CS244146B2 - Method of beta-lactam antibiotic production - Google Patents

Description

Vynález se týká nové třídy bete-laktamových antibiotik, způsobu jejich výroby použití jako antibakteriálních činidel. Цу1о zjištěno, že beta-laktamové jádro je možno biologicky aktivovat substituentem tvořeným zbytkem soli sulfonové kyseliny, navázaný na dusíkový atom jádra.

Beta-lekterny nesoucí v poloze 1 substituent tvořený zbytkem soli sulfonové kyseliny (včetně vnitřních solí) a acylaminový substituent v poloze 3, vykazují účinnost proti gramnegativním a grampositivním bakteriím.

Předmětem vynálezu je způsob výroby sloučenin odpovídajících obecnému vzorců I

Rj-KH-CH·----C-Rj (I) ve kterém

Η, znamená atom vodíku nebo níže definovanou ecylovou skupinu,

Rj 8 které mohou být stejné nebo rozdílné, znamenají vždy vodík, alkylovou skupinu s 1 ež 10 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, popřípadě substituovanou jedním, dvěma nebo třemi substituenty ns sobě vybranými ze skupiny zahrnuící aminoskupinu, stony halogenů, hydrooyakupinu, trifUooroetylovou skupinu, alkylové skupiny a 1 až 4 etomy Uh.íku e elkoxyskupiny s 1 ež 4 etomy Oh.íku, nebo jeden ze symbolů R e R^ znamená vodík a druhý představuje alkoxykarboinylovou skupinu s 1 ež 10 etomy uhlíku v alkoxylové Části, 1-alkenylovou skupinu s nejvýše 10 atomy uhlíku, 1-alk'inylovou skupinu s nejvýše 10 atomy uhlíku, 2-ienyleteiylovou nebo 2-ienyletinylovou skupinu a

M⁺ znamená vodík nebo ka^ont. soM ztytku sulfonové kyseliny.

Tyto významy mj výše uvedené obecné symboly v celém následujícím textu.

Kromě shora uvedených beta-lakaamů obsahujících v poloze 1 subStituent tvořený zbytkem soli sulfonové kyseliny e v poloze 3 θcyleminooujstttjent, zahrnuje vynález tedy rovněž bete-lektamy ob8ahující v poloze 1 subetituent tvořený zbytkem soli sulfonové kyseliny (včetně vnitřních solí) a v poloze 3 aminový иЬа'^'.

Výhodné sloučeniny tohoto typu odpooídaaí obecnému vzorci Ia «⁴ ' ťf-Rj (Ie)

N-SOjM*

Tyto sloučeniny jsou meziprodukty pou£dLttll!ýtal pro přípravu odpooídajjcích 3-acyla^in^c^o^ee^j^i^i^-tů.

Výraz scylová skupina ve významu symbolu R, zahrnuje všechny organické zbytky odvozené - od organické kyseliny (tj· od karboagrlové kyseliny) odštěpením tydroo^lové skupiny. Určité acylové_iskupiny jsou -iochuoitelně výhodní, rozsah vynálezu se však nikterak neomezuje pouze na tyto výhodné skupiny. Jako příklady acylových skupin se acylové skupiny, které tyly doposud používány k acylaci beta-lakaamových antibiotik, včetně 6-aminoie'cilenové tyseliny a jejích derivátů a 7-jminoceijlospoosnové kyseliny a jejích - derivátů - viz například CeplMiaosporins and Peenccilins [ed. Flynn, Academie Prese (Í972)], DOS č. 2 716 677 zveřejněný 10. říjne ' 1978, belgický patentový spis č. 867 994 zveřejněný 11. prosince 19718, ammeický patentový spis č. 4 152 432 vydaxý 1, května 1979, americký patentový spis č. 3 971 778 vydaný 27. července 1976, ammrický patentový - spis č. 4 172 199 vydaný 23. října 1979 a britský patentový spis uveřejněný 27. března 1974. Na části těchto prací, popis^ící různé acylové skupiny, jsou v tomto textu uvedeny odkazy.

Jako vhodné acylové skupiny ve významu symbolu R^ se ^dad^jí:

(a) jlCijtické skupiny vzorce

Ukde

Rj znamená alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, alkoxyskupinu, alkenylovou skupinu, cykloelkenylovou skupinu, cyklohexadienylovou skupinu nebo alkylovou či alkenylovou skupinu sub8tijuovjnou.jedním nebo několika - substituty vybranými ze skupiny zaUoAující etomy halogenů, kyanoskupiny nitroskuiCnμ, aminoskupiny mm^aaposlnipiny alkylti©skupiny - a kyeшmeyltCoskjiCnu;

(b) ааrЫ)cykаické aromaaické skupiny odpioídející vzorcům

24414b v nichž

nebo

má hodnotu 0,1,2 nebo 3, »8 nezávisle na sobě představují vždy atom vodíku, atom halogenu, hydroxylovou skupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, kyanoskupinu, trifluormetylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo aminometylovou skupinu a znamená aminoskupinu, hydroxylovou skupinu, karboxylovou skupinu ve formě soli, chráněnou karboxylovou skupinu, formyloxyskupinu, sulfoskupinu ve formě soli, sulfoaminoskupinu ve formě soli, azidoskupinu, atom halogenu, hydrazinoskuplnu, alkylhydrazinoskupinu, fenylhydrazinoakupinu nebo [(alkyltio)tioxometyl tioskupinu.

Mezi výhodná kerbocyklické aromatická acylové skupiny náležejí zbytky odpovídající vzorcům

НО

O II CH₂-CCH₂-Čch₂nh₂

-c-

kde Rg znamená s výhodou karboxylovou skupinu ve formě soli nebo sulfoskupinu ve formě soli, a ₀

CH-iI «9

Λ kde Bg znamená s výhodou karboxylovou skupinu ve formě soli nebo sulfoskupinu ve formě soli:

R,₀-(CH₂l_n-C(с) heteroaromatické skupiny vzorce

I v nichž

I

R₎₀-O-CH₂-CΪ

R θ—S—CHg—C—

Ϊ5

R_o-C-Cnebo a «9 й, má hodnotu 0,1,2 nebo 3» ná shora uvedený význam a představuje popřípadě substituovaný pěti-, šesti- nebo sedmičlenný heterocyklický kruh obsahující 1,2,3 nebo 4 (a výhodou 1 nebo 2) atomy dusíku, kyslíku nebo/a síry·

Jako příklady heterocyklickýeh kruhů se uvádějí kruh tienylový, furylový, pyrrolylový, pyridinylový, pyrazinylový, tiazolylový, morfolinylový, pyrimidinylový a tetrezolylový. Jako příklady substituentů lze uvést atomy halogenů, hydroxylovou skupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, kyanoskupinu, trifluormetylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku·

Mezi výhodné heteroaromatické acylové skupiny náležejí ty skupiny shora uvedených vzorců, v nichž R_o znamená 2-amino-4-tiazolylový zbytek, 2-amino-5-halogen-4-tiazolylový zbytek, 4-aminopyrimidin-2-ylový, 5-amino-1,2,4-tiadiazol-5-ylový, 2-tienylový nebo 2-furanylový zbytek;

(d) [(/4-subst.-2,3-dioxo-1-piperaziny1/karbonyl)amino]arylacetylové skupiny obecného vzorce ye kterém

znamená aromatickou skupinu, včetně aromatických kerbocykliekých zbytků, jako zbytků vzorce

a heteroaromatických zbytků uvedených u definice významu symbolu Rq, . в K]2 představuje alkylovou skupinu, popiřípedS substituovanou jedním nebo někoOika substituenty vybranými ze skupiny zatarniuící atomy halogenů, kyaooskupinu, nitroskupinu, aminoskuuPnU'.a meekaptoskupinu, dále představuje ar^l^metylenaminoskupinu, tj. skupinu vzorce -N=CH-Rj, kde R| má shora uvedený význam, arylkarbonylaminoskupinu, tj. skupinu vzorce ' 0 , kde - R,j

-NH-C-R, má shora uvedený význam, nebo alkylkarbonylaminoskupinu.

Mezi vý^hodná [(/ě-uutat.-S,3-dioo--l-pi^eerzzinyl/kar^oo^yil)aminojar^,y^lace^tylové skupiny taležejí ty, v nichž Rg znamená etylovou skupinu, feoylmetylelamioosktpinu nebo 2-furylmetyloaaminoskupiou;

(e) (stS8t.ioimioo)arylacetylivé- skupiny obecného vzorce

ve kterém má - shora uvedený význam a představuje atom vodíku, alkylová skupinu, cyklostylovou skupinu, alkyleminokarbinylivit skupinu, arylθmiϋlarSinylivou skupinu (tj. skupinu vzorce -g-NH-R , kde R, - jal shora uvedený význam) nebo substikovanou alkylová skupinu, která obsahuje jeden nebo oěkooik sttatitteotů vybraných . ze skupiny zahnouící atomy halogenů, kyanoskupinu, 01^00^^10^ aminoskupinu, meekaptoskupinu, alkyl ^свки^о^ aromatickou skupinu (jak je definována u významu symbolu Rp> karboxylovou skupinu ' (včetně jejích soH), emidoekupiou, alkooykarSooyloviu skupinu, feoylmetooykerSioyloviu skupinu, difelyrlmetooykarSioylovou skupinu, hydroзoya3kиofosfioylivé skupiny, dihydrioyfisfioylovót skupinu, hydrou ^007^01020)^8^0^^^ skupinu a dialkio;yfisfioylivé skupiny.

Výhodnými (stSst.ioimioo)arylacetylovýmL skupinami jsou ty, v oichž R₁ znamená 2-aminOi3-tiazilylovou skupinu. Výhodné' jsou rovněž ty skupiny, v nichž Rj představuje metylovou skupinu, stylovou skupinu, karSooymetylovot skupinu nebo 2-kartaoyisopropylovou skupinu;

(f) (acylaminoiarylacetylivé skupiny obecného vzoVce

O 0 ^-CH-NH·^!⁴ ve kterém

má shora uvedený význam a představuje zbytek vzorce

R

. alkylaminoskupinu, (kyanalkyl) aminoskupinu, amidoskupinu, alkylamidoskupinu, (kyanalkyl)amidoskupinu, zbytek vzorce

CH₂ — NH

nh₉ I ² -CH-CR o

_Í_NH_CH₃,

SO₂-H( CHg-CHj-OH) 2, v=n \=/

OH

nebo

OH

Meei výhodná (ecylamirndairlecetylové skupiny shora uvedeného obecného vzorce patří ty, v nichž R₄ znamená aminoskupinu nebo emidoakupinu. Výhodné jsou rovněž ty skupiny, v.nichž představuje fenylový nebo 2-tienylový zbytek;

(g) [(/3-sub8t.22-oxo-1-miiaezolldiyyl/karboly|l)θmlno]θ?ylecetylové skupiny obecného vzorce c

l-CH-NH-^-N^ ^H-R.

I I I

R_n QR---CH₂ ve kterém «1 1 ^Rí má shora uvedený význam a představuje atom vodíku, alkylsulfoiyrlovou skupinu, arylmetylexaaminoskupinu (tj· skupinu -NaCH-Rf, kde Rf - má shora uvedený význam, skupinu -C-^Rfg

- O (kde Rg znamená atom vodíku, alkylovou skupinu nebo helogenem substituovanou alkylovou skupinu), aromatickou skupinu (jak je definována výěe u symbolu Rf), alkylovou skupinu nebo alkylovou skupinu substitu^c^^^E^n^ou jedním nebo několika substituenty vybranými ze skupiny,zahrnuje í atomy halogenů, kyanoskupinu, nitroskupinu, atm.noskupinu nebo merkaptoskupinu.

Meei výhodné C(/3-eub8t·-2-oxv-1-inidezvlidilУL/kθrbonyl)aninv]erylecetylvvé skupiny shora uvedeného obecného vzorce náležejí ty, v nichž Ri znamená fenylovou nebo 2-tienylovou skupinu· Výhodné jsou rovněž ty skupiny, v nichž Rj představuje atom vodíku, meeylsulfonylovou skupinu, fenylmetyleiaminoskupinu nebo 2-fuzyrlmetylnnaminoskupinu·

Pokud není výslovně uvedeno jinak, míní se shora uvedenými výrazy alkylové skupina* a alkoxyskupine odpovídaaící skupiny Jak s přímým tak rozvStveiým řetězcem. Výhodné jsou ty skupiny, které obsahuj 1 až 10 atomů uhlíku·

Výrazy cykloalkylová skupina a 'cykloelkenylová skupina se míní cykloalkylové a cykloalkenylové skupiny vЪaeHutjc:£ 3, 4, 5, 6 nebo 7 atomů uhlíku·

Výrazem elkenylová skupina se označují přísluSné skupiny jak s přímým tak i rozvětveiýta řetězcem. Výhodná Jsou ty skupiny, které obsahuj 2 ež ' 10 atomů uhlíku.

Výrazem halogen se mí! fluor, chlor, brom e Jod.

Používexým výrazem kationí* se míní libo volný kladně nabitý atom nebo skupina atomů.

^bb^t^iit oe Osikovém atomu '^te-lak^mů ^podle tynálezu zahrnuje všechny ztytky soUÍ sulfonové kyseliny. Výhodné Jsou p^(^c^oupit^^oě farmaceuticky upoTřebitelné soUi, i když i jiné soUi jsou užitečné k čištění produktů podle vynálezu nebo jeko meeiprodukty pro přípravu farmaceuticky upotřebitel^ch soUÍ. Kationtovuu část zbytku sůl! sulfonové kyseliny podle vynálezu je možno získat z ^buvolné organické nebo anorganické báze. Seto ^ΗοοΙ^ část zahrnuje ódásedduící ionty, aniž se ' však na ně o^e^^zije:

amonný iont, substituované amoniové ionty, jeku alkylamoniové ionty (například tetra-n-butyeamoniový iont, který je dále uváděn jeko tetrabutylamoniový iont), ionty alkalických kovů, jako liti), sodíku a draslíku, ionty kovů alkalických zemin, jako vápníku a hořčíku, pyridiniový iont, dicyklohexylamoniový lont, tydrabaminiový lont,.benzzPiniový iont a N-meet^l.-^D-^gl^u^k^amLni^ový iont.

Jak již tylo uvedeno výše, může symbol M⁺ znamenat atom vodíku

Jek bude popsáno níže, je možno beti-laklamy podle vynálezu připravit synteticky. Nealku^yluvaná, v poloze 4 nesubstituované betl-lakaθiy obecného vzorce i, tj. ty sloučeniny obecného vzorce i, v nichž Rg, a R^ znimeenlí etumy vodíku, je možno připravit za použžtí 6^^0^6x001181^4 kyseliny nebo 6-acylliinupenOcilanuvé kyseliny jako výchozí látky. Bjti-laklamy obecného vzorce i, ve kterém Rg představuje i^TKys^^l^, je možno připravit z ^ppovíd^cích neelkoxylovených beti-lakamů. Některé ze sloučenin podle vynálezu je možno krystalovat nebo překrystiluvit z rozpouštědel obsaaujících vodu. V těchto případech mohou vznikat hydráty. Vynález zahrnuje jak staihiuaaarické tydráty, tak i sloučeniny obesl^ící různá moožaví vody, které mohou vznikat takovými postupy, jako lyufilizací.

Bjti-laklamy obs slzící v poloze 1 aubsSituant tvořený zbytkem soUi sulfonové kyseliny a aminový nebo acyliminový autsaituant v poloze 3 obsahej alespoň jedno centrum Uhráli ty, a to uhlíkový atom (v poloze 3 beta-ltkaimovéUo' jádra), na který je navázán aminový nebo acylaminový alúbsaituant. Vyrnilez se týká těch výše popsaných v nichž steraochemie na centru chraUty v poloze 3 bβta-at kamnového jádra je stejná jako kornigurice oa uhlíkovém atomu v poloze 6 přírodních pexOcilinů (například penOccilou G) a jako konigurice oa uhlíkovém atomu v poloze 7 přírodních cefampcinů (například cefamfcin C).

Pokud jde o výhodné beta-lakeemy obecných vzorců i a Ia, byly jejich strukturní vzorce kresleny tak, aby ukazovaly stereo^emi! na centru ch-reHty v poloze 3. Vzhledem k ^τ^^θΙώ^ konvenci m)! ty sloučeniny obecných vzorců i a Ia, v nichž Rg znamená atom vodíku, konfiguraci S a ty sloučeniny obecných vzorců i a le, v nichž Rg znamená elkuxyskuplnu, kunigurici R.

Do'rozsahu vynálezu speddlí rovněž recemické ami8i obssluuící výše popsané beta-liktiBata-laкaθiy O^c^s^1^u^:Í(^1Í v poloze 1 aubsaituaot tvořený zbytkem soUi sulfonové kyseliny a toinový nebo acyl^a^^^nový aubsaituent v poloze 3* b c,l-lakaamového jádra vykázal účinious-proUi široké paletě gгlmlogaltvJO(iU a grampultivních organismů. Pokud Jde o účinnost sloučenin podle vynálezu, ' hraje rozhoUduící ruli aubsaituant tvořený zbytkem soUi sulforové kyseliny· ZviááLL užitečnou účinnost vykazzuí ty sloučeniny, v nichž Rj nebu/i R^ znamená atum vodíku nebo elkylovou skupinu, zejména skupinu mseylovou.

Sloučeniny po<ULe vynálezu je možno použíívelt k pitírání baateriálních infekcí (včetně infekcí močotych cest a infekcí dýchacího ústrojí) u různých druhů savců, jako u dornmáíih zvířat (například u psů, koček, krav, kun apod·) a u lidí.

K potírání bakteriálních infekcí u savců Je možno sloučeninu podle vynálezu aplikovat savci, vyžadujícímu toto ošetření, v moOství zhruba od 1,4 mg/kg/den do 350 mgk/den, s výhodou zhruba od 14 m/kg/den do 100 m/k^den· Všechny způsoby podáváií, které byly doposud používány k tomu, aby se peidciliny a cefelosporiny dostaly k metu infekce, lze rovněž použžt i pro novou třídu beta-lektemů podle vynálezu. Tyto aplikační metody zefarnjí orální poddán, intr^aven^isnú podán, intremissmlárinC podání a aplikaci čípků.

Brta-lekaemů deriváty obecného vzorce I se obecně připravuj zaváděním zbytku sulfonové kyseliny (sulfpskupiny -SOy-) na dusíkový atom v poloze 1 bete-lBkaM^o^v^é^ho jádra nebo jeho prekursoru s otevřeným řetězcem s následujjcí cyklisti ze vzniku betl-l8klθíového jádra· Tento posledně zmíněný postup . je vlastním předmětem vynálezu. Tato sulfonační reakce se snadno uskuteční reakcí beta-ai^icaamu nebo jeho výěe zmíněného prokurso^ s komplexem obsahujícím oxid sírový nebo s ekvivalentním sulfonačním činidlem, jako s chlorsulforétem.

i i používanými komplexy obsahujícími * oxid- sírový jsou komppexy pyddin -oxid sírový, lutidin - oxid sírový, dimetylfoxaeemid - oxid sírový a pikolin - oxid sírový. Namísto pouužtí předem připraveného komplexu je možno tento komplex pMpravit in sítu, například za pouužtí chlor8ujfoInl-tгiíelylsilyllstll:u a pyridinu jeko reakčních činidel. Alternativně je možno sulfonaci uskutečnit přes vhodný meziprodukt, jako * například tak, že se dusíkový atom bett-llka8íového jádra nejprve silylúje a silyoovaná sloučenina se pak podrobí výměně silyoového zbytku reakcí s triíetylsilyCch0osjul0iátleí nebo podobným činidlem. Jako příklady vhodných silylačních činidel se uváddj moonsily 1^111^0X4^1 tamid, trimeetlsHylchlorid - tri^ty^^n a bis(triíetylsilyl)triljoιoaθlelaíid.

Obecně se sulfonační reakce provádí v přitomnoti organického rozpoujtědLt, jako pyridinu, nebo síísí organických rozpouutddel, s výhodou síísí polárního rozpouutědla, jeko dimetylfomiamidu, a halogenovaného uhlovodíku, jako dichloxmetanu.

Produktem, který se primárně tvoří při sulfonační reakci, je sůl auljOnlovlného bett-lθkteíj· Pokud se jeko sulfonační komplex pobije pyridin a* oxid sírový, je přimárně vznikajícím produktem pyridiniová sůl sulfonovaného beta-aaltamu níže uvedeného vzorce, v němž M* znamená pyridiniový iont

Tyto kommlexy je možno pFevés-t na jiné soli sulfonové kyseliny běžnými postupy, například pomooí iontomdindů, krrltelizlcí nebo extrakcí iontových párů· Zvládl vhodná je konverze pyridiniové soli na draselnou sůl pomocí fosforečnanu draselného nebo Пу1hexanodtu draselného, ne tetг8butyaaíoniovou sůl pomocí tetrвbutytamoniumhldoo·lnujfátu, nebo na obojetný iont (M* « vodík) za pouužtí kyseliny mravedí.'

Je třeba zdůůeazit, že sulfonační reakci'sloužící k zavedení sulfoskupiny ' ne dusíkový atom bett-alkaeíového jádra je možno, jak již bylo uvedeno výSe, uskutečin.t v různých ' stupních syntézy, včetně zavádění před vznikem beta-lekaamového jádra, přičemž tento * postup se provádí dále popsaným způsobem. Sulfonační reakce se provádí v přítomooti rozpouštědel popsaných výše, obvykle při teplotě-místano^. V případě přitomnoti aminové funkce se s výhodou pracuje za chránění této aminové funkce. ’

Beta-18ka8íový kruh je možno vytvořit ci!^].ízičíí reakcí, přičemž sulfoiaíní reakci lze uskuXečnlt, buď před touto cykliz^ nebo až po ní. První z těchto případů, který je předmětem vynálezu, ilustruje následnici reakční schéma:

244Г46

-cyklizace

всу1-НН

M-SOjí (III)

Acylovou skupinou při této reakci může rovněž být snadno odštěpitelné skupině, která působí jako chránicí skupina a jež po odštěpení poskytne produkt obsahující aminoskupinu.

Základním výchozím materiálem pro přípravu sloučenin obecného vzorce I je amid aminokyseliny, odpovídající obecnému vzorci IV

(IV)

Chráněném.aminoskupiny klasickou chránicí skupinou, například benzyloxykarbonylovou skupinou, (označovanou dále symbolem Z) nebo terc·butoxykarbonylovou skupinou, a konverzí hydroxylová skupiny ma odštěpítelnou skupinu V, jako na alkyl-, fenyl- nebo subst.fenylsulfonylovou skupinu (označovanou dále symbolem Me) se získá sloučeniny obecného vzorce V

(V) ve kterém představuje chránicí skupinu, včetně skupiny асуlové·

Sulfonecí sloučeniny obecného vzorce V se získá sloučenina obecného vzorce VI

AHH-CH

(VI)

0'

Sloučenina obecného vzorce VI ее cyklizuje působením báze, například uhličitanu draselného· Reakce se s výhodou provádí ve emisi vody a organického rozpouštědle (například halogenovaného uhlovodíku, jako 1,2-dichloretanu) za varu pod zpětným chladičem a vznikne při ní sloučenina obecného vzorce VXI ^K4

(VII)

Odstraněním chránící skupiny se sulfonovaného azetidinonu obecného vzorce VIX, v němž A znamená chránící skupinu, katalytickou hydrogenací se získá sloučenina obecného vzorce VIII

HgN

N-SO₃M* (VIII) kterou je možno působením kyseliny, jako kyseliny mravenčí, převést ne obojetný iont obecného vzorce IX

(IX) ϊΚ-SOjVynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje.

Příklad 1 (S)-3-amino-2-oxo-1-azetidinsulfonová kyselina

A) L-terč · butoxykerbonyls erinemidvmesylát

Částečná suspenze 16,2 g L-terc.butoxykarbonylserinamidu ve 250 ml netylenchloridu se ochladí na -10 °C a přidá ae к ní 10,4 ml trietylaminu. Během 15 minut se přikape 4,25 ml áetansulfonylchloridu a po zahřátí na 0 °C se přikape dalších 0,425 ml metansulfonylohloridu. Reakční směs se jeětě 0,5 hodiny míchá při teplotě 0 °C a pak se vylije do 1 litru étylacetátu a. přidá se 250 ml studeného roztoku chloridu sodného. Organická vrstva se promyje dvakrát vždy 200 ml IN kyseliny chlorovodíkové nasycené chloridem sodným, βtylecetáto vý’j?o z tok se vysuší síranem hořeSňatým a zahustí se na objem 100 ml. Vzniklá suspenze se zředí 300 ml dietyleteru a zfiltruje se, čímž se získá 10,73 g žádaného produktu. Zahuštěním matečných louhů a překrystalováním zbytku se získá delších 1,67 g produktu o teplotě tání 105 až 107 °C a optické rotacifa]?' s *6,4° (c « 2, metanol).

8) Mesylát L-tetra-n-butylsmonium-terc.butoxyквrbonylserin-sulfamátu

Postupem podle níže uvedeného příkladu 2B) se za použití L-terc.butoxykarbonylserinamid-mesylátu namísto L-terc.butoxykarbonyltreoninBmid-mesylátu získá sloučenina uvedená v názvu.

