowego.Zwiazek ten wytwarza sie w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie XCVIII, ale stosujac za¬ miast d,l-III-rzed.butoksykarbonyloallotreoniny 1- -III-rzed.butoksykarbonyloallotreonine. Produkt to¬ pnieje w temperaturze 133—135°C.Analiza. Wzór CiiHisN^OeSK. •/oC •/oH %N •/<£ %K obliczono: 40,90 3,72 7,95 9,10 11,10 znaleziono: 40,72 3,60 7,99 8,80 10,82 Przyklad C. Sól potasowa kwasu /3S-trans/- -4-metylo-2-keto-3-[/fenyloacetylo/-amino]-l-azety- dynosulfonowego.A. Sól czterobutyloamoniowa kwasu /3S/-3-amino- -4-metylo-2-keto-l-azetydynosulfonowego. 352.4 mg soli potasowej kwasu /4S-trans/-4-metylo- -2-keto-3- {,[/fenylometoksy/-karbonylo]-amino} -1- -azetydynosulfonowego (patrz przyklad XCIX) roz¬ puszcza sie w 20 ml destylowanej wody, dodaje 373.5 mg (1 mmol) wodosiarczanu czterobutyloamo- niowego i miesza w ciagu 10 minut w temperatu¬ rze pokojowej, po czym ekstrahuje sie 3 porcjami po 10 ml chlorku metylenu, uprzednio nasyciwszy roztwór chlorkiem sodowym. Wyciag suszy sie nad Na2SÓ4 i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 536 mg soli czterobutyloamoniowej, któ¬ ra uwodornia sie wobec 270 mg 10°/t palladu na weglu drzewnym w 25 ml dwumetyloformamidu.Po odsaczeniu katalizatora przez warstwe celitu i przemyciu osadu dwumetyloformamidem otrzymuje sie roztwór soli podanej w tytule niniejszego uste¬ pu.B. Sól potasowa kwasu /3S-trans/-4-metylo-2-keto- -3^[/fenyloacetylo/-amino]-l-azetydynosulfonowe- go.Roztwór produktu otrzymany sposobem podanym w poprzednim ustepie chlodzi sie do temperatury 0°C, dodaje 206 mg dwufcykloheksylokarbodwuimi- du, 153 mg N-hydroksybenzotriazolu i 138 mg kwa¬ su fenylooctowego i miesza w temperaturze 0°C w ciagu 1 godziny i w temperaturze pokojowej w ciagu 2 godzin, po czym przesacza i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem.Pozostalosc rozpuszcza sie w 10 ml acetonu, prze¬ sacza, dodaje 25 ml acetonu nasyconego jodkiem potasowym, a nastepnie 200 ml eteru. Odsacza sie osad, otrzymujac 752,7 mg mieszaniny soli cztero¬ butyloamoniowej z sola potasowa. Osad ten rozpu¬ szcza sie w 50 ml 0,5 M roztworze KH2PO4 i wpro¬ wadza na kolumne z zywicy HP-20, eluujac woda i nastepnie woda z acetonem. Otrzymuje sie kilka frakcji, które laczy sie i odparowuje, otrzymujac 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 oczyszczona sól czterobutyloamoniowa. Sól te roz¬ puszcza sie w wodzie i wprowadza na kolumne z zywicy Dowex 50W-X2 (postac K+), otrzymujac 121,4 mg soli podanej w tytule przykladu. Po roz¬ tarciu z acetonem i heksanem otrzymuje sie 104,6 mg produktu topniejacego w temperaturze 211— —213°C.Analiza. Wzór CuHiiNiOsSK. •/oC o/oH %N %S %K obliczono: 41,72 4,09 8,11 9,28 11,32 znaleziono: 41,70 4,01 8,07 9,01 11,02.Przyklad CI. Sól potasowa kwasu cis-4-me- tylo-2-keto-3-![/fenyloacetylo/-amino]-l-azetydyno- sulfonowego. 320 mg soli potasowej kwasu /±-cis/-4-metylo-2- -keto-3- {i[/fenylometoksy/-karbonylo]-amino} -1- -azetydynosulfonowego (patrz przyklad XCVIII) rozpuszcza sie w 20 ml wody zawierajacej 483 mg wodorosiarczanu czterobutyloamoniowego i dopro¬ wadzonej do wartosci pH 5,5. Otrzymany roztwór ekstrahuje sie 6 porcjami po 25 ml chlorku mety¬ lenu, otrzymujac 517,3 mg oleistego produktu, któ¬ ry rozpuszcza sie w 15 ml dwumetyloformamidu i miesza w atmosferze wodoru, w ciagu 90 minut, w obecnosci 400 mg 10*/o palladu na weglu drzew¬ nym.Nastepnie odsacza sie katalizator, do przesaczu dodaje 150 mg kwasu fenylooctowego, 169 mg N- -hydroksybenzotriazolu i 247 mg dwucykloheksylo- karbodwuimidu i miesza w ciagu 7,5 godzin. Na¬ stepnie odparowuje sie rozpuszczalnik pod zmniej¬ szonym cisnieniem, pozostalosc rozpuszcza w 20 ml acetonu, przesacza i traktuje 25 ml 0,044 M roz¬ tworu jodku potasowego w acetonie, po czym roz¬ ciencza sie taka sama objetoscia eteru, otrzymujac 330 mg stalego produktu.Produkt ten rozpuszcza sie w 20 ml 0,05 M roz¬ tworu KH1PO4 i podaje na kolumne z 50 ml zywi¬ cy HP-20, eluujac 200 ml wody i nastepnie roztwo¬ rem acetonu w wodzie (1 :9). Zbiera sie frakcje po 50 ml i po odparowaniu frakcji 7—9 otrzymuje 81 mg stalego produktu, z którego po przekrystali¬ zowaniu z acetonitrylu z woda otrzymuje sie 46 mg produktu podanego w tytule przykladu, ulega¬ jacego rozkladowi w temperaturze powyzej 205°C.Z lugu macierzystego otrzymuje sie jeszcze 6 mg produktu, a z frakcji 6 i 10, po odparowaniu i prze- krystalizowaniu dalsze 5 mg tego. samego produk¬ tu.Analiza. Wzór CnHiaNiOsSK.•/•C %H %N %S */oK obliczono: 42,84 3,89 8,33 9,53 11,62 znaleziono: 42,75 3,82 8,32 9,26 11,63.Przyklad CII. Sól potasowa kwasu {3S-i[3a- -/Z/,4/ffJ} -3- {i[,/2-amino-4-tiazolilo/-/metoksyimino/- -acetylo]-amino} -4-metylo-2-keto-l-azetydynsulfo- nowego.A. Sól czterobutyloamoniowa kwasu /3S-trans/-4- -metylo-2-keto-3-{[/fenylometoksy/-karbonyio]-ami- no} -1-azetydynosulfonowego 352,4 mg soli potasowej kwasu /3S-trans/-4-mety- lo-2-keto-3-{,[/fenylometoksy/-karbonylol-amin«}- -1-azetydynosulfonowego (patrz przyklad XCIX rozpuszcza sie w 20 ml wody, dodaje 373,5 mg57 126 840 58 wodorosiarczanu czterobutyloamoniowego i ekstra¬ huje trzykrotnie chlorkiem metylenu. Polaczone wyciagi suszy sie na Na2S04 i po odparowaniu roz¬ puszczalnika otrzymuje 534,6 mg soli podane w ty¬ tule tego ustepu.B. Sód potasowa kwasu {3S-[«/Z/,4/fl}-3-{[/2-ami- no-4-tiazolilo/-/metoksyimino/-acetylo]-amino }-4- -metylo-2-keto-l-azetydynosulfonowego. 534,6 mg soli wytworzonej w sposób podany w us¬ tepie A rozpuszcza sie w 20 ml dwumetyloforma- midu i uwodornia pod cisnieniem atmosferycznym, w obecnosci 220 mg 10*/o palladu na weglu drzew¬ nym, w ciagu 2,75 godziny, to jest do pochlonie¬ cia 26,3 ml wodoru. Mieszanine przesacza sie, osad przemywa 2 razy 2,5 ml dwumetyloformamidu, przesacz z popluczynami (okolo 25 ml) miesza sie w atmosferze azotu z 161 mg kwasu /ZMx-/metoksy- imino/-2-amino-4-tiazolooctowego, 136 mg N-hydró- ksybenzotriazolu i 164,8 mg dwucykloheksylokarbo- dwuimidu. Mieszanine te miesza isie w atmosferze azotu w ciagu 16 godzin, po czym odparowuje dwu- metyloformamid pod zmniejszonym cisnieniem, po¬ zostalosc o konsystencji gumy rozpuszcza w aceto¬ nie i odsacza mocznik. Do przesaczu dodaje sie roz¬ twór 272 mg (0,8 mmola) soli potasowej kwasu nad- fluorobutanosulfonowego w 0,8 ml acetonu, roz¬ ciencza zawiesine taka sama objetoscia eteru i po odsaczeniu otrzymuje 325,5 mg surowego produktu.Produkt ten chromatografuje sie na 75 ml zywi¬ cy HP-20AG, eluujac 400 ml wody i 400 ml wody z acetonem (9 :1). Zbiera sie frakcje po 50 ml i z frakcji 3—10 otrzymuje 335 mg produktu. Produkt z frakcji 3—5 rozciera sie z acetonem i heksanem, otrzymujac 97,3 mg oczyszczonego produktu do ana¬ lizy, a w podobny sposób z produktu z frakcji 6—10 otrzymuje sie 90,4 mg produktu.Analiza. Wzór C10H12N5O6S2K.%C %H %N °/gS %K obliczono: 29,92 3,01 17,45 15,97 9,74 znaleziono: 30,32 3,49 15,82 13,95 10,45.NMR (D20) 1,57 (3H,d,J=7Hz), 3,97 (3H,S), 4,30 (1H, dublet kwartetu, J=7,3Hz), 4,70 (lH,d,J=7Hz), 6,95 ppm (1H,S).Przyklad CIII. Sól dwupotasowa kwasu {3S- -i[3a/Z/,4^]} -3- {[/2-amino-4-tiazoliloK/l-karboksy- -l-metyloetoksy/-imino]-acetylo]-amino \-4-metylo- -2-keto-l-azetydynosulfonowego.A. Amid N-benzyloksy-III-rzed.butoksykarbonylo- treoniny.Roztwór 8,76 g III-rzed.butoksykarbonylotreoniny i wolnej aminy wytworzonej z 6,4 g chlorowodorku o-benzylohydroksyloaminy (uwalnianie za pomoca NaHCO* w octanie etylu) w 100 ml czterowod^ro- furanu traktuje sie 6,12 g N-hydroksybenzotriazolu i 8,24 g dwucykloheksylokarbodwuimidu w 20 ml czterowodorofuranu i miesza w atmosferze azotu w ciagu 26 godzin, po czym odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc chromatogra- fuje sie na 300 g zelu krzemionkowego, eluujac chloroformem i chloroformem z octanem etylu (3 : : 1). Otrzymuje sie 7,2 g amidu podanego w tytule tego ustepu. Po przekrystalizowaniu z eteru z hek¬ sanem otrzymuje sie 4,18 g produktu.B. /3S-trans/-N-benzyloksy-3-III-rzed.butoksykarbo- nyloamino-4-metyloazetydynon. 12,67 g amidu otrzymanego w sposób podany w ustepie A, 11,5 g trójfenylofosfiny i 6,23 ml azo- 5 dwukarboksylanu dwuetylowego w 380 ml cztero¬ wodorofuranu miesza sie w atmosferze azotu w cia¬ gu okolo 16 godzin, po czym odparowuje i chroma¬ tografuje na 900 g zelu krzemionkowego, eluujac chloroformem z octanem etylu (3:1). Otrzymuje 10 sie 13,69 g produktu, z którego po przekrystalizo¬ waniu z eteru z heksanem uzyskuje sie 9,18 g ketonu podanego w tytule niniejszego ustepu.C. /3S-trans/-3-III-rzed.butoksykarbonyloamino-l- -hydroksy-4-metyloazetydynon. 15 9,18 g ketonu otrzymanego w sposób podany w ustepie B rozpuszcza sie w 300 ml 95*/o etanolu i miesza w atmosferze wodoru z 1,85 g 10°/o pal¬ ladu na weglu drzewnym i po uplywie 141 minut odsacza i przesacz odparowuje pod zmniejszonym 20 cisnieniem. Pozostalosc przekrystalizowuje sie z eteru z heksanem, otrzymujac 5,12 g ketonu po¬ danego w tytule niniejszego ustepu.D. /3S-trans/-4-III-rzed.butoksykarbonyloamino-4- -metyloazetydynon. 25 4,98 g ketonu otrzymanego w sposób podany w ustepie C rozpuszcza sie w 200 ml metanolu, do¬ daje 132 ml 4,5 M roztworu octanu amonowego, a nastepnie 66 ml 1,5 M trójchlorku tytanu i mie¬ sza w ciagu 4,5 godzin, po czym rozciencza taka sama objetoscia 8*/» roztworu chlorku sodowego i ekstrahuje octanem etylu, otrzymujac 3,48 g suro¬ wego produktu, z którego po przekrystalizowaniu z eteru z heksanem uzyskuje sie 3,3 g ketonu po¬ danego w tytule niniejszego ustepu.E. /3S-trans/-3-benzyloksykarbonyloaminiO-4-mety- loazetydynon. 3,3 g ketonu otrzymanego w sposób podany w u~ stepie D rozpuszcza sie w 10 ml dwuchlorometanu 40 i 10 ml anizolu, chlodzi do temperatury 0°C, do¬ daje 112 ml kwasu trójfluorooctowego i miesza w ciagu 90 minut, po czym (dodajac trzykrotnie ben¬ zenu) odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem.Pozostalosc rozpuszcza sie w 70 ml acetonu, do- 45 prowadza wartosc pH roztworu do 7 przez doda¬ wanie 5°/o roztworu NaHCOi, po czym w ciagu 1 godziny, utrzymujac wartosc pH 6,5—7,5, dodaje porcjami 5,33 g chloromrówczanu benzylowego.Miesza sie dalej w ciagu 30 minut przy wartosci 50 pH 7, rozciencza 100 ml nasyconego roztworu chlo¬ rku sodowego i ekstrahuje 3 porcjami po 400 ml octanu etylu. Wyciagi odparowuje sie i pozosta¬ losc chromatografuje na 1 litrze zelu krzemionko¬ wego, eluujac kolumne chloroformem z octanem 55 etylu (4:1). Otrzymuje sie 2,19 g produktu, z któ¬ rego po przekrystalizowaniu z eteru z heksanem uzyskuje sie 1,125 g ketonu podanego w tytule ninijszego ustepu.F. Sól czterobutyloamoniowa kwasu /3S-trans/-4- 60 -metylo-2-keto-3-{[/fenylometoksy/-karbonylo]-a- mino}-l-azetydynosulfonowego. .j . 600 mg ketonu otrzymanego w sposób podany w poprzednim ustepie rozpuszcza sie w 2 ml dwu¬ metyloformamidu, chlodzi do temperatury 0°C, do- •5 daje 4 ml 0,8 M zwiazku kompleksowego trój-126 840 59 60 tlenku siarki z dwumetyloformamidem i miesza w atmosferze azotu w temperaturze pokojowej w cia¬ gu 1 godziny, po czym wlewa do 80 ml zimnego 0,5M roztworu KH2PO4, którego wartosc pH dopro¬ wadzono do 5,5. Roztwór ekstrahuje sie 3 porcjami po 50 ml chlorku metylenu, wyciag odrzuca sie i do pozostalosci dodaje 868 mg wodorosiarcza¬ nu czterobutyloamoniowego. Otrzymany roztwór ekstrahuje sie 4 porcjami po 75 ml chlor¬ ku metylenu, polaczone wyciagi plucze 8*/o roz¬ tworem wodnym chlorku sodowego, suszy i od¬ parowuje pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymu¬ jac 1,54 g soli podanej w tytule niniejszego uste¬ pu.G. Sól potasowa kwasu {3S-[3a-/Z/,4fl}-3-{[/2- -amino-4-tiazolilo/-[/l-dwufenylometoksykarbonylo- -l-metyloetoksy/-imino]-acetylo]-amino }-4-metylo- -2-keto-l-azetydynosulfonowego. 1,54 g soli otrzymanej w sposób podany w ustepie F rozpuszcza sie w 45 ml dwumetyloformamidu dodaje 800 mg 10°/o palladu na weglu drzewnym i miesza w atmosferze wodoru w ciagu 2 godzin, po czym odsacza katalizator, do przesaczu doda- ju 1,24 g kwasu /Z/-2-amino-«-[/l-dwufenyIometo- ksykarbonylo-l-metyloetoksy/-imino]-4-tiazolooc- towego, 0,4 g N-hydroksybenzotriazolu i 580 mg dwucykloheksylokarbodwuimidu i miesza w ciagu 16 godzin, po czym otrzymana zawiesine odparo¬ wuje sie pod zmniejszonym cisnieniem. Pozosta¬ losc rozciera sie z 20 ml acetonu, przesacza, prze¬ sacz i popluczyny z 2 ml acetonu traktuje 868 mg soli potasowej kwasu nadfluorobutanosulfonowe- go w 3 ml acetonu i rozciencza 75 ml eteru. Ot¬ rzymany staly produkt oddziela sie przez dekan- tacje, rozciera z eterem i przesacza, uzyskujac 0,91 g produktu podanego w tytule niniejszego ustepu.Z lugu macierzystego po rozcienczeniu 100 ml e- teru otrzymuje sie jeszcze 0,45 g tego produktu.H. Sól dwupotasowa kwasu {3S-[3a/Z/,4fl}-3-{[/2- -amino-4-tiazolilo/-[/l-karboksy-1-metyloetoksyM- mino]-acetylo]-amino}-4-metylo-2-keto-l-azety- dynosulfonowego. 140 mg soli otrzymanej jako pierwsza partia pro¬ duktu w procesie opisanym w ustepie G miesza sie z 0,5 ml, chlodzi zawiesine do temperatury —12°C w atmosferze azotu i dodaje 2,5 ml kwasu trójfluorooctowego, ochlodzonego do temperatury —10°C. Po uplywie ^10 minut dodaje sie 10 ml eteru i 5 ml heksanu i miesza w temperaturze —12°C w ciagu 5 minut, po czym pozostawia do ogrzania sie do temperatury pokojowej, odwiro¬ wuje osad, przemywa go dwukrotnie eterem i roz¬ puszcza w 5 ml zimnej wody.Wartosc pH otrzymanego roztworu doprowadza sie niezwlocznie do 5,5 przez dodawanie 0,4 n roz¬ tworu wodorotlenku potasowego, po czym podaje na kolumne z 80 ml zywicy HP-20AG i eluuje woda. Zbiera sie frakcje po 10 ml i z frakcji 7—11 po odparowaniu i trzykrotnym dodawaniu acetoni- trylu i odparowaniu, a nastepnie po roztarciu z eterem otrzymuje sie sól podana w tytule przy¬ kladu. Produkt topnieje z objawami rozkladu w temperaturze okolo 250°C.Analiza. Wzór CitHisNsOsSsKa. 10 15 20 25 30 35 45 50 55 65 VoC °/oH %N %S «/*K obliczono: 30,51 2,95 13,69 12,53 15,28 znaleziono: 29,63 3,20 12,96 11,94 12,78.NMR (D20): 1,46 (S, 6 H), 1,58 (1H, d, J=7Hz), 4,28 (1H, dublet kwartetu, J=7Hz, 2,5), 4,67 (1H, d J=2Hz), 6,95 ppm (S, 1H).Pozostala reszte 1,22 g soli otrzymanej w sposób opisany w ustepie G (partia 1 i 2) traktuje sie w sposób wyzej opisany (4,2 ml anizolu, 16 ml kwasuj trójfluorooctowego, 13 minut w temperaturze —15°C). Chromatografujac na kolumnie z 300 ml zywicy HP-20AG i zbierajac frakcje po 60 ml o- trzymuje sie z frakcji 6—9 w analogiczny sposób 694 mg produktu.Przyklady CIV—CXXXIII. Postepujac w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie XI, ale stosujac zamiast kwasu /Z/-2-amino-«- {[{hy- droksy-/fenylometoksy/-fosfinylo]-metoksy]-imi- no}-4-tiazolooctowego kwasy podane w przykla¬ dach CIV—CXXXIII, wytwarza sie sole podane w tych przykladach.Przyklad CIV. Stosujac kwas 2-amino-a{{2- -/l,l-dwumetyloetoksy/-lmetylo-2-ketoetaksy]-imi- no}-4-tiazolooctowy wytwarza sie sól potasowa kwasu [3S/Z/]-3- {{[/2-aniino-4-tiazolilo/-[2-/l,l-dwu- metyloetoksy/-l-metylo-2^ketoetoksy]-imino]-acety- lo]-amino}-2-keto-l-azetydynosulfonowego, która w postaci jednowodzianu topnieje z objawami roz¬ kladu w temperaturze 280°C.Przyklad CV. Stosujac kwas /R/-tt-{[/4-etylo- -2,3-dwuketo-l-piperazynylo/-karbonylo]-amino} - -4-hydroksybenzenooctowy wytwarza sie sól pota¬ sowa kwasu [3S/R*/]-3- {[[[/4-etylo-2,3-dwuketo-4- -piperazynylo/-karbonylo]-amino]-/4-hydroksyfeny- lo/-acetylo]-amino}-2-keto-l-azetydynosulfonowego, topniejaca z objawami rozkladu w temperaturze 197°C.Przyklad CVI. Stosujac kwas f±/-a-{[/4-ety- lo-2,3-dwuketo-l-piperazynylo/-karbonylo]-amino}- -2-furanooctowy wytwarza sie sól potasowa kwasu [3S/±/]-3-{[[![/4-etylo-2,3-dwuketo-4-piperazynylo/- -karbonylo]-amino] -2-furanyloacetylo]-amino} -2- -keto-1-azetydynosulfonowego, która topnieje w temperaturze 169—171°C.Przyklad CVII. Stosujac kwas /R/-a-{[/4-ety- lo-2,3-dwuketo-1-piperazynylo/-karbonylo]-amino]- -acetylo]-amino}-2-keto-l-azetydynosulfonowego, która topnieje w temperaturze 185°C z objawami rozkladu.Przyklad CVIII. Stosujac kwas /R/hg-{[[2,3- -dwuketo-4-[/fenylometyleno/-amino]-l-piperazy- nylo]-karbonylol -amino} -4-hydroksybenzenooctowy wytwarza sie sól potasowa kwasu [3S/R*/]-3-{[H[ 2,3%dwuketo-4-[/fenylometyleno/-amino]-l-piperazy- nylo]-karbonylo]-amino]-/4-hydroksyfenylo/-acety- lo]-amino}-2-keto-l-azetylynosulfonowego, która topnieje z objawami rozkladu w temperaturze 194— —197°C.Przyklad CIX. Stosujac kwas /Z/-2-arnino-a- -[/l-metyloetoksy/-imino]-4-tiazolooctowy wytwarza sde sól potasowa kwasu [3S/Z/]-3-{[/2-amino-4-tia- zolilo/-i/l-metyloetoksy/-immo]-acetylo]-amino} - -2-keto-l-azetydynosulfonowego, topniejaca z obja¬ wami rozkladu w temperaturze 195°C.126 840 61 62 Przyklad CX. Stosujac kwas /Z/-2-amino-a- -/fenoksyiminoM-tiazolooctowy wytwarza sie sól po¬ tasowa kwasu [3S/Z/]-3- {[/2-amino-4-tiazolilo/-/fe- noksyimino/-acetylo]-amino}-2-keto-l-azetydyno- sulfonowego, topniejaca z objawami rozkladu w temperaturze 165°C.Przyklad CXI. Stosujac kwas /R/^a-{[[3-[[/4- -hydroksyfenylo/-metyleno]-amino]-2-keto-1-imida-' zolidynylo]-karbonylo]-amino} -benzenooctowy wy¬ twarza sie sól potasowa kwasu [3S/R*/]-3-{[[[[3- -l[/4-hydroksyfenylo/-metyleno]-amino]-2-keto-l- -imidazolidynylo]-karbonylo]-amino]-fenyloacetylo] - -amino} -2-keto-l-azetydynosulfonowego, topnieja¬ ca z objawami rozkladu w temperaturze 236°C.Przyklad CXII. Stosujac kwas /R/^x-{[[2-ke- to-3-[/4-pirydynylometyleno/-amino]-l-imidazolidy- nylo]-karbonylo]-amino} -benzenooctowy wytwarza sie sól potasowa kwasu [3S/R*/]-2-keto-3-{[[[[2-ke- to-3-[/4-pirydynylornetyleno/-amino]-1-imidazolidy- nylo]-karbonylo]-amino]-fenyloacetylo]-amino}-l- -azetydynosulfonowego, topniejaca z objawami roz¬ kladu w temperaturze 230°C.Przyklad CXIII. Stosujac kwas /Z/-2-amino- •**- {[l-metylo-2-keto-2-/fenyIometoksy/-etoksy]- -imino}-4-tiazolooctowy wytwarza sie sól potasowa kwasu [3S/Z/]-3-{[/2-amino-4-tiazolilo/-[[l-metylo- -2-keto-2-/fenylometoksy/-etoksy]-imino]-acetylo]- -amino} -2-keto-l-azetydynosulfonowego, topnieja¬ ca z objawami rozkladu w temperaturze 110— -113°C.Przyklad CXIV. Stosujac kwas /Z/-2-amino- -a-[/cyklopentyloksy/-imino]-4-tiazolooctowy wy¬ twarza sie sól potasowa kwasu [3S/Z/]-3-{[/2-ami- no-4-tiazolilo/-[/cyklopentyloksy/-imino]-acetylo]- -amino} -2-keto-l-azetydynosulfonowego, topnieja¬ ca z objawami rozkladu w temperaturze 200°C.Przyklad CXV. Stosujac kwas /R/-«-{[l-ke- to-2-[[/fenylometoksy/-karbonylo]-amino]-etylo]- amino}-benzenooctowy wytwarza sie sól potasowa kwasu [3S/RV]-2-keto-3- {[fenylo[[ [[/fenylometoksy/- -karbonylo]-amdno]-acetylo]-amino]-amino}-l-aze- tydynosulfonowego, topniejaca z objawami rozkla¬ du w temperaturze 260°C.Przyklad CXVI. Stosujac kwas 2-furanooc- towy wytwarza sie sól potasowa kwasu /S/-3-[/2- -furanyloacetylo/-amino]-2-keto-l-azetydynosulfo- nowego, topniejaca z objawami rozkladu w tempe¬ raturze 110°C.Przyklad CXVII. Stosujac kwas /RAa-{[/2- -keto-3-fenylo-l-imidazolidynylo/-karbonylo]-ami- no}-benzenooctowy wytwarza sie sól potasowa kwasu /3S/-2-keto-3-{[[[/2-keto-3-fenylo-1-imida- zoIidynylo/-karbonylo]-amino]-fenylo]-acetylo]- -amino}-1-azetydynosulfonowego, topniejaca z ob¬ jawami rozkladu w temperaturze 217—222°C.Przyklad CXVIII. Stosujac kwas /R/^a-{[[- -2-keto-3-/fenylometylo/-l-imidazolidynylo]-karbo- nylo]-amino} -benzenooctowy wytwarza sie sól po¬ tasowa kwasu [3S/RV]-2-keto-3-{[[[[2-keto-3-/fe- nylometylo/-l-imidazolidynylo]-karbonylo]-amino]- fenyloacetylo]-amino} -1-azetydynosulfonowego, to¬ pniejaca w temperaturze 195—200°C.Przyklad CXIX. Stosujac kwas «-{[[3-[/2-fu- ranylometyleno/-amino]-2-keto-l-imidazolidynylo]- -karbonylo]-amino} -4-hydroksybenzenooctowy wy¬ twarza sie sól potasowa kwasu /3S/-3-{[[[[3-[y2-fu- ranylometyleno/-amino]-2-keto-l-imidazolidynylo]- -karbonylo]-amino]-/4-hydroksyfenylo/-acetylo]- 5 amino} -2-keto-l-azetydynosulfonowego, topniejaca z objawami rozkladu w temperaturze 244°C.Przyklad CXX. Stosujac kwas /R/-a-{[[3-[[3- -/2-furanyio/-2-propenylideno]-amino]-2-keto-l-imi- dazolidynylo]-karbonylo]-amino}-benzenooctowy 10 wytwarza sie sól potasowa kwasu [3S/R*/]-3-{[[[[3- -/2-furanylo/-2-propenylideno]-amino]-2-keto-l-imi- dazolidynylo]-karbonylo]-amino]-fenyloacetylo]- -amino}-2-keto-l-azetydynosulfonowego, topnieja- z objawami rozkladu w temperaturze 195°C.Przyklad CXXI. Stosujac kwas /Z/-2-amino- -w-{[[/etyloamino/-karbonylo]-oksy]-imino}-4-tiazo¬ looctowy wytwarza sie sól potasowa kwasu [3S/Z/]- -3- {[/2-amino-4-tiazolilo/-[] [/etyloamino/-karbony- 20 lo]-oksy]-imino]-acetylo]-amino}-2-keto-l-azetydy¬ nosulfonowego, topniejaca z objawami rozkladu w temperaturze 230°C.Przyklad CXXII. Stosujac kwas /R/ho-{[[2,3- -4wuketo-4^fenylometylo7-l-piperazynylo]-karbo- 2s nylo]-amino}-benzenooctowy wytwarza sie sól po¬ tasowa kwasu [3S/RV3-{[[[[2,3-dwuketo-4-/feny- v lometylo/-l-piperazynylo]-karbonylo]-amino]-feny- loacetylo]-amdno}-2-keto-l-azetydyhosulfonowego, topniejaca z objawami rozkladu w temperaturze 30 158—159°C.Przyklad CXXIII. Stosujac kwas /R/-«-{[[4- -/l-metyloetylo/-2,3-dwuketo-l-piperazynylo]karbo- nylo]-amino}-benzenooctowy wytwarza sie sól po¬ tasowa kwasu [3S/R*/]-3-{[[[[3-/l-metyloetylo/-2,3- 35 -dwuketo-l-piperazynylo]-karbonylo]-amino]-feny- loacetylo]-amino}-2-keto-l-azetydynosulfonowego, topniejaca w temperaturze 185—187°C.Przyklad CXXIV. Stosujac kwas /Z/-«-/meto- ksyimino/-2-furanooctowy wytwarza sie sól pota- 40 sowa kwasu [3S/Z/]-3-{[/2-furanylo/-/metoksyimi- no/-acetylo]-amino}-2-keto-l-azetydynosulfonowe¬ go, topniejaca z objawami rozkladu w temperatu¬ rze 160°C.Przyklad CXXV. Stosujac kwas /R/-a- {[[3- |][/dwumetyloamino/-metyleno]-amino]-2-keto-l-imi¬ dazolidynylo]-karbonyloamino} -benzenooctowy wytwarza sie sól potasowa kwasu [3S/R*/-3-{'[[[[ 3-[[/dwumetyloamino/-metyleno]-amino]-2-keto-l- 50 imidazolidynylo]-karbonylo]-amino]-fenyloacetylo]- amino} -2-keto-l-azetydynosulfonowego, topniejaca z objawami rozkladu w temperaturze 195°C.Przyklad CXXVI. Stosujac kwas /R/-«-{[/3- -etylo-2-keto-l-imidazolidynylo/-karbonylo]-amino} - 55 benzenooctowy wytwarza sie sól potasowa kwasu [3S/R*/-3-{[[[/3-etylo-2-keto-l-imidazolidynylo]- karbonylo]-amino]-fenyloacetylo]-amino} -2-keto- l-azetydynosulfonowego, topniejaca z objawami roz¬ kladu w temperaturze 185—190°C. 60 Przyklad CXXVII. Stosujac kwas /R/-o-{[[[[/ 4-metoksyfenylo/-metoksy]-karbonylo]-amino]-ace- tylo]-amino}-benzenooctowy wytwarza sie sól po¬ tasowa kwasu [3S/R*/]-3-{il[[[[[/4-metoksyfenylo/- metoksy]-karbonylo]-amino]-acetylo]-amino]-feny- « loacetylo]-amino}-2-keto-l-azetydynosulfonowego, 45126 840 63 topniejaca z objawami rozkladu w temperaturze 268°C.Przyklad CXXVIII. Stosujac kwas /R/-«-{[[ 2-keto-3- {[/fenylometoksy/-karbonylo]-amino]-1-i- midazolidynylo] -karbonylo]-amino} -benzetioocto- wy wytwarza sie sól potasowa kwasu [3S/R*/]-2- keto-3-{[[[[2-keto-3-[[/fenylometóksy/-karbonylo]-a- mino]-l-imidazolidynylo]-karbonylo]-amino]-feny- loacetylo]-amino} -1-azetydynosulfonowego, topnie¬ jaca z objawami rozkladu w temperaturze 175°C.Przyklad CXXIX. Stosujac kwas /Z/-2-amino- la-[/2-amino-l,l-dwumetylo-2-ketoetylo/-imino]-4- -tiazolooctowy wytwarza sie s61 potasowa kwasu [3S/Z/]-3-{[[/2-aminc^l,l-dwumetylo-2-ketoetoksy/- -imino]-/2-amino-4-tiazolilo/-acetylo]-amino } -2-ke¬ to-l-azetydynosulfonowego, topniejaca z objawami rozkladu w temperaturez 210°C.Przyklad CXXX. Stosujac kwas /R/-«{[[4- -/l-metyloetylo/-2,3,-dwuketo-l-piperazynylo]-karbo- nylo]-amino} -4-hydroksybenzenooctowy wytwarza sie sól potasowa kwasu [3S/R*/-3-{[i[[14-71-metyloe- 1;ylo/-2,3-dwuketo-l-piperazynylo]-karbonylo]-ami- no] -/4-hydroksyfenylo/-acetylo]-amino}-2-keto-l- azetydynosulfonowego, topniejaca z objawami roz¬ kladu w temperaturze 201—203°C.Przyklad CXXXI. Stosujac kwas /R/h«{P- Vl-metyloetylo/-JZ-keto-l-imidazolidynylo]-karbony- lo]-amino}-benzenooctowy wytwarza sie sól pota¬ sowa kwasu [3S/RV]-3-{[[[[3-/l-metyloetylo/-2-ke- to-l-imidaozlidynylo]-karbonylo]-amino]-fenyloace- tylo]-amino} -2-keto-l-azetydynosulfonowego, top¬ niejaca z objawami rozkladu w temperaturze 195— —200°C.Przyklad CXXXII. Stosujac kwas /Z/-2-ami- no-a- {[2-/dwufenylometoksy/-l-metylo-2-ketoetok- sy]-imino}-4-tiazolooctowy wytwarza sie sól pota¬ sowa kwasu i[3S/Z/]-3- {[/2-amino-4-tiazolilo/-D[2- -/dwufenylometoksy/-l-metylo-2-ketoetoksy]-imino]- -acetylo]-amino}-2-keto-l-azetydynosulfonowego o temperaturze topnienia 145—150°C.Przyklad CXXXIII. Stosujac. kwas 5-metylo- 3-fenylo-4-izoksazolokarboksylowy wytwarza sie sól potasowa kwasu /S/-3-{[/5-metylo-3-fenylo-4- -izoksazolilo/-karobnylo]-amino }-2-keto-l-azetydy¬ nosulfonowego, topniejaca w temperaturze 230— —232°C z objawami rozkladu.Przyklady CXXXIV i CXXXV. Postepujac w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie LXX, ale stosujac zamiast soli potasowej kwasu [3S/Z/]-3- {[/2-amino-4-tiazolilo/H[[2-/dwufenylome- toksy/-2-keto-etoksy] -imino]-acetylo]-amino} -2-ke¬ to-l-azetydynosulfonowego sole podane w przykla¬ dach CXXXIV d CXXXV, wytwarza sie sole po¬ dane w tych prz-ykladach.Przyklad CXXXIV. Stosujac sól potasowa kwasu [3S/Z/]-3- {[/2-amino-4-tiazoliloP[[2-/1,1- -dwumetyloetoksy/-l-/metylotio/-2-ketoetoksy]-imi- no]-acetylo]-amino}-2-keto-l-azetydynosulfonowe¬ go (patrz przyklad LXXIX) wytwarza sie sole po¬ tasowa kwasu [3S/Z/]-3- {[/2-amino-4-tiazolilo/- [[ karboksy-/metylotio/-metoksy]-iminoj-acetylo]-ami¬ no}-2-keto-l-azetydynosulfonowego (1:2) topnieja¬ ca w temperaturze 165°C z objawami rozkladu.Przyklad CXXXV. Stosujac sól potasowa 64 kwasu [3S/RV]-2-keto-3-{[[[[-2-keto-3-[[/fenylome- toksy/-karbonylo]-amino] -1-imidazolidynylo]-kar- bonylo]-amino]-fenyloacetylo]-amino} -1-azetydyno¬ sulfonowego (patrz przyklad CXXVIII) wytwarza 5 sie sól potasowa kwasu 3/S/-3-{[[[/3-amino-2-keto- l-imidazolidynylo/-karbonylo]-amino]-fenyloacety- lo]-amino}-2-keto-l-azetydynosulfonowego, która topnieje z objawami rozkladu w temperaturze 250°C. 10 Przyklad CXXXVI. Sól potasowa kwasu [3« /Z/,4a]-3- {[/2-amino-4-tiazolilo/-/metoksyimino/-ace- tylo]-amino}-4-metylo-2-keto-l-azetydynosulfono- wego.Roztwór 51,8 mg soli potasowej kwasu /cis/-4-me- 15 tylo-2-keto-3- {,[/fenylornetoksy/-karbonylo]-amino } - -1-azetydynosulfonowego i 51 mg wodorosiarcza¬ nu cztero-n-butyloamoniowego w 5 ml wody ek¬ strahuje sie 4 porcjami po 10 ml chlorku metyle¬ nu, otrzymujac po odparowaniu 81 mg oleistego 20 produktu, który miesza sie z 40 mg 10% palladu na weglu drzewnym w 4 ml dwumetyloformamidu w atmosferze wodoru w ciagu 2 godzin.Nastepnie odsacza sie katalizator, przemywa z po- 1 ml dwumetyloformamidu, do przesaczu z po- 25 pluczynami dodaje 31 mg kwasu /Z/-2-aminona- -/metoksyimino/-4-tiazolooctoweigo, 27 mg N-hydro- ksybenzotriazolu i 31,5 mg dwucykloheksylokar- bodwuimidu i miesza w ciagu 16 godzin, po czym odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem i p.o- 30 zostalosc rozciera sie z 3 ml acetonu, odwirowuje zawiesine i ciecz traktuje 51 mg nadfluorosulfo- nianu potasowego. Po rozcienczeniu 5 ml eteru odsacza sie wydzielony osad i chromatografuje go na 40 ml zywicy HP-20AG. Eluuje sie woda, zbie- 35 ra frakcje po 20 ml i frakcje 3—5, dajace pozy¬ tywny wynik w próbie Rydona, odparowuje sie i osad rozciera z eterem, otrzymujac 23 mg hy- groskopijnego produktu podanego w tytule przy¬ kladu. 40 Analiza. Wzór C10H12N5O6S2K %C »/©H */oN obliczono: 29,91 3,01 17,44 znaleziono: 29,30 3,31 16,66. 45 NMR (D20) 1,40 (3H, d, J=7Hz), 3,97 (3H, S), 4,46 1H, prawdopodobny pentet, J=7Hz), 5,47 (1H, d, J=7Hz), 6,97 ppm (1H, S).Przyklad CXXXVII. Sól potasowa kwasu {3S-[3«-/Z/,4ja]} -3- {[/2-amino-4-tiazolilo/-/metok- 50 syimino/-acetylo]-amino} -4-metylo-2-keto-l-azety- dynosulfonowego.Roztwór 201 mg kwasu /Z/-2-amino^a-/metoksyi- mino/-4-tiazolooctowego i 153 mg jednowodzianu N-hydroksybenzótriazolu w 3 ml dwumetylofor- 55 mamidu traktuje sie 206 mg dwucykloheksylokar- bodwuimidu i miesza w temperaturze pokojowej, w atmosferze azotu, w ciagu 20 minut, po czym dodaje sie roztwór 180 mg kwasu /3S-cis/-3-ami- no-4-metylo-2-keto-l-azetydynosulfonowego i 0,14 ml 60 trójetyloaminy w 2 ml dwumetyloformamidu (na¬ czynie poplukuje sie 1 ml dwumetyloformamidu) i miesza w ciagu 16 godzin.Otrzymana zawiesine odparowuje sie pod zmniej¬ szonym cisnieniem, pozostalosc, rozciera z 12 ml «5 acetonu, odwirowuje i odciek traktuje 338 mg126 840 65 nadfluorobutanosulfonianu potasowego, a nastepnie dodaje 10 ml eteru. Osad odsasza sie i chroma- tógrafuje na 200 ml zywicy HP-20, eluujac woda* Zbiera sie frakcje po 20 ml i z frakcji 18-30 przez liofilizacje otrzymuje sie 274 mg hygroskopijnej so¬ li podanej w tytule przykladu.Analiza. Wzór C10H12N5O6S2K.%C «/»H */oN obliczono: 29,91 3,01 17,44 znaleziono: 30,03 3,21 17,06.NMR (D20) 1,40 (3H, d, J=6,5), 3,98 (3H, S), 4,48 (1H, dublet tripletu, J=6,4, 5,5), 5,36 (1H, d, J=5,5), 6,97 (1H, S).Przyklad CXXXVIII. Stosujac kwas /R/-a-{[[ 3^[/2-furanylometyleno/-amdno]-2-keto-l-imidazo- lidynylo]-karbonylo]-amino }-benzenooctowy wy¬ twarza sie sól potasowa kwasu {3S-[3ia-/R7,4^] }- -3-{l[|[[[3-[/2-furanylometyleno/-amino]-2-keto-l-i- midazolidynylo]-karbonylo]-amino]-fenyloacetylo]- amino}-4-metylo-2-keto-l-azetydynosulfonowego, która topnieje z objawami rozkladu w tempera¬ turze 213°C.Przyklad CXXXIX. Stosujac kwas /R/-a-{[/ 4-etylo-2,3-dwuketo-l-piperazynylo/-karbonylo]-a- minoj-benzenooctowy wytwarza sie sól potasowa kwasu {3S-([3o/RV,^?]}-3- {i[E[/4-etylo-2,3-dwuketo- -l-piperazynylo/-karbonylo]-amino]-fenyloacetylo] - -amino }-4-metylo-2-keto-l-azetydynosulfoonwego, która topnieje z objawami rozkladu w tempera¬ turze 177°C.Przyklad CXL. Stosujac kwas /Z/-2-amino- a-/hydroksyimino/-4-tiazolooctowy wytwarza sie sól potasowa kwasu {3S-[3a/Z/,4£|}-3-{[/2-amino- 4-tiazoUlo/-/hydroksyimino/-acetylo]-amino}-4-me- tylo-2-keto-l-azetydynosulfonowego, topniejaca w temperaturze 230°C.Przyklad CXLI. Stosujac kwas /±/-ian[/amino- ketoacetylo/-amino]-2-tiofenooctowy wytwarza sie sól potasowa kwasu {3S-[3te/±/,4^]}-3-{[i[/amino- ketoacetylo/-amino]-2-tienyloacetylo]-amino} -4-me- tylo-2-keto-l-azetydynosulfonowego, topniejaca z objawami rozkladu w temperaturze 135°C.Przyklad CXLII. Sól potasowa kwasu {3S- [3«/Z/,4$ } -3-{[/2-amino-4-tiazolilo/-[[l,l-dwume- tylo-2-i[/4-nitrofenylo/-metoksy]-2-ketoetoksy] imi- no]-acetylo]-amino}-4-metylo-2-keto-l-azetydyno- sulfonowego.Do zawiesiny 0,36 g kwasu /3S-trans/-3-amino-4- -metylo-2-keto-l-azetydynosulfonowego w 30 ml bezwodnego dwumetyloformamidu dodaje sie w at¬ mosferze azotu," w temperaturze 26°C, 309 pi trój- etyloaminy i po uplywie okolo 5 minut, gdy uzy¬ ska sie klarowny roztwór, dodaje sie 0,816 "g kwasu /Z/-2-amino-«-{[l,l-dwumetylo-2-[/4-nitrofenylo/- -metoksy]-2-ketoe1^sy]-imino}-4-tiazolooctowego, a nastepnie 0,334 g N-hydroksybenzotriazolu i 0,453 g dwucykloheksylpkarbodwuimidu.Miesza sie w temperaturze 26°C w ciagu 12 go¬ dzin, po czym odparowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem i pozostalosc rozciera z 30 ml acetonu, miesza w ciagu 5 minut, przesacza i przesacz traktuje 3,680 g nadfluorobutanosulfo¬ nianu potasowego w 5 ml acetonu. Nastepnie do¬ daje sie okolo 40 ml eteru, odsacza osad i suszy go otrzymujac 1,073 g soli podanej w tytule przy¬ kladu. Z przesaczu otrzymuje sie jeszcze druga partie produktu 0,066 g, to jest lacznie 1,14 g. 5 Analiza. Wzór C2oHjiN60ioS2K.H*0 •/•C %H %N MS VoK obliczono: 38,33 3,70 13,41 10,23 6,24 znaleziono: 38,30 3,63 13,41 9,88 5,98.Przyklad CXLIII. Sól potasowa kwasu [3a 10 /Z/,4w]-3- {[/2-amino-4-tiazolilo/-<[/l-karboksy-l-me- tyloetoksy-imino]-acetylo]-amino}-4-metylo-2-keto- 1-azetydynosulfonowego (1:2).A. Sól potasowa kwasu [3«/Z/,4a]-3-{[2-amino-4- -tiazolilo/-[/l-dwufenylometoksykarbonylo-l-mety- !5 loetoksy/-imino]-acetylo]-amino}-4-metylo-2-keto- 1-azetydynosulfonowego. 201 mg soli czterobutyloamoniowej kwasu cis-4- -metylo-2-keto-3- {[/fenylometoksy/-karbonylo]-ami¬ no}-1-azetydynosulfonowego, wytworzonej z od- 20 powiedniej soli potasowej jak to opisano w przy¬ kladzie CXXXVI, rozpuszcza sie w 5 ml dwumety¬ loformamidu i miesza z 90 mg 10°/e palladu na weglanie wapniowym w atmosferze wodoru i po uplywie 2 godzin przesacza. Przesacz traktuje sie 25 146 mg kwasu /Z/-2-aminona-[l-dwufenylometoksy- karbonylo-l-metyloetoksy/-imino]-4-tiazolooctowe- go, 73 mg dwucykloheksylokarbodwuimidu i 51 mg N-hydroksybenzotriazolu i miesza w atmosferze a- zotu w ciagu 16 godzin, po czym otrzymana za- 30 wiesine odparowuje sie pod zmniejszonym cisnie¬ niem. Pozostalosc rozciera sie z 4 ml acetonu, przesacza, osad przemywa 2 porcjami po 2 ml acetonu i do przesaczu wraz z popluczynami do¬ daje sie 113 mg nadfluorobutanosulfonianu pota- 35 sowego, a nastepnie 24 ml eteru. Otrzymany osad odwirowuje sie i przemywa trzykrotnie eterem, otrzymujac 186 mg produktu podanego w tytule niniejszego ustepu.B. Sól potasowa kwasu [3a/Z/,4a]-3-{[/2-amino-4- 40 -tiazoUlo/-{/l-karboksy-l-metyloetoksy/-imino]-ace- tylo]-amino} -2-metylo-4-keto-1-azetydynosulfono¬ wego (1:2). ' 186 mg soli otrzymanego w sposób podany w u- stepie A miesza sie z 0,6 ml destylowanego ani- 45 zolu, chlodzi otrzymana zawiesine do temperatury —12°C, dodaje 3,0 ml destylowanego kwasu trój- fluorooctowego q temperaturze —10°C, miesza w ciagu 10 minut i dodaje 12 ml eteru, a nastepnie 6 ml heksanu. Miesza sie dalej w temperaturze 50 —10°C w ciagu 5 minut i w temperaturze poko¬ jowej w ciagu 15 minut, odwirowuje wytworzony osad i przemywa go czterokrotnie eterem, otrzy¬ mujac 141 mg produktu. Produkt ten suszy sie pod zmniejszonym cisnieniem, rozdrabnia, rozpusz- 55 cza w 5 ml zimnej wody i niezwlocznie doprowa¬ dza do wartosci pH 5,6 za pomoca 0,4 n wodoro¬ tlenku potasowego. Otrzymany roztwór podaje sie na kolumne z 100 ml zywicy HP-2ÓAG, eluuje wo¬ da i zbiera frakcje po 10 ml. Frakcje 8-12 odparo- •0 wuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, dodajac podczas* tego trzykrotnie nieco acetonitrylu, po czym pozostalosc rozciera sie z eterem, otrzymujac 101,7 mg hygroskopijnej soli podanej w tytule przykla¬ du. 65 Analiza. Wzór CisHuNsOsSfKi126 840 67 «/oC %H %N »/oS °/oK obliczono: 30,51 2,95 13,69 12,53 15,28 znaleziono: 30,11 3,26 13,35 12,12 15,02 Przyklad CXLIV. Kwas {3S-[3ra/Z/,40]}-{[/2- -amino-4-tiazolilo/-([/l-karboksy-l-metyloetoksy/-imi- 5 no]-acetylo]-amino }-4-metylo-2-keto-l-azetydyno- sulfonowy. 87,3 mg soli dwupotasowej kwasu {3S-[3a/Z/,4/? ]} -3- {[/2-amino-4-tiazolilo/-[/l-karboksy-l-metylo- etoksy/-imino]-acetylo]-amino}-4-metylo-2-keto-l- 1(1 -azetydynosulfonowego (patrz przyklad CIII) rozpu¬ szcza sie w 1,38 ml wody, chlodzi do temperatury 0°C, dodaje 0,34 ml In kwasu solnego i odwiro¬ wuje otrzymane krysztaly. Wilgotny produkt roz¬ puszcza sie w metanolu, przesacza, odparowuje do 15 objetosci okolo 0,5 ml i miesza z 1 ml wody, ot¬ rzymujac 55,9 mg kwasu podanego w tytule przy¬ kladu.Przyklad CXLV. Sól sodowa kwasu {3S-[3a 2Q /Z/,4^]} -3- {[/2-amino-4-tiazolilo/-[/l-karboksy-l- metyloetoksy/-imino]-4-metylo-2-keto-l-azetydyno- sulfonowego. 99,7 mg kwasu {3S-[3a/Z/,4^]}-3-{[/2-amino-4- -tiazolilo/-[/l-karboksy-l-metyloetoksy/-imino]-ace- 25 tylo]-amino}-4-metylo-2-keto-l-azetydynosulfono- wego miesza sie z 0,207 ml In wodorotlenku so¬ dowego i ogrzewa lagodnie w celu otrzymania roz¬ tworu. Z roztworu tego usuwa sie wode azeotropo¬ wa z acetonitrylem i pozostalosc przekrystalizo- 30 wuje z mieszaniny 0,5 ml metanolu (w celu roz¬ puszczenia) i 1 ml acetonitrylu, uzyskujac 81,8 mg stalego produktu.W wyniku drugiego przekrystalizowywania z 0,8 ml metanolu otrzymuje sie 47,9 mg produktu, po 35 trzeciej krystalizacji z 0,24 ml metanolu i 0,24 ml bezwodnego etanolu uzyskuje sie 44,8 mg produktu, a po czwartej krystalizacji z 0,225 ml metanolu i 0,225 ml bezwodnego etanolu otrzymuje sie 38,8 mg soli podanej w tytule przykladu. 40 Produkt ten suszy sie w temperaturze 20°C pod cisnieniem 0,01 Pa w ciagu 18 godzin, po czym po¬ zostawia na okres 24 godzin w celu zrównania sie wilgotnosci produktu z wilgotnoscia otoczenia i ot¬ rzymuje sie 40,9 mg produktu^ 45 Przyklad CXLVI. Sól dwusodowa kwasu {3S-[3ia/Z/,4^]}-3-{[/2-amino-4-tiazolilo/-{/l-karbo- ksy-l-metyloetoksy/-imino]-4-metylo-2-keto-l-aze- tydynosulfonowego. 3,00 g kwasu {3S-3oc/Z/,4^]}-3-{[/2-amino-4-tiazo- 50 lilo/H[/l-karboksy-l-metyloetoksy/-iminol-acetylo]-a- -4-metylo-2-keto-l-azetydynosulfonowego (patrz przyklad CXLIV) miesza sie z 30 ml wody i o- trzymana zawiesine rozciera z 12,0 ml In roztworu wodorotlenku sodowego, to jest z iloscia potrzebna 55 do uzyskania soli dwusodowej. Wartosc pH roztwo¬ ru zmniejsza sie do 6,5 przez dodanie malej ilosci zywicy Dowex 50W-X2 postac H+ i przesacza.Przesacz rozciencza sie woda tak, aby uzyskac 66,3 g rotzworu. Porcje 6,63 g tego roztworu odejmuje 60 sie z przeznaczeniem do innego celu, a reszte lio¬ filizuje sie, otrzymujac 2,38 g stalego produktu, który pozozstawia sie na okres 24 godzin w po¬ wietrzu, w celu zrównania sie wilgotnosci. Otrzy¬ muje sie 2,54 g soli podanej w tytule przykladu. 