HU191029B - Process for producing beta-lactame antibiotics - Google Patents

Process for producing beta-lactame antibiotics Download PDF

Info

Publication number
HU191029B
HU191029B HU81296A HU29681A HU191029B HU 191029 B HU191029 B HU 191029B HU 81296 A HU81296 A HU 81296A HU 29681 A HU29681 A HU 29681A HU 191029 B HU191029 B HU 191029B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
amino
oxo
acid
salt
solution
Prior art date
Application number
HU81296A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT35669A (en
Inventor
Richard B Sykes
William A Slusharchyk
William L Parker
Christopher M Cimarusti
William H Koster
Alan W Fritz
David M Floyd
Original Assignee
E.R. Squibb And Sons Inc.,Us
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by E.R. Squibb And Sons Inc.,Us filed Critical E.R. Squibb And Sons Inc.,Us
Publication of HUT35669A publication Critical patent/HUT35669A/hu
Publication of HU191029B publication Critical patent/HU191029B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • C07D205/085—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a nitrogen atom directly attached in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
    • C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
    • C07F7/0812—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te comprising a heterocyclic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/10—Compounds having one or more C—Si linkages containing nitrogen having a Si-N linkage
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
    • C12P17/10—Nitrogen as only ring hetero atom

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás 0-laktám antibiotikumok egy új családjának előállítására.
Felfedeztük, hogy a β-laktám mag biológiailag aktiválható a magban lévő nitrogénatomhoz kapcsolódó szulfonsav-só szubsztituenssel.
Az 1-helyzetben szulfonsav só (beleértve „belső sót” is) szubsztituenssel és 3-helyzetben acil-aminoszubsztituenssel rendelkező (3-laktánrok hatásosak egy sor Gram-negatív és Gram-pozitív baktériummal szemben.
A 0-laktám antibiotikumok új családjának tagjai az (I) általános képlettel jellemezhetők.
Az előbb leírt, l-helyzetben szulfonsav-só szubsztituenssel és 3-helyzetben acil-amino-szubsztituenssel rendelkező (3-laktámokon kívül a jelen találmány oltalmi körébe tartoznak az l-helyzetben szulfonsav-só (beleértve „belső sót” is) szubsztituenst és 3-helyzetben amin-szubsztituenst tartalmazó (3-laktámok is. Az ilyen típusú vegyületek az (la) általános képlettel jellemezhetők. Ezek a vegyületek a megfelelő 3-(acilamino)-vegyületek előállítására használható intermedierek.
Az (I) és (la) általános képletekben használt jelzések a leírás során végig az alábbi jelentésnek:
Rj jelentése hidrogénatom vagy
a) általános képletü alifás acilcsoport - R5 adott esetben 1—4 szénatomos alkiltio-vagy eiano-metiltiocsoporttal szubsztituált 1-8 szénatomos alkilcsoport,
b) (c), (d), (e) vagy (f) általános képletü karbociklusos aromás csoport — n értéke 0,1 vagy 2,
Ró és R7 egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatom, hidroxilcsoport, amino-metil-csoport, 1—4 szénatomos alkoxicsoport, benziloxi-karbonilamino-mc til-csoport,
R9 halogénatoin, ureidocsoport, adott esetben 4-metoxi-benz.il-oxi-karbonil-csoporttal helyettesített amino-acetil-amino-csoport, hidroxilcsoport, 4-metoxi-benzil-oxi-karbonil-amjno-csoport, azidocsoport, formiloxicsoport, amino-oxo-acetil-amino-csoport, (1-4 szénatomos alkiltio-tioxo)-metiltio-csoport, benziloxi-karbonilesoport, benzil-oxi-karbonil-glicilamino-csoport, karboxilcsoport só formában vagy szulfocsoport só formában (1) (m), (o) vagy (p) általános képletü csoport — n értéke 0,1 vagy 2,
Rí o egy nitrogénatomot, illetve oxigén -vagy kénatomot vagy további heteroatomként egy nitrogénatomot tartalmazó 5- vagy 6-tagú, aromás heterociklusos csoport vagy tetrazolilcsoport, és az aromás heterociklusos csoport halogénatommal, aminocsoporttal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal lehet szubsztituálva,
R9 ’ ureido-, 1 —4 szénatomos alkil-ureido-, aminooxo-acetil-amino-, ciano-metil-karbamoil-acetil-aminobenz.il-oxi-karbonil-(l-4 szénatomos)-alkil- vagy 4metoxi-benzil-oxi-karbonil-amino-csoport —, (q) általános képletü csoport —
Ru jelentése megegyezik Rj0 fent megadott jelentésével, továbbá hidroxi-fenil-, 1,4-ciklohexadienil-, fenilcsoprotot is jelenthet, R12 aminocsoport, 1-5 szénatomos alkilcsoport, fcnil-(l—2 szénatomos alkil)-csoport, benzilidén-amino-csoport vagy benziloxi-karbonil-amino-csoport (s) általános képletü csoport Ru a fent megadott, továbbá benziloxi-karbonil-amino-tiazolil-csoport, és RJ3 hidrogénatom, 1-5 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben halogénatommal, fenilcsoporttal, karboxilcsoporttal, karboxil-csoporttá hídrólizálható 1-6 szénatomos alkil-, benzil-, difenil-metil- vagy nitro-benzilészter csoporttal, illetve di(l —4 szénatomos alkoxi)-foszfinil-, hi droxi-benziloxi-foszfinil-metil-, karbamoil- vagy tetrazolilcsoporttal szubsztituált, az alkil részekben 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-(fenil)-a)kil-, 4-6 szénatomos cikloalkil-, fenil-, az alkilrészekben 1 -4 szénatomos alkoxi-karbonil-(metil-tio)-alkil-, karboxi-metil-tio-alkil- vagy 1—4 szénatomos alkil-karbamoil-csoport (t) általános képletü csoport _
Ru fenilcsoport és Rj4 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált benzil-oxicsoport vagy benziloxi-karbonil-amino-metilcsoport vagy (bb) képletü csoport —, (cc) általános képletü csoport Rj j a fenti megadott és R| 5 hidrogénatom, benzilcsoport, fenilcsoport, 1-4 szénatomos alkilszulfonilcsoport, adott esetben halogénatommal szubsztituált benzilidén-aminocsoport, 1—4 szénatomos alkilcsoport, adott esetben furil-inetíl-, benzil-, hidroxi-benz.il-, piridil-metil-, dimetil-amino-metil- vagy benziloxi-karbonilcsoporttal szubsztituált aminocsoport vagy furil-propenilidén-amjno-csoport —,
R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport,
R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1A szénatomos alkilcsoport vagy egyikük hidrogénatom és a másik 5 -7 szénatomos cikloalkilcsoport vagy 2—4 szénatomos alkinilcsoport és M jelentése hidrogénatom vagy kation.
A „kation” kifejezés a leírás során valamilyen pozitív töltésű ionra vagy atomcsoporti a vonatkozik, A találmány szerinti (3-laktámok nitrogénatomján lévő ,,—SO^M ” szubsztituens valamennyi szulfonsav sóra vonatkozik. A gyógyszerés/etileg elfogadható sók természetesen az előnyösek, bár más sók is használhatók a találmány szerinti termékek tisztításánál vagy gyógyszerészetileg elfogadható sók készítésénél intermedierekként. A találmány szerinti szulfonsav-sók kationos része vagy szerves vagy szervetlen bázisokból kapható. Ilyen kationos részek, az oltalmi igény korláto zása nélkül, a következő ionok: ammónium-, szubsztituált ammónium-, így alkil-ammónium- (például tetran-butil-ammónium-ion, amelyet a leírás során tetrabutil-ammónium-ionként említünk); alkálifém-, például lítium-,nátrium-és kálium; alkáliföldfém-, például kalcium- és magnézium-; piridinium-; diciklohexil-ammónium-; hidrabaminium-; benzatinium-; N-mefil-D-glükaminium-ionok.
Amint az (1) általános képlet magyarázatánál említettük, M+jelentése dehet hidrogénatom.
Amint a következőkben leírjuk, a találmány szerinti (3-laktámok szintetikus módszerekkel előállíthatok, A nem alkoxilezett (1) általános képletü 4-helyzetben szubsztituálatlan β-laktámok, azaz olyan (I) általános képletü vegyületek, amelyekben R2, R3 és R4 jelentése hidrogénatom, kiindulási anyagként 6-amino-penicillánsavat vagy 6-/acil-amino/-penicillánsavat használva állíthatót »’ő. Az olyan (I) általános képletü (3laktániok. amviyekben R2 jelentése alkoxicsoport, a megfelelő nem alkoxilezett p-laktámból állíthatók elő. A találmány szerinti vegyületekből sokat vizet tartal-31 mazó oldószerekből lehet kristályosítani vagy átkristályosítani. Ezekben az esetekben hidrátvíz képződik. A jelen találmány sztöchiometrikus hidrátok, valamint változó mennyiségű vizet tartalmazó vegyületek előállítására is vonatkozik, amelyek például ioftlizálásos módszerekkel állíthatók elő.
Az 1-helyzetben szulfonsav-só szubsztituenst és 3helyzetben amino- vagy acil-amino-szubsztituenst tartalmazó 0-laktámok legalább egy királis centrumot tartalmaznak - azt a szénatomot (a β-laktám mag 3helyzetében), amelyhez az amino- vagy acil-aminoszubsztituens kapcsolódik. A jelen találmány olyan előbb leírt 0-Iaktámok előállítására irányul, amelyekben a 0-laktám mag 3-helyzetében lévő királis centrum sztereokémiája hasonló, mint a természetesen előforduló penicillinek (például G-penicillin) 6-helyzetben lévő szénatom konfigurációja és mint a természetesen előforduló cephamicinek (például cefamicin C) 7-helyzetében lévő szénatom konfigurációja.
Tekintettel az (I) és (la) általános képletű előnyös /J-laktámokra, a szerkezeti képleteket úgy fordítottuk el, hogy a 3-belyzetben lévő királis centrum sztereokémiája látsszék. A nomeklatura megállapodás szerint olyan (I) és (la) általános képletű vegyületek S-konfigurációjúak, amelyekben R2 jelentése hidrogénatom, és olyan (I) és (la) általános képletű vegyületek, amelyekben R2 jelentése alkoxi-csoport, R-konfigurációjúak.
A jelen találmány oltalmi körébe tartoznak az olyan racém keverékek is, amelyek a fent leírt 0-laktámokat tartalmazzák.
A /3-Jaktám mag 1 -helyzetében szulfonsav só szubsztituenst és a (3-laktám mag 3-helyezetében aminovagy acil-amino-szubsztituenst tartalmazó (3-laktámok hatásosak egy sor gram-negatív és gram-pozitív szervezettel szemben. A szulfonsav-só szubsztituens nélkülözhetetlen a jelen találmány szerinti vegyületek hatásossága szempontjából. Az olyan vegyületek, amelyekben R3 és/vagy R4 jelentése hidrogénatom vagy alkil-, különösen metil-csoport, különösen hasznos hatást fejtenek ki.
A jelen találmány szerinti vegyületek bakteriális fertőzések (beleértve húgyúti fertőzéseket és légúti fertőzéseket) leküzdésére használhatók emlős fajokban, így háziállatokban (például kutyák, macskák, tehenek, lovak és hasonlók) és emberekben.
Emlősökben előforduló bakteriális fertőzések leküzdése céljából valamely jelen találmány szerinti vegyületet emlősnek körülbelül 1,4 ing/kg/nap-tól körülbelül 350 mg/kg/nap-ig, előnyösen körülbelül 14 ing/ kg/nap-tól körülbelül 100 mg/kg/nap-ig terjedő menynyisegben kell beadni. Minden olyan beadási mód, amelyet a múltban már használtak penicillineknek és cefalosporinoknak a fertőzés helyére való juttatására, használható a jelen találmány szerinti (3-laktámok új családjának alkalmazására is. Ilyen beadási módszerek szájon át, intravénásán, intramuszkulárisan és kúpként.
A jelen találmány szerinti (3-laktám termékeket általában valamilyen szulfonsav szubsztituensnek (szulfo-csoport, — SÓ3 —) a (3-Iaktám-mag 1-helyzetében lévő nitrogénatomra való bevitelével állítják elő. Ez a szulfonálási reakció könnyen végrehajtható a (3-laktám valmilyen kén-trioxid komplexszel vagy ekvivalens mennyiségű szulfonáló reagenssel, például valamilyen klór-szulfonáttal való reagáltatásával.
A legáltalánosabban használt kéntrioxid-komplexek, dimetil-formamid/kén-trioxid, és pikolin/kén-trioxid. Előre elkészített komplex használata helyett a komplex in situ is készíthető, például klór-szulfoniltrimetil-szilil-észtert és piridint használva reagensekként. A szulfonálás más módon is végezhető valamilyen intermedier vegyület útján, például először a βlaktám mag nitrogénatomjának szililezésével és utána a szililezett vegyületet (trimetil-szilil) -klór-szulfonáttal vagy valamilyen hasonló reagenssel végzett szilil kicserélődési reakciónak alávetve. A szililező reagensekre példák: monoszilil-trifluor-acetamid, trimetilszilil-klorid) trietil-amin és bisz(trimetil-szilií)-trifluoracetamid.
A szulfonálási reakciót általában valamilyen szerves oldószer, például piridin vagy szerves oldószerek elegyének, előnyösen valamilyen poláros oldószer, például dimetil-formamid és valamilyen halogénezett szénhidrogén, például diklór-metán elegyének jelenlétében végezzük.
A szulfonálási reakcióban kezdetben keletkező termék a szulfonált (3-laktám valmilyen sója. Ha piridin/ kén-trioxid a szulfonáló komplex, akkor a kezdetben keletkező termék a szulfonált (3-laktám piridinium-sója, ahol a (dd) általános képletben M+jelentése piridiniuirt ion.
Ezek a komplexek szokásos módszerek (például ioncserélő gyanták, kristályosítás vagy ionpár extrakció) alkalmazásával átalakíthatok más szulfonsavas sókká. Ezek az átalakítási műveletek a termékek tisztításában is használhatók. Főleg a következő módszerek használatosak: a piridinium-só átalakítása a káliumsóvá kálium-foszfát vagy kálium-etil-hexonoát segítségével: a piridiniumsó átalakítása a tetrabutil-ammóniumsóvá tetraburil-ammónium-hidrogén-szulfát segítségével: vagy a piridiniumsó átalakítása kettős ionná (ahol M jelentése hidrogénatom) hangyasav segítségével.
Megjegyzendő, hogy a szulfonálási reakció, amelynek segítségével a szulfocsoportot a (3-laktám-mag nitrogénatomjához kapcsoljuk a szintézis különböző szakaszaiban végrehajtható, beleértve a (3-laktám-mag kialakítása előtti szulfocsoport-bevitelt is, amely eljárást alább szemléltetünk. A szulfonálási reakciót az előbbiekben leírt oldószerek jelenlétében végezzük, és általában szobahőmérsékleten. Ha aminocsoport vagy jelen, előnyös védett aminocsoporttal végrehajtani a reakciót.
Ha például benziloxi-karbonil-védőcsoportot használunk, akkor a szulfonálási reakció az [A] reakcióvázlattal szemléltethető.
Az aminocsoport védésére más védőcsoportok is használhatók, például a terc-butoxi-karbonilcsoport, valamilyen egyszerű acilcsoport, például acetil-, benzol· vagy fenil-acetil-csoport, trifenil-metilcsoport, vagy az aminocsoportot azido-csoporttá alakítjuk. A kívánt Rj acilcsoport azután valamilyen szokásos acilezési reakcióval vihető fel.
Valamely (III) általános képletű vegyületnek (I) általános képletű termékké való átalakítására alkalmas acilezésí módszer például valamilyen Rx-OH általános képletű karbonsavval vagy megfelelő karbonsavhídogeniddel vagy karbonsav-anhidriddel végzett reagáltatás. Ha R2 jelentése alkoxi-csoport, az acilezés legjobban valamilyen sav-klorid vagy sav-bromid használatával végezhető. A karbonsavval történő reagáltatás legkönnyebben valamilyen karbodiimid, például diciklohexil-karbodiűnid és valamilyen in situ aktív észter képzésre alkalmas anyag, például N-hidroxibenzotriazol jelenlétében végezhető. Olyan esetekben, ha az Rj acilcsoport reakcióképes funkciós csoportokat kell védeni, utána elvégezni az acilezést reakciót, és végül eltávolítani a kapott termékről a védőcsoportokat. A szulfonálási reakció hasonlóképp végezhető már a helyén lévő acilcsoporttal is, azaz a [B] reakcióvázlat szerint.
Olyan esetben, ha R2 jelentése rövidszénláncú alkoxicsoport, további variáció lehet, amennyiben az Rj rövidszénláncú alkoxi-csoport bevihető a szulfonáIás után valamint a szulfonálás előtt is a 3-helyzetben lévő acilezett nitrogénatom szokásos eljárással végzett klórozásával, majd valamilyen rövidszénláncú alkoxiddal való reakcióval a [C] reakcióvázlat szerint. A fenti reakcióban az acilcsoportok könnyen eltávolítható csoportok is, amelyek védőcsoportként működnek, és amelyek a reakció után eltávolíthatók, így jutunk a „dezacilezett” (—NH2) termékhez.
Kialakítható továbbá a 0-laktám gyűrű ciklizációs reakcióval, és a szulfonálási reakció végezhető a ciklizáció előtt valamint azt követően is, azaz a [D] reakcióvázlat szerint. Az acilcsoport ebben a reakcióban lehet valamilyen könnyen eltávolítható csoport, amely védőcsoportként működik, és amelynek eltávolításával jutunk az amino-termékhez.
Az azetidinon kiindulási anyagok — ahol R2 jelentése hidrogénatom; és R3 és R4 közül legalább az egyik jelentése hidrogénatom — (XII) általános képletű aminosavakból is előállíthatók — ahol R3 és R3 közül legalább az egyik hidrogénatomot jelent. Először az aminocsoportot védjük valamilyen klasszikus védőcsoporttal, például terc-butoxi-karbonil-csoporttal (amelyet a továbbiakban ,,BOC”-ként említünk). Utána a védett aminosav karboxilcsoportját valamilyen (XIII) általános képletű amin-sóv.al reagáltatjuk — ahol Y jelentése alkil- vagy benzíl-csoport — valamilyen karbodiimid jelenlétében, így (XIV) általános képletű vegyűletet kapunk — ahol R3 és R4 közül legalább egyikük jelentése hidrogénatom. A (XIV) általános képletű vegyület hidroxilcsoportját valamilyen klasszikus reagenssel, például metán-szulfonil-kloriddal (a metán-szül fonil-csoportot a továbbiakban „Ms” -el jelöljük) könnyen lehasítható (V) csoporttá alakítjuk. Más használható, könnyen lehasítható (V) csoportok a benzol-szülfonil-, toluol-szulfonil-csoport, klór-, bróm-és jódatom.
A teljesen védett (XV) általános képletű vegyűletet — ahol R3 és R4 közül legalább egyikük jelentése hidrogénatom — bázissal, például kálium-karbonáttal reagáltatva ciklizáljuk. A reakciót előnyösen valamilyen szerves oldószerben, például acetonban végezzük vlszszafolyó hűtő alatt forralva, és így a (XVI) általános képletű vegyűletet kapjuk — ahol R3 és R4 közül legalább egyikük jelentése hidrogénatom.
Egy (XIV) általános képletű vegyület ciklizálása más módszerrel is végrehajtható a hidroxilcsoport előzetesen valamilyen könnyen lehasítható csoporttá való átalakítása nélkül. Egy (XIV) általános képletű vegyületet trifenil-foszfinnal és dietil-azo-dikarboxiláttal reagáltatva (XVI) általános képletű vegyűletet kapunk amelyben R3 és R4 közül legalább egyikük jelentése hidrogénatom.
A védőcsoport eltávolítása a (XVI) általános képletű azetidinon 1-helyzetéből nátriummal végzett redukcióval végezhető, ha Y jelentése alkilcsoport, és igy (XVII) általános képletű intermediert kapunk
- ahol R3 és R4 közül legalább egyikük jelentése hidrogénatom. Ha Y jelentése benzilcsoport, katalitikus hidrogénezéssel (például csontszénre lecsapott palládiummal) először a megfelelő N-hidroxi-vegyületet kapjuk, amely titán-trikloriddal való reagáltatás után egy (XVII) általános képletű intermediert szolgáltat — ahol R3 és R4 közül legalább egyikük jelentése hidrogénatom.
Az előbb leírt típusú gyűrűzárást tartalmazó szintézis az R3 és R4 szubsztituensek «sztereokémiái konfi gurációjának interzióját eredményezi.
Amint előbb említettük, az előbbi azetidinon egy (XVIII) általános képletű vegyületté — ahol R3 és R4 közül legalább egyikük jelentése hidrogénatom szulfonálható.
Más eljárás olyan (I) általános képletű vegyület előállítására - ahol R2 jelentése hidrogénatom;és R3 és R4 közül legalább egyikük jelentése hidrogénatom — kiindulási anyagként valamilyen (XIX) általános képletű aminosav-amidot tartalmaz - ahol R3 és R4 közül legalább egyikük jelentése hidrogénatom. 1
Az. aminocsoport valamilyen klasszikus védőcsoporttal, például benziloxi-karbonil- (a továbbiakban 2) vagy BOC-csoporttal való védése és a hidroxilcsoport valamilyen könnyen lehasítható (V) csoporttá, például Ms-csoporttá való átalakítása egy (XX) általános képletű vegyűletet eredményez - ahol R3 és 1¼ közül legalább egyikük hidrogénatomot jelent; és A jelentése valamilyen védőcsoport.
Egy (XX) általános képletű vegyület szulfonálásával egy (XXI) általános képletű vegyülethez jutunk — ahol R3 és R4 közül legalább egyikük jelentése hidrogénatom.
A (XXI) általános képletű vegyületek ciklizálása bázissal, például kálium-karbonáttal történik. A reakciót előnyösen víz és valamilyen szerves oldószer (például valamilyen halogénezett szénhidrogén, például 1,2-diklór-etán) elegyében végezzük visszafolyó hűtő alatt forralva, így olyan (XXII) általános képletű vegyületet kapunk, amelyekben R3 ésR4 közül legalább egyikük jelentése hidrogénatom.
Valamely (XXII) általános képletű szulfonált azetídinon — ahol A jelentése valamilyen védőcsoport — valamint az előbbiekben leírt megfelelő vegyületek, amelyek alkoxi-csoport jelentésű R2 csoportot tartalmaznak, védőcsoportjainak katalitikus hidrogénezéssel való eltávolításával egy (XXIII) általános képletű vegyűletet kapunk — ahol R3 és R4 közül legalább egyikük jelentése hidrogénatom; és R2 jelentése hidrogénatom vagy alkoxi-csoport — amely a megfelelő (XXIV) általános képletű kettős ionná alakítható — ahol R3 és R4 közül legalább egyikük hidrogénatomot jelent — valamilyen savval, például hangyasawal reagáltatva.
Olyan (XXII) általános képletű szulfonált azetídinon — abc! A jelentése BOC-csoport — védőcsoportjának savas körülmények között (például hangyasavval) végzett eltávolításával a megfelelő (XXIV) általános képletű kettős iont kapjuk.
A 0-laktám kiindulási anyagok kitűnő forrásai a
6-amino-per.i,: ...ísavak és a 7-amino-cefalosporánsavak, amelyeken, adott esetben 6-alkoxi- illetve 7-alkoxi-szubsztituens van. Ezek a vegyületek a (XXVa) illetve (XXVb) általános képletekkel ábrázolhatók, amely képletekben R2 jelentése hidrogénatom vagy alkoxicsoport, és Rí jelentése hidrogénatom vagy acilcsoport.
A 3-anüno-2-azetidinon-származékok az irodalomban leírt eljárások alkalmazásával előállíthatók; [lásd például Chetu. Soc. Special Publication No. 28. 288. old. (1977); The Chemistry of Penicillins, Princeton Univ. Press, 257. old.; és Synthesis 494 (1977)].
A 6-amino-penicillánsavat vagy a 7-amino-cefalosporánsavat először redukcióval kéntelenítjük Raneynikkelt használva. A reakció vízben végezhető a viszszaforralás körülményei között; a keletkezett vegyület a (XXVI) általános képlettel ábrázolható.
A (XXVI) általános képletű vegyület karboxilcsoportját acetát-csoporttal helyettesítve ezt követő hidrolízissel olyan (IV) általános képletű 3-amino-3-alkoxi-2-azetidinont kapunk, amelynek képletében R2 jelentése hidrogénatom vagy acilcsoport, R2 jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkoxicsoport, és R3 és R4 jelentése hidrogénatom. Ha egy (XXVI) általános képletű vegyületet réz(II)-acetáttal és ólom-tetraacetáttal reagáltatunk valamilyen szerves oldószerben (például acetonitrilben), akkor a karboxilcsoport acetát-csoporttal helyettesítődik. A keletkezett vegyület hidrolízise kálium-karbonáttal végezhető nátrium-borohidrid jelenlétében.
Az előbbi 3-amino-3-alkoxi-2-azetidinon-származék 1-helyzetébe szulfocsoport úgy vihető be, hogyaz intermediert dimetil-formamid és kén-trioxid komplexével reagáltatjuk.
3-azido-2-azetidinon kiindulási anyag úgy állítható elő, hogy elősz.ör egy (XXVII) általános képletű olefint reagáltatunk egy (XXVIII) általános képletű halogén szulfonil-izocianáttal (előnyösen klór-szulfonilizocianáttal) egy (XXIX) általános képletű azetidinon -származékká. A (XXIX) általános képletű azetidinonszármazék reduktív hidrolízise egy (XXX) általános képletű N-szubsztituálatlan 0-laktámot eredményez.