C) Tetra-n-butylamoniová sůl (S)-3-[(terč.butoxykarbonyl)amino]-2-oxo-1-azetidinsulfonové kyseliny

Sloučenina uvedená v názvu se získá postupem podle níže uvedeného příkladu 20 za použití mesylátu L-tetra-n-butylamonium-terc.butoxykarbonylserin-sulfamátu namísto mesylátu L-tetra-n-butylamonium-terc.butoxykarbony1treonin-sulfamátu·

D) (S)-3-amino-2-oxo-1-azetidinsulfonové kyselina

3,06 tetra-n-butylamoniové soli (S)-3-[(terc.butoxykarbonyl)amino]-2-oxo-1-azetidinsulfonové kyseliny se rozpustí v 18 ml 97» kyseliny mravenčí, roztok se 4 hodiny míchá a pa se zředí netylencbloridem. Směs se zfiltruje a po promytí se zbytek na filtřu.vysuší. Zíáká se 0,52 g sloučeniny uvedené v názvu, tající za rozkladu při 208 až 210 °C. Wp^{1 s} -39,9° (c = 2, voda).

Příklad 2 (3S-trans)-3-amino-4-metyl-2-oxo-1-azetidinsulfonové kyselina

A) L-terc · butoxykarbony 1 treoninamid-mesylát

Sloučenina uvedená v názvu se připraví postupem popsaným v příkladu 1A) s tím rozdílem, Že se namísto L-terc.butoxykarbonylserinamidu použije L-terc.butoxykarbonyltreoninamid. Produkt taje při 129 až 131 °C a má optickou rotaci [«Jp¹ = *18,9° (c = 10, metanol).

B) Mesylát L-tetra-n-butylamonium-terc.butoxykarbonyltreonin-sulfamátu

Roztok 17,8 ml 2-metylpyridinu v 90 ml metylenchloridu se ochladí na -50 °C e takovou rychlostí, aby teplota uvnitř reakční směsi nepřestoupila 5 °C, se к němu přikape 5,97 ml chlorsulfonové kyseliny. Výsledný roztok se 15 minut míchá a pak se к němu přidá roztok

8,9 g L-terc.butoxykarbonyltreoninamld-mesylátu ve 30 ml metylenchloridu. Výsledný roztok se 16 až 20 hodin míchá za varu pod zpětným chladičem, pak se vylije do 500 ml 0,5M roztoku dihydrogenfosforečnanu draselného a zředí se 120 ml metylenchloridu. Organická vrstva se oddělí a promyje ae dalěími 100 ml roztoku dihydrogenfosforečnanu draselného. Vodné fáze se spojí, přidá se к nim 10,2 g tetra-n-butylamonium-hydrogensulfátu a směs se extrahuje jednou 300 ml a dvakrát vždy 150 ml metylenchloridu. Organické extrakty se vysuší síranem sodným a zahustí se. Získá se 17,2 g pěnovíté sloučeniny uvedené v názvu.

C) Tetra-n-butylamoniová sůl (3S-trans)-3- [(terč·butoxykarbonyl)amino]-4-metyl-2-oxo-1-azetidinsulfonové kyseliny

13,0 g hydrogenuhličitanu draselného se rozpustí ve 320 ml vody, přidá se 220 ml 1,2-dichloretanů a směs se zahřeje к varu pod zpětným chladičem. Přidá se roztok 20,0 g mesylátu L-tetra-n-butylamonium-terc.butoxykarbonyltreonin-sulfamátu ve 100 ml 1,2-dichloretanu, reakční směs se 15 minut intenzivně míchá za varu pod zpětným chladičem, pak se vnese do dělicí náelvky a spodní organická vrstva se oddělí. Vodná vrstva se extrahuje dalšími 200 ml metylenchloridu, organické fáze se spojí a po vysušení síranem sodným se zahustí. Získá se 18 g surové sloučeniny uvedené v názvu, o teplotě tání 144 až 146 °C a optické rotaci [a]²' » -14,6° (c « 2, metanol).

244146 12

В) (3S-trans)-3-amino-4-mety1-2-oxo-1-azetidinsulfonová kyselina

6,3 g tetra-n-butylamoniové soli (3S-trens)-3-((terč.butoxykarbonyl)amino]-4-mety1-2-0X0-1-azetidinsulfonové kyseliny se rozpustí ve 30 ml 97% kyseliny mravenčí a roztok se po dobu 5 hodin míchá, přičemž se z něj vyloučí sraženina. Výsledná suspenze se zředí 30 ml metylenchloridu a zfiltruje se. Pevný materiál se po dšlěém promytí metvlenchloridem vysuší, čímž ee získá 1,53 g analyticky čistého produktu o optické rotaci[«Jp ⁹ -41,0° (c = 1, voda).

Příklad .3 (3S-trans)-3-amino-4-metyl-2-oxo-1-azetidinsulfonová kyselina

A) Hydrochlorid metylesteru treoninu

Baňka s obsahem 500 ml metanolu se v dusíkové atmosféře ochladí v chladicí lázni tvořené směsí ledu a soli ne -5 °C a vnese se do ní 130 ml (nadbytek) tionylchloridu takovou rychlostí, aby se teplota směsi udržela mezi 0 a 10 °C. Po novém ochlazení na -5 °C se přidá 59,5 g 1-treoninu, směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a při této teplotě se 16 hodin míchá. Reakční směs se zahustí a 2 hodiny se evakuuje při 13 Pa, čímž se získá viskózní olejovitý materiál, který se přímo používá v následujícím reakčním stupni.

B) Treoninamid

Surový produkt z části A se rozpustí ve 2,5 litru metanolu, roztok se v chladicí lázni tvořené směsí ledu a chloridu sodného ochladí na -5 °C, nasytí se plynným amoniakem, chladicí lázeň se odstraní a uzavřená reakční nádoba se nechá 3 dny stát. Po odstranění většiny nezreagovaného amoniaku za pomoci espirátoru se přidá 100 g hydrogenuhličitanu sodného a 50 ml vody, a směs se odpaří na viskózní olejovitý zbytek.

C) Benzyloxykarbony1treoninamid

Surový produkt z odstavce В (již obsahující potřebné množství hydrogenuhličitanu sodného) se zředí vodou na objem 1 litru а к tomuto roztoku se za intenzivního míchání přidá během 1 hodiny roztok 94 g (88 ml meteriálu o Čistotě 90 %) benzyloxykarbonylchloridu v 80 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se ještě 16 hodin míchá a pak se extrahuje jednou 500 ml a dvakrát vždy 250 ml etylacetátu. Spojené extrakty se vysuší síranem hořečnatým a zahustí se. Krystalický zbytek se rozpustí ve 250 ml horkého etylacetátu, přidá se 300 ml hexanu a směs se vaří až do vzniku čirého roztoku. Po následujícím ochlazení a odfiltrování krystalického materiálu se po vysušení získá 104 mg sloučeniny uvedené v názvu.

D) O-mesylát benzyloxykarbonyltreoninamidu

100 g benzyloxykarbonyltreoninamidu se v argonové atmosféře rozpustí ve 400 ml bezvodého pyridinu, roztok se ochladí v chladicí lázni tvořené směsí ledu a soli, a za míchání se к němu během 15 minut přidá 36,8 ml (54,5 g) metansulfonylchloridu. Po dvouhodinovém míchání se přidá dalších 0,3 ekvivalentu metansulfonylchloridu, reakční směs . se 1 hodinu míchá, načež se vylije do směsi 1,5 litru ledu e 2 litrů vody. Výsledná suspenze se cca 30 minut míchá, pak se zfiltruje a pevný produkt se cca 16 hodin suěí ve vakuové sušárně při teplotě 60 °C. Získá se 109 g sloučeniny uvedené v názvu.

E) Tetrabutylamoniové sůl O-mesylátu N-sulfonyl-benzyloxykarbonyltreoninamidu

Roztok 17,8 ml 2-pikolinu v 90 ml metylen chloridu se v chladicí lázni tvořené směsí ledu a soli ochladí na -5 °C a přidá se к němu 5,97 ml chlorsulfonové kyseliny takovou rychlostí, aby se uvnitř reačkní směsi udržela teplota pod 5 °C.

Výsledný roztok - se za pomoci hadičky připustí k suspenzi 7,56 g O-mesylátu benzyloxykarboiyltreoninamidu ve 120 ml meeylsnchhoridu. Vzniklá heterogenní směs ye cca 16 hodin zahřívá k varu pod zpětným chladičem, přičemž přejde ne - čirý roztok. Tento roztok ye viUje do 500 ml fosfátového pufru o pH 4,5 (0,5M) e dále se zředí 120 ml maeylerohloridu. Oddělená orgenická vrstva se jednou promrje 100 ml roztoku pufru, k epojeiým vodným fázím se přidá 10,2 g tetrθi--bulylaιoonSua.-lldгlgeensSfátu a směs ss extrahuje jednou 300 ml s dvakrát vždy 150 ml meSylsncll.oridu. Po vysušení spojených organických extraktů síranem sodným ss orgsnický roztok zahustí, čímž ss- získá 12,7 g pánovitého produktu.

F) (3S-taars)-3-θmiio-4’·metll-2-oxo-1-azétidiУsulfinová kyselka

Směs 5,52 g uHičitemu draselného ve 20 ml vody a 160 ml 1,2-dichoometenu ye uvede do varu pod zpětným chladičem a přidá ss k ní 15,5 imnml tetrabutylamoniové soli O-mesylátu N-tslfoiylbbenzyloxlklrbliyltseoninθaids ve 20 ml 1 ,2-dicHor etanu (20 ml 1 ,2-dLcHo^etanu ss pobije k spláchnul shora uvedeného roztoku). Po třCeetaπlinulovéa varu pod zpětným chladičem ss yměy vnese do dělicí nálevky, zředí ye 50 ml vody i 100 ml meSt^en.. - chloridu, i fáze se oddděí. Organická fáze ss vysuší síranem sodným i zehuuSÍ se, čímž ss získá surová tetrabstylθaliilvá sůl (3S-trθiy)-3-benzyloзφklrblnlLeainil4-aaeyl-2-axl-1-lzetddin8sl0inové kyseliny. K tomuto lzetddioioovému derivátu se ve 250 ml stvolu přidá 0,8 g 5% palidie ne uhH jeko katalyzátoru e do směsi ss uvádí plynný vodík. Po 90 minutách ss směs zfiltruje přes přičemž k vypláchnutí reekční nádoby ye pouužje 50 ml stvolu. Po přidání 1,2 ml kyseliny mravenčí k tomuto roztoku ss okii^tě v^i^nrái^ií obojetný iont, který je uveden v názvu. Po Jednorázovém míchiámC ss tento malostn oddiAtruje i po jθdiюlodinovém sušení ve vakuu 13 Pí poskytne 1,1 g žádaného produktu.

Druhý poddl produktu se získá zahuštěním filtrátu e přidáním další kyseliny mravennč. ^Z£s^ká se ^{1,3 g} obojstmáho iontu uvedeného v názv^ tající zi rozladu nid ²18 °C.

= _⁴¹ ,1° (c.· 1 ^, voda).

NMR (deuterium©^):- 1,58 (d, 3H, J = 7 Hz), 4,80 (m, 2H).

Příkl d 4 (3S-trlit)-·3-aaiio-4-qlpeyl-2-oxo-1-lzetidintslOoiЮvá kyselina

A) I«fenylacetyltsoonin·aid-aeзylát

16,9 g L-feilllcetylteoiniiaaidU ss záhřevem k varu pod zpětným chladičem rozpustí v 5⁰⁰ ml tetral^ldro^fsrlis, ^- roztok ss ochladí ni -35 °C i ^přid^á ss к němu nej^ve ^{15,0 -} ml trielyl8aiis i pik během 1 hodiny 7,1 ml - aeealnsSfonilchloгidu. Reakční směs se ještě 1 hodinu míchá, pak ss zředí 400 ml vody i organická vrstvi se odděl. Vodná vrstvi se extrahuje třikrát vždy 300 ml etlllcetrts, spojené organické fáze ss promyjí 0,1N kysseinou chlorovodíkovou v solném roztoku, pik samotným solným roztokem i vysuší se síranem horečnatým. Po filtraci se filtrát zahusí zhruba ne objem 200 ml, přičemž se vys^áSÍ produkt. Suspenze se zředí stejtym objemem hexanu i zfiltruje se. Získá ss produkt 19,2 g produktu o tepLota taní ¹3² až 13³ °C i optické rotaci = ⁺¹19,25° ^{- (}c « 2^, metami).

B) Meeyyát L-tetгвi--SuУllaaliiua-fe]nΊecetyltreo»iiiL-tulaaaátu

Sloučenina uvedená v názvu se získá postupem podle příkladu 2B) s tím rozdílem, že ss namísto L-terc.UuOoJlfklгblilltelonijlэaid-aesylátu pouHJe L-feillacetlltelonineaid-mmes^^

C) Tetríbuty^aaaliilv^r sůl □S-trine)·^-[⁽fei^lL·l^ce^tll)βaiio0-4-ae^ey^l-2-oxO11-azeeidiisuSfonové kyseliny .

Sloučenina uvedená v názvu ae připraví opakováním postupu popsaného v příkladu 2C s tím, že ae namísto mesylátu L-tetre-n-butylamonium-terc.butoxykerbonyltreoninsulfemátu použije mesylát L-tetra-n-butylamonium-fenylecetyltreoninsulfemátu.

D) (3S-trans)-3-amino-4-mety1-2-oxo-1 -azetidinsulfonová kyselina

3,79 g tetra-n-butylanoniové soli (3S-trsns)-3-[(fenylečetyl)emino]-4-metyl-2-oxo-1-azetidinsulfonová kyseliny se rozpustí v 70 ml metylenchloridu, roztok se ochladí na -15 °C a přidá se к němu 2,3 ml pyridinu· К studené směsi se přidá 5,8 ml 12% fosgenu v benzenu e výsledná směs se 90 minut míchá při teplotě -10 °C. Po přidání 35 ml metanolu se směs 30 minut míchá, načež se к ní přidá 1,62 ml trifluoroctové kyseliny, reakční směs se nechá ohřát na teplotě místnosti a 16 hodin se míchá. Vysrážený materiál se odfiltruje e po promytí metylenchloridem ae vysuSí. Získá se 0,43 g slouCeniny uvedené v názvu, o optické rotaci [a] » -41,0° (с « 1, voda).

P řií к 1 a d 5 (2S-cis)-3-amino-4-metyl-2-oxo-1 -azetidinsulfonová kyselina

A) L-terc.butoxykarbonyl-allotreoninamid-mesylát

Opakuje se postup popsaný v příkladu IA) s tím, že se namísto L-terc.butoxykarbony1serinamidu použije L-terc.butoxykarbonyl-allotreoninamid. Získá se sloučenina uvedená v názvu, tající za rozkladu při 124 °C, o optické rotaci[a] Jp = +16,9° (c = 2, metanol).

B) Mesylát L-tetra-n-butylamonium-terc.butoxykarbonyl-allotreonin-sulfamátu

Sloučenixxa uvedená v názvu se získá postupem podle příkladu 2B) s tím rozdílem, Že se namísto L-terc.butoxykarbonyltreoninemid-mesylátu použije L-terč.butoxykarbony1-allotr eoninamiá-mesy lát.

C) Tetra-n-butylamoniová sdi (3S-cis)-3-[(terc.butoxykerbonyl)emino]-4-inetyl-2-oxo-1-azetidinsulfonové kyseliny

Sloučenina uvedená v názvu se získá postupem podle příkladu 2G) s tím rozdílem, že ae namísto mesylátu L-tetra-n-butylamonium-terc.butoxykarbonyltreonin-sulfornátu použije mesylát L-tetre-n-butylamonium-terc.butoxykarbonyl-ellotreoninsulfamátu.

D) (3S-cÍ8)-3-amino-4-metyl-2-oxo-1-azetidinsulfonová kyselina

Opakuje se postup popsaný v příkladu 2D) a tím, že se namísto tetrabutylamoniové soli (3S-trans)-3- [(terč.butoxykarbonyl)amino]-4-metyl-2-oxo-1-azetidinsulfonová kyseliny použije tetrabutylamoniová sůl (3S-cis)-3-[(terč.butoxykerbony1)amino]-4-metyl-2-oxo-1-azetidinsulfonová kyseliny. Získá se sloučenina uvedená v názvu, tající za rozkladu při 200 °C, o optické rotaci [ajp¹ «*-61,8° (c » 5,1, voda),

Příklad 6 (3S-trans)-3-emino-4-eyklohexy1-2-oxo-1-azetidinsulfonová kyselina

A)' Alfa-(terč.butoxykarbonylamino)-beta-cyklohexyl-bete-hydroxy-treopropionová kyselina g beta-cyklohexyl-alfa-amino-beta-hydroxy-treopropionová kyseliny se suspenduje ve 150 ml acetonitrilu e 70 ml vody. Po přidání 17,8 g trietylaminu se směs ze míchání zahřeje na 60 °C. Při této teplotě vznikne čirý roztok, к němuž se přidá 21,0 g di-terc·butyl-pyrokarbonátu a v míchání při teplotě 60 °C se pokračuje ječtě 1,5' hodiny.

Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu а к zbytku se přidá 50 ml vody. Vodná vrstva se 3N kyselinou chlorovodíkovou upraví na pH 2 a extrahuje se etylecetátem. Organická vrstva se oddělíд vysuší se síranem sodným a odpaří se к suchu. Krystalický zbytek se rozmíchá s petroléterem a odfiltruje se. Získá se 20,4 g sloučeniny uvedené v názvu, o teplotě tání 113 ež 115 °C.

B) Alfa-(terc.butoxykarbonylamino)-beta-cyklohexyl-beta-hydroxy-treopropionamid

20.2 g alfa-(terč.butoxykarbonylamino)-beta-cyklohexyl-beta-hydroxy-treopropionové kyseliny se suspenduje ve 350 ml vody a 175 ml terč.butanolu. Hodnota pH směsi se uhličitanem draselným upraví na 4, přidá se 16,4 g 1-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimidu a směp se 1,5 hodiny míchá za udržování pH na hodnotě 4. Terč.butanol se odpaří ve vskuu, ztylý vodný roztok se nasytí chloridem sodným a extrahuje se dvakrát vždy 100 ml etylacetátu. Organická vrstvy se spojí, vysuší se síranem sodným a odpaří se к suchu, čímž se získá sloučenina uvedená v názvu.

C) Alfa-(terč.butoxykarbonylamino)-bet8-cyklohexyl-betB-(metansulfonyloxy)-treopropionamid

18.3 g alfa-(terč.butoxykarbonylamino)-beta-cyklohexyl-beta-hydroxy-treopropionamidu se za míchání rozpustí ve 100 ml suchého pyridinu, roztok se za míchání ochladí ne 0 °C a přikape se к němu 9,3 g metansulfony1chloridu. Po jednohodinové reakci při teplotě 0 °C ae přidá dalších 3,3 g metansulfonylchloridu a v míchání ae pokračuje ještě 1 hodinu. Reakční roztok se vylije do 300 ml vody s ledem, přidá se 200 ml etylacetátu a hodnota pH se zředěnou kyselinou sírovou Upraví na 3. Organická vrstva se oddělí, vysuší se síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, čímž se získá sloučenina uvedená v názvu.

O) Tetra-n-butylamoniová sůl elfe-(terč.butoxykarbonylamino)-bete-cyklohexyl-beta-metsnsulfonyloxy-treopropionyl-sulfamátu

Roztok 17,8 ml 2-metylpyridinu v 90 ml metylenchloridu se ochladí na -50 °C a takovou rychlostí, aby se teplota uvnitř reakční směsi udržela pod 5 °C, se к němu přidá 5,97 ml kyseliny chlorsulfonové. Výsledný roztok se 15 minut míchá a pak se к němu přidá roztok 12 g alfa-(terč.butoxykarbonylamino)-beta-cyklohexyl-beta-(metansulfonyloxy)-treopropionamidu ve 30 ml metylenchloridu. Reakční směs se 16 až 20 hodin zahřívá к varu pod zpětným chladičem, načež se vylije do 500 ml 0,5M dihydrogenfosforečnanu draselného a zředí se 120 ml metylenchloridu. Oddělená organická fáze se promyje dalšími 100 ml roztoku dihydrogenfosforečnanu draselného, vodné fáze ae spojí, přidá se к nim 10,2 g tetre-n-butylamonium-hydrogensulfátu a směs se extrahuje jednou 300 ml a dvakrát vždy 150 ml metylenchloridu· Organické extrakty se vysuší síranem sodným a zahustí se. Získá se pěnovitá sloučenina uvedená v názvu.

£) Tetra-n-butylamoniová sůl trans-3- [(terč·butoxykarbony1)amino] -4-cyklohexyl-2-oxo-1-azetidinsulfonové kyseliny

13,0, g hydrogenuhličitanu draselného se rozpustí ve 320 ml vody, přidá se 220 ml 1,2-dichloretanu, smis se zahřeje к varu pod zpětným chladičem a přidá se к ní roztok 20 g tetra-n-butylamoniové soli alfa-(terc.butoxykarbonylamino)-beta-cyklohexyl-beta-metansulfonyloxy-treopropionylsulfemátu ve 100 ml 1,2-dichlořetanu. Reakční směs se 15 minut intenzívni míchá ze varu pod zpětným chladičem, pak se vnese do dělicí nálevky a spodní organická vrstva se oddělí. Vodná vrstva se extrahuje dalšími 200 ml metylenchloridu a spojené organické fáze se vysuší síranem sodným. Po zahuštění organického roztoku se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě surového pánovitého materiálu.

F) Trans-3-emino-4-cyklohexyl-2-oxo-1-azetidinsulfonová kyselina

3,8 g tetrebutylemoniové soli tr0ns-3-(tsrc.butoxykarbonylamlnu)-4~cyklohexyl-2-oxo-1-ezetidinsulfonové kyseliny se 3 hodiny míchá ve 20 ml tyseliny mravaní. K reakční se přidá 20 ml meeylenchloridb r vystážená sloučenina uvedená v názvu se odfiltruje. Získá se 1,0 g produktu o teplotě tání 217 až 219 °C.

Příklad 7

TгθnssЗ-amino-44_βett-2-txoazetidin-1-Sblfonová kyselina

Pracuje se postupem popsaným v části A) příkladu 6 s tím, že se namísto bete-cyklohe:opl-llralaπlino-bete-tydrtoy-troopropionové kyseliny pouuije bete-et^l-all-iamino-beti-hydrorny-treopropionová kyselina, načež se prk provedou zbývalící reakce uvedené v příkladu 6. Získá se sloučenina uvedená v názvu, ve forměpevné látky tající ze rozkladu při 185 °C.

P Pík la d 8 '

TraansЗ-emino-4-flnytl1-azetLdLnsulfonové kyselina

Pracuje se postupem popsaným v části A) příkladu 6 s tím, že se ' naimsto beta-cyklohexyl-lllaaerinx-betθ-tydrxoy-tгeoprxpixoxvé kyseliny pouuije eeta-lentl-elfa-aíino-betl-hydrony-treopropionová kyyelina, načež se pak provedou zbý^aící . reakce popsané v příkladu 6. Získá se sloučenina uvedená v názvu, ve ixrmě červenohnědé pevná látky.

Příklad 9

Draselná sůl (S)-N-(2-ooo-1-sblfo-3-azetidiyyl----fetllccelaDidb

K roztoku 121 mg tetrabutylamoniové soli (S)-3-amino-2-oxo-1-azetidinsulfořové kyseliny (viz příklad 6A) ve 3 ml suchého metylenclhloridu se přidá 40 mg lenyloctové kyseliny a 61 mg dicyУlxheoylklrexdiiridb.

Směs se 48 hodin míchá při teplotě mítnoosi, načež se dicyklohenymočovina odfiltruje, rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek se vyjme acetonem. Roztok se zlíltruje a sloučenina uvedená v názvu se vyaráží přidáním 5 ml acetonu nasyceného jodidem draselným. Kapplina nad usazeninou se oddekantuue, zbytek se třikrát promne acetonem a vysuSÍ se. Získá se 48 mg žádaného produktu, který po УгуКвИхгс! ze síísí metanolu a éteru taje za rozkladu při 210 °C.

Ainlýza: pro C, R jNgS^KC.I /2HgO vypočteno 39,86 * _C 3,65 % H 8,45 « N 9,68 « S 11,80 % K;

nalezeno 40,0 1 *C 3,37 % H 8,59 % N 9,59 » S 11,98 % K.

NMR (deuteriumoxOdd: 3,66 (single t,. 3H), 3,67 (dublet dubbetů, J = 6,4), 3,90 (triplet),

4,90 (dublet J = 6,4), 7,36 ppm (mUltplet,. 5H).

Příklad 10

Draselná sůl (S)-3-[(22eeriox-4-tiazxlyleθettllaθriox]-2-xoo-L-azetid0nsulXxnxvé kyseliny

K smě i 2 g tetrabutylamoniové soli (S)-3-lrinx-2-xxx-1 -lzetidiosulXxnxvé kyseliny, 0,5 g erinoXiezolxctové kyseliny a 0,4 g hydгxtybenozXriazxlb ae ze mícháš při teplotě 0 °C ve 100 ml suchého dimetyiorrmamidu přikape roztok 0,7 g dicyklohenylkarbodiimidu v 10 ml dimetylXxmiamidu. Po skončeném přidávání se v míchán pxkražuje ještě 12 hodin při teplotě 20 °C, pak se nerozpustná močovina odfiltruje é rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Na olejovitý zbytek se při teplotě místnooti 15 minut působí roztokem perlluor17 244146 buteMUlfonátu draselného ve 20 ml acetonu. Po přidá' 200 ml dimetyléteru se titulní sloučenině vysráží a oddfltruje se. Produkt se vysuší a vyčistí se chromátooreffí na sloupci 300 ml adsorbentu HP-20 ze poouití vody jako eluiního činidla. Získá se 850 mg slouieniny uve^né v názvu, tající nad 3⁰⁰ °C.