65 68 Przyklad CXLVII-CXLIX. Postepujac w spo¬ sób analogiczny do podanego w przykladzie CXXXVI, lecz stosujac zamiast kwasu /Z/-2-ami- no-«-/metoksyimino/-4-tiazolooctowego kwasy po¬ dane w przykladach CXLVII-CXLIX wytwarza sie sole podane w tych przykladach.Przyklad CXLVII. Stosujac kwas /R/-ce-{[[2, 3-dwuketo-4-[i[/fenylometoksy/-karbonylo]-amino]- -l-piperazynylo]-karbonylo]-amino}-bezenooctowy wytwarza sie sól potasowa estru fenylometylowego kwasu {3S-[3a/R*/,4«]} - {4-[[[2-[/4-metylo-2-keto- -l-sulfo-3-azetydyno/-amino]-2-keto-l-fenyloety- lo]-amino]-karbonylo]-2,3-dwuketo-l-piperazynylo} -karbaminowego, która topnieje z objawami rozkla¬ du w temperaturze 191°C.Przyklad CXLVIII. Stosujac kwas /R/-«-{[[[/ 2-furanylometyleno/-amino]-2-ketoimidazolidyny- lo]-karbonylo]-amino} -beuzenooctowy wytwarza sie sól potasowa kwasu {3S-[3a/R*/,4a]}-3-{[[[[3-[/ 2-furanylometyleno/-amino]-2-keto-l-imidazolidy- nylo] -karbonylo]-amino]-fenyloacetylo]-amino} -4- -metylo-2-keto-l-azetydynosulfonowego.Przyklad CXLIX. Stosujac kwas /R/^*-{[/4- -etylo-2,3-dwuketo-l-piperazynylo/-karbonylo]-ami- no}-benzenooctowy wytwarza sie sól potasowa kwasu {3S-[3ia/R*/,4ia/]} -3- { [E[/4-etylo-2,3-dwuke- to-l-piperazynylo/-karbonylo]-amino]-fenyloacety- lo]-amino}-4-metylo-2-keto-l-azetydynosulfpnowe- go.Przyklad CL. Sól potasowa kwasu {3S-[3a /Z/,4a]} -3- {[/2-amino-4-tiazolilo/^[/l-karboksy-l- metyloetoksy/-imino]-acetylo]-amino} -4-metylo- -2-keto-l-azetydynosulfonowego (1:2).A. Sól potasowa kwasu {3S-[3a/Z/,4a]}-3-{[/2-a- mino-4-tiazolilo/-[/l-dwufenylometoksykarbonylo-l- -metyloetoksy/-imino]-acetylo]-amino } -4-metylo- -2-keto-l-azetydynosulfonowego.Roztwór 440 mg kwasu /Z/-2-amino^a-[/l-karbo- ksy-l-metyloetoksy/-imino]-4-tiazolooctowego i 153 mg N-hydroksybenzotriazolu (jednowodzian) w 3 ml dwumetyloformamidu traktuje sie 206 mg dwu- cykloheksylokarbodwuimidu i miesza w tempera¬ turze pokojowej, w atmosferze azotu, w ciagu 30 minut, po czym dodaje sie roztwór 180 mg kwasu /3S-cis/-3-amino-4-metylo-2-keto-l-azetydynosulfo- nowego i 0,14 ml trójetyloaminy w 2 ml dwumety¬ loformamidu, przy czym naczynie poplukuje sie 1 ml dwumetyloformamidu.Otrzymana zawiesine miesza sie w ciagu 16 go¬ dzin, po czym odparowuje pod zmniejszonym cis¬ nieniem i pozostalosc rozciera z 12 ml acetonu, odsacza osad i przemywa go 2 porcjami po 3 ml acetonu. Przesacz i popluczyny traktuje sie 338 mg nadfluorobutanosulfonianu potasowego i roz¬ ciencza 30 ml eteru, otrzymujac osad o konsy¬ stencji gumy, zestalajacy sie powoli. Staly produkt odsacza sie i przemywa eterem, otrzymujac 656 mg soli podanej w tytule niniejszego ustepu.B. Sól potasowa kwasu {3S-[3a/Z/,4a]}-3-{[/2-a- mino-4-tiazolilo/-[/l-karboksy-l-metyloetoksy/-imi- no]-acetylo]-amino}-4-metylo-2-keto-l-azetydyno- sulfonowego (1:2).Zawiesine 656 mg soli potasowej kwasu {3S-[3a /Z/,4a]}-34[/2-amino-4-tiazolilo/-[/l-dwufenylome-120 840 69 70 toksykarbonylo-1-metyloetoksyMmino]-acetylo]-a- minó}-4-metylo-2-keto-l-azetydynosulfonowego w 2,3 ml przedestylowanego anizolu chlodzi sie do temperatury —12°C, dodaje 11,5 ml kwasu trój- fluorooctowego ochlodzonego do temperatury -10°C i miesza w ciagu 15 minut, po czym dodaje 46 ml eteru i nastepnie 23 ml heksanu. Miesza sie w temperaturze —10°C w ciagu 5 minut i w tempe¬ raturze pokojowej w ciagu 15 minut, odsacza osad i przemywa go eterem, otrzymujac 457 mg bardzo hygroskopijnego produktu o konsystencji gumy.Produkt rozpuszcza sie w 6 ml zimnej wody i nie¬ zwlocznie doprowadza do wartosci pH 5,6 za pomo¬ ca 0,4n wodorotlenku potasowego. Roztwór podaje sie na kolumne z 200 ml zywicyA HP-20, eluuje woda, zbiera frakcje po 50 ml i z frakcji 7—11 przez liofilizacje otrzymuje 239 mg soli podanej w tytule przykladu.Analiza, Wzór CuHisOeNsSaKs.O^IfcO.•/•C %H «/oN VoS obliczono: 29,99 3,10 13,45 12,32 znaleziono: 29,94 3,30 13,30 11,93 NMR (D20) 1,44 (3H, d, J=75), 1,46 (6H, S), 4,48 (1H, dublet tripletu, J=75, 5,5), 5,34 (1H, d, J=5,5), 6,96 ppm (1H, S).Przyklad CLI. Kwas /±/-3-amino-4,4-dwume- tylo-2-keto-l-azetydynosulfonowy.A, /±/-4,4-dwumetylo-2-keto-l-azetydyno-III- -rzed. butylodwufenylosilan.Do ochlodzonego do temperatury 0°C roztworu 40,5 ml IH-rzed.butylochlorodwufenylosilanu w 112 ml dwumetyloformamidu dodaje sie, 22 ml trójetylo- aminy, po czym w ciagu 10 minut wkrapla sie roztwór 12,87 g 4,4-dwumetylo-2-azetydynonu w 25 ml dwumetyloformamidu i otrzymany metny roztwór miesza w ciagu 18 godzin w temperaturze 5°C w atmosferze argonu.Otrzymana mieszanine wlewa sie do 400 ml wo¬ dy z lodem i ekstrahuje 3 porcjami po 150 ml mieszaniny eteru z octanem etylu (2:1). Polaczo¬ ne wyciagi plucze sie 4 porcjami po 100 ml 0,5 M roztworu KH2PO4, jedna porcje 150 ml roztwo¬ ru NaHCOa, 2 porcjami po 150 ml wody i 1 por¬ cja 150 ml nasyconego roztworu chlorku sodowe¬ go, po czym suszy nad Na2S04 i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 33,03 g zwiazku podanego w tytule niniejszego ustepu.B. /±/-3-azydo-4,4-dwumetylo-2-keto-l-azetydyno- -III-rzed. butylodwufenylosilan.W trójszyjnej kolbie ó pojemnosci 100 ml przy¬ gotowuje sie w atmosferze azotu, w temperaturze —50°C, roztwór 4,25 ml 1,6 M roztworu n-butylo- litu w heksanie i rozpuszcza go w 11 ml bezwod¬ nego czterowodorofuranu, dodaje roztwór 0,083 g trójfenylometanu w 1 ml czterowodorofuranu, chlodzi otrzymany roztwór do temperatury —60°C, wkrapla 1,0 ml dwuizopropyloaminy i miesza w ciagu 15 minut. Nastepnie chlodzi sie do tempe¬ ratury —78°C i powoli dodaje przez rurke roztwór 2,3 g /±/-4,4-dwumetylo-2-keto-l-azetydyno-III- rzed. butylodwufenylosilanu w 8 ml czterowodoro¬ furanu i miesza w temperaturze —78°C w ciagu 20 minut, czemu towarzyszy wytworzenie sie ciez¬ kiego osadu, utrudniajacego mieszanie.Nastepnie wkrapla sie roztwór 1,33 g azydku p-toluenosulfonylu w 5 ml czterowodorofuranu, miesza w temperaturze —78°C w ciagu 20 minut, wkrapla 2 ml chlorku trójmetylosililu, ogrzewa mieszanine do temperatury pokojowej i miesza w ciagu 1 godziny, po czym chlodzi sie do tempera¬ tury 0°C, wlewa do 150 ml octanu etylu o tem¬ peraturze 0°C i dodaje tyle 0,5M roztworu KH2PO4, aby uzyskac klarowna warstwe wodna i warstwe organiczna.Warstwy te rozdziela sie, warstwe organiczna plucze 3 porcjami po 150 ml 0,5M KH2PO4, 1 por¬ cje 150 ml roztworu chlorku sodowego, 1 porcje 150 ml nasyconego roztworu chlorku sodowego, suszy nad Na*S04 i odparowuje pod zmniejszo¬ nym cisnieniem, otrzymujac 2,83 g oleistego pro¬ duktu, z którego po roztarciu z heksanem uzysku¬ je sie 1,67 g stalego produktu podanego w tytule ^ niniejszego ustepu.C. /±/-azydo-4,4-dwumetylo-2-keto-l-azetydyna.W trójszyjnej kolbie o pojemnosci 50 ml 1,52 g silanu wytworzonego w sposób opisany w ustepie B rozpuszcza sie w 25 ml acetonitrylu i miesza- 25 jac dodaje 0,25 ml 48"% kwasofluorowodorowego, miesza sie w pokojowej temperaturze dodaje co 60 minut 0,5 ml 48i°/o kwasu fluorowodorowego tak, az po uplywie 6,5 godziny dodane bedzie razem 3,25 ml tego roztworu kwasu. Wówczas chlodzi 30 sie mieszanine do temperatury 0°C, zobojetnia na¬ syconym roztworem wodoroweglanu sodowego i ekstrahuje 120 ml octanu etylu. Wyciag plucze sie 100 ml wody, 100 ml nasyconego roztworu chlor¬ ku sodowego, suszy nad Na*S04 i odparowuje pod 35 zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 1,34 g olei¬ stego produktu. Produkt ten chromatografuje sie na 27 zelu" krzemionkowego eluujac heksanem i nastepnie 33% roztworem octanu etylu w heksa¬ nie. Otrzymuje sie 0,358 g stalego produktu, poda- 40 nego w tytule niniejszego ustepu.D. Sól czterobutyloamoniowa kwasu /±/-3-azydo- -4,4-dwumetylo-2-keto-l-azetydynqsulfonowego.Do 0,100 g /±/-3-azydo-4,4-dwumetylo-2-ketó-l-aze- tydyny w temperaturze 0°C i w atmosferze ar- 45 gonu dodaje sie 2,8 ml 0,5M zwiazku komplekso¬ wego dwumetyloformamidu z trójtlenkiem siarki, pozostawia mieszanine do ogrzania sie do tempe¬ ratury pokojowej, miesza w ciagu 45 minut i wle¬ wa do 20 ml 0,5M roztworu KH*P04 o wartosci 50 pH 5,5, a nastepnie plucze 3 porcjami po 20 ml chlorku metylenu. Popluczyny odrzuca sie i wod¬ ny roztwór traktuje 0,237 g wodorosiarczanu czterobutyloamoniowego i ekstrahuje 4 porcjami po 20 ml chlorku metylenu. Wyciagi plucze sie 20 55 ml 8% roztworu chlorku sodowego, suszy nad NasS04 i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 0,31 g oleistego produktu, którego wi¬ dmo magnetycznego rezonansu jadrowego wskazu¬ je, ze stanowi on. w 50% dwumetyloformamid i 60 w 50°/o produkt podany w tytule niniejszego uste¬ pu.E. Kwas /±/-3-amino-4,4-dwumetylo-2-keto-l-a- zetydynosulfonowy.Roztwór 0,155 g soli czterobutyloamoniowej 65 kwasu /±/-azydo-4,4-dwumetylo-2-keto-l-azetydy-126 840 71 72 nosulfonowego w 0,6 ml metanolu uwodornia sie w obecnosci 10% palladu na weglu drzewnym pod cisnieniem atmosferycznym w ciagu 20 minut, po czym odsacza sie katalizator, przemywa osad chlor¬ kiem metylenu i przesacz wraz z popluczynami traktuje 0,123 ml 9T°/o kwasu mrówkowego. Nie¬ zwlocznie po dodaniu kwasu roztwór metnieje i po uplywie 1 godziny, w czasie której roztwór ut¬ rzymuje sie w temperaturze 5°C, odsacza sie wy¬ tworzony osad, otrzymujac 0,0664 g zwiazku poda¬ nego w tytule przykladu.NMR (D20) 1,64 (3H, S), 1,68 (3H, S), 4,42 (1H, S), IR (KBr) 1765 cnH.Przyklad CLII. Sól potasowa kwasu [3+/Z/]- -3-{[/2-amino-4-tiazolilo/-/metoksyimino/-acetylo]- amino}-4,4-dwumetylo-2-keto-l-azetydynosulfono- wego.Roztwór 0,323 mmola kwasu /Z/-2-amino-«-/meto- ksyimino/-4-tiazolooctowego i 50 mg wodzianu N- -hydroksybenzotriazolu w 0,5 ml dwumetyloforma- midu traktuje sie w atmosferze argonu w pokojo¬ wej temperaturze 67 mg dwucykloheksylokarbo- dwuimidu i miesza w ciagu 1 godziny, dodajac w tym czasie 57 mg stalego kwasu /±/-3-amino-4, 4-dwumetylo-2-keto-l-azetydynosulfonowego i w- krapla 0,05 ml trójetyloaminy.Nastepnie miesza sie w ciagu 16 godzin, po czym odparowuje rozpuszczalnik pod silnie ob¬ nizonym cisnieniem w temperaturze 30°C, pozo¬ stalosc miesza z 4 ml acetonu i przesacza. Osad przemywa sie 4 ml acetonu, przesacz z popluczy¬ nami traktuje 85 mg nadfluorobutanosulfonianu potasowego i dodaje eteru. Otrzymany osad o kon¬ systencji gumy rozciera sie z eterem, otrzymujac 40 mg stalego produktu o barwie brazowawej.Produkt ten chromatografuje sie na 70 ml zywicy HP-20AG, eluujac woda i zbierajac frakcje po 5 ml. Po odparowaniu frakcji 16-40 i roztarciu po¬ zostalosci z mieszanina acetonu z heksanem (1:1) i nastepnie wysuszeniu otrzymuje sie 20 mg pro¬ duktu podanego w tytule przykladu. Produkt top¬ nieje z objawami rozkladu w temperaturze 225°C.Analiza. Wzór C11H14NBO6S2K.•/•C •/•H %N •/•S obliczono: 31,80 3,40 16,86 15,43 znaleziono: 29,47 3,48 14,98 13,35 Przyklad CLIII. Sól potasowa kwasu /±/-4, 4-dwumetylo-2-keto-3-[/fenyloacetylo/-amino]-l-a- zetydynosulfonowego.Do roztworu 45 mg wodizanu N-hydroksybenoztria- zolu i 40 mg kwasu fenylooctowego w 0,5 ml dwu- metyloformamidu dodaje sie w atmosferze argonu i w temperaturze pokojowej 61 mg dwucyklohek- sylokarbodwuimidu i miesza w ciagu 1 godziny, po czym dodaje sie 52 mg stalego kwasu /±/-3- -amino-4,4-dwumetylo-2-keto-1-azetydynosulfono¬ wego (patrz przyklad CLI) i nastepnie wkrapla sie 0,04 ml trójetyloaminy i miesza w ciagu 24 godzin.Nastepnie odparowuje sie dwumetyloformamid w temperaturze 30°C pod silnie zmniejszonym ci¬ snieniem, pozostalosc miesza z acetonem i prze¬ sacza. Do przesaczu dodaje sie nadfluorobutanosul¬ fonianu potasowego i nastepnie eteru, chlodzi mie¬ szanine, odsacza osad, przemywa go acetonem i heksanem i suszy, otrzymujac podana w tytule przykladu sól w postaci proszku.Analiza. Wzór C1JH15N2O5SK.•/•C °/oH «/oN %S %K 5 obliczono: 44,55 4,32 8,00 9,15 11,16 znaleziono: 43,83 4,16 7,96 8,76 11,43.NMR (D20) 1,33 (S, 3H), 1,58 (S, 3H), 3,68 (S, 3H), 4,70 (S, 1H), 7,56 ppm (szeroki S, 5H).Przyklad CLIV. Sól potasowa kwasu /3S- 10 trans/-3- {[/2-amino-4-tiazolilo/-ketoacetylo]-ami¬ no} -4-metylo-2-keto-l-azetydynosulfonowego.Do roztworu 1,85 g chlorku dwufenylofosfinylu w 15 ml bezwodnego dwumetyloformamidu, chlo¬ dzonego w kapieli z lodu z metanolem (—15°C do 15 —20°C) dodaje sie 2,14 g soli trójetyloaminy z kwasem /2-amino-4-tiazolilo/-glioksalowym, po czym miesza sie w ciagu 0,5 godziny, dodaje roz¬ twór 1,08 g kwasu /3S-trans/-3-amino-4-metylo-2- -keto-1-azetydynosulfonowego i 1,92 ml trójetyloa- 20 miny w 5 ml bezwodnego dwumetyloformamidu i miesza w temperaturze 5°C w ciagu 24 godzin.Nastepnie odparowuje sie rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem, ciemno zabarwiona olei¬ sta pozostalosc rozpuszcza sie w wodzie i chroma- 25 tografuje na 200 ml zywicy Dowex 50X 2-400, po¬ stac K+, eluujac woda. Zbiera sie frakcje po 15 ml i z frakcji 13-27 otrzymuje 3,37 g surowego produktu, który chromatografuje sie na 200 ml zywicy HP-20, eluujac woda i zbierajac frakcje po 30 15 ml. Z frakcji 18-26 po odparowaniu wody pod zmniejszonym cisnieniem otrzymuje sie sól podana w tytule przykladu, o konsystencji bezpostaciowe¬ go proszku..Analiza. Wzór C9H9N4O6S2K.%C %H •/oN °/oS */oK obliczono: 29,02 2,44 15,04 17,22 10,50 znaleziono: 28,87 2,62 14,85 15,09 10,81.Przyklad CLV. Sól addycyjna soli kwasu 40 [3S/R*/]-3- {[[/aminoacetylo/-amino]-fenyloacetylo]- amino}-2-keto-l-azetydynosulfonowego z kwasem trójfluorooctowym (1:1).Zwiazek ten wytwarza sie przez usuniecie kwa¬ sem trójfluorooctowym w obecnosci anizolu gru- 45 py zabezpieczajacej grupe aminowa w zwiazku wy¬ tworzonym w sposób opisany w przykladzie CXXVII. Produkt topnieje z objawami rozkladu w temperaturze 165°C.Przyklad CLVI. Sól potasowa kwasu /3S- 50 -trans/-3-metoksy-4-metylo-2-keto-3- {[/fenylometo- ksy/karbonylo]-amino}-l-azetydynosulfonowego.A. /3S-trans/-4-metylo-3-metoksy-2-keto-4-{[IIe- nylometoksy/-karbonylo]-amino } -azetydyna. 2,5 g (0,0106 mola) /3R-trans/-4-metylo-2-keto-3- 55 - {[/fenylometoksy/-karbonylo]-amino }-azetydyny (wytworzonego z wydajnoscia wynoszaca 12,6% wydajnosci teoretycznej w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie XCVIII w odniesieniu do izomeru cis tego kwasu) rozpuszcza sie w 112 ml 60 4°/o roztworu boraksu w metanolu, chlodzi do tem¬ peratury 0°C i dodaje 3,5 ml podchlorynu III-rzed. butylu i po 20 minutach otrzymany roztwór wle¬ wa sie do 1 litra zimnej wody i ekstrahuje 2 por¬ cjami po 750 ml zimnego octanu etylu. Wyciag •5 plucze sie 2 porcjami po 750 ml zimnej wody i 35126 840 73 74 nasyconym roztworem chlorku sodowego, suszy i odparowuje, otrzymujac 3,05 g surowego N,N'-dwu- chloroamidu.Roztwór 426 mg metanolu litowego w 20 ml bez¬ wodnego metanolu chlodzi sie do temperatury —78 °G, rozciencza 40 ml bezwodnego czterowodorofu- ranu i do otrzymanego roztworu ochlodzonego do temperatury —78°C wkrapla sie przez rurke w ciagu 30 sekund roztwór podanego wyzej chloro- amidu w 20 ml czterowodorofuranu o temperatu¬ rze —78°C. Miesza sie w tej samej temperaturze w ciagu 20 minut, po czym dodaje 2 ml kwasu octowego i 2 ml fosforanu trójmetylu, miesza w ciagu 40 minut w temperaturze pokojowej, wlewa do 500 ml wody i ekstrahuje 2 porcjami po 300 ml octanu etylu. Wyciag plucze sie woda, suszy i odparowuje, otrzymujac oleista pozostalosc, któ¬ ra chromatografuje sie na 200 ml zelu krzemion¬ kowego eluujac chloroformem z octanem etylu (3:1). Otrzymuje sie 1,25 g produktu podanego w tytule niniejszego ustepu.B. Sól potasowa kwasu /3S-trans/-3-metoksy-4-me- tylo-2-keto-3- {[/fenylometoksy/-karbonylo]-amino} -1-azetydynosulfonowego. 800 mg (0,00303 mola) azetydyny wytworzonej w sposób podany w poprzednim ustepie rozpuszcza sie w 2 ml dwumetyloformamidu, chlodzi do tem¬ peratury 0°C, dodaje 4 "ml zwiazku kompleksowe¬ go dwumetyloformamidu z trójtlenkiem siarki i miesza w temperaturze 0°C w ciagu 1 godziny i w temperaturze pokojowej w ciagu 4 godzin. Na¬ stepnie, otrzymany roztwór wlewa sie do 80 ml 0,5M roztworu KH2PO4 o wartosci pH 5,5 i ekstra¬ huje 2 porcjami po 50 ml chlorku metylenu. Wy¬ ciag odrzuca sie, a wodny roztwór traktuje 1,04 g siarczanu ctzerobutyloamoniowego i ekstrahuje dwuchlorometanem, otrzymujac 1,42 g oleistego produktu.Produkt ten rozpuszcza sie w acetonie, dodaje 1,04 g nadfluorobutanosulfonianu potasowego w 10 ml acetonu i rozciencza 250 ml eteru* Wydzielo¬ ny produkt oleisty rozciera sie energicznie, ot¬ rzymujac 5(84 mig surowego produktu, który chro¬ matografuje sie na 200 ml zywicy HP-20AG, eluu¬ jac 1 litrem wody i nastepnie mieszanina wody z acetonem (9:1). Zbiera sie frakcje po 100 ml i z frakcji 13-16 otrzymuje 418 mg produktu oczysz¬ czonego. 114 mg tego oczyszczonego produktu roz¬ ciera sie z eterem, otrzymujac 104 mg soli poda¬ nej w tytule przykladu, majacej czystosc anality¬ czna.Analiza. Wzór C1SH14N2O7SK.H8O.•/•C %H %N •/•S »/tK obliczono: 39,06 4,04 7,01 8,03 9,78 znaleziono: 38,91 3,62 6,91 8,06 9,51 NMR (D20) 1,33 <3H, d, J=7), 3,46 (3H, S), 4,22 (2H, dublet dubletu, J=6V 5,18 (2H, S), 7,43 ppm (5H, S).Przyklad CLVII. Sól potasowa kwasu /3S- -trans/-3-metoksy-4-metylo-2-keto-3-[/fenyloacety- ló/-amino]-l-azetydynosulfonowego.Zwiazek ten wytwarza sie w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie LXXXVI., stosujac ja¬ ko skladniki reakcji sól czterobutyloamoniowa kwasu /3S-trans/-3-amino-3-metoksy-4-metylo-2- -keto-1-azetydynowego i chlorek fenyloacetylu.Analiza. Wzór CisHisNaOsSK. 5 •/.C0/0HO/0N obliczono: 42,61 4,31 7,65 znaleziono: 39,67 4,09 7,30 NMR (D20) 1,29 (BH, d, J=7), 3,45 (3H, S), 3,73 (2H, S), 4,36 (2H, dublet dubletu, J=6), 7,38 ppm (5H, 10 S).Stosowana w tym procesie jako produkt wyjs¬ ciowy sól czterobutyloamoniowa kwasu /3S-trans/- 3-amino-3-metoksy-4-metylo-2-keto-l-azetydyno- sulfonowego wytwarza sie przez uwodornianie soli 15 czterobutyloamoniowej kwasu /3S-trans/-3-metok- sy-4-metylo-2-keto-3- {f/fenylometoksy/-karbonylo]- -amino }-l-azetydynosulfonowego, otrzymanej z so¬ li potasowej tego kwasu (patrz przyklad CLVI.).Przyklad CLVIII. Sól potasowa kwasu{3S- 20 [3a/Z/(^]}-3-{i[/2-amino-4-tiazolilo/-[[2-/dwufeny- lometoksy/-2-ketoetoksy]-imino]-acetylo]-amino}-2- -metylo-4-keto-l-azetydynosulfonowego.Zwiazek ten wytWarza sie w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie CXXXVI., ale stosujac 25 zamiast kwasu /Z/-2-amino-«-/metoksyimino/-4-tia- zolooctowegp, kwas /Z/-2-amino-«x-{[2-/dwufenylo- metoksy/-2-ketoetoksy]-imina}-4-tiazolooctowy i traktujac najpierw kwas /3S-cis/-3-amino-4-mety- lo-2-keto-l-azetydynosulfonowy trójetyloamina. 30 Produkt topnieje z objawami rozkladu w tempe¬ raturze 155—160°C.Przyklad CLK. Sól dwupotasowa kwasu {3S- -[3a/Z/4^ }-3- {[i[/karboksymetoksy/-imino]-/2-ami- no-4-tiazolilo/-acetylo]-amino }-4-metylo-2-keto-l-a- 35 zetydynosulfonowego.Sól te wytwarza sie przez odszczepienie grupy za¬ bezpieczajacej w soli potasowej kwasu {3S-[3a /Z/,4^]}-3-{i[/2-amino-4-tiazolilo/-[[2-/dwufenylome- toksy/-2-ketoetoksy] -imino]-acetylo]-amino }-2-me- 40 tylo-4-keto-l-azetydynosulfonowego przy uzyciu kwasu trójfluorooctowego i anizolu. Produkt top¬ nieje z objawami rozkladu w temperaturze powy¬ zej 250°C.Przyklad CLX. Sól potasowa kwasu /S/-3- 45 - {[{/2,6-dwuchloro-4-pirydynylo/-tio]-acetylo]-ami- no}-2-keto-l-azetydynosulfonowego.Zwiazek ten wytwarza sie przez acylowanie soli czterobutyloamoniowej kwasu /S/-3-amino-2-keto-l- -azetydynosulfonowego (patrz przyklad VIA) estrem 50 4rnitrofenylowym kwasu [/2,6-dwuchloro-4-pirydy- nyloMio]-octowego i nastepnie dzialanie nadfluo- robutanosulfonianem potasowym. Produkt topnieje w temperaturze 212—214°C.Przyklad CLXI. Sól potasowa kwasu [3S/R*/]- 55 -3-{[[[/4-amino-2,3-dwuketo-l-piperazynylo/-kar- bonylo]-amino]-fenyloacetylo}-amino }-4-metylo-2- -keto-1-azetydynosulfonowego.Zwiazek ten wytwarza sie przez uwodornianie soli potasowej estru fenylometylowego kwasu [3S/R*/]- 60 {4-[i[[2-[/4-metylo-2-keto-l-sulfo-3-azetydynylo/- -amino]-2-keto-l-fenyloetylo]-airiino]-karbonylo]- ^2,3ndwuketo^lipiiperazynylo}nkarbaminoweigo (patrz przyklad CXLVII). Produkt topnieje z objawami rozkladu w temperaturze 165°C. 65 Przyklad CLXII. Sól sodowa kwasu [3S/Z/]126 840 75 76 -3- {[/2-arnino-4-tiazolilo/]-[/l-karboksy-l-metyloe- toksy/-imino]-acetylo]-amino }-2-keto-l-azetydyno- sulfonowego (1:2).Zwiazek ten wytwarza sie przez odszczepienie gru¬ py zabezpieczajacej w soli czterobutyloamoniowej kwasu [3S/Z/]-3- {[/2-amino-4-tiazolilo/-[[2-/dwu- fenylometoksy/-l,l-dwumetylo-2-ketoetoksy]-imino] - acetylo]-amino } -2-keto-l-azetydynosulfonowego (patrz przyklad XXVIII) przy uzyciu kwasu trój- fluorooctowego i anizolu. Sól ta po przemianie w sól dwusodowa przez dzialanie wodnym roztworem wodorotlenku sodowego i po oczyszczeniu na zy¬ wicy HP-20 topnieje z objawami rozkladu w tem¬ peraturze 185°C.Przyklady CLXIII-CLXVI. Postepujac w sposób opisany w przykladzie XI, ale stosujac za¬ miast kwasu /Z/-2-amino-#-{[[hydroksy-/fenylome- toksy/-fosfinylo]-metoksy] -imino }-4-tiazolooctowe- go kwasy podane w przykladach CLXIII-CLXVL, wytwarza sie sole podane w tych przykladach.Przyklad CLXIII. Stosujac kwas 2,6-dwume- tyloksybenzoesowy wytwarza sie sól potasowa kwasu /S/-3-[/2,6-dwumetoksybenzoilo/-amino]-2- -keto-1-azetydynosulfonowego, topniejaca z objawa¬ mi rozkladu w temperaturze 180°C.Przyklad CLXIV. Stosujac kwas /Z/-2-amino- Ha-{l[/4-/dwufenylometoksy/-4-ketobutoksy]-imino }- -4-tiazolooctowy wytwarza sie sól potasowa kwasu [3S/Z/J-2- {[/2-amino-4-tiazoHlo/-[[4-/dwufenylome- toksy/-4-ketobutoksy]-imino]-acetylo]-amino }-2-ke- to-1-azetydynosulfonowego, topniejaca z objawami rozkladu w temperaturze 125—13Q°C.Przyklad CLXV. Stosujac kwas 2-{[[/fenylo- metoksy/-karbonylo]-amino]-metylo }-benzoesowy wytwarza sie sól potasowa kwasu /S/-2-keto-3- - {[2-[[[/fenylometoksy/-karbonylo]-amino]-metylo]- -benzoilo]-amino}-l-azetydynosulfonowego, topnie¬ jaca z objawami rozkladu w temperaturze 234,5°C.Przyklad CLXVI. Stosujac kwas «-{[[5-hy- droksy-2-/4-formylo-l-piperazynylo/-pirydo[2,3-d] pirymidynylo-6]-karbonylo]-amino}-benzenooctowy wytwarza sie sól potasowa kwasu /3S/-3-{[[[[5-hy- dróksy-2-/4-formylo-l-piperazynylo/-pirydo[2,3-d]pi- rymidynylo-6]-karbonylo]-amino]-fenyloacetylo]- amino }-2-keto-l-azetydynosulfonowego, topniejaca z objawami rozkladu w temperaturze 265—270°C.Przyklad CLXVII. Kwas trans-3-amino-4-e- tylo-2-keto-l-azetydynosulfonowy.A. Amid Ill-rzed. butoksykarbonylo-N-metoksy-|^- -treoetyloseryny. 