A fent leírt reakciósorozat részletesebb leírása az irodalomban megtalálható; [ lásd például Chem. Soc. Rév., 5, 181 (1976) és J. Org. Chem., 35, 2043 (1970)]
Egy (XXX) általános képletű azetidinon (vagy szulfonált megfelelője) 3-helyzetébe azidocsoport a vegyület valamilyen ariíszulfonil-aziddal (például p-toluolszulfonil-aziddal) való reagáltatásával vihető be, igy egy (XXXI) általános képletű kiindulási azetidinon-származékot kapunk. A reakció legjobban úgy vihető végbe, hogy először az azetidinon-származék nitrogénjét valamilyen szilil-védőcsoporttal (például tercbutil-dimetil-szilil- vagy terc-butil-difenil -szilil-csoporttál) védjük, majd valamilyen erős szerves bázissal (például litíum-diizopropil-aminnal) a mag 3-helyzetében töltéssel rendelkező anionná alakítjuk alacsony hőmérsékleten, és utána az aniont p-toluolszulfonilaziddal reagáltatjuk. A kapott intermediert terimetilszilil-kloriddal reagáltatjuk, és az N-védőcsoportot ezt követő savas hidrolizisével vagy fluoridos szolvolizisével jutunk a (XXXI) általános képletű vegyülethév.
Más módon is előállítható a (XXXI) általános képletű vegyület úgy, hogy először egy (ee) vagy (ff) általános képletű primer amint valamilyen R3CHO általános képletű aldehiddel a megfelelő Schiff-bázissá reagáltatunk. Azido-ecetsav valamilyen aktivált formájával végzett [2+2] cikloaddiciós reakció egy (XXXIa) általános kcpletű 3-azido-2-azetidinon-származékot eredményez, amelynek képletében Q jelentése (gg) vagy (hh) általános képletű csoport. A Q szubsztituens oxidatív eltávolításával kapjuk a (XXXI) általános képletű vegyületet.
A 3-(acil-amino)-2-azetidinon-származékok úgy állíthatók elő, hogy először a (XXXI) általános képletű
3-azido-2-azetidinon-származékokat a megfelelő 3amino-2-azetidinon-származékokká redukáljuk, é? utána acilezzük az illető G-amino-^-azetidinon-származékot.
Amint előbb említettük, olyan esetben, ha R2 jelentése rövidszénláncú alkoxicsoport, a termék előállítható a megfelelő olyan termékből, amelyben R2 jelentése hidrogénatom. Egy alkoxilezetlen vegyület anúd-nitrogénjének klórozásával egy (XXXII) általános képletű intermediert kapunk. Az N-klórozott amidok előállítására szolgáló reagensek és eljárások a szakterületen ismertek. Reagensekre példaként tercbutil-hipoklorit, nátrium-hipoklorit és klór említhető. A reakciót valamilyen szerves oldószerben (például valamilyen rövidszénláncú alkanolban, így metanolban) vagy valamilyen kétfázisú oldószerrendszerben (például víz és diklór-metán) végezhetjük valamilyen bázis, például nátrium-borát-dekahidrát jelenlétében. A reakció előnyösen alacsonyabb hőmérsékleten végzendő.
Egy (XXXI) általános képletű intermedier valamilyen alkoxilező szerrel, például valamilyen alkálifémalkoxiddal történő reagáltatásával egy (IV) általános képletű terméket - ahol R2 jelentése alkoxicsoport — kapunk enantiomerével együtt. A reakciót valamilyen szerves oldószerben, például valamilyen poláros szerves oldószerben, így dimetil-formamidban végezzük alacsonyabb hőmérsékleten.
Más módszer olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására — ahol R2 jelentése alkoxicsoport — az, hogy először egy (IV) általános képletű intermediert — ahol R,NH valamilyen karbamátot jelent (például Rj jelentése benzDoxi-karbonil-csoport); és R2 jelentése hidrogénatom — alkoxilezünk, és utána beviszünk egy szül főcsoportot a kapott vegyület 1helyzetébe. Egy (II) általános képletű vegyület előbb (egy (') általános képletű alkoxilezetlen vegyület (XXXII) általános képletű vegyületté klórozására) leírt eljárás alkalmazásával végzett klórozása egy (XXXIII) általános képletű intermediert eredményez. Az előbb (egy (XXXII) általános képletű vegyület (I) általános képletű termékké történő átalakítására) leírt alkoxilezési eljárást használva, és ezután valamilyen redukálószert, például trimetil-foszfitot hozzáadva, a (ΧΧΧΙΠ) általános képletű vegyület egy (XXXIV) általános képletű intermedierré és ennek enantiomerévé alakítható át.
A fenti eljárás olyan (I) általános képletű termékeket eredményez racém elegyként, amelyek képletében R2 alkoxi-csoportot jelent. Kívánt esetben az Rkonfígurációjú entantiomer elkülöníthető a racém elegybőí szokásos módszerek alkalmazásával, például valamilyen optikailag aktív szerves aminnal képzett alkalmas só frakcionált kristályosításával vagy valamilyen optikailag aktív kationt felhasználó ion-pár kromatográfiával.
A következő példák a találmány specifikus megvalósításai.
1. példa (S)-N- (2-oxo-l-szulfo-3- azetídinil)-2-fenil-aceta-61 mid-káliumsó.
I. módszer:
A/ l-[/lR/-karboxl-2-metil-propil] -2-oxo-/3S/- (/fenilacetil/-amino}-azetidin.
Raney-nikkelt vízzel dekantálva néhány órán át addig mosunk, amíg a víz /a Raney-nikkel térfogatának legalább 5—6-szorosa/ pH-ja 7,6 lesz.
g G-penicillin-nátriumsó 500 ml vízzel készült oldatához. 54 g (90 ml) Raney-nikkelt adunk. A visszafolyató hűtővel ellátott lombikot 155°C-os fürdőbe merítjük, és az elegyet a fonás megindulásától kezdve 15 percig forraljuk. Utána a lombikot jeges vizes fürdőben lehűtjük, és a Raney-nikkelt Celiten át szűrve eltávolítjuk. Az oldat pH-ját híg sósavoldattal 3-ra állítjuk, és a vizes oldatot körülbelül 150 ml-re bepároljuk, és lehűtjük. Az olajos réteg vakargatásra megkrislályosodik. Vízzel való mosás és vákuumban 3 órán át 50 C-on végzett szárítás után 3,83 g cím szerinti vegyületet kapunk.
B/ l-/Acetiloxi-2-metil-propil/ -2-o\o-/3S/- [/fenil-acetil/-amino]-azetidin.
Nitrogént buborékoltatunk át 15 percig 608 mg /2 mmól/ előbbi vegyület 20 ml vízmentes acetonitrillel készült szuszpenzióján keverés közben. Néhány percig 40—45°C-os vízfürdőn melegítjük, hogy az összes sav feloldódjon. A vízfürdőt eltávolítjuk, és 182 mg /1 mmól/elporított réz(II)-acetát-monohidrátot adunk hozzá, majd 1 perc keverés után 886 mg /2 mmól/ ólom(IV)-tetracetátot. A reakcíóelegyet szobahőmérsékleten 20 percig keverjük. Az acetonitriles oldatot dekantáljuk a csapadékról, és a szilárd maradékot etil-acetáttal mossuk. Az egyesített acetonitriles (etil-acetátos oldatot szárazra pároljuk, és etil-acetát/víz eleggyel oldjuk. Az etil-acetátos fázist egymás után háromszor mossuk vízzel, majd vizes nátriumhidrogén-karbonát oldattal (pH 7) és vízzel. Az etilacetátos fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A kapott 515 mg maradékot további tisztítás nélkül használjuk fel a következő reakcióhoz.
C/ 2-oxo-/3S/-[/fenil-acetil/-amino]-azetidin.
911 mg (2,86 mmól) előbbi vegyület 21 ml metanollal készített oldatához 3,5 ml vizet adunk, majd 383 mg (2,86 mmól) kálium-karbonátot. A reakcióelegyet 1 percig keverjük nitrogéngáz alatt, majd 160 mg (4,30 mmól) nátrium-borohidridet adunk hozzá. A reakcíóelegyet 20 percig keveqük szobahőmérsékleten. A metanolt vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot etil-acetáttal és kevés vízzel oldjuk. A pH-t2,5re állítjuk. Az etil-acetátos fázist pH 7-en mossuk vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és után kevés vízzel, és végül nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk, így 493 mg nyersterméket kapunk. Kevés etilaceiát hozzáadásával 250 mg (43% kitermelés) kristályos terméket kapunk. További termékmennyiség kapható kristályosítással vagy kromatográfiával.
D/ /S/-N-/2-oxo-l-szulfo-3- azetidinil/-2-fenil-acetamidkáliumsó.
215 mg (1,35 mmól) piridin kén-trioxid komplexet adunk keverés közben 251 mg (1,23 mmól) előbbi termék 2 ml vízmentes dimetil-formamiddal és 2 ml vízmentes diklór-metánnal készített oldatához nitrogéngáz alatt szobahőmérsékleten. A reakcíóelegyet 3 órán át kevertetjűk. Az oldószereket vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot diklór-metán/víz eleggyel oldjuk. A pH-t 2 n kálium-hidroxid oldattal 6,5-re állítjuk. A vizes réteget háromszor mossuk diklór-metánnal, szűrjük, és bepároljuk. A maradékot 20 ml metanollal keverjük, és a kálium-szulfátot kiszűrjük. A szűrletet bepároljuk, a maradékot 10-15 ml metanollal keverjük. A szilárd anyagot kiszűrve 49 mg cím szerinti vegyületet kapunk, amely 189°C-on olvad bomlás közben.
Az elemanalizis eredményei a CnHuN2O5SK számított: C % 40,99, H % 3,44, N % 8,69, S % 9,93 mért: C % 45,96, H % 3,83, N % 9,86, S % 8,99.
A vegyület spektrális jellemzői azonosak a II. módszer szerint kapott termékével.
II. módszer:
660 mg /S/-2-oxo-3-[/benziloxi-karboníl/ -amino]-lazetidin-szulfonsav-káliurnsó (lásd 3. példa) 13 ml vízzel készített oldatát hidrogénatmoszférában 2 órán át kevertetjűk 200 mg 10%-os palládiumos csontszénnel. A katalizátort kiszűrjük, és a szúrletet egyenlő térfogatú acetonnal hígítjuk, majd jeges fürdőben lehűtjük. Az elegyhez 30 perc alatt (nyolc 40 /tl-es adagban) fenil-acetil-kloridot és 10%-os kálium-hidrogén-karbonát oldatot adunk (a pH-t 5,2-5,8 között tartjuk). Az oldatot 40 perc múlva vákuumban acetonmentesre pároljuk, és egy 200 ml-es HP-20 oszlopra öntjük. A vízzel és víz/aceton (9:1) eleggyel végzett eluálás, a vékonyrétegkroniatográfiás meghatározás alapján Rydon-pozitív frakciók egyesítése és bepárlása után 160 mg nyersterméket kapunk. A metanol/dietil-éter elegyből történő kristályosítással 101 mg cím szerinti vegyületet kapunk, amely 210°C-on olvad, bomlás közben.
Az analízis eredményei a CnHuN20jSK . 1/2 H2O összegképletre:
számított: C % 39,86, H % 3,65, N % 8,45, S % 9,68, K % 11,80 mért: C % 40,01, H % 3,37, N % 8,59, S % 9,59, K % 1198.
A magmágneses rezonanciaspektrum adatai: (D2O) 3,66 (s,3), 3,67 (DD, J = 6,4), 3,90 (t, J = 6), 4,90 (dd, J = 5,3), 7,36 ppm (m.5.).
III. módszer:
121 mg /S/-3-amino-2- oxo-l-azetidinszulfonsav/tetrabutU-ammónium/-só (lásd 6. A példa) 3 ml diklór-metánnal készített oldatához 40 mg fenil-ecetsavat és 61 mg diciklohexil-karbodiimidet adunk. Az elegyet 48 órát kevertetjűk szobahőmérsékleten, majd szűréssel eltávolítjuk a diciklohexil-karbamidot. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, és a maradékot acetonnal oldjuk, szűrjük, és a cím szerinti vegyületet 5 ml kálium-jodiddal telített acetonnal kicsapjuk. A felülúszót dekantáljuk, a maradékot háromszor mossuk acetonnal, és szárítás után 48 mg terméket kapunk, amelynek spektrális jellemzői egyeznek az I. és II. módszerrel kapott termékével.
IV. módszer:
2,83 g /S/-2-oxo-3- [/benziloxi-karbonil/-amino]-lazetidinszulfonsav-piridiniumsó (lásd 2. példa) 36 ml vízzel készült oldatát lúdrogénatmoszférában 707,5 mg 10%-os palládiumos csontszénnel kevertetjűk (175 ml hidrogéngázt vesz félj. A szuszpenziót 2 óra múlva szüljük és a szűrletet OC-ra hűtjük, és 46 ml acetonnal hígítjuk (az eredeti 4,25 pH-t 6,7-re állítjuk hideg 10%-os kálium-hidrogén-karbonát oldattal). Cseppenként hozzáadjuk 15 perc alatt 2,4 ml fenÚ-acetil-klorid 10 ml acetonnal készült oldatát. A pH-t hideg 10% -os kálium-hidrogén-karbonát oldat egyidejű adagolá-71 sával 5,2-5,8 között tartjuk. Az elegyet 45 perc múlva 93 ml 0,5 mólos kálium-foszfát oldattal (pH=4,2) hígítjuk, és eldesztilláljuk az acetont. Az elegyet szűrjük, és vízzel mossuk. A szürletet és a mosófolyadékokat egyesítjük, és egy 450 ml-es HP—20 oszlopra öntjük. Az oszlopot 1 liter 0,5 mólos kálium-foszfát oldattal (pH = 4,2), 1 liter vízzel és utána 2,5 liter víz/ aceton (9:1) eleggyel eluáljuk, így 1,285 g cím szerinti vegyületet kapunk a 14-19. frakciókból (az 1—15. frakció 200 ml, a 16—21. frakció 100 ml volt). A spektrális adatok egyeznek az előző módszerekkel kapott anyagokéval.
2. példa /S/-2-OXO-3- [/benziloxi-karbnity-amino] -1-azetidinszulfonsav-piridiniumsó (1:1).
I. módszer
A/ l-[/lR/-karboxi-2-metil-propil] -2-oxo-/3S/-[/benziloxi-karbonil/-amino]-azetidin.
12,98 g (0,06 mól) 6-amino-penicillánsav 5,18 g nátrium-hidrogén-karbonát 140 ml vízzel készült oldatával készített szuszpenzióját (amelyet körülbelül 10 percig kevertettünk anélkül, hogy tökéletesen oldódna) egy adagban hozzáadjuk 70 C-os olajfürdőn 130 g Raney-nikkel (260 ml szuszpenzió, vízzel pH 8,0-ig mosva) mechanikus keverővei jól kevert szuszpenziójához. A zagyot 15 perc múlva lehűtjük, szűrjük, és a szűrletet 5,18 g nátrium-hidrogén-karbonáttal és 11,94 g(0,07 mól) benziloxi-karbonil-klorid 12 ml acetonnal készült oldatával elegyítjük, Az oldatot 30 perc múlva pH 2,5-re savanyítjuk, és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist szárítjuk, bepároljuk, és dietil-éter/hexán eleggyel eldörzsölve összesen 6,83 g cím szerinti vegyületet kapunk.
B/ l-/Acetiloxi-2-metil-propity -2-oxo-/3S/-[/benziloxikarbonity-aminoj-azetidin.
6,83 g (0,0213 mól) előbb kapott sav 213 ml acetonitrillel készített oldatát 1,95 g (0,0107 mól) réz (H)-acetát-monohidráttal és 9,5 g (0,0213 mól) ólom (IV)-tetracetáttal reagáltatjuk. Az elegyet 65°C-os olajfürdőbe merítjük, és nitrogéngáz átbuborékoltatásával kevertetjük, amíg a kiindulási anyag elreagált. Az elegyet szűrjük, és a szilárd anyagot etil-acetáttal mossuk. Az egyesített szűrletet és mosóleveket vákuumban bepároljuk, és a maradékot 100 ml etil-acetát és 100 rrd víz elegyével oldjuk, és a pH-t 7-re állítjuk. Az etil-acetátos réteget elválasztjuk, szárítjuk, és bepároljuk. így 6,235 g cím szerinti vegyületet kapunk.
C/ /S/-/2-Oxo-3-azetidinil/-karbaminsav-benzil-észter.
3,12 g (0,0093 mól) fenti acetát 70 ml metanollal és 7 ml vízzel készült elegyét —15°C-ra hűtjük, és 1,33 g kálium-karbonátot és 349 mg nátrium-borohidiidet adunk hozzá. A reakcióelegyet -15°C és 0° C közötti hőmérsékleten kevertetjük. Miután a reakció befejeződik (körülbelül 2 óra), az elegyet 2 n sósavoldattal pH 7-rc semlegesítjük, és vákuumban bepároljuk. A tömény oldat pH-ját 5,8-ra állítjuk, nátrium-kloriddal telítjük, és etil-acetáttal háromszor extraháljuk. Á szerves réteget szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot egyesítjük egy hasonló kísérletből származó anyaggal, és dietil-éterrel eldörzsölve 3,30 g cím szerinti vegyületet kapunk.
D/ /S/-2Oxo-3- [/benziloxi-karbonil/-amino] -1 -azetidin -szulfonsav-piridiniumsó.
I. módszer:
440 mg (0,002 inól) előbbi azetidinon-származék ml vízmentes diklór-metánnal és 2 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült oldatát 2 órán át keverjük nitrogéngáz alatt 350 mg (0,0022 mól) piridin/kéntrioxid komplexszel. Az oldószer nagyrészét vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot etil-acetáttal eldörzsölve 758 mg szilárd anyagot kapunk, amely főként a cím szerinti vegyűlet.
A magmágneses rezonanciaspektrum (D2O-CD3 OD) adatai: 3,63 (ÍH, dd, J = 6,4), 3,90 (ÍH, t, J = 6)' 4,85 (IH, dd, J = 6,4), 5,10 (2H, s), 7,27 (5H, s), 8,0 -9,0 ppm (5H, ni).
II. módszer:
18,87 g klór-szulfonsav-/trimetil-szilil/ -észtert adunk cseppenként —20°C-on 7,9 g vízmentes pridinhez keverés közben nitrogéngáz atmoszférában. Mikor az adagolás befejeződött, a keverést még 30 percig folytatjuk szobahőmérsékleten, és a /trimetil-szilil/kloridot vákuumban eltávolítjuk. Hozzáadjuk 20 g előbbi azetidinon (C-rész, I. módszer) 120 ml dimetilformamiddal és 12β ml diklór-metánnal készült oldatát, és a reakcióelegyet további 3,5 órán át keverjük szobahőmérsékleten. Az oldószert vákuumban eldesztilláljuk, és az olajszerű maradékot etil-acetát hozzáadásával kristályosítjuk, így 31 g cím szerinti vegyületet kapunk.
A magmágneses rezonanciaspektrum adatok azonosak az I. módszer termékének adataival.
3. példa ,S/-2-Oxo-3- [/benziloxi-karbonity-amino] -1-azetidin-szulfonsav-káliumsó.
I. módszer:
135 mg /S/-2-oxo-3- [/benziloxi-karbonil/-amino]-lazetidinszulfonsav-piridiniumsót (lásd 2. példa) feloldunk 2 ml 0,5 mólos kálium’-dihidrogén-foszfát oldatban (amelynek pH-ját 5,5-re állítottuk 2 n káliumhidroxid oldattal) és egy 25 ml-es HP-20AG oszlopba töltjük. Az oszlopot 100 ml pufferral, 200 ml vízzel és 100 ml aceton/víz (1:1) eleggyel eluáljuk. A 25 ml-es frakciók közül a 14—15. erősen Rydon pozitív. Bepárlás után 80 mg anyagot kapunk, amely főleg a cím szerinti vegyűlet. (A spektrális adatok azonosak az riább előállított anyagéval).
II. módszer:
600 mg /S/-2-oxo-3-[/benziloxi-karbonil/-amino]-lazetidinszulfonsav-piridiniumsót (lásd 2. példa) feloldunk 2 ml vízben, és 15 ml 5,5 pH-jú kálium-dihidrogén-foszfát pufferral elegyítjük. Szilárd anyag válik ki, a zagyot 0°C-ra hűtjük, szűrjük, hideg pufferral, hideg 50%-os etanollal, etanollal és dietil-éterrel mossuk, így 370 mg cím szerinti vegyületet kapunk (amely az analízis szerint káliumion-felesleget tartalmaz). 280 mg só !0 ml vízzel készült oldatát egy 100 ml-es HP—20 oszlopra öntjük. Az oszlopot 200 ml vízzel és utána víz/aceton (9:1) eleggyel eluáljuk. 50 ml-es frakciókat szedünk. A 7. frakció bepárlásával szilárd anyagot kapunk, amelyet acetonnal eldörzsölünk, szűrünk, és vákuumban megszárítunk, A 164 mg cím szerinti vegyüld olvadáspontja 193—196°C.
Az analízis eredményei a CnHuN20«SK . 1/2 H20 összegképletre:
számított: C % 38,02, H % 3,48, N % 8,06, S % 9,23, K 11 25 mért: C % 38,19, H % 3,24,N % 8,15, S % 9,12, K % 3,69
A magmágneses rezonanciaspektrum adatai (D2O): 3,69 (IH, dd, J = 6,4), 3,91 (IH, t, J = 6), 4,76 (IH,
m), 5,16 (2H, s), 7,43 ppm (5H, s).
111. módszer:
20,0 g /S//-2oxo-3-azetidinil/-karbaminsav- benzilésztert (lásd 2. C. példa) felszuszpendálunk 200 ml acetonitrilben, hozzáadunk 21,6 ml (25,3 g) mono/ trimetil-szilil/-trifluor-acetamidot, és az elegyet keverés közben 1 órán át 50°C-on melegítjük. Jeges fürdőben 0°C-ra iiűtjük, utána 17,2 g klór-szulfonsav-/trimetil-szilil/-észtert csepegtetünk bele, és az oldatot szobahőmérsékleten 6 órát kevertetjük. Az oldathoz
24,2 g kálium-etil-hexanoátot adunk 100 mlbutanolban, és további 1 órát keverjük az elegyet. A zagyot 1 liter vízmentes dietil-éterbe öntjük, a csapadékot kiszűrjük, és vákuumban szárítjuk. A vegyületet 500 ml vízben oldjuk, a pH-t kálium-karbonáttal 5,0-re állítjuk, az oldatlan anyagot kiszűrjük, és az anyalúgot fagyasztva szárítjuk. A nyerstermék-kitermelés 19,4 g. A vegyület kismennyiségű kálium-kloridot tartalmaz, amelyet kromatográfiával távolítunk el. A spektrális adatok azonosak a II. módszer szerint előállított anyag adataival.
4. példa /S/-2-Oxo-3-(/benziloxi-karboni]/-amino] -1 -azetidin -szulfonsav-/tetrabutil-ammónium/-só (1:1).
I. módszer:
34,3 g /S/-2-oxo-3-[/benziIoxi-karbonii/-amino]-lazetidinszulfonsav-piridniumsót (1:1) (lásd 2. példa) feloldunk 800 ml vízben. Az oldatot csontszénnel derítjük, hozzáadjuk 30,7 g tetrabutil-ammónium-hidrogén-szulfát 80 ml vízzel készített oldatát és a pH-t 5,5 -re állítjuk 1 n kálium-hidroxid oldattal. Az oldószert vákuumban addig desztilláljuk el, amíg körülbelül 200 ml a maradék oldat térfogata. A kivált tetrabutil-ammóniumsót kiszűrjük, és vákuumban szárítjuk. A vegyület átkristályosítható vízből, vagy feloldjuk diklórmetánban, szüljük, és dietil-éterrel kicsapjuk. Kitermelés: 34,3 g. Olvadáspont: 108-110°C.
II. módszer:
20,5 g /S/-2-oxo-3-(/benziloxi-karboníl/-amino]-lazetidinszulfonsav-káliumsót (1:1) (lásd 3. példa) feloldunk 500 ml vízben, szűrjük, és hozzáadjuk 20,3 g tetrabutil-ammónium-hidrogén-szulfát 100 ml vízzel készült oldatát. A pH-t 5,5-re állítjuk 1 n kálium-hidroxid oldattal. Az elegyet vákuumban körülbelül 100 ml-re bepároljuk, és a kivált tetrabutil-ammóniumsót kiszűrjük. A vegyületet 30 ml diklór-metánban oldjuk szűrjük, és dietil-éterrel kicsapjuk. így 21 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja: 109-111 C.
5. példa /3S/-a-[/2-oxo-1 -szulfo-3-azetidinil/-amino-karbonilj-fenil-ecetsav-benzil-észter-káliumsó (1:1).
A/ /S/-3-amino-2-azetidinon.
g /S/-/2-oxo-3-azetidinil/-karbaminsav-benzil-észtert (lásd 2.C példa) 100 ml metanolban 1 g csontszénre lecsapott palládium katalizátor jelenlétében hidrogénezünk. Mikor az elméleti mennyiségű hidrogén abszorbeálódott, a katalizátort kiszűrjük és a szűrletet szárazra'pároljuk. Állás közben 1,1 g cím szerinti vegyület kristályosodik ki.
B/ /3S/-a-[/2-oxo-3-azetidinil/-amino-karbonil]-fenilecetsav-benzil-észter.
3,0 g fenti azetidinont feloldunk 100 ml dimetilformamidban. Az oldatot 0°C-ra hűtjük, és 4,5 g Nmetil-inorfolint adunk hozzá, majd keverés közben hozzácsepegtetjük 10,8 g a-fklór-karbonil/-fenil-ecetsav-benzil-észter 50 ml acetonitrillel készített oldatát. Az elegyet 5°C-on körülbelül 16 órát keverjük. Az oldószert vákuumban eldesztilláljuk, és 100 ml vizet adunk a maradékhoz. A vizes szuszpenziót kétszer 'extraháljuk 100-100 ml diklór-metánnal. A szerves rétegeket egyesítjük, nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, 2 n foszforsav oldattal és vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és szárazra pároljuk, A maradékot etil-acetáttal és petroléterrel kristályosítjuk. Kitermelés: 8,7 g. Olvadáspont: 164-166°C.
C/ /3S/-a-[/2-oxo-l -szulfo-3-azetidinil/-amino-karbonilj-fenil-ecetsav-benzil-észter-káliumsó (1:1).