Přikladli

Dresel' sůl [ЗS(*)]-3-[(^foorc^y'loxy^fteI^yrlecttyl)8mino]-·2ooxo-Ί-azttidin8U^f0onové kyseliny

Směs 1,5 g ^^0^8^'^ sooi (S)-3-amino-2-oxo-1 -ezetá^d^i^iM^ulfo^x^ové kyseliny, ¹⁰⁰ ml ^dimet^yl^oormam^idu a 2 ml ^pro^pylenox^idu se ochladí ne 0 °C a za míchání ae к ní přikape roztok chloridu O-formylrandlové kyseliny v 10 í acc^onttilu. Shora uvedená teplota se udržuje ještě 1 hodinu, naiei se rozpouštědlo oddeettluje ve vakuu. Na olejovitý zbytek se působí roztokem 2 g perfluorbutansulfonátu draselného v 15 ml acetonu a pak se k směsi přidá 200 ml éteru, přičemž vykryšteluje sloučenina uvedená v názvu, která se oddilt^j^ Výtěžek činí 1,5 g. Po vyčištění clи·(-mto-r8t1í na adsorb^^u HP-20 taje protakt za roz^ačlu při ¹⁸⁰ a^{ž 18}5 °C.

Příklad 12

Dras sůl [^{3S( +} J -³-[(/fom^yL-oз^yr^1eel^yLtcce^yyl)θmin-]-2-ox--1-θztt^edissu^1-on-vé tyseli^

Pracuje se analogickým způsobem Jeko v příkladu 11 s tím, ie se namísto chloridu O-formylmandlové kyseliny pouuije chlorid D-O-1-rmylmtndl-vé kyseliny. Po lyofilizaci se z^ís^ká slou^ni-na uv^ená v n^ázvu, o ^plotě ^tání ^{120 ai 125} °C.

P Píkl a d 13

Dras sůl ⁱ³S(-)^]зЗ-((/fom^yi-o;^yr^fte^yiactetyl)θminoJ-2-ox--¹-aztt^edilsзu^1-on-vé kyse^ain^y

Pracuje se analogickým způsobem jeko v příkladu 11 s tím, ie se namísto chloridu O-formylmandlové kyseliny použije chlorid L-O-fomylmendlové kyseHny. Získá se sloučenina uvedená v názvu, obsstauící 1 mol vodb o teplot ^{tán 203} e^{ž 2}°5 °C. ^po o^patrnám ^sušení taje ^pro^duct při ²²⁸ a^ž 23° °C.

Příklad ě

Draselná sůl ^(S)-²-oxo-3-ⁱ⁽¹1ooxoюki^yl)eíⁱno]-1-tztt^edilsul^ionoové ^kyselin^y

Směs 1,5 g tttrabutytamoni-vé sooi (S)-3-arino-2-oxo-1-azttidiIsufOonové kyseiiny, ¹⁰⁰ ml 'ret^fomnamito a 2 ml ^pro^pylenoxi^du se ochladí na 0 °C, při této teplotě se k ' přikape roztok 0,8 g chloridu kaprylové kyseliny ve 20 ml suchého acetonu a v míchání se pokračuje ještě 30 rirnit. Rozpouutědlo se odppří ve vakuu a na olejovitý zbytek se _způsobí 2 g perfluorbutansullonátu draselného v 15 ml acetonu. Aceton se oddánu je ve vakuu, ztytek se rozpustí v 5 ml vody a cltaromeeo-gafuít se na 300 ml pryskyřice HP-20 ze poouití směsi vody a acetonu (9:1) jako elučního činidle. Po ^oHliza' se získá 0,9 g slou^niny uvedené v názvu, taj^í při ¹⁷³ a^ž 1⁸° °C.

P říkl a d 15

Draselná sůl [3S(Z)]-3-[ [(2-^^0-4-tioazol^yl)[[(^yedгo::ý(^ftn^ylrβ^etx^y)foofin^yl] metoxy imino] tcet^yl]tíino⁰-2-oxo-¹-azttidixs^s1fnш)vé tyseHny

Směs 0,8 g tetrabut^ytθíoniovά sooi (0-3-^.^-2-^0-1-azetidiMufo»snové kyseliny ve 30 ml diretylf отютЫи, ^{0,9 g} (^Z)-²-arino-alfa-[[[^yddoo^y1tey^ylmttox^y)fotfi^yil^rmtt-x^y]líino0-4-ttazoloctové kyseliny, 0,3 g hydroJýbetno-rlazolu a 0,7 g eicykloheχylkerboeiirieu se 24 hodiny míchá při teplotě rístnoosi.

V^ysrážená močovina ee' odfiltruje a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Na olejovitý zbytek se а&аоЪ£ ekvivalentním- množstvím periluorbutansulionátu draselného v 10 ml acetonu. Sloučenina uvedená v názvu se odfiltruje 6 vyčistí se chromatografií na pryskyřici HP-20 za pouuití vody jako elučního činidla. Získá se 500 mg žádaného produktu tajícího za rozkladu při 210 ai 215 °C. f

Příklad 16 ^[3S(Z)]-3-[ [(2-tainoo4-titzo^lřl)(tOořy^amⁿno)θcet^řl^taaino] -2-oxo-1-tzetidⁿn8ul⁰nnová tyselina

Směs 1,5 g tetrabutyaamoniové eooi (S)-3-amino-2-oxo-1-tzetidnn8ul0onové kyseliny ve 100 mL dimetyioomamidu, 0,6 g hřdrODQrřbnnzorrazolu, 1 g dicyklohtχylktrbodiimtdu a 0,8 g (Z)-2-tminooelft-(ntoxyimino)-4-ttazoloctové kyseliny se 24 hodiny míchá při tepLotě místnou. Rozpouutědlo se odddetiluje, zbytek, se rozpuutí ve 30 mL acetonu, močovina se oddiltruje a na matečný louh se působí roztokem 2 g ptrfΊuarbuttotulfonátu draselného ve 20 mL acetonu. Po přidání - 200 mL éteru se vysráží sloučenina uvedená v názvu, která se oddiltruje a vysuší. Po vyčištění sloupcovou cta'a1mtograffí za použití prys^^ice №-20 a vody jako elučního činidla se získá 1,1 g sloučeniny uvedné v názvu, tající za rozkladu ^při 180 až 185 °C.

Příklad 17

Draselná sůl ^[3S(E)J -3-[ [(2-emino-4-titzol^řl⁽(tto:^yiimino⁾tce^tyl^eeminoJ-2-oxo-1 -azetidlnsulfonové kyseliny

Pracuje se analogickým způsobem jako v příkladu 16 s tím, že se namísto (Z)-2-amino-elfa-ttto:yrimino)-4-ttezoloctové tyseliny pouužje (E)-2-tmnn-θtfa-(eto:χrimnnU-4-titzoloctová kyselina. Po LybfiLizaci se získá sloučenina uvedená v názvu, o teplotě tání 160 ^až_ 170 °C.

Příklad 18

Drasel^ sůl [3S(Z)J-3-[ [(2-tmnn-4-ttazol^lř)-⁽2,2,2ttriUlueretoř^y)imⁿnotθctt^řl^taíinoU-2-oxo-1-tzttidnwшlfonové kyseliny

Pracuje se analogickým způsobem jeko v příkladu 16 s tím, že se naimsto (Z^Ž-emino-alfа-tttoз^yfiíino⁾-4-teszoloctové tyselⁱn^y pouHje (Zj^-eminn-al^-J^^^-trifluorttox^y)iminoU-4-tiεzoloctová kyselina. Po Lřafiliztci se získá sloučenina uvedená v názvu, -tajíc ^při 160 až 170 °C.

P říkl ‘a d 19

Drase^ sůl (S)-2-oxo-3t·[(^taOxa^pra^pyl)tmino]-1-tztt^ddⁿадuⁱ⁰nnav^é

1,5 g tetαebut^yαimžoiové scoi (S)-Зaamino-2-oxa-1 -tzttddnnsцffnnavé kyseliny ve 10° mL suchého dimetylfrmiamidu a 4 ml ^prž^aylenžxi^du se ze míchání ochladí na 0 °C p^i této tepLotš se přikiape 0,5 g chloridu propi-onové tyseliny v 10 ml aceeoontrilu a výsledná -směs se 2 hodiny míchá. Rozpouutědlo. se a^dddetilujt ve vakuu k olejovté^u zbytku se přidá ekvivalentní mnUžsví perlluorbuttntulfooátu draselného v 5 mL acetonu. Po přidání . éteru vykkrrstaluje sloučenina uvedená v názvu, která se pddfltruje. Po Lyo^^z^! se zi^á ^{0,8 g p}ro^duktu o tepLotě tání ¹3⁵ a^{ž 140} °C.

PPíkl a d 20

Dr^elná sůl [3S(⁺)Jt3-[(У^ydгax^yftn^yltctt^yl)amina]-2-axo-1 tfzttidⁿn8U^ffnnav^é tyseliny

1,5 g tltrθbut^ylíífnlové sooi (S)-3-вíino--2-oxo-1-lzltiiilsžlfonové kyseliny ve

100 ml suchého ilíetolfomlleíiiu se zhruba 16 hodin míchá s 1 ,5 'g dicyklohlχylklreo^diiíldž, 0,5 g hydnoitybeiizooriazolu a 0,6 g kyseliny manOlové. ^<^<^2Lo se odppří ve vakuu a zbytek se rozpuutí ve 20 ml acetonu. Vyuráiená močovina se oclilltгžjl a na mmtečný louh se působí ekvivalentním mnoitvím perfluorežrlnsulfonátu draselného. Po přidání éteru vyk^rrutaluje sloučenina uvedená v názvu, která se odlítaje. Získá se 1,4 g surového proAuktu. ^po překystetování z vo^{dy t}aje pro^kt při ¹³⁸ a^{ž 1}4⁰ °C.

Příklad 21

Draselná sůl (^S)-3-^[[^k(k^anmltyl^)iOolalrtyl^l8mioo]-^-oOXO-¹-aze^^nuu^onové ^kyae^eLiny

1,5 g retгэbutylвíoniové sooi (S)-3-eíino-2-oxo-1-lOltidinsžlfonové kyseliny a 0,72 g ^[(ky иш^уО¹!^]octové tysel^ se rozkutí v ⁷⁰ ml lcclrf^otrilu a ^k vzn^lému roztoku se přikape roztok 1,04 g dicyklohlxyOkareodiiíidž v ι^Ι^Ο^!^. Směs se cca 16 hodin míchá ^při teplot ⁰ °C, pa^k se v^ysr^áiená ^cýlohexylmotavina o^lltauj^ filtrát se odpaří a olejovitý zbytek se rozpuusí v acetonu. Po přidání nasyceného roztoku jodidu draselného v acetonu sé vo^sr<áŠÍ sloučenina uvedená v názvu. Získá se 1,1 g iádaného produktu o teplotě tání 150 ^ai 155 °C.

Příklad 22

Draselná sůl (S^-oxo^-CUH-tetrazol-H-ylacetyDaminoj-l-azetidiMulfonové kyseliny

K roztoku 0,005 mol tltrabutyapíoniové sooi (S)-3-aíioo-2-oxo-1-lOltid0]Muffonové kyseliny (viz příklad 6A) v 70 ml iimetyiormumiiu se přidá 0,77 g 1H-tltraool-1-octové kyseliny a toztok 1,13 g ilcyklohlxylklrboiiiíliu v 5 ml ilíet^ylfomlaíiiu. Směs se cca 16 hodin míchá při teplotě místnost, rozpouštědlo se odppří ve vakuu, olejovitý zbytek se rozpuutí ve 20 ml acetonu a působí se na něj roztokem, 0,006 mol perfluorbutansulfonátu draselného v acetonu. Získá se 1,5 g sloučeniny uvedené v názvu, tající ze rozkladu pK4 170 ai 175 °C.

Příklad 23

Draselná sůl ^(S)-2-oxo-3-[^](2H-tetrlzol-2-^ylecet^yl)laminf]-1-ezetⁱdⁱa5U^lfinové tyseli^

Pracuje se analogický způsobem jako v příkladu 22 s tím rozdílem, že se namísto 1H-tetrazol-1-octové kyseliny použije 2^-tetrazol-^2^-^c^c1^o^vá kysslina. Získaná sloučenina uveůná v názvu taje za rozHrnů při ¹⁷⁵ a^ž I⁷⁷ °C.

Příklad 24

Draselná sůl (^S)-2-oxo-3-⁽(2-l^ei^yllaceУ^yl^lθmiio]-1 -azltld^oxuш^lfonové tyseli^

Pracuje se analogickým způsobem jako v příkladu 22 s tím rozdílem, ie se namísto 1Hkyseliny pouuije 2-toien:ioctová kyselina. Získaná sloučenina uvedená v názvu taje za roz^atóu při 18^{0 ai 190} °C.

Příklad 25

Drasělná sůl [3S(Z)j*3-[ [⁽2-lmino-4-tⁱlzo^lyl⁽(metox^yimino)θce^eyl]lmilo^O -2-->fOo1-ezolidiosulfOrnové kyseliny

Tetrabut^ylamfnlfvá sůl (S)-3-líino-2-oxo-1-azlridioм^žffonové kyseliny se ochladí na О °0 0 pM.dá se к ní nejprve 3,53 ^g ^J-S-emino-alfa-Cmetoxyimino^^tiazoloctové k^yssliny a pak roztok 3,27 g iicyklohexjylkarboiiimliu v 10 ml ilmetyiooraamiiu.

244U6

Směs se 16 hodin míchá při teplotě 5 °C, рек se zfiltruje e rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se rozpustí v acetonu e roztok se zfiltruje. Po přidání 60 ml 10% roztoku perfluorbutansulfonátu draselného v acetonu vykry stelu je 4,7 g surového produktu. Po vyčištění surového produktu chromatografií na edsorbentu HP-20 se získá 3,0 g sloučeniny uvedené v názvu, tající při 235 °C.

Příklad 26

Dvojdraselná sůl (3S)-a-Q/2-oxo-1-sulfo-3-ezetidinyl/emino)kerbonyl] benzenoctové kysáliny

100 mg draselné soli fenylmetylesteru (3S)-a-[(/2-oxo-1-sulfo-3-azetidinyl/amino)kerbonyl] benzenoctové kyeeliny se rozpustí ve 20 ml bezvodého metanolu· Po přidání 10 mg 10% psladia na uhlí se na směs 15 minut působí vodíkem, pak se katalyzátor odfiltruje a metanol se odpaří ve vakuu. Zbytek se rozpustí v 5 ml vody а 1K hydroxidem draselným se pH upraví na hodnotu 6« Po lyofilizaci se získá surový produkt, který chromatografií ne pryskyřici HP-20 za použití vody jako elučního činidle poskytne 60 mg sloučeniny uvedené v názvu, tající při 80 až 85 °C.

P ř í к 1 a d 27

Draselná sůl (S)-2-oxo-3-[(fenoxyacetyl_z)amino]-1-ezetidinsulfonové kyseliny

Roztok 1,5 g tetrebutylamoniové soli (S)-3-amino-2-oxo-1-ezetiAinsulfonové kyseliny ve 100 ml suchého dimetylformemidu se ochladí ne 0 °C e za míchání se к němu přidají nejprve 2 ml propylénoxidu e рек se к němu přikape 1 g fenoxyecetylchloridu. Reakce je ukončena během 1 hodiny. Rozpouštědlo se odpaří ve vekuu a na ztytek se působí ekvivalentním množstvím perfluorbutansulfonátu draselného ve 20 ml acetonu. Po přidání eteru vykryšteluje 1 g sloučeniny uvedené v názvu. Produkt se odfiltruje, vysuší a překrystaluje z vroucí vody. Získaná sloučenina uvedená v názvu má teplotu tání 176 ež 180 °C.

Příklad 28

Draselná sůl [3S(Z)J-3-[ [(2-emino-4-tiazolyl)[[2-(difenylmetoxy)-1,1-dimetyl-2-oxoetoxy]imino]acetyl] amino] -2-oxo-1-azetidináulfonové kyseliny (1:1)

К roztoku 0,005 ml tetrebutylamoniové soli (S)-3-amino-2-oxo-1-azetidinsulfonové kyseliny a 0,006 mol (Z)-2-emino-alfa-[(2-/difenylmetoxy/-1,1-dimetyl-2-oxoetoxy)imino]-4-tiazoloctové kyseliny v 60 ml dimetylformemidu se přidá 0,7 g hydroxybenzotriazolu a 1,13 g dicyklohexylkerbodiimidu. Směs ae zhruba 16 hodin míchá při teplotě místnosti, pak se zfiltruje a filtrát se odpaří. Odparek se rozpustí ve 30 ml acetonu, roztok ae zfiltruje a přidá ae к němu 20 ml 10% roztoku perfluorbutansulfonátu draselného v acetonu. Po přidání petroléteru se vysráží sloučenina uvedená v názvu, která po zpracování éterem a odfiltrování poskytne 3,6 g produktu tajícího ze rozkladu při 190 °C.

Příklad 29

Dvojdraselná sůl [3S(Z)]-3-[[(2-emino-4-tiazolyl)-[(1-karboxy-1-metyletoxy)imino]acetyl]aminoJ-2-oxo-l-azetidinsulfonové kyseliny g draselné soli [3S(Z)]-3-[r(2-Bmino-4-tiazolyl)[[2-(difenylmetoxy)-1,1-dimetyl-2-oxoetpxy]imino] acetyl] amino]-2-OXO-1-azetidinsulfonové kyseliny (viz příklad 28) ae suspendují v 5 ml enisolu а к suspenzi se při teplotě -Ю °C přidá 25 ml trifluoroctové kyseliny. Směs se 10 minut míchá při teplotě -10 °C, načež se к ní pokálu přidá 100 ml éteru při teplotě -10 °C e pak 50 ml petroléteru. Odfiltrováním vyloučené sraženiny se získá 1 ,6 g soli kyseliny trifluoroctové, která se při teplotě 0 °C suspenduje ve 20 ml vody a po úpravě pH zředěným hydroxidem draselným na 5,5 a· vyčistí ma sloupci edaorbeatu HP-20. Sloučenina uvedená v názvu se vytyje vodou a taje za rozkladu při 225 ?C·

Příklad 30 .

D^scIo¹ sůl [33(2))1-3-( [⁽2зaminii4-³i^azo^ill⁾[ ⁽;2-^(efeeIylaeOoo^y)-2-oxoeOOoy]iaioo]acetyl] aminoi-2-iXO-¹зazetidⁱ]Cst^f0onov^é kyselí-oy

Pracuje se analogickým postupem jako v příkladu 28 c tím, že ce namísto (Z^Z-amioo3alfa-[[2-/difiyylmeta^o/-1 ,-^eiaatylз2зiOieti2^o]iainc0]·4-tiaziloctové kyseliny (2⁾з2зaíin0i3^afa- [(2з/d^feixylaetooy/-²-ooieto^oг)iainoi-4-tiazoloctov^l kyselina. Získá ^se dožen^a uve^deo^á v tazv^ tající za . rozladu při 1⁸° °^C.

Příklad 31

Drasel^ sůl ^[зS( + )Jз3з⁽⁾a1Sidofeτ^/lacety⁾)aíioi^]-2iOxi-¹ -azetid^oHonové kyseli^

Metoda I

2,03 g tetгθbutyaaaioiivé sooi (S)з3-aaiOi-2зO00-1-azetidircufOonivé kyseliny a 0,9 g (+)-affaaaziiseineenictivé kyselily* se rozpuutí ve 30 ml aceeooitrilu a k roztoku se přidá roztok 1,03 dic/kliheoylkarSidiimidt v 10 ml aceeoiitrilt. Směs se nechá reagovat nejprve 1 tadinu při taplota ⁰ °^C a pak I⁰ tadio při taptata ^po odf^trov^í vyloučené sraženiny se rozpouštědlo oddeeStluje ve vakuu, olejovitý zbytek se rozpuutí ve 20 ml acetonu a k roztoku se přidá 1,70 g peгfluirSttaosulfioátt draselného v- acetonu. Po přidání 10 ml éteru vykxysSpaluje složenina uve^oá v tazvu, tající za rozdačlu ' při ¹49 °^C.

Metoda II

K roztoku 4,06 g tetrabutyaamooiové soK 3зaain0i2-iX0i1-azetieirctfOσnivé kyseliny a 5 g propylenoxidu ve 30 ml χ^ο^^ΙΙ^ se přidá 2,5 . g elfa-aziaifeo/lacet/lchliriet. Po dvouhodinovém míchání se rozpouštědlo ideesCtltje ve vakuu a k ilejovitaat zbytku se přidá 1 elkrivaleot perfluorSttanttlfiolOt draselného v acetonu. Po přidání éteru vykrystaluje složenina uvedená v názvu, která se odd^^uje. Produkt taje za rozkladu při 148 až 149 °C.

P ř í k. 1 a d -32

Draselné sůl ^H33⁽D)]-3~[[ [( [(4зaeto:^oyf·^o/l)ae'Oo^o/]^kar^sOI^oy/J arninoofeitylacetyl] amiioo-2зiOi-1зazetidinstlionivé kyseliny

K roztoku 2,03 g 0etrabutyaaaooiivé soU ³зaaino-²-ixo-1-azetieiICufOonivé kyseliny в ^{1,58 g D}-alfa-[[[(a-eeⁱo/^feil^/l)L)metoo^/r]^kar^soo^/l] aai;oo]taozeooctové ^kyselio^y v ⁵⁰ ml acceooitrilu se přikape roztok 1,03 g eicykloheo/lkarSieiiaiet v 10 ml acceooitrilu. ^Směs se oec^há reagovat nej^prve ¹ hodinu při teplota ⁵ °^C в pak 6 hodin při teplotě místnooti, pak se vyloučená dicykloheoylaočovioa odstraní в rozpouštědlo se ideeetiltje. Ne olejovitý zbytek tvořený sloučeninou uvedenou v oázvu se v acetonu působ!. ρerftuorbutalадtlLOonátea ^draseliým в ^éterea^, čímž se z^íská 2,4 ^g protaktu o taplota ^táoí 1°⁸ a^ž Я1 °^C (rozklad).

Příklady 33 až 37

Pracuje se BO81o^gickým ^postupem jako v př^ladlu ³² s Hm, ^že se . natasto ⁽⁾))-^^al^(^-[[|((43 зaeto:^oyfβo/^lmeOoo^y] tarta^l] bííoo^] tanzeooctov^é kyselio^y poudje v^ždy p^dušta složenina uvedeoá ve sloupci I oáslecbuící tabulky. Tímto způsobem se získá)! sloučeniny uvedené ve sloupci II této tabulky.

Tabulka

Příklad číslo I	II
33	(D-elifa-f ( ^é-metooqďin1! tamtosxrlkartonyl] amino] -^-tto^noctová kyselina	вгшы růi [3s(()]---[[[[[(4-meto:ol1lOll)mlto:oyjklrbo]0^] amino] -tlorl1l8cety]lamino] -2-oxo-1 -izetidinsulfonové kyseliny tající zi rozkladu při 144 -í 146 °C
34	(+) ^-iminoo-ll^- [ [ [(4-me topili01) metojqyJtartoiwljamiooJ -4-tiazoloctová kyselina	dnsilná sůl [3S( + )]-3- [[(2-8mino^-tiazotyO- [ [ [(4-^m^1to:°^JI ii^l )mi toxy] tor tony 1] amino] icetyl] amino] -2-oχ]-1-8zetid0tuuifonové kyssiiny o toptotě tání 232 -ai 234 °C
35	(+)-ilIi-[[ (jté-metozoyfr^Dmitox1] klrbooy1]aalno0-2-lulrloxoctová kysilina '	^is-Iíů sůl &S(+J -3-[ [2-iura-' . ÍLíX4 -meto;oyiini1 )mitoxy] tortoвд1] amino] scaty1] amii^(^-2-^oxo-^1 -lnltld0xsu10onové kyseliny tající zi roz^adlu při 124 ii 126 °C
36	(L)-alia-[ [ frémitox^in^mitox1] tortonyl] amino] tonzsnoctová kysilina	ΑτιμΙο^ sůl (3S(L )]]-3[[[[β4-meto°/iiinil tamto^Jtortoityl] imino] 1loyllcetll]lmino0-2-]oo--1 -azetidin* sulfonové kyseliny, tající zi rozkladu při 172 ai 175 °C
37	^)-81^-(^ [^-mitoxy^^Dmitoxy]tor bony Ц amino] -2-tto^noctová kyselina	0гм11ой sůl [3S(L)]]33-[[[[(4 -metoa^inyl Jmitox^tortony1] uminoo-2-^ti^ni1^iciti^l] amino] -^-oxo-1 -lnltid0rtu10onové kyseliny 6 tiplotč tání 146 ai 14Θ °C
P ř í k	1 a d 38

T-trebutylemoniová sůl tyltio)tioxomstyl]tio] ^feitylecstyl] amino]-2-oxo-1 -azetidijsulfonové kyseliny ,

К roztoku ¹,03 ^g (+)-i1ⁱi-^[ [(metyltio^oxomity^t^btanionoctové кузеИ^ e ¹,63 ^g titrahutyiamoniové soM 3-imino-2-oxo-1-izitidixsuifonové kyseliny vi 30 ml acelooiirilu si рМ tiplotě -5 °^C při.dá 0,8 ^g dⁱc^yklohio^ylkir^bodiimⁱdu rozpuštěného v ¹⁰ ml aceto•trilu. Reakčint směs si cca 16 . hodin míchá, pak si vzniklá dicyklohioyrlmočovina oddlltruji e mmtičný louh si odfpaí. Olijovitý odparik si ctoromatoogafuji ni sloupci 400 g silikageJlu, ni poouití směsi itylacitátu, mmtanolu i vody (8,5:1:0,5) jako ilučního činidla. Získá si 1,3 g sloučininy uvidiné v názvu.