1,33 g treo-D,L-^-etyloseryny rozpuszcza sie w 10 ml 2n roztworu wodorotlenku potasowego i 5 ml III-rzed.butanolu, dodaje 2,46 g piroweglanu dwu- III-rzed. butylu i dwufazowa mieszanine miesza w ciagu 4 godzin w temperaturze pokojowej.Nastepnie dodaje sie 1,25 g chlorku O-metylohy- droksyloamoniowego i zakwasza sie za pomoca In kwasu solnego do wartosci pH 4, po czym dodaje sie 1,92 g chlorowodorku l-etylo-3-/3-dwumetylo- aminopropylo/-karbodwuimidu i ponownie dopro¬ wadza wartosc pH do 4. Nastepnie miesza sie w ciagu 1 godziny, nasyca chlorkiem sodowym i ek¬ strahuje 4 porcjami po 50 ml octanu etylu. Wyciag suszy sie nad MgSOi i po odparowaniu rozpusz- 10 czalnika otrzymuje 1 g zwiazku podanego w ty¬ tule niniejszego ustepu.B. Ill-rzed. butoksykarbonylo-O-metanosulfony- lo-N-metoksy-/?-treopropinonamid. 10,5 g amidu otrzymanego sposobem podanym w poprzednim ustepie rozpuszcza sie w 69* ml piry¬ dyny, chlodzi do temperatury 0°C, wkrapla 4,65 ml chlorku metanosulfonylu, miesza w tempera¬ turze pokojowej w ciagu 3 godzin, po czym wle¬ wa do mieszaniny 200 g lodu z 300 ml In kwasu solnego. Wartosc pH mieszaniny doprowadza sie do 4 za pomoca stezonego kwasu solnego, ekstra¬ huje 3 porcjami po 85 ml octanu etylu, wyciagi suszy nad MgS04 i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc traktuje sie czterochlor¬ kiem wegla, ponownie odparowuje, miesza pozo¬ stalosc z eterem i odsacza osad, otrzymujac 6,9 g produktu podanego w tytule niniejszego ustepu. 20 C. Trans-3-III-rzed.butoksykarbonyloamino-4-e- tylo-l-metoksy-2-aeztydynon. 4,15 g bezwodnego weglanu potasowego i 125 ml Bezwodnego acetonu ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna, dodaje 3,4 g amidu wytworzo- 25 nego sposobem podanym w ustepie B, rozpusz¬ czonego w 25 ml acetonu i po uplywie 1 godziny chlodzi mieszanine i przesacza. Przesacz odparowu¬ je sie pod zmniejszonym cisnieniem i oleista po¬ zostalosc miesza z heksanem, otrzymujac 2,2 g ke- 30 tonu podanego w tytule niniejszego ustepu.D. Trans-3-III-rzed.butoksykarbonyloamino-4-e- tylo-2-azetydynon. 3 g ketonu wytworzonego sposobem podanym w u- stepie C dodaje sie do 170 ml cieklego amoniaku 35 w temperaturze —78°C i w atmosferze azotu, po czym mieszajac dodaje sie w 5 porcjach 1,68 g sodu i miesza dalej w ciagu 30 minut. Nastepnie dodaje sie tyle chlorku amonowego, aby spowodo¬ wac zanik niebieskiej barwy mieszaniny, po czym 40 usuwa sie amoniak w atmosferze azotu i pozo¬ stalosc ekstrahuje 2 porcjami po 100 ml octanu etylu. Z wyciagu odparowuje sie rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 2,7 g ketonu podanego w tytule niniejszego ustepu. 45 E. Sól czterobutyloamoniowa kwasu trans-3-III- rzed. butóksykarbonyloamino-4-etylo-2-keto-l-aze- tydynosulfonowego.Do roztworu 2 ml bezwodnej pirydyny w 20 ml bezwodnego dwuchlorornetanu dodaje sie roztwór 50 3,7 ml chlorku trójmetylosililosulfonylu w 5 ml bezwodnego dwuchlorometanu, prowadzac ten za¬ bieg w ciagu 10 minut i utrzymujac mieszanine w temperaturze —30°C, w atmosferze azotu. Nastep¬ nie miesza sie w temperaturze pokojowej w ciagu 55 30 minut, po czym w naczyniu wytwarza sie cis¬ nienie nizsze od atmosferycznego i otrzymuje kompleksowy zwiazek pirydyny z trójtlenkiem siar¬ ki. Do tego kompleksu dodaje sie 2,67 g trans-3- Ill-rzed. butoksykarbonylo-4-etylo-2-azetydynonu 60 w 20 ml bezwodnej pirydyny i naczynie umiesz¬ cza w kapieli olejowej o temperaturze 90°C. Po uplywie 15 minut otrzymany klarowny roztwór wlewa sie do 200 ml IM roztworu K2HPO4 i po dodaniu 27 g K2HPO4 i 100 ml wody otrzymuje 65 sie klarowny roztwór. Roztwór ten ekstrahuje sie126 840 77 78 2 porcjami po 60 ml octanu etylu i do wodnego roztworu dodaje wodorosiarczanu amonowego i ekstrahuje 3 porcjami po 10 ml dwuchlorometanu.Polaczone roztwory organiczne suszy sie nad Mg S04 i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 6,9 g soli podanej w tytule niniejszego Ustepu.F. Kwas trans-3-amino-4-etylo-2-keto-l-azetydy- nosulfonowy. 6,75 g soli czterobutyloamoniowej kwasu trans-3- -Ill-rzed. butoksykarbonylo-4-etylo-2-keto-l-azety- dynosulfonowego w 40 ml 98% kwasu mrówkowe¬ go miesza sie w pokojowej temperaturze w ciagu 3 godzin, po czym dodaje 60 ml dwuchlorometanu i utrzymuje w szafie chlodniczej w ciagu 16 go¬ dzin. Wytworzony osad odsacza sie i suszy pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 0,85 g kwa¬ su trans-3-amino-4-etylo-2-keto-l-azetydynosulf©no¬ wego, topniejacego z objawami rozkladu w tempe¬ raturze 185°C.Przyklad CLXVIII. Sól dwupotasowa kwasu /trans,Z/-3-{[/2-amino-4-tiazolilo/-[/1-karboksy-l- -metyloetoksy/-imino]-acetylo]-amino }-4-etylo-2- -keto-1-azetydynosulfonowego.A. Sól dwupotasowa kwasu /trans,Z/-3-{[/2-ami- no-4-tiazolilo/-[/l-dwufenylometoksykarbonylo-l- -metyloetoksyMmino]-acetylo]-amino } -4-etylo-2-ke- to-1-azetydynosulfonowego. 0,55 g kwasu trans-3-amino-4-etylo-2-keto-l-azety- dynosulfonowego i 335 mg trójetyloaminy rozpu¬ szcza sie w 50 ml bezwodnego dwumetyloforma- midu i mieszajac w temperaturze 0°C dodaje 1,14 g kwasu /Z/-2-amino-ia-[/l-dwufenylometoksykarbo- nylo-l-metyloetoksy/-imino]-4-tiazolooctowego a na¬ stepnie 450 mg hydroksybenzotriazolu i wreszcie 0,69 g dwucykloheksylokarbodwuimidu. Miesza sie w temperaturze 0°C w ciagu 16 godzin, po czym zmniejsza sie cisnienie w kolbie i do zesta¬ lonego produktu dodaje 25 ml bezwodnego aceto¬ nu. Mieszanine przesacza sie, do przesaczu dodaje 0,94 g nadfluorobutanosulfonianu potasowego, a nastepnie 100 ml eteru i pozostawia na okres 1 godziny w temperaturze 0°C. Nastepnie odsacza sie osad, przemywa go eterem i suszy pod zmniej¬ szonym cisnieniem, otrzymujac 1,58 g soli podanej w tytule niniejszego ustepu.B. Sól dwupotasowa kwasu /trans,Z/-3-{[/2-ami- rio-4-tiazolilo/-[l-karboksy-l-metyloetoksy/-imino]- acetylo]-amino } -4-etylo-2-keto-l-azetydynosulfono- wego. 1,31 g soli wytworzonej sposobem podanym w u- stepie B miesza" sie z 10 ml anizolu i do otrzy¬ manej zawiesiny dodaje w temperaturze —15°C, w ciagu 10 minut, 5 ml kwasu trójfluorooctowego, po czym miesza sie w temperaturze —10°C w cia¬ gu 2 godzin az do otrzymania klarownego, roztwo¬ ru. Roztwór ten chlodzi sie do temperatury -30°C, dodaje 80 ml bezwodnego eteru, odsacza wy¬ dzielony osad i traktuje 5 ml wody. Wartosc pH doprowadza sie w temperaturze 0°C za pomoca In roztworu wodorotlenku potasowego do 5,5 i przesacza, w celu oddzielenia nie przereagowanego produktu wyjsciowego. Przesacz chromatografuje sie na zywicy HP-20, eluujac woda. Przez liofili¬ zacje otrzymuje sie 185 mg zwiazku podanego w tytule przykladu. Produkt topnieje z objawami rozkladu w temperaturze 160°C.Przyklad CLXIX. Sól potasowa kwasu [3S 5 /Z/]-3-{[/2-amino-4-tiazolilo/-[/4-hydroksy-4-keto- butoksy/-imino]-acetylo]-amino }-2-keto-l-azetydy- 1 nosulfonowego.Zwiazek ten wytwarza sie przez usuwanie grupy zabezpieczajacej w soli potasowej kwasu [3S/Z/]- 10 _3_[[/2-amino-4-tiazolilo/-i[[4-/dwufenylometoksy/-4- -ketobutoksy]-imino]-acetylo]-amino}-2-keto-l-aze¬ tydynosulfonowego (patrz przyklad * CLXIV). Gru¬ pe te usuwa sie za pomoca kwasu trójfluoroocto¬ wego i anizolu. Produkt topnieje w temperaturze 15 powyzej 200°C.Przyklad CLXX. Sól wewnetrzna kwasu /S/- -3-{[2-/aminometylo/-benzoilo]-amino }-2-keto-l-a- zetydynosulfonowego.Zwiazek ten wytwarza sie przez usuwanie grupy zabezpieczajacej w soli potasowej kwasu /S/-2-ke- -to~3-{{2^[[[/fenylometoksy/-karbonylo]-amino]-me- tyioJ-benzoilo]-amino}-1-azetydynosulfonowego.Grupe te usuwa sie dzialajac wodorem w obecno- M sci palladu na weglu drzewnym i w obecnosci kwasu solnego. Produkt topnieje w temperaturze 162—165°G.Przyklad CLXXI. Sól potasowa kwasu /S/- -3- {[[/2-/4-formylo-l-piperazynylo/-5-hydroksypiry- 30 do[2,3-d]-pirymidynylo-6]-karbonylo]-amino } -2-ke- to-1-azetydynosulfonowego.Zwiazek ten wytwarza sie w ten sposób, ze sól czterobutyloamoniowa kwasu /S/-3-amino-2-keto-l- -azetydynosulfonowego (patrz przyklad VIA) sprze- 35 ga sie z 2-/4-formylo-l-piperazynylo/-5-hydroksy-6- -[/4Hnitrofenoksy/-kairbo(nyl<] ^pdirydio[2y3-Hd]|piryimii- dyna i traktuje sola potasowa kwasu naidfluorobiu- tanosulfonowego w acetonie. Produkt topnieje z objawami rozkladu w temperaturze 290°C. 40 Przyklad CLXXII. Sól dwupotasowa kwasu /3S-trans/^a-{[/4-metylo-2Tketo-l-sulfo-3-azytydy- nylo/-amino]-karbonylo } -benzenooctowego.Zwiazek ten wytwarza sie przez sprzeganie kwasu /3S-trans/-3-amino-4-metylo-2-keto-l-azetydynosul- 45 fonowego (patrz przyklad CXXXVII) z chlorkiem a-/karboksylo/-benzenoacetylu i traktowanie ot¬ rzymanego produktu sola potasowa kwasu nadfluo- robutanosulfonowego. Produkt topnieje zt objawa¬ mi rozkladu w temperaturze 147°C. 50 Przyklad CLXXIII. Kwas /3S-trans/-3-ami- no-4-cykloheksylo-2-keto-l-azetydynosulfonowego.A. Kwas «-/III-rzed. butoksykarbonyloamino/-/?- -cykloheksylo-^-hydroksy-treo-propionowy. 15 g kwasu ^cykloheksylona-amino^-hydroksy- 55 treo-propionowego miesza sie z 150 ml acetonitrylu i 70 ml wody i do otrzymanej zawiesiny dodaje 17,8 g trójetyloaminy, po czym mieszajac ogrzewa sie do temperatury 60°C. Do uzyskanego klarow¬ nego roztworu dodaje sie 21,0 g piroweglanu dwu- 60 Ill-rzed. butylu i miesza w temperaturze 60°C w ciagu 1,5 godziny, po czym odparowuje rozpusz¬ czalnik pod zmniejszonym cisnieniem. Do pozo¬ stalosci dodaje sie 50 ml wody i ekstrahuje octa¬ nem etylu po zakwaszeniu 3n roztworem kwasu «5 solnego do wartosci pH 2. Wyciag suszy sie nad126 340 79 80 10 15 NaiS04, odparowuje do sucha i krystaliczny osad zmieszany z eterem naftowym odsacza sie, uzy¬ skujac 20,4 g kwasu podanego w tytule niniej¬ szego ustepu. Produkt topnieje w temperaturze 113—115°C.B. «-/III-rzed. butoksykarbonyloamino/-£-cyklo- heksylo-^-hydroksy-N-metoksy-treo-propionamid. 20.2 g kwasu wytworzonego w sposób opisany w ustepie A i 7,6 g chlorowodorku Ometylohydrok- syloaminy miesza sie z 350 ml wody i 175 ml III- -rzed. butanolu, doprowadza wartosc pH mieszani¬ ny do 4 za pomoca weglanu potasowego i utrzy¬ mujac te wartosc dodaje 16,4 g l-etylo-3-/3-dwu- metyloaminoprópylo/-karbodwuimidu i miesza w ciagu 1,5 godziny. Nastepnie odparowuje sie roz¬ puszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem i pozo¬ staly wodny roztwór nasyca chlorkiem sodowym i ekstrahuje 2 porcjami po 100 ml octanu etylu.Wyciag suszy sie nad Na2S04, odparowuje i kry- staliczna pozostalosc miesza z eterem naftowym i odsacza, otrzymujac 18,6 g amidu podanego w ty¬ tule niniejszego ustepu. Produkt topnieje w tem¬ peraturze 125—127°C.C. «-/III-rzed. butoksykarbonyloamino/-/?-cyklo- 25 heksylo-^-/metanosulfonyloksy/-N-metoksy-treo- propionamid. 18.3 g amidu wytworzonego sposobem podanym w ustepie B rozpuszcza sie mieszajac w 100 ml bez¬ wodnej pirydyny, roztwór chlodzi do temperatury & 0°C i mieszajac wkrapla 9,3 chlorku metanosul- fonylu. Po uplywie 1 godziny, nadal w tempera¬ turze 0°C, dodaje sie jeszcze 3,3 g chlorku meta- nosulfonylu i miesza w ciagu 1 godziny, nastepnie wlewa roztwór do 300 ml lodowatej wody, dodaje 35 200 ml octanu etylu i zakwasza rozcienczonym kwasem solnym do wartosci pH 3. Oddziela sie warstwe organiczna, suszy ja NaiSOi i odparowu¬ je rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem.Stala pozostalosc miesza sie eterem naftowym i 40 odsacza, otrzymujac 19,0 g amidu podanego w ty¬ tule niniejszego ustepu. Produkt topnieje w tem¬ peraturze 150—152°C.D. /3S-trans/-3-/III-rzed. butoksykarbonyloami- no/-4-cykloheksylo-l-metoksy-2-azetydynon. 45 18,7 g amidu wytworzonego sposobem podanym w ustepie C rozpuszcza sie w 500 ml bezwodnego acetonu, dodaje 9,8 g weglanu potasowego i ot¬ rzymana zawiesine utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna, mieszajac, w ciagu 5 go- 50 dzin. Nastepnie odsacza sie nie rozpuszczone sub¬ stancje, przesacz odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem i oleista pozostalosc rozpuszcza w octa¬ nie etylu, dodaje eteru naftowego i odsacza osad, otrzymujac 12,9 g ketonu podanego w tytule tego 55 ustepu. Produkt topnieje w temperaturze 110— —112°C.E. /3S-trans/-3-/III-rzed. butoksykarbonyloami- no/-4-cykloheksylo-2-azetydynon. 1 g ketonu wytworzonego sposobem podanym w w ustepie D dodaje sie mieszajac do cieklego amo¬ niaku, po czym w ciagu 5 minut dodaje sie 0,154 g sodu w 5 porcjach i nastepnie miesza sie w ciagu kilku minut i dodaje jeszcze 0,025 g sodu i miesza w ciagu 5 minut, po czym dodaje sie 0,89 «5 g chlorku amonowego i usuwa amoniak. Pozosta¬ losc ekstrahuje sie cieplym octanem etylu, wyciag odparowuje do sucha i krystaliczna pozostalosc miesza z eterem naftowym i odsacza, otrzymujac 0,5 g ketonu podanego w tytule niniejszego uste¬ pu.F. Sól kwasu /3S-trans/-3-/III-rzed. butoksykar- bonyloamino/-4-cykloheksylo-2-keto-l-azetydyno- sulfonowego z pirydyna. 5,3 g ketonu wytworzonego sposobem podanym w ustepie E rozpuszcza sie w 20 ml chlorku metyle¬ nu i 80 ml dwumetyloformamidu, dodaje 60 mmo- li zwiazku kompleksowego pirydyny z trójtlenkiem siarki i miesza w temperaturze pokojowej w cia¬ gu 6 godzin. Nastepnie odparowuje sie rozpuszczal¬ nik pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 11,3 g oleistego produktu, bedacego sola podana w ty¬ tule tego ustepu.G. Sól czterobutyloamoniowa kwasu /3S-trans/- -3-/III-rzed. butoksykarbonyloamino/-4-cykloheksy- lo-2-keto-l-azetydynosulfonowego. 11,3 g soli wytworzonej sposobem podanym w u- stepie F rozpuszcza sie w 250 ml wody i miesza¬ jac dodaje 9,0 g wodorosiarczanu czterobutyloamo- niowego, po czym wartosc pH mieszaniny dopro¬ wadza sie do 6,5 za pomoca In roztworu wodoro¬ tlenku potasowego. Otrzymany roztwór ekstrahuje sie 2 porcjami po 200 ml chlorku metylenu, wy¬ ciag suszy NaaS04, przesacza i oddestylowuje roz¬ puszczalnik, otrzymujac 8 g soli podanej w tytu¬ le tego ustepu. Produkt topnieje w temperaturze 135—138°C.H. Kwas /3S^trans/-3-arnino-4-cykloheksylo-2-ke- to-1-azetydynosulfonowy. 3,8 g soli wytworzonej sposobem podanym w u- stepie G miesza sie z 20 ml kwasu mrówkowego w ciagu 3 godzin, po czym dodaje 20 ml chlorku me¬ tylenu i odsacza wydzielony osad, otrzymujac 1,0 g kwasu /3S-trans/-3-amino-4-cykloheksylo-2-keto- 1-azetydynosulfonowego o temperaturze topnienia 217—219°C.Przyklad CLXXIV. Sól potasowa kwasu {3S- [3a/Z/,4|^] }-3-{[/2-amino-4-tiazolilo/-/metoksyimino/- acetylo]-amino } -4-cykloheksylo-2-keto-l-azetydy- nosulfonowego. 0,25 g kwasu /3S-trans/-3-amino-4-cykloheksylo-2- •Jketo-1-azetydynosulfonowego rozpuszcza sie ,w 30 ml bezwodnego dwumetyloformamidu i miesza z 0,12 g trójetyloaminy. Po uzyskaniu klarownego roztworu dodaje sie 0,2 g kwasu /Z/-2-amino-a- -/metoksyimino/-4-tiazolooctowego i 0,42 g dwucy- kloheksylokarbodwuimidu i miesza w pokojowej temperaturze w ciagu 48 godzin, po czym odsa¬ cza wydzielony mocznik i z przesaczu odparowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem. Po- zostalos£ rozpuszcza sie w 10 ml acetonu, dodaje 0,41 g soli potasowej kwasu nadfluorobutanosulfo- nowego i nastepnie 50 ml eteru, po czym odsacza sie osad i chromatografuje go na zywicy HP-20, eluujac woda z acetonem (9:1). Po liofilizacji ot¬ rzymuje sie 0,36 g soli podanej w tytule przykla¬ du. Produkt topnieje w temperaturze 200—205°C.Przyklad CLXXV. Sól dwupotasowa kwasu {3S-[3a/Z/,4$ }-3-{[/2-amino-4-tiazolilo/-[/l-karbo-81 ksy-l-metyloetoksy/-imino]-acetylo]-amino }-4-cy- kloheksylo-2-keto-l-azetydynosulfonowego.A. Sól potasowa kwasu {3S^[3a/Z/,4$}-3-{[/2- amino-4-tiazolilo/-[/l-dwufenylometoksykarbonylo- l-metyloetoksy/-imino]-acetylo]-amino }-4-cyklohe- ksylo-2-keto-l-azetydynosulfonowego* 0,2 g kwasu /3S-trans/-3-amino-4-cykloheksylo-2- - CLXXIII) rozpuszcza sie w 30 ml dwumetyloforma- midu i 0,09 g trójetyloaminy i mieszajac dodaje sie 0,12 g hydroksybenzotriazolu, 0,30 g kwasu /Z/- -2-amino-ia-[/l-dwufenylometoksykarbonylo-l-mety- loetoksy/-imino]-4-tiazolooctowego i 0,33 dwucyklo- heksylokarbodwuimidu i miesza w pokojowej tem¬ peraturze w ciagu 12 godzin. Nastepnie odsacza sie wytracony mocznik, przesacz odparowuje do sucha i oleista pozostalosc rozpuszcza w 5 ml ace¬ tonu, dodaje 0,3 g soli potasowej kwasu nadfluo- robutanosulfonowego i mieszajac wlewa do 100 ml eteru. Po odsaczeniu osadu otrzymuje sie 0,61 g soli podanej w tytule niniejszego ustepu.B. Sól dwupotasowa kwasu {3S-[3«/Z/,4#|}-3-{[/ 2-amino-4-tiazolilo/-[/l-karboksy-l-metyloetoksy/- -imino]-acetylo]-amino }-4-cykloheksylo-2-keto-l- -azetydynosulfonowego. 0,61 g soli wytworzonej sposobem podanym w ustepie A miesza sie z 6 ml anizolu, chlodzi do temperatury —15°C i mieszajac wkrapla 5 ml kwa¬ su trójfluorooctowego. Miesza sie w temperatu¬ rze —15°C w ciagu 1 godziny, po czym chlodzi do temperatury —30°C i dodaje okolo 100 ml bez¬ wodnego eteru z taka predkoscia, aby temperatu¬ ra mieszaniny nie byla wyzsza niz 10°C. Wytra¬ cony osad odsacza sie i chromatografuje na zywi¬ cy HP-20, eluujac woda z acetonem (9:1). Po lio¬ filizacji otrzymuje sie 0,3 g soli podanej w tytu¬ le przykladu. Produkt topnieje z objawami roz¬ kladu w temperaturze 118—120°C.Przyklad CLXXVI. Sól potasowa kwasu [3S- -/3a,V/]-4-cykloheksylo-3-{[[,[[3-[/2-furanylometyle- no/-amino]-2-keto-l-imidazolidynylo]-karbonylo]- amino]-fenyloacetylo]-amino }-2-keto-l-azetydyno- sulfonowego. 0,1 g kwasu /3S-trans/-3-amino-4-cykloheksylo-2- -keto-1-azetydynosulfonowego (patrz przyklad CLXXIII) rozpuszcza sie w mieszaninie 30 ml bez¬ wodnego dwumetyloformamidu z 0,05 g trójety¬ loaminy i mieszajac dodaje sie 0,14 g kwasu {[[[/ 2-furanylometyleno/-amino]-2-keto-l-imidazolidy- nylo]-karbonylo]-amino}-fenylooctowego, 0,06 g hydroksybenzotriazolu i 0,17 g dwucykloheksylo- karbodwuimidu, po czym miesza w temperaturze pokojowej w ciagu 5 dni. Nastepnie odparowuje sie rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem, pozostalosc rozpuszcza w 10 ml acetonu, odsacza mocznik i przesacz miesza z 0,15 g soli potasowej kwasu nadfluorobutanosulfonowego, po czym roz¬ ciencza 50 ml eteru, odsacza osad i chromatografu- je go na zywicy HP-20, eluujac woda z acetonem (9:1). Po liofilizacji otrzymuje sie 0,14 g soli po¬ danej w tytule przykladu. Produkt topnieje z ob¬ jawami rozkladu w temperaturze 195—200°C.Przyklad CLXXVII. Sól potasowa kwasu {3S- -[3a/R*/,4/?] }-4-cykloheksylo-3-{[3-/4-etylo-2,3-dwu- 840 82 keto-l-piperazynylo/-l,3-dwuketo-2-fenylopropylo]- -amino \-2-keto-l-azetydynosulfonowego. 