6,9 g fenti vegyületet szuszpendálunk 150 mlaceto-nitrilben. Hozzáadunk 5,7 g mono/trimetil-szilil/trifluopacetanüdot, és az oldatot SOjiercig melegítjük 50°C-os keverés közben. Utána 0°C-ra hűtjük az oldatot, és cseppenként hozzáadunk 3,9 g (trimetilszilil/-klór-szulfonátot. Mikor az adagolás befejeződött, a reakcióelegyet 50°C-on 5 órát melegítjük. Lehűtjük 0°C-ra, hozzáadunk 7,6 g kálium-etil-nexanoátot 10 ml butanolban, és 30 percig keveijük. A cím szerinti vegyület 300 ml dietil-éter hozzáadására kiválik, és kiszűijük. A nyersterméket 100 ml vízmentes acetonitrillel 30 percig kevertetjük, kiszűrjük, így 4,5 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 118—120 C. A nyerstermék további kromatográfiás tisztítása HP-20 adszorbensen és az ezt követő fagyasztva szárítás 188—190° C olvadáspontú tiszta anyagot eredményez.
6. példa /S/-3-{/2-ainino-4-tiazolil/-acetil-amino]-2-oxo-lazetidinszulfonsav-káliumsó.
A/ /S/-3-amino-2-oxo-l -azetidinszulfonsav-/tetrabutilammónium/-só.
g /S/-2-oxo-3-(/benziloxi-karboniJ/-amino]-l-azetidinszulfonsav-/tetrabutil-ammónium/-sót feloldunk 100 ml dimetil-formamidban, és körülbelül 30 percig hidrogénezzük 1 g 10%-os palládiumos csontszén katalizátorral. A katalizátort kiszűrjük, és a dimetil-formamidot eltávolítjuk, így a cím szerinti vegyület olajként visszamarad.
A magmágneses rezonanciaspektrum adatai (CD Cl3): 3,82 (IH, t, J = 5,5), 4,05 (d, IH, dd, J = 5,5),
2,5 cps.).
B/ /S/-3-[/2-amino-4-tiazolil/-acetil-amino]-2-oxo-lazetidinszulfonsav-káliumsó.
g fenti vegyületet, 0,5 g amino-tiazolil-ecetsavat és 0,4 g hidroxi-benztriazolt 0°C-on kevertetünk 100 ml vízmentes dimetil-formamidban, közben cseppenként hozzáadjuk 0,7 g diciklohexil-karbodiimid 10 ml dimetil-formamiddal készült oldatát. Az adagolás befejeződése után a reakcióelegyet még 12 órát kevertetjük 20°C-on. Az oldatlan diciklohexil-karbamidot kiszűrjük, és az oldószert vákuumban cldesztilláliuk. Az olajos maradékot kálium-períluot-butánszulfonát 20 ml acetonnal készült oldatával szobahőmérsékleten 15 percig kevertetjük. Hozzáadunk 200 ml dimetil-étert, a cím szerinti vegyület kiválik, kiszűrjük és megszáritjuk, majd 300 ml HP—20 töltésű kromatográfiás osáopon vízzel eluálva tisztítjuk. A kitermelés 850 mg cím szerinti vegyület, amelynek olvadáspontja >300°C.
7. példa [3S/±/]-3-[/«-formiloxi-fenil-acetlil/-a minő ]-2 -oxo-1 -azetidinszulfonsav-káliumsó.
1,5 g /S/-3-amino-2-oxo-l-azetidinszulfonsav-/tetra-91 butil-ammónium/-sót (lásd 6.A példa) és 2 ml propilén-oxidot oldunk 100 ml dimetil-forniamidban, és lehűtjük 0°C-ra. Keverés közben cseppenként hozzáadjuk O-formil-mandulasav-klorid 10 ml acetonitrillel készült oldatát. A hőmérsékletet 1 órán át tartjuk, és utána az oldószert vákuumban eldesztilláljuk. Az olajos maradékot 2 g kálium-perfluor-butánszulfonát 15 ml acetonnal készült oldatával elegyítjük. Hozzáadunk 200 ml dietil-étert, a cím szerinti vegyület kikristályosodik. Kiszűrjük, így 1,5 g terméket kapunk. A terméket HP—20-on végzett kromatografálással tisztítjuk. Olvadáspont: 180—185°C (bomlás közben)
8. példa [3S/*/]-3-[/a-formiloxi-fenil-acetil/-amino]-2-oxo-lazetidinszul fonsav-káli umsó.
. A 7. példa szerinti eljárást követve, de az O-formilmandulasav-klorid helyett D—O-formil-mandulsavkloridot használva a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek olvadáspontja 120-125°C, fagyasztva szárítás után.
9. példa [3S/-/]-3-[/a-formiloxi-fenil-acetil/-amino]-2-oxo-l
-azetidinszulfonsav-káliumsó.
A 7. példa szerinti eljárást követve, de O-formilmandulasav-klorid helyett L—O-formil-mandulsav-kloridot használva az 1 mól vizet tartalmazó cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek olvadáspontja 203—205 °C. Óvatos szárítás után a termék 228-230°C-on olvad.
10. példa /S/-2-oxo-3-[/l-oxo-oktil/-amino]-l -azetidinszulfonsav-káliumsó.
1,5 g /S/-3-amino-2-oxo-1-azetidinszulfonsav-/tetrabutil-ammónium/-sót (lásd 6.A példa) feloldunk 100 ml dimetil-formamidban,' hozzáadunk 2 ml propilén oxidot, és lehűtjük 0°C-ra. Ezen a hőmérsékleten keverés közben cseppenként hozzáadjuk 0,8 g kaprilsavklorid 20 ml vízmentes acetonnal készült oldatát és 30 percig keverjük. Az oldószert vákuumban eldesztilláljuk, és az olajos maradékot 2 g kálium-perfluorbután-szulfonáttal elegyítjük 15 ml acetonban. Az acetont vákuumban eldesztilláljuk. A maradékot 5 ml vízben oldjuk, és 300 ml HP—20 gyantán kromatografáljuk víz/aceton (9:1) eleggyel eluálva. így fagyasztva szárítás után 0,9 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 173-180°C.
11. példa [3S/Z/] -3-[{2-amino-4-tiazolil/-a-[/hidroxi-benziloxi-foszfinil-metoxi/-imino]-acetil} -amino]-2-oxo-l azé tidin -szulfonsav-káliumsó.
0,8 g /S/-3-amino-2-oxo-1-azetidin-szulfonsav-/tetra butil-ammónium/-só (lásd 6 A példa), 0,9 g /Z/-/2-amino-4-tiazolil/-a-[/hidroxi-benziloxi-foszfinil-metoxi/iminoj-ecetsav, 0,3 g hídroxi-benztriazol 30 ml dimetil-formamiddal készült oldatát 0,7 g diciklohexil-karbodiimiddel 24 órán át kevertetjük szobahőmérsékleten. A kivált karbamid-származékot kiszűrjük, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradék olajat ekvivalens mennyiségű kálium-perfluor-bután-szulfonáttal reagáltatjuk 10 ml acetonban. A cím szerinti vegyületet kiszűrjük, és HP-20 gyanta alkalmazásával tisztítjuk, és vízzel eluálva 500 mg terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 210-215tfC (bomlás).
12. példa (3S/Z/J -3-[/2-amino4-tiazolil/-a-/etoxi-imino/-aceJil-amino]-2-oxo-l-azetidinszulfonsav-káliumsó.
1,5 g /S/-3-amino-2-oxo-1-azetidinszulfonsav-/tetrabutil-ammónium/-sót (lásd 6.A példa) 100 ml dimetilformamidban 0,6 ghidroxi-benztiiazollal, 1 gdiciklohexil-karbodiimiddel és 0,8 g /Z/-/2-amino4-tiazolil/a-/etoxi-imino/-ecetsawal keverhetünk szobahőmérsékleten 24 órán át. Az oldószert eldesztilláljuk, és a maradékot 30 ml acetonban oldjuk. A karbamid-származékot kiszűrjük, és az anyalúgot 2 g kálium-perfluor-bután-szulfonát 20 ml acetonnal készült oldatával reagáltatjuk. A cím szerinti vegyületet 200 ml dietiléter hozzáadásával kicsapjuk, kiszűrjük, és megszárítjuk A tisztítást HP—20 oszlop alkalmazásával végezzük, és vízzel eluálva 1,1 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 180—185°C (bomlás).
13. példa (3S/E/J -3-[/2-amino-4-tiazolil/-a-/etoxi-imino/-acetil-amino]-2 -oxo-1 -azeti din -szulfonsav-káliumsó.
Λ 12. példa szerinti eljárást követve, de a /Z/-/2amino-4 -tiazolil/-a-/etoxi-imino/-ecetsavat /E/-/2-amino4-tiazolil/-/a-etoxi-imino/-ecetsawal helyettesítve a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek olvadáspontja fagyasztva szárítás után 160—170°C.
14. példa [3S/Z/]-3- f /2-amino-4-tiazolil/-a-[/2,2,2-trifluoretoxi/-imino]-acetil-amino} -2-oxo-1-azetidinszulfonsav-káliumsó.
A 12. példa szerinti eljárást követve, de /Z/-/2-amino-4-tiazolil/-a-/etoxi-imino/-ecetsav helyett /Z/-/2amino-4-tiazili]/-a-/2,2,2-trifluor-etoxi-imino/-ecetsavat használva fagyasztva szárítás után a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek olvadáspontja 160—170 °C.
15. példa /S/-2 -oxo-3-/propionil -amino/-1 -azetidinszulfonsavkáliumsó.
I. módszer:
I, 5 g /S/-3-amino-2-oxo-l-azetidinszulfonsav- /tetrabutil-ammónium/-só 100 ml vízmentes dimetil-formajddal készült oldatát és 4 ml propilénoxidot keverés közben 0°C-ra hűtünk. Ezen a hőmérsékleten cseppenként hozzáadjuk 0,5 g propionil-klorid 10 ml acetonitrillel készült oldatát, és a reakcióelegyet 2 órán át kevertetjük. Az oldószert vákuumban eldesztilláljuk, és az olajos maradékot ekvivalens mennyiségű kálium-perfluor-bután-szulfonáttal reagáltatjuk 50 ml acetonban. A cím szerinti vegyület dietil-éter hozzáadására kikristályosodik, és kiszűrjük, így fagyasztva szárítás után 0,8 g terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 135—140°C.
II. módszer:
g /S/-2-oxo-3-[/benziloxi-karbonil/-amino]-l-azetidinszulfonsav-/tetrabutil-ammónium/-sót (lásd 4. példa) 100 ml bisz/2-metoxi-etii/-éterben 1 g palládiumos csontszénnel hidrogénezünk. A hidrogénezés
2,5 óra múlva befejeződik. A katalizátort kiszűrjük, és 2 ml propilén-oxidot adunk az oldathoz. Lehűtjük 0°C-ra, utána keverés közben hozzáadjuk 0,5 g propionil-klorid 10 ml vízmentes bisz/2-metoxi-etil/-éterrel készült oldatát. Az oldószert 30 perc múlva vákuumban eltávolítjuk, és az olajos maradékot ekvivalens mennyiségű kálium-perfluor-bután-szulfonáttal reagáltatjuk 20 ml acetonban. Dietil-éter hozzáadása után a cím szerinti vegyület kikristályosodilj, kiszűrjük, és víz/aceton elegyből átkristályosítjuk. így 0,9 g terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 156—160° C (bomlás).
-101
16. példa [3S/±/]-3-/a-hidroxi-fenil-acetil-amino/-2-oxo-l-azetidinszulfonsav-káliumsó.
»5 g /S/-3-amino-2-oxo-l-azetidinszulfonsav-/tetrabutil-ammónium/-sót (lásd 6.A példa) 100 ml vízmentes dimetil-formamidban körülbelül 16 órát kevertetünk 1,5 g diciklohexil-karbodiimiddel, 0,5 ghidroxibenztriazollal és 0,6 g mandulasawal. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot 20 ml acetonban oldjuk. A kivált karbamid-származékot kiszűijük, és az anyalúgot ekvivalens mennyiségű kálium-perfluor-bután-szulfonáttal reagáltatjuk. Dietil-éter hozzáadására a cím szerinti vegyület kiválik, és kiszűrjük, így 1,4 g nyersterméket kapunk. Vízből történő átkristályosítás után 138—140eC olvadáspontú terméket kapunk.
17. példa /S/-3 £ [ /ciano-me tiltio/-acetilj-amínof -2-oxo-1 -azé tidinszulfonsav-káliumsó.
1,5 g /S/-3-amino-2-oxo-1-azetidinszulfonsav-/tetrabutil-ammónium/-sót (lásd 6. A példa) és 0,72 g /ciano-metiltio/-ecetsavat oldunk 70 ml acetonitrilben, és 1,04 g diciklohexil-karbodiimid acetonitrillel készült oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet körülbelül 16 órán át kevertetjük 0°C-on, és a kivált diciklohexil-karbamidot kiszűijük, a szűrletet bepároljuk, és az olajos maradékot acetonban oldjuk. Kálium-jodid telített acetonos oldatának hozzáadására a cím szerinti vegyület kiválik. így 1,1 g 15O-155°C olvadáspontú terméket kapunk.
18. példa /Sí-2-oxo-3 - [ 11 H-tetrazol-1 -il/-acetil-amino]-1 -azetidinszulfonsav-káliumsó.
0,005 mól /S/-3-amino-2-oxo-l-azetidinszulfonsav/tetrabutil-ammónium/-só (lásd 6A példa) 70 ml dimetil-formamiddal készült oldatához 0,77 g /lH-tetrazol-l-il/-ecetsav és 1,13 g diciklohexil-karbodiimid 5 ml dimetil-formamiddal készült oldatát adjuk. A reakcióelegyet körülbelül 16 órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd az oldószert vákuumban eldesztilláljuk. A visszamaradó olajat 20 ml acetonban oldjuk, és 0,006 mól kálium-perfluor-bután-szulfonát acetonnal készített oldatával reagáltatjuk. így 1,5 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 170 —175°C (bomlás).
19. példa /S/-2-oxo-3-[/2H-tetrazol-2-il/-acetil-amino]-l-azetidinszulfonsav-káliumsó.
A 18. példa szerinti eljárást követve, de az /lH-tetrazol-l-il/-ecetsav helyett /2H-tetrazol-2-il/-ecetsavat használva a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek olvadáspontja 175—177°C (bomlás).
20. példa /S/-2-oxo-3-{/2-tienil-acetil/-amino]-l-azetidinszulfonsav-káliumsó.
A 18. példa szerinti eljárást követve, de az /lH-tetrazol-l-il/-ecetsav helyett 2-tienil-ecetsavat használva a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek olvadáspontja 180-190°C (bomlás).
21. példa [3S/Z/]-3-[/2-amino4-tiazolil-0!-(metoxi-imino/-acetil-aminoJ-2-oxo-l-azetidinszulfonsav-káliumsó.
/S/-3;amino-2 -oxo-1 -azetidinszulfonsav-/tetrabutilammómum/sóhoz [amelyet a 6.A példában leírtak szerint készítünk 7,9 g /S/-2-oxo-3-[/benzilloxi-karbonil/-amino]-l-azetidinszulfonsav-/tetrabutil-ammónium/-sóból] 0°C-on 3,53 g /Z/-/2-amino-4-tiazolil/-a/metoxi-imino/-ecetsavat adunk, majd ezután 3,27 g diciklohexil-karbodiimid 10 ml dimetil-formamiddal készült oldatát. A reakcióelegyet 16 órán át 5°C-on kevertetjük, szűrjük, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot acetonban oldjuk, és szűrjük. Az oldathoz hozzáadunk 60 ml 10%-os acetonos kálium-perfluor-bután-szulfonát oldatot, ekkor 4,7 g nyerstermék kirstályosodik ki. A nyersterméket 100 —200 mesh szemcseméretű ΗΡ-20-οη kromatografálva tisztítjuk, így 3,0 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 23 5°C.
22. példa /3S/-a {[/2-oxo- l-szulfo-3 -azetidinil/-ainino]-kar bonijj- -fenil-ecetsav-dikáliumsó.
100 mg /3S/-a-{[/2-oxo-l-szulfo-3-azetidinil/-amino]-karbonil) -fenil-ecetsav-benzil-észtert (lásd 5. példa) feloldunk 20 ml vízmentes metanolban. Hozzáadunk 10 mg 10%-os palládiumos csontszenet, és az elegyet 15 percig reagáltatjuk hidrogéngázzal. A katalizátort kiszűrjük, és a metanolt vákuumban eldesztilláljuk. A maradékot 5 ml vízben feloldjuk és a pH-t 1 n kálium-hidroxid oldattal 6-ra állítjuk. Fagyasztva szárítás után nyersterméket kapunk. A nyersterméket HP—20 gyantán vízzel eluálva kromatografáljuk, így 60 mg cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 80—85°C.
23. példa /S/-3-/acetil-amino/-2-oxo-l-azetidinsz.ulfonsav-káliunisó.
I. módszer:
A/ /S/-3-amino-2-oxo-l-azetidinszulfonsav-káliumsó.
169 mg /S/-3-[/benziloxi-karbonil/-amino]-2-oxo-lazetidinszulfonsav káliumsót (lásd 3. példa) feloldunk 4,0 ml vízben, és 37 mg 10%-os palládiumos csontszénen 1 óra 40 percig hidrogénezzük. A katalizátort kiszűrjük, és I ml 50%-os vizes acetonnal mossuk.
B/ /S/-3-/acetil-amino/-2-oxo-1 -azetidinszulfonsav-káliumsó.
. A szabad amin előbb előállított oldatát 3,5 ml acetonnal hígítjuk és jeges fürdőben kevertetjük. Körülbelül 15 perc alatt kis adagokban hozzáadunk 0,32 ml acetil-kloridot, és egyidejűleg adagolt szilárd káliumhidrogén-karbonáttal a pH-t 6,5-7,2 között tartjuk. A reakcióelegyet szilikagél vékonyrétegen aceton: ecetsav (19:1) eleggyel kromatografálva a Rydon-teszt azt jelzi, hogy a reakció körülbelül 30 perc alatt lényegében végbemegy. Hozzáadunk 6 ml 0,5 mólos
5,5 pH-jú kálium-dihidrogén-foszfát puffért, és az oldatot pH 4,8-ra savanyítjuk 2 n sósavoldattal. Az acetont vákuumban eltávolítjuk, és az így kapott vizes oldatot átcsurgatjuk egy 50 ml-es HP—20 AG oszlopon, így 2,197 g szilárd anyagot nyerünk. Ezt metanollal digerálva 282 mg extrahálható anyaghoz jutunk, amely még némi sót tartalmaz. A terméket tovább tisztítjuk IRC-50 oszlopon átengedve, majd pH 3,8ra savanyítva, és egyidejűleg vákuumban szárazra párolva. Acetonnal eldörzsölve 64 mg kívánt terméket kapunk, amely körülbelül 0,5 ekvivalens mennyiségben szervetlen kálium-sókat tartalmaz. Végül egy 200 ml-es HP-20 AG oszlopon átengedve, majd liofilizálva 22 mg terméket kapunk amorf porként, amelyet vákuumban 2 órán át 50°C-on szárítunk. Olvadáspont 170-180°C /100°C-on való zsugorodás után/.
Az analízis eredménye a CjHyOjNjSK összegképletre:
-111 számított: C % 24,38, H % 2,87, N % 11,37, K % 15,9 mért: C % 26,06, II % 3,14,N % 9,96, K % 18,04.
H. módszer:
2,0 g /S/-2-oxo-3-(/benziloxi-karbonil/-amlno]-lazetidinszulfonsav-piridiniumsó (lásd 2. példa) 25 ml vízzel készült oldatát 500 mg 10%-os palládiumos csontszénnel hidrogénezzük. Az oldatot 2 óra múlva szűrjük, lehűtjük 0 C-ia, és 40 ml acetont adunk hozzá. Az oldat pH-ját 5,2-5,8 között tartva egyidejűleg acetil-kloridot és hideg 10%-os kálium-hidrogén-karbonát oldatot adagolunk a reakcióelegyhez. Az oldat pH-ját acetil-kloriddal 4,2-re állítjuk, és az oldatot rotációs bepárlón acetonmentesre desztilláljuk. Kromatografáljuk egy 300 ml-es HP—20 AG oszlopon (vízzel eluálunk, 25 ml-es frakciókat szedünk), így a 13. és
14. frakciókból 900 mg cím szerinti vegyületet kapunk, amely kevés kálium-acetáttal szennyezett. Újra kromatografáljuk HP-20 AG-n, így analitikai mintát kapunk, amelynek olvadáspontja 205 210°C.
Az analízis eredményei a CsH7N2O5SK összegképletre ’ számított: C % 24,38, H % 2,86, N % 11,38, S % 13,02, K% 15,88 mért: C % 24,23, H % 2,81, N % 11,25, S % 12,86, K% 15,74.
24. példa /S/-2-oxo-3-[/fenoxi-acetil/-amino]-l-azetidinszulfonsav-káliumsó.
I, 5 g /S/-3-amíno-2-oxo-1-azetidinszulfonsav-/tetrabutil-ammóniumsó (lásd 6.A példa) 100 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült oldatát 0°C-ra hűtjük. Hozzáadunk 2 ml propilén-oxidot, és keverés közben belecsepegtetünk 1 g (fenoxi-acetil/-kloridot. A reakció 1 óra alatt befejeződik. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot ekvivalens mennyiségű kálium-perfluor-bután-szulfonáttal elegyítjük 20 ml acetonban. Dietil-éter hozzáadására 1 g cím szerinti vegyület krisályosodik ki, ezt kiszűrjük, és megszárítjuk. Forró vízből végzett átkristályosítás után a cím szerinti vegyület olvadáspontja 176-l80°C.
25. példa (3S/Rx/j -3-{a-í} 3-f/2-furil-metilén/-amino] -2-oxo1 -imidazolidinil} -karbonil-aminoj-fenil-acetil-amino} -2-oxo-1 -azetidinszulfonsav-káliumsó.
g /S/-2-oxo-3-[/benziIoxi-karbonil/-amino]-l-azetidinszulfonsav-/tetrabutil-ammónium/-sót (lásd 4. példa) hidrogénezünk 100 ml dimetil-fonnamidban
1,5 g palládiumos csontszénnel. A katalizátort 1,5 óra múlva kiszűrjük, és hozzáadunk 1,8 g diciklohexil-karbodiimidet, 2 g |R|-a (£3-(/-2-furií-metilén/-amino]-2-oxo-l -imidazolidinil J -karbonil-aminoj-fenilecctsavat és 0,9 g hidroxi-benztriazolt. A reakcióelegyet 3 óra múlva szárazra pároljuk, feloldjuk 50 ml vízmentes acetonban, és a kivált karbamid-származékot szűréssel eltávolítjuk. Ekvivalens mennyiségű kálium-perfluor-bután-szulfonátot adunk hozzá 20 ml acetonban, és a cím szerinti vegyület kiválik. A kristályosodás 200 ml dietil-éter hozzáadására teljesen végbemegy. Szűrés után a cím szerinti vegyületet vízből átkristályosítva 2 g anyagot kapunk, amelynek olvadáspontja 220-225°C (bomlás).
26. példa |3S/Rx/J -2-oxo-3-{af/2-oxo-l-imidazolidinil/-kar7 bonil-aminoj-feml-acetil-aminoj -1-azetidinszulfonsavkáliumsó.
g /S/-2-oxo-3|/bcnziloxi-karbonil/-amino]-l-azetidinszulfonsav-tetrabutil-ammónium/-sót (lásd 4. példa) hidrogénezünk 100 ml vízmentes dimetil-formamidban 1,5 g palládiumos csontszénnel, a katalizátort 30 perc múlva kiszűrjük. Hozzáadunk 1,8 g /R/-a-[/2oxo-1-rmidazolidrnil/-karbonil-amino]-fenil-ecetsavat,
1,3 g diciklohexil-karbodiimidet és 0,9 g hidroxibenztriazolt, és az oldatot 2,5 órát keverjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot feloldjuk 50 ml acetonban. A kivált karbamid-származékot kiszűrjük, és az anyalúgot ekvivalens mennyiségű kálium-perfluor-bután-szulfonáttal elegyítjük 20 ml acetonban. A cím szerinti vegyület kikristályosodik, és 200 ml dietil-éter hozzáadása után kiszűrjük. Így 1,8 g terméket kapunk, amelynek olvadáspontja víz/aceton elegyböl végzett átkristályosítás után 210—215°C (3S/Z/]-3-(a-/metoxi-imino/-fenil-acetil-amíno]-2oxo-1-azetidinszulfonsav-káliumsó.
A/ [3S/Z/j-3-fa-/metoxi-imino/-fenil-acetil-amino)-2azetidinon.
3,58 g /Z/-a-/metoxi-rmino/-fenil-ecetsavat oldunk diklór-metánban, lehűtjük 5°C-ra,és4,53 g diciklohexil-karbodiimid 50 ml diklór-metánnal készült oldatával elegyítjük. A reakcióelegyet 30 percig kevertetjük 5°C-on, és hozzáadjuk 1,72 g 3-amino-2-azetidinon (lásd 5.A példa) 100 ml diklór-metánnal készített oldatát. A reakcióelegyet 1 órán át 5°C-on és utána 2 órán át szobahőmérsékleten tartjuk. A diciklohexilkarbamidot szűréssel eltávolítjuk, utána a szűrletet bepároljuk, így 6,6 g nyersterméket kapunk. Ezt az anyagot 750 g szilikagélen történő kromatografálással tisztítjuk eluálószerként diklór-metán/etil-acetát (7:3) elegyet használva, így 2,9 g terméket kapunk.
B/ [3S/Z/]-3-[«-/metoxr-imino/-fenil-acetil-amino]-2oxo-1-azetidinszulfonsav-káliumsó.
0,5 ml piridint oldunk 5 ml vízmentes diklór-metánban, lehűtjük -30°C-ra, és hozzáadjuk 0,93 ml /trimetil-szilil/-klór-szulfonát 5 ml diklór-metánnal készült oldatát. Az elegyet szobahőmérsékleten 30 percig kevertetjük, és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 10 ml dimetil-formamidban oldjuk, és szobahőmérsékleten 1,23 g fenti azetidinon 10 ml dimetil-forma mid dal készült oldatával elegyítjük. Szobahőmérsékleten két órát kevertetjük, utána az oldatot szárazra pároljuk, így 2,1 g nyers (3S/Z/]-3-[a-/metoxi-imino/-fen il-acetil-aminoj-2-oxo-1-azé ti dinszulfonsav-piridiniumsót kapunk,
A piridiniumsót (tetrabutil-ammónium/-hidrogénszulfáttal reagáltatva a megfelelő tetrabutil-ammóniumsót kapjuk, amelyet diklór-metánnal extrahálunk, és bepárlás után olajként visszamarad.