P říkl a d 39 i

Drasilná sůl 3(^S)-3-C^[[^mmit^lltoo)t^oox<msiy^l]tio] ^nylicetyl] lmino⁰-2-oxo-11θls^lidiosul¹onové kyseliny ^{1,3 g} titrabutyiemoniové soH (³S)-3-^[[^[[(ml^tllt⁰o)t⁰oχometyl]t⁰o]fiO^lllcetyl] ami.no]^-· -2-oxo-1-azitidniMuioonové kyseliny (viz příklad 38) si rozpuutí v acitonu i k roztoku si'přidá ilkrivalintní mxnoitví pirlluorbutansulfonátu drasilného. Po přidání étiru vykrystiluji sloučinina uvidiná v názvu, ktirá si odfiltruji. Získá si 0,18 g produktu tajícího za rozkladu při 157 °C. .

P ř i k 1 a d 40 .

Draselná sůl ^[3S(D)]-3-^[[[⁴4~etyl-2,3-^0ioxi“^p“PlpreennylJkerborxllaminoj-Z-tienylacetyl amino]-2-oxo-1-azetidixsulfonové kyselioy

Ve 25 ml ecetoo^rUu se roz^pusttí 3,25 ^g (β)-81Γ8-[[(4-ο·^1-2,3^^]οχ]-1-^^Γ8ζ1]°^karboi°^e]amino]-2-^iofeippctové tyselio^ 4,²⁰ g tetrebuty^moo^vé so^]i ³ι8^.η(^·^^-αοο-¹ι -azet.id^oMulfonové kyselí^ e ^{1,3 g} N-tyúrox^eenz-^azolu. Při ^tep^lotg -W °C se během 20 miout přikape roztok 2,06 g dicyklohexelkerbodiimidu v 10 ml aceeooOirilu a reakčoí směs se ještě 16 hodio míchá. VznOklá močovioa se odfiltruje a z filtrátu se ve vakuu odppaří rozpouštědlo. Olejovitý zbytek se rozpuu! v 50 ml acetoou a k roztoku se přidá elkrivaleotoí ιο^^β^ί perlluorbutaosullooátu drasel^ho, přičemž vy krystaluje slouče!^ uvedeoá v oázvu, taj^íc za rozladu ^přl ¹85 až ¹⁸⁷ °C.

Příklad 41

Draseloá sůl ^£3³(+))-3- [(^eгfmfeJ^neвce^eyl)amino^f-21fοo-¹-azetidiItóu^lfonfv^é ^selioy

K roztoku 5 Ol tetrabutyaamfniové soM 31am.no-2-fχo-1-azetieintulfonfvé kyselioy a 3 g v acteoiáirHu se ^při ^tep^lo^tě ⁰ . °C ^přika^pe ^{1,4 g} al^-bro^en^aece^chloridu v 10 ml acCHtoOttilu. Po tříhodOoovém míchání se rozpouštědlo fddfeStluje a olejovitý zbytek se rozpuusí ' ve 30 ml acetoou. K roztoku se přidá ekvivalentoí m^o^ossi^rí perllufreutan8ullfnátu draseloého v acetoou. Po přidá! eteru vykrystaluje slouče!^ uvedeoá v oázvu, tající za roz^kla^du ^při ¹³⁵ a^{ž 137} °C.

Příklad 42

Draselrá sůl ^QS⁽+)^] 1^,31{C[^a®I^ⁱOfkarbeo^ol)©aino0f2-tie]^neaec^ate]aвl^ann^]]2-oxοf¹-зezaidiosulfooové kyselihy

Metoda I

K roztoku 2 g tetгθbutyaθmfnifvé soU (S)-3-amLno-2-fοf-1-ezatidOntulfonové kyselioy a 1,5 g propyle^xidu v accec^!^ se přidá 1,1 g ())12-aminOf4-12-tiaoУ)151(4H)1>o^οezolon1h^e<fro¢hlori^du. ^po tříhodoověm míchá! při teplotá 0 °C a jetoohodinovém míciiání při teplotě místocoti se rozpouštědlo oddeestluje 8 olejovitý odparek se rozpuutí ve 30 ml acetoou. ’ Po přidá! alkvivaleotoííf Μ^β^ί perllufreutansulloortu drasel^ho v acetoou vykrystaluje sl^oučeoioa uvedeoá v oázvu. Po vyčištěoí chrfm8aoor&alí oa sloupci adsorbentu HP-20, za pooustí vody jeko e^do^o čioidla, se získá slouče!^ uvedeoá v oázvu, tající za rozHaůu ^při ²¹⁸ a^{ž 222} °C.

Metoda II ^K suspenzi· . ^{2 g ()})-alf1-^e(θπ^Ofokθr^efo^yl)emioo^]-21t]lfonoctfv^é tyselio^ I⁰ mrnc>l tetrabutya8Иfniové sol.i (S)-3-aoinf-2-fOf11-azetedOмulfonfvé kyselioy 8 10 mmo N-hydroxytanoz^riazolu v 50 ^m aceetdtrHu se ^při 0 °C ze míchání pttfó ¹⁰ msol dlc^e]^l^loi íolςelkareod:limieu rozpuStě^ho v 15 ml aceeofOttilu. V míchiáoí se pokračuje ještě 1 hodiou ^při tepLotě -!5 °^C a ^pak cda 16 todio ^při tepo^ místnooti. ^Po oHiltrovtoí (Hcytlohexylmočovioe se rozpouštědlo odppří a olejovitý zbytek se rozpučí v 50 ml acetoou. Po přidá! a^kvivalaotoíío шю^в^ peгlΊuoreutantullfoátu drasel^ho v acetoou se získá krystalický produut, který po vyčiětěoí dhromeaooraaií oa sloupci ads^^o^ HP-20, za pooustí vody jako elučoího člO-dla, poskytoe slfučeninu uvedenu v oázvu, tající při 220 ež 223 °C.

P říkl β d 43

Draselná sů [3S(⁺)^J -3-[[ [pmetylemino^arbonyl]amino] -2-4181^1 ecetyljemino]-2-oxo-1 -ezetidÍMulfonové kyseliny

0,54 g QMUi- ££me^eylerninotiff(01ocf^tov^é tyaeliny 1 ^1,00 ^g tetributylaméniové soli (S^-iiino-^-oxo-l-izetidirsuioonové kyseliny se rozpustí ve 20 ol icetoo⁰ⁱrilu ' i ^k roztoku se při ^^dě 0 °C pM^dá 0,5 ^g dlc^loheiqflěrtodil.nl.du. ^po osmihodinovém míchání se iieyklohaoýLmfčfVin1 oddlužuje, rozpouštědlo se odiistiluje, olejovitý zbytek se rozpuusí v 50 ml acetonu i к roztoku se přidá ι^^βΙ^Ο^ iíioobsví perliufrbut1ntullfnátu draselného. Krystalický produkt se fdilltrsjs i se ^1^1)^10^81^ na a^o^entu HP-20 zi ' pooSití vody jako elučního činidla. Získá se žádaná sloučeni-na tající za roztíadu při 2⁰5 °C.

PPíklad 44

Dnseln^á sůl ^Q3S⁽ + )]-3-[£ (a8oiofoxof1eSy¹)θminn]-2-tisⁿ¹L1eet¹l] 1mlnnf-2-0f0f1-azetlⁱiosulf onové kyseliny

Pracuje se analogickým postupem jako v metodě II příkladu 42 s tím, ie se namísto ⁽⁺⁾-1^l1--j^Ssia^Íno^ksr^bf⁰¹l⁾silnof-²-t^fl^sonfctfv^é tyseHny ^pou^uíJs ” (⁺⁾-1l¹θ[t(θ^^^ÍnffXfθccS^y1)1miníf-2-tiofenfctfvá kyselina. Získá se sloučenina uvedená v názvu, tající při 218 ai 222 °C.

PPíklad 45

Draselná sůl ^[3S(R*))-3-((^[ [(á-etyl^^d^oxo-l -^pipsr1ziíylk^aebboo¹lSaiinf]feo¹lses tyj amino] -2-fOf-1-1zstidÍnsul0onfvé kyseliny

Pracuje se analogickým postupem jako v příkladu 40 s tím, ie se namísto (D)-i11i- ^[ [^[4-s^t1l-2,Зid^foxo-l-^pi^psrezir^yгl)k8bЪfO¹l] aminno²-ti of anodové ^k1selio¹ ^uHje ⁽R)—al^la— [^-^уГ-г^сНохо-¹ -^^raziny!)kartony!] amino]^benzenoctová tyse^a. Zísě se slou^nim uve^ná v názvu, ^jící ze roztttáu při 155 a^ž 1⁵⁷ °C.

Příklady 46 ai 49

Za pooHtí ^postu^pu podle metoty ¹¹ příěadlu 4² se ' náhradu ⁽ + )-e^le--⁽1θπιinf^k1r^boτⁿl)1mlnnf-2-tioaenfdf vé kyseliny vidy od^oví^ící sloučeninou uvedenou ve sloupci I nássedduící tabulky získej sloučeniny uvedené ve sloupci II této tabulky.

Tabulka

Příklad čído

II (+ )-alf a - Q( ^ηΧηοί^ o^eeti) amino] ---Uu:1e]toctfvá . kyselina ^dnselná sůl Q^1^I^{( +} )]-3-[^[£(i^í^i^<^fxof1eSy¹¹θπ^mní]---:^-цurr^o1a1eSy¹¹lmino^f-2-fxo-1 -iziM⁰ Mdftiwvi kyseUny, tající za rozkladu při 212 ai 215 °C ^asel^ sůl ^(♦^^-[[(ΧΟ^ιοme tyl )amino] okosc etyl] a^i^i^o] -²-^01^18^1^1] θiloo^f -^-omoo! -1zstidín8ulfonfvé kyseliny, tající za rozladu při ¹95 i^{ž 1}97 °C ^{( + )} - i 1 ¹i - £ £ [^(ky i nme ^ty 1⁾ amino] oxo1Cdyl]1iinof-^--t^f dnnoctová tys slina

Tabulka	pokračování
Příklad číslo	I	II
48	(K)-alfu- [ eminooxoacetyDamino]benzenoctová kyselina	(frase^ sůl [3s(RR))-3-[[(( aminooooecetyl)amino] Ιιοι^οι^Ι] amino] -2--oo-1-tzltidOIS5ul-onové kyseliny, o teplotě tání 207 až 209 °C .
49	(K)-alla-[(sminokarbonyl)amino]- benzenoetová kyselina	draselná sůl [3S(R*))-3-[[[(θmtnoktrb-rnУ.) tminc-felnl.8če tyl] amino] -2--oo-1-tzetid0nsul-onové kyseliny, tající za rozkladu při 225 °C

P ř í k 1 d 50

Draselná sůl [3S( + )]-3-[(2-/metylt,io/-1-oxopropyl)amino]-2-oxo-1-azetidinsulfonová kyseliny

Pracuje se podle metody I příkladu 31 s tím, že se namísto (+)-tlf8-θzedobeozlo-ct-vé kyseliny poi^2^í.je (+)-2-(metlltio)p-op8nové kyselina. Získá se sloučenina uvedená v názvu, tající ze rozkladu při' 173 °C,

Příklad 51

Draselná sůl [3S(rO)]-3-[[[£[,2,3-.d0oxo-4-[(ferl/lmeSleen)δmino]-1-piperazityljkвrbonyl] amino]feivlBcetyí] am.l^o0-2-^ooo-^1 -azetidinsulfonové kyseliny

Ve 20 ml tceto-0trilu se r-zpustí 0,7 g (R)-alft-[[[2,-et—o-o-4-((folylmelylonaamto-J-1-pipertziIlljJaab-oIlrlt8mino] blozlnoctové kyseliny a 0,8 g tetrθbu·lya8moniové soli (S)-3-tntno-2-oxo-1-azetieinsul-onové kyseliny· Za míchání při teplotě 0 °C se přikape 0,4 g dtcykl-hexylkarb-dtimidu a v míchání se pokračuje ještě 18 hodin· Po filtraci se rozpouštědlo o((^sHuJi, olejovitý zbytek se rozpuutí v, acetonu a k roztoku se přidá perlluorbuttosullooát draselný k vysráiení sloučeniny uvedené v názvu· Po vyčištění.chnOBetografií na sloupci ada^be^tu HP-20 se za pouuití vody jako elučního činidle získá sloučenina uvedená v názvu, tající při 193 až 194 °C·

Příklad 52

Draselná sůl C3S(Z)] -3-[ [(2-eminoo4--iazolll) [(2-meto:>oi-2-oxootODoy.iminoJacetil] amino]^-oxo-l-aaelidinsulfonové kyseliny ¹ ,3 g (Z)-2-amino--lla-[(2-Inetooy·-2-oxoetoэoУimino]---tiazoloctové kyseliny a 2,03 g t^e^taal^uyiam^oni^ové soli (S)-3-amino-2-oxo-1-azetidinsulfonové kyseliny se rozpuutí v 50 ml acetonntrilu a k roztoku se při teplotě 0 °C přikape 1,03 g dicyklohex^lki^]rbo(^dLimidu rozpuštěného v 5 ml acetortitrilu. Směs 3e 15 hodin míchá, pak se dicyklohexylmočovina odfiltruje a rozpouštědlo se oddeesiluje· Olejovitý zbytek se rozpustí v acetonu a k roztoku se přidá ekvivalentní mno-ství perlluorbutansulfooétu draselného. Sloučenina uvedená v názvu se izoluje a vylittí' chromettogaaií na sloupe i adsorb^^ HP-20 za . pouužtí vody jako elučního činidla· Získaný produkt taje při 195 až 198 °C·

la53

Draselná sůl [3S(R*)]--3-[[[[3- [[(4-chlorfenll)metylen]tmino]-2--oo nyl]tmino-llnyltcetyl]emtno]-1-tzltid0nsul-onové kyseliny

-1-tmidezz0idiOll]ktrb--

Směs 1,5 g tetrabutylamoniové soli (S)-3-amino-2-oxo-1 -azetidinsulfonové kyseliny ve 100 ml absolutního dimetyléteru dietylenglykolu, 1,5 g (R)-alfa-[[[3-[[(4-chlorfenyl)me tyl en] amino] -2-oxo-1-imidazolidimyl] karbonyl] amino] benzenoctové kyseliny, ekvivalentního množství dicyklohexylkevrbodiimidu a 0,5 g hydroxybenzotriazolu se míchá 12 hodin, pak se rozpouštědlo odpaří ve vakuu, zbytek se rozpustí v 50 ml acetonu a roztok se zfiltruje. Aceton se oddestiluje, odparek se rozpustí ve 200 ml metylenchloridu, roztok se promyje vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodným roztokem chloridu sodného, metylenchloridová vrstva se vysuší síranem sodným a odpaří se к suchu. Zbytek zkrystaluje po přidání éteru. Produkt se překrystaluje ze směsi acetonu a éteru, výsledný bílý krystalický prášek se rozpustí v acetonu а к roztoku se přidá ekvivalentní množství perfluorbutansulfonátu draselného v acetonu. Odfiltrováním vysrážené sloučeniny uvedené v názvu se získá 1,4 g žádaného produktu o teplotě tání 217 až 222 °C.

Příklad 54

Draselná sůl [3S(R^x)]-3-[CÍCE²-oxo-3-f(fenylaietylen)amino]-1 -imidazolidinyl]karbony 1]amino] fenylacetyl]amino]-1-azetidinsulfonové kyseliny

Směs 2,25 g tetrabutylamoniové soli (S)-3-amino-2-oxo-1-azetidinsulfonové kyseliny ve 100 ml suchého dimetylformamidu, 2,5 g (R)-alfa-[[^2-oxo-3-[(fenylmetylen)amino]-1-imidazolidinyljkerbonyl]amino]benzenoctové kyseliny a 0,85 g hydroxybenzotriazolu se 12 hodin míchá při teplotě místnosti, načež se dimetylformamid odpaří ve vakuu a zbytek se rozpustí v 50 ml acetonu, '/ysrážená močovina se odfiltruje а к filtrátu se přidá ekvivalentní množství perfluorbutansulfonátu draselného ve 20 ml acetonu. Po přidání 100 ml éteru se vysráží sloučenina uvedená v názvu, která se odfiltruje e vyčistí tak, že m rozpustí ve směsi dimetylformamidu a acetonu a vysráží se vodou. Získá se 1,5 g produktu tajícího ze rozkladu při 224 až 226 °C.

P ř í к 1 a d 55

Draselná sůl [3S(R*)] -3-[[[[[3-(metylsulfonyl)-2-oxo-1-imidazolidinyl] karbonyl] amino]fenylacetyl]amino]-2-oxo-1-azetidinsulfonové kyseliny

2,25 g tetrabutylamoniové soli (S)-3-amino-2-oxo-1 -azetidinsulfonové kyseliny v uO ml dimetylformamidu se 12 hodin míchá s 1 ,9 g (R)-alfa-[[[3-(metylsulfonyl)-2-oxo-1 -imidazolidinyl] karbonyl]amino]benzenoctové kyseliny, 0,75 g hydroxybenzotriažolu a 2,3 g dicyklohexylkarbodiimidu. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, zbytek se rozpustí ve 20 ml acetonu a roztok se zfiltruje. К filtrátu se přidá 1,87 g perfluorbutansulfonátu draselného ve 20 ml acetonu a pak se přidáním éteru vysráží sloučenina uvedená v názvu, Získá se 2,0 g materiálu, který po vyčištění překrystalováním z vody taje za rozkladu při 240 až 245 °C.

Příklad 56

Draselná sůl [3S(R*)]hydroxy fenylacetyl)amino]-2-oxo-1-azetidinsulfonové kyseliny

1,5 g tetrabutylamoniové soli (S)-3-fimino-2-oxo-1-azetidinsulfonové kyseliny ve

100 ml suchého dimetylformamidu se cca 16 hodin míchá s 1,5 g dicyklohexylkarbodiimidu, 0,5 g hydroxybenzotriažolu о 0,ь g R-alfa-hydroxybenzenoctové kyseliny. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, zbytek se rozpustí ve 20 ml acetonu, vysrážená močovina se odfiltruje о к filtrátu se přidá ekvivalentní množství perfluorbutansulfonátu draselného. Po přidání éteru se vysráží sloučenina uvedená v názvu, která se odfiltruje. Získá se 1,3 g surového produktu, který po vyčištění chromatografií na adsorbentu HP-20 za použití směsi vód.y a acetonu (9:1) jako elučního činidla taje za rozkladu při 145 ež 150 °C.

Příklad 57

Draselná sůl [3S(S*)]-3-[(hydroxyfeinyecetyl)aminoJ-2-oxo-1-azetidinsalfonové kyseliny'

Pracuje se analogickým způsobem Jako v příkladu 56 s tím, že se namísto (R-elfa-hydroxybenzenoctové kyseliny použije (Sl-alfe-hydoozyrbenzenoctová kyselina. Získá se sloučenina uvedená v názvu, tající při 195 až 197 °C.

Příklad 58

Draselná sůl [3S(+)]-2-ooo-3-[(íf»vlsufOoacfthl)aminoj-l-azetidinsuioonová kyseliny (1:2).

Směs 2,25 g tetrabuhyfamoniové soli (S)-3-amino-2-ooo-1 -azetidinjuioonové kyseliny ve 100 ml dimBeyl-éteru diety! 2,4 g treвУу^г!^ a 0,3 g dimetylaminoppyidinu se ochladí na 0 °C a přikape se k ní 1 ,8 g (λ)-t1f6-(ch0orfeb0ih11 )fizeimetaisufOonové kyseliny ve 20 ml dimeeyh^rftfru Shora uvedená teplota se udržuje jeStě hodiny, pak se rozpouštědlo oddeetiluje ve vakuu a odparek se rozpustí v acetonu. Nerozpustná sraženina se odfiltruje a k filtrátu se přidá ekvivalentní mmnožtví perfluorbutansulfonátu draselného. Po přidání éteru se vysráží slouSenina uvedená v názvu, která se oddHtruje. Získá se 1,4 g surového produktu, který po překry stal ování ze směsi vody a acetonu taje za rozkladu při 240 až 245 °C.

Příklad

Draselná sůl [3S(Z)J-3-[ [(2-80^^4--^20^1)^ [(fietooylosfil:hDretooy]irinoOtce'

-2-ooo-1 -tzftidirsiulfonové kyseliny

K 2,25 g tetr8bцhylamoniové soli (S)434amino-2-oxool1ezetidinsulL:oonové kyseliny ve 100 ml suchého dimethlfo:mtmidu se přidá 1,37 g (Z)-2-eminio4tfe-[[(dieOoзyLfosfih1l)metooh]iminoo-4-tiazoloctové kyseliny, 0,75 g hhdroJorЪeeiz0ritzo1u a 2,29 g dicyklohexylkarbodiimidu a výsledná směs se 12 hodin míchá. Vyrážená močovina se odfiltruje a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. K olejovitému zbytku se přidá ekvivalentní mrnžství perfluorbutansulfonátu draselného ve 20 ml acetonu. Po přidání éteru se vysráží sloučenina uvedená v názvu, která po odfiltoování·poskytne 2,77 g surového produktu. Z tohoto surového produktu se po vyčištění sloupcovou chrornattgrafií na adsorbentu HP-20 za použití směsi vody a acetonu (9:1) jeko elučního činidle získá sloučenině uvedená v názvu, za rozkladu při 155 ež 160 °C.

P ř-í k 1 a d 60

Draselná sůl [3S(Z)]-3-[[(24tminio4-4itzolyl)l[^,(2-(1 ,1-firetyletooy)-2-oxo-1-leiyletooy]imino0θ¢ethl]emilio0-2-oχo-1 -azetidinsulfonové kyseliny

2,25 g tetrθbuhytamoniové soli (S)-3-trino-·2-oxoo11azetidinsulfonovt kyseliny v 60 ml dimetylformamidu se při teplotě míítnooti 12 hodin míchá s 2,4 g (Z^-eminno-ede-f^4(1,1-firetyletooy)-2-oxo-1-feihletooyhirino0-4-tiezo1octové kyseliny a 1,5 g dicyklohexylkarbodiimidu. Rozpouutědlo se odpojí ve vakuu, zbytek se rozpuutí v 50 ml acetonu, vysrážená močovina se oddiltruje a k filtrátu se přidá ekvivalentní m^n^žž1^'^:í perf1uorbuttisulfonátu draselného. Po přidání éteru vykxy maluje sloučenina uvedené v názvu, která se oddiltruje. Tato sloučenina se čistí cta?omrtografií na sloupci adsorbentu IBP-20 za použití sm^i vody a acetonu (7:3) jako elučního činidla. Získá* se 1 g řáděného produktu tajícího za rozkladu nad 250 °C.

244146 28

Příklad 61

Draselná sůl [3S(Z)J-3-£[(2--0ml.no-4-tiezolyl) [OH-tetrazol-S-ylmeto^yiminojecetyl]atnino]-2-oxo-1 -azetidirsulfonové tyselin¹

Na 1,9 g yetrabutýl8moniové soli (S)-3-amino-2-oxo-1 -ezetidOneulfonové kyseliny v 60 ml dimetiUrrmamidu se 24 hodiny za míchání působí 1,4 g (Z)424^einoo4ei^í^-[(1H-^tetre4 zll-54.1lLmetoxy1iminof-44tiazlloctfVé kyseliny, 0,7 g hydroxybenoolriazflu a 1,4 g dlciklohezxflkerbodiimidu. Po odpaření rozpouštědla ve vakuu se zbytek rozpustí v acetonu a vysrážená močovina se oddliyruje. K filtrátu se přidá elkrivalentní tmnožsví perlluorbsyensullonátu draselného v 10 ml acetonu· Sloučenina uvedená v názvu se vysráží přidáním 200 ml éteru a vyčistí se clhιtomitofrθflí na sloupci prysk1M.ce HP-20 ze vody jako elučního ^ntola. Zís^ká se ^{1,05 g} prodiktu tajícího za rozladu při 250 °C.