0,1 g kwasu /3S-trans/-3-arnino-4-cykloheksylo-2- -keto-1-azetydynosulfonowego (patrz przyklad 5 CLXXIII) rozpuszcza sie w 30 ml dwumetyloforma¬ midu zawierajacego 0,05 g trójetyloaminy i mie¬ szajac dodaje 0,14 g kwasu /R/-a-{[/4-etylo-2,3- -dwuketo-l-piperazynylo/-karbonylo]-amino}-ben- zenooctowego, 0,06 g hydroksybenzotriazolu i 0,17 10 g dwucykloheksylokarbodwuimidu, po czym mie¬ sza w temperaturze pokojowej w ciagu 16 godzin.Nastepnie odparowuje sie rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem, oleista pozostalosc roz¬ puszcza w 10 ml acetonu, odsacza mocznik i prze¬ sacz miesza z 0,15 g nadfluorobutanosulfonianu potasowego i rozciencza 50 ml eteru. Odsacza sie i chromatografuje go na zywicy HP-20, eluujac wo¬ da z acetonem (9:1). Po liofilizacji otrzymuje sie 0,15 g soli podanej w tytule przykladu. Produkt topnieje w temperaturze 175—180°C.Przyklad CLXXVIII. Sól potasowa kwasu /trans-Z/-3- {[/2-amino-4-tiazolilo/-/metoksyimino/- acetylo]-amino }-4-etylo-2-keto-l-azetydynosulfo- nowego.Zwiazek ten wytwarza sie w sposób analogiczny do podanego w przykladzie CLXVIIIA stosujac za¬ miast kwasu /Z/-2-amino^a-[/l-dwufenylometoksy- karbonylo-l-metyloetoksy/-imino]-4-tiazolooctowe- go kwas /Z/-2-aminona-/metoksyimino/-4-tiazolooc- 30 towy. Produkt topnieje z objawami rozkladu w temperaturze 190°C.Przyklad CLXXIX. Kwas /±/-trans-3-amino- 2-keto-4-fenylo-l-azetydynosulfonowy. 35 A. /±/-trans-2-keto-4-fenylo-l-azetydyno-III-rzed. butylodwufenylosilan.Roztwór 20,56 g III-rzed.butylochlorodwufenylosi- lanu w 45 ml dwumetyloformamidu chlodzi sie w atmosferze argonu do temperatury 0°C, dodaje 10,4 40 ml trójetyloaminy i nastepnie /±/-2-keto-4-fenylo- 1-azetydyny, miesza sie w ciagu kilku godzin w temperaturze 0°C, dodaje 1 ml trójetyloaminy i 2,11 g IH-rzed.butylochlorodwufenylosilanu i mie¬ sza w temperaturze 5°C w ciagu 65 godzin. 45 Nastepnie wlewa sie mieszanine do 300 ml lo¬ dowatej wody, ekstrahuje 3 porcjami po 125 ml mieszaniny eteru z octanem etylu (3:1), wyciagi plucze 3 porcjami po 50 ml roztworu fosforanu o wartosci pH 4,5, nastepnie 50 ml nasyconego roz- 50 tworu NaHCOs, 2 porcjami po 50 ml wody i na¬ syconym roztworem wodnym chlorku sodowego, suszy nad NasSCh, przesacza i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc przemywa sie heksanem i suszy pod silnie obnizonym cisnie- 55 niem, otrzymujac 15 g stalego produktu podanego w tytule tego ustepu.B. /±/-trans-3-azydo-2-keto-4-fenylo-l-azetydy- no-III-rzed.butylodwufenylosilan.Kolbe o pojemnosci 50 ml, wyposazona w mie- 60 szadlo, wlot gazu i przegrode, suszy sie plomie¬ niem w atmosferze argonu, po czym umieszcza w niej 0,65 ml 1,6M roztworu n-butylolitu w hek¬ sanie, chlodzi roztwór do temperatury —40°C i rozpuszcza w 2 ml czterowodorofuranu, po czym w wkrapla 0,16 ml dwuizopropyloaminy, miesza w126 840 83 84 ciagu 30 minut i chlodzi do temperatury —78°C.Nastepnie wkrapla sie w ciagu 5 minut roztwór 400 mg /±/-trans-2-keto-4-fenylo-l-azetydyno-III- rzed.butylodwufenylosilan w 1,5 ml czterowodorora- nu, miesza w ciagu 20 minut i dodaje 204 mg azy¬ dku p-toluenosulfonylu w 0,5 ml czterowodorofu- ranu. Otrzymana mieszanine miesza sie w tempe¬ raturze -^78°C w ciagu 10 minut, po czym wkra¬ pla sie 0,4 ml chlorotrójmetylosilanu, miesza w ciagu 10 minut, po czym usuwa kapiel chlodzaca i miesza w pokojowej temperaturze w ciagu 2,5 godzin. Nastepnie chlodzi sie do temperatury 0°C, dodaje 20 ml octanu etylu i 8 ml roztworu fosfo¬ ranu o wartosci pH 4,5, oddziela warstwe organicz¬ na, plucze ja 2 porcjami po 8 ml takiego samego roztworu fosforanu, 3 porcjami 5°/o roztworu NaHCOs, 10 ml 50% roztworu chlorku sodowego, 10 ml nasyconego roztworu chlorku sodowego, suszy nad NasSOi i dparowuje pod zmniejszonym cisnie¬ niem. Otrzymuje sie 500 ml oleistego produktu, który traktuje sie 5% roztworem octanu etylu w heksanie i otrzymuje sie 253 mg produktu po¬ danego w tytule niniejszego ustepu.C. /±/-trahs-3-azydo-2^keto-4-fenylo-l-azetydyna.Do ochlodzonego do temperatury 0°C roztworu 17 g surowego produktu, wytworzonego sposobem podanym w ustepie B, w 240 ml metanolu wkra¬ pla sie 35 ml stezonego kwasu solnego, po czym usuwa kapiel chlodzaca i miesza w temperaturze pokojowej w ciagu 1 godziny, a nastepnie ponow¬ nie chlodzi do temperatury 0°C i zobojetnia na¬ syconym roztworem NaHCOs i ekstrahuje 300 ml i 3 porcjami po 100 ml octanu etylu. Polaczone wyciagi plucze sie mieszanina 51% roztworu NaHCOs z 50% roztworem NaCl (1:1), nastepnie na¬ syconym roztworem NaCl, suszy nad Na*S04, prze¬ sacza i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 15 g gestego oleju. Produkt ten chromatografuje sie na 100 g zelu krzemionkowego, eluujac 20% roztworem octanu etylu w heksanie.Otrzymuje sie 460 mg azetydyny podanej w tytule tego ustepu.D. Sól czterobutyloamoniowa kwasu /+/-trans-3- -azydo-4-fenylo-l-azetydynosulfonowego. 300 mg produktu otrzymanego w sposób podany w ustepie C rozpuszcza sie w 3 ml dwumetylofor- mamidu, chlodzi do temperatury 0°C w atmosferze argonu i wkrapla 4,78 ml 0,5M roztworu zwiazku kompleksowego dwumetyloformamidu z trójtlen¬ kiem siarki w dwumetyloformamidzie.Nastepnie usuwa sie kapiel chlodzaca, miesza w temperaturze pokojowej w ciagu 2 godzin i wlewa do 80 ml 0,5 M roztworu KH2PO4 o war¬ tosci pH 5,5. Otrzymany roztwór ekstrahuje sie dwuchlorornetanem, odrzuca wyciag i do pozosta¬ losci dodaje 541 mg wodorosiarczanu czterobutylo- amoniowego, po czym ekstrahuje dwuchlorometa- nem. Wyciagi plucze sie 10% roztworem NaCl, su¬ szy nad NazS04 i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 800 mg oleistej pozostalo¬ sci, zawierajacej okolo 40% soli podanej w tytule tego ustepu, a reszte stanowi dwumetyloformamid.Produkt ten bez oczyszczenia stosuje sie do na¬ stepnego etapu. 15 20 E. Kwas /±/-trans-3-amino-4-fenylo-l-azetydyno- sulfonowy.Produkt wytworzony w sposób podany w ustepie D rozpuszcza sie w 4 ml metanolu i uwodornia na 5 30 mg tlenku platyny w temperaturze pokojowej i pod cisnieniem atmosferycznym. Po uplywie 15 minut do ukladu wprowadza sie swiezy wodór i prowadzi dalej uwodornianie w ciagu 45 minut, po czym przepuszcza przez uklad strumien azotu, 10 dodaje 200 ml dwuchlorornetanu z metanolem (4:1) i pozostawia na okres kilku dni w temperaturze pokojowej. Nastepnie odsacza sie katalizator, prze¬ sacz zateza pod zmniejszonym cisnieniem do obje¬ tosci 18 ml, dodaje 0,2 ml 97% kwasu mrówkowe¬ go i chlodzi do temperatury 5PC. Po uplywie kil¬ ku godzin odsacza sie osad, przemywa go dwuchlo- rometanem i suszy, otrzymujac 150 mg kwasu po¬ danego w tytule przykladu.Analiza. Wzór C9H19N2O4S.%C %H */oN «/oS obliczono: 44,62 4,17 11,57 13,23 znaleziono: 43,36 4,31 11,09 13,02.Przyklad CLXXX. Sól potasowa kwasu l±l- 25 -trans-2-keto-4-fenylo-3-[/fenyloacetylo/-amino]-l-a- zetydynosulfonowego.A. Sól czterobutyloamoniowa kwasu /+/-trans-2- -keto-4-fenylo-3-[/fenyloacetylo/-amino]-l-azetydy¬ nosulfonowego. 30 Roztwór 52 mg jednowodzianu N-hydroksybenzo- triazolu i 46 mg kwasu fenylooctowego w 0,3 ml dwumetyloformamidu traktuje sie w temperatu¬ rze 0°C i w atmosferze argonu 70 mg stalego dwu- cykloheksylokarbodwuimidu, po czym usuwa sie 35 kapiel chlodzaca i miesza w temperaturze poko¬ jowej w ciagu 1 godziny. Nastepnie rozciencza sie 0,3 ml dwumetyloformamidu i wkrapla 75 mg sta¬ lego kwasu /±/-trans-3-amino-2-keto-4-fenylo-l-a- zetydynosulfonowego (patrz przyklad CLXXIX) o- 40 raz 0,05 ml trójetyloaminy. Miesza sie w tempera¬ turze pokojowej w ciagu 23 godzin, odsacza osad i przemywa go dwumetyloformamidem. Przesacz dodaje sie do 20 ml 0,5M roztworu KH2PO4 o war¬ tosci pH 4,5, plucze 3 porcjami po 8 ml octanu 45 etylu i dodaje 105 mg (0,31 mmola) wodorosiarcza¬ nu czterobutyloamoniowego. Mieszanine ekstrahuje sie 3 porcjami po 15 ml dwuchlorometanu, wycia¬ gi plucze 2 porcjami po 15 ml 10% roztworu NaCl, nastepnie 10 ml nasyconego roztworu NaCl, suszy bo nad Na*S04, przesacza i odparowuje pod zmniej¬ szonym cisnieniem. Pozostalosc suszy sie w tem¬ peraturze 32°C pod silnie obnizonym cisnieniem, otrzymujac 165 mg oleistego produktu, zawieraja¬ cego okolo 40*/© soli podanej w tytule tego ustepu, 55 a reszte stanowi dwumetyloformamid.B. Sól potasowa kwasu /±/-trans-2-keto-4-fenylo- 3-[/fenyloacetylo/-amino]-l-azetydynosulfonowego.Produkt wytworzony sposobem podanym w uste¬ pie A rozpuszcza sie w 1,5 ml acetonu, dodaje 41 60 mg (0,121 mmola) nadfluorobutanosulfonianu pota¬ sowego i rozciencza 12 ml eteru. Otrzymany szkli¬ sty produkt rozciera sie z eterem, otrzymujac 43 g stalego produktu, zawierajacego okolo 20% zanie¬ czyszczen. Produkt ten rozpuszcza sie w 50*/o roz- 65 tworze wodnym acetonu i podaje na kolumne z 1128 840 85 ml zywicy Dowex 50W-X2, postac K+. Po odparo¬ waniu rozpuszczalnika stala pozostalosc przemywa sie acetonem i heksanem i suszy w temperaturze 60°C pod silnie obnizonym cisnieniem. Otrzymuje sie 15 mg soli podanej w tytule przykladu.Analiza. Wzór CnHisNaOsSK. •/oC %H VoN •/•S %K obliczono: 51,23 3,80 7,03 8,05 9,81 znaleziono: 50,44 4,20 7,01 7,59 9,40 Przyklad CLXXXI. Sól potasowa kwasu /+/- -/trans,Z/-3-{i[/2-amino-4-tiazolilo/-/metoksyimino/- acetylo]-amino }-2-keto-4-fenylo-1-azetydynosulfo- nowego.Roztwór 69 mg kwasu /Z/-2-amino-«-/metoksyimi- no/-4-tiazolooctowego i 52 mg wodzianu N-hydrok- sybenzotriazolu w 0,3 ml dwumetyloformamidu traktuje sie w atmosferze argonu i w pokojowej temperaturze 70 mg stalego dwucykloheksylokarbo- dwuimidu, miesza w ciagu 1 godziny, po czym dodaje 75 mg stalego kwasu /±/-trains-3-amino-2- -keto-4-fenylo-l-azetydynosulfonowego (patrz przy¬ klad CLXXK) i wkrapla 0,05 ml trójetyloaminy.Miesza sie w pokojowej temperaturze w ciagu 23 godzin, odparowuje dwumetyloformamid pod silnie obnizonym cisnieniem w temperaturze 30°C, pozo¬ stalosc rozciera z 2 ml acetonu, odsacza i przemy¬ wa osad 2 porcjami po 3 ml acetonu. Do przesa¬ czu dodaje sie 86 mg nadfluorobutanosulfonianu potasowego, rozciencza 10 ml eteru i pozostalosc o konsystencji gumy rozciera z eterem, osad prze¬ mywa acetonem i heksanem, suszy i otrzymuje 82 mg stalego produktu, bedacego sola podana w ty¬ tule przykladu.Analiza. Wzór CisHmNsOsSjK. •/oC %H «/oN %S VoK obliczono: 40,26 3,16 15,65 14,33 8,74 znaleziono: 38,60 3,19 15,07 13,87 7,5 Przyklad CLXXXII. Sól potasowa kwasu cis-2-keto-4-fenylo-3-[/fenyloacetylo/-amino]-l-aze- tydynosulfonowego.A. N-benzylideno-2,4-dwumetyloksybenzyloamina.Do 100 ml In roztworu NaOH dodaje sie 12,0 g chlorowodorku 2,4-dwumetoksybenzyloaminy i eks¬ trahuje 125 ml octanu etylu. Wyciag suszy sie nad NaiS04 i odparowuje rozpuszczalnik, otrzymujac 10,2 g oleistej 2,4-dwumetoksybenzyloaminy. Amine te rozpuszcza sie w 150 ml benzenu, dodaje 6,47 g aldehydu benzoesowego"i 0,6 g jednowodzianu kwa¬ su p-toluenosulfonowego, po czym utrzymuje mie¬ szanine w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin, odbierajac przez oddzielacz Dean-Starka 1,1 ml wody. Nastepnie mieszanine chlodzi sie do temperatury pokojowej i przy dal¬ szym chlodzeniu wytraca sie nieco osadu. Wów¬ czas oddestylówuje sie benzen pod zmniejszonym cisnieniem i do pozostalosci dodaje 60 ml eteru naf¬ towego, czemu towarzyszy wytwarzanie sie oleistej warstwy oraz osadu. Nastepnie dodaje sie 10 ml, wytwarzajac jednolita warstwe, a osad odsacza sie. Z przesaczu odparowuje sie rozpuszczalnik, ot¬ rzymujac 14,2 g oleistego produktu, podanego w tytule tego ustepu.B. /±/-cis-4-fenylo-l-/2,4-dwumetoksybenzylo/-2- -keto-2-azydoazetydyna. 15 1,62 g kwasu a-azydooctowego rozpuszcza sie w atmosferze azotu w 25 ml chlorku metylenu, do¬ daje 3,24 g trójetyloaminy i 1,02 g (4,0 mmole) i- mino-N-benzylideno-2,4-dwumetoksybenzyloaminy w 10 ml chlorku metylenu, chlodzi mieszanine w kapieli lodowej i powoli dodaje 3,36 g bezwodnika kwasu trójfluorooctowego. Roztwór o ciemnym za¬ barwieniu miesza sie w ciagu 1 godziny w kapieli lodowej, a nastepnie w ciagu 15 minut w tempe¬ raturze pokojowej, po czym plucze 60 ml wody, 2 porcjami po 50 ml 5% roztworu NaHCOa i 60 ml In roztworu kwasu solnego, suszy nad NaaS04 i odparowuje rozpuszczalnik, otrzymujac 1,72 g su¬ rowego produktu o konsystencji gumy i ciemnej barwie.Produkt ten traktuje sie kilkakrotnie weglem a- ktywowanym i otrzymana mieszanine o barwie brazowej chromatografuje na 40 g zelu krzemion- kowego, eluujac eterem naftowym z octanem ety¬ lu (1:1). Polaczone frakcje poddaje sie szybkiemu wymrazaniu w kapieli ze stalego CO* z acetonem, otrzymujac krystaliczny produkt, który przekrysta- lizowuje sie z eteru naftowego z octanem etylu, otrzymujac 817 mg produktu podanego w tytule tego ustepu. Produkt ma postac iglastych krysz¬ talów, topniejacych w temperaturze pokojowej.C. /±/-cis-4-fenylo-2-keto-3-azydoazetydyna. 737 mg /±/-cis-4-fenylo-l-/2,4-dwumetoksybenzylo/- 30 -2-keto-3-azydozaetydyny ogrzewa sie w atmosferze azotu do temperatury 80—83°C i do otrzymanego roztworu dodaje w ciagu 1 godzin roztwór 943 mg nadsiarczanu potasowego i 570 mg KtHPOv w 25 ml wody, po czym mieszanine utrzymuje sie w 35 temperaturze 80—83°C w ciagu 7 godzin. Nastepnie chlodzi sie mieszanine do temperatury pokojowej, dodaje stalego K*HP04 az do uzyskania wartosci pH 6—7, odparowuje glówna czesc acetonitrylu pod zmniejsznym cisnieniem i poozstalosc ekstrahuje 60 40 nil chloroformu.Wyciag plucze sie 60 ml wody, suszy nad Na2S04 i odparowuje rozpuszczalnik, otrzymujac olei¬ sta pozostalosc, która chromatografuje sie na 40 g zelu krzemionkowego, eluujac eterem naftowym 45 z octanem etylu (1:1). Z polaczonych frakcji otrzy¬ muje sie krystaliczny produkt, który przekrystali- zowuje sie z eterem naftowym z octanem etylu, otrzymujac 267 mg produktu podanego w tytule niniejszego ustepu. 50 D. Sól czterobutyloamoniowa kwasu /±/-cis-4-fe- nylo-2-keto-3-azydo-l-azetydynosulfonowego. 162 mg /±/-cis-4-fenylo-2-keto-3-azydoazetydyny chlodzi sie w atmosferze azotu do temperatury 0°C i przez rurke wkrapla 3,5 ml 0,5M roztworu zwiaz- 55 ku kompleksowego dwumetyloformamidu z trój¬ tlenkiem siarki w dwumetyloformamidzie. Otrzy¬ many klarowny roztwór miesza sie w temperatu¬ rze 0°C w ciagu 15 minut, po czym wlewa do 50 ml 0,5M roztworu KH2PO4, plucze 3 porcjami po 50 60 ml chlorku metylenu i dodaje 292 mg wodorosiar¬ czanu czterobutyloamoniowego. Mieszanine ekstra¬ huje sie 6 porcjami po 50 ml chlorku metylenu, wyciagi suszy nad NaaS04 i odparowuje rozpusz¬ czalnik, otrzymujac 272 mg soli podanej w tytule 85 tego ustepu. Produkt ma konsystencje gumy.126 840 87 88 E. Sól potasowa kwasu /±/-cis-2-keto-4-fenylo-3- -[/fenyloacetylcV-amino]-l-azetydynosulfonowego. 293 mg soli wytworzonej sposobem podanym w ustepie D rozpuszcza sie w 4 ml etanolu i uwo¬ dornia na 80 mg tlenku platyny pod cisnieniem atmosferycznym. Po uplywie 1 godziny odsacza sie katalizator przez warstwe celitu, przy czym prze¬ chodzace czastki katalizatora nadaja przesaczowi czarna barwe.Z przesaczu odparowuje sie etanol pod zmniej¬ szonym cisnieniem, pozostalosc rozpuszcza w 4 ml dwumetyloformamidu, dodaje 81 mg jednowodzia- nu N-hydroksybezotriazolu, 78 mg kwasu fenylo¬ octowego i 117 mg dwucykloheksylokarbodwuimi- du i miesza w atmosferze azotu w ciagu 16 go¬ dzin. Otrzymana zawiesine odparowuje sie pod zmiejszonym cisnieniem, pozostalosc miesza z 10 ml acetonu i przesacza przez warstwe celitu. Do przesaczu o barwie brazowej dodaje sie 193 mg nadfluorobutanosulfonianu potasowego i nastepnie 20 ml eteru, powodujac wytworzenie sie osadu o konsystencji gumy. Ciecz znad osadu oddziela sie, osad przemywa eterem, rozpuszcza w 10 ml meta¬ nolu i ponownie dodaje eteru, przy czym wytraca sie mala ilosc osadu.Mieszanine przesacza sie, zabarwiony przesacz jeszcze raz traktuje eterem. Wytworzony osad od¬ sacza sie i przekrystalizowuje dwukrotnie z eteru z metanolem, otrzymujac 26 mg zwiazku podane¬ go w tytule przykladu.* Analiza. Wzór C17H15O5N2SK . 2H2O %C •/« «/oN obliczono: 46,99 4,41 6,45 znaleziono: 47,24 4,19 6,34 Przyklad CLXXXIII. Sól potasowa kwasu /cis,Z/-3-{{/2-amino-4-tiazolilo/-/metoksyimino]-ace- tylo]-amino}-2-keto-4-fenylo-1-azetydynosulfono- wego. 560 mg soli potasowej kwasu cis-2-keto-4-fenylo- -3-[/fenyloacetylo/-amino]-l-azetydynosulfonowego (patrz przyklad CLXXXII D) rozpuszcza sie w 5 ml etanolu i uwodornia na 110 mg tlenku platy¬ ny pod cisnieniem 1015 hPa. Po uplywie 1 godziny odsacza sie katalizator przez warstwe celitu, przy czym przechodzace czastki katalizatora zabarwia¬ ja przesacz na czarno. Z przesaczu odparowuje sie etanol pod zmniejszonym cisnieniem, pozostalosc rozpuszcza w 4 ml dwumetyloformamidu, dodaje 168 mg jednowodzianu N-hydroksybenzotriazolu, 221 mg kwasu /Z/r2-aminoHa-/metoksyimino/-4-tia- zolooctowego i 227 mg dwucykloheksylokarbodwu- imidu i miesza w atmosferze azotu w ciagu okolo 16 godzin.Otrzymana zawiesine odparowuje sie pod zmniej¬ szonym cisnieniem, pozostalosc rozciera z 15 ml acetonu i przesacza przez warstwe celitu. Do prze¬ saczu dodaje sie 372 mg nadfluorobutanosulfonia¬ nu potasowego i nastepnie przez dodanie 15 ml eteru wytraca osad o konsystencji gumy. Osad ten oddziela sie, przemywa eterem, rozpuszcza w 5 ml wody i chromatografuje na 150 ml zywicy HP-20, eluujac woda. Zbiera sie frakcje po 30 ml i z frakcji 16—34 po liofilizacji otrzymuje 201 mg sta¬ lego produktu, podanego w tytule przykladu.Analiza. Wzór CisHwOeNsSiK . 1,5 H*0 %C VoH «/eN %S VtK 5 obliczono: 36,73 3,49 14,28 13,07 7,97 znaleziono: 36,65 3,00 13,99 13,48 8,30.Przyklad CLXXXIV. Kwas cis-3-amino-2-ke- to-4-/2-fenyloetenylo/-l-azetydynosulfonowy.A. N-/3-fenylo-2-propenylideno/-4-metoksyanili- 10 15 20 25 30 35 na. 12,32 g p-anizydyny rozpuszcza sie w 160 ml chlorku metylenu, dodaje 20 g bezwodnego siar¬ czanu magnezowego, chlodzi mieszanine w kapieli lodowej, dodaje 13,22 g aldehydu trans-cynamono- wego i miesza w atmosferze azotu w ciagu 2 go¬ dzin, po czym przesacza. Przesacz odparowuje sie do sucha, otrzymujac stala pozostalosc, która prze¬ krystalizowuje sie z chlorku metylenu z eterem na¬ ftowym, otrzymujac 20,96 g produktu podanego w tytule tego ustepu.B. /±/-cis-3-azydo-l-/4-metoksyfenylo/-2-keto-4- -/2-fenyloetenylo/-azetydyna. Roztwór 24,26 g kwasu 2-azydooctowego rozpuszcza sie w 100 ml chlorku metylenu, chlodzi w kapieli lodowej, dodaje 48,57 g trójetyloaminy i roztwór 14,24 g N-/3-fenylo-2-pro- penylidenoM-metoksyaniliny w 250 ml chlorku metylenu, po czym w ciagu 1 godziny wkrapla sie 50,41 g bezwodnika kwasu trójfluorooctowego.Miesza sie w ciagu 1 godziny w kapieli lodowej, po czym w ciagu 16 godzin w temperaturze po¬ kojowej, a nastepnie rozciencza 250 ml chlorku metylenu i plucze 750 ml wody, 2 porcjami po 750 ml 5*/o roztworu NaHCO» i 750 ml In kwasu solnego. Przemyty roztwór suszy sie nad Na*S04, odparowuje rozpuszczalnik i stala pozostalosc prze¬ krystalizowuje z octanu etylu, otrzymujac 11,39 g produktu podanego w tytule tego ustepu.C. /±/-cis-3-azydo-2-keto-4-/2-fenyloetenylo/-aze- 40 tydyna. Do roztworu 10,22 g azotanu cerowoamono- wego w 13 ml wody dodaje sie w temperaturze 0°C w ciagu 15 minut roztwór 1,99 g /±/-cis-3-azy- do-l-/4-metoksyfenylo/-2-keto-4-/2-fenyloetenylo/- -azetydyny w 65 ml acetonitrylu i 10 ml acetonitry- 45 lu zuzywa sie do poplukania naczynia. Otrzymana mieszanine miesza sie w ciagu 15 minut w tempe¬ raturze 0°C, rozciencza 750 ml octanu etylu, prze¬ mywa 6 porcjami po 600 ml wody, suszy nad Na2S04 i odparowuje rozpuszczalnik. Oleista po- 50 zostalosc chromatografuje sie na 90 ml zelu krze¬ mionkowego, eluujac najpierw 30*/» roztworem oc¬ tanu etylu w eterze naftowym i nastepnie 50°/« roztworem octanu etylu w eterze naftowym. Zbie¬ ra sie frakcje po 50 ml i z frakcji 11—16 po od- 55 parowaniu otrzymuje sie 802 mg oleistego produk¬ tu, bedacego zwiazkiem podanym w tytule tego ustepu.D. Sól cztero-n-butyloamoniowa kwasu /±/-cis-3- -azydo-2-keto-4-/2-fenyloetenylo/-l-azetydynosulfo- 60 nowego. 