A tetrabutil-ammóniumsót ekvimoláris mennyiségű kálium-perfluor-bután-szulfonáttal reagáltatjuk acetonban, majd bepároljuk, és a maradékot dietiléterrel kezeljük, így 1,6 g cím szerinti káliumsót kapunk, amelyet HP—20-on kromatográfiásan tisztítunk Az eluálást víz/aceton (90:10) eleggyel végezzük, és olyan terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 220 °C (bomlás).
28. példa [3S/Z/]-3-[/2-amino-4-tiazolil/-a- £[2-/difenil-metoxi)-l ,1 -dimetil-2-oxo-etoxi] -iniinol -acetil-amino]-2oxo-1-azetidinszulfonsav-káliumsó (1:1)
0,005 mól /S/-3-amino-2-oxo-1-azetidinszulfonsav/tetrabutil-ammónium/-só (lásd 6.A példa) és 0,006 mól /Z/-/2-amino-4-tiazolil/-a-[2-/difenil-metoxi/-l ,1 dimetil-2-oxo-etoxi-iminoj-ecetsav 60 ml dimetil-for12
-121 mamiddal készült oldatát 0,7 g hidroxi-benztriazollal és 1,13 g diciklohexil-karbodiimiddel elegyítjük. A reakcióelegyet körülbelül 16 órát ke vertetjük szobahőmérsékleten, majd szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot 30 ml acetonban oldjuk, szűrjük, és 20 ml 10%-os acetonos kálium-perfluor-bután-szulfonát oldatta] elegyítjük. Petroléter hozzáadása után a cím szerinti vegyület kiválik, és éterrel elegyítve szűrjük, így 3,8 g terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 190°C (bomlás).
29. példa [3S/Z/]-3-£/2 -amino-4 -tiazolil / -α-[ /1 -karboxi-1,1 -di metil-etoxij-imino] -acetil-aminoj -2-oxo-l -azetidinszlfonsav-dikáhumsó.
g [3S/Z/]-3-[/2-amino-4-tiazolil/-aV[2-/difenil-metoxi/-l,l-dimetil-2-oxo-etoxi]-imino} -acetil-amino]-2oxo-l-azetidinszulfonsav-káliumsót (lásd 28. példa) szuszpendálunk 5 ml anizolban, és — 10°C-on hozzáadunk 25 ml trifluor-ecetsavat. Az elegyet 10 percig —10°C-on keverjük. Utána lassan hozzáadunk -10 C-on 100 ml dietil-étert, majd ezt követően 50 ml petrolétert. A csapadékot kiszűrjük, így 1,6 g trifluorecetsavas sót kapunk. Ezt 0°C-on felszuszpendáljuk 20 ml vízben, a pH-t híg kálium-hidroxid oldattal 5,5re állítjuk, és HP-20 oszlopon tisztítjuk. A cím szerinti vegyületet vízzel eluáljuk, olvadáspontja 225°C (bomlás).
30. példa [3S/Z/J-3- p2-amino-4-tiazolil/-a- (2-/difenil-metoxi/-2-oxo-etoxr-imino] -acetl-aminoj-2-oxo-l -azetidinszul fonsav-káliumsó,
A 28. példában leírt eljárást követve, de /Z/-/2-amino4-tiazolil/-a-[2-/difenií-emtoxi/- 1,1 -dimetil-2-οχοetoxi-iminoj-ecetsav helyett /Z/-/2-amino-4-tiazolil/-a[2-/difenil-metoxi/-2-oxo-etoxi-imino]-ecetsavat használva kapjuk a cím szerinti vegyületet, amelynek olvadáspontja 180°C (bomlás).
31. példa [3S/±/]-3-[/a-azido-fenil-acetil/-amino]-2-oxo-l-azetidinszulfonsav-káliumsó.
I. módszer
A/ /±S/-a-azido-N- /2-oxo-3-azetidinil/-fenil-acetamid.
2,15 g /S/-3-amino-2-azetidinont (lásd 5.A példa) és 2,1 g nátrium-hidrogén-karbonátot oldunk 50 ml aceton/víz (2:1) elegyben. Feloldunk 5 g /±/-a-azidofenil-acetil-ldoridot 10 ml acetonban, és cseppenként hozzáadjuk az előbbi oldathoz, miközben a hőmérsékletet 0—5°C-on és a pH-t nátrium-hidrogén-karbonáttal 6,8-on tartjuk. A reakcióelegyet 1 órát kevertetjük, utána az acetont eldesztilláljuk, és a visszamaradó vizes oldat pH-ját nátrium-karbonáttal 8-ra állítjuk, és 3x50 ml diklór-metánnal extrabáljuk. A nátrium-szulfáton szárított szerves fázist bepároljuk, így
3,6 g cím szerinti vegyületet kapunk olajként, amely dietil-éterrel való eidörzsöiés után kristályosodik. Diklór-metán/dietil-éter elegyből végzett átkristályosítás után 97-100°C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapunk.
B/ [3Sj±/]-3- [/a-azido-feni]-acetil/-amíno] -2-oxo-lazetidinszulfonsav-káliumsó.
2,45 g fenti azetidinon és 3 g monoszilil-trifluoracetamid 20 ml acetonitrillel készített oldatát 1 órán át 40°C-on tartjuk. Utána lehűtjük, az oldatot 0°C-ra, 1,88 g trimctil-szilil-klór-szulfonáttal elegyítjük, és 5 órán át kevertetjük argongáz alatt. Végül 6,12 ml nbutanolos 2 n kálium-2-etil-hexanoát oldatot adunk hozzá, és további 45 percig keveijük. Az oldatot 300 inl dietil-éterbe öntjük, és a csapadékot kiszűrjük. A kiszűrt csapdák 1,2 g-ján 5,5 pH-jú foszfátpufferral készült oldatát 100 ml ΗΡ-20-οη kromatografáljuk. Az eluálást a következőkkel végezzük: 1./ 20 ml puffer, 2./ 200 ml víz, 3./ 200 ml vízaceton (9:1) elegy, 4./ 200 ml vízaceton (3:1) elegy. Az eluálást vékonyrétegkromatográfiás vizsgálattal követjük nyomon (Rydon teszt szilikagélen). 25 ml-es frakciókat szedünk, és a 15. és 16. frakciókból 280 mg cím szerinti vegyületet kapunk. Az anyag másodszori oszlopkromatografálásával 120 mg cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 148° C (bomlás).
II. módszer
2,03 g /S/-3-amino-2-oxo-1-azetidinszulfonsav-/tetrabutil-ammónium/-sót (6. A példa) és 0,9 g /±/-a-azido-fenil-ecetsavat feloldunk 30 ml acetonitril ben, és hozzáadjuk 1,03 g diciklohexil-karbodiimid 10 ml acetonitrillel készült oldatát. A reakcióelegy hőmérsékletét 1 órán át 0°C-on tartjuk, majd 10 órán át szobahőmérsékleten. A keletkezett csapadék kiszűrése után az oldószert vákuumban eldesztilláljuk, és az olajos maradékot 20 ml acetonban oldjuk, és 1,70 g kálium-perfluor-bután-szulfonát acetonos oldatával elegyítjük. A cím szerinti vegyület 10 ml dietil-éter hozzáadására kikristályosodik, olvadáspontja 149 C (bomlás).
III. módszer
2,5 g α-azido-fenil-acetil-kloridot adunk 4,06 g 3amino-2-oxo-l -azetidinszulfonsav -/tetrabutil-ammónium'-só (lásd 6.A példa) és 5 g propilén-oxid 30 ml acetonitrillel készített oldatához. A reakcióelegyet 2 órát keverjük, utána az oldószert vákuumban eldesztilláljuk, és az olajos maradékot egy ekvivalensnyi mennyiségű kálium-pertluor-butánszulfonáttal elegyítjük acetonban. Dietil-éter hozzáadására a cím szerinti vegyület kikristályosodik, és kiszűrjük. Olvadáspontja 148-149° C (bomlás).
32. példa [3S/D/]-3-(a-[/4-metoxi-benziloxi/-karbonil-amino] -fenil-acetii-amino}-2-oxo-l-azetidinszulfonsav-káliumsó.
2,03 g 3-amino-2-oxo-1-azetidinszulfonsav- /tetrabutil-animónium/-só (lásd 6.A példa) és 1,58 g D-a[/4-metoxi-benziloxi/-karboni]-amino j-fenil-ecetsav 50 ml acetonitrillel készített oldatához cseppenként hozzáadjuk 1,03 g diciklohexil-karbodiimid 10 ml acetonitrillel készített oldatát. A hőmérsékletet 1 órán át 5 C-on és 6 órán át szobahőmérsékleten tartjuk. A keletkezett diciklohexil-karbarnid elválasztása és az oldószer eldesztillálása után a cím szerinti vegyületet kapjuk olajos maradékként. Ezt az olajat acetonban káíium-perfluor-butánszulfonáttal reagáltatva dietiléter hozzáadása után 2,4 g terméket kapunk, amelynek olvadáspont 108-11fC (bomlás).
33-37. példa
A 32. példa szerinti eljárást követve, de |D)-a^/4metoxi-benziloxi/-karbonil-amino]-fenil-ecetsav helyett a következő táblázat I oszlopában feltüntetett vegyületet használva a II oszlopban feltüntetett vegyületet kapjuk.
-131
191.029
Példa
33. /D/-a-[/4-metoxi-benziloxi/-karbonil-amino] 2-tienjl -ecetsav
34. /±/~ /2-amino-4-tiazolil/-«-[/4-metoxÍ-benziloxi/
-karbonil-aminoj-ecetsav
5. I±l -a-f /4 -metoxi-benziloxi/-karbonil-amino)2-furil-e cetsav
36. IL/-a{ /4 -metoxi-benziloxi/-karbonil-amino] -feni!-ecetsav
37. ILI -a-[ /4 -me toxi-ben zilo xi/-karbonil-amino] -2-tienil-ecetsav [3S/D/]-3-{a-[/4-metoxi-bcnziloxi,'-karbonil-amino] -2-tienil-acetil-amino} -2-oxo-l-azetidinszulfonsav-káliumsó; olvadáspont 144-146°C (bomlás).
[3S/±/]-3-(/2-amino4-tiazolil/-a-[/4-metoxi-benziloxij-karbonil-amino] -acetil-amino} -2-oxo-lazetidinszulfonsav-káliumsó; olvadáspont 232— 234°C.
{3S/±/]-3-j2-furil/-a-[/4-metoxi-benziloxi/-karbouil-amino]-acetil-amino}-2-oxo-l-azetidinszulfonsav-káliumsó; olvadáspont 124—126°C (bomlás).
[3S/L/j-3-(n-[/4-metoxí-benziloxi/-karbonil-amino j-fenil-acetil-amino} -2-oxo-1 -azetidinszulfonsav káliumsó; olvadáspont 172—175°C (bomlás) [3S/L/]-3-(a-[ /4-metoxi-benziloxi/-karbonil -amino j-2-tienil-acetil-amino} -2-oxo-l-azetidinszulfonsav-káliumsó; olvadáspont 146—148 C.
38. példa [3S/-3-[a-/metiltio-tioxo-metiltio/-fenil-acetil-ami- «c no]-2 -oxo-1 -azetidinszulfonsav-/tetrabutil-ammónium/ 0 -só.
1,03 g /±/-a-fmetiltio-tioxo-metiltio/-fenil-ecetsav és 1,63 g 3-amino-2-oxo-l-azetidinszulfonsav-/tetrabutil-ammónium/-só (lásd 6.A példa) 30 ml acetonitrillel készült oldatát -5°C-on 0,8 g diciklohexil-karbo- βθ diimid 10 ml acetonitrillel készült oldatával elegyítjük. A reakcióelegyet körülbelül 16 órát keverjük, utána a keletkezett dicíklohexil-karbamidot kiszűrjük, és az anyalúgot bepároljuk. A maradék olajat 400 g szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk eluálószerként etil-acetát metanol víz (8,5:1:0,5) elegyet 35 használva. Így 1 β g cím szerinti vegyületet kapunk.
39. példa /3S/-3-[a-/metil tio-tíoxo-metiltio/-fenil -acetil -amino]-2-oxo-l-azetidinszulfonsav-káliumsó.
1,3 g /3S/-3-[a-/metiltio-tioxo-metiltio/-feni]-acetilamino]-2-oxo-1 -azetidinszulfonsav-/tetrabutil-ammó- 40 niunr/-sót (lásd 38. példa) oldunk acetonban, és egy ekvivalensnyi mennyiségű kálium-perfluor-butánszulfonáttal elegyítjük. Dietil-éter hozzáadására a cím szerinti vegyület kikristályosodik, kiszűrjük, így 0,18 g terméket adunk, amelynek olvadáspontja 157°C (bomlás).
40. példa [3S/D/J-3--(a-[/4-etíl-2,3-dioxo-l-piperazíniI/-karbonil-aminoj-2-tienil-acetil-amino] -2-oxo-l-azetidinszulfonsav-káliumsó.
3,25 g /D/-a-[/4-etil-2,3-dioxo-l-piperazinil/-karbo- 5Q nil-ainino]-2-tienil-ecetsavat, 4,20 g 3-amino-2-oxo-lazetidinszulfonsav-/tetrabutil-ammónium/-sót (lásd 6.
A példa) és 1,3 g N-hidroxi-benztriazolt oldunk 25 ml acetonitrilben. Cseppenként hozzáadjuk —10 C-on 20 perc alatt 2,Ó6 g diciklohexil-karbodiimid 10 ml acetonitrillel készült oldatát, és körülbelül 16 órát kever- 55 jük. A keletkezett karbamid-származékot kiszűrjük, és az oldószert vákuumban bcpároljuk. A visszamaradó olajat 50 ml acetonban oldjuk, és egy ekvivalensnyi mennyiségű kálium-perfluor-butánszulfonát hozzáadása után a cím szerinti vegyület kikristályosodik, olvadáspontja 185-187°C (bomlás).
41. példa [3S/±/]-3-/a-bróm-fenil-acetil-amino/-2-oxo-l-azetidin szulfonsav-káliumsó.
1,4 g a-bróm-fenil-acetíl-klorid 10 ml acetonitrillel készült oldatát cseppenként hozzáadjuk 5 mmól 3amino-2-oxo-l-azetidinszulfonsav-/tetrabutil-ammónium/só és 3 g propilén-oxid acetonitrillel készült oldatához 0°C-on. Az oldószert 3 óra keverés után eldesztilláljuk, és a visszamaradó olajat 30 ml acetonban oldjuk. Ekvivalens mennyiségű kálium-perfluor-butánszulfonátot adunk hozzá acetonban. Dietil-éter hozzáadására a cím szerinti vegyület kikristályosodik, olvadáspontja 135-137°C (bomlás).
42. példa [3S/±/f-3- f/a-ureido-2-tíenil-acetil/-amino J-2 -oxo-1 azetidinszulfonsav-káliumsó.
I. módszer g /S/-3-amino-2-oxo-l-azetidinszulfonsav-/tetrabutil-ammónium/-só és 1,5 g propilén-oxid acetonitrillel készített oldatához 1,1 g /±/-2-amino-4-/2-tienil-5 /4H,-oxazoIon-hidrokloridot adunk. A reakcióelegyet 3 órát keverjük 0°C-on és 1 órát szobahőmérsékleten, utána az oldószert eldesztillálljuk, és az olajos maradékot 30 ml acetonban oldjuk. Ekvivalens mennyiségű kálium-perfluor-bután-szulfonát acetonos oldatának hozzáadásakor a cím szerinti vegyület kikristályosodik. HP—20-on végzett oszlopkromatográfiás tisztítással vizet használva eluálószerként 218-222 C olvadáspontú (bomlás) cím szerinti vegyületet kapunk.
IJ. módszer g /±/-a-ureido-2-tienil-ecetsav,10 mmól /S/-3-amino-2 -oxo-1 -azé tidinszulfonsav-/tetrabutíl-ammónium/ só és 10 mmól N-hidroxi-benztriazol 50 ml aceto-nitrillel készített szuszpenziójához 0°C-on keverés köz_ ben hozzáadjuk 10 mmól diciklohexil -karbodiimid 15 ml acetonitrillel készített oldatát. A reakcióelegyet körülbelül 1 órán át -15°C-on és körülbelül 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A diciklohexil-karbamid kiszűrése után az oldószert eldesztilláljuk, és az olajos maradékot 50 ml acetonban oldjuk. Ekvivalens mennyiségű kálium-perfluor-butánszulfonát acetonos oldatának hozzáadása után kristályos terméket kapunk. Ezt HP-20-on oszlopkroma14
-141
191.029 tográfiásan tisztítva, eluálószerként vizet használva, a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek olvadáspontja 220-223 C.
43. példa [3S/±/J-3-[tt-/3-inetil-ureido/-2-tienil-acetil-amino]2-oxo-1 -azetidinszulfonsav-káliumsó.
0.54 g /±/-a-/3-metil-ureido/-2-tieniI-ecetsavat és 1,00 g /S/-3-amino-2-oxo-l-azetidinszulfonsav-/tetrabutil-ammónium/ sót (lásd 6.A példa/ oldunk 20 ml acetonitrilben, és 0,5 g diciklohexil-karbodiimidet adunk hozzá 0°C-on. A reakcióelegyet 8 órát kevertetjük, utána kiszűrjük a diciklohexil-karbamidot, és az oldószer eldesztillálása után az olajos maradékot 50 ml acetonban oldjuk, és ekvivalens mennyiségű kálium-perfluor-butánszulfonátot adunk hozzá. A kristályos terméket kiszűrjük, és ΗΡ-20-οη tisztítjuk eluálószerként vizet használva. A kapott termék olvadáspontja 2O5°C (bomlás).
44. példa [3S/±/]-3-[or-/karbamoil-acetil-amino/-2-tienil-acetíl-amino]-2-oxo-1 -azetidinszulfonsav-káliumsó.
A 42. példa II. módszere szerinti eljárást követve, de /±/-«-ureido-2-tienil-ecetsav helyett /±/-a-/karbamoil-acctil-amino/-2-ticnil-ecetsavat használva kapjuk a cím szerinti vegyületet, amelynek olvadáspontja 218222°C.
45. példa (3S/Rx/]-3- { a-[/4-etil-2,3-dioxo-l -piperazinil/-karbonil-aminoj-fenil-acetil-aminoj -2-oxo-l-azctidinszul· fonsav-káliumsó.
A 40. példa szerinti eljárást követve, de /D/-a-[/4 etil-2,3-dioxo-l-piperazinil/-karbonil-amino| -2-tienilecetsav helyett /R/-a-(/4-etil-2,3-dioxo-l-piperazinil/karbonil-amino]-2-tienil-ecetsavat használva kapjuk a cím szerinti vegyületet, amelynek olvadáspontja 155 -157°C (bomlás).
46. példa
3-/acetil-amino/-3-metoxi-2-oxo-1 -azetidinszulfonsav-káliumsó.
I. módszer
A/ 3-[/N-acetil-N-klór/-amino]-2-oxo-l-azetidinszulfonsav vegyes nátrium- és káliumsó.
172 mg 3-/acetil-amino/-2-oxo-l-azetidiiiszulfonsav -káliumsó (lásd 23. példa) 17 ml 4% nátrium-borát-dekahidrátot tartalmazó metanollal készített oldatát — 15°C -l0°C-ra hűtjük,és 110 pl terc-butil-hipokloritot adunk hozzá. A reakcióelegyet 1 óra 45 percig kevertetjük hidegen, utána 50 ml 0,5 mólos káliumdihidrogén-foszfát oldatba öntjük, és a pll-t 5,5-re állítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot minimális mennyiségű vízben oldjuk, és 140 ml 100 -200 mesh méretű HP-200AG-n kromatografáljuk. Vízzel eluálva 63 mg olajat kapunk, amely állás közben kristályosodik. Metanol/dietil-éter eleggyel és utána dietil-éterrel eldörzsölve 53 mg szilárd anyagot kapunk, amelynek olvadáspontja 124°C, (lassú bomlás).
B/ 3-/acetil-amino/-3-metoxi-2-oxo-1 -azetidinszulfonsav-káliumsó.
mg 3-(/N-acetil- N-klór/-amino]-2-oxo-1-azetidinszullonsav vegyes sót feloldunk 1,5 ml vízmentes dimetil-formamidban, és hozzáadjuk -78°C-on 50 mg litium-metoxid 1 ml metanollal készített oldatához. Az. elegyet 15 percig keverjük -78°C-on, majd hozzáadunk 10 ml 0,5 mólos kálium-dihidrogén-foszfát oldatot, és utána az oldatot pH 4-rc savanyítjuk 1 n sósavoldatta]. Az oldathoz 70 mg /tetrabutil-ammóniuin/-hidrogén-szulfátot adunk, és négyszer extraháljuk diklór-metánnal.
Az egyesített extraktumokat nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk, így 55 mg olajat kapunk. Ezt 5,5 g ,'szilikagélen kromatografálva 41 mg /tetrabutil-ammóníum/sót kapunk olajszerű termékként (eluálás 8% metanolt és 92% '0 diklór-metánt tartalmazó eleggyel.) Az olajból 31 mgot feloldunk vízben, és átengedjük egy ioncserélő oszlopon (5 ml AG 50W-X2, kálium-forma, 200-400 mesh, 0,6 ntekv/ml.) A vizet vákuumban eldesztilláljuk, olajat kapunk, amely metanol/dietil-éler elegyből .jg kristályosodik. Dietil-éterrel kétszer eldörzsölve a terméket 11 mg színtelen porként kapjuk, amelynek olvadáspontja 182—183°C (bomlás).
II. módszer
A/ 3-amino-3-nictoxi-2-oxo-l -azetidinszulfonsav-/tetrabutil-ammónium/-só.
Ιθθ pl 4%-os metanolos nátrium-borát-dekahidrát oldatot adunk 30 mg 10%-os palládiumos csontszén 2 ml metanollal készített szuszpenziójához, és az elegyet hidrogénatmoszférában 15 percig kevertetjük. Hozzáadjuk 60 mg 3-metoxi-2-oxo-3-[/benziIoxi-karbonil/aminoj-1 -azét Ídin szül fonsav-/tetrabut il-ammó25 nium/-só (lásd 49. példa) 2 ml metanollal készített oldatát, és az elegyet 15 percig élénken kevertetjük hidrogengáz-atmoszférában. A katalizátort Celittel szűrve 0,5 mp-os póruséi szűrőn eltávolítjuk, és az oldószert a szíírletböl vákuumban eltávolítjuk, majd a maradékot diklór-metánnal extraháljuk. Az oldószert csökkentett nyomáson cltávolítva 35 mg cím szerinti vegyületet kapunk olajként.
B/ 3-/acctil-amino/-3-metoxi-2-oxo-l -azetidinszulfonsav-káliumsó.
mg 3-amino-3-mctoxi-2-oxo-l-azetidinszulfon35 sav-/tetrabutíl-amniónium/-só 10 ml diklór-metánnal készült oldatához 0°C-on 2 ml propilén-oxidot és 74 pl acetil-kloridot adunk. Az oldószert 2 óra múlva csökkentett nyomáson eltávolítjuk, cs a maradék olajat 4 g szilikagélen kromatografáljuk. Az eluáiást 6-8 % metanolt tartalmazó diklór-metánnal végezzük, így
1® mg olajat kapunk, amelyet vízben oldunk, és átengedünk egy ioncserélő gyanta-oszlopon (3 ml AG 50 W-X2, kálium-forma,0,6 ntekv/ml.) Az eluátumból a vizet vákuumban eltávolítjuk, így 10 ing kívánt terméket kapunk.
47. példa
N-/3-metoxi-2-oxo-l -szulfo-3-azetidinil/-2-fenil-acetaniid-/-tetrabutil-ammónium/-só.
A/ N-klór-N-/2-oxo-1 -szulfo-3-azetidinil/-2-fenil-acetamid-káliumsó.
mg /S/-N-/2-oxo-1-szulfo-3-azetidinil/-2-fenil__ acetamid-káliumsó (lásd 1. példa) 5 ml 4% nátriuniborát-dekahidrátot tartalmazó metanollal készült oldatához -5°C-on 20 pl terc-butil-hipokloritot adunk, A reakcióelegyet 32 percig kevertetjük, utána 0°C-on, 0,5 mólos 5,5 pH-jú kálium-foszfát pufferba öntjük. A kapott oldatot (pH 5,9) pH 4,5-re savanyítjuk, vácc kulimban metanolinentesre desztilláljuk, és 100 ml HP—20 AG-t (100—200 mesh) tartalmazó oszlopon kromatografáljuk.'Az oszlopot 100 ml 0,5 mólos 5,5 pH-jú pufferral és vízzel mossuk, utána kívánt terméket vízaceton (9:1) eleggyel eluáljuk. Vákuumban bepároljuk, így 50 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
B/ N-/3-metoxi-2-oxo-l-szulfo-3-azetidinil/-2-fenil-acé15
-151 tamid-/tetrabutil-ammónium/-só.
160 mg litium-metoxid 5 ml metanollal készült oldatához -78°C-on keverés közben hozzáadjuk 149 mg N-kIór-N-/2-oxo-l-szulfo-3-azetidinil/-2-fenil-acetanűd-káliumsó 10 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült oldatát. Az adagolás befejezése után az elegyet 15 percig keverjük —78°C-on, majd 100 ml 0,5 n kálium-dihidrogén-foszfát oldatba öntjük, és háromszor mossuk diklór-metánnal. A vizes fázishoz 213 mg /tetrabutil-aniniönium/hidrogén-szulfátot adunk, és utána háromszor extraháljuk diklór-metánnal. Az egyesített extraktumokat nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk, így 271 mg olajat kapunk. Az olajat 25 g szilikagélen kromatografáljuk 4% metanol : 96% diklór-metán eleggyel, így 149 mg terméket kapunk olajként.