Příklad 62

Draseln^á sůl [зS⁽Z)]-3-[^£(2-liioo-4-Уiazflyl)^efo1yⁱmetox^y)iiinl]lcet¹l]liiool-24lXO-14 4θzetidOnsllfonové kyseliny

Směs 1,5 g yetrabutylanioniové soU (S)4.3-amiof-24fXf-14lzetid0nsul0onfvé kyseliny, ^{1,23 g} (^Z)4.2-ailno-el^ll^Q(foI^yLlieУfxy)iiiool-4-t^lθzoloctc)vé tyselin^{1 0,}57 ^g hydro^benzotrilzllu a 1,14 g dic1klohexylkerbldiiiidl se v 60 ml dimetylftiilmidl 24 hodiny míchá při teplotě místn^si. Vy srážená močovina se odfiltruje, rozpouštědlo se odppří a k odparku se přidá ekvivalentní ио^Уу! perlΊlorblУlOsulfooáУl draselného v 10 ml acetonu· Po přidání 200 ml éteru se vysráží sloučenina uvedená v názvu, která se ldfiltrlje a v^í^ij^t^zí se οΗγοαιΙ©^! ne sloupci pryskyřice HP-20 za pooHií stměl vody e acetonu (9:1) jako elučního činidla. Získá se 1 g žádaného produktu, tajícího za rozkladu při 200 °C.

Příklad 63

Dnseln^á sůl [ЗS(Z)⁾43-^L£(24liinOl4-⁴ilzo^lyl⁾ [(í-oxo^^fen^metoxy^toxy^m^ojacetyl] ~ lminol-2-oxoo14lzetid0]sulfonlvé kyseliny

Pracuje se analogickým způsobem jako v příkladu 28 s tím, že se namísto (Z)-2~emino-e^a-tfz^tHferýrlmetox^-l , 4^fii·^yyl42-fxle^ylxy]iiinol-4-^yaazoloctové tyselin¹ prn^je ^(Z)4.2-eiioo-вl^ll-l£⁴l0xo-2-(fo1ylietlιx¹⁾etlx¹]iiiol]444t^lйlo^loclová tyselina. Zís^ká se složenina uvedená v názv^ tající za rozladu při cca ¹⁷⁰ °C.

Příklad 64

Dnselrá sůl [3S(Z)]-3-[[ [(2-·iⁱno42-fXfe^yox^y)iiinf ^] (²4eiinOl4-^yiazll¹l)acet¹l]вiioo0-24 4fχ(l-14lzetidOnsulfonfvé kyseliny

Pracuje se analogickém způsobem jako v příkladu 28 s tím, že se namísto (Z)4.2-aiino-alfa-[ [^--(d^eiylteetox^-l , 1-^fiietyl-2-oxfe^yax¹]liino] 444^^lйf)^f^c^tové tyceKty ^pou^uije (Z)4.2-amiol-alll-⁽(4aθminf-2-fXletf^χ1)iiioo^l-44^yaezololc^yfvá tyseMna. ^Získá se sto^eoíoi uvedená v názvu, tajtoí za roztta^ při ²⁰5 a^{ž 210} °C.

Příklad 65

Dnselrá sůl ^£3S(Z⁾]-3-[ ^C(2-liioo-4-Уⁱazll¹l) (¹ydroχ¹iiioo)eceУyl]liino^l-2-oxOf1-lze^yifiosulfonové kyseliny

Roztok 0,o g 90% h¹(fro)ψ1enoz^,lrilzoll ve 100 ml diie^y1lformamifu se 1 hodinu míchá s ^{10 g} síta ⁽4 x 1⁰“^101, směs se zftltruje a nitrát se pMdá ^k roztoku

0,004 mol tetrabl1yl6ifniové soU (S)-3-aiiof-24fχo-41-lzetidOJMUlfonové kyseliny v ^ι^/Ιlfriemifи.

Po přidání 0,39 g (Z)-2-emloo-alfe-(4hydrloyiminol-4-tiazlloctlvé kyseliny se přidá ještě 0,91 g dicyklo4e:oxlkerbodiimidu, výsledná směs se cca 16 hodin techá, pek se odppří ve vakuu, zbytek se rozpustí ve 20 ml acetonu s roztok se zfiltruje. SlouSenina uvedená v názvu se vysráží přidáním roztoku perflslrbutaosslfloáts draselného. Po cIhOmaooroafi na ^pryskyXici WP-²⁰ se zíste ^0,44 ^g produktu tajícího nad ²4° °C.

Příklad 66

Draselná sůl ^[3S(Z)J-3-^{[ 2}(²-ma0uo-4-αiazxl^yl)^e(^bau⁰x^mmtUo^χ))^mll⁰uoJвceX^yl^αaminoj-²-lxó-l-azetidOnsuHonové kyseliny ^{0,1 g} draselné soU {3^S(Z)]-3-[[(4aаmiou---teаl01^yl)²⁴U'-ouo22f(⁰eI^lmlmeloo^y)etlo^χjimiou]ecet^yl]8miool-²-loo-1-αzetid⁰nзu^f0o]^luvé tysel¹^ ⁽viz ^pří^kla^d 6J se roz^usí ve směsi 5 ml etanolu a 5 ml vod), a hydrogenuje se při teplotě mÍ8tnolti v přítomnolti 0,2 g 10* paladia na uhhí. Po 2 hodinách se ' katalyzátor oodfltruje a zbylý roztok se lxofilizuje, ^čím^ž se z^te s^u^nina uve^dená v n^ázvu, tej^í za rozladu při ²³⁵ °C.

Příklad 67

Draselná sůl ^[3S(Z)]-3-£ [(2-aBÍno-4-tÍBZ(>lyl) [^[2-⁽t J-dinetyletojgO-t-CBetyltio^-oxc'eto^/jiaino] acrtyl] aioioo^-^oxo-t-azetid⁰™^!¹^!:^ tysel¹^

Pracuje se analogickým způsobem jako v příkladu 65 s tía, ie r - namísto -e^fea-4X/dгoo^χimioo)-4-t^ealolpctové tysel¹^ pouteje W^-aminno-^!--. ‘ ^^,1-^lnel^^leto:⁰))-¹-(meeyltio)22oOxoetoo^χ]imiool-4-t^aazo¹octová kyselina. Zíste se ih, diná v názvu, tajíte za rozladu při ¹3⁰ °C.

Příklad 63

Draselná sůl (S)-3-[ [[[(1 -et⁴l-4-hydooxy34-metyl-1 H-pyrezolo [3,4-bJpyrid^-S-yi Jkarboinrl]eminolfe]wXaceeyl]αminoU-2-uxo-1 -αzetid0nssfOonové kyseliny

Za pouuití postupu popsaného v příkladu 65 se náhradou (Z)-2-8mioo-elfα-(4ydrooylmino)-4-tiazlly^loc^lové tyseli^ alfta-[U-etyl-^tydroo^J-metyl-^-pyrazolo^[3,4-hJ ругМ1о-5-^yl)karbony!] ajoBo] ^beozenuctuvus tysolinou zMá t^lus^čeoioa uve^dená v n^vu, tej^í za roz^a^u ^při ²3³ a^{ž 2}3⁶ °C.

Příklad 69

Draselná sůl [3⁽(2⁾]-3-[ ^[(meto:^oyimioo⁾[²-[f^eonylme^to^oχ)^yвrbbU^oχ]eaino0u4-tiL^eo^Uyχlecct^yχ]4 вDinol-²-oxo-1-αzeti^dints^fUonové tysel¹^

K roztoku 0,170 mmol tetгabst^yαmmuoiuvé soU (S)-3-αmioo-2-oxu-1-αzetid0ш^sfUonové tyseli^ a ^0,170 mmol b^itanu sodteho ve ² ml me^eylenchlor^ldu se při te^otš ⁰ °C ^př^{ldá 62} /ul ^pyr^idinu a ^0,51 mmol ⁽Z⁾-e^ff--(meloэ^χimⁱoo⁾-²-[⁽[(foyylme^loз^χг)k8rtюn^χlJemioo^l-⁴-taezoly1bcetylchloridu. Po - 40 minutách se reakční směs zředí mseylenchloridem a vodou a přidá se k ní 5,1 ml 0,1M tetrabst^yαвmonlsmtSfáts pufrovanáho na pH 4. Organická vrstva se odddlí, pro^je se vodou okyselenou na pH 2, vodou upravenou na pH 7 a vodou nasycenou chloridem sodným, vysuší se síranem sodným a po filtraci se zahnutí ve vakuu. Zbytek se vlčatí chrornmaooraafí na 10 g siMko^Hu SiícAR CC-4 za poouiií 10* metanolu v mety 16110111^1^ k eluci produktu. *

Tetrabst^yaamuoiuvé sůl se rozpuutí ve vodném acetonu a prolije se sloupcem iontomlniče AG 5OW-^-X2_> (8 mR K⁺ - cyklus). ^po odpaření vo^dy z ^fro^yte 1 a ² ve vatau se z^ká 40 ^{- mg} sloučeni^ uvedené v názvu, taj^í ze rozladu při ¹⁷² a^ž Γ74 °C.

Amlýza pro	c17H16M508®2CÍH20
vypočteno neLezeno	37,84 % C 3,33 % H 37,95 % C 3,30 % H	12,99 % N 11,87 » S, 12,73 « N 11,53 % S.
Případ	70

Dxraselná sŮL (3S-treM)-4-metyl-2-oxo-3-[(fanylecetyl)6BÍno]-1-ezetidÍMulfonové kyseliny

K 420 mg tetoabutilemoniové soli (3S)-3-eminoo4-4netyl-2-oxoo1-eíetidinaulfonové kyseLiny ee při teplotě 0 °C přidá 206 Bg dicyklohexylkarbodiimidu, 153 mg N-hydroanbenzotriasoLu a 138 mg fenyLoctové kyseliny. Reakční směs se míchá nejprve 1 hodinu při teplotě 0 °C a pak 2 hódiny při teplotě místnosti. Vyloučená sreěenLna ee odfiltruje, filtrát ee odpaří ve vakuu, zbytek se rozpustí v 10 ml acetonu a roztok se «filtruje. K filtrátu se přidá 25 al acetonu nasyceného jodidem draselným a 200 ml.éteru. Vyloučený pevný maatriál o hmotnnsti 752,7 mg je tvořen směsí dreeeLné a tetrabutylamoniové soli kyseliny uvedené v názvu. Tento pevný materiál se rozpuutí v 50 ml 0,5M roztoku dihydrogenfosforečronu draselného a roztok se nanese na sloupec pirystyřice HP-20. Slučí vodou a pak směsí vody a acetonu se získá několik frakcí, které se spojí a odpařř. VjtIiětěná tetrabutylamoniové sŮL se rozpuutí ve vodě a roztok se nechá proo^ sloupcem iontoměftiče Dowex 50W-X2 (K* - cykluu), čímž se získá 121,4 mg draselné soli uvedené v názvu. Triturací se sm^£^:í

acetonu a	hexanu se získá 104,6 mg sloučeniny	uvedené	v názvu,	tající při 211 ež 213 °C.
Axwlýza: ]	pro ^2^3^0^.1/2 H2O
vypočteno	4177 9 0 4,09 % H	8,11	« N	9,28 % S	11,32 % K;
nalezeno	41 ,70 » C 4,01 % H	8,07	* N	9,01 % S	11,02 % K.

Příklad 71

Draselná sŮL . [3S- t}al^fa⁽Z) ,4^bete^a]-3-[ [⁽2-emino-4-tioazo^Lll⁽(mrtox^limino)ecr^tll] amino] -4-meeyl-2-JX0-1-szrtidiадufOoϊюvé kyseliny

Roztok 420 mg tetrabutylamoniové soli (3S)-3-eminol4-meeyl-2-oxOl1-8zetieLnsuLfJnJvé kyseliny ve 25 ml dimetyfforaιřmidu se pod dusíkem míchá se 161 mg (Z)-rL.fв-(mr0JXlimiruoJ-2-řMnnJ-4-iezoLJctJvé tyse-iny, 136 mg N-tyddroyУernoOorezolu a 164,8 mg dLcyk^ohexylkarbodiimidu. Směs ee pod dusíkem míchá zhruba 16 hodin, pek se dimetyffrraamid odpaří ve vakuu, pryskyřičnatý zbytek se rozpuutí v acetonu a močovina ee odfiltruje.

X filtiátu se přidá roztok 272 mg (0,8 mami) draselné soli perfluorbutensuLfonové kyseliny v 0,8 mL acetonu, výsadná suspenze se zředí stezým objemem éteru e zfiltruje se. Získá se 325,5 mg surového produktu, který se yyččstí ne 75 mL pryskyřice

HP-20 AG za pouuětí nejprv 400 ml vody a pak 400 ml směsi vody e acetonu (9:1) jeko lučních činidel. Odeedsraí se frakce o objemu 50 ml. Ve frakcích č. 3 ež 10 je obseženo 335 mg produktu. Z frakcí č. 3 až 5 se po trit^ureci se směsí acetonu e hexanu získá 97,3 mg analytického mat^Alu. Obdobnou triturací č. 6 až 10 se získá dalších 90,4 mg pevného produktu.

An^JLýze: pro 0»AAW vypočteno 29,92 » C 3,01 % H 17,45 % N 15,.97 %S 9,74 % K;

nalezeno 30,32 % C 3,49 » H 15,82 « N 13,95 % S 10,45 « K.

MIH spektrum 1,57 (3H, d, J = 7Hz), 3,97 (3H, s), 4,30 (1H, dublet kvartetů, J 7,3 Hz), 4,70 (1H, d, J - 7 H«),

6,95 ppm (1H, a).

Příklad 72

Draselná sůl ^-[^el^^^ébeta] -⁵-^[[(²-amini-49tiezolyl⁾-[⁽¹-difenylmetoχ^ykarbonyl-¹-metyietoxy )irπhlo]acetyl]βmiio]-9-metyl-2-oxo-1 -azet idins ufonové kyseliny

Roztok 1,17 g tetαabutyfaaoiiové soli (5S-trfis)-9-aetyl-2-oxo-5-[ [((linylaltoχy)karbony5]aaino]-1-fZltidiluзulfonové kyseliny ve 95 ml dimetylformamidu se cca 19 hodin míchá s 1,29 g (Z)-2-fmincf-afa-[(1-dflinylrltoxykδrbbOill15matylletoy)iminoj-9-ttθzo0octové tyseliny, 0,9 g N--wdďoзχrbelioOriazolu a 580 mg dicyklohexylkarbodiimidu. Suspenze se odpaří ve vakuu, zbytek se trituruje s 20 ml acetonu, smis se zfiltruje a zbytek se ne filtru pro^je. Filtrát spolu s 2 ml protyvací kapaliny se s^i^í s 898 mg perfluorbutansulfonátu draselného ve 3 ml acetonu s směs se zředí eterem Vyloučený pevný mat^e^iál se izoluje dekantací matečných louhů, trituraci s i . éterem a.filtrací. Získá se 0,91 g sloučeniny uvedené v názvu. Z m^tečn^ch louhů se zředěním dalěími 100 ml éteru získá druhý podíl sloučeniny uvedené v názvu, o hmoonnoti 0,95 g.

P říkl ód 73 ^^draselná sůl [5S-[[3alfa(Z) ,9beta]J -5-[ [(2-fainio9-tiazzOyl)[(1-kαrboxy-1-aelyletoxy)imino]6cetyl]amiio]-9-melyl-2-oxo-Л 5_aZβtidiiLSUlfoiové kyseliny

K suspenzi 190 mg draselné soli [5S-[35ff8(Z),9belaa]-5-[[(2-fainio---i8ZoOyl)[(1-íif mylme toχykarbonil-1-aetyletoxy )imino] acetyl] faini0-9-aeeyl-2-oxo--1.azetidinsuffonové kyseliny v 0,5 ml anisolu se za míchání pod dusíkem při teplotě -12 °C přidá 2,5 ml kyseliny trffuuoroctové, ochlazené ne -10 °C. Po 10 minutách se přidá 10 ml éteru a 5 ml hexanu, výsledná suspenze se 5 minut míchá při teplotě -12 °C, načež se nechá ohřát ne teplotu msinoosi. Pevný meate^! se izoluje odstředěním a dvakrát, se promyje éterem. Roztok tohoto pevného maatriálu v 5 ml studené vody se ihned zalkalizuje 0,9N hydroxidem draseným na pH 5,5 a nanese se na sloupec 80 ml adsorbentu HP-20AG. Elucí vodou se ve frakcích 7 ai 11 (frakce po 10 ml) shromáždí 72 mg sloučeniny uvedené v názvu, která se izoluje odpařením těchto frakcí, trointobilým odpařením zbytku s s éterem. Produkt taje za rozkladu zhruba při 250 °C.

acetonitriiem a trituraci

Annlýze: pro ^C13^H15W2^K2 vypočteno nelezeno

30,51 % C

29,63 % C

2>55 % H

33,00 % H

133,69 %

12,96 %

12,53 % S

11,94 %S

15,28 % K;

12,78 % K.

NMR spektrum

9H), 1,58 (íeuter^bluaooiLd): 1,99 (s, kvartetů, J = 7 Hz, 2,5 ppm (s, 1H).

(1H, d> J = 7 Hz), 9,28 (1H, dublet Hz), 9,97 (1H, d, J = 2 Hz), 9,95

1,22 g draselné soli [5S-[5alff(Z),9bltf]]-5-[[,2aaaiio-9-tiazolyl)['11ídflinylaltoxykarbo]iyl-1-aetylltoxy )imino] acetyl] fainio---atyl--2-oOoi-ezetiíiisuffonové kyseliny se zpracuje shora popsaným způsobem (9,2 ml anisolu, 16 ml trflUooroctové kyseliny, 13 minut při teplotě -15 °C_Z). Chrornaaoorafii na 300 ml adsorbentu HP-20AG (frakce po 90 ml) se získá 999 mg sloučeniny uvedené v názvu (z frakci č. 6 až 9 po shora popsaném zpracováni).

Příklady 79 až

103

Za pouUiti postupu popsaného v příkladu 15 se náhradou (Z)-2-faini--efθ- ([[hydroxy-(flnylaeeooχУffofiiylJaetoэχyiminiO---tifzolyloctové kyseliny kyselinami uvldlnýai ve sloupci I n^ř^íle^i^ujíci tabulky získají sloučeniny uvedené ve sloupci I! této tabulky.

Tabulka

Příklad číslo	I výchozí kyselina	II produkt
74	2-emino-alfe-[[2-(1 ,1-dimetyletoxy )-1 -mety 1-2-oxo etoxy ] imino] -4-tiazoloctová kyselina	hydrát draselné soli [3S(Z)]-3-[[[(2-amino-4-tiazolyl)[2-(1,1-dimetyletoxy)-1-mety1-2-oxoetoxy] imino]acetyl] amino] -2-oxo-1-azetidinsulfonové kyseliny (1:1) tající za rozkladu při 280 °C
75	(R)-elfa-[[ (4-etyl-2,3-dloxo-l-piperezinyl)karbonyl]enino]-4-hydroxybenzenoctová kyselina	draselné sůl f3S(R*)]-3J[[[[(4-etyl-2,3-dioxo-4-piperazinyl)karbonyljamino](4-hydroxy^eny1>acetyl] amino]-2-oxo-1 -azetidinsulfonové kyseliny tající ze rozkladu při 197 °C
76	( + )-alfa- [[(4-etyl-2,3-dioxo-1-piperazinyl)karbonyl]amino] -2-furanoctová kyselina	draselná sůl [3S( + )]-3-[(Xt(4-etyl-2,3-dioxo-4-piperasinyl)karbonyl]amino] (4-hydroxyfenyl)acétyl]amino]-2-0X0-1-azetidinsulfonové kyseliny tající při 169 až 171 °C
77	(R)-alfa-[[(4-etyl-2,3-dioxo-1-piperaziny1)karbonyl] emino]-1,4-cyklohexadienoctová kyselina	draselná sůl [3S(R*)l-3-[][l ,4-cyklohexadien-1-yi£[(4-etyl-2,3-dioxo-1-piperazinyl)karbonyl]amino]ecetyljamino] -2-oxo-1 -azetidinsulfonové kyseliny tající za rozkladu při 185 °C
78	(R)-alfa- [ [ (fe,3-dioxo-4-[(fenylmetylen) amino] -1 -piperazinyl] karbonyl] amino-4-hydroxybenzenoctová kyselina	draselná sůl [3S(R*)]-3-(XC[[2 ,3-dioxo-4- £( fenylmetylen)amino]-1-piperazinyl]karbonyl]amino](4-hydroxyfenyl)acetyl]amino]-2-oxo-1 -azetidinsulfonové kyseliny tající ze rozkladu při 194 ež 197 °C
79	(Z)-2-amino-alfa-[(1-metyletoxy )imino]-4-tiazoloctová kyselina	dreselná sůl [3S(Z)]-3-[][](2-Bmino-4-tiezolyl) -[(1 -metyl etoxy) imino] acetyl]amino]-2-oxo-1-azetidinsulfonové kyseliny tající za rozkladu při 195 °C
80	(Z)-2-amino-alfa-(fenoxyimino)-4-tiezoloctová kyselina	draselná sůl [3S(Z)]-3-[[(2-amino-4-tiazoly1)(fenoxyimino)acetyl]amino]-2-oxo-1-azetidinsulfonové kyseliny tající za rozkladu při 165 °C
81	(R)-alfa-[[Ϊ3-[£(4-hydroxyfenyl)metylen]amino]-2-oxo-1-imidazolidinyl] karbonyl] amino] benzenoctová kyselina	draselná sůl [3S(R*)]-3-[[[[[3-[|](4-hydroxyfenyl)^etylen] amino]-2-oxo-1-imidazolidinyl]karbonyl]amino]fenylacetyl]amino]-2-oxo-1-azetidinsulfonové kyseliny tající se roskladu při 236 °C

24446

Tabu 1 k e pokračování

Poklad číslo

I výchozí kyselina

II produkt ^(R) -al^fa- C[ ^-oxo-J- [⁽ НугШо¹¹me t^y 3.en) amino] -¹ -imids azKdi!⁰¹. karbony1]amino]benzenoctová kyselina ^^-amnooBl-fe-f^ 1 -me^eyl-2-lxl-2- (еыщте^ху )etnxj imnco-^-iezoloctová kyselina draa^e1ná aůl [3S(R*)]^-2 -©xo-^{3 -} tLLt ²-oxo-^-- ^[(4-py rišo^ne t^yl en⁾amino]-¹ -im^azo^d⁰¹¹] karbony¹] amino] ^nytecety] a^ínoj-11aazeidinsulfonové kyseliny tající za rozkladu při 230 °C .

dra^lná ^sů1 Γ3S(Z)]^-3-£[(22-_β ⁱin^l-⁴-tⁱezl^ly^{1) [-i} -9(^1^-^0-2-^(enly11metlxy )etoxy] iminojacetyl] eminn!-²-^©-¹ -azetidⁿiMuioonové kyseliny tající za rozkladu při 110 až 115 °C ⁽2⁾ -2-a^mr^0o-^aifa- ^]( ⁾im.nol-4-taazlloctová kyselina draselná sůl [3S(Z)]-3-[J(22aaiinl-4-tiazolyl )£⁽cykl^entyloty⁾ imLnolacetyljam. 0^^0^04 -a ze^dosul^nové kyseliny tající za rozkladu při 200 °C 85 (R) -aHa-[ [1 -oxo-2- [ [ (f enylme taxy) karbon lj am.no] etyl] amino] benzenoctová kyselina draselná sůl [ЗS(R^R)]-2-l^χl-3-( pe* ⁰¹l^[[^[l⁽(feyylmeαx^y)kerbltyl]amino] acety1]amino]acety1]amino]-1-azeei^пацЗ.Топдоё roz^k1e^du při kyseliny tající za

260 °C

2-ftir&nooctová kyselina .ísi-a-Cta-fure^i^draseloá sůl e c ety1) aιmnol-2-lxo-1 -a zetidinsulfonové kyseliny tající ze rozkladu při 110 °C (R)-alfa· [ [(2-^0-3-(^011-1 -imidezllidinyl)karbony 1] aminolbenzenlctová kyselina .draselná sů (3S-<^-<^oxo^-[[t.^[(²-lxo-3-feoll-1-imidazl1idnnyl)a·rbonyl] 8^^0^8101130^^1] amino]-1 -ezetidOsufoonové kyseliny tající za rozklodu ^při 217 ^až 222 °C (R) -alf a-[ [ [2 -oxo-3- (feo^ylmee^y1) -l-imidazOHdinyl] karbony 1] amino] benzenoctová kyselina draselná sůl ^[З^S(R*⁾]-2-lXl-3СГ CC ^[2-oxo-3-( (Tetylmetyl )-1 -imidazolidinyl] karbony 1] a1nino^l-^feI^olecetyl] am.no]-1 -ezetidOsufonnové kyseliny o teplotě tání 195 až 200 °C .

alfa- [ [ β- (2-jUra nylme tylen)anino]-2-oxo-1 -imidazolidinyl] karbony 1] aminoo-4-hydrorybenzenoctová kyselina (R)-aafa-[[ [3- [ |3-( 2-^^01)-2-propetyllden] amino] -2-^oxo-l -imidazo^ lidin^ kartony¹ amino]^benzeno ctová kyselina draselná sůl ⁽3S)-^--^-[^[[[3-[(²»·

-ftraioylmety1eo)amL·ool-2-lXl-1 -,

-tmita solidný karbony 1] a^no] ⁽4-hydroxrf etnl) acety 1] amino] -2-oxo-1 -ezetidnsufoonové kyseliny tající za roz^adlu ^při 2⁴⁴ °C draselná sůl Dsírf*)] -3^-[[[[[3-[[3-(2-⁽urany l)-2pplppeo^yliden] amino] -2-oxo-l -irnčazoltoinyl] karbony¹! amino] ^nylacetyl] amino] -2-½^¹ 90