334 mg /±/-cis-3-azydo-2-keto-4-/2-fenyloetenylo/- -azetydyny rozpuszcza sie w 3 ml dwumetylofor¬ mamidu, dodaje 868 mg zwiazku kompleksowego pirydyny z trójtlenkiem siarki i miesza w pokójo- 0* wej temperaturze w atmosferze azotu w ciagu 40126 840 90 godzin, po czym wlewa do 200 ml 0,5 M roztworu KHfP04 i plucze 30 ml chlorku metylenu.Nastepnie dodaje sie 530 mg wodorosiarczanu cztero-n-butyloamoniowego i ekstrahuje 4 porcja¬ mi po 50 ml chlorku metylenu. Polaczone wyciagi plucze sie 2 porcjami po 100 ml wody, suszy nad MgSOt i odparowuje rozpuszczalnik, otrzymujac ja¬ ko gumowata pozostalosc 824 mg soli podanej w tytule tego ustepu.E. Kwas /±/-cis-3-azydo-2-keto-4-/2-fenyloeteny- lo/-l-azetydynosulfonowy. 300 mg soli wytworzonej w sposób podany w us¬ tepie D rozpuszcza sie w 4 ml czterowodorofuranu i energicznie mieszajac dodaje sie 600 mg pylu cynkowego, a nastepnie 0,8 ml In roztworu KHiPOi. Mieszanine ogrzewa sie do temperatury 45°C i miesza w tej temperaturze w ciagu 3 godzin, po czym przesacza i przesacz miesza z 40 ml chlor¬ ku metylenu i 10 ml wody. Wodna warstwe ek¬ strahuje sie 3 porcjami po 40 ml chlorku metyle¬ nu, polaczone wyciagi odparowuje i otrzymana pie¬ nista pozostalosc (256 mg) rozpuszcza w malej ilos¬ ci 30*/o roztworu acetonu w wodzie i chromatogra* fuje na kolumnie z 7,5 ml zywicy Dowex, postac K+, eluujac 40 ml wody. Eluat odparowuje sie, otrzymujac 151 mg pienistego produktu, który roz¬ puszcza sie w 2 ml wody i zakwasza In kwasem solnym do wartosci pH 2. Produkt ten rozpuszcza sie w malej ilosci acetonu i podaje na kolumne z 15 ml zywicy HP-20, eluujac 150 ml wody i na¬ stepnie 10°/o roztworem acetonu w wodzie. Zbiera sie frakcje po 15 ml i z frakcji 2—13 po odparo¬ waniu otrzymuje sie 101 mg zwiazku podanego w tytule przykladu. Produkt ma konsystencje piany.Przyklad CLXXXV. Sól potasowa kwasu /+/ /—/cis,Z/-3- {[/2-amino-3-tiazolilo/-/metoksyamino/- -acetylo]-amino}-2-keto-4-/2-fenyloetenyIo/-l-aze- tydynosulfonowego.Roztwór 68 mg kwasu /Z/-2-amino^a-/metoksyimi- no/-4-tiazolooctowego i 51 mg jednowodzianu N- -hydroksybenzotriazolu w 2 ml dwumetyloformami- du traktuje sie 69 mg dwucykloheksylokarbodwui- midu i miesza w atmosferze azotu w temperaturze pokojowej w ciagu 30 minut. Nastepnie dodaje sie 90 mg kwasu cis-3-amino-2-keto-4-/2-fenyloeteny- lo/-l-azetydynosulfonowego (patrz przyklad CLXXXIV) i 34 mg trójetyloaminy i miesza w at¬ mosferze azotu w ciagu 20 godzin.Zawiesine odparowuje sie pod zmniejszonym cis¬ nieniem, pozostalosc rozciera z 10 ml acetonu, prze¬ sacza i do przesaczu dodaje 113 mg nadfluorobuta- nosulfoniarm potasowego i rozciencza 30 ml eteru.Otrzymuje sie 169 mg stalego produktu, który roz¬ puszcza sie w malej ilosci 10°/o roztworu acetoni- trylu w wodzie i podajfc ha kolumne z 34 ml zy¬ wicy HP-20. Eluuje sie- 150 ml wody, a nastepnie lOtyt roztworem acetonu, w wodzie i zbiera frakcje po 15 ml. Z frakcji 10^49 po odparowaniu rozpu¬ szczalnika otrzymuje sie 110 mg soli podanej w ty¬ tule przykladu. , Analiza. Wzór CirHwOsNsStK - H2O [ VoC °/oH VtN VoS VoK obliczono: 40,23 3,57 13,80 12,63 7,70 znaleziono: 40,03 3*05 13,61 12,31 7,36 10 15 20 30 40 50 55 00 65 Przyklad CLXXXVI. Kwas cis-3-amino-4- -/metoksykarbonylo/-2-keto-l-azetydynosulfonowy.A. Ester metylowy kwasu [/4-metoksyfenylo/-imi- no]-octowego. W trójszyjnej kolbie o pojemnosci 1 litra, wyposazonej w mieszadlo i wlot do doprowa¬ dzania azotu, umieszcza sie 56,88 g MgSCU i roz¬ twór 19,43 g przekrystalizowanej anizydyny w 250 ml dwuchlorornetanu i po ochlodzeniu do tempe¬ ratury 0°C dodaje sie w ciagu 1,5 godziny roztwór 19,92 g hemiacetalu glioksylanu metylu w 250 ml dwuchlorometanu. Miesza sie w ciagu 20 minut w temperaturze 0°C, po czym przesacza, suszy prze¬ sacz nad NazS04, przesacza i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem do okolo 1/4 objetosci, po czym dodaje sie 300 ml heksanu i odparowuje, 0- trzymujac oleista pozostalosc, która zestala sie cze¬ sciowo w temperaturze 5°C, pod silnie zmniejszo¬ nym cisnieniem.B. Cis-3-yi,3-dwuwodoro-l,3-dwuketo-2H-izoindo- lilo-2/-4-metoksykarbonylo-2-keto-l-/4-metoksyfe- nylo/-azetydyna.W trójszyjnej kolbie o pojemnosci 500 ml, wypo¬ sazonej w mieszadlo, przegrode, wkraplacz i wlot do doprowadzania azotu, umieszcza sie roztwór 21,09 g estru metylowego kwasu ,[/4-metoksyfenylo/- -imino]-octowego w 150 ml dwuchlorometanu, chlo¬ dzi do temperatury 0°C i w ciagu 1 godziny wkra- pla 19,2 ml (0,14 mola) trójetyloaminy i roztwór 28,4 g chlorku kwasu 7N-ftaloimido/-octowego w 150 ml dwuchlorometanu, po czym miesza sie w ciagu 1,5 godzin w temperaturze 0°C. Nastepnie do¬ daje sie 2,5 litra dwuchlorometanu, przemywa 2 porcjami po 500 ml roztworu KH2PO4 o wartosci pH 4,5, 2 porcjami po 500 ml 5tyt roztworu NaHCOi i 500 ml nasyconego roztworu chlorku sodowego, suszy nad NatS04, przesacza i odparowuje przesacz pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc przemy¬ wa sie octanem etylu, zimnym acetonem i heksa¬ nem, otrzymuje 18,65 g zwiazku podanego w tytule niniejszego ustepu. Produkt ma konstystencje sta¬ la.C. Cis-4-/metoksykarbonylo/-l-/4-metoksyfenylo/- -2-keto-3^{{/fenylornetoksy/-karbonylo]-amino}-aze- tydyny.W wysuszonej kolbie o pojemnosci 500 ml, wypo¬ sazonej w wlot do doprowadzania azotu, mieszad¬ lo i przegrode, umieezcza sie 18,65 g produktu wy¬ tworzonego sposobem podanym w ustepie B i 325 ml dwuchlorometanu, chlodzi te zawiesine do tem¬ peratury —30°C i wkrapla 3,52 mi metylohydrazy- ny, po czym ogrzewa mieszanine do temperatury 0°C, miesza w ciagu 1 godziny i dodaje jeszcze 0,4 ml metylohydrazyny i miesza w ciagu 10 mi¬ nut. Czynnosci te powtarza sie az do dodania 7,7 ml metylohydrazyny (2,9 równowaznika). Nastepnie odparowuje sie rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem, dodaje 200 ml swiezego dwuchlorome¬ tanu i ponownie odparowuje.Czynnosci te powtarza sie jeszcze 2 razy i pie¬ nista pozostalosc suszy sie pod silnie zmniejszonym cisnieniem w ciagu 20 minut, po czym rozpuszcza w 225 ml dwuchlorometanu i pozostawia w tem¬ peraturze pokojowej na okres 16 godzin. W tym czasie wytwarza sie znaczna ilosc osadu, który126 840 91 92 nastepnie odsacza sie w atmosferze azotu, przesacz chlodzi do temperatury 0°C w atmosferze azotu, dodaje 17 ml dwuizopropyloetyloaminy i wkrapla 7 ml chloromrówczanu benzylu.Nastepnie miesza sie w temperaturze 0°C w ciagu 30 minut i w temperaturze pokojowej w ciagu 1,5 godziny, po czym przemywa 2 porcjami po 300 ml roztworu KH*PC4 o wartosci pH 4,5, 2 porcjami po 300 ml 5% roztworu NaHCOa i 300 ml nasyconego roztworu chlorku sodowego, suszy nad Na2S04, prze¬ sacza i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac po roztarciu z eterem 9,9 g stalego pro¬ duktu podanego w tytule niniejszego ustepu.D. Cis-4-/metoksykarbonylo/-2-keto-3- {{lienylo- metoksy/-karbonylo]-amino}-1-azetydyna.Do roztworu 8,59 g azotanu cerowoamonowego w 60 ml acetonitrylu z woda (1 :1) dodaje sie w ciagu 10 minut zawiesine 2 g produktu wytworzo¬ nego sposobem podanym w ustepie C w 50 ml acetonitrylu, miesza w pokojowej temperaturze w ciagu 10 minut, rozciencza 100 ml octanu etylu i rozdziela warstwy. Warstwe wodna plucze sie 3 porcjami po 40 ml octanu etylu, polaczone wyciagi organiczne plucze 3 porcjami po 70 ml 50% roz¬ tworu NaHCOs i zasadowe wypluczyny ponownie ekstrahuje 50 ml octanu etylu. Polaczone wyciagi organiczne plucze sie wodnym roztworem siarczy¬ nu sodowego, 100 ml &/o roztworu NaHCOs, 2 por¬ cjami po 100 ml 5*/q NaCl, 2 porcjami po 60 ml nasyconego roztworu NaCl i miesza w ciagu 30 minut z weglem aktywowanym. Naste¬ pnie dodaje sie siarczanu sodowego, przesacza i za- teza pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac ole¬ isty produkt, z którego przez rozcieranie z eterem otrzymuje sie 685 mg stalego produktu, podanego w tytule tego ustepu.E. Sól czterobutyloamoniowa kwasu cis-4-/meto- ksykarbonylo/-2-keto-3- { [/fenylometoksy/-karbony- lo]-amino}-l-azetydynosulfonowego. 100 mg azetydyny wytworzonef sposobem podanym w ustepie D i 172 mg zwiazku kompleksowego pi¬ rydyny z trójtlenkiem siarki w 1 ml pirydyny mie¬ sza sie w temperaturze 80°C, w atmosferze argonu, w ciagu 3 godzin, po czym wlewa do 70 ml 0,5 M roztworu KH«P04 o wartosci pH 5,5 i ekstrahuje 4 porcjami po 30 ml dwuchlprometanu. Wyciagi od¬ rzuca sie i do pozostalosci dodaje 122 mg wodo¬ rosiarczanu czterobutyloamoniowego i nastepnie ek¬ strahuje mieszanine 4 porcjami po 30 ml dwuchlo- rometanu. Wyciagi plucze sie &l% roztworem chlor¬ ku sodowego, suszy nad Na*S04, przesacza i odpa¬ rowuje pod zmniejszonym cisnieniem otrzymujac 186 mg soli podanej w tytule tego ustepu. Produkt ma konsystencje lepkiego oleju.F. Kwas cis-3-amino-4/metoksykarbonylo/-2-keto- -1-azetydynosulfonowy. 186 mg soli wytworzony sposobem podanym w uste¬ pie E rozpuszcza sie w 2 ml metanolu i Uwodornia na 95 mg lO^/t palladu na weglu drzewnym w cia¬ gu 1,5 godziny pod cisnieniem 1013 hPa, po czym odsacza katalizator, przemywa osad dwuchlorometa- nem, do przesaczu dodaje 97)tyt kwasu mrówkowego i chlodzi do temperatury —50°C. Krystalizacje za¬ poczatkowuje sie przez dodanie krysztaltu wytwa¬ rzanego kwasu i gdy wystapia krysztaly utrzymu¬ je sie mieszanine w temperaturze 10°C w ciagu 16 godzin. Po odsaczeniu osad przemywa sie dwu- chlorometanem i suszy pod zmniejszonym cisnie- 5 niem, otrzymujac 50 mg kwasu podanego w tytule przykladu.Przyklad CLXXXVII. Sól potasowa kwasu cis-3- {[/2-amino-4-tiazolilo/]-[l-/dwufenylometoksy- karbonyloM-metyloetoksy]-imino]-acetylo]-amino} - -4-/metoksykarbonylo/-2-keto-l-azetydynosulfono- wego.Roztwór 34 mg wodzianu N-hydroksybenzotriazo- lu i 101 mg kwasu 2-amino-w-{[l-/dwufenylometo- ksykarbonylo/-l-metyloetoksy]-imino}-4-tiazolooc- towego w 0,5 ml dwumetyloformamidu traktuje sie 45 mg stalego dwucykloheksylokarbodwuimidu i miesza w pokojowej temperaturze, w atmosferze argonu, w ciagu 45 minut. Nastepnie dodaje sie 45 mg kwasu cis-3-amino-4-/metoksykarbonylo/-2-ke- to-1-azetydynosulfonowego (patrz przyklad CLXXXVI.) i wkrapla 0,03 ml trójetyloaminy, po czym miesza sie w pokojowej temperaturze w cia¬ gu 16 godzin i odparowuje dwumetyloformamid pod silnie obnizonym cisnieniem, w temperaturze 30°C. Pozostalosc rozciera sie z acetonem, oddzie¬ lona ciecz traktuje 67 mg nadfluorobutanosulfonia- nu potasowego i rozciencza eterem. Wytracony o- sad odsacza sie i suszy pod zmniejszonym cisnie¬ niem otrzymujac 93 mg soli podanej w tytule przy¬ kladu.Przyklad CLXXXVIII. Sól dwupotasowa kwasu cis-3- {[/2-amino-4-tiazolilo/- [/l -karboksy-1- -metyloetoksy/-imino]-acetylo]-amino}-4-/metoksy- karbonylo/-2-keto-l-azetylynosulfonowego.Zawiesine soli potasowej kwasu cis-3-{[/2-amino-4- -tiazolilo/-[[l-/dwufenylometoksykarbonylo/-l-me- tyloetoksy]-imino]-acetylo]-amino}-4-/metoksykar- bonylo/-2-keto-l-azetydynosulfonowego w 0,4 ml a- nizolu miesza sie w temperaturze —12°C w atmo¬ sferze argonu i dodaje 0,9 ml zimnego (—10°C) kwasu trójfluorooctowego, po czym miesza sie w ciagu 1,5 godziny i nastepnie dodaje 4 ml eteru i 2 ml heksanu. Otrzymana zawiesine miesza sie w ciagu 15 minut w temperaturze —10°C i w ciagu 15 minut w temperaturze pokojowej, odwirowuje wytworzony osad i przemywa go eterem, po czym miesza z 0,5 ml zimnej wody i dodaje In roztworu wodorotlenku potasowego az do uzyskania wartosci pH 6. Otrzymany roztwór chromatografuje sie na kolumnie z 30 ml zywicy HP-20AG, eluujac woda i po odparowaniu z dodatkiem acetonitrylu otrzy¬ muje sie 30 mg soli podanej w tytule przykladu.Analiza. Wzór Ci4Hi5K*N50»S2. «/oN «/«H •/•€ obliczono: 31,15 2,81 12,98 znaleziono: 29,08 3,03 12,19 Przyklad CLXXXIX. Kwas /S/-trans^3-ami- no-4-etynylo-2-keto-l-azetydynosulfonowy.A. Bromek 2-/trójmetylosililo/-etynylomagnezowy.Do wysuszonej plomieniem kolby o pojemnosci 50 ml, w której utrzymuje sie cisnienie azotu wyzsze od cisnienia atmosferycznego, wprowadza sie 20 ml bezwodnego czterowodorofuranu, 2,20 ml trój- metylosililoacetylenu i 5,05 ml 3,06 M roztworu 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60126 840 93 94 bromku metylomagnezowego w eterze. Mieszajac w ciagu 140 minut wytwarza sie zwiazek podany w tytule tego ustepu.B. /S/-trans-4-[2-/trójmetylosililo/-etynylo]-2-keto- -3-[/trójfenylometylo/-amino]-azetydyna.W wysuszonej plomieniem trójszyjnej kolbie o po¬ jemnosci 250 ml umieszcza sie 6,00 g /S/-cis-4-/me- tylosulfonylo/-2-keto-3-[/trójfenylometylo/-amino]- -azetydyny, przedmuchuje kolbe azotem i utrzymu¬ je w niej cisnienie azotu wyzsze od cisnienia at¬ mosferycznego. Nastepnie chlodzi sie kolbe w ka¬ pieli ze stalego CO2 z izopropanolem i przez rurke wkrapla 4,65 ml 3,06 M roztworu bromku metylo¬ magnezowego w eterze i równoczesnie szybko mie¬ sza zawartosc kolby. Nastepnie przez teflonowa rur¬ ke wprowadza sie do kolby pod cisnieniem azotu roztwór zwiazku wytworzonego w sposób podany w ustepie A i naczynie zawierajace ten zwiazek po- plukuje sie 7 ml czterowodorofuranu. Po zakoncze¬ niu dodawania usuwa sie kapiel chlodzaca i po uplywie 45 minut dodaje roztwór 3,5 g wodorosiar¬ czanu potasowego w 20 ml wody.Nastepnie odparowuje sie glówna mase czterowo¬ dorofuranu w wyparce obrotowej, pozostalosc prze¬ lewa do rozdzielacza i wytrzasa z eterem i woda.Warstwe wodna oddziela sie i dwukrotnie ekstrahu¬ je eterem, polaczone roztwory eterowe plucze sie nasyconym roztworem wodnym chlorku sodowego, suszy nad Na2S04, przesacza i odparowuje. Pienista pozostalosc chromatografuje sie na zelu krzemion¬ kowym, eluujac 2 litrami dwuchlorometanu, 1 li¬ trem l°/o roztworu eteru w dwuchlorometanie, 2 litrami 2% roztworu eteru w dwuchlorometanie i 10% roztworem eteru w dwuchlorometanie. Zbiera sie frakcje 1 = 1000 ml, frakcje 2 i 3 po 500 ml i frakcje od 4 do ostatniej po 250 ml. Z frakcji 2—8 otrzymuje sie 1,30 g zwiazku podanego w ty¬ tule niniejszego ustepu, a z frakcji 12—19 uzysku¬ je sie 1,80 g izomeru trans tego zwiazku. Frakcje 9—11 zawieraja 1,19 g mieszaniny obu iozmerów cis i trans.C. /S/-trans-4-etynylo-2-keto-3-[/trójfenylomety- lo/-amino]-azetydyna. 2,97 g /S/-trans-4-[2-/trójmetylosililo/-etynylo]-2-ke- to-3-[/trójfenylometylo/-amino]-azetydyny rozpusz¬ cza sie w 30 ml dwuchlorometanu i dodaje 330 mg fluorku czterobutyloamoniowego, zawierajace¬ go 20—25i°/o wody. Po uplywie 20 minut odparo¬ wuje sie rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnie¬ niem, pozostalosc miesza z octanem etylu i woda, oddziela warstwe organiczna, plucze ja woda i na¬ syconym roztworem chlorku sodowego, suszy nad NasSOt, przesacza i odparowuje rozpuszczalnik.Oleista pozostalosc miesza sie w ciagu 15 minut z 60 ml pentanu, otrzymujac po wysuszeniu pod zmniejszonym cisnieniem 2,35 g zwiazku podane¬ go w tytule tego ustepu.D. Kwas /S/-trans-3-amino-4-etynylo-2-keto-l-a- zetydynosulfonowy. 404 mg pochodnej azetydyny wytworzonej sposo¬ bem podanym w ustepie C i 560 mg zwiazku kom¬ pleksowego pirydyny z trójtlenkiem siarki umie¬ szcza sie w kolbie o pojemnosci 25 ml, przemywa kolbe azotem, dodaje 4,0 ml bezwodnej pirydyny 15 20 i utrzymuje mieszanine w temperaturze 80—85°C w ciagu 3 godzin. Otrzymana mieszanine dodaje sie, mieszajac energicznie, do mieszaniny 4,0 ml ste¬ zonego kwasu solnego, 50 ml wody i 50 ml octanu 5 etylu. Wartosc pH mieszaniny doprowadza sie za pomoca NaHCOs do 3,15, oddziela warstwe wodna i ekstrahuje ja raz octanem etylu.Polaczone roztwory organiczne plucze sie raz na¬ syconym roztworem wodnym chlorku sodowego, 10 suszy nad NasS04, przesacza i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Pienista pozostalosc roz¬ puszcza sie w 10 ml dwuchlorometanu, dodaje 8 ml 98% kwasu mrówkowego i po uplywie 15 mi¬ nut odparowuje mieszanine do objetosci 4 ml, do¬ daje 10 ml dwuchlorometanu i odsacza wytworzo¬ na zawiesine. Otrzymuje sie 100 mg kwasu poda¬ nego w tytule przykladu. Produkt topnieje w tem¬ peraturze powyzej 180°C, zmieniajac równoczesnie barwe.Przyklad CXC. Sól potasowa kwasu {3S-[3« /Z/,4^]} -3- {[/2-amino-4-tiazolilo/-/metoksyimino/- acetylo]-amino } -4-etynylo-2-keto-l-azetydynosul- fonowego.W kolbie o pojemnosci 10 ml umieszcza sie 100 mg kwasu /Z/-2-amino-«-/metoksyimino/-4-tiazoloocto- wego, 85 mg jednowadzianu N-hydroksytriazolu i 113 mg dwucykloheksylokarbodwuimidu i przed¬ muchuje kolbe azotem, umieszcza ja w kapieli lo- 30 dowej, dodaje 0,6 ml dwumetyloformamidu i mie¬ sza w ciagu 10 minut.Nastepnie dodaje sie jeszcze 0,6 ml dwufenylo- formamidu, 95 mg stalego kwasu 7S/-trans-3-amino- -4-etynylu-2-keto-l-azetydynosulfonowego (patrz 35 przyklad CLXXXIX) oraz 1,0 ml dwumetyloforma¬ midu i 56 [A trójetyloaminy. Kapiel chlodzaca usu¬ wa sie, miesza zawartosc kolby w ciagu 22 godzin, dodaje 3 ml acetonu, odsacza substancje nie roz¬ puszczone i przemywa je acetonem. Z przesaczu 40 odparowuje sie wszystkie rozpuszczalniki pod zmniejszonym cisnieniem, pozostalosc rozpuszcza w 5 ml metanolu i dodaje 162 mg nadfluorobuta- nosulfonianu potasowego. Po odstaniu sadza sie staly produkt, który odwirowuje sie, otrzymujac 68 45 mg soli podanej w tytule przykladu. Produkt top¬ nieje w temperaturze powyzej 230°C.Przyklad CXCI. Sól potasowa kwasu /S/-3- - {[[/2,5-dwuchlorofenylo/-tio]-acetylo]-amino } -2-ke- to-1-azetydynosulfonówego. 50 100 mg kwasu 3-amino-2-keto-l-azetydynosulfono- wego rozpuszcza sie w 2 ml bezwodnego dwumety¬ loformamidu z dodatkiem 0,083 ml trójetyloaminy, po czym dodaje sie 123 mg kwasu 2,5-dwuchloro- fenylotiooctowego, 81 mg wodzianu N-hydroksyben- 55 tiazolu i 124 mg dwucykloheksylokarbodwuimidu, po czym miesza sie w temperaturze pokojowej w ciagu 2 godzin i w temperaturze 5°C w ciagu 2 dni.Nastepnie odparowuje sie rozpuszczalnik pod 60 zmniejszonym cisnieniem, pozostalosc miesza z woda i przesacza przez warstwe celitu. Przesacz plucze sie octanem etylu, miesza z dwuchlorometanem, dodaje 612 mg wodorosiarczanu czterobutyloamo¬ niowego i za pomoca In wodorotlenku potasowe- 85 go doprowadza wartosc pH roztworu do 3. Roz-95 126 840 96 twór ekstrahuje sie. trzykrotnie dwuchlorometanem, polaczone wyciagi suszy nad Na2S04 i odparowu¬ je rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem.Oleista pozostalosc rozpuszcza sie w acetonie i do¬ daje do roztworu 612 mg nadfluorobutanosulfo- nianu potasowego w acetonie, powodujac wytrace¬ nie sie produktu. Nastepnie dodaje sie nieco ete¬ ru, odsacza osad, przemywa go kilkakrotnie aceto¬ nem i suszy, otrzymujac 206 mg soli podanej w tytule przykladu.Analiza. Wzór CnlMfcOsSjCfcK.%C •/•H VtN •/oCI obliczono: 31,21 2,14 6,62 16,75 znaleziono: 27,90 2,11 5,84 18,04.Przyklad CXCII. Sól potasowa kwasu /3S- -trans/-3-{l[[/2,5-dwuchlorofenylo/-tio]-acetylo]-ami- no }-4-metylo-2-keto-l-azetydynosulfonowego. 