48. példa
N/3-metőxi-2-oxo-l-szulfo-3-azetidinil/-2-fenil-acetamid-káliumsó.
mg N-/3-metoxi-2-oxo-l-szulfo-3-azetidinil/-2fenil-acetamid-/tetrabutil-ammónium/-sót (lásd 47. példa) feloldunk vízben, és átengedjük egy Ioncserélő oszlopon (10 ml AG 50W—X2, kálium-forma). Az eluátumot vákuumban bepároljuk, és a visszamaradó olaj metanol/accton/dietil-éter elegyben vakargatva megszilárdul. Dietil-éterrel való kétszeri eldörzsölés után a terméket 53 mg szilárd anyagként kapjuk, max:1762,1665 cm
A magmágneses rezoncanciaspektrum adatai (CD3 OD): δ 3,41 (s, 3H, OCII3), 3,59 (s, 2H, CH2), 3,84 (ABq, J = 6,3 Hz, 2H, H4) 7,30 (m, 5H, aromás).
Az elemanalízis eredményei a C12Hi 3N2O6xl/2 H2O összegképletre:
számított: C % 39,88, H % 3,62, N % 7,75 mért: C % 39,62, H % 3,65, N % 7,60.
49. példa
3-metoxi-2-oxo-3-[/benziloxi-karbonil/-amino]-lazetidinszulfonsav-/tetrabutil-ammónium/-só.
A/ 2-oxo-3-[N-klór-N-/benziloxi-karbonil/-amino]-lazetidinszulfonsav-/tetrabutil-ammőnium/-só.
0,9 g /S/-2-oxo-3-[/benziloxÍ-karbonil/-amino]-lazetidinszulfonsav-/tetrabutil-ammónium/-sót (lásd 4, példa) feloldunk 80 ml diklór-metánban, és az oldatot 0-5°C között hozzáadjuk 3,17 g nátrium-borátdekahidrát és 11,8 ml 5,25%-os nátrium-hipoklorit oldat 70 ml vízzel készített elegyéhez. A reakcióelegyet jeges fürdőben hűtve 55 percig élénken keverjük. Az elegyet 0,5 mólos kálium-dihidrogén-foszfát oldattal hígítjuk, a terméket 3x150 ml dildór-metánnal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítva 0,94 g cím szerinti vegyűletet kapunk olajkéi.t.
B/ 3-metoxi-2-oxo-3-[/benziloxi-karbonil/-amino]-lazetidinszulfonsav-/tetrabutil-ammónium/-só.
667 mg litium-metoxid 10 ml vízmentes metanollal készített oldatához keverés közben — 78°C-on hozzáadjuk 0,94 g 2-oxo-3-(_N-klór-N-[/benziloxi-karbonil/-aminoj-l-azetidinszulfonsav-/tetrabutil-ammónium/-só 10 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatát. A reakcióelegyet 1 órán át keverjük -78 °C-on, utána 0,5 mólos kálium-dihidrogén-foszfát oldatba öntjük, és 3x150 ml diklór-metánnal extraháljuk. M. egyesített extraktumokat nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk, így 0,83 g olajat kapunk. A kívánt terméket az olaj 100 g szilikagélen 4-5% metanolt tartalmazó diklór-metán eluálószerrel való kromatografálásával kapjuk 513 mg olaj formájában.
niax (tisztán): 1767,1720 cm-1 · . λ magmágneses rezonanciaspektrum adatai (CD Cl3) δ 3,40 (s, OCHj), 3,03 (ABq, J = 6,3 Hz, H4), 5,08 (s, CH2), 6,00 (s, NH), 7,27 (s, aromás).
II. módszer
400 mg 3-[/benziloxi-karbonil/-aminol-3-metoxi2-oxr-l-azetidinszulfonsav-káliumsó vizzel készített oldalához 10,9 ml (kálium-hidroxiddal 43 ρΗ-ra állítotl) 0,1 mólos /tetrabutil-ammónium/-hidrogénszulfát oldatot adunk. Az elegyet háromszor extraháljuk diklór-metánnal, az extraktumokat egyesítjük, nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítva 625 mg habot kapunk, amelynek spektrális jellemzői közelítőleg azonosak az I. módszer termékének spektrális jellemzőivel.
50. példa metox i-2-οχ o-3 -[/ben ziloxi-karbonil/-aminoj-1 azetidinszulfonsav-káliumsó,
I. módszer
A/ 2-oxo-3-{N-klór-N-[/benziloxi-karbonil/-amino^ -1azetidinszulfonsav-káliumsó.
1,00 g /S/-2-oxo-3-[/benziloxi-karbonil/-amino]-lazeticiinszulfonsav-káLiumsó (lásd 3. példa) 90 ml 4% nátrium-borát-dekahidrátot tartalmazó metanollal készült oldatához -10°C-on 42ϋμ1 terc-butil-hipokloritot adunk. A reakcióelegyet 2 órán át -10°C-on keverjük, utána 100 ml 0,5 mólos kálium-dihidrogénfoszfát oldatot adunk hozzá, és a pH-t 1 n sósavoldattal 6 ra állítjuk. Az oldatot vákuumban 30 ml-re bepároljuk, utána a vizes oldatot 200 ml 100—200 mesh szemcseméretű HP-20AG-n kromatografáljuk. Az oszlopon átengedjük 50 g kálium-dihidrogén-foszfát 1000 ml vízzel készült oldatát majd 2000 ml vizet, utána a terméket 10% aceton és 90% víz elegyével eluáljuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a cím szerinti vegyűletet vízből kristályosítjuk, így 530 mg szilárd anyagot kapunk, amelynek olvadáspontja 173-175’C.
B/ 3-metoxi-2-oxo-3-[/benziloxi-karbonil/-amino]-lazetidinszulfonsav-káliumsó.
874 mg litium-metoxid 10 ml vízmentes metanollal készült oldatához — 78°C-on hozzáadjuk 857 mg 2-oxo-3~(N-klór-N-{/benziloxÍ-karbonil/-amino]-l-azetidinszulfonsav-káliumsó 13 ml dimetil-formamiddal készített oldatát. A reakcióelegyet 15 percig -78°Con tartjuk, utána 200 ml 0,5 mólos kálium-dihidrogén-foszfát oldatba öntjük, és a pH-t 1 n sósavoldattal 5,5-re állítjuk. A vizes elegyet 3x100 ml diklórmetánnal mossuk, és hozzáadunk 1,169 g /tetrabutilammónium/-hidrogén-szulfátot. A terméket 3x200 ml diklór-metánnal extraháljuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és vákuumban bepároljuk. A viszszamaradó olajat 150 g szilikagélen kromatografáljuk, és a terméket 2-4% metanolt tartalmazó diklór-metánnal eluáljuk, így 701 mg olajat kapunk, amely a termék /tetrabutil-ammónium/-sója. Az olaj 51 mgját feloldjuk vízben, és átengedjük egy ioncserélő oszlopon (3 ml AG 50W—X2, 200—400 mesh, káliumforma, 0,6 mekv/ml.) Az eluátumot vákuumban bepárolva 30 mg olajat kapunk, amely acetonnal eldörzsölve kristályosodik.
max(KBr): 1760,1725 cm“l.
A magmágneses rezonanciapsektrum adatai (Da
-161
0)ύ 3,48 (s, 3H, OCHj), 3,92 (s, 2H, H4), 5,20 (s, 2H, Cll2), 7,42 (s, 5H, aromás). Olvadáspont 196— 198°C.
II, módszer
A/ 1 -klór-3 -[N-klór-N-/benziloxi-karbonil/-amlno }-2azetidinon.
440 mg 3-[/benziloxi-karbonil/-amino]-2-azetidinon (lásd 2.C példa) 40 ml 4%-os metanolos bóraxoldattal készített oldatát 0°C-ra hűtjük, és 0,5 ml tercbutil-hipokloritot adunk hozzá. Az oldatot 30 percig 0°C-on tartjuk, utána 200 ml hideg vízbe öntjük, és 2x100 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített etilacetátos fázisokat vízzel mossuk, szárítjuk, és vákuumban bepárolva 546 mg cím szerinti vegyületet kapunk olajként.
B/ 3-metoxi-3-[/benziloxi-akrbonil/-amino]-2-azetidinon.
730 mg (0,0025 mól) l-klór-3ÍN-klór-N-[/benziloxi-karbonil/-amino]V2-azetidinon 5 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát — 78°C-ra hűtjük, és 285 mglitium-metanolátot adunk hozzá 4 ml metanolban. A reakcióelegyet 20 percig -78°C-on tartjuk, utána 0,6 ml ecetsavat és 0,6 ml trimetil-foszfitot adunk hozzá. Az oldatot 5 percig keverjük -78°C-on, majd hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, és 30 percig keverjük. A kapott oldatot etil-acetáttal hígítjuk, 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, vízzel, 5%-os kálium-hidrogén-szulfát oldattal, vízzel, telített nátriumklorid oldattal mossuk, és szárítjuk. Az oldószer eltávolítása után olajat kapunk, amelyet négy 20x20 cmes 1 mm vastagságú szilikagél vékonyrétegre viszünk fel. Benzol/etil-acetát (1:1) oldattal végzett kifejlesztés és a 0,25 Rf-értékű utlraibolya-aktív fő sáv elkülönítése után 91 mg olajat-kapunk, amely dietil-éterből kristályosodik.. Dietil-éterből végzett átkristályosítás után kapjuk a cím szerinti vegyületet, amelynek olvadáspontja 112—114°C.
Cf 3-metoxi-2-oxo-3-[/benziloxi-karbonil/-amino]-lazetidinszulfonsav-káliumsó.
mg 3-metoxi-3-[/benziloxi-karbonil/-amino]-2azetidinon 0,175 ml diklór-metánnal és 0,175 ml dimetil-formamiddal készített oldatát 24 órát kevertetjük 55,4 mg piridin/kén-trioxid komplexszel. A kapott szuszpenziót 5 ml hideg 0,5 mólos (4,5 pH-ra állított) kálium-dihidrogén-foszfáttal hígítjuk, és etilacetáttal extraháljuk. A vizes réteget egy 40 ml-es HP—20 AG oszlopra öntjük. További puffé roldat tál, vízzel és víz/aceton (9 :1) eleggyel végzett eluálás után 32 mg cím szerinti vegyületet kapunk olajként, amely lassan megszilárdul. Acetonból végzett kristályosítással kapjuk a cím szerinti vegyületet, amelynek olvadáspontja 196-198°C (bomlás).
51. példa
-[ /1,3 -dioxo -2 -fenil-3-benziloxi-propil/-amino ]-3 metoxi-2-oxo-l-azetidinszulfonsav-/tetrabutil-ammónium/-só.
A/ 3-(/1 ,3-dioxo-2-fenil-3-benzíloxi-propil/-amino]-3metoxi-2-oxo-l-azetidinonszulfonsav-/tetrabutil-ammónium/-só.
431 mg nyers 3-amino-3-metoxi-2-oxo-l-azetidinszulfonsav-/tetrabutil-ammónium/-sót (lásd 74. példa) amely bóraxot tartalmaz, feloldunk 30 ml vízmentes acetonitrilben. Hozzáadunk 317pl vízmentes piridint, és az oldatot -10°C-on száraz nitrogéngáz alatt élénken kevertetjük. Cseppenként hozzáadjuk 568 mg a(benziloxi-karbonil/-fenil-acetil-klorid 3 ml vízmentes acetonitrillel készített oldatát, A vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat jelzi, hogy a reakció 15 perc elteltével teljesen végbement. Hozzáadunk 17 ml 0,5 mólos 5,5 pll-jú kálium-dihidrogén -foszfát puffért, és az acetonitril nagyrészét vákuumban eltávolítjuk. A maradékot vízzel hígítjuk, és háromszor extraháljuk egyenlő térfogatú diklór-metánnal. Az extraktumot vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepárolva 1,032 g nyersterméket kapunk, amelyet 3 ml diklór-metán bán oldunk, szilikagél oszlopon diklór-metán/metanol eleggyel kromatografálunk, így 470 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
B/ 3-(/1,3-dioxo-2-fenil-3-benziloxi-propil/-amino]-3metoxi-2-oxo-l-azetidinszulfonsav-káliumsó.
470 mg 3-[/l,3-dioxo-2-feni)-3-benziloxi-propil/amino]-3-metoxi-2-oxo-l-azetidinszulfonsav-/tetrabutil-ammónium/-sót feloldunk 15 ml 30% acetont tartalmazó aceton/víz elegyben, és átengedjük egy kálium-ciklusú Dowex 50Wx2 oszlopon ugyanezt az oldószert használva eluálószerként. Az -összes eluátumot bepároljuk vákuumban, így 345 mg amorf szilárd anyagot kapunk, amely liofilizálva amorf porrá esik szét. Olvadáspontja 100—120°C.
Az analízis eredménye a C20H19N2O8SK összegképlc tre ’ számított: C % 49,37, H % 3,94, N % 5,76, S % 6,59 mért:C % 49,08, H % 4,00, N % 5,58, S % 6,29.
52. példa /±/-3-[/ciano-metiltio/-acetil-amino]-3-metoxi-2-oxo -1 -azetidinszulfonsav-káliumsó.
414 mg 3-amino-3-metoxi-2-oxo-l-azetidinszulfonsav-/tetrabutil-ammónium/-só (lásd 74. példa) 50 ml acetonitrillel készített oldatához —20°C-on 210^1 dietil-anilint és 169 mg ciano-metiltio-acetil-kloridot adunk. Az oldószert 10 perc múlva csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és hozzáadunk 22,8 ml 0,1 mólos /tetrabutil-ammónium/-szulfát oldatot, amelynek pHját 4,3-te állítottuk kálium-hidroxíd oldattal. A terméket 3x50 ml diklór-metánnal extraháljuk, szárítjuk szűrjük, és csökkentett nyomáson bepároljuk. Az olajos maradékot 60 g szilikagélen tisztítjuk, és 4% metanolt tartalmazó metanoi/diklór-metán eleggyel eluálva 294 mg terméket kapunk. A tisztított terméket átengedjük egy ioncserélő gyantát tartalmazó oszlopon (16 ml kálium-formájú AG 50W—X2, 0,6 mekv/ml, 200-400 mesh). A víz eltávolítása után 164 mg részlegesen tisztított terméket kapunk. A terméket tovább tisztítjuk 100 ml Diaion AG HP—20-on, eluálószerként vizet használva. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, így 126 mg terméket kapunk, amelyet dietil-éterrel eldörzsölünk, így 76 mg cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 110-125°C.
Az analízis eredménye a CgHioN3S204K összegképletre ‘ számított:C % 27,66,H%2,88,N % 12,10, S% 18,44 mért: C % 27,25, H % 3,00, N % 10,84, S % 17,53.
53—56. példa
A 42. példa II. módszere szerinti eljárást követve, de /±/-a-ureido-2-tienil-ecetsav helyett az I oszlopban felsorolt vegyületeket használva a II. oszlopban felsorolt vegyületeket kapjuk.
I. oszlop
53. /±/-a-[/karbamoil-acetil/-amino-[-2-furil-ecetsav
II. oszlop [3S/±/]-3- ( ö-[/karbamoil-acetil/-amino]-2-furil-acétil17
-171 amino} -2-oxo-1-azetidinszulfonsav-káliumsó; olvadáspont 212-215°C (bomlás).
I. oszlop
54. j±l-a- [/ciano-metil/-karbamoil-acetil]-amlno -2tienil-ecetsav
II. oszlop [3S/±/J-3- { a-[/ciano-metil-karbamoil/-aceti]-amino]-2tienil-acetil-aminóp-oxo-l-azetidinszulfonsav-káliumsó, olvadáspont 195—197°C (bomlás).
I. oszlop
55. /R/-a-[/karbamoil-acetil/-amlno]-fenil-ecetsav
II. oszlop [3S/Rx/l-3- £ a-[/karbamoil-acetil/-amino]-fenil-acetilaminol -2-oxo-l-azetidinszulfonsav-káliumsó; olvadáspont-Z07-209°C.
I. oszlop
56. /R/-a-ureido-fenil-ecetsav
II. oszlop [3S/Rx/]-3- (/a-ureido-feni)-acetil/-amrno]-2-oxo-lazetidinszulfonsav-káliumsó; olvadáspont 225 C (bomlás).
57. példa (3S/±/]-3-[/2-metrltro-l-oxo-proprl/-amlno]-2-oxoI -azetidinszulfonsav-káliumsó.
A 31. példa II. módszere szerinti eljárást követve, de /±/-a-azído-fenil-ecetsav helyett /±/-2-metiltio-propán-savat használva kapjuk a cím szerinti vegyületet, amelynek olvadáspontja 173°C (bomlás).
58. példa [3S/Rx/]-3- [a-f[2,3-dioxo-4-/benzrlidén-amino/-lpiperazinil]-karbonil-aminc>j-fenil-acetil-amino]-2-oxol-azetidinszulfonsav-káliumsó.
0,7 g /R/-a-ff2,3-droxo-4-/benzilrdén-amino/-l-piperazinil]-karbonu-amino}-fenil-ecetsavat és 0,8 g /S/-3amino-2-oxo-l -azetidinszulfonsav-/tetrabutil-ammónium/-sót flásd 6.A példa) oldunk 20 ml acetonitrilben. Keverés Közben apránként hozzáadunk 0°C-on 0,4 g diciklohexil-karbodiimidet. A keverést 18 órán át folytatjuk, majd szűrés után az oldószert eldesztilláljuk, így olajos maradékot kapunk. A maradékot feloldjuk acetonban, és kálium-perfluor-butánszulfonáttal reagáltatjuk, így a cím szerinti vegyület kiválik. Ezt HP—20 oszlopon kromatografálva tisztítjuk eluálószerként vizet használva, így 193-194°C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapunk.
59. példa [3S/Z/J-3- { /2-arrrino-4-tiazolil/-[/2-metoxr-2-oxoetoxi/ímiiioj-acetil-amino} -2-oxo-l-azetidinszulfonsav-káliumsó.
1,3 g /Z/-/2-amino-4-tiazoltl/-a-[/2-metoxi-2-oxoetoxi/-imino]-ecetsavat és 2,03 g /S/-3-amino-2-oxo1 -azetidinszulfonsav-/tetrabutil-arnmónium/-sót (lásd 6. A példa) feloldunk 50 ml acetonitrilben és 0°C-on cseppenként hozzáadjuk 1,03 g diciklohexil-karbodiimid 5 ml acetonitrillel készült oldatát. A reakcióelegyet 15 órát keverjük, utána kiszűrjük a diciklohexil-karbamidot, mgjd az oldószert eldesztilláljuk. A visszamaradó olajat acetonban oldjuk, és ekvivalens mennyiségű kálium-perfluor-butánszulfonáttal reagáltatjuk, A cím szerinti vegyület kiválik, és HP-2Ö oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluálószerként vizet használva. A cím szerinti tisztított vegyület olvadáspontja 195-198°C.
60. példa [3S/RX/J -3-(tt-^-[/4-klór-benzilidén/-amino]-2-oxo1 -Imidazolidinil-karbontl-anrino) -fenil-acetil-amino]-l azetidinszulfonsav-káliumsó.
1,5 g /S/-3-amino-2-oxo-l-azetidinszulfonsav-/tetrabutil-ammónium/-só (lásd 6.A példa) 100 ml vízmentes bisz/2-metoxi-etil/-éterrel készített oldatát 1,5 g '/R/-Ö- 3-[/4-klór-benzilidén/-amino]-2-oxo-l-imidazolidinil-karbonil-amino -fenil-ecetsawal, egy ekvivalensnyi mennyiségű diciklohexil-karbodiimiddel és 0,5 g hidroxi-benztriazollal 12 órát kevertetjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot 50 ml acetonban oldjuk, majd szűrjük. Az acetont eldesztilláljuk, és a maradékot 200 ml diklór-metánban oldjuk Az oldatot vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, utána vizes nátrium-klorid oldattal mossuk. A diklórmetános réteget nátrium-szulfáton szárítjuk, szárazra pároljuk, és dietil-éter hozzáadásával kristályosítjuk. A vegyületet aceton/dietil-éter elegyből átrkistályosítjuk. A kapott fehér kristályos port acetonban oldjuk, és ekvivalens mennyiségű kálium-perfluor-butánszulfonát acetonos oldatával elegyítjük. A cím szerinti vegyület kiválik, és kiszűrjük. így 1,4 g 217-222°C olvadáspontú terméket kapunk.
61. példa [3S/Rx/)-3- [a-f[2-oxo-3-/benzilidén-anrrno/-l-imidazolidinilj-karbontl-anrino} -fenil-aceti!-aniino]-l-azetidinszulfonsav-káliumsó.
2,25 g /S/-3-amino-2-oxo-l-azetidinszulfonsav/-tet· rabutil-ammónium/-só (lásd 6.A példa) 100 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült oldatát egy ekvivalens diciklohexil-karbodiimiddel, 2,5 g |R|-a- [2-oxo -3-/benzilidcn-amino/-l-imidazolidinilj-karbonil -amino - fenil-ecetsawal és 0,85 g hidroxi-benztriazollal kevertetjük szobahőmérsékleten 12 órát. Ezután a dimetrl-formanridot vákuumban eltávolítjuk,,, és a maradékot 50 ml acetonban oldjuk. A kivált karbamid-származékot kiszűrjük, és az anyalúgot egy ekvivalensnyi mennyiségű kálium-perfluor-butánszulfonát 20 ml acetonnai készített oldatával elegyítjük. A cím szerinti vegyület 100 ml dietil-éter hozzáadása után kiválik, és kiszűrjük. A tisztítás úgy történik, hogy a vegyületet dimetil-formamid/aceton elegyben oldjuk, és vízzel kicsapjuk. így 1,5 g terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 224-226*C (bomlás).
62. példa [3S/RX/] í-3-a-[/3-metilszuIfonil-2-oxo-l-imidazolidinil/-k.arbonu-amino]-feníl-acetil-amino3-2-oxo-l-azeti din szül fon sav -káliumsó.
2,25 g /S/-3-amino-2-oxo-l-azetidinszulfonsav-/tetrabutil-ammónium/-sót (lásd 6.A példa) 60 ml dimetil-formamidban 12 órát kevertetünk 1,9 g/R/-a-[/3metilszulfonil-2-oxo-l-imidazolidrnil/-karbonil-amino] -fenil-ecetsawal, 0,75 g hidroxi-benztriazollal és 2,3 g diciklohexil-karbodiimiddel. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot 20 ml acetonban oldjuk, és szűrjük. Az anyalúgot 1,87 g kálium-perfluor-bután-szulfonát 20 ml acetonnai készített oldatával elegyítjük. Dietil-éter hozzáadása után a cím szerinti vegyület kiválik, és 2,0 g anyagot kapunk. A vegyületet vízből történő átkristályosítással tisztítjuk, így 240245°C olvadáspontú (bomlás) anyaghoz jutunk.
63. példa [3S/Rx/j -3-[/a-hidroxi-fenil-acetil/-amino]-2-oxo1-azetidinszulfonsav-káliumsó.
1,5 g /S/-3-amino-2-oxo-l-azetidinszulfonsav-/tetrabutil-animónium/-só (lásd 6.A példa) 100 ml dinretil-forrnamiddal készített oldatát körülbelül 16 órát kevertetjük 1,5 g diciklohexil-karbodiimiddel 0,5 g
-181 hidroxi-benztriazollal és 0,6 g R-a-hidroxi-fenil-ecetsawal. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot 20 ml acetonban oldjuk. A kivált diciklohexil-karbamidot kiszűrjük, és az anyalúgot egy ekvivalensnyi mennyiségű kálium-perfluor-butánszulfonáttal elegyítjük. Dietil-éter hozzáadása után a cím szerinti vegyület kiválik, és kiszűrjük. így 1,3 g nyersterméket kapunk. A nyersterméket ΗΡ-20-οη víz/aceton (9:1) eleggyel eluálva kromatografáljuk, így 145—150°C olvadáspontú (bomlás) tiszított terméket kapunk,
64. példa (3S/Sx/]-3 -[ /a-hidroxi-fenil -acetil/-amino ]-2-oxo-l azetidinszulfonsav-káliumsó.
A 63. példa szerinti eljárást követve, de az /R/-ahidroxi-fenil-ecetsav helyett /S/-a-hidroxi-fenil-ecetsavat használva a cím szerinti vegyűletet kapjuk, amelynek olvadáspontja 195—197°C.
65. példa [3S/±/]-2-oxo-3- [/a-szulfo-fenil-acetil/-amino]-Iazetidinszulfonsav-káliumsó.
2,25 g /S/-3-amrno-2-oxo-l-azetidinszulfonsav-/tetrabutil-ammónium/-só (lásd 6.A példa) 100 ml vízmentes bisz/2-metoxi-etrl/-éterreI készített oldatához 0°C-on 2,4 g trietil-amint és 0,3 g /drnretil-atnino/-piridint adunk. Utána hozzácsepegtetjük l ,8 g (Rí-a-szulfo-fenil-acetil-klortd 20 ml bisz/2-metoxi-etiI/-éterrel készült oldatát. A reakcióelegy hőmérsékletét 2 órán át 0°C-on tartjuk, majd az oldószert vákuumban eldesztilláljuk, és a maradékot acetonban oldjuk. Az oldatlan csapadékot kiszűrjük, és az anyalúgot egy ekvivalensnyi mennyiségű kálium-perfluor-butánszulfonáttal elegyítjük. Dietil-éter hozzáadása után a címvegyület kiválik, és kiszűrjük. így 1,4 g nyersterméket kapunk, amelynek olvadáspontja víz/aceton elegyből végzett átkristályosítás után 240—245°C (bomlás).
66. példa [3S/Z/]-3-£ /2-aniino4-tiazolrl/-[/dietoxi-foszfonil/metoxi-iminof-acetil-amino} -2-oxo-l-azetidinszulfonsav-káliumsó.
2,25 g /S/-3-amino-2-oxo-1-azetidiiiszulfonsav-/tetrabutil-ammónium/ só (lásd 6.A példa) 100 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült oldatát 1,87 g /Z/-/2-amino4-tiazolil/-a-[/dietoxí-foszfinrl/-metoxiiminoj-ecetsawal, 0,75 g hidroxi-benztriazollal és 2,29 g diciklohexil-karbodiimiddel kevertetjük 12 órán át. A kivált diciklohexil-karbamidot kiszűrjük, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A visszamaradó olajat egy ekvivalensnyi mennyiségű kálium-perfluorbutánszulfonáttal elegyítjük 20 ml acetonban. Dietiléter hozzáadása után a cím szerinti vegyület kiválik, és kiszűrjük. így 2,77 g nyersterméket kapunk. A nyersterméket HP-20 oszlopon kromatografáljuk víz/aceton (9:1) eleggyel eluálva, így 155-160°C olvadáspontú (bomlás) cím szerinti vegyűletet kapunk.