24*146

Tabulka pokračován

Příklad číslo I výchozí kyselina	II produkt
90		-azetidOiuufoorwvé kyseliny tající za rozkladu při 195 °C
91	(Z)-2-amnooalfa-[[ [(etylamiioOlcarboityll oxy] imLn3]-4-tiisoloctová kyselina	draselné sůl [3S(Z)--3- [ [(2-amioo-tiazlll1) [ [ [( (Ι/Ιι^™ )karbooy1] oxy] ecetyl] amino] -2—ожо—1 - -azetidOneu-oozrové kyseliny tající se rozkladu při 230 °C
92	(R [ [2,3-dioxo-4-( -eoy lmeey^- -1 -pi-peraHnyl] karbony 1] aHnoobenzeooctová- kyselina	draselná sůl [33(^))-3-^ [ [[2,3-dilxo-4-(feoylmetyl)-1-piperezioylj karbonyl] am.oo] f eo^l>e<^<^t^;^^L] aιninol-2-oxo-1 -azetidOlwu-oonové kyseliny tající za rozkladu při 158 až 159 °C
93	(R-ma-m-t [(4-(1 -metyleeyl )-2,3-dioxo-1 -^^raz^l] kirbo°yl] amioo] benzenoctové k^^^<^^Li^^a	draseloá «ai [3S(r*)] ---[[[[[4- -(1-meeylety1)-2,--dioxo-1-piperael zioyl] karbo°^l] amiooj f <^<^(^;^2L] - amioo] -2-^^-1 -azetidOnsu-oonové kyseliny o teplotč táoí 185 ež 187 °C
94	(Z)-alfa-(netoxylmino)-2-fuaonooctová kyselina	draseloá sůl [-SÍZ-] ^-[[^-furaty1- (metoxyimino ^c^yl] aHno^-oxo-1 -azetidOisufoonové kyseliny tající za rOzkladf při 160 °C
95	(R) -ι1Τ8-[[-3-([( dime tylam0no)me ty len] iúi^o]-^2-o^o-1 -imidezolidioyl] karbony 1]amino] benzenoctové kyselina	draselná sůl [3S(rR))-3-[[ [[[3- [ [(dimety lamino-metyleo]amioo] -2-^^1 -imidezolidinyljkarboolL- пШо^его láce tyl] amioo] -^2-^o^x^o-^1 --zetid0n8Uflonové kyseliny taaící za rozkladu při 195 °C
96	(R)-aafa--[ (3-etyl-2-oxo-1 -imida zoUdioy l ) karboml] amino] benzenoctové kyselina	draseloá ^Ů1 [3S(RR)]-3-[ [[[(3-etyl-2lOXl-1-imidezolidiOlL]karbo0l1]aminol-e0řlecetyl] ^10/1-2-lxl-1-azetid0n8Uf0onové kyseliny tající za rozkladu při 185 až 190 _°C
97	(R)-alfa-[ [[ [ j^-metoxy-eoU -metoxy] karbony 1] amiooj acetyl] amino] beozeooctové kyselina	draseloá sůl [3S(rR))-3-[ [[[[[[(4▼metlχl-eoyl)metoχl]karblnyl- amioo] acety^amino] feoy ^ce tyl] amino] -2-oyl-1--zetid0n8ffOonlvé kyseliny tajn za rozkladu při 268 °C
?8	(R)-alfa- [[ [2-oxl-3-[.[(-eoylmetoχy) karboi°rl] amino']-1 -imidezoHdioy]] karbo°^jl] a^l.no']benze^(^<^<tové tyseUoa	drahná sůl [38^)1-2-^0-3-t [ |[[2-lXl--·-[[faoryrlmetlэyИtartoztyljamioo]-1 -^^ζοΚάΙο^ karbony1] amioo]^^lecaty^amioo]-1-azetid0n8Uf0onlvé tyseliny tající za rozkladu při 175 °C

Tabulka pokračování
Příklad číslo I výchozí kyselina	II produkt
99	(Z) -2-ií inoo-af θ-[(2-^!οο-1, 1 -íiíetyl-2-oxoetOjqr limncO-é-tiazoloctová kyselina	draselná sůl [3(Z)J-3-[[[(2-amino-1 ,1-íiíetyl-2-—x—etoζχτ)iminoO^—eminn—4—“tleaoOy i) a cc ey i] amino] -2-oxo-1-lzttídnnsufOonové kyseliny tející za rozkladu při 210 °C
100	(R)-alfa-[[[4—(1 -metyletyl)-2,3-dicxo-1 -^^reziny^ karbonl] amino] -4-hydioxybtnzenoctová . kyselina	draselná sůl [-S 0^)1--3(^4 -(1 -íetyletyl)-2,3-ííoxo-1 -pipenziny!- tortooyl] amino] ^-tydroxyfe^De čety 1] amino] -2-oxo-1-tzttidOráшfOonové kyseliny tající za rozkladu při 201 ai 203 °C
101	(R)-alfa-[][|]3-( 1 -metyle tyl )-2-oxo-1 ->imiílzoliíi.oyU karbony!.] amino] benzenoctová kyselina	.. draselná sůl [3((^----[[[[З- -(1 -íetyletyl)-2-—xo-1-líiíazo—iМ.оу!] karbo°^1] amino] f eoy leče tyl] í^m^:^co -2-oxo-1-lottidinsufOonové kyselioy tající za rozkladu při 195 ai 200 °C
102	(Z) -2-ami^no-al^(^-^[ [2-(difenylme toxy )-1-metyl-2-oxottpXlJiíinnl-44tiazoloctová kyselina	fraselró sůl [ЗБСг^-З^ ^-amino--4-tilO—ll1)[[ 2-¢íienryllíttoχl)-1 íetyl-2-oxottoχl] iíioo]tcetyl- aminnO -2-oxo-1 -lottidirs^цfOonové kyseliny o teplotě tání 145 ai 150 °C
103	5-metyl-34fθoyl44iSooxθzolkabboxllová kyselina	draselná sůl (О-З-ХС^·^·^^--ftOll-4-S—oxl0—tyl) karbon iIemi.no] -2-oxo-1 -lottidnnsufOon—vé kyseliny tející za rozkladu při 230 ai 232 °C

Příklad 104

Draselná sůl Q33afa(Z) ,4al^fa] -3-[ [(2-ami^o^4-t^t^i^3^(^lj^l⁾ (metosqrÍDino^cetyl] amino] -4-metyl-2-.oxo-1-azetidirsuioonové kyseliny

Roztok 62 mg t.ttraon-butyaмlliilvé soH (cis^-metyl^-ox—---tíino—-1-lzetiíiosulfonové kyseliny v 5 ml dimetyHomemidu se cca 16 hodin míchá s 31 mg (Z)-2-am.io-alae-(πlttlxyimLoo)-4-tiezoloetc>vé kyseliny, 27 mg N-hldroзχrЪ·tnzOrilzolu a 31,5 mg dicyklohexylkerbodiimidu. Reakční roztok se odpaří ve vakuu a zbytek se trituruje se 3 ml acetonu. Vzniklá suspenze se odstředí a kapalný pooíl se smísí s 51 mg perfluorbutansulfooátu draselného. Po zředění 5 ml éteru a filtraci se získá pevný produut, který pdř iíIooraffi ne adsorbentu H0-20AG (40 ml) za pouuití vody jako lučního činidla posty tne ve frakcích 3 ai 5 (frakce po 20 ml) R^d^d^onppo^^ij.vi^^í mateiál. Po odpaření éteru a ^Ηνιηοΐ se získá 23

Analýza: pro ^GioH12^R5°6^S2^K vypočteno nelezeno

29,91 % C

29,30 % C

-,01

3,31

11,,44 % N;

16,66 % N.

mg produktu ve formě hydroskopické pevné látky

NMR (deuterhrnoxid): 1,40 (d, 3H, J « 7 Hz), 3,97 (a, 3H), 4,46 (zdáiLivý pěnití, IH,

J « 7 Hz), 5,37 (d, 1H, J » 7 Hz), 6,97 ppa (a, IH).

Příklad 105

Daselná sůl [3S-[3elfa(Z) ^alfaj^S-^Cz-anLino-M-taazolyDíeetoaylalnojacetyl] -meeyl-2-oxo-l-azetidineulfonové kyseliny

K roztoku 201 mg (Z)-2-aainioalfa-(aetozQljani)-44tiazoloctové kyseliny a ' 153 mg N-hydrozorbeniotriazlomonohydrátu ve 3 nl diaetylfrmaaidu se přidá 206 mg dlcykloheiQlkarbodiiaidu. Smšs se 20 minut míchá pod dusíkem při teplotš mstnioti, pak se k ní přidá roztok 180 mg (3S-cis)-3-aainz-44a·eyl-2-oxo-1 -azetidinsulfcnové kyseliny a 0,14 ml trielylminu ve 2 ml..dimetylfrmamidu (del$S 1 ml dimetyiormiamidu te použije k spláchnutí tohoto roztoku) a výsledná směs se cca 16 hodin mchá. ReelkčnzS suspenze se odpe!*! ve vakuu, zbytek se trituru je s 12 mi acetonu, smis se odstředí a ke kapalnému podílu se přidá 338 mg pβrlluorbutlnвullznátu draselného. Po zředění 10 mi éteru ' a liltiaci se získá pevný produkt, který ctaronalozrθalí na 200 mL adsorbentu H?-20, se pouiití vody jako elučního činidla, poskytne 274 mg sloučeniny uvedené v názvu, ve formé hygroskopické pevné látky. Produkt se izoluje ze spojených.frakcí 18 ei 30 (frakce po 20 ml) OioILOÍzicí.

Analýza: pro C0^H12^M5^O6^!S2^K vypočteno 29,91 . % C 3,01 « H 17,44 % N nalezeno 30,03 % C 3,11 «Н 17,06 « X.

NMR (deuteri^u^<^3^1L^): 1,40 (d, 3H, J a 6,5'Ή), 3,98 (s, 3H, 4,48 (dMe.·*. tripletů, 1H,

J » 6,4, 5,5 Hz), 5,36 (d, 1H, J « 5,5 Hz), 6,97 (s, IH).

Příklady 106 ai 109

Pracuje se analogiklým postupem jako v příkladu 105 s tím, ie se namsto (3S-c cs)-34aainiz.3..4ιatylo2-oxo-4-azetidintuOfonzvé kyseliny poušije (3S-trans)-3-8ainz-4-maty1-24zxz-1-azetidinsulfcnzvá kyselina a namsto (Z)-24lmnio4lll-(aetoэolmni)-4-tilzzloctzvé

kyseliny vždy příslušná kyselina uvedená ve sloupci Z následujícího přehledu. Získeaí ae sloučeniny uvedené v odstavci II tohoto přehledu. Tabulka
Příklad číslo	I výchozí látka	II produkt
106	(Η)4101ι4£[ [3-[(24lUιrlnylaeeylen)4 amino] 424oχz-1-^Ιύβζοϋύ^ΐ] karbon!] aminoo benzenoctová kyselina ,	draselná sůl [3S [3alfa(R*) ^belaU* - 3- [ [[[ [3- [(24LUlronylaotylon)aailOJ 424zχz-1-^Ιύοζοϋύ^ΐΠ karbony 1] lmniZfernl8catyZ] amino] -4^0171-a-oxo-L. -azetidiisuffonové kyseliny, tající sa roskl.edu při 213 °C
. 107	(R)-aafe-{[(4-etl0-2,3-dizxz41-. . -piperaziiyl) karbony!] amino] benzenoctová kyselina	draselná sůl bS-^ellaCRMbet·^ -3-[[[ P(44etyl-2,3-dioxz414piperlzinyD karboityl] amLno] fetylecetyl] amino] 444aetyl424oxz-1 -a se tidiisullz4 nové kyseliny,' tající sa rozkladu při 177 °C
108	(Z) 424aainiz4af a- (hydro^imno) -4, -tiezoloctová kyselina	draselná sůl [M-^allBCZhAtate]]- 434[[(2-вai!Ю444tiesoly)((hydlzχl- ‘

Tabulka pokračování

Příklad číslo

I výchozí látka

II produkt

108

109 (+)-atfa-[(aminooxoocety1)aminoo -2-tiofenoctová tysslina imino)acetyl] amino] -4-maty1-2-oxo-1-azetidirsulOonové tyseliny, o teplotě tání 230 °C draselná sůl [3S-[3alO8(iMbetafJ -3[[[(eminoooooacfyl)amino] -2-tienylacetyl-aninoO-4-netyJ-2-ooo-1-azetidÍMuffonové tyseliny, tající za rozkladu při 135 °C

Příklad 110

Draselná sůL [3S- O3alfa(Z) ,4beta]] -3-f [(2-eminoo-4-tazolyl)[ [1, 1-dimety 1-2-((4-nitroOenpl)metoxy] -2-oofetooy]imnnf]lcetyl]aminf] -4-meeyl-2-ooo-1 -azetidinsulfonové tyseliny

K . suspenzi 0,36 g [3S-tranв)-3-amino-4-meeyt-2-fxo-1 -azetidinsulfonové tys sliny ve 30 ml suchého dimetyOforaamidu se pod dusíkem při teplotě 26 °C přidá 309.yUL tristyaaminu· Zhruba po 5 m.nutách přejde teto směs ne čirý roztok, k němuž se přidá nejprve 0,816 g (Z-^-emr^no-lL^o^-f [1,1 -dimetyl-2-[(4-nt0oofotyl)metoзtr]''·2fOXoetoэy] imino] -4-tiasoloctové kyseliny a pak 0,334 g N-lhtddCfχftbnozfrilZOlu a 0,453 g dicyklfheoylklrbfěiindu. Reakční směs se 12 hodin míchá při teplotě 26 °C, načež se rozpouštědlo odpeiřzí ve vakuu - a zbytek se trituruje s 30 ml acetonu. Po pětiminutovém ráchání se pevné podíly odděěí a k Omrzánu se přidá 3,680 g perOluorbutaMulOonátu draselného v 5 ml acetonu. Po přidání . cca 40 ml se vyloučí areženiňá» která se oddiltruje a vysuččí se ve vekuu. Získá se 1 ,073 g produktu, ve druhém podílu pak 0,066 g produktu. Celkový výtěžek tedy činí 1,14 g.

Analýza; pro ^K<H2° vypočteno . 38,33 % C 3,70 % H ' 13,41 % N 10,23 % S 6,24 % K;

nalezeno 38,30 % C 3,63 % H 13,41 % » N 9,88 % S 5,98 % K.

Pík ladili

Draselná sůL ^elOráZ) ,4alOa]-3-[[(2lamino-4-tiaoolyl) [(1 -kerboxy-1 -msty 1 etooy)iráno] acetyl] lmnnO---metyt-2-oxoo1-8zetiěinsulfonfvě tyseliny (1:2)

A) Draselná sůL [3alOa(Z) ,4alOa]-3-[[(Zeemino-á-tiazolyl) [[1-ěiferyl^etfoykaгbbfnt-1-metyletooy)imino]ac·tyl]lmino]-4-meeyt-2-fxo-1-azetněinsulfonfvě tyseliny

Roztok >50 mg tetrabutylamonifvé soli (ciě)-4-mefyt-2-fxo-3-fmZnoO-118lzfidinшlOf^ nové kyseliny v 5 ml ěnmztyOforaamiěu se zhruba - 16 hodin míchá spolu se 146 mg (ZJ-^-aráno-alfθ-[11ědifeyylme0o:ykarbony-!-mefytetfιottimino]-4-tilZflfctové tyseliny, 73 - ng dicyklohfoylklobfěiimidu a 51 mg N-^^озсоУb^oUdazolu. Reakční směs se odpaří ve vakuu a zbytek se tri turu je se 4 ml acetonu. Suspenze se zOiltruje e pevný produkt se promne dvakrát vždy 2 ml acetonu. Filtrát se spojí s protyvacírá kapalinami a přidá se 113 mg perOluorbutansulOonátu draselného. Zředěním 24 ml éteru se získá pevný ' mazehál, který po trojiááaobném prosti éterem poskytne 186 mg sloučeniny uvedené v náavu.

B) Draaelná sůL [3llOa(Z),4alfa]-3-[’((2-amino-4-taoootyl)[l-kθbOoy-l1-mftylatoot]iinoOacettl]lm.no0-2-meeyt-4-fxo-1-azetiěinsulfonfvě tyseliny (1:2)

Suspenze 186 mg draselné soli [3alfa(Z),4alfaj-3-[r(2-aniino-4-tiazolyl)[(1-difenylmetoxykarbonyl-1 -metyletoxy )imino] acetyl] amino] -4-metyl-2-oxo-1 -azetidinsulfonové kyseliny v 0,6 ml destilovaného anisolu se ochladí na -12 °C a při teplotě -10 °C se к ní přidá 3,0 ml destilované trifluoroctové kyseliny. Výsledný roztok se 10 minut míchá, načež se к němu přidá nejprve 12 ml éteru a pak 6 ml hexanu. Po pětiminutové reakci při teplotě -10 °C a patnáctiminutovém míchání při teplotě místnosti se pevný podíl izoluje odstředěním a promyje se Čtyřikrát éterem· Získá ae 141 mg materiálu, který ae vysuší ve vakuu, rozpráškuje se, rozpustí se v 5 ml vody a roztok se ihned upraví 0,4N hydroxidem sodným nc pH 5,6· Výsledný roztok se nanese na sloupec adsorbentu HP-20 AQ a sloupec se eluuje vodou, přičemž se odebírají frakce o objemu 10 ml· Frakce 8 až 12 se spojí a odpaří se ve vakuu, к odparku se přidá acetonitril a směs se odpaří· Tento postup se třikrát opakuje· Zbytek poskytne po trituraci s éterem 101,7 mg Žádaného produktu ve formě hydroskopické pevné látky·

Analýza: pro C|^Hj ·2K vypočteno 30,51 % C 2,95 % H 13,69 % N 12,53 % S 15,28 % K;

nalezeno 30,11 % C 3,26 % H 13,35 % N 12,12 % S 15,02 % K.

Příklady 112 až 114

Pracuje se analogickým postupem jako v příkladu 105 s tím, že se namísto (Z)-2-amino-alfa-(metoxyimino)-4-tiazoloctové kyseliny použije vždy příslušná sloučenina uvedená ve sloupci I následující tabulky. Získají se sloučeniny uvedené ve sloupci II této tabulky·

Tabulka

Příklad Síalo	I výchozí látka	II produkt
112	(R)-alřa-[ [[2,3-dioxo-4-[[(fenylnetoxy lkarbonyl] amino] -1 -piperaziny 1] karbony 1] amino] benzenoctová kyselina	draselná sůl fenylmetylesteru [3S-[3elfe(B*) ,4elfeJJ-[4-[ ([2- [(4-metyl-3-oxo-1 -aulfo-3-a zetidiny 1) amino]-2-OXO-1 -f enyletyl] amino] karbony 1] -2,3-dioxo-1 -piperaziny 1] karbanové kyseliny, tající za rozkladu při 191 °C
113	(R) -alfa- C [ [ [(2-furanylmetylen) amino] -2-oxoimidazolidinyl] karbony 1] amino] benzenoctová kyselina	draselná sůl [3S-[3alfe(R*),4alfe]] -3-[ [[ [ [3-[ (2-furanylme ty len) amino] -2-oxo-1 -lmidazolidinyl] karbony1]amino] f enylacetyl] amino] -4-metyl-2-oxo-1-azetldinsulfonové Kyseliny
114	(R)-alfe-[[(4-etyl-2,3-dioxo-1-piperaziny DkarbonylJ amino] benzenoctová kyselina	draselná sůl (3S-[3alfa(R*),4alfe]J-3-[ [ [ [(4-etyl-2,3-dioxo-1 -piperaz inyl) karbonyl] amino] fenyla ce ty 1] amino] -4-metyl-2-oxo-1-azetidin~ aulfonové.kyseliny

Příklad 115

Draselná sůl [3S-[3alfa(Z) ,4alfa]] -3-[f(2-amino-4-tiaeolyl) [(l-karbo^y-l-metyletoxy)iminojacetyl]amino]-4-metyl-2-oxo-1-azetidinaulfonové kyseliny (1:2) ^A) Draselná sůl ^S-^al^CO ,4β1ι].]-³-[^-.^eyylmeto^karbo -1-^'γ1β!ί^Umino] ecetyl] amno]-4-metyУ-2--xo-1-azttleintu10on-vé kyseliny

K roztoku 440 mg (Z)-2-erino-61ft-[11-aarboχy-1-retyletoχy)irino]-4-teazo0octová kyseliny a 153 mg ronofyУrátu N-tyůгoэqУetnz-tiez-lu ve 3 ml direУy1fon11midu se přidá 206 mg dicyklohtχylkerb-diirieu, směs se v dusíkové 30 minut míchá při teplotě '«^s^i^^ost., pak se k ní přidá roztok 160 mg (9S-cit)-9-arino-⁴-meeyУ-2--xo-1-azetieinsulfonové kyseliny a 0,14 ml trieУyaarinu ve 2 ml direУylfmridu (další 1 ml eiretyl1ormtridu se používá k spláchnul shora uvedeného roztoku) e výsledná směs se cca 16 hodin míchá. ReeltSní směs se odp8ří ve vakuu, zbytek se trituruje s 12 ml acetonu, suspenze se zHltnuje a pevný malertá! se pro'je dvekxrát vidy 3 П acetonu. Filtrát se spooí s promývacími kapalinami a přidá se k němu 338 mg perfluorbutantulf-nátu draselného. Po zředění 30 ml éteru se získá pryskyřičnatý pevný pro^i^U^t;, který pozvolna ztuhne. Tento pevný maťá! se oden^uje a pro^je se éterem. Získá se 656 g sloučeniny uvedené v názvu.

B) Dres sůl [3S- 3θl¹t(^Z),4elfe^]]9--[[(^emmioo-4-t^ezooУⁱl)¹(1-keг^-o^yr-1-íttyleto^χyi^rl^no] ecety!^] 1mlnó]-⁴-me^ttl-²--xo-¹-ezetidirs ufonové tyseliny

Suspenze ⁶5⁶ mg .'sel' soH [3S-[93lfa(Z).41^)-³^ ((2e8íinoo44tiezo^0ly)^[(1-eitenylrtt-xykarbornУ-1-r®tylet()xy] lrino]acetyl] tmino] -4-retyl-2--x--1 -azttedinsu1fonové kyseliny ve 2^,3 ml .eetHovaného se ochla.í nt -¹² °C a přidá se к ní ¹1^,5 ml ť^oooo^ově tyseHi^^- pře.em ochlazť nt -1⁰ °C. Výslé.ný rozt^ se ¹5 minut míc', nt^i se k němu přidá nejprve 46 ml éteru a pak 23 ml hexanu. Po pětiminutová reakci při teplotě -¹⁰ °^C a patn^áctirinu^-ovér míchání při teplot místně! se pevný ma^elšl odentruje a promuje se éterem. Získá se 457 mg velmi hygrosko^ické pryskyřice, která se rozpuutí v 6 ml studené vody. Roztok se o^i^i^íí^,^S upraví 0,4N roztokem hydroxidu draselného nt pH 5,6, nanese ae nt sifupec 200 ml prystyřice HP-20 a tifuptc se vysývá vodou, přičemi se odehráli frakce o objemu 50 ml Získá se 239 mg sloučeniny uvedené

Frakce 7 tji 11 se spoj t iyoOillzuSí se. formě pevné látky.

v názvu, ve

Arnilýze: pro C₁₃H₁₅O₈1^S₂K₂.L/2H₂O vypočteno 29,99 % C nalezeno 29,94 % C

3,10 % H

3,30 % H

13,45 % N,

13,30 % N

12,32 % S;

11,93% S.

NMR ^^^ΓΐυίοΌ:

= 75 Hz), 1,46 (s, 6H), 4,48 (dublet tripletů, 1H,

1,44 (d, 3H,

J - 75, 5,5 Hz), 5,34 (d, 1H, J = 5,5), 6,96 ppm (s, 1H)

Př í k 1 t d 116

Draselná sůl (3S-trene )-3-[ [(2-arino-4-tiez-lyl)oxotcttyl] 1minn]-⁴-metyУi2-oxo-'-azetieinsulfonové kyseliny

K roztoku 1,85 g dif eny HosHny! chloridu v 15 ml suchého diretylfomIaridu, ochlazenému v chladicí lázni tvořená ^dem v metanolu ne -¹5 °C t^ž -²⁰ °C se ρΗ.ά ^{2,14 g} soH (2-atino-⁴-tiaz-lyl)gУy^xylC)vé kyseliny s tгteУi1mminer· Po půlhodinovém míchání se k studenému roztoku smíšeného tUtydridu přidá roztok 1,08 g (3--^1^)-3-8^^-4-^ eyl^-oxo-1-azttedilSϊu1-nn¢)vé kyseliny t 1,92 ml trieУya8Dlins v 5 ml suchého di^m^itylfom^e^midu a reekční směs se ²- hodiny míchá při teplotě 5 °C. se odpaří ve vakuu, tmavě zbarvený ztytek se r-zpuutí ve vodě a chr-míat-2afuje se nt sloupci 200 ml prystyřice Dowex 50 X 2--ДО (K⁺ - cyklus). ^oupec se v^ym^^<vá vodou, přičemⁱ se odďrají frakce o objemu 15 ml· Z frakcí 13 ei 27 se získá 3,37 g surového produktu, který se chroιmto-ge1iuíe nt sloupci 200 ml prystyřice H?-20, za poouití vody jako ního činidle.