250 mg kwasu /3S-trans/-3-amino-4-metylo-2-keto- 1-azetydynosulfonowego (patrz przyklad CXXXVIII) rozpuszcza sie w 2 ml dwumetyloformamidu z dodatkiem 193 pi trójetyloaminy, po czym dodaje sie 285 mg kwasu 2,5-dwuchlorofenylotiooctowego, 213 mg wodzianu N-hydroksybenzotriazolu i 287 mg dwucyklokarbodwuimidu i miesza w ciagu 16 go¬ dzin w temperaturze pokojowej, po czym przesacza i przesacz odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem.Pozostalosc rozpuszcza sie w wodzie, przesacza plucze przesacz octanem etylu, miesza z dwuchlo¬ rometanem i dodaje 4,2 mmole wodorosiarczanu czterobutyloamoniowego, po czym trzykrotnie ek¬ strahuje dwuchlorometanem. Polaczone wyciagi su¬ szy sie nad Na2S04 i odparowuje rozpuszczalnik, otrzymujac 920 mg oleistej pozostalosci, która roz¬ puszcza sie w acetonie i dodaje roztwór 946 mg nadfluorobutanosulfonianu potasowego w acetonie.Wytraca sie powoli osad, który nastepnie odsacza sie, przemywa 2 razy eterem i suszy, otrzymujac 306 mg produktu w postaci proszku. Produkt ten chromatografuje sie na kolumnie z 100 ml zywi¬ cy HP-20, eluujac 20% roztworem acetonitrylu w wodzie. Po odparowaniu produkt rozciera sie z acetonem, otrzymujac 233 mg soii podanej w tytu¬ le przykladu. Produkt topnieje z objawami roz¬ kladu w temperaturze 212—213°C.Analiza. Wzór C12H11N2O5CI2S2K.%C %H •/•N VoCl •/•S obliczono: 32,95 2,54 6,41 16,21 14,66 znaleziono: 32,91 2,60 6,42 16,50 13,77.Przyklady CXCIII i CXCIV. Postepujac w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie CXXXVI., lecz stosujac zamiast kwasu /3S-cis/-3- -amino-4-metylo-2-keto-l-azetydynosulfonowego kwas /3S-trans/-3-amino-4-metylo-2-keto-l-azetydy- nosulfonowy oraz zamiast kwasu /Z/-2-amino-&- -/metoksyimino/-4-tiazolooctowego kwasu podane w z przykladach CXCIII i CXCIV, wytwarza sie sole podane w tych przykladach.Przyklad CXCin. Stosujac kwas /R/-[/amino- ketoacetylo/-amino]-/4-hydroksyfenylo/-octowy wyt¬ warza sie sól potasowa kwasu {3Sh[3o/R*/,4^}]-3- {[[/aminoketoacetylo/-amino]-/4-hydroksyfenylo/- acetylo]-amino}-4-metylo-2-keto-l-azetydynosulfo- nowego.Przyklad CXCIV. Stosujac kwas /R/-[/amino- 10 15 20 25 35 40 45 50 55 60 ketoacetylo/-amino]-fenylooctowy wytwarza sie sól potasowa kwasu {3S-[3w/R*/,4^]}-3-{[[/aminoketo- acetylo/-amino]-fenyloacetylo]-amino}-4-metylo-2- keto-1-azetydynosulfonowego, która topnieje z ob¬ jawami rozkladu w temperaturze 187°C.Przyklad CXqv. Sól potasowa kwasu [3S/R*/] -3- {[i[/aminoketoacetylo/-amino]-/4-hydroksyfenyl(/ - acetylo]-amino}-2-keto-l~azetydynosulfonowego.Sól te wytwarza sie w sposób analogiczny do opi¬ sanego w przykladzie XXVIII, stosujac zamiast kwasu /Z/-2-amino-a- {[2-/dwufenylometoksy/-l,l- -dwumetylo-2-ketoetoksy]-imino}-4-tiazolooctowego, kwas /R/-[/aminoketoacetylo/-amino]-/4-hydroksy- fenyloM)ctowy. Produkt topnieje z objawami roz¬ kladu w temperaturze 128°C.Przyklad CXCVI. Sól potasowa kwasu [3S /R*/]-3- {[/2-amino-4-tiazolilo/- [[[3-[/2-furanylomety- leno/-amino] -2-keto-1-imidazolidynylo]-karbonylo]- amino] -acetylo] -amino}-2-keto-l-azetydynosulfono¬ wego.Sól te wytwarza sie w sposób analogiczny do po¬ danego w przykladzie VI, stosujac zamiast kwasu aminotiazolooctowego, kwas /R/-2-aminoHct-{[[3-[/2- -furanylometyleno/-aimino]^2-iketo-l-imidazolijdyny- lo]-karbonylo]-amino}-4-tiazolooctowy. Produkt to¬ pnieje w temperaturze powyzej 250°C.Aktywnosc biologiczna.Najnizsze stezenie, przy którym zwiazki wytwarza¬ ne sposobem wedlug wynalazku hamuja rozwój mikroorganizmów, oznaczane w skrócie MIC, okre¬ sla sie w nizej opisany sposób.Mikroorganizmy stosowane w tych próbach ho¬ duje sie w 15—20 ml brzeczki stosowanej do ba¬ dan (Difco) zaszczepiajac brzeczke w probówce przez pobranie precikiem z oczkiem organizmu ze skosu agarowego (Difco) i prowadzenie hodowli w zaszczepionych probówkach w temperaturze 37°C w ciagu 18—20 godzin. Zaklada sie, ze takie kul¬ tury zawieraja w 1 ml 109 jednostek tworzacych kolonie (w skrócie CFU). Kultury takie rozciencza sie w stosunku 1:100 pozywka K-10 o nastepuja¬ cym skladzie: wyciag z miesa wolowego — 1,5 g wyciag z drozdzy — 3,0 g pepton — 6,0 g dekstroza — 1,0 g agar — 15,0 g woda destylowana do objetosci — 1 litra.W rozciencoznych kulturach ostatecznie znajduje sie 104CFU.Zwiazki poddawane badaniom rozpuszczano w odpowiednich rozpuszczalnikach w ilosci 100 ^g/ml Przez dwukrotne rozcienczenie pozywka K—10 zmniejsza to stezenie do 0,5 //g/ml. 1,5 ml kazdego roztworu umieszczano w szalce Petriego, zawiera¬ jacej 13,5 ml agarowej pozywki K-10 o nastepu¬ jacym skladzie: wyciag z miesa wolowego — l,5g wyciag z drozdzy — 3,0 g pepton — 6,0 g dekstroza —1,0 g agar , •.— 1,5 g woda destylowana do objetosci — 1 litra Ostateczne stezenie badanych zwiazków w agarze126 840 97 98 wynosilo 100—0,05 jug/ml. Oddzielnie przygotowy¬ wano plytki zawierajace sam tylko agar i stosowa- wano je w próbach porównawczych, zakazajac je przed i po zaszczepieniu plytek stosowanych do badania zwiazków. Mikroorganizmy nanoszono na agarowa powierzchnie kazdej plytki za pomoca przyrzadu Denley Multipoint Inoculator, którym dostarcza sie w przyblizeniu 0,001 ml kazdego mi¬ kroorganizmu. Ostatecznie stezenie mikroorganiz¬ mu na powierzchni agarowej wynosilo 104CFU.Plytki po zakazeniu poddawano hodowli w tem¬ peraturze 37°C i po uplywie 18 godzin okreslano dla kazdego z badanych zwiazków najnizsze ste¬ zenie (MIC), przy którym hamuje on wzrost dane¬ go mikroorganizmu. Wyniki prób, to jest wartosci MIC w mikrogramach (milimetr podano w tablicy dla wielu zwiazków wytwarzanych siposobem wedlug wynalazku opisanym w okreslonych przykladach.W celu uproszczenia numerów przykladów po¬ dano w tablicy przy uzyciu cyfr arabskich, ale przyklady te odpowiadaja przykladom oznaczonym w czesci opisowej takimi samymi numerami rzym¬ skimi. Znak (—) w tablicy oznacza, ze dany zwia¬ zek nie przejawia aktywnosci wzgledem danego mikroorganizmu przy stezeniu 100 ^g/ml, a znak „N.T." oznacza, ze danej próby nie przeprowadza¬ no. W celu uproszczenia badane mikroorganizmy oznaczono w tablicy literami A—Y jak podano ponizej, przy czym numer za nazwa danego mikro- organizmu stanowi numer w kolekcji nizmów firmy E.R. Sauibb and Sons, ceton, New Jersey, St. Zj. Am.Badane mikroorganizmy: 5 A — B — C — D — E — 10 f — G — H — I — J — 15 K — L — M — N — O — 20 p Q- R — S — T — 25 U — V — w — X — Y — Staphylococcus aureus, Staphylococcus aureus, Staphylococcus aureus, Staphylococcus aureus, Streptococcus faecalis, Streptococcus agalactiae, Microcossu luteus Escherichia coli, Escherichia coli, Escherichia coli, Escherichia coli, Klebsiella aerogenes, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Proteus rettgeri, Proteus vulgaris, Salmonella typhosa, Shigella sonnei, Enterobacter cloacae, Enterobacter aerogenes, Citrobacter freundii, Serratia marcescens, Pseudomonas aeruginosa, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter calcoaceticus, mikroorga- Inc, Prin- 1276 2399 2400 10165 9011 9287 2495 8294 10857 10896 10909 10440 9527 3855 8479 9416 1195 8449 8236 10078 9518 9783 9545 8329 8333 Tablica MIC (ptg/ml) Badany mikro¬ organizm A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S . . .T U V W X Y Numer przykladu opisujacego wytwarzanie zwiazku 1 1,6 1,6 3,1 12,5 — 3,1 6,3 50 100 25 25 100 100 — 25 — 50 50 100 100 — 3 6,3 6,3 3,1 3,1 — 25 50 _ — — — — — 100 — — — — — — I 1 5 1,6 0,8 1,6 6,3 — 0,8 1,6 25 — —¦ — — — — 25 1 — — — — — — 6 12,5 6,3 12,5 25 — 6,3 50 — 100 50 — — 100 12,5 — 100 1 50 — — 100 7 3,1 3,1 6,3 12,5 ' — 1,6 6,3 100 100 10Ó — — 100 100 100 100 100 100 25 — 8 6,3 3,1 6,3 12,5 — 6,3 12,5 100 100 100 — — — 50 — — — 50 100 — — 1 9 3,1 6,3 6,3 25 100 3,1 3,1 100 100 50 100 100 50 50 100 50 100 — 25 — — 10 3,1 3,1 6,3 12,5 100 3,1 6,-3 — — — — ~ — — 100 — J ^~ i — 100 100 ~"~ 1128 840 99 100 Tablica c.d.A B C D E F G H ; I J K L M N O P Q R S T U V W X Y 12 12,5 6,3 6,3 — 100 1,6 1,6 0,4 0,8 1,6 0,4 0,4 0,1 0,2 <0,05 0,4 0,1 0,4 1 0,4 0,8 3,1 12,5. 0,8 12,5 25 13 25 25 12,5 — — 12,5 25 25 50 50 25 25 12,5 12,5 1,6 25 12,5 25 — 100 — — 50 — 14 12,5 6,3 6,3 — 100 1,6 0,8 0,4 0,8 3,1 0,2 0,4 0,2 0,1 <0305 0,1 <0,05 0,8 0,4 0,8 3,1 3,1 0,4 12,5 100 15 100 50 50 50 — 12,5 50 — — — — — —• — — -_ — — — , — — 25 50 — 50 16 3,1 6,3 12,5 12,5 — 6,3 25 — . — 100 100 — — 100 25 100 100 — ¦ ¦ — — — . 100 25 — 17 12,5 12,5 12,5 12,5 — 6,3 25 — ._ 100 100 — — — 25 __ — •— — — — 6,3 50 — 6.3 18 50 50 25 50 — 50 100 — — — — — • — — — — — ' — ..— " — — 100 50 100 - "~~ Tablica c.d.A B C D E F G H I J K L M N v O P Q R S T U V w X. . Y 19 25 12,5 12,5 12,5 — 12,5 50 — — — — — — — ¦ — — — — — — — 25 25 50 50 20 3,1 3,1 3,1 6,3 — 3,1 6,3 25 25 12,5 6,3 50 25 1 100 12,5 50 50 12,5 100 — 50 50 25 — 50 21 12,5 12,5 12,5 100 100 1 1,6 6,3 0,8 0,8 1,6 0,8 ' 0,8 0,8 0,8 <0,05 1,6 0,8 | 0,8 1,6 0,8 6,3 50 3,1 25 25 22 50 100 100 100 — 12,5 50 — 100 100 100 1 — — — — — 100 100 100 — 100 100 6,3 100 ~ 23 50 50 50 100 — 50 — ¦— — — N.T. — — — — — — — — — — 100 — — —"r~ 24 6,3 6,3 3,1 6,3 ¦ — 3,1 12,5 — — 100 100 — — — 100 — — — — — — 100 50 — 25 1,6 1,6 1,6 25 50 0,1 0,8 0,4 <0,05 0,2 <0,05 0,4 <0,05 0,2 0,4 <0,05 <0,05 0,2 0,4 0,8 0,4 0,8 0,4 3,1 25 26 1,6 1,6 3,1 25 50 0,8 3,1 ' 6,3 3,1 25 1,6 6,3 0,4 0,4 0,4 0,2 0,4 6,3 6,3 25 25 50 0,4 12,5 50126 840 101 102 Tablica c.d.A B C D E F G H I K L L M N O P Q R S T U V W Y Z 27 6,3 12,5 25 100 — 3,1 12,5 100 25 25 50 ~- 50 12,5 6,3 25 25 100 — — 100 1 '— 12,5 — 28 i 12,5 25 25 100 25 0,4 3,1 12,5 1,6 3,1 1,6 25 1,6 1,6 0,2 1,6 0,8 3,1 6,3 50 25 12,5 3,1 50 29 — — — — 12,5 25 0,4 0,2 0,8 0,1 0,4 <0,05 <0,05 <0,05 0,1 <0,05 0,2 0,8 0,8 1,6 0,8 0,8 3,1 100 30 12,5 12,5 25 100 — 0,4 12,5 12,5 6,3 12,5 3,1 12,5 6,3 6,3 0,8 12,5 3,1 6,3 6,3 12,5 — 50 12,5 50 31 1,6 3,1 6,3 6,3 — 1,6 6,3 — 50 50 50 — 100 100 25 100 50 100 — — — — 25 — 32 1,6 0,8 1,6 12,5 100 0,4 1,6 — 3,1 100 50 — 100 100 100 6,3 — — — — — — 12,5 — 33 1,6 1,6 1,6 3,1 — 0,2 0,8 — 3,1 50 50 — — 100 — 3,1 — — — — — — 12,5 — 35 3,1 3,1 3,1 12,5 — 0,4 1,6 — 12,5 — 100 — — — — 12,5 100 — — — — — 25 — Tablica c.d.A B C D £ F G H i I J K L M N 1 ° ' P Q R S T U V W X Y 36 6,3 6,3 3,1 50 — 0,4 6,3 — — — — — — — | — — , — — — — — — — — 37 6,3 6,3 1,6 100 — 0,4 - 1,6 — 50 — — — — — — 100 — — — — — — 100 — " 39 0,8 0,8 0,8 3,1 50 0,4 0,8 — 12,5 100 — — — — 100 25 — — ' — — — — 12,5 — 40 3,1 3,1 3,1 6,3 100 0,8 1,6 1,6 0,2 1,6 0,2 0,8 0,4 <0,05 <0,5 <0,5 <0,5 0,4 0,8 1,6 1,6 1,6 0,2 6,3 25 41 ' 1,6 1,6 1,6 3,1 — 1,6 3,1 — 50 — 100 — — 50 6,3 50 100 100 — — — 50 100 — " 42 6,3 6,3 12,5 100 — 1,6 6,3 — 100 50 50 — — 100 50 — 100 100 100 — — 100 50 — 43 25 12,5 12,5 100 — 3,1 12,5 50 25 25 25 50 25 25 25 50 25 , 25 50 50 50 50 12,5 — 100 44 3,1 3,1 6,3 25 100 1,6 3,1 3,1 3,1 6,3 1,6 6,3 3,1 3,1 1,6 3,1 1,6 | 3,1 12,5 6,3 25 25 3,1 100 "126 840 103 104 Tablica c.d.A B C D £ F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y 45 1,6 1,6 1,6 25 1,6 1,6 0,8 0,4 0,8 0,2 1,6 ,<0,05 0,1 0,1 <0,05 0,1 0,4 ,0,8 1,6 1,6 3,1 0,4 3,1 12,5 46 100 100 100 100 50 50 — — 100 N.T. — — — — — — — 100 . _ 100 100 12,5 — 100 48 12,5 12,5 12,5 25 6,3 3,1 50 50 25 12,5 100 50 100 50 — 50 50 — — 100 100 — — " 50 12,5 25 25 25 12,5 6,3 — 100 — 100 — — — 100 — — — '¦ — — — — 50 — ~~" 51 12,5 25 50 50 6,3 1,6 — 100 — — — — — — 100 — — — — — — 100 — ¦ -52 50 50 100 100 25 12,5 100 100 25 25 100 50 — . 100 *— 100 100 50 100 50 , 50 50 — 100 53 12,5 12,5 12,5 100 3,1- 6,3 12,5 12,5 12,5 12,5 25 12,5 12,5 12,5 25 6,3 12,5 25 50 50 25 12,5 — 54 3,1 3,1 6,3 100 100 1,6 1,6. 6,3 6,3 1 6,3 3,1 6,3 6,3 3,1 3,1 6,3 1,6 3,1 25 12,5 25 25 6,3 100 ^~.' Tablica c.d.A i B 1 C D E F G H I J K L M J N 1 ° P Q R S T U V W X Y 55 6,3 6,3 12,5 50 — 3,1 12,5 50 25 1 100 25 100 50 25 25 25 • 12,5 50 100 100 — — 12,5 — 56 12,5 12,5 12,5 — ' — 12,5 6,3 — — 100 100 — — 100 50 — • 100 100 — — — 50 50 — 57 25 25 50 100 100 6,3 25 — — — — — — — 100 — — — — — — — 50 — 100 58 0,8 0,8 1,6 12,5 50 0,8 1,6 0,8 <0,05 0.2 0,1 0,8 0,1 0,1 0,1 <0,05 0,1 0,4 0,8 1,6 1,6 1,6 0,8 12,5 25 59 12,5 6,3 6,3 25 — 1,6 3,1 1,6 1,6 6,3 0,8 3,1 0,8 1,6 0,1 3,1 0,8 1,6 3,1 3,1 25 25 6,3 — 100 60 1,6 1,6 3,1 50 100 0,2 0,4 0,8 <0,05 0,2 0,1 0,8 0,2 1,6 3,1 0,2 0,8 0,4 1,6 3,1 0,4 1,6 0,4 6,3 6,3 1 61 3,1 1,6 3,1 50 100 0,2 0,8 1,6 <0,05 0,2 .0,1 1,6 0,2 0,8 1,6 <0,05 0,4 0,4 0,8 , 3,1 0,4 1,6 ,0,2 6,3 25 62 3,1 1,6 3,1 50 50 0,4 1,6 1 6,3 0,4 3,1 1,6 12,5 1,6 0,8 0,8 0,1 1,6 3,1 6,3 12,5 6,3 25 3,1 100126 840 105 106 Tablica c.d.A B C D E F G H I J K L ' M N O P Q R S T U V W X Y 63 6,3 6,3 12,5 12,5 — 6,3 50 — — — — — — — — — — . — — — — 100 100 — ~ 64 3,1 6,3 12,5 12,5 — 6,3 12,5 — 100 100 100 — — — 100 — 100 100 — — — 100 12,5 — 1 65 100 — — — — 50 — ¦— — — — — — — 100 — 1 — — — — — 100 6,3 — 66 25 25 25 — — 3,1 0,8 12,5 1,6 12,5 3,1 12,5 3,1 0,8 0,2 0,1 3,1 12,5 12,5 25 12,5 12,5 25 — 67 25 12,5 12,5 — 25 1,6 0,4 12,5 1,6 6,3 1,6 6,3 1,6 0,4 0,2 0,2 0,2 6,3 6,3 12,5 6,3 6,3 6,3 100 68 50 50 50 "— — 12,5 25 1,6 1,6 6,3 0,8 1,6 0,4 0,4 <0,05 0,8 0,2 1,6 0,8 1,6 25 50 3,1 50 69 3,1 1 3,1 3,1 50 25 0,1 0,1 12,5 0,8 12,5 1,6 25 6,3 1,6 0,2 0,4 3,1 6,3 12,5 25 12,5 25 1,6 100 70 100 100 — — 25 100 1,6 1,6 3,1 0,4 1,6 0,8 1,6 <0,05 0,8 0,4 0,8 0,8 1,6 1,6 6,3 1,6 12,5 Tablica c.d.A B C D E ¦ F G H .I ' J ¦ K L M N O P ¦ B Q S ¦ T U~ V W X Y • 71 3,1 3,1 3,1 50 50 1,6 3,1 25 3,1 25 12,5 50 12,5 12,5 1,6 3,1 12,5 25 50 100 50 100 12,5 — ... 72 12,5 12,5 12,5 50 100 3,1 6,3 0,3 1,6 3,1 0,8 1,6 0,8 1,6 0,1 1,6 0,8 0,3 0,8 1,6 12,5 25 6,3 50 100 73 6,3 6,3 12,5 12,5 — 3,1 6,3 25 25 12,5 12,5 25 25 12,5 1,6 25 25 12,5 25 25 25 25 25 100 50 74 12,5 25 25 50 — 12,5 3,1 25 25 25 12,5 50 25 50 50 100 25 25 100 100 50 50 50N — —~ 76 6,3 6,3 6,3 ' 12,5 — 3,1 0,8 3,1 1 3,1 1,6 0,8 3,1 1,6 3,1 " 31 3,1 1,6 0,8 12,5 6,3 25 6,3 12,5 100 12,5 77 — — — — — — 50 100 25 25 100 50 25 50 50 50 25 25 100 25 50 6,3 50 " 78 — — — — — 50 25 12,5 6,3 6,3 25 25 25 25 50 25 12,5 12,5 25 12,5 25 6,3 25 " 79 ,25 25 12,5 — 100 3,1 1,6 1,6 0,4 1,6 0,4 3,1 0,3 0,2 <0,05 0,2 0,2 1,6 1,6 6,3 3,1 3,1 3,1 25 1126 840 107 108 Tablica c.d.A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y 88 12,5 12,5 12,5 50 12,5 0,8 — 12,5 50 100 — 100 100 50 100 100 — — — 25 — 89 25 25 50 50 12,5 0,4 — 12,5 50 50 — 100 100 50 50 50 — — — 25 — 90 12,5 25 25 100 12,5 12,5 12,5 0,8 6,3 1,6 12,5 1,6 6,25 3,1 0,1 1,6 3,1 6,3 12,5 12,5 6,3 3,1 50 91 3,1 3,1 6,3 25 100 0,8 1,6 — 50 — — — — — — 100 — — — — 100 — 92 — — — — 100 — — — .— — — — — — — 1 — — — — — 93 50 50 50 50 25 25 — — — — — — — 100 — — — — — ¦25 — j 94 100 100 100 — 3,1 3,1 100 25 25 25 100 100 25 3,1 50 50 50 — 100 — — Tablica c.d.A B C D E F 1 G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y 95 50 50 50 100 .— 6,3 6,3 25 25 12,5 6,3 50 50 50 25 50 50 12,5 50 50 50 25 50 — 50 96 — — — — 12,5 6,3 — 100 50 50 — — 100 100 — — 50 50 100 50 50 50 — 50 97 6,3 6,3 12,5 25 — 1,6 1,6 6,3 0,2 1,6 0,8 6,3 1,6 3,1 6,3 <0,05 1,6 3,1 6,3 12,5 3,1 12,5 6,3 100 — 98 100 50 50 100 — 100 — — — — — — — — — — — — — — — — — — — 99 100 100 1 100 t — — 100 100 — — — — — — ~~ — — — — 1 — — — — — — — 1 100 50 50 50 100 — 25 25 100 50 50 25 100 100 100 50 100 50 50 — — 100 50 50 — — 101 25 25 50 100 — 12,5 50 100 50 100 50 — 100 — 100 — 100 loe — — — — — ~- 1 —126 840 109 110 Tablica c.d.A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y 102 100 100 50 — — 3,1 3,1 0,1 <0,05 0,1 <0,05 0,2 0,1 0,1 <0,05 <0,05 <0,05 0,1 0,2 0,4 0,1 0,8 0,8 100 | 12,5 103 — — — — 50 12,5 0,4 <0,05 0,2 <0,05 0,4 <0,05 <0,05 <0,05 <0,05 <0,05 0,2 0,4 0,4 0,4 0,2 0,8 3,1 100 104 12,5 6,3 6,3 50 50 1,6 1,6 6,3 0,2 6,3 1,6 25 3,1 1,6 0,2 0,8 0,8 3,1 6,3 25 12,5 12,5 3,1 50 105 1 3,1 3,1 3,1 50 100 1,6 3,1 0,4 0,1 0,8 0,1 0,4 0,1 0,1 <0,05 <0,05 0,1 0,4 0,8 0,3 1,6 3,1 0,2 3,1 25 106 12,5 6,3 , 12,5 50 — 0,8 12,5 0,8 0,1 1,6 0,2 0,8 0,2 0,1 <0,05 <0,05 0,1 0,4 0,8 1,6 6,3 12,5 0,8 12,5 50 107 3,1 1,6 1,6 50 0,8 3,1 3,1 0,1 1,6 0,4 3,1 0,4 0,4 0,1 0,1 0,4 0,8 1,6 6,3 3,1 6,3 0,2 12,5 25 108 1,6 3,1 3,1 25 50 0,8 0,8 0,8 <0,05 0,2 0,1 0,8 0,05 0,2 <0,05 <0,05 0,1 0,4 1,6 1,6 0,8 1,6 0,8 12,5 50 Tablica c.d.! A B C D E F G H I J K , L M N O P Q R S T U ; V W X Y 1 _l 109 12,5 12,5 6,3 100 50 1,6 0,8 0,8 0,2 0V8 0,2 1,6 0,2 0,2 <0,05 0,2 0,1 0,8 1,6 3,1 1,6 12,5 0,4 12,5 j 100 110 16 1,6 1,6 12,5 25 0,4 0,4 12,5 0,2 6,3 3,1 25 6,3 1,6 0,4 0,4 6,3 12,5 25 25 12,5 25 0,8 25 — i 111 i 1,6 1,6 3,1 25 50 0,2 0,8 6,3 <0,05 1,6 0,8 6,3 1,6 1,6 3,1 0,4 3,1 3,1 6,3 12,5 3,1 6,3 0,8 12,5 25 112 1,6 1,6 1,6 50 100 0,1 0,8 0,8 <0,05 0,2 0,1 1,6 0,2 0,4 0,8 <0,05 0,4 | 0,4 1,6 3,1 0,8 3,1 0,8 25 25 113 3,1 3,1 3,1 6,3 50 0,4 1 0,3 25 0,4 12,5 6,3 25 6,3 6,3 0,4 1,6 3,1 12,5 25 25 25 25 3,1 1 100 ™~ 114 12,5 12,5 6,3 25 50 0,8 0,2 1,6 0,2 0,8 0,4 3,1 1,6 0,4 <0,05 <0,05 0,4 1,6 3,1 6,3 j 6,3 i 6,3 0,8 25 — 115 1,6 0,8 | 1 0,8 3,1 100 0,3 3,1 — 6,3 — — | — j 100 — 100 6,3 — — — — — — 12,5 — — I120 840 111 112 Tablica c.d.A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y 116 i 6,3 6,3 6,3 12,5 — 3,1 . 12,5 100 50 50 50 100 100 100 25 100 100 100 100 — — 12,5 12,5 — 50 117 3,1 3,1 6,3 25 50 0,2 1,6 3,1 <0,05 0,8 0,2 3,1 1,6 0,8 1,6 <0,05 1,6 1,6 3,1 6,3 1,6 n 1,6 6,3 100 100 118 1,6 1,6 3,1 12,5 100 0,4 3,1 12,5 0,1 1,6 0,8 12,5 6,3 3,1 6,3 0,2 6,3 6,3 6,3 25 6,3 12,5 1,6 50 25 119 6,3 6,3 3,1 100 100 <0,05 0,8 0,2 <0,05 0,2 <0,05 0,4 0,1 0,4 0,2 <0,05 0,2 0,2 0,3 0,8 0,4 0,3 0,4 6,3 1 50 120 3,1 3,1 3,1 100 100 <0,05 0,3 3,1 <0,05 0,8 0,2 6,3 0,3 3,1 3,1 0,1 1,6 1,6 3,1 6,3 1,6 6,3 0,2 3,1 6,3 121 25 25 12,5 100 — 3,1 6,3 3,1 1,6 3,1 1,6 6,3 3,1 3,1 0,2 3,1 1,6 3,1 6,3 12,5 50 25 6,3 100 100 122 0,8 1,6 3,1 6,3 0,8 0,4 1 6,3 <0,05 1,6 0,4 6,3 0,2 1,6 0,8 <0,,05 0,8 1 1,6 3,1 12,5 3,1 6,3 3,1 25 25 Tablica c.d. 123 A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y 3,1 3,1 6,3 25 — 1,6 1,6. 1,6 <0,05 0,4 0,1 1,6 0,2 0,2 <0,05 <0,05 0,2 0,4 0,8 3,1 0,8 1,6 0,8 6,3 50 124 12,5 12,5 12,5 25 — 0,8 3,1 25 6,3 ' 12,5 12,5 25 25 6,3 1,6 3,1 6,3 12,5 100 100 100 25 25 — 125 6,3 6,3 6,3 50 100 0,4 3,1 6,3 0,1 3,1 0,8 12,5 0,8 0,4 1,6 <0,05 3,1 3,1 12,5 50 12,5 12,5 12,5 12,5 ~™ 126 3,1 3,1 . 