67. példa [3S/Z/]-3- [a-/2-amino4-tiazoIil/-{ [2-/1,1 -dimetilctoxi/-2-oxo-l-fenil-etoxij--amino } -acetil-amino]-2oxo-1 -azetidinszulfonsav-káliumsó.
2,25 g /S/-3-amino-2-oxo-l-azetidinszulfonsav-tetrabutil-ammónium/-sót (lásd 6 A példa/ 60 ml dimetilformamidban szobahőmérsékleten 2,4 g /Z/-/2-amino4-tiazolil/-a-[2-/l ,1 -dimetil-etoxi/-2-oxo-l-fenil-etoxiimino)-ecetsawa], 1 g hidroxi-benztriazollal és 1,2 g diciklo-hexil-karbodiimiddel kevertetünk 12 órán át. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot 50 ml acetonban oldjuk. A kivált diciklohexil-karbamidot kiszűrjük, és az anyalúghoz egy ekvivalensnyi mennyiségű kálium-perfluor-butánszulfonátot adunk. Dietil-éter hozzáadása után a cím szerinti vegyület kikristályosodik, és kiszűrjük. A vegyület tisztítását HP -20-on oszlopkromatográfiás úton végezzük eluálószerként víz/aceton (73) elegyet használva, így 1 g terméket kapunk, amelynek olvadáspontja >250°C (bomlás).
68. példa [3S/Z/J-3- £ /2-amino4-tiazolil/-a-[/1 H-tetrazol-5-Umetoxi/-irrüno]-acetil-aminói -2-oxo-l-azetidinszulfonsav-káliumsó.
1,9 g /S/-3-amino-2-oxo-1-azetidinszulfonsav-/tetrabutil-ammónium/-sót (lásd 6.A példa) 60 ml dimetil -formamidban 1,4 g /Z/-/2-amino4-tiazolil/-a-[/lH-tetrazol-5-il-metoxi/-imino]-ecetsawaI, 0,7 g hidroxibenztriazollal és 1,4 g diciklohexil-karbodiimiddal kevertetünk 24 órán át. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, utána a maradékot acetonban oldjuk, és a kivált diciklohexil-karbodiimidet kiszűrjük. Az anyalúgot ekvivalensnyi mennyiségű kálium-perfluor-butánszulfonát 10 ml acetonnal készült oldatával elegyítjük A cím szerinti vegyület 200 ml dietil-éter hozzáadására kiválik. A tisztítás HP—20-on végzett oszlopkromatografálással történik eluálószerként vizet használva. Igy 1,05 g terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 250°C (bomlás).
69. példa [3S/Z/J-3-í [-/2-amrno4-tiazolil/-a-/beirziloxi-imino/ acetil]-amino’;-2-oxo-l-azetidinszulfonsav-káliumsó.
1,5 g /S/-3-amíno-2-oxo-l-azetidinszulfonsav-tetrabutil-ammóníum/-sót (lásd 6.A példa), 1,23 g /Z/-/2amino4-tiazolil/-a-/benziloxi-imino/-ecetsavat, 0,57 g hidroxi-benztriazolt és 1,14 g diciklohexil-karbodiimidet 60 ml dimetil-formamidban 24 órán át kevertetünk szobahőmérsékleten. Akivált diciklohexil-karbamidot kiszűrjük, az oldószert eltávolítjuk, és a maradékot egy ekvivalensnyi mennyiségű kálium-perfluor-butánszulfonáttal elegyítjük 10 ml acetonban. A cím szerinti vegyület 200 ml dietil-éter hozzáadása után kiválik. Kiszűrjük, és ΗΡ-20-οη végzett oszlopkromatografálással tisztítjuk víz/aceton (9:1) elegyet használva eluálószerként. I^y 1 g anyagot kapunk, amelynek olvadáspontja 200C (bomlás).
70. példa [3S/Z/ ]-3 a-/2-amino4-tiazolil/-[/karboxi-metoxi/ -íminoj-acetilj -aminoj-2-oxo-l-azetidinszulfonsav-káliumsó (1:1).
1,3 g [3S/Z/]-3-[a-/2-amino4-tiazolil/-l [-2-/difenilmetoxi/-2-oxo-etoxi]-imino || -acetil-amino]-2-oxo-1 azetidinszulfonsav-káliumsót (1:1) (lásd 30. példa) 5 ml anizollal elegyítünk. Hozzáadunk —15°C hőmérsékleten 25 ml trifluor-ecetsavat, és az elegyet 10 percig keverjük. Lassan hozzáadunk —10°C-on 100 ml dietil-étert, és ezt követően 50 ml petrolétert. A csapadékot hűtés közben 20 ml vízben szuszpendáljuk, és a pH-t 5,0-re állítjuk híg kálium-hidroxid oldattal. A terméket HP—20 oszlopon kromatografálva tisztítjuk, így 3,0 g cím szerinti vegyűletet kapunk, amelynek olvadáspontja 230—235°C (bomlás).
71. példa [3S/Z/J-3- [{ -/2-amino4-tiazolil/-a-[/-2-oxo-benziloxi-etoxi/-imino]-acetil] -amino]-2-oxo-1 -azetidinszulfonsav-káliumsó.
A 28. példa szerinti eljárást követve, de a /Z/-/2amino4-tiazolil/-a- {[ -2 -/difenil-metoxi/- í ,1 -dimetil-219
-191 oxo-etoxij-iminoj-ecetsav helyett /Z/-/2-amino-4-tiazolil/-a- [/2-oxo-2-benziloxi-etoxi/-imino]-ecetsavat használva a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek olvadáspontja 170°C (bomlás).
72. példa [3S/Z/]-3- [{ o-[/2-amino-2-oxo-etoxi/-imino] -/2amino-4-tiazolü/-acetilJ -amino]-2-oxo-l-azetidinszulfonsav-káliumsó.
A 28. példában leírt eljárást követve, de a /Z/-/2amino-4-tiazolil/-a- ( [2-/difenil-emtoxi/-l,l-dimetil-2oxo-etoxij-iminoj -ecetsav helyett /Z/-/2-amino4-tiazolil/-a- [/2-amino-2-oxo-etoxi/-imino]-ecetsavat használva kapjuk a cím szerinti vegyületet, amelynek olvadáspontja 205-210°C (bomlás).
73. példa [3S/Z/J-3- [(-/2-amino-4-tiazolil/-a-/hidroxi-imino/acetil]-amino].-2-oxo-l-azetidinszulfonsav-káliumsó.
0,6 g 90%-os hidroxi-benztriazol 100 ml dimetilformamiddal készített oldatát egy órán át kevertetjük 10 g 4 A-ös melkulaszitával, szűrjük, és a szűrletet hozzáadjuk 0,004 mól /S/-3-amino-2-oxo-l -azetidinszulfonsav-/tetrabutíl-ammónium/-só (lásd 6.A példa) dimetil-formamiddal készült oldatához. Az elegyhez 0,89 g /Z/-/2-amino-4-tiazolil/-a-/hidroxi-imino/-ecetsavat adunk, majd 0,91 g diciklohexil-karbodiimidet. A reakcióelegyet körülbelül 16 órát kevertetjük, vákuumban bepároljuk, és a maradékot 20 ml acetonban oldjuk, és szűrjük. A cím szerinti vegyület kálium -perfluor-butánszulfonát oldatának hozzáadására kiválik. HP—20 gyantán végzett kromatografálás 0,44 g terméket eredményez, amelynek olvadáspontja 240tf C.
74. példa
3-metoxi-2-oxo-3- [/2-tienil-acetil/-amino]-l-azetidinszulfonsav-káliumsó.
A/ 3-amino-3-metoxi-2-oxo-l -azetidinszulfonsav/-tetrabutil-ammónium/-só.
143 mg /±/-3-metoxi-3- [/benziloxi-karbonil/-amino]-2-oxo-l-azetidinszulfonsav-/tetrabutil-ammónium/ -sót (lásd 49. példa) feloldunk 15 ml vízmentes metanolban. Hozzáadunk 12 mg (0,1 ekvivalens) nátriumtetraborát-dekahidrátot majd 72 mg 10%-os palládiumosszén katalizátort. Az elegyet egy atmoszféra nyomáson 15 percig hidrogénezzük. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk, és a szűrletet vákuumban bepároljuk, így 114 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
B/ 3-metoxi-2-oxo-3- [/2-tienil-acetil/-amino]-l-azetidinszulfonsav-/tetrabutil-ammónium/-só.
102 mg 3-metoxi-3-amino-2-oxo -1-azetidinszulfonsav-/tetrabutil-ammónium/-sót oldunk 10 ml vízmentes acetonitrilben. Hozzáadunk 56,5 jul vízmentes piridint, és az oldatot —10°C-on élénken keverjük száraz nitrogéngáz alatt. Cseppenként hozzáadunk 44 pl tienil-acetil-kloridot 1 ml vízmentes acetonitrilben. A reakció 15 perc alatt befejeződik, amit vékonyrétegkromatográfiásan kimutatható. Hozzáadunk 4,2 ml 0,5 mólos, 5,5 pH-jú kálium-foszfát puffért és 8,5 mg (0,1 ekvivalens) /tetrabutil-ammónium/-szulfátot, majd az acetonitrilt vákuumban eltávolítjuk. A maradékot vízzel hígítjuk, és 3x20 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumotvízmentes nárium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. így 107 mg gumiszerű anyagot kapunk. A nyersterméket szilikagélen kromatografálva tisztítjuk diklór-metán/metanol elegyet használva eluálószerként, így 66 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
Cl 3-metoxi-2-oxo-3- [/2-tienil-acetil/-amlno]-l-azetidinszulfonsav-káliumsó.
154 mg 3-metoxi-2-oxo-3- [/2-tienil-acetil/-amino] -1 -azetidinszulfonsav-/tetrabutil-ammónium/-sót oldunk 3 ml 30%-os vizes acetonban, átengedjük egy kálium-formájú Dowex 5OW-X2 gyantával töltött oszlopon, és ugyanezzel az oldószereleggyel eluáljuk. Az összes eluátumot bepároljuk vákuumban, így 95 mg terméket kapunk, amelyet liofilizálunk. így amorf port kapunk, amelynek olvadáspontja 120—135°C.
Az analízis eredményei a C10HuN2O6S2K öszszegképletre:
számított: C % 33,51, H % 3,09, N % 7,82, S % 17,89 mért: C % 33,46, H % 3,08,N % 7,92,S % 17,64.
75. példa [3S/Z/J-3- [ -/2-amino4-tiazolil/-úí-[/karboxi-metoxi/-imino]-acetil -amino]-2-oxo-l-azetidinszulfonsavkáliumsó.
0,1 g [3S/Z/]-3-{[ a-/2-amino-4-tíazolil/-[/2oxo-2benziloxi-etoxi/-imino]-acetil} -amino]-2-oxo-l-azetidinszulfonsav-káliumsót (lásd 71. példa) feloldunk 5 ml etanol és 5 ml víz elegyében, és szobahőmérsékleten hidrogénezzük 0,2 g 10%-os palládiumos csontszén jelenlétében. A katalizátort 2 óra múlva kiszűrjük, és a visszamaradó oldatot fagyasztva szárítva kapjuk a cím szerinti vegyületet, amelynek olvadáspontja 235°C (bomlás).
76. példa
3- {[/S/-/ureido-2-tieni]-acetil/-amino} -3-metoxi-2oxo-l-azetidinszulfonsav-káliumsó, A izomer,
277 mg 3-amino-3-metoxi-2-oxo-l-azetidinszulfonsav-/tetrabutil-ammónium/só (lásd 46. példa, II. módszer, A rész) 15 ml vízmentes acetonitrillel készített oldatához -20°C-on 71 pl (0,888 mmól) piridint és 166 mg /D/-2-amíno-4-/2-tienil/-5-/4H/-oxazolon-hidrokloridot adunk. A reakcióelegyet 10 percig kevertetjük, és második részletben még 71 pl piridint és 166 mg oxazolin-származékot adunk hozzá. További 10 perc múlva az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a maradékot víz/aceton elegyben oldjuk, és átengedjük 20 ml kálium-formájú AG 50W—X2 (200—400 mesh) ioncserélő gyantával töltött oszlopon. A 2—3. frakciókból a víz eltávolítása után 248 mg diasztereomer elegyet kapunk.
A terméket tisztítjuk, és a diasztereomereket 130 ml Diaion Ag HP—20-on vízzel eluálva választjuk szét Az A izomer a 23—28. frakciókban eluálódik (30 mg) a B izomer a 35—45. frakciókban (30 mg) (8 ml-es frakciók). A közbülső frakciókat (10 mg) egyesítjük a többi elválasztásból származó frakciókkal, és összesen 35 mg A izomert és 59 mg B izomert különítünk el.
Az analízis eredményei a 158-165°C olvadáspontú A izomerre:/összegképlet:CiiHi3N4O7S3Kxl/2 H2O):
számított: C % 31,05, H % 3,29, N % 13,18, mért: C % 30,95, H % 2,97, N % 12,98^
Az analízis eredményei a 160-170°C olvadáspontú (bomlás) B izomerre:/összegképlet:CiιΗί3Ν4Ο7 S2Kxl/2 H2O):
számított: C % 31,05, H = 3,29, N % 13,18, S% 15,05 mért. C%31,17, H%3,09,N % 13,13,S% 15,09.
77. példa
3-metoxi-2-oxo-3- [/a-szulfo-fenil-acetil/-amino]-lazetidinszulfonsav-dikáliumsó.
366 mg nyers 3-amino-3-metoxi-2-oxo-l-azetidin20
-201 szulfonsav-/tetrabutil-ammónium/-só (lásd 74. A példa) és 38 mg borax 35 ml vízmentes acetonitrillel készült oldatához — 10°C-on keverés közben nitrogéngáz alatt 0,53 ml vízmentes piridint adunk, majd az adagolás befejezése után 2 perccel hozzáadjuk 348 mg a-szulfo-fenil-acetil-klorid-monoéterát 8 nil vízmentes acetonitrillel készült oldatát. Az oldószert 20 perc keverés elteltével vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot 35 ml 0,5 mólos 5,5 pH-jú kálium-foszfát pufferral elegyítjük. Hozzáadunk 383 mg /tetrabutil-ammónium/-hidrogén-szulfátot, és az elegyet háromszor extraháljuk diklór-metánnal. A diklór-metánt nátriumszulfáton szárítjuk, és bepárolva 685 mg nyersterméket kapunk.
A nyersterméket 115 mg másik kísérletből származó nyerstermékkel egyesítjük, és az egyesített anyagot Silicar CC—4 töltetű oszlopon tisztítjuk eluálószer ként diklór-metánt és 2,4,6,8 és 10% metanolt tartalmazó diklór-metánt használva. A terméket, a /tetrabutil-ammónium/-só formában lévő rácé, diaszeteroinerek körülbelül (6:1) arányú elegyét a káliumsóvá alakítjuk kálium-formájú Dowex 50W—X2 ioncserélő gyantán átengedve és eluálószerként 20% acetont tartalmazó vizet használva. A terméket liofilízálva 171 mg cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 205-210° C (bomlás).
Az analízis eredményei a Ci2H,2N2O9S2K2x HjO összegképletre:
számított:C% 29,51,H% 2,89,N % 5,74,S% 13,10 mért:C % 29,45, H % 2,74,N % 5,51, S % 12,82.
78. példa
3-[/a-karboxi-fenil-acetil/-amino]-3-metoxj-2-oxo-1 -azeti dinszulfonsav-dikáliumsó.
mg 3-[/l,3-dioxo-2-fenil-3-benzíloxi-propil/-amino J-3-metoxi-2-oxo-l-azetidinszulfonsav-káliumsót (lásd 51. példa) feloldunk 5 ml metanolban. Hozzáadunk 3,9 mg vízmentes kálium-karbonátot és 19 mg 10%-os palládiumos szenet, és az elegyet atmoszférikus nyomáson 20 percig hidrogénezzük. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk, és a szűrletet vákuumban bepároljuk, így 34 mg üveges maradékot kapunk, amely liofUizálva 178—190°C olvadáspontú (bomlás) amorf porrá esik szét.
Az analízis eredményei a C|3Hi2O8N2S2Kx0,5 H2O összegképletre:
számított: C % 35,20, H % 3,18, N % 6,32, S % 7,23 mért: C % 35,51, H % 2,96, N % 6,29, S % 6,92.
79. példa [3S/Z/]-3-{[-/2-amino-4-tiazolil/-a- [2-/1,1 -dimetiletoxi/-l-metiltio-2-oxo-etoxi]-imino] -acetil]-amino -2oxo-1 -azetidinszulfonsav-kálíumsó.
A 73. példa szerinti eljárást követve, de a /Z/-/2amino-4-tiazolü/-a-/hidroxi-imino/-ecetsav helyett /Z//2-amino-4-tiazolil/-a- [2-/1 ,l-dimetil-etoxi/-l-metiltio -2-oxo-etoxi]-imino -ecetsavat használva kapjuk a cím szerinti vegyületet, amelynek olvadáspontja 130°C (bomlás).
80. példa /±/-3-butoxi-3-[/benziloxi-karbonil/-amino]-2-oxo1 -azetidinszulfonsav-kálíumsó.
185 mg 2-ΟΧΟ-3- [N-klór-N-/benziloxi-karbonil/amino]-l -azeti dinszulfonsav-/tetrabutil-ammónium/só (lásd 49. A példa) 1 ml dimetil-formamiddal készült oldatát lehűtjük -78°C-ra, és -78°C-on hozzáadunk 3,8 ml n-butanolos 0,73 n litium-n-butanolát oldatot. 15 perc múlva 0,5 mólos kálium-dihidrogén-foszfát puffért adunk hozzá, és a terméket 3x40 ml diklórmetánnal extraháljuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és vákuumban bepároljuk, így 179 mg cím szerinti vegyületet kapunk a megfelelő /tetrabutil-ammónium/-sóként.
109 mg fenti /tetrabutil-ammónium/-só acetonnal készített oldatához 60 mg kálium-perfluor-butánszulfonátot adunk acetonban oldva. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és etil-acetátot adunk hozzá. A termék kristályosodik, és szűrés és szárítás után 66 mg cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 186,5-187,5°C (bomlás).
81. példa [3 ± /E/]-3-metoxi-3-([a-/metoxi-iniino/- [2-/benziloxi-karbonil/-amino]-4-tiazolil} -acetilj-amino -2-oxo1-azetidinszulfonsav-káliumsó.
0,175 mmól 3-amino-3-metoxi-2-oxo-l-azetidinszulfonsav-/tetrabutil-ammónium/só- (lásd 46. példa, II. módszer, A rész) és 0,0175 mmól nátrium-borát 2 ml diklór-metánnal készült szuszpenzióját 0°C-on 28 ul piridinnel és 0,175 mmól /E/-a-/metoxi-imino/-[2/benziloxi-karbonil-amino/-4-tiazolil]-acetil-kloriddal elegyítjük. A reakcióelegyet 1 óra múlva diklór-metánnal hígítjuk, és vizet adunk hozzá. A szerves réteget vízzel, telített nátrium-klorid oldattal mossuk, szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot 20 g Mallinckrodt Silicar CC—4 szilikagélen tisztítjuk, így 43 mg cím szerinti vegyületet kapunk a megfelelő /tetrabutil-ammónium/-sóként.
A 43 mg /tetrabuti!-aminónium/-sót feloldjuk 0,5 ml acetonban, és hozzáadunk 20 mg kálium-perfluorbutánszulfonátot 0,5 ml acetonban. 3 ml dietil-éter hozzáadása után a sziláid anyagot kiszűijük, és vákuumban szárítjuk, így 28 mg cím szerinti vegyületet kapunk, amely 144—146°C-on olvad (bomlás).
82. példa (3±/Z/)-3-metoxi-3-{a-/metoxi-imino/-(2-/benziloxikarbonil-amino/-4-tiazolil)-acetil-amino}-2-oxo-l-azetidinszulfonsav-káliumsó.
A 81. példa szerinti eljárást követve, de /E|-a-/metoxi-iniino/-(2-/benziloxi-karbonil-amino/-4-tiazolil)acetil-klorid helyett /Z/-a-/metoxi-imino/-(2-/benziloxi-karbonil-amino/-4-tiazolil)-acetil-kloridot használva a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek olvadáspontja 168—172°C (bomlás).
83. példa
-(/R/- ( «-(/4 -etil-2 3 -dioxo-1 -piperazinil/-karbonilamino)-fenil-acetil) -amino)-3-metoxi-2 -oxo-1 -azeti dinszifon sav-káliumsó.
0,69 mmól 3-amino-3-metoxí-2-oxo-l-azetidinszulfonsav-/tetrabutil-ammónium/-só (lásd 46. példa, II. módszer, A rész) 30 ml vízmentes acetonitrillel készült oldatához —20°C-on nitrogéngáz alatt keverés közben hozzáadunk 242 jliI vízmentes piridint majd 352 mg /R/-a-(/4-etil-23-dioxo-l-piperazinil/-karbonilamino)-fenil-acetil-klorid 4 ml acetonitrillel készült oldatát. 1 óra múlva 84 /il piridint adunk hozzá, majd ezt követően további 117 mg fenti sav-kloridot 1 ml acetonitrilben. A reakcióelegyet 20 percig kevertetjük hígítjuk 24 ml 0,5 mólos 5,5 pH-jú kálium-dihidrogén -foszfát pufferral, és vákuumban bepárolva eltávolítjuk az acetonitrilt. A visszamaradó vizes részt háromszor extraháljuk diklór-metánnal, és az egyesített extraktumokat nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. így 546 mg maradékot kapunk. A maradékot szilikagél osztopon átengedve, és diklór-metánnal, majd
-211
191.029
2%,4%, és 6% metanolt tartalmazó diklór-metánnal eluálva a cím szerinti vegyület megfelelő /tetrabutilammónium/-sójának két frakcióját (285 mg és 173 5 mg) kapjuk.
A 173 mg-os frakciót 4,5 g kálium-formájú Dowex 50-X2 gyantán aceton/víz eleggyel kromatografálva 119 mg cím szerinti vegyületet kapunk. Ebből az anyagból 104 mg-ot feiviszünk vízben egy HP-20AG q gyantaoszlopra. Vízzel, 5% acetont tartalmazó vizes oldattal és 10% acetont tartalmazó vizes oldattal eluálva 60 mg terméket kapunk, amely a diasztereomerek körülbelül 1:1 arányú keveréke. A 60 mg-os frakció liofílizálásával 171—172°C olvadáspontú (bomlás) szilárd anyagot kapunk. j 5
84. példa
N-/3-butoxi-2-oxo-l-szulfo-3-azetidinil/-2-fenil-acetamid-/tetrabutil-ammónium/-só.
A 80. példa szerinti eljárást követve, de a 2-oxo-3N-klór-N-/benziloxi-karbonil/-amino)-l-azetidinszulfonsav-/tetrabutil-ammónium/-sót N-klór-N-/2-oxo-l- 20 szulfo-3-azetidinil/-2-fenil-acetamid-/tetrabutil-ammóniuni/-sóval (lásd a 47. A példát a megfelelő káliumsó előállítására) helyettesítve kapjuk a cím szerinti vegyületet olajként.
A magmágneses rezonanciapsektrum adatai (CD __
Cl3): 3,62 (s, 2H, C6HSCH2), 4,03 (ABq, 2H), =7 45 cps, C-4 CHj), 6,98 (s, 1H, NH) és 7,30 ppm (s, 5H,C6H5).
85. példa /R/-3-metoxi-2-oxo-3-(/fenil-acetil/-amino)-l-azetidinszulfonsav-káliumsó. βθ mólos dimetil-formamid/kén-trioxid komplex oldatot készítünk trimetil-szilil-klór-szulfonat dimetilformamidba való lassú adagolásával 0°C-on, majd 0,1 mmHg nyomásra való leszívatással 30 percig 0-25°Con. Argonatmoszféra alatt 50 mg /R/-N-/3-metoxi-2oxo-1-azetidinil/-fenil-acetamidot feloldunk 0,2 ml 35 vízmentes dimetil-formamidban, és az oldatot Ó°C-ra hűtjük. Hozzáadunk 0,428 ml hideg 1 mólos dimetilformamid/kén-trioxid oldatot, és a reakcióelegyet 2 órát kevertetjük, majd 15 ml 0,5 n kálium-dihidrogénfoszfát oldatba öntjük. Az oldatot készer extraháljuk diklór-metánnal (eldörzsöljük), és 73 mg /tetrabutil- 40 ammónium/-hidrogénszulfátot adunk hozzá. 3x10 ml diklór-metánnal extraháljuk, szárítás és vákuumban végzett bepárlás után viszkózus olajat kapunk. Ezt Mallincrodt CC-4 szilikagélen (50:1) kromatografáljuk 2% metanolt tartalmazó dildór-metánnal eluálva, jc így 34 mg /R/-3-metoxi-2-oxo-3-(/fenil-acetil/-amino)1 -azetidinszulfonsav-/tetrabutil-ammónium/-sót kapunk. Ezt 10 ekvivalensnyi mennyiségű, kálium-formájú Dowex 50W—X2 ioncserélő gyantán átengedve a cím szerinti vegyület káliumsóját kapjuk a vizes eluátum liofilizálása után. Olvadáspont 130°C (bomlás). 50 (a)D = +52° (c = 0,5, víz).
86. példa /S/-3-( fot-C/l -etil4-hidroxi-3-metil-lH-pirazolo(3,4b)piridín-5-il/-karbonil-amino) -fenii-acetil} -amino)-2oxo-1 -azetidinszulfonsav-káliumsó. 55
A 73. példa szerinti eljárást követve, de /Z/-a-/hidroxi-im.ino/-/2-amino4-tiazolil/-ecetsav helyett a-(/letiM-hidroxi-3-metrl-l H-pirazolo (3,4-b)piridin-5-il/karboníl-amino)-fenil-ecetsavat használva a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek olvadáspontja 233236°C (bomlás). 60
87. példa /R/-3-/acetíI-amíno/-3-metoxi-2oxo-l-azetidinszuIfonsav-káliumsó.