Odeeíralí se frakce o objemu 15 nl. iádtný produkt je obsaien ve frakcích 18 ti 26.

Odpařením vody ve vtkuu se získá sloučenina uvedená v názvu, ve formě aroffníhf prášku.

Analýze pro (372,42) vypočteno 29,02 % C 2,44 ·% H 15,04 » K 17,22 % S 10,50 % K;

nalezeno 28,87 % C 2,62 % H 14,85 « N 15,09 « S 10,8^1 % K.

P ř í · k 1 ad 117

Trifluorecetát drairalrá soli [3^S(R*)] -3-f[ [(eminoacety lýHno] fenylacetyl] eeinoJ-2-oxo-1-azetidirwulfonové kyseliny (1:1)

Odstraněním chrámcích skupin z draselné aoll [3S(R)]-3-[[[[CÍ[(4mwoojýrfei!yl)metoxr]kerbony 1] amino] ecety 1] amino] feny leče ty 1] emÍLio]-22oxoo1..ezetidinsulfonové kyseliny (viz příklad 97) se použití trifluoroctové kyseliny e enLsolu se získá sloučenina uvedená ' v názvu, tající ze rozkladu při 165 °C.

Příklad 118

Draselná sál [3S-[3elfa(Z) ,4beteJ] ^-[[^-amino^-tlezolyrl^ [^^Тепу lmetoiy)-2-oxo] tooyJirnino]ecetyl] jminn]---mltyl-4-oxo-1-esetiSiuellfonové kyseliny

Pracuje se analogický postupem jeko v příkladu 105 s tím, ie-se nairtsto (Z)-2-emino-elfa-(metooyiiinu))4-tlezoloctové kyseliny pouHje (Z-2-emii^noael^i^-^[[2-(difnryrlmetoxy)-2-oxoetoxy] imino] -4-tiazoloctová tysBlina ne (3S-cif)-3-eliuo-4-lefyУ-2-oxo-1-asetiSiueulfonovou kyselinu ee nejprve působí trtetyeaminem. Získá se sloučenine uvedená v názvu, tající ze rozkledu při 155 ei 160 °C, ,

P ř í k 1 a d 119

Dvojdrese^á sůl ^[3^S [3el^fe^(Z) ,4Ье^]]-³-[^[ [(kertooyyetoujrHiiinon^]22afiюu0-tiaez0yl)acet^yl] jDiiюO---*lltyl-2-oxo-1-azetiSiuellfouové kyseliny

Odstraněním chrámcích skupin z draselné soli [3S-[3álfa^^beta]] -3-[[(2^-^i^zí^uo-4-tiazolyl)(22-dlfnenylmetoxy)-2-ooeetoyyilmino] ecetyl] emiLlo]--2lt^yl--40xoo1--sefiSiusifonové kyseliny (viz příklad 118) ze pouHtí kyseliny tri^fH^^i^^ citové e e^soU se získá sloučenine uvedená v názvu, rozkláddjící se při teplotě nad 250 °C.

P ř í k 1 a d 120

Draselná sůl (S)-3·— [ [(2,6-Sichlor-4-pyгiSinyl)tic] ecety j amino] -2-ooo-l-jZftSdUn8ulOonové kyseliny

Acylací tetrabutylemoniové soli.(S)-3-fliuo-2-oxo-1-8zetiSinsllfouюvé kyseliny 4-uitrolfuylfstfrfn [(2,6-Sichlor-4-pyridinfl)tio] octové kyseliny a . následujícím působenu pfrlllorbutjnaulfouátu draselného se získá sloučenina uvedená v názvu, o teplotě tání 212 až 214 °C.

P ř í k 1 a d 121

Sodná sůl [[l-kaιrbo:or-1-uftylftooylijinlo] acetyl]amlno] -2-ooo-l-jZftSdUn8Ulfonové kyseliny (1:2)

Z tetrj^but^yjθloniové soli [3S(3))J-3-([(2-jmLn---ttaeo0yУ)l[[2-(SlfeIylftoχ>-1,1-Silefyl-2-oooftoχy]ilino]8cet^yl] jmiiu]--2oxoo1-jzftisinsulfonové kyseliny se se pouHtí ' trifuuoroctové kyseliny 8· fuisoll odětěpí.chránncí skupiny. Po konverzi působe!· vodného hydroxidu sodného na dvojeodnou sůl a po vypištění chrómeeoogaaií na adsorbentu HP-20 ee získá sloučenina uvedená··v názvu, tající ze rozkladu při 185 °C. '

Severografia, n. p., MOST

Cena 2,40 Kčs'

P ř ί k 1 e d y 122 až 125

Pracuje se analfrickým způsobem jako v příkladu 15 s tím, že se oamísto (Z)-2-aninf-alfa- [[^eedfο:^y((^eoly^Llíetfοy)^lftf^Oxy^l]] íetfοe.^] 14-titzol^ρctov^{é k}y8elⁱo^e-pouUžja vžd^y přísluSoá kyselioa uvedeš ve sloupci I o^í^s<^(^u^ující tabulky. Získaaí se produkty uvaeané ve sloupci II této tabulky.

Tabulka

Příklad číslo

I výchozí látka

II produkt

122

2,6edíme‘]oοχbenzoová kyselioa dyaseloá sůl (S)-3-[(2,1edimatfοyeenoofeLamino] ‘--20fOo1 -a2etieiotulfooové kyselny, tající zá rozkladu při 180 °C

123 draseHá ^sůl -3( (Ζ)]-2-[ [^artooM(Z)-2-aíinOf1afa- [ [4·^!^^!!· íetfзοe)-4-oοfeuto:χe]iíinOf1-1tiazol- -naazoly 1) [ [4-eifθryllíatoοy )-41·fοfoctová kyselioa butoxy] i^mi^o^o] acetyl] amioo]-2-oxOf1-azetidOш^ulfonfvr kyselioy, tající za rozkladu při 125 až 130 °C

124 ²- - -⁽fao^ylía^tfχy ^arto^^ amioo ]metyl] benzoov^á tyselioa

125 alfa-^{- [} [5-^^0^-2-⁽4-1^1^1-¹ - -pipere zioy1)pyrido[2,3-eepy yimidin-ó-yl] karbooy 1] amiooj benzenoctová kyselioa erataloá sůl (S).12-fX0f1-[[22[[[(feoylmetoxy ^^^1] amin] metyl] e·nzofe] amino]-¹ -azetid^su^ooc^ Icyeehoy^, tající ze roz^kla^du při 2^5 °C ^dгatelo^á sůl ⁽³S)-3-^[[^[[[1^hh^edУfO^y-²-(4-1frí y-1 -pipera ziorl) pyrido -2,3-d] pyrimidio^-yl] ^kar^boo^y 1^] e^Loo] feitylece^t^y^ll^] aIaino]-2-1fxοo¹ -azatid^On8U^1fonov^r kyselioy, tající za . rozkladu při 265 až 270 °C

PPíkl ad 126

Dvo^rasel^ sůl ⁽traos ,Z)-3-[ t(2-aíioOf4-tiazo^]yl^{) [(l}-kвeboο^y-^--íaty^ae^foзχⁱiπLiΩo] acetyl] amioo]-4-θtyl-2-oοo-11·azetidOo8u1foΩovr kyselioy

A) Dvojdyaseloá sůl (traoSjZ)-3-[ [(-aaíiof-4-tazfoeyl(11d-daOenílaeOοeykarefneL-1-íeayeetf^χe)ⁱíiof]acetyl] amaoo]4--etyl-²-oοo-¹-azat^ed^On8U^1fonov^é tyseiaoy

0,55 g (trant)-3-aíioo-4-atel-2fOOf-1-azetedOt8u1fooovr kyselioy e 335 mg áriety!emiou se rozpuusí v 50 ml suchého eimety1Ooraamieu a k roztoka se za !cháoí při teplouš 0 °C přidá oejprve 450 mg íydroзχbeaozOriazolu a pak 0,69 g eicekloheχelkarbfdiiíidu♦ ^Zhru^ba ^po Settn^rctíhod^Ooovém !chéní při teplotš 0 °C se tanka evakuuje a к pevoiému zbytku se přidá 25 ml suchého aceton. Směs se zliltruje a k liltrétu se přidá oejprve 0,94 g par1lufreutansul1onátu draselnéhf a pak 100 m éteru. Po jednohodlnovém stáoí při teplotě 0 °C se pevoý produkt ]^de1ltruja, prornyje se éterem a se ve vakuu.

Získá se 1,58 g slfučenloy uvedeoT v oázvu.

B) DvojdyM^oé sůl (traos ,Z)-3-[[(2-eíioOf1-tiezo^]yl⁾ ^-^rtoix-¹-metyle tony )líloofaae^ay^el amino j4-e^ayl-2-oxo-1 -aze^aedO1tul1fonovr kyselioy

244146 . 42

K suspenzi 1,31 g dvojdraseloé soli (tran8,Z)-3-[[(2-amino-4-tlezolyl)](1-difenylmatoxykarboiol-l-iiietyletosqr )inino]acatyl] azinoO^-etyl-t^oxool -azetidiosulfooové kyseliny v 10 nl znisolu se při leplolě -15 °C přidá běhen 10 nimit 5 nl tyseliny Orifluoroclově. Po dvouhodinovém ráchání při leplolě -10 °c se oíská čirý roolok, k něnuž se při leplolě -30 °C přidá 80 nl suchého éleru. Vyloučená sraženina se ldfLlOiuje, rozmíchá se s 5 nl vody, hodnota pH se při leplolě 0 °C nastaví 1N hydroxiden draseliýn na 5,5 a sněs se ofiltruje k ld8Oranění nezreagovaného výchozího naaleiálu. Fillrál se chronaaooprifuje na ad80ibenOu HP-40 za pouHtí vody jako elučního činidla. tyioflisací se oíská 185 ng sloučeniny uvedené v náovu, lající oa rookladu při 160 °C·

Příklad 127

Draselná sůl CCS(Z)]-[‘[(24zminol4-tizol^yl) [(44kydrooy-4-oo:obuOooy Нш1оо]асе^1] zmino0-24ool-1-zoeOidlosllfonové kyseliny

Odstraněnín skupiny o draselné·.,soU [3S(Z)]-3-[[(24znino-4-tiazolyll[[4-(di4 fenylnetloy)4.4-ooobuOloУ] anino] tgtooo-l taxeUŽ!!™ ufonové kyseliny (vio příklad 123) oa pouHtí Oiifluoioctové kyseliny a anisolu se oíská sloučenina uvedená v' názvu, lající nad 200 °C.

Příklad 128 (S)-3-[[4-a8mlnonetll)belOlylj ^Ппо] -4-4l0ll-zzetidiosllfonové kyselina ve forně vnllřií soli

Odstraněnín skupiny o draselné soli (č)44t·oo:ot3-[42-[[[(lll!nlmetp0l)kaibolnЦ]eráno] ne tyl] benzoyl] ará.nq]4 1tezeOidiшшfOonlvé kyselily os poůžití plynného vodíku, paladia na unií a kyselily chlorovodíkové, se oíská sloučenina uvedená v náovu, o leplolé láli 162 až 165 °C.

Příklad 129

Draselná sžl (S )43-[[](24(4^^11-1 ipiperaoloy! ^-hydrooypyrido [2,3td]pyřinidin-6-yl] s karbonyljzвnnll-4-ooOol-zoelidiOLSUlfonové kyselily

TeOizbuOylanoniová sžl (S)43t^E^nLno-2t^ooot^14zoelidiosufOoolvé kyseliny se nechá reagovat s 2-(4-foiml·-14pLpeieoiйll)-5-tydiOoy-6-f(4tnLLirfeonool)keibornllpyrido(2,3-dlpyrinidinen a pak se na produkt působí perfluorblOensulforάten draselrýn v zceOlnu. Získá če sloučenina uvedená v náovu, lající oa nokl^u při 290 °C.

P ř i k 1 a d 130

Droodraselná sžl □S-treos^elfa-K 44-nely4-4o0l01lsluf0l)зЗ-aeetiOinye)enOoo]kiгbolll] beozenoolová kyselily (3S-Oians)t3-amiю-4-neeoll2-oxool··azetLdinsllfonvá kyselina se nechá reagovat s·zlLfa-keirboз^l)bol!zεθoaceOl1chloriden a . ne výsledný prodlet se pžsobí liielyZθm0nen a peifluorbulensulfonátιm draselný n Získá se sloučenina uvedená v náovu, lající oa rookledu při 147 °C.

,P'ř í k 1 a.d · 131 . Draselná sžl [3(-[3alfa(Z),4bela]]-3[[[(4aaπliOl-4-teθlllll)(ello:]Linill)ace0ll]amioo]-44Clklokeзorl-240oo-14azeOidiouulOonové kyselily

0,45 g (3S-Oiana)434aminoo4-‘cylloheeoll2-oxool18zetldilsulforllvé kudlily se rot pussí ve 30 ml suchého dimetilfomnamidu a 0,12 g triel-laminu. Jata^ile směs přejde za míchání na čirý roztok, přidá sa 0,2 g (Z)---eiioo-1lf1-(istfoyiiino)-4-tiazoloetové kyssliny, 0,16 g hydrou hbanzftiizolu i 0,42 g dieiklohioy 1)1^0011^^. Reakční směs sa 48 hodin míchá při teplotě místnost, pak sa vyloučená mofovina oddlužuje i rozpouštědlo sa fdppří va vakuu. 'Ztytsk se rozpuutí v 10 ml acetonu i k roztoku sa přidá 0,41 g perllufrbutaosullonátu draselného. Po přidání 50 ml éteru se vysšřáSť sloučenina uvedená v názvu, která se oddlužuje i podrobí sa ehrommlofrelli na sloupci idsorbsntu HP-20 za pouuití směsi vody a acetonu (9:1) jikf elučního činidle. Získá se (po lyofilizaci) 0,36 g produktu ^f t^lftě tání 200 ai 205 °C.

P Pík ) a 11 32 ^Dvofⁱгaselo^á ' sůl [3S- paWi^^bst¹ -3-^[( ^2-a^^mLn^-^^-^-^i^:ⁱez^l^^l^l^l) ^-kix^ox^-meSylsto:⁰¹)iminf] 1eetyl]1iioo]-4-e1k1fhsDorl---fOf-1-1ZstidÍn8U1fonové kyseliny

A) Draselná sůl [^3č-^[3al¹1^(Z).,4^bete¹]-³-^χ[’(^-1aπliíf-4-t¹azolyl^y1(^dL1^s01nⁱlatfoз¹k1r^boⁿ1-1-metylstfoy)iminof1eetyl]1iioof-4-e1klohso^yl---ooo-1-izstidnnsulfonové kyseliny

0,2 g (3ič-tr1ot)-3-1miof-4-eyklfheзo^r11----fxo-1-1zstidnn8Ulfonové kyseliny se za míchání rozpuutí ve 30 ml dimetylamidu i 0,09 g treel-laminu. Přidá se 0,30 g (Z^-bíIío-alfs«[((1-dS0βnylatfoзykclrbfoyl-1-metylstfOl)iminof--4-tl8Zoloetové kyseliny a 0,33 g dicyklohexylkarbodiimidu, a v míchání při teplotě místnoosi se pokračuje jeětě 12 hodin. Vysráiená močovina se oddlUzuje i matečný louh se odppří k suchu. Olejovitý zbytek se rfzpustí v 5 ml acetonu, k roztoku se přidá 0,3 g peгlluorbut1otullfnátu draselného a směs se za míchání ^lije ^df ¹⁰⁰ ml éteru. Vyssáži.se draselná sůl [^-[.^lfl^^áhe¹^]-3-[ [^-iminn-f-Uoiol⁰¹¹-)^ Ιι-Η¹ eny ..metfo^arhon¹ L-¹ -melylsto^Hmi n^f] acet^y Г^^ооЦ^-e1k1ohs:ιofl---oof-1-1zstidnnвй1fínoVé kyseliny, která se oddllt^ji. Výtěiek činí 0,61 g.

B) Dvofdrissl^ sůl [3S-[ 3alli(^Z) ^bete^ -3- ^[((2-1iinOf-4-i1zolyl⁾ ^-karto^-n-meS^eto⁰!·i^minf] ae<^1^^^l] amino] -4-ciklohsoyl-2~oof-1 -1zstidnnsu1fonové kyseliny

0,61 g draselné sofi 1(^d-lSfeiylmetfoy)ιγ6οπ^ο1-¹ -ieSylsto:^oyyi^mLoo]s¢etylIs^mno^f-4-c^yklohβJ^or¹-^—-ooo-! -1zatidⁿnзu^1fonové tyselin¹ sa sus^nduje v 6 ml miso!^ suspenze se ochladí na ^5 °C a za míchání sa ^k ní přikope 5 ml trliufOfoetové kyseliny. Shon uvedená teplota sa udriujs jeětě 1 hodinu, načai sa si°.žl na -3⁰ °^C a ^k směsi sa pUdá ^khrubi ¹⁰⁰ ml suchého éteru tikovou r¹chlofS^t, aby tsplfti nepřestoupila -I⁰ °C. Vyerá^ná sloučenina sa fd^ltruje a ehromio^efuje sa na pirietylřei HP-20 sa ponžii! sm^t^^ vody a acetonu (9:1) jako elučního činidle. Získá sa ^0,3 ^g s.oučenin¹ uva^dané v názvu (^pf tyffilizaci^ tající za rozěěu při ¹¹⁰ i^{ž 120} °C.

P ř í k 1 a d 133

Draselná siŮl ^-UoI¹⁴ 4beta)^] -4-e^lfhen⁰¹-³^ ^{[ [ [ [}3- ^-tti^nylmetyle^ amino] -З-ooo-¹ -imii1zfli^diz¹l]¹rb^f)o¹i] amino] ^nyliest¹¹] imine^j -^oooH-izstidtasuKonové tyselin¹

0,1 g (3S-tr 10^-3^100-4^1)1^0X0 l-2-fOf-1-izstidnnsulf o nové kyseliny sa za míchání rfzpvusí ve smisl 30 ml suehéhf iimet11fomlamiiu i 0,05 g trSel-laminu. Přidá sa 0^,14 g([[ [ (--1Uιг80^yliet¹1so⁾1minof-^--fxo-¹-i^m.ⁱ1zoliⁱloyl^]keг^booyl] irnino^flenyloctfvé kyseliny, 0,06 g h1^droзo1bnoz0ri1zolu i 0,17 g diciklfhsxylkirbfdiimidu, výsledný roztok sa 5 dnů míehá při teplotě mstnofU., ničai sa rozpouštědlo fdppří va vakuu. Odparek sa rozpustí v 10 ml acetonu i vysřáiená močovina sa oddllt^ji. Matečný louh se rozmíchá i 0,15 g ier11Luorbut1osul1ooátu draselného i zředí sa 50 ml éteru. Sríisnini se fddlltxuje i ctaxfmaltfgefujs se na prystylřei HP-20 zi ^^v^uíL^ií směsi vody i acetonu (9:1) jako elučního činidle. Pf lyffilizaei se získá 0,14 g produktu tajícího zi rozkladu při 195 ai 200 °C.

I

Příklad 134

Dreyelná sůl [3S-[3alfa(R*),4beta]]-4-cyklohexyl-3-[[3-(4-etyl-2,3-dioxo-1-piperazinyl)-1,3-dioxo-2-fenylpropyl]amino]-2-oxo-1-azetidinsulfonové kyseliny

OJ g (3S-třena)-3-amino-4-cyklohexyl-2-oxo-1-azetidinsulfonové kyseliny se rozpustí za míchání ve 30 ml dimetylformamidu a 0,5 g trietylaminu, přidá se (R)-alfa-[f(4-etyl-2,3-dioxo-1-piperazinyl)karbonyljamino]benzenoctová kyselina, 0,06 g hydroxybeniotriaBOlu a 0,17 g dicyklohexylkerbodiimidu, в reakční směs se cca 16 hodin míchá při teplotč místnosti. Rozpouštědlo se oddestiluje ve vakuu a olejovitý zbytek se rozpustí* v 10 ml acetonu· Vysrážená močovina se odfiltruje, matečný louh se rozmíchá s 0,15 g perfluorbutansulfonátu draselného a zředí se 50 ml éteru· Sraženina se odfiltruje a chromatografuje se na pryskyřici HP-20 za použití směsi vody a .acetonu (9:1) jako elučního činidle· Po . lyofilizaci se získá 0,15 g sloučeniny uvedené v názvu, o teplotě tání 175 až 180 °C·

Příklad 135

Draselná sůl (trans ,Z)-3-[ [(2-amino-4-tlazolyl) (metoxyimino)acetyl]amind]~4-etyl-2-oxo-1 -ezetidinaulfonové kyseliny

Pracuje se analogickým způsobem jako v Části A) v příkladu 126 s tím rozdílem, že ee (Z)-2-amino-alfa-(metoxyimino)-4-tiezoloctová kyselina použije jako.výchozí materiál namísto (Z)-2-amino-alfa-[(1-difenylmetoxykarbonyl-1-metyletoxy}iminq]-4-tiazoloctové kyseliny· Získá se sloučenina uvedená v názvu, tající za rozkladu při 190 °C.

Přikladl 36

Draselná sůl ( + )-(trans)-2-oxo-4-feny1-3- [(fenylácetyl)amino]-1-azetidinsulfonové kyseliny

A) Tetrabutylamoniová sůl (♦)-(trans)-2-oxo-4-fenyl-3-[(fenylacetyDamino] -1 -azetidinsulfonové kyseliny

К roztoku 52 mg N-hydroxybenzotriazol-monohydrátu a 46 mg fenyloctová kyseliny v 0,3 ml dimetylformamidu se pod argonem při teplotě 0 °C přidá 70 mg pevného dicyklohexylkarbodiimldu· Chladicí lázeň se odstraní a výsledná směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti· Po zředění dalšími 0,3 ml dimetylformamidu se přidá nejprve 75 mg pevné (*)-(trans)-3-amino-2-oxo-4-fenyl-1-azetidinsulfonové kyseliny a pak se přikape 0,05 ml trietylamlnu· Reakční směs se 23 hodiny míchá při teplotě místnosti, pak se zf11truje a filtrační koláč se promyje dimetylformamidem. Filtrát se vnese do 20 ml 0,5M roztoku dihydrogenfosforečnanu draselného (pH 4,5), směs se promyje třikrát vždy 8 ml etylacetátu (extrakt se odloží) a přidá se к ní 105 mg (0,31 mmol) tetrabutylamonium-hydrogenaulfátu. Výsledná směs se extrahuje třikrát vždy 15 ml dichlormetanu, extrakty se promyjí dvakrát vždy 15 ml 10$ roztoku chloridu sodného a 10 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, a vysuší se síranem sodným· Po filtraci, zahuštění ve vakuu a záhřevu ve vysokém vakuu na 32 °C se získá 165 mg olejovítého materiálu, obsahující zhruba 40 % Žádané sloučeniny a 60 % dimetylformamidu·

B) Draselná s&l (+)-(trans)-2-oxo-4-feny1-3-[(femy18četyl)amino]-1-azetidinsulfonové kyseliny

К roztoku tetrebutylamoniové soli (+)-(trans-2-oxo-4-fenyl-3-[(fenylacetyl)aninQ] -1-azetidinsulfonové kyseliny v 1,5 ml acetonu se přidá 41 mg (0,121 mmol) perfluorbutonsulfonátu draselného. Po zředění 12 ml éteru se získá sklovitý materiál, který po trituraci s éterem poskytne 43 mg pevné látky a obsahem cca 20 % nečistoty obsahující tetrabutylamoniový zbytek· Tato pevná látka se rozpustí v 50$ vodném acetonu a prolije se sloupcem 1 ml iontoměniče Dowex 50W-X2 (K* - cyklus).

Po odpaření rozpouštědla se získá pevný pгodeUt,-který se promde acetonem a hexanem, °C a vysuší se ve vysokém vakuu při teplotě ⁶⁰ 15 mg.

Výtěžek sloučeniny uvedené v názvu činí

Analýze: pro C^H^^NgO^S.K vypočteno nalezeno ,23 X C

50,44 % C

3,80 % H

4,20 % H

7,03 %

7,01 X

8,05 % S

7,59 % S

9,81 % K;

9,40 % K.

P říkl d 137

Draseln^á sůl ( + )-(trans,Z)-3-[ [^-amino-é-^tlazolyl)(rneoo^imd.nojacetyljaminoo^-oxo-feny1-1 -azetidnnsufoonové kyseliny

K roztoku 52 mg N-tydrooy у benzole zol-hydrátu a 69 m )Zl-2-amioo-tlfa-(metoxtimiool-4-tiozo0octové kyseliny v 0,3 mi dimetyfoomiamidu se při teplotě místnooti pod argonem přidá 70 mg pevného eictklohexylktríodiimieu. Výsledná směs se 1 hodinu míchá, načež se k ní přidá nejprve 75 mg pevně )+l-t08nn8)---aπlino-2-oxo-4-feotl-1-8zeiei0tuuf0onové kyseeiny, a pak se k ní přikape 0,05 ml trietyaaminu. Reakční směs se 23 hodiny míchá ^při teplotě místnooU^, pa^k se z ní ve vysokém vakuu ^při teplotě ³⁰ °^C odppří tometylfoirapmid, zbytek se triuuruje a 2 ml acetonu a směs se zfiltruje. Filtrační koláč dvakaát vždy 3 ml acetonu a k fiiraátu se přidá 86 mg aerfluoríutaotulfooátu Zředěním 10 ml éteru se vyloučí patskyřičnatý mateerál, který po triturací, nem a hexanem a vysušení poslkytne mg pevné sloučeniny uvedené v názvu.

se promyje draselného. proimtí acetoAnalýze: pro C5^I^1^^5^O6^S^2'^K vypočteno nalezeno

40,26 X.C 38,60XC

316 X H

319 XH

15,65 X N

15107 X N

14,33 XS 8,74 % K;

13,87 X S 7,5 % K.