3,1 25 100 0,8 3,1 12,5 0,4 6,3 1,6 25 6,3 3,1 3,1 0,2 6,3 6,3 ¦ 12,5 50 25 25 1,6 25 50 127 3,1 3,1 3,1 25 100 1,6 6,3 — 25 — — — — — — 25 — — — . — — • — 25 — ^~ 128 0,8 3,1 6,3 50 50 0,8 3,1 25 0,2 6,3 1,6 50 3,1 12,5 12,5 0,8 12,5 12,5 12,5 50 12,5 25 3,1 100 ^~ 129 50 25 12,5 50 50 1,6 0,8 0,4 1 0,2 0,8 0,1 0,8 0,2 <0,05 0,05 0,2 <0,05 0,4 0,4 0,8 1,6 3,1 0,4 12,5126 840 113 114 Tablica c.d.A B C D ' E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y 130 25 25 25 100 — 12,5 25 1,6 0,2 1,6 0,4 1,6 0,2 0,8 0,2 0,2 0,4 0,8 3,1 3,1 6,3 6,3 0,8 12,5 " 131 6,3 6,3 6,3 50 100 0,4 3,1 25 0,2 6,3 1,6 50 3,1 6,3 6,3 0,4 12,5 12,5 25 50 25 25 25 25 50 132 12,5 12,5 6,3 50 50 0,4 3,1 3,1 0,8 3,1 0,8 6,3 1,6 1,6 <0,05 1,6 0,4 1,6 1,6 6,3 12,5 12,5 3,1 25 100 133 6,3 f 3,1 12,5 12,5 — 12,5 1,6 — 50 100 — — — — 100 50 — — — — —. , — 100 — ^™" 134 — — — — 50 100 3,1 0,8 3,1 0,8 3,1 0,8 0,4 <0,05 0,4 0,4 1,6 0,8 3,1 3,1 6,3 6,3 50 135 3,1 3,1 3,1 50 50 0,8 6,3 6,3 0,8 12,5 0,8 3,1 0,8 0,4 0,4 I 0,4 0,8 3,1 3,1 6,3 12,5 25 0,8 12,5 25 136 100 100 50 — — 3,1 6,3 0,2 <0,05 0,2 0,1 0,4 0,1 <0,05 <0,05 <0,05 <0,05 0,2 0,2 0,4 0,2 0,4 0,8 — 50 Tablica c.d.A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V w X Y 137 100 50 50 — — 1,6 6,3 0,1 <0,05 0,1 <0,05 0,2 <0,05 <0,05 <0,05 <0,05 <0,05 0,1 0,1 0,2 0,1 0,2 0,4 100 25 138 24 25 25 — *— 0,4 6,3 1,6 <0,05 0,4 0,1 0,8 0,1 0,4 0,4 <0,05 0,2 0,4 0,8 1,6 0,8 0,8 1,6 12,5 12,5 139 25 50 50 — — 6,3 6,3 1,6 <0,05 1,6 0,1 1,6 0,1 0,4 0,4 <0,05 0,2 0,8 1,6 3,1 1,6 1,6 0,8 12,5 12,5 140 25 N.T. ,12,5 25 — 25 3,1 1,6 1,6 1,6 0,8 1,6 1,6 1,6 0,1 0,8 0,8 1,6 1,6 3,1 0,8 0,8 6,3 — fl2,5 141 50 50 100 — — 3,1 12,5 1,6 0,4 1,6 0,8 3,1 1,6 0,8 0,8 0,8 0,8 0,8 3,1 3,1 1,6 3,1 . \ 3,1 ioo 100 142 ' 6,3 6,3 12,6 50 <— 0,8 1,6 50 0,4 6,3 6,3 — 12,5 6,3 1,6 1,6 6,3 25 25 100 25 50 12,5 — " 143 — — — — 50 25 0,4 0,2 0,2 <0,05 0,8 0,1 <0,05 <0,05 <0,05 <0,05 0,4 0,8 0,8 0,8 0,4 0,8 3,1 50126 840 115 116 Tablica c.d.A B C D £ F G H I J K L M N O P Q R ^ S T U V W X Y 147 6,3 6,3 25 | — 3,1 3,1 3,1 <0,05 0,8 0,4 12,5 0,4 1,6 1,6 <0,05 1,6 1,6 1,6 6,3 3,1 3,1 3,1 100 50 148 3,1 3,1 6,3 100 0,4 3,1 1,6 <0,05 0,4 0,2 1,6 0,2 0,8 1,6 <0,05 0,4 0,8 1,6 3,1 1,6 3,1 12,5 12,5 50 149 6,3 6,3 25 100 6,3 6,3 3,1 0,1 1,6 0,4 12,5 0,1 0,4 0,2 <0,05 0,4 1,6 0,8 6,3 3,1 6,3 6,3 12,5 12,5 150 — — — 12,5 12,5 0,2 0,1 ,0,2 N.T. 0,4 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05 0,1 0,1 0,8 0,4 0,2 ,0,4 1,6 25 152 — — — — 50 6,3 25 25 100 6,3 12,5 0,8 12,5 12,5 25 100 100 25 100 — — 153 — — — — — — 50 — — — — — 100 100 — — — — — — —. —. — 154 — — — 12,5 100 6,3 3,1 3,1 1,6 6,3 6,3 3,1 0,4 6,3 3,1 3,1 3,1 6,3 3,1 3,1 50 — " 1 Tablica c.d.A B C D ' £ F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y 155 12,5 12,5 12,5 50 100 6,3 1,6 50 25 25 25 50 50 50 50 50 50 25 50 100 50 50 12,5 50 100 157 — — — — — — — — 100 100 — 100 — — — — — — — — — — — *~~ 159 | — — — — 100 — 0,4 0,2 0,1 0,1 0,8 0,2 0,2 0,05 0,2 0,2 0,4 0,2 0,4 0,2 0,4 0,8 12,5 100 160 0,1 0,1 0,2 0,4 50 0,4 0,4 — 25 100 — — — 50 — 25 100 — — — — — 25 — ^~ 161 25 12,5 25 — — 6,3 6,3 3,1 0,4 12,5 0,8 1,6 0,2 0,4 0,4 0,2 0,2 6,3 6,3 6,3 3,1 3,1 6,3 50 50 162 — — — — 50 25 0,4 0,1 0,8 <0,05 | 0,2 <0,05 <0,05 <0,05 <0,05 <0,05 0,1 0,1 0,8 0,4 0,8 0,4 1,6 100 |126 840 117 118 Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych ^-laktamów o ogólnym wzorze 1, w którym Ri oznacza atom wodoru lub grupe acylowa albo grupa Ri-NH- stanowi zabezpieczona grupe aminowa, Ri oznacza atom wodoru lub grupe alkoksylowa o 1—4 ato¬ mach wegla, Ri i R4 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atomy wodoru, rodniki alkilowe, cyklc*- alkilowe, fenylowejub podstawione rodnlki feny- lowe, albo jeden z podstawników Rs i R4 stanowi atom wodoru, a drugi stanowi grupe alkoksykar- bonylowa, rodnik alken-1-yIowy, alkiny-1-ylowy, 2-fenyloetenylowy lub 2-fenyloetynylowy i M+ o- znacza atom wodoru albo kation, znamienny tym, ze sulfonuje sie zwiazek o wzorze 2, w którym R2, Ri i R4 maja wyzej podane znaczenie i Ri ozna¬ cza grupe acylowa lub grupa Ri-NH- stanowi za¬ bezpieczona grupe aminowa, po czym w otrzyma¬ nym produkcie ewentualnie odszczepia sie grupe zabezpieczajaca grupe aminowa.. 2. Sposób wedlug zastrz. f,/ znamienny tym, ze sulfonuje sie zwiazek o wzorze 2, w którym R2, R8 i R4 maja znaczenie podane w zastrz. 1, a Ri o- znacza grupe acylowa stanowiaca (a) alifatyczna grupe o wzorze 4, w którym Rs oznacza rodnik alkilowy, cykloalkilowy, alkeoylowy, cykloalkeny- lowy lub cykloheksadienylofwy albo rodnik alkilo¬ wy lub alkenylowy zawierajacy jeden lub wieksza liczbe podstawników takich jak atomy chlorow¬ ców, grupy cyjanowe, nitrowe, aminowe, merkap- to, alkilotio lub cyjanometylotio, albo z grupa a- cylowa stanowiaca (b) karbocykliczna grupe aro¬ matyczna o wzorze 5, 6, 7, 8, 9 lub 10, w których to wzorach Re, R7 i Rs sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atomy wodoru, atomy chlorowców, gru¬ py hydroksylowe, nitrowe, aminowe, cyjanowe, trój- fluorometylowe, alkilowe o 1—4 atomach wegla, alkoksylowe o 1—4 atomach wegla lubgrupy amino- metylowe, n we wzorze 5 oznacza liczbe zero, 1, 2 albo 3, a Rt we wzorze 6 oznacza grupe aminowa, hydroksylowa, grupe soli kwasu karboksylowego, zabezpieczona grupe karboksylowa, grupe formy- loksylowa, grupe soli kwasu sulfonowego, grupe soli sulfoaminowej, grupe azydkowa, atom chlo¬ rowca, grupe hydrazynowa, alkilohydrazynowa, fe- nylohydrazynowa lub grupe [/alkilotio/tioketomety- lo]tio, albo Ri oznacza grupe acylowa stanowiaca (c) grupe heteroaromatyczna o wzorze 11, 12, 13, 14 lub 15, w których to wzorach Rio oznacza pod¬ stawiony lub nie podstawiony heterocykliczny pier¬ scien aromatyczny o 5, 6 lub 7 czlonach, zawie¬ rajacy 1, 2, 3 lub 4 atomy azotu, tlenu i siarki, n we wzorze 11 i Rs we wzorze 12 maja wyzej po¬ dane znaczenie, albo z grupa acylowa stanowiaca (d) grupe o wzorze ,16, w którym Rn oznacza grupe o wzorze 17, w którym Re, R7 i Rs maja wyzej podane znaczenie, albo Rn oznacza podsta- wifltty lub nie podstawiony pierscien heterocy- rtfeUW o 5, 6 lub 7 czlonach, zawierajacy 1, 2, 3 lub 4 atomy azotu, tlenu i siarki, a R12 oznacza grupe o wzorze -N=CH-Ru ub o wzorze -NH- -C/O/R11 albo grupe alkilokarbonyloaminowa, alki¬ lowa lub grupe alkilowa zawierajaca jeden lub wieksza liczbe podstawników, takich jak atomy chlorowców, grupy cyjanowe, nitrowe, aminowe i merkapto, albo Ri oznacza, grupe acylowa stano¬ wiaca (e) grupe 0 wzorze 18, w którym Rn ma wyzej podane znaczenie, a Ris oznacza atom wo¬ doru, rodnik alkilowy, cykloalkilowy lub alkilo- aminokarbonylowy, grupe o wzorze -C/O/-NH-R11, w którym Rn ma wyzej podane znaczenie, rodnik alkilowy zawierajacy jeden lub wieksza liczbe pod¬ stawników takich jak atomy chlorowców, grupy cyjanowe, nitrowe, aminowe, merkapto, alkilotio, grupy aromatyczne Rn opisane wyzej, grupy kar¬ boksylowe, grupy karboksylowe w postaci soli, gru¬ py amidowe, alkoksykarbonylowe, fenylometoksy- karbonylowe, dwufenylometoksykarbonylowe, hy- droksyalkoksyfosfinylowe, dwuhydroksyfosfinylo- we, hydroksy/fenylometoksy/fosfinylowe lub dwu- alkoksyfosfinylowe, albo Ri oznacza grupe acylo¬ wa stanowiaca (f) grupe o wzorze 19, w którym Rn ma wyzej podane znaczenie, a Ru oznacza grupe o wzorze 20, w którym Re, R7, Rs i n maja wyzej podane znaczenie, albo R14 oznacza grupe aminowa, alkiloaminowa, cyjanoalkiloaminowa, a- midowa, alkiloamidowa, cyjanoalkiloamidowa lub grupe o wzorze 21, 22, 23, 24, 25 albo 26, lub tez stosuje sie zwiazek z grupa acylowa stanowiaca (g) grupe o wzorze 27, w którym Rn ma wyzej podane znaczenie, a Ris oznacza atom wodoru, gru¬ pe alkilosulfonylowa, grupe o wzorze -N-CH-R11, w którym Rn ma wyzej podane znaczenie, albo grupe o wzorze -C/OZ-Rie, w którym Ri6 oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy lub chlorowcoalki- lowy, albo Ris oznacza grupe aromatyczna Rn o wyzej podainym znaczeniu, rodnik alkilowy lub irodinik alkilowy zawierajacy jeden lub wieksza liczbe podstawników, takich jak atomy chlorow¬ ców, grupy nitrowe, cyjanowe, aminowe lub mer¬ kapto. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze sulfonuje sie przez dzialanie kompleksowym zwiaz¬ kiem trójtlenku siarki. 4. Sposób wedlug zastrz. 3, znamienny tym, ze sulfonuje sie przez dzialanie kompleksowym zwiaz¬ kiem trójtlenku siarki z pirydyna. 5. Sposób wedlug zastrz. 3, znamienny tym, ze sulfonuje sie przez dzialanie kompleksowym zwiaz¬ kiem trójtlenku siarki z dwumetyloformamidem. 6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o wzorze 2, w którym grupa Ri-NH- stanowi grupe aminowa zabezpieczona w postaci azydku. 7. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o wzorze 2, w którym grupa aminowa w pozycji 3 jest zabezpieczona grupa ben- zyloksykarbonylowa lub butyloksykarbonylowa. 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55126 840 ?2 EU Ri-NH- t^—AC -R3 ,2 1 0 <^C^-N-S03"M + Wzór 1 R2 R4 NH2-C— C-R3 0 * C—N-S03"M + Wzór /o R2 R4 RrNH-C3—4C-R3 Wzór 2 o* o *&w?- R Wzór 5 R9 n Wzór 6 RWRe V Wzór 7 II 5-C- Wzór 4 0 II c- ^0-CHr?-- Wzór 8 O— S-CHa-C- lYzór 9 R? *&C*-S Wzór 10 r\ 0 II -c- RrNH-CH— C 0 r NH, R, R, Wzór 3126 840 o o Rio-(CH2)n-ci- R10-CH-C- Wzór 11 R9 o "*°"2 o R^O-CHri- Rw-S-CHrC- Wzór 13 Wzór 14 000 o -t-CH-NH-C-0-Ri2 Rn O^D RijtC-C- Wzór 15 Rr R 0 II Wzór 16 -C-ON-O-R13 I R11 Wzór 17 Wzór 18 R7 o 9 C-CH-NH-C-R14 R6 Rn Wzóri9 Wzór 20 Rs =MCH2fO- NH -CH5NH-C N Wzór 21 t^H2 O -CH-CH2-C-NH-CH: WZór 22 -SO2-N (CH2-CH2-0H)2 Wzór 23 H°y.Wzór 24 OH 0 lO"CH W26r 26126 840 O o o II -C-CH-NH-C-^ l)l-R(5 r„ CH2-CH2 Wzor ¦ 27 R2 fV CfiH5CH2OCO-NH Ra O ^nh Wzór 28 R R,-NH- 0 RrNH- 1 o /CH3 —N — C-C00H Wzór 30 R, o / —r ^ —hl^CHa C00H R£ R-NH 0^-N-CH-CH(CH3)2 C00H CH2 C R3 Wzór 33 Ra f R3 qh r4 acyl N ¦R, Mzór 29 -N-S07 M+ o* -N-5ft-Hal wzór 34 R« -R, -NH wzór 35 R< N. 0 v -R« -NH k/ZW i£ H2N-CH2-Q-0-alkil 0-alkil Wzór 37 HaN-fVO-alkil Wzór 38 N3- 0' R4 -N-Q wzor J» —CH2-0-0-alkil 0-alkil h/zor 40 a -Q-0-alkil wzór 40 b DN-8, z. 913/85 Cena zl 100 PL PL PL

Claims (7)

1.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych ^-laktamów o ogólnym wzorze 1, w którym Ri oznacza atom wodoru lub grupe acylowa albo grupa Ri-NH- stanowi zabezpieczona grupe aminowa, Ri oznacza atom wodoru lub grupe alkoksylowa o 1—4 ato¬ mach wegla, Ri i R4 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atomy wodoru, rodniki alkilowe, cyklc*- alkilowe, fenylowejub podstawione rodnlki feny- lowe, albo jeden z podstawników Rs i R4 stanowi atom wodoru, a drugi stanowi grupe alkoksykar- bonylowa, rodnik alken-1-yIowy, alkiny-1-ylowy, 2-fenyloetenylowy lub 2-fenyloetynylowy i M+ o- znacza atom wodoru albo kation, znamienny tym, ze sulfonuje sie zwiazek o wzorze 2, w którym R2, Ri i R4 maja wyzej podane znaczenie i Ri ozna¬ cza grupe acylowa lub grupa Ri-NH- stanowi za¬ bezpieczona grupe aminowa, po czym w otrzyma¬ nym produkcie ewentualnie odszczepia sie grupe zabezpieczajaca grupe aminowa..
2. Sposób wedlug zastrz. f,/ znamienny tym, ze sulfonuje sie zwiazek o wzorze 2, w którym R2, R8 i R4 maja znaczenie podane w zastrz. 1, a Ri o- znacza grupe acylowa stanowiaca (a) alifatyczna grupe o wzorze 4, w którym Rs oznacza rodnik alkilowy, cykloalkilowy, alkeoylowy, cykloalkeny- lowy lub cykloheksadienylofwy albo rodnik alkilo¬ wy lub alkenylowy zawierajacy jeden lub wieksza liczbe podstawników takich jak atomy chlorow¬ ców, grupy cyjanowe, nitrowe, aminowe, merkap- to, alkilotio lub cyjanometylotio, albo z grupa a- cylowa stanowiaca (b) karbocykliczna grupe aro¬ matyczna o wzorze 5, 6, 7, 8, 9 lub 10, w których to wzorach Re, R7 i Rs sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atomy wodoru, atomy chlorowców, gru¬ py hydroksylowe, nitrowe, aminowe, cyjanowe, trój- fluorometylowe, alkilowe o 1—4 atomach wegla, alkoksylowe o 1—4 atomach wegla lubgrupy amino- metylowe, n we wzorze 5 oznacza liczbe zero, 1, 2 albo 3, a Rt we wzorze 6 oznacza grupe aminowa, hydroksylowa, grupe soli kwasu karboksylowego, zabezpieczona grupe karboksylowa, grupe formy- loksylowa, grupe soli kwasu sulfonowego, grupe soli sulfoaminowej, grupe azydkowa, atom chlo¬ rowca, grupe hydrazynowa, alkilohydrazynowa, fe- nylohydrazynowa lub grupe [/alkilotio/tioketomety- lo]tio, albo Ri oznacza grupe acylowa stanowiaca (c) grupe heteroaromatyczna o wzorze 11, 12, 13, 14 lub 15, w których to wzorach Rio oznacza pod¬ stawiony lub nie podstawiony heterocykliczny pier¬ scien aromatyczny o 5, 6 lub 7 czlonach, zawie¬ rajacy 1, 2, 3 lub 4 atomy azotu, tlenu i siarki, n we wzorze 11 i Rs we wzorze 12 maja wyzej po¬ dane znaczenie, albo z grupa acylowa stanowiaca (d) grupe o wzorze ,16, w którym Rn oznacza grupe o wzorze 17, w którym Re, R7 i Rs maja wyzej podane znaczenie, albo Rn oznacza podsta- wifltty lub nie podstawiony pierscien heterocy- rtfeUW o 5, 6 lub 7 czlonach, zawierajacy 1, 2, 3 lub 4 atomy azotu, tlenu i siarki, a R12 oznacza grupe o wzorze -N=CH-Ru ub o wzorze -NH- -C/O/R11 albo grupe alkilokarbonyloaminowa, alki¬ lowa lub grupe alkilowa zawierajaca jeden lub wieksza liczbe podstawników, takich jak atomy chlorowców, grupy cyjanowe, nitrowe, aminowe i merkapto, albo Ri oznacza, grupe acylowa stano¬ wiaca (e) grupe 0 wzorze 18, w którym Rn ma wyzej podane znaczenie, a Ris oznacza atom wo¬ doru, rodnik alkilowy, cykloalkilowy lub alkilo- aminokarbonylowy, grupe o wzorze -C/O/-NH-R11, w którym Rn ma wyzej podane znaczenie, rodnik alkilowy zawierajacy jeden lub wieksza liczbe pod¬ stawników takich jak atomy chlorowców, grupy cyjanowe, nitrowe, aminowe, merkapto, alkilotio, grupy aromatyczne Rn opisane wyzej, grupy kar¬ boksylowe, grupy karboksylowe w postaci soli, gru¬ py amidowe, alkoksykarbonylowe, fenylometoksy- karbonylowe, dwufenylometoksykarbonylowe, hy- droksyalkoksyfosfinylowe, dwuhydroksyfosfinylo- we, hydroksy/fenylometoksy/fosfinylowe lub dwu- alkoksyfosfinylowe, albo Ri oznacza grupe acylo¬ wa stanowiaca (f) grupe o wzorze 19, w którym Rn ma wyzej podane znaczenie, a Ru oznacza grupe o wzorze 20, w którym Re, R7, Rs i n maja wyzej podane znaczenie, albo R14 oznacza grupe aminowa, alkiloaminowa, cyjanoalkiloaminowa, a- midowa, alkiloamidowa, cyjanoalkiloamidowa lub grupe o wzorze 21, 22, 23, 24, 25 albo 26, lub tez stosuje sie zwiazek z grupa acylowa stanowiaca (g) grupe o wzorze 27, w którym Rn ma wyzej podane znaczenie, a Ris oznacza atom wodoru, gru¬ pe alkilosulfonylowa, grupe o wzorze -N-CH-R11, w którym Rn ma wyzej podane znaczenie, albo grupe o wzorze -C/OZ-Rie, w którym Ri6 oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy lub chlorowcoalki- lowy, albo Ris oznacza grupe aromatyczna Rn o wyzej podainym znaczeniu, rodnik alkilowy lub irodinik alkilowy zawierajacy jeden lub wieksza liczbe podstawników, takich jak atomy chlorow¬ ców, grupy nitrowe, cyjanowe, aminowe lub mer¬ kapto.
3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze sulfonuje sie przez dzialanie kompleksowym zwiaz¬ kiem trójtlenku siarki.
4. Sposób wedlug zastrz. 3, znamienny tym, ze sulfonuje sie przez dzialanie kompleksowym zwiaz¬ kiem trójtlenku siarki z pirydyna.
5. Sposób wedlug zastrz. 3, znamienny tym, ze sulfonuje sie przez dzialanie kompleksowym zwiaz¬ kiem trójtlenku siarki z dwumetyloformamidem.
6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o wzorze 2, w którym grupa Ri-NH- stanowi grupe aminowa zabezpieczona w postaci azydku.
7. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o wzorze 2, w którym grupa aminowa w pozycji 3 jest zabezpieczona grupa ben- zyloksykarbonylowa lub butyloksykarbonylowa. 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55126 840 ?2 EU Ri-NH- t^—AC -R3 ,2 1 0 <^C^-N-S03"M + Wzór 1 R2 R4 NH2-C— C-R3 0 * C—N-S03"M + Wzór /o R2 R4 RrNH-C3—4C-R3 Wzór 2 o* o *&w?- R Wzór 5 R9 n Wzór 6 RWRe V Wzór 7 II 5-C- Wzór 4 0 II c- ^0-CHr?-- Wzór 8 O— S-CHa-C- lYzór 9 R? *&C*-S Wzór 10 r\ 0 II -c- RrNH-CH— C 0 r NH, R, R, Wzór 3126 840 o o Rio-(CH2)n-ci- R10-CH-C- Wzór 11 R9 o "*°"2 o R^O-CHri- Rw-S-CHrC- Wzór 13 Wzór 14 000 o -t-CH-NH-C-0-Ri2 Rn O^D RijtC-C- Wzór 15 Rr R 0 II Wzór 16 -C-ON-O-R13 I R11 Wzór 17 Wzór 18 R7 o 9 C-CH-NH-C-R14 R6 Rn Wzóri9 Wzór 20 Rs =MCH2fO- NH -CH5NH-C N Wzór 21 t^H2 O -CH-CH2-C-NH-CH: WZór 22 -SO2-N (CH2-CH2-0H)2 Wzór 23 H°y. Wzór 24 OH 0 lO"CH W26r 26126 840 O o o II -C-CH-NH-C-^ l)l-R(5 r„ CH2-CH2 Wzor ¦ 27 R2 fV CfiH5CH2OCO-NH Ra O ^nh Wzór 28 R R,-NH- 0 RrNH- 1 o /CH3 —N — C-C00H Wzór 30 R, o / —r ^ —hl^CHa C00H R£ R-NH 0^-N-CH-CH(CH3)2 C00H CH2 C R3 Wzór 33 Ra f R3 qh r4 acyl N ¦R, Mzór 29 -N-S07 M+ o* -N-5ft-Hal wzór 34 R« -R, -NH wzór 35 R< N. 0 v -R« -NH k/ZW i£ H2N-CH2-Q-0-alkil 0-alkil Wzór 37 HaN-fVO-alkil Wzór 38 N3- 0' R4 -N-Q wzor J» —CH2-0-0-alkil 0-alkil h/zor 40 a -Q-0-alkil wzór 40 b DN-8, z. 913/85 Cena zl 100 PL PL PL
PL1981229569A 1980-02-07 1981-02-06 Method of obtaining new beta-lactams PL126840B1 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US11927680A 1980-02-07 1980-02-07

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL229569A1 PL229569A1 (pl) 1982-05-24
PL126840B1 true PL126840B1 (en) 1983-09-30

Family

ID=22383507

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1981234758A PL128184B1 (en) 1980-02-07 1981-02-06 Process for preparing novel beta-lactams
PL1981229569A PL126840B1 (en) 1980-02-07 1981-02-06 Method of obtaining new beta-lactams

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1981234758A PL128184B1 (en) 1980-02-07 1981-02-06 Process for preparing novel beta-lactams

Country Status (10)

Country Link
BE (1) BE887428A (pl)
BG (2) BG36785A3 (pl)
CA (1) CA1340253C (pl)
CS (2) CS244105B2 (pl)
HU (1) HU191029B (pl)
PL (2) PL128184B1 (pl)
RO (1) RO86528B (pl)
SU (1) SU1272981A3 (pl)
YU (1) YU45568B (pl)
ZA (1) ZA81808B (pl)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1982001873A1 (en) * 1980-12-05 1982-06-10 Takeda Chemical Industries Ltd 1-sulfo-2-oxoazetidine derivatives and process for their preparation
US4675397A (en) * 1980-12-05 1987-06-23 Takeda Chemical Industries, Ltd. 1-sulfo-2-oxoazetidine derivatives and their production
US4782147A (en) * 1980-12-05 1988-11-01 Takeda Chemical Industries, Ltd. 1-sulfo-2-oxoazetidine derivatives and their production
US4673739A (en) * 1980-12-05 1987-06-16 Takeda Chemical Industries, Ltd. 4-carbamoyloxymethyl-1-sulfo-2-oxoazetidine derivatives and their production
US4572801A (en) * 1981-04-30 1986-02-25 Takeda Chemical Industries, Ltd. 4-Carbamoyloxymethyl-1-sulfo-2-oxoazetidine derivatives and their production

Also Published As

Publication number Publication date
YU173983A (en) 1984-04-30
PL128184B1 (en) 1984-01-31
YU45568B (sh) 1992-07-20
RO86528A (ro) 1985-03-15
BG36785A3 (en) 1985-01-15
CS244105B2 (en) 1986-07-17
CS244146B2 (en) 1986-07-17
PL234758A1 (pl) 1982-08-02
CA1340253C (en) 1998-12-15
BE887428A (fr) 1981-08-06
CS961584A2 (en) 1985-08-31
CS90981A2 (en) 1985-09-17
SU1272981A3 (ru) 1986-11-23
RO86528B (ro) 1985-04-01
PL229569A1 (pl) 1982-05-24
HUT35669A (en) 1985-07-29
BG36930A3 (en) 1985-02-15
HU191029B (en) 1986-12-28
ZA81808B (en) 1982-02-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NL8105470A (nl) 1-sulfo 2-oxoazetidinederivaten, alsmede bereiding en toepassing daarvan.
JPH0586023A (ja) ベータラクタム抗生物質中間体
EP0051381B1 (en) O-sulfated beta-lactam hydroxamic acids
US4963544A (en) 3-pyrrolidinylthio-1-azabicyclo[3.2.0]-hept-2-ene-2-carboxylic acid compounds
US4822787A (en) 3-pyrrolidinylthio-1-azabicyclo(3.2.0)-hept-2-ene-2-carboxylic acid compounds and antimicrobial activity thereof
EP0138407A1 (en) Azetidinones
SE463514B (sv) Foerfarande foer framstaellning av penemderivat
NZ199981A (en) 2-oxo-1-(((substituted sulphonyl)amino)carbonyl)azetidines
PL167091B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych tioalkiiotiocefalosporyny PL PL PL
PL126840B1 (en) Method of obtaining new beta-lactams
EP0061765B1 (en) Beta-lactams
CA2338816A1 (en) Novel carbapenem derivatives
JPS59108789A (ja) ペネム化合物の製法
US4801705A (en) 2-oxo-1-(((substituted sulfonyl)amino)-carbonyl)azetidines
HU194892B (en) Process for producing new peneme derivatives
PL165952B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych azetydynonu PL PL PL PL PL PL PL
US4478749A (en) 2-Oxo-1-(substituted phosphorous)azetidines
FR2510995A1 (fr) 2-oxo-azetidines a action antibacterienne
FI85022C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbar /3s(z)/-2-///1-(2-amino-4-tiazolyl)-2-//2,2 -dimetyl-4-oxo-1-(sulfooxi)-3-azetidinyl/amino/-2-oxoetyliden/amino/ /oxi/aettiksyra.
EP0132395B1 (en) Improvements in or relating to the preparation of azetidinone sulfinic acids from cephalosporin sulfones
EP0127177B1 (en) [[(3-Acylamino-2-oxo-1-azetidinyl)oxy]methyl]phosphinic acids
EP0187500B1 (en) Monobactams
US4883869A (en) Novel beta-lactams containing amino acid substituents
JPH0215081A (ja) ３―ピロリジニルチオ―１―アザビシクロ［３．２．０］ヘプト―２―エン―２―カルボン酸化合物およびその製造法
JPS6363681A (ja) （１ｒ）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸誘導体