A/3-/acetil-amino/-l-/l-karboxi-2-metil-propíl/-/3R/-3metoxi-2-oxo-azetidin.
650 mg /6R-cisz/-7-/acetil-amino/-7-metoxi-3-metil8-oxo-5-tia-l-azabiciklo (4.2.0) okt-2-én-2-karbonsav és 191 mg nátrium-hidrogén-karbonát vízzel készített olatához 11 ml kerekesdelmi minőségű Raney-nikkel szuszpenziót (0,6 g/ml) a'tunk, amelyet előtte vízzel semlegesre mostunk. A reakcióelegyet 170 °C-ra előmelegített olajfürdöbe merítjük, és 2-3 perc alatt felforraljuk visszafolyató hűtő alatt, közben a fürdő hőmérsékletét 150-170°C között tartjuk, 15 perc hűtő alatt végzett fonalás után a reakcióelegyet jeges fürdőbe merítve lehűtjük. A katalizátort Celiten át kiszűrjük, és a szűrlet pH-ját (pH=ll) 1 n sósavoldattal
2- re állítjuk. A vizes oldatot ötször extraháljuk etilacetáttal, utána az egyesített extraktumokat nátriumszulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk, így 487 mg olajat kapunk. Ezt szilikagélen kromatografálva (kloroformmsd eluálva) kapjuk a terméket, amely 381 mg olaj.
B/ 3-/acetil-amino/-l -/í-acetiloxi-2-metil-propil/-/3R/3- metoxi-2-oxo-azetidin,
Az előbb kapott 464 mg azetidinont feloldjuk 15 ml vízmentes acetonitrilben, és az oldatot 15 percig argonnal átbuborékoltatva levegőmentesítjük. Hozzáadunk 359 mg réz(II)acetátot, egy perces keveréssel oldjuk, és 797 mg ólom-tetraacetátot adunk hozzá. Az argongáz árbuborékoltatást folytatjuk, a reakcióelegyet tartalmazó lombikot előmelegített olajfürdőbe merítjük, és 15 percig 55—65°C-on tartjuk. Utána a reakcióelegyet hagyjuk lehűlni szobahőmérsékletre, Celiten át szűrjük, és a szűrőágyat alaposan átmossuk acetonitrillel. Az oldószert az egyesített szűrletekből és mosólevekből vákuumban eltávolítjuk. A maradékot vízzel elegyítjük, és négyszer extraháljuk etil-acetáttal. Az egyesített extraktumokat nátriuin-szulfá(on szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. így 382 mg olaj formájában a kívánt terméket kapjuk.
Cl /R/-N-/3-metoxi-2-oxo-1 -azetidinil/-acetamid.
A fenti olajat feloldjuk 10 ml metanol és 1 ml víz elegyében, jeges metanolos fürdőben —10°C és —15 C közé hűtjük, és 194 mg kálium-karbonátot majd ezután 53 mg nátrium-borohidridet adunk hozzá. Áz elegyet —15 C és —8°C közötti hőmérsékleten 110 percig keverjük, utána az oldószert vákuumban eldesztilláljuk, a maradékot vízzel oldjuk, és az oldatot 1 n sósavoldattal pH 6-ra savanyítjuk. Alaposan extraháljuk etil-acetáttal, nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk, így 224 mg olajat kapunk. Az olajat szilikagélen Kromatografáljuk 5% metanolt és 95% diklór-metánt tartalmazó eleggyel eluálva, így 169 mg olajhoz jutunk. A cím szerinti,vegyület dietil-éter/pentán elegyből kristályosodik. így 131 mg anyagot kapunk, amelynek olvadáspontja 106 -112°C (103,5°C-on zsugorodik).
D/ /R/-3-/acetií-amino/-3-nietoxi-2-oxo-l-azetidinszulfonsav-káliumsó.
Argongáz alatt bemérünk egy lombikba 50 mg /R/3-/acetil-amino/-3-metoxi-2-oxo-1 -azetidint, és lehűtjük 0°C-ra. Hozzáadunk 0,95 ml 1 mólos dimetil-formamid/kén-trioxid komplex oldatot dimetil-formamidban, és az oldatot 15 percig kevertetjük. A lombik tartalmát 40 ml 0,5 n dikálium-hidrogén-foszfát ol22
-221 datba öntjük, és 2x10 ml diklór-metánnal extraháljuk A vizes oldathoz 1,2 ekvivalens /tetrabutil-ammónium/szu!fátot adunk, és a kapott elegyet 4x10 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumokat utána nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepárolva 39 g termékhez jutunk. A /tetrabutil-ammónium/-sót úgy alakítjuk át a cím szerinti káliunisóvá, hogy átengedjük egy kálium-formájú Dowex 50 X2 oszlopon. A vizes frakció bepárlásával 19 mg káliumsót kapunk, amely a magmágneses rezonancíaspektrum alapján azonos a 46. példa Ib szerint előállított és természetes forrásokból elkülönített (165. példa) anyagokkal.
88. példa
1*1-3- (/a-azido-fenil-acetil/-amino)-3-metoxi-2-oxo1 -azetidinszulfonsav-káliumsó.
A/ /±/-3- (/a-azido-fenil-acetil/-amino)-3-metoxi-2-oxol-azetidinszulfonsav-/tetrabutil-ammónium/-só.
202 mg 3-amino-3-metoxi-2-oxo’-l-azetidinszulfonsav-/tetrabutil-ammónium/-sót (lásd 74. A példa) oldunk 20 ml vízmentes acetonitrilben. Az oldathoz élénk keverés közben —20°C-on száraz nitrogéngáz alatt 167 pl vízmentes piridint és 96 μΐ a-azido-fenilacetil-kloridot adunk. 20 perc keverés után 12 ml 0,5 mólos 5,5 pH-jú kálium-dihidrogén-foszfát puffért adunk hozzá, és az acetonitrilt vákuumban eltávolítjuk. A vizes maradékot háromszor extraháljuk diklórmetánnal. Az extraktumot vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepárolva 281 mg nyersterméket kapunk gumiszerű anyagként. Ezt 30 g szílikagéUel töltött oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluálószerként diklór-metánt és legfeljebb 6% metanolt tartalmazó diklór-metán/metanol elegyeket használva. így 231 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
B/ /±/-3- (/a-azido-fenil-acetil/-amino)- 3-metoxi-2-oxo -1 -azetidinszulfonsav-káliumsó.
231 mg /±/-3-(/a-azido-fenil-acetil/-amino)-3-metoxi-2-oxo-l-azetidinszulfonsav-/tetrabutíl-ammónium/só 15 ml 30% aceton : 70% víz eleggyel készült oldatát átengedjük 3 ml kálium-formájú Dowex 50W—X2 gyantával töltött oszlopon, és vízzel eluáljuk. Az öszszes eluátumot bepároljuk vákuumban, így 168 mg színtelen üvegszerü anyagot kapunk, amely a diasztereomerek 1:1 elegye. Ezt átengedjük egy HP—20 AGvel töltött 60 ml-es oszlopon, és vízzel és 90% víz : 10% aceton eleggyel eluáljuk. így 71 mg 1:1 arányú racém díaszteromer elegyet és 70 mg 1:3 arányú racem diasztereomer elegyet kapunk. Az 1:1 elegyet liofilizáljuk, és vákuumban 40 C-on szárítva a szárított terméket kapjuk hemihidrátként, amelynek olvadáspontja 130°C (bomlás).
Az analízis eredményei a Ci2H,2NsO6Kx5H2O összegképletre:
szál lított: C % 35,90,H % 3,26, N % 17,45, S% 7,98 mért:C % 35,94, H % 3,07,N % 17,24, S % 8,02
89. példa
3-(/a-azído-fenil-acetil/-amino)-3-metoxi-2-oxo-lazetidinszulfonsav-káliumsó, A-izomer.
A 88. példa B' pontjában kapott 1:3 racém diasztereomer elegyet hagyjuk állni szobahőmérsékleten deuterált vízben, és az A-izomer kikristályosodik. Lehűtés után az anyalúgot eltávolítjuk, és a 28 mg kristályos anyagot vákuumban 40°C-on szárítjuk. Olvadáspont 130C (bomlás). Mono-deuterát.
90. példa (3±/Rx/)-3- ((a-(/4-ctil-23-dioxo-l-piperazinil/-karbonil-amino)-feml-acetif) - amino)-3-metoxi-2-oxo-lazetidinszulfonsav-káliufúsó.
0,69 mmól 3-anűno-3-metoxi-2-oxo-l-azétidinszulfonsav-/tetrabutil-ammónium/-só (lásd 74. A példaj 30 ml vízmentes acetonitrillel készült oldatához -20 C-on nitrogéngáz alatt 242 pl vízmentes piridint adunk majd 352 mg /R/-(a-/4-etil-2,3-dioxo-l-piperazinil/-karbonil-amino)-fenil-acetil-klorid 4 ml acetonitrillel készült oldatát. I óra múlva 84 pl piridint adunk hozzá, majd még 117 mg sav-kloridot 1 ml acetonitrilben. A reakcíóelegyet 20 percig keveijük, 24 ml 0,5 mólos 5,5 pH-jú kálium-dihidrogén-fozsfát pufferral hígítjuk, és vákuumban el desztilláljuk az acetonitrilt. A visszamaradó vizes elegyet háromszor extraháljuk diklór-metánnal, és az egyesített diklór-metános extraktumot nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk, igy 546 mg maradékot kapunk. Ezt SilicAR CC —4 oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként diklór-metánt és utána 2%, 4% és végül 6% metanolt tartalmazó diklór-metánt használunk. így két frakció (285 mg és 173 mg) tisztított /tetrabutil-ammónium/-só terméket kapunk.
A 173 mg részletet 4,5 g kálium-formájú Dowex 50-X2 gyantán aceton/víz eleggyel átengedve 119 mg káliumsót kapunk. A 104 mg részletet HP-20-AG gyantával töltött oszlopon engedjük át vízben. Vízzel, 5% acetont tartalmazó vízzel és végül 10% acetont tartalmazó vízzel fokozatosan eluálva 60 mg terméket kapunk, amely körülbelül 1:1 arányú diasztereomer elegy és 21 mg terméket, amely körülbelül 9:1 arányú diasztereomer elegy. A 60 mg-os frakció liofilizálásával a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek olvadáspontja 171 — 172°C (bomlás).
Az analízis eredménye a Ci 9H22N5O9SKxH2O otrÁnlp trp · számított: C % 41,23, H % 4,37, N % 12,65, S % 5,78 mért: C% 41,39, H% 4,12, N% 12,58, S % 5,63.
A 21 mg-os frakció liofilizálásával a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek olvadáspontja 171-172°C (bomlás).
Az analízis eredménye a Ci9H22NsO9SKxH2o összegképletre:
számított: C % 41,23, H % 4,37, N % 12,65 mért: C % 41,43, H % 4,11, N % í 2,88.
A 285 mg-os /tetrabutil-ammónium/-só kálium-formájú Dowex 50—X2 gyantával történő kezelésével 145 mg káliumsót kapunk, amelyet egyesítünk a Dowex gyantával készített, előbb említett 119 mg káliumból maradt 15 mg anyaggal. Ezt az anyagot az előbb leírtak szerint HP—20—AG-n kromatografálva további 31 mg körülbelül 1:1 arányú diasztereomer elegyet és további 42 mg körülbelül 9:1 arányú diasztereomer elegyet kapunk. Az 1:1 arányú diasztereomer elegy összes mennyisége 91 mg, és a 9:1 arányú diasztereomer elegy összes mennyisége 63 mg.
91. példa (3S/Z/)-3- (ft-/metoxi-imino/- j/2-(/benziloxi-karbonil/-amino)-4-tiazolifJ -acetil-amino)-2-oxo-l -azetidinszulfonsav-káliumsó.
0,170 mmól /S/-3-amino-2-oxo-l-azetidinszulfonsav-/tetrabutil-ammónium/-só (lásd 6.A példa) és 0,170 mmól nátrium-borát 2 ml diklór-metánnal készült oldatához O’C-on 62 pl piridint és 0,51 mmól /Z/-a-/metoxi-imino/- { 2-(/benziloxi-karboml/-amino)4-tiazoIil-f-acetiI-klorícfot adunk. A reakcíóelegyet 40 perc múlva diklór-metánnal és vízzel hígítjuk, majd 5,1 ml pH 4-re pufferolt 0,1 mólos /tetrabutil-ammó23
-231 nruni/-szulfát oldatot adunk hozzá. A szerves réteget elválasztjuk, és pH 2-re állított vízzel, majd pH 7-re állított és nátrium-kloriddal telített vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és vákuumban bepároljuk. A maradékot 10 g SilicAR CC-4 szilikagélen tisztítjuk, és a terméket 10% metanolt tartalmazó diklór-metánnal eluáljuk.
A /tetrabutil-ammónium/-sót aceton/víz elegyben oldjuk, utána átengedjük 8 ml kálium-formájú 100— 200 mesh szemcseméretű AG 50W—X2 ioncserélőn. Az 1-2. frakciókból a vizet vákuumban eldesztilláljuk, így 40 mg cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 172—174°C (bomlás).
Az analízis eredményei a Ci7Hi6N5OgSKxH2O összegképletre:
számított: C % 37,84,H%3,33, N % 12,99,S% 11,87 mért: C % 37,95, H % 3,30,N % 12,73, S % 11,53
92. példa /±/-3-butoxi-2-oxo-3 - (/fenil-acetil/-amino)-1 -azetidinszulfonsav-káliumsó.
A/ 3-(klór-/fenil-acetil/-amino)-2-oxo-l -azetidinszulfonsav-/tetrabutil-ammónium/-só.
350 mg /S/-2-oxo-3-(/benziJoxi-karbonil/-amino)-lazetidinszulfonsav-/tetrabutil-ammónium/-só (lásd 4. példa) 3 ml diklór-metánnal készült oldatát 0°C-on hozzáadjuk 1,27 g nátrium-borát 4,72 ml 5,25%-os nátrium-hipoklorit oldattal és 20 ml vízzel készült szuszpenziójához. 1 óra múlva 25 ml 0,5 mólos kálium-dihidrogén-foszfát oldatot adunk hozzá, és az elegyet 3x50 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves extraktumokat nátrium-szulfáton szárítjuk, szüljük, és vákuumban bepárolva 344 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
B/ /±/-3-butoxi-2-oxo-3-(/fenil-acetil/-amino)-l-azetidinszulfonsav-/tetrabutil-ammónium/-só.
344 mg 3-(klór-/benziIoxi-karbonil/-amino)-l-azetidinszulfonsav-/tetrabutil-ammónium/-só 5 ml dimetilformamiddal készült oldatát inért atmoszférában —78 °C-on hozzáadjuk 6 ml n-butanolos 0,73 n litium-/nbutanolát/ és 1 ml dimetil-formamid elegyéhez. A reakcióelegyet 10 perc múlva 175 ml 0,5 mólos kállumdihidrogén-foszfát oldattal hígítjuk. Háromszor extraháljuk diklór-metánnal, utána a szerves extratumot nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot 80 g SilicAR CC-4 szilikagélen tisztítjuk és 4—8% metanolt tartalmazó diklór-metánnal eluálva 130 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
C/ /±/-3-butoxi-2-oxo-3-(/fenil-acetil/-amino)-l-azetidinszulfonsav-káliumsó.
mg /±/-3-butoxí-2-oxo-3-(/fenil-acetil/-amino)-lazetidinszulfonsav-/tetrabutil-ammónium/-sót oldunk víz/aeeton (9:1) oldószerelegyben, és 5 g kálium-for-májú, r 100-200 mesh szemcseméretű Dowex AGMP 50W—X2 katíoncseréolő gyantával töltött oszlopra töltjük. A terméket vízzel eluáljuk, és az eluátumot vákuumban bepároljuk, így 20 mg cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 122—125°C.
Az analízis eredményei a C2 jHi9N2O6SKxl/2 HjO összegképletre:
számítottá % 44,66, H % 4,96, N % 6,95, S % 7,94 mért: C % 44,77, H % 4,76, N % 6,76, S % 7,75,
93. példa /±/-3'-etoxi-2-oxo-3-(/fenil-acetil/-amino)-l -azetidinszulfonsav-káliumsó.
200 mg 3-(klór-/fenil-acetil/-amino)-2-oxo-l-azetidinszulfonsav-/tetrabutil-ammónium/-só (lásd 92. A példa) 4 ml dimetil-formamiddal készült oldatát —78 °C-on inért atmoszférában hozzáadjuk 12,20 ml etanolos 0,5 n litium-etanolát oldathoz. A reakcióelegyet 10 perc múlva 15 ml 0,5 mólos kálium-dihidrogénfos/'fát oldattal hígítjuk. Háromszor extraháljuk diklór-metánnal, utána a szerves réteget nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot 20 g SilicAR CC-4 szilikagélen tisztítjuk, és a /tetrabutil-ammónium/-sót 2% metanolt tartalmazó diklór-metánnal eluáljuk, így 40 mg terméket kapunk.
A tetrabutil-ammónium-sót víz/aceton (9:1) elegyben oldjuk, és 5 g kálium-formájú, 100-200 mesh szemcseméretű Dowex AGMP 50W-X2 kationcserélővei töltött oszlopra öntjük. A terméket vízzel eluáljuk. és az eluátumot vákuumban bepároljuk, így 25 mg cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspoütja 94-96°C.
Az analízis eredménye a Ci3Hi$N2O6Sk összegképletre:
számított: C % 42,62, H % 4,10, N % 7,65, S % 8,74 mért: C % 40,36, H % 3,66, N % 6,77, S % 8,44.
94. példa (3±/Z/)-3- £ (/2-amíno-4-tiazoIil/-a-/metoxi-imino/acetil)-aminoy -3-metoxi-2-oxo-l -azetidinszulfonsavkáliumsó.
3-amino-3-metoxi-2-oxo-l-azetidinszulfonsav-/tetrabutil-ammónium/-sót (lásd 46. példa, 11. módszer, A rész) oldunk 20 ml acetonitrilben és 1 ml piridinben, és élénk keverés közben hozzáadjuk /Z/-a-/metoxi-imino/-'2-amino-4-tiazolil/-acetÍl-klorid 20 ml acetonitrillel készített, 0—5°C-ra hűtött szuszpenziójához. A reakcióelegyet 1 óra hidegen való keverés után 100 ml 0,5 mólos káliuni-dihidrogén-foszfát oldattal hígítjuk (az elegy pH-ja 4,8), és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot minimális mennyiségű vízben oldjuk, amely kevés acetont tartalmaz. 200 ml kálium-formájú, 100—200 mesh szemcseméretű AG 50W —X2 ioncserélő gyantán kromatografálva vízzel végzett eluálástól a káliumsót kapjuk nyerstermékként. További tisztítás 200 ml HP—20 gyantán vízzel eluálva 59 mg terméket eredményez, amelyet acetonitril/dietil-éter eleggyel és utána kétszer dietil-éterrel való eldörzsölés után porként kapunk. A termék amorf por, amely 150° C feletti hőmérsékleten lassan megolvad és elbomlik.
Az analízis eredménye a CioHi2N507SK összegképletre:
számított:C % 28,71, H % 2,90, N% 16,78, S %
15,36 K% 9,37 mért: C % 27,77, H % 2,82, N % 15,87, S % 13,63, K% 10,11.
95. példa (3R/RX/ és 3S/Sx/)-3-(/a-ureido-fenil-acetil/-amino) -3-metoxi-2-oxo-l-azetidinszulfonsav-káliumsó.
A/ /±/-3-(/a-amino-fenil-acetil/-amino)-3-metoxi-2-oxo1-azétidinszulfonsav belső só.
209 mg /±/-3-(/a-azido-fenil-acetil/-amino)-3-metoxi-2-oxo-l-azetidinszulfonsav-káliumsót (lásd 88. példa) feloldunk 60 ml vízmentes metanolban. Hozzáadunk 0,6 ml vízmentes trifluor-ecetsavat és 105 mg 10%-os palládiumosszén katalizátort, majd az elegyet 1 órán át hidrogénezzük. A katalizátort kiszűrjük, és a szűrletet vákuumban bepárolva 271 mg nyersterméket kapunk.
-241
B/ (3R/RX/ és SS/SX/yS-f/a-ureido-fenil-acetilZ-amino) -3 -metoxi-2 -οχ ο-1 -azetidinszulfon sav -káliumsó.
271 mg (±-3-(/a-amino-fenil-acetil/-amino)-3-metoxi-2-oxo-l-azetidinszulfonsav-káliumsót feloldunk 6,5 ml vízben. Hozzáadunk 87 mg kálium-cianátot, és az elegyet szobahőmérsékleten 3 órát keverjük. Az oldatot vákuumban körülbelül 2 ml-re bepároljuk, és 100 ml HP-ó)—AG-vel töltött oszlopon vízzel eluálva kromatografáljuk. Liofilizálás után 29 mg A-izomert kapunk amelynek olvadáspontja 160°C (bomlás).
Az analízis eredményei a Ci3HJ5N4O7SKxH2O számított: C % 36,44, H % 3,99, N % 13,07, S % 7,48 mért:C % 36,35, H % 3,79,N % 12,81, S % 7,32.
96. példa (3R/SX/ és 3S/Rx/)-3-(/a-ureido-fenil-acetil/-amino) -3-metoxi-2-oxo-l-azetidinszulfonsav-káliumsó.
A 95. példában előállított (3R/RX/ és 3S/Sx/)-3(/a-ureido-fenil-acetil/-amino)-3-metoxi-2-oxo-l-azetidinszulfonsav-káliumsóval együtt 21 mg (SR/S54/ és 3S /Rx/)-3-{/a-ureido-feni]-acetil/-amino)-3-metoxj-2-oxo1-azetidinszulfonsav-káliumsót is kapunk liofilizálás után, amelynek olvadáspontja 160°C (bomlás).
Az analízis eredménye a sN4O7SKxl 1/2
HjO összegképletre:
számított:C % 35,69, H % 4,14, N % 12,81, S % 7,33 mért: C % 3 5,98, H % 3,87, N % 12,50, S % 7 32.
97. példa (3±/Sx/)-3-metoxi-3-(a-£ (2-oxo-3-/benziliden-amino/-l-imidazolidinil)-karbonil-amino J -2-tienil-acetilamino)-2-oxo-l-azetidinszulfonsav-káliumsó.
306 mg nyers 3-amino-3-metoxi-2-oxo-l-azetidinszulfonsav-/tetrabutil-ammónium/-só (amelyet a 74. példában leírt módon állítottunk elő, és 274 mg szerves anyagot tartalmaz) 20 ml acetonitrillel készült szuszpenziójához —20°C-on nitrogéngáz alatt keverés közben 0,30 ml (3,72 mmól) vízmentes piridint adunk, majd ezután 484 mg /S/-a- (2-oxo-3-/benzilidén-amino/-l -imidazolidinil)-karbonil-amino -2-tienilacetil-kloridot részben oldva és szuszpendálva 10 ml vízmentes acetonitrilben. A reakcióelegyet keverés közben hagyjuk 1 óra alatt 0°C-ra melegedni.
A reakcióelegyet sok diklór-metánnal hígítjuk, majd 22 ml 0,5 mólos 5,5 pH-jú kálium-dihidrogénfoszfát pufferral elegyítjük. A vizes réteget diklór-metánnal, majd az egyesített diklór-metános extraktumot vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk, így 508 mg maradékot kapunk. JEzt a maradékot 50 g SilicAR CC-4-en kromatografáljuk, eluálószerként diklór-metánt és utána 2% és 4% metanolt tartalmazó diklór-metánt használunk, így a cím szerinti vegyűlet 251 mg /tetrabutil-ammónium/-sóját kapjuk.
Éhhez a 251 mg sóhoz acetonban hozzáadjuk 107 mg kálium-perfluor-butánszulfonsav néhány ml acetonnal készült oldatát. Etil-acetátot adunk hozzá, és a csapadékot háromszor mossuk etil-acetáttal centrifugálva^ majd 40°C-on 1 mmHg nyomáson 2 órát szárítjuk. így 95 mg kívánt káliumsót kapunk körülbelül (1:2) arányú diasztereomer elegyként, amelynek olvadáspontja 200°C (bomlás).
Az analízis eredménye aC2iH2iN6OgS2K összegképletre:
számított: C % 42,85, H % 3,60, N % 14,28, S %
10,87 mérf.C % 43,02, H % 3,74,N % 13,94, S % 10,71.
98. példa /± - cisz/-4-metil-2-oxo-3-(/benzUoxÍ-karbonil/amino)-l -azetidinszulfonsav-káliumsó.
A/ BOC-allotreonin/N-benziloxi-amld/.
6,9 g BOC-D, L-allotreonin és 5,3 g O-benzil-hidroxil-ammónium-kloridból felszabadított szabad bázis (körülbelül 0,033 mól, etil-acetátban nátrium-hidrogén-karbonáttal felszabadítva) 80 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát 4,82 g N-hióroxi-benztriazol és
6,5 g diciklohexil-karbodiimid 20 ml tetrahidrofuránnal készített oldatával elegyítjük. Szobahőmérsékleten körülbelül 15 órát kevertetjük, utána a zagyot szűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk, és 400 ml szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk. Az eluálást 5—10% etil-acetátot tartalmazó kloroformmal végezzük, így a 7—22. frakciókból (egyenként 200 ml) 6,8 g cím szerinti vegyületet kapunk.
/A „BOC” a terc-butoxi-karbonil rövidítése./
B/ /±-cisz/-N-benziloxi-3-(/terc-butoxi-karbonil/-amino)-4-metil-aze tidinon.
6,8 g BOC-allotreonín-/N-benziloxi-amid/ 200 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát körülbelül 16 órát kevertetjük 5,24 g trifenil-foszfinnal és 32, ml dietil-azo-dikarboxiláttal. Az oldószereket vákuumban eldesztilláljuk, és a maradékot 500 ml szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk. Diklór-metánnal eluálva, majd dietil-étérből kristályosítva összesen 2,65 g azetidínont kapunk. Az anyalúgok újbóli kromatografálásával és a frakciók egyesítésével további 0,6 g anyagot kapunk. Az anyag egyrészét dietil-éterből kétszer átkristályosítva (-20°C) analitikai mintát kapunk a cím szerinti vegyületből, amelynek olvadáspontja 140-142°C.
Cl /±-cisz/-3- (/terc-butoxi-karbonil/-amino)-l-hidroxi4-metil-azetidínon.
3,2 g cisz-N-benziloxi-3-(/terc-butoxi-karbonil/amino)-4-metil-azetidinon 200 ml 95%-os etanollal készült oldatát hidrogéngáz atmoszférában 0,7 g 10%os palládiumosszén katalizátorral kevertetjük (felvétel 249 ml). A zagyot 40 perc múlva megszűrjük, így két adagban 2,05 g szilárd anyagot kapunk, amelynek olvadáspontja 134-136°C.
D/ /±-cisz/-3-(/terc-butoxi-karbonil/-amino)-4-metilazetidinon.
2,05 g cisz-3-(/terc-butoxi-karbonil/-amino)-l-hidroxi-4-metil-azetidinon 60 ml metanollal készült oldatát összesen 90 ml 4,5 mólos ammónium-acetát oldattal (40, 20 és 30 ml-es adagok) és 45 ml 1,5 mólos titán-triklorid oldattal (20, 10 és 15 ml-es adagok) elegyítjük, a második és harmadik adagot 15 illetve 120 perc múlva adjuk hozzá. Az oldatot 135 perc múlva egyenlő térfogatú 8%-os nátrium-klorid oldatta] hígítjuk, és 3x300 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázist 100 m] 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát oldat és 100 ml telített nátrium-klorid oldat elegyével mossuk, szárítjuk, és bepároljuk. Dietil-éterrel eldörzsölve két részletben 1,65 g szilárd anyagot kapunk. Az első részlet egyrészét dietil-éterből átkristályosítva kapjuk az analitikai mintát, amelynek olvadáspontja 176—178,5°C.
E/ /±-cisz/-3 -(/benziloxi-karbonil/-amino)4 -metil-aze tidinon.
1,55 g cisz-3-{/terc-butoxi-karbonil/-amino)-4-metil -azetidinon 4 ml diklór-metánnal és 4 ml anizollal készített oldatát lehűtjük 0°C-ra, és 50 ml hideg trifluor -ecetsavat adunk hozzá. Az oldószereket 90 perc múl25
-251 va vákuumban eldesztilláljuk (benzolt adunk hozzá, és háromszor bepároljuk). A maradékot 25 nd acetonban oldjuk, a kezdeti 2,5 pH-t 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát oldattal 7-rc állítjuk, és 2 ml /klór-hangyasav/benzil-észtert adunk hozzá. Az oldat hőmérsékletét 0°C-on, a pH-t 7-en tartjuk 4 órán át, majd az acetont vákuumban eltávolítjuk, és a kapott zagyot szűrjük. A szú'rletet nátrium-kloriddal telítjük, és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves rétegeket egyesítjük, bepároljuk, és a maradékot 200 ml szilikagéllel töltött oszlopon krornatografáljuk. Az eluálást kloroform/etil-acetát (3:1) eleggyel végezzük, így 850 mg cím szerinti vegyületet kapunk a 4-11. frakciókból (egyenként 100 ml). Egy kis mintát dietil-éterből átkristályosítva kapjuk az analitikai mintát, amelynek olvadáspontja 165—166°C.
F/ /±-eisz/-4-metil-2-oxo-3-(/benziloxi-karbonil/-amino)-l -azetidinszulfonsav-káliumsó.
0,75 g cisz-3-(/benziloxi-karbonil/-amino)-4-metilazetidínon 7 ml dimetil-formamiddal (amelyet 3^0° C-on argonatmoszférában 15 órán át aktivált 4A-ös molekulaszitán szárítottunk) és 7 ml diklór-metánnal (amelyet házisos alumínium-oxidon szárítottunk) készült szuszpenziójához 1,66 g piridin/kén-trioxid komplexet adunk. Szobahőmérsékleten, nitrogénatmoszférában 3 órát keverjük, utána további 1,66 g piridin/kén-trioxid komplexet adunk hozzá. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékleten, nitrogénatmoszférában körülbelül 4,6 g maradékot kapunk, amelyet 40°C-on 10-15 perc alatt oldunk 300 ml 0,5 mólos kálium-dihidrogén-foszfát oldatban. Az oldatot lehűtjük, átengedjük egy 3x60 cm-es HP-20 gyantaoszlopon, és 400 ml 0,5 mólos kálium-dihidrogénfoszfát oldattal, 1 liter desztillált vízzel és víz/aceton (14:1) eleggyel eluálva a 13 26. frakciókból (egyenként 100 ml) 280 mg terméket kapunk. Metanol/petroléter elegyből kristályosítva 757,5 mg analitikai mintát kapunk, amelynek olvadáspontja 214—215,5° C (bomlás).
Az analízis eredménye a CJ2H13N2SO6K összegképletre * számított: C % 40,90, H % 3,72, N % 7,95, S % 9,10, K% 11,10 mért: C % 40,43, El % 3,60,N % 7,89, S % 8,69, K % 10,89.
99. példa /3S-transz/-4-metil-2-oxo-3-(/benziloxi-karbonil/amino)-l -azetidinszulfonsav-káliumsó.
A 98. példa szerinti eljárást követve, de a BOC— DL-allotreonin helyett BOC—L-treonint használva kapjuk a cím szerinti vegyületet, amelynek olvadáspontja 133-135°C.
/\: analízis eredményei a C12H13N2O6SK összegképletre:
számított: C % 40,90, H % 3,72, N % 7,95, S % 9,10, K % 11,10 mért: C % 40,72, H % 3,60,N % 7,99, S % 8,80,K % 10,82.
100. példa /3S-transz./-4-njcti]-2-oxo-3-(/fenil-acetil/-amÍno)-lazctidinszulfonsav-káliumsó.
A/ /3S/-3-amino4-metil-2-oxo-l-azetidinszulfonsav/tetrabutil-ammónium/-só.
352,4 mg /4S-transz/-4-metil-2-oxo-3-(/benziloxikarbonil/-amino)-l-azetidinszulfonsav-káliumsót (lásd 99. példa) feloldunk 20 ml desztillált vízben, és 373,5 mg (1 mmól) /tetrabutil-ammónium/-hidrogén-szulfáttal elegyítjük. Szobahőmérsékleten 10 percig keverjük utána az oldatot nátrium-kloriddal való telítés után 3x10 ml diklór-metánnal extraháljuk. A diklór-metánt nátrium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepárolva 536 mg /tetrabutil-ammónium/-sót kapunk, amelyet 25 ml dimetil-formamidban 270 mg 10%-os palládiumos csontszénnel hidrogénezünk. Az elegyet Celiten szűrjük, és 2x2,5 ml dimetil-formamiddal mossuk, így a cím szerinti vegyületet kapjuk oldatban B/ /3S-transz/-4-metil-2-oxo-3Lfenil-acetil/-amino)-lazetidinszulfonsav-káliumsó.
Az A/ részben előállított nyers /3S/-3-amino-4-rnetil-2-oxo-l-azetidinszulfonsav-/tetrabutil-ammónium/sót (az egyesített szűrletet és mosófolyadékokat) 0° C-on 206 mg diciklohexil-karbodiimiddel, 153 mg Nhidroxi-benztriazollal és 138 mg fenjl-ecetsawal elegyítjük. A reakcióelegyet 0°C-on 1 órát és utána szobahőmérsékleten 2 órát keverjük. A keletkezett csapadékot kiszűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk, a maradékot 10 ml acetonban oldjuk és szűrjük. A szűrletet 25 ml kálium-jodiddal telített acetonnal, majd 200 ml dietil-éterrel elegyítjük. A kapott 752,7 mg szilárd anyag a cím szerinti vegyület káliumsójának és /tetrabutil-ammónium/-sójának elegye. A szilárd anyagot 50 ml kálium-dihidrogén-foszfát oldatban oldjuk, és egy HP-20 oszlopra engedjük. A vízzel és utána víz/aceton eleggyel végzett eluálás után néhány frakciót kapunk, amelyeket egyesítünk, és bepárolunk, így a tisztított /tetrabutil-ainmónium/sót kapjuk. Ennek az anyagnak a vizes oldatát kálium-formájú Dowex 50W--X2 gyantán átengedve 121,4 ingeim szerinti káliumsót kapunk. Ezt aceton/hexán eleggyel eldör/.sölve 104,6 m g cím szerinti vegyülethez. jutunk amelynek olvadáspontja 211 -2I3C.
Az analízis eredménye a Ci 2Hj 3N2O5SKxl/2H2 O összegképletre:
számított: C % 41,72, H % 4,09,N% 8,11, S% 9,28, K % 11 32 mért: C % 41,70, H % 4,01, N % 8,07, S % 9,01, K % 11,02.
101. példa /cisz/-4-meti1-2-oxo-3-(/fenil-acetil/-amino)-l -azé tidins? ulfonsav-káliumsó.
320 mg /±-cisz/-4-metil-2-oxo-3-(/benziloxi-karbonil/-amino)-l-azetidinszulfonsav-káliumsót (lásd 98. példa) oldunk 20 ml vízben, amely 483 mg /tetrabutil-ammónium/-hidrogén-szulfátot tartalmaz, és a pH-t 5,5-re állítjuk. Az oldatot 6x25 ml diklór-metánnal extraháljuk, így 517,3 mg olajat kapunk. Ezt az anyagot ) 5 ml dimetil-formamidban oldjuk, és az oldatot hidrogéngáz atmoszférában 90 percig kevertetjük 400 mg 10%-os palládiumos csontszén katalizátorral. A katalizátort kiszűrjük, és a szűrletet 150 mg fenil-ecetsavval, 169 mg N-hidroxi-benztriazollal és 247 mg diciklohexil-karbodiimiddel kevertetjük 7,5 órán át. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot 20 ml acetonban oldjuk, és szűrjük. A szűrletet 25 ml 0,044 mólos acetonos kálium-jodid oldattal elegyítjük Egyenlő térfogatú dietil-éterrel hígítva 330 mg szilárd anyagot kapunk, amelyet egy 50 ml-es HP—20 oszlopra öntünk fel 20 ml 0,05 mólos kálium-dihidrogénfoszfát oldatban. Az eluálást 200 ml vízzel majd (1:9) aceton/víz eleggyel végezzük, így a 6-10. frakciókban (50- 50 ml) kapunk Rydon pozitív anyagot. Λ 7-9. frakciók bepárlásával 81 mg szilárd anyagot kapunk.
-261
Ezt aceto-nitril/víz elegyből átkristályosítva 46 mg cím szerinti vegyülethcz jutunk, amely 205°C felett elbomlik. További 5 mg anyagot kapunk a 6. és 10. frakciók bepárlásával és átrkristályosításával.
Az analízis eredményei a Ci2Hi3N2O5SK összegképletre:
számított: C % 42,84, H % 3,89,N % 8,33, S % 9,53, K % 11,62 mért: C % 42,75, H % 3,82,N % 8,32, S % 9,26, K % 11,63.
102. példa {3S/(3a/Z/, 40)}-3- (/2-amino4-tiazolil/-Oí-/metoxiimtno/-acetii)-amino -4-metil-2-oxo 1-azetidinszulfonsav-káliumsó.
A/ /3S-tran$z/-4-metil-2-oxo-3-(/benziloxi-karboni]/amino)-l-azetidinszulfonsav-/tetrabutil-ammóníum/só.
352,4 g ,'3S-transz/-4-metil-2-oxo-3-(/benziloxi-karbonil/-amino)-l-azetidinszulfonsav-káliumsót (lásd 99. példa) feloldunk 20 ml vízben, és 373,5 mg /tetrabutil-ammónium/-hidrogén-szulfátot adunk hozzá, A vizes oldatot háromszor extraháljuk diklór-metánnal, és az egyesített extraktumokat nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószer eltávolítása után 534,6 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
B/{3S-(3e/Z/, 40)}-3- (/2-amino4-tiazolil/-a-/metoxiimino/-acetil)-amino -4-metiI-2-oxo-l-azetidinszulfonsav-káliumsó.
534,6 mg /3S-transz/-4-metil-2-oxo-3-(/benziloxikarbonil/-amino)-l-azetidinszulfonsav-(tetrabutil-ammóníum/-só 20 ml dimetil-formamiddal készült oldatát atmoszférikus nyomáson 2,75 órát hidrogénezzük 220 mg 10%-os palládiumos csontszén katalizátorral: a hidrogén-fogyás 26,3 ml. Az elegyet szűrjük, és 2x
2,5 ml dimetil-formamiddal utánamossuk a szűrőt. A szűrletet és a mosófolyadékokat (összesen körülbelül 25 ml) nitrogéngdz alatt 161 mg /Z/-a-/metoxi-imino/ -/2-amino-4-tiazolil/-ecetsawal, 136 mg N-hldroxibenztriazollal és 164,8 mg diciklohexil-karbodiimiddel kevertetjük. A keverést nitrogéngáz alatt körülbelül 16 órán át folytatjuk. A dimeril-formamidot vákuumban eltávolítjuk, és a gumiszerű maradékot acetonban oldjuk, és kiszűrjük a diciklohexil-karbamidot. A szűrlethez 272 mg (0,8 mmól) kálium-perfluor -butánszulfonát 0,8 ml acetonnal készült oldatát adjuk. A zagyot egyenlő térfogatú dietil-éterrel hígítjuk, és szűrés utam 325,5 mg nyersterméket kapunk, amelyet 75 ml HP--20 AG-n kromatografálva tisztítunk. 400 ml vízzel és 400 ml víz/aceton (9:1) eleggyel eluálva (50 ml-es frakciók) 335 mg anyagot kapunk a 3—10. frakciókból. Aceton/hexán eleggyel való eldörzsölés után 97,3 mg analitikai mintát kapunk a 3—5. frakciókból. A 6-10. frakciók hasonló eldörzsölésével további 90,4 mg szilárd anyagot kapunk.
Az analízis eredménye a CioHi2Ns06S2K összegke pJctrc * számított:C% 29,92,H% 3,01,N% 17,45,S%
15,97, K% 9,74 mért: C % 30,32, H % 3,49, N% 15,82, S% 13,95,K % 10,45.
A magmágneses rezonanciaspektrum (DjO) adatai: 1,57 (3H, d, J = 7), 3,97 (3H, S), 4,30 (1H, qd, J = 7,3 4,70 (111, d, J = 7), 6,95 ppm (1H, s).
103. példa (3S(3o'Z/, 40)}-3-(/2-amino-4-tiazolil/-a-/l-karboxil-mctil-etoxiZ-íniiiíoj-acetil} -amino)-4-metil-2-oxo-lazetidinszulfonsav-di káliumsó.
A/ BOC-Treonin-N-benziloxi-amid/.
8,76 g BOC-treonin és 6,4 g O-benzil-hidroxjl-ammónium-kloridból (etil-acetát és nátrium-hidrogénkarbonáttal) felszabadított amin 100 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát 6,12 g N-hidroxi-benztriazol és 8,24 g diciklohexil-karbodiimid 20 ml tetrahidrofuránnal készült oldatával elegyítjük. A reakcióelegyet nitrogéngáz alatt 26 órát kevertetjük, szűrjük, és vákuumban bepároljuk. A maradékot 300 g szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk kloroforrpnial és kloroform: etil-acetát (3:1) eleggyel eluálva. így 7,2g anyagot kapunk. Dietil-éter/hexán elegyből végzett átkristályosítással 4,18 g cím szerinti vegyületet kapunk. B/ /3S/-transz/-N-benziloxi-3-(/terc-butoxi-karbonil/amino)-4-metil-azetidinon.
12,67 g BOC-treonin/N-benziloxi-amid/, 11,5 gtrifenil-foszfin és 6,23 ml dietil-azodikarboxilát 380 ml tetrahídrofuránnal készített oldatát nitrogéngáz alatt körülbelül 16 órát kevertetjük. Az oldatot bepároljuk, és900g szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk. Kloroform/etil-acetát (3:1) eleggyel eluálva 13,69 g anyagot kapunk, amely dietil-éter/hexán elegyből kristályosítva 9,18 g cím szerinti vegyületet ad.
Cl /3S-transz/-3-(/terc-butoxi-karbonil/-amino)-l -hidroxi-1 -metil-azetidinon.
9,18 g /3S-transz/-N-benziIoxi-3-(/terc-butoxi-karbonil/-amino)-4-meril-azetidinon 300 ml 95%-os etanollal készült oldatát hidrogéngáz atmoszférában 1,85 g 10%-os palládiumos csontszénnel kevertetjük. A zagyot 141 perc múlva szűrjük, és vákuumban bepároljuk. A maradékot dietil-éter/hexán elegyből átkristályosítva 5,12 g cím szerinti vegyületet kapunk.
D/ /3S-transz/-3-(/terc-butoxi-karbonil/-amino)-4-metil-azetidinon.
4,98 g /3S-transz/-3-(/terc-butoxi-karbonil/-ainino)l-hidroxi-4-metil-azetidinon 200 ml metanollal készített oldatát 132 ml 4,5 mólos ammónium-acetát oldattal elegyítjük, és utána 66 ml 1,5 mólos titán-triklorid oldatot adunk hozzá, és 4,5 órát keverjük. A vizes oldatot egyenlő térfogatú 8%-os nátrium-klorid oldattal hígítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. így 3,48 g nyersterméket kapunk. Ennek etil-acetát/hexán elegyből történő átkristályosításával 3,3 g cím szerinti vegyülethez jutunk.
E/ /3S-transz/-3-(/benziloxi-karbonil/-amino)-4-metÍlazetidinon.
3,3 g /3S-transz/-3-(/terc-butoxi-karbonil/-aniino)-4 -metil-azetidinon 10 ml diklór-metán és 10 ml anizol elegyével készült oldatát 0°C-ra hűtjük, és 112 ml trifluor-ecetsavat adunk hozzá. Az oldatot 90 percig keverjük, majd vákuumban bepároljuk (benz.olt adunk hozzá, és háromszor bepároljuk). A maradékot 70 ml acetonban oldjuk, és az oldat pll-ját 5%-os nátriumhidrogén-karbonát oldattal 7-re állítjuk. A reakcióelegyhez összesen 5,33 g /klór-hangyasav/-benzil-észtert adunk 1 óra alatt, a pll-t 6,5-7,5 között tartjuk. A rakcióelegyet 30 percig kevertetjük pH 7-en, hígítjuk 100 ml telített nátrium-klorid oldattal, és 3x400 ml etil-acetáttal extraháljuk. A bepárlás után kapott maradékot 1 liter szilikagéllel töltött oszlopon kromatografálju.k .uoroform:etil-acetát (4:1) eleggyel eluálva 2,19 g anyagot kapunk. Dietil-éter/hexán elegyből végzett átkristályosítás után 1,125 g cím szerinti vegyületet kapunk.
-271
F/ /3S-transz-/-4-metil-2-oxo/-3-(/benziloxi-karbonilamino)-l-azetidinszulfonsav-/tetrabutil-ammónium/-só
600 mg /3S-transz/-3-(/benziloxi-karbonÍl/-amino)4-metil-azetidinont oldunk 2 ml dimetil-formamidban és lehűtjük 0°C-ra, majd 4 ml 0,8 mólos dimetil-formaniidos kén-trioxid oldatot adunk hozzá. Az oldatot szobahőmérsékleten nitrogéngáz alatt 1 órát kevertetjük, majd 80 ml hideg 5,5 pH-jú 0,5 mólos kálium-dihidrogén-foszfát oldatba öntjük. Az oldatot 3x50 ml diklór-metánnal cxtraliáljuk (elöntjük), majd 868 mg /tetrabutil-ammónium/diidrogén-szulfátot adunk hozzá. A kapott oldatot 4x75 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves réteget 8%-os vizes nátrium-kioríd oldattal mossuk, szárítjuk, és vákuumban bepárolva 1,54 g cím szerinti vegyületet kapunk. G/(3S-(3a/Z/, 4/3)J-3- ((/2-amino4-tiazolil/-a-£l -/difenil-metoxi-karbomlf-1 -rnetil-ctoxi)-iminoj -aceul)-aminój-4-nietíI-2-oxo-l-azetidinszuIfonsav-kaliumsó.
1,54 g /3S-transz/4-metil-2-oxo-3-(/benzi]oxi-karbonil/-amino)-l-azetidin-szulfonsav-/tetrabutil-ammónium/-só 45 ml dimetil-formamiddal készített oldatát hídrogéngáz atmoszférában 2 órát keveijük 800 mg 10%-os palládiumos csontszénnel, A katalizátort kiszűijük, és a szűrletet körülbelül 16 órát kevertetjük 1,24 g /Z/-/2-amino4-tiazolil/-a-f(l-/difenil-metoxikarbonil/-l-metil-etoxi)-iminoj-ecetsavval, 0,4 g Nhidroxi-benztirazollal és 580 mg díciklohexil-karbodiimiddel. A zagyot vákuumban bepárljuk, és a maradékot 20 ml acetonnal eldörzsöljük, és szűrjük. A szűrletet (és 2 ml mosófolyadékot) 868 mg káliumperfluor-butánszulfonát 3 ml acetonnal készült oldatával elegyítjük. Az elegyet 75 ml dietil-éterrel hígítjuk, a keletkező szilárd anyagról dekantáljuk az anyalúgot, eldörzsöljük dieitl-éterrel, és szűrés után 0,91 g cím szerinti vegyületet kapunk. Az anyalúgot további 100 ml dietil-cterrel hígítjuk, így második részletként még 0,45 g cím szerinti vegyületet kapunk. H/Í3S-(3«/Z/, 4/3)J-3- /2-amino4-tiazolil/-a-(l-karboxi-1 -metil-etoxi/-imino)-acetil-amino 4-metil-2-oxo1 -azé ti dinszul fonsav-dikál i umsó.
140 mg{3S-(3a/Z/, 4/f)}-3-f(/2-aiTuno4-tiazoIil/-Oí- (l-/difenil-metoxi-karboni]/-l-metiJ-etoxi)-imino2 acetilj-amino^ 4-metil-2-oxo-l -azetidinszulfonsav-káliumsó (első részlet) 0,5 ml anizollal készült szuszpenzióját -12°C-on nitrogéngáz alatt keveijük, és 2,5 ml hideg (—10°C) trifluor-ecetsavat adunk hozzá. A reakcióelegyhez 10 perc elteltével 10 ml dietil-étert és 5 ml hexánt adunk, és a kapott zagyot 5 percig kevertetjük -12°C-on, majd hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni. A szilárd anyagot cnetrifugálással elkülönítjük, és kétszer mossuk dietil-éterrel. A szilárd anyagot 5 ml hideg vízben oldjuk, közben a pH-t 0,4 n káJiu n-hidroxid oldattal 5,5-re állítjuk, és az oldatot 80 ml HP—20 AG gyantával töltött oszlopra öntjük. Vízzel eluálva 72 mg cím szerinti vegyületet kapunk a 7—11. frakciókból (10—10 ml) bepárlás (acetonitrilt adunk hozzá, és háromszor bepároljuk) és dietil-éterrel történő eldörzsölés után. Olvadáspont körülbelül 250°C (bomlás).
Az analízis eredménye a Ci3HisN5O8S2K2 öszszegképlctre:
számított:C % 30,51,H % 2,95, N % 13,69, S %
12,53, K% 15,28 mért: C % 29,63, II % 3,20, N % 12,96, S % 11,94,
K % 12,78.
A magmágneses rezonanciapsektrum adatai (D2O)
1,46 (s, 6H), 1,58 (lH.d, J » 7), 4,28 (IH, qd, J = 7), 2,5), 4,67 (IH, d, J = 2), 6,95 ppm is, III).
A megmaradt 1,22 g{3S-(3a/Z/,j4d)-S-í(/2-atníno4-tiazolil/-a}(l -/difenil-metoxi-karbonil/-l -rnetil-etoxi) -imino -acetil)-amino]4-metiJ-2-oxo-l -azetidinszulfonsav-káliumsót (1. és 2. részlet) az előbb leírtak szerint 4,2 ml anizolban 16 ml trifluor-ecetsavval -15°C-on 13 percig reagáltatjuk. A kapott anyagot 300 ml HP20 AG-vel töltött oszlopon kromatografálva 694 mg cím szerinti vegyületet kapunk a 6-9. frakciókból (60-60 ml) az előbb leírt feldolgozás után.
104.-133. példák.
All. példa eljárást követve, de a /Z/-|2-amino-4tiazolil/-a-(/hidroxí-benzíloxí-foszfinil/-metoxi-imino)-ecetsay helyett az I oszlopban felsorolt savakat használva a II oszlopban felsorolt vegyületeket kapjuk.
I. oszlop
104. /2-amino-4-tiazolíI/-a- {(2-/l,l-dímetíl-etoxi/-lmetil-2-oxo-eíoxi) -iminoj-ecetsav
II. oszlop (3S/Z/)-3-{(/2-amino4-tiazolil/-a-[(2-/l,l-dimetil-etoxi/ -l-metiI-2-oxo-etoxi)-iminoj -acetil)-aminol -2-oxo-l azetidinszulfonsav-káliumsó-hidrát (1:1), olvadáspont 280°C (bomlás).
I. oszlop
105. /R/-a-(/4-etil-2,3-dioxo-l-pÍperazinil/-karbonilamino)-/4-hidroxi-fenil/-e cetsav
II. oszlop (3S/Rx/)-3- ({a-(/4-etil-2,3-dioxp-l-piperazinil/-karbonil-amino)-/4-liidroxi-fenil/-acetil}-ainino)- 2-oxo- 1-azetidinszulfonsav-káliumsó, olvadáspont 197°C (bomlás).
I, oszlop
106. /±/-«-(/4-etil-2,3-<iioxo-l -piperazinil/-karbonilamino)-2-furil-ecetsav
II. oszlop (3S/t/)-3- ((a-(/4-etil-2,3-dioxo-l -piperazinil/-karbonilamino)-2-furil-aceti]j -amino)-2-oxo-l -azetidinszulfonsav -káliumsó, olvad áspont 169 -171 °C.
I. oszlop
107. /R/-a-(/4-etil-2,3-dioxo-I -piperazinil/-karbonilamino)-l ,4-ciklohexadién-l -il-