P říkl d 138

Draselná sůl (+)-(cis,Z)-3- [[)2-amioo-4-ttozotyl)mmetotyim0no)acetylt8mino] -2-oxo-4-(2-fentl-etentH-i-azetidinsufoonové kyseliny

K roztoku 68 mg , )Z)-2-amino-θlfa-((metoχtKncO-4-tiazoloctové kyseliny a 51 mg N-h^<^jrox^l^(^r^2^oot*L^e5^olLm^onoh^<^3rátu ve 2 ml dimetyHomiamidu se přidá 69 mg dicykloheztylkarbodiimidu. Výsledná smt - se 30 minut míchá pod důsíkem při teplotě místnoosi. Přidá se 90 mg )ci^s)---иL^no«^2^-^l^lo- r-(2feeryleeentl)-1-oeetidnssuf0nnové kyseliny a 34 mg triettlaminu, a směs se 20 hodin míchá pod dusíkem. Výsledná suspenze se'odpaří ve vakuu, zbytek se trituruje s 10 ml acetonu, suspenze se zfiltruje a k.fiirrátu se přidá 113 mg perfluorbutansulfonátu draselného. Po zředění 30 ml éteru a fiiraace se získá 169 kg pevného produktu, který se rozpustí v malém mioossví cca 10X acetonu ve vodě

a. nanese se na sloupec 34 ml pryskyřice HP-20. Sloupec se vymývá nejprve 150 ml vody a pak 10X acetonem ve vodě, přičemž se odeeííraí se sp^í ⁸ rozpouštědlo se odppří, ve formě pevné látky.

frakce o objemu 15 m. Frakce 16 až ' 19 110 mg sloučeniny uvedené v názvu, čímž se získá

Analýza: pro c,₇h,₍^o₆n₅s₂k.h₂o vypočteno nalezeno

40,23 X C

40,03 X C

3,50 X H

3,05 X H

13,80 X N 13,61 X N .

12,6*3 X S

12,31 X S

7,7^0 X K;

7,56 X K.

PHkl ad 139

Draselná sůl )CLs)-3- [[(2-aminno44-iezol.yll [[1-(dffnltrlmetoxykerbon^,t)-1-metyletoχt] iminooacetyl]aminoo-4-(metoxykarbooyt)-2-oxo-1-azetidnnsufonnové kyseliny

K roztoku 34 mg N-lldгoml®eiziгiLlzol-lydrátu i 101 mg Z-eadni-o-le-fflL^difenrl^1eelXlkar⁰o⁾n^l)^-1·^metlle,t¹xy] ίιΐη] -⁴-^'^Lazl^L1^c^Шé tyselio¹ v ^0,5 ml ^diaθt^ll¹omlαaidu ss přidá - 45 mg pevného dicykllleχllkerbldiiaids, směs ss pod argonem 45 minut míchá p^:i teplotě aístnooSi, načež ss k oí přidá nejprve 45 mg pevné (cis^-eminno-á-CmetrovárboxnD-2-lXl-L-azetddissullinc>vé kyseliny i pik ss k ní přikape 0,03 ml ereely18aios. směs se zhruba 16 hodin míchá při teplotě aístnooSi, pak se diaθtyllomlaaid odppří ve vysokém vikuu při teplotě 30 °C e roztok ss trduuruje s acetonem. Ke kapalině oid usazeninou ss přidá 67 mg perflulrbutlitulfliáts draselného. Zředěním éterem ss vyloučí pevný malesrál, který po promlí éterem i vysušení ve vakuu postytne 93 mg sloučeniny uvedené v názvu.

Příklad - 140

Dvo jcdraselrá sůl ⁽о1у)-³-[⁽(2-a^a.nOl^-4^-i8zo^0ll)[⁽¹ -karboxy-! -ae ty letos:¹)L^CLí^]|acetⁱl]em.^no]-4- [mi^eooy^lksbolo^nlJ^--010o^--eze^tidⁱneufonové tysel^^{1 K -} suspenzi toisetaé sob ⁽cis⁾-3-[[(2-maⁱno-4-t¹eoo^l1l)^L[⁽dLd^e0ln^alee0o:^lk1r011ⁿlL-J-aetýletox¹ iainoj acetyL] αιΐο^ -4-⁽aeeoo^χlkαbo¹ri)-2-oxo->1-1zetidinsslOon(>vé tyselio¹ v ^0,4 ml mlsotu ss zi aíchfaí pod dusnem ^při tepotě -Ί2 °C РМГ^{г 0,9} al eгffUlrlocOové kyselin^{1 -} ochlizeo^é ni -¹⁰ °C. ^Po ^1,5 todio¹ ss ^při^dají 4 ml etaru i 2 ml hexany výsledo^á sus^penze se aích^{á 15} minut ^při ^P^¹ -¹⁰ °C i ^pa^k 15 minut ^při tepotě lístnoS) ničs^ž ss pevný produkt oddtředí i promuje ss e4erea. Tento aeltetál se suspenduje v 0,5 ml studené vody, pH suspenze se 1H hydroxidem draselným upraví ni hodnotu 6 i směs ss oeoese 01 Sloupec 30 al prystyřice HP-20AO. Sloupec se vymývá vodou. Eluát ss oclppař, k zbytku se -přidá iceeeliterl 1 směs ss znovu odpplř. Tento postup es opakuje dvakrát. Získá ss 30 mg - sloučeniny uvedené v názvu.

Analýza: pro R₄R5¾¹½°⁹¾ vypočteno 31 ,1 5 96 0 2,81 % H 12,98 %N;

nelezeno 29,08 % C 3,03 % H 12,19 %N..

P ř í ' k 1 i d 141'

Driselo^á sůl (3S-[331^fi(Z) ^eti] (-3-) [^-iainoo-^ti.azol.yl) ⁽aeto3^xriaino)acetyl] 181^)-4-etirlfl-21χxo-1iθzetddisuul0incwé kyseliny'

Do baňky o objemu 10 ml se naváži 100 mg (Z)-2-1aino->elf1-metoзχlmini)-⁴4-i1zoloctové kyseliny, 85 mg aonotylrátu N-lldro2χboeiolei1Zlls 1 113 mg diclkL.lleχylker01diiaids. Baňka se propláchne dusíkem, ochladí se ve vodě s ledem, přidá ss do oí 0,6 ml diaeeyl^^111^, směs ss 10 minut aíchá, oačež ss k oí přidá dalších 0,6 Cl Πιβίιΐίοιιΐιΐ^. Po přidání 95 mg pevné (S)-tгens-3-eaioo-4-ee|iyl-210xl-1 -1zetddi08ullooivé kyseliny spolu s 1,0 al dimetlflomlamidu 1 56/ul tгielL1eaios se chladicí lázeň odstraní 1 saěs ss 22 hodiny míchá. Po přidání 3 ml acetonu se pevné poddly odfiltruj i pntmJJ ss dalšími 4 ml acetonu. Kozpouutědli se odppří vs vakuu, zbytek ss rozpětí v 5 ml metanolu 1 v tuto roztoku se rozpětí 162 mg ' peгflslr0se1osulfloátu draselného. Stáním se z výsledného roztoku vyloučí pevný produkt, který se izoluje odstředěním. Získá se 68 mg sloučenin¹ uvedeš v rázvu^ tající oid ²30 °C.

Příklad 142

DrisSLná sůl (S )-3-((.((2,5-dlclLorfeoyl⁾eio^] icetyl^] iaioo] -2-lXl-¹-1zetldⁱnsul¹onivé kyseliny

100 mg 3-1ainO12-αx)-1-1zetidinssl0onivé kyseliny se rozpuusí ve 2 al suchého diicetlΓόχΜίΜα i 0,083 al erielL1aaiiu. K roztoku se přidá 123 mg 2,5-riclllrfeiylt01oclové kyseliny (0,602 mmH, 81 mg N-lldгoэχrlosizlгr0Zol-ly(lrrtu 1 124 mg riclkllle:χ^ker01ditaMu, 1 aoěs ss aíctá nej^prve 2 todio^{1 p}řd tapota «s tnuta 1 p^1k 2 ^гщ při tapeta ⁵ °C.

Rozpcujšё^dlo st odpaří ve vakuu, zbytek se vyjme vodou, roztok st zliltiujt přes křemeeinu a filtrát se promne ttyltcttátem. Vodná vrstvě se smísí s dichlcmittanem, k směsi se přidá .612 mg tttrabutytβπloniuD-hp(drogrentUfátu, holota pH se tN roztokem hydroxidu - draselného zvýší ne 3 a směs se třikrát extrahuje di^lom^tanem. Spojené extrakty . st vysuší síranem sodným a rozpouštědlo st ^^j^p^a^ří ve vakuu. Olejovitý zbytek st rozpuCí v acetonu a přidá st У roztoku 612 mg ρerlluorbuttntullanátu draselného v acetonu, přičemž st vysráží pevný maaeeiál. Po přidání malého množní éteru se pevný maaeeiál aadiltruje, nákion^t st promrje acetonem a vysuší st. Získá se 206 mg práškového produktu.

Analýze: pro C, iHgNgOjSgClgK vypočteno 31,32 * 0 nalezeno . 27,90 * C

2,14 * H ' 6,62 *N

2,11 * H 5,84 * N

16,75% 01;

18,04 % CL.

Příklad 143

Draselná sůl (35-trans)-3-( [[(2,5-dichlarltol)eia] acetyl] amino] ^-metyl^-OKo-J -azetidinsifonové kyseliny

250 mg33S-rarn)-3-tminoa4-mieyř-2-axo-1-tzttidintulfonové kyseliny st rozpustí ve 2 m dimetylfamiamidu obssaujících 193^1 treeřytaminu a ' У roztoku se přidá 285 mg 2,5-dtchlaifenřltaooctové kyseliny, 213 mg hydrátu N-UydroaχУetnoOtitzolu a 287 mg Ut:ιqrlУαrbuditmidu. Směs se zhruba 16 hodin míchá při teplotě místn^si, pak st zfiltruje a rozpouštědlo se odpeaří ve vakuu. Zbytek se vyjme vodou, roztok se zfiltrují, filtrát se promuje Cy^^ištem, převrství se dichlomietanem a У smměi se přidá 4,2 mmol eterabutylemonium-tuУdrgrtnujfátu. Směs se celkem třikrát extrahuje dichlormetanem, . spojené extrakty se vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Olejovitý zbytek o h^oor^c^osi 920 mg se rozpuCí v acetonu a У roztoku se přidá 946 mg perlluoibuttn8uUlunátu draselného rozpuštěného v acetonu. Pomalu se vyloučí sraženina, která se shromážžd, promíjt se dvakrát éterem a vysuší st. Získá se 306 mg práškového aatttiálj, ‘který c^hiomitoOraflí na sloupci 100 m pryskyřice HP-20, za pooužtí tma8i 20 * aceeooCtrilj a 80 * vody jako tljčoíUa činidla, poskytne žádaný prodirict, jenž se krystaluje z vodného metanolu za - odpařováxtf. Triturací zbytku s acetonem se získá 233 mg- práškového produktu tajíCho ze rozU^u při ²12 až 213 °C.

Aralýze: pro C - gH^ NgO^ClgSgK vypočteno 33,95 5 0 2.54 % H 6>,1C * N 16,21 *0 1 14,6b % S;

nalezeno 32,91 % C 2,60 % H 6,42 % N 16,50 % Cl 13,77 % S.

Píka dy 144 až 145

Ze pouužtí postupu popsaného v příkladu 105 se náhradou (3S-cit)-3-θаino-4-аettř-2-uxu-1 <-tzttidCшmlUonové kyseliny (3S-eitnt)-3-aaiou-4-aetyl-2-uxu-1 -tzttddCss ufonovou kyselinou a (Z)-2-oaltln)u-llt-mttu:χydadnoU-4-tdazuloctcvé kyseliny kyselinou uvedenou ve sloupci I násled^ícího přehledu se získej sloučeniny uvedené ve sloupci II tohoto přehledu.

Příklad č.

II ⁽R)- [⁽taioccuιx>utce^tř)-θmⁱn^u] <4-^Uydro^χř:^ltnyl^Cová tyseHca dra^lná ^sŮL [зS-[3θll^a(R*)⁷ 4betaa]-3~

- ^{[( [}(e^m.noooxute^eey.⁾α^m.oo.] U-tytooxy^nyl^cetyl] amino] ^-metyl^-cxo^ -tzetidCnsufocnové kyseliny

144 i

145	(R)-C(aιmnooxoxlctyt)erinoOfelnrl- draselná sůl [3S-[3i11i(R*), AbetaJ]octová kyselina -3-[ [[(ιmioxxxxθcettl)amLOxχfeιntacetyl] - amino] -4-^í^1^;^ÍL-^2-^í^o^o-^1 -esetidiosblfxnx-

vé kyseliny, tající za rozkladu při 187 °C

Příklad 146 /

Draeelná stol [ЗS(R*)⁾-34ϊ[(e((ioxxxoacetyl)lmioo](4-tydroз^ofУleⁿt)θcet^yl]вmOno] ^-ono-l-lzetidiI’½blOonxaé kyseliny

.. Pracuje se malo^cká· postupem jako v příkladu 28 s tím rozdíle·, ie se. namasto (Z)-2-lrinoχ-lla-[[2χ(dlfnyLinatxoy)-1 , 1 -direttl-2-oxxetooy] irino0-4-tilsxlxctxaé kyseliny pobije uvedená (R)-[’(amL·OOoxoxcctyl)lm.LloX-(4-hydrxэoflelnDxctová tyyslina. Získá se sloučenina v názvu, tající za rozkladu při 128 °C.

lad 147

Draselná sůl [3S(rO)]-3-[((2-эíloχχ44tiesxlyl) [[[З-Ппbrroyyletyeon)rnOnoJ -2-xox-1-imida zxlidinylj ketony 1] sriox]lcattl] lminn]--2oχoo1-lsetidilάblfxnxvé kyseliny

Pracuje se analogickým postupem jako v příkladu 10 s tím rozdílem, že een-naimísto e1mnoXilzxlxctxvé kyseliny pouHje (R)-2-lminnoallnl[[[3-[(2lUrlaInletyannaarioó]-2-oox-1-iíidθZ0lidintl] karbony 1] amino]-4-1(ilzxlxctxvá kyselina. Získá se sloučenina uvedená v názvu, tající nad 250 °C.

Claims (1)

1. Způsob výroby bete-aθkeθíxvých antibiotik obecného vzorce ·

   R_rNH-CH

   C-R-j

   N-SOjM* ve kterém

   R₁ znamená vodík nebo acylový zbytek vybraný ze skupiny zahrnuujcí (a) alifatické zbytky vzorce ⁰

   R5-Cve kterém

   Rg představuje alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, llУooyskbpiou, alkenylovou skupinu, cykloalkenylovou skupinu, cyklxheoldieoylovou skupinu nebo altylovou či alkeoylxvxb skupinu sub8tibuovanxu jedním ež pěti sbe8titbaott vybranými se skupiny zabranujcí atomy halogenů, УyanxвУupiou, oitгxskbpiou, aminxskupinu, merУrptxι^УмpLlln. llУtltiO8kbpiny a Уyalnmeyttixskupiou, (b) УerbocykllcУé aromatické ' zbytky vzorce nebo nichž n ^{Η 8} (c) mé hodnotu 0 !>2 nebo 3, nezávisle na sobi znamenna! vidy atom vodíku, atom halogenu, hydroxylovou skupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, kyanoskupinu, trifUoomlntyOovos skupinu, alkylovou skupinu s 1 ai 4 atomy uhlíku, alУoxχtУupiou s 1 ei 4 atomy uhlíku nebo аminumeny^χuvuu skupinu a představuje aminoskupinu, hydruxyluvou skupinu, Уarboxyluvos skupinu ve formě sod, karboxylovou skupinu nstnrifУUvvenus farmay o logicky přijatenncu esterovou ctaránicí skupinou, fuΣmχloxytkupiou, sulf ve formě sod, tulfoaminotkupins ve formě sod, αzldotkupios, atom halogenu, tydrazlootУupiou, αlkχl4ydrezinotkspios, ^ny^^r^imskupinu nebo [tedylUo)^tloxomeny^χjtiot^ks^pios, heteroatematlcké zbytky vzorce

   II .

   « °-⁽β^ )_n-C1

   Я,₀-CH-C¹⁰ ] «9

   C

   R q—O—CR-C0

   II

   R₀-S-CR-C0 и R₀-<« - .

   nebo v nlchi n má hodnotu 01,2 nebo 3, představuje am.noskupinu, hydro:oyluvuu skupinu, kerbuxχlovuu skupinu ve formě soH, karboxylovou skupinu esterifioovanou esterovou -anakologicky přijat е0пи skupinou, -or^loxyskupinu, sulfoskupiou ve formě soH, «flfoanioo«kfpinf ve formě soH, ezidoskuplnu, atom. halogenu, hydrazinoskuplnu, «lkyltydrazino«kupiou, feoilhydrazinoskupinu oebo [(aLtylt(l)tioxlienyljtlo8kfpiof . a zoameoá pěti-, Seesi- . oebo sedmičlenný heterocyklický aromeaický kruh obsahující jedeo, dve, tři oebo čtyři atomy dusíku, kyslík^a síry, popřípadě (d) substituovaný 1 ež 5 subв«iifeoiy vybranými ze skupiny zathrnuící atomy halogenů, hydroxylovou skupinu, oitroskupiou, kyaol8kupiof, МНшгmetylovou skupinu, alkylo^vě skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxyskfpioy β 1 až 4 atomy uhlíku, zbytky vzorce ve kterém znamená buč skupinu vzorce kde ^Rg, R ^a a_Q nezávisle oa sobě zoameeoaí vždy atom vodíku oebo halogenu, hydroxyllvof skupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, kyanostupiou, irfLf.lomntylovlf skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alklxyskfpinf s 1 až 4 -íomy uhlíku oebo am(0omenylooof skupinu.

   oebo . zoameoá p^ět^-, ěeeti- oebo sedmičlenný heterocyklický kruh lЪ8S-hfící jeden, dva, tři oebo čtyři atomy dusíku, kyslíku a síry, popřípadě substituovaný způsobem uvedeným u zbytku Rq, a ' ^Rl₂ představuje skupinu -N-CH-R ,, -NH-]-R j , alkylkarbooylaiinoskupinf, alkylovou skupinu oebo aL-kylovou skupinu subssitfooaoof jedním až pěti subasituieoty vybranými ze skupiny zahrnouící atomy halogenů, kyaooskupinu, oitroskupiou, amiooвkupiof a ierkaptoskupiof, ,(e) zbytky vzorce —O-R j «11 kde >11 představuje skupinu vzorce kde

   Rg, Ry a Rq nezávisle ne sobě znamenají vždy atom vodíku nebo halogenu, hydroxylovou skupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, kyanoskupinu, trifluormetylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 ež 4 etorny uhlíku, alkoxyskupinu s I ež 4 atomy «uhlíku nebo aminometylovou skupinu, nebo představuje pěti*-, šesti- nebo sedmičlenný heterocyklický kruh obsahující jeden, dva, tři nebo čtyři atomy dusíku, kyslíku a síry, popřípadě substituovaný způsobem uvedeným u zbytku R₁₀, a

   «13 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, alkylaminokarbonylovou skupinu, skupinu vzorce -^-NH-Rp nebo alkylovou skupinu substituovanou jedním až pěti substituenty vybranými ze skupiny zahrnující atomy halogenů, kyanoskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, merkaptoskupinu, alkyltioskupiny, zbytky ve významu symbolu Ri> karboxylovou skupinu, karboxylovou skupinu ve formě soli, amidoskupinu, alkoxykerbonylové skupiny, fenylmetoxykarbonylovou skupinu, difenylmetoxykerbonylovou skupinu, hydroxyalkylfosfinylové skupiny, dihydroxyfosfinylovou skupinu, hydroxy(fenylmetoxy)fosfinylovou skupinu a dialkoxyfosfinylové skupiny, (f) zbytky vzorce ? ? -C-CH-NH-C-R₎₄ ve kterém «11

   «11 představuje skupinu vzorce kde

   Rg, R? a Rg nezávisle na sobě znamenají v#dy atom vodíku, atom halogenu, hydroxylovou skupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, kyanoskupinu, trifluormetylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 ež 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu β 1 až 4 atomy uhlíku nebo aminometylovou skupinu, nebo představuje pěti-, šesti- nebo sedmičlenný heterocyklický kruh obsahující jeden, dva, tři nebo Čtyři atomy dusíku, kyslíku a síry, popřípadě substituovaný způsobem uvedeným u zbytku Rq, a znesumá skupinu vzorce kde n

   má hodnotu 0,1,2 nebo 3, dále znamená aminoskupinu, alkylaminoskupinu, (kyanalkyl)aminoskupinu, anidoakupinu, alkylanidoskupinu, (kyanaltyDenidOskuplnu, skupinu vzorce a

   (g) zbytky ve kterém

   Ri představuje skupinu.vzorce kde

   Rg, R a Rq nezávisle na sobé znamernají vždy atom vodíku, atom halogenu, hydroxylovou skupinu, nitroskupinu, eainoskupinu, kyanoskupinu, trifluoxrnetyoovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 etorny uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo aminometylovou skupinu, nebo představuje pěti-, šesti- nebo sedmičlenný heterocyklický kruh obsah^jcí jeden, dva, tři nebo čtyři atcmy dusíku, tyslíku a síry, popřípadž substUuovaný způsobem uvedeným u zbytku Rq, a *

   H₁₅ znamená atom vodíku, alkylsulfonyXovou skupinu, skupinu -NaCH-R^, skupinu

   -R₆, kde Rg představuje atom vodíku, alkylovou skupinu nebo halogenelkylovou skupinu, nebo annuená zbytek R^, alkylovou skupinu nebo alkylovou skupinu substiuuovinoiu jedním až pžti substituenty mezávi81e na sobě vybranými ze skupiny nahrnuící atomy halogenů, kyanoskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu a menkapto8kupin^n,

   53 244146 přičemž, pokud není uvedeno jinak, se všemi shora uvedenými elkylovými a alkoxylovými zbytky míní přímé nebo rozvětvené zbytky s 1 až 10'atomy uhlíku, cykloalkylcvýmL a ' cykloalkěnylovými skupinami příslušné skupiny se 3 ež 7 atomy uhlíku a elkenylovýmL skupinami přímé nebo rozvštvené elkenylové skupiny se 2 ež 10 atomy uhlíku,

   R a Кд které mohou být stejné nebo rozdílné, znamenají vždy vodík, elkylovoú skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 ' až 7 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, popřípadě substituovanou jedním, dvěma nebo třem subзtitteaty n^2^i^^^l.s^Le na sobě vybranými ze skupiny z^lu^r^uu^ící aminoskupinu, atomy halogenů, hydroxyskupinu, trift1rmtty1ov1u skupinu, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxyskupiuy's 1 až 4 atomy uhlíku, nebo jeden ze symbolů R a R^ znamená vodík a druhý představuje jlkoxylarbonk~ lovou skupinu β 1 až 10 atomy uhlíku v alkoxylové části, 1-alkenylovou skupinu s nejvýše KAatomy uilíku, 1-^1^1^10vou skupinu s nejvýše 10 atomy uhlíku, 2-fenyletenylovou nebo 2-feuyletU]yL1ovot skupinu a

   M⁺ znamená vodí^k nebo kationt soli zbyttu sifonové ^seHn^ vyzn^ujc! se tím, že se sloučenina obecného vzorce ve kterém

   ^aí R 8 R4 V má stejný význam jeko.Rf nebo znamená cl^ánicí skupinu aminové funkce, maaí shora uvedený význam. a představuje odštěp^elmu skupinu, jako mi e^nn и ufon lovou, benzermulf orlovou či t1lututulfomylovou skupinu, chlor, brom nebo jod,

   podrobí sulfonací a cyklizaci, přičemž sulfonace se provádí reakcí výchozí látky s komplexem oxidu sírového nebo s ekvivalentním ^ΙΓ^^^ν činidlem v příoomnooti organického rozpouštědla, jako pyridinu, nebo smmsi organických rozpouštědel , s výhodou smměi polárního rozpo^těd^, jako dimetyHomiamidu, a halogenovaného uhlovodíku, jako dichloímet anu a cyklizace se provádí působením báze, jako uhličitanu draselného, načež se popřípadě odštěpí přítomná clunáiicí skupina aminové funkce a výsledný produkt, v němž Rf znamená atom vodíku, se acylací převede ne 1dpo1íddaící prodiuct, v němž Rf představuje shora definovanou acylovou skupinu, a popřípadě se získaná sloučenina převede ne svo^ sůl ve výsmamu tub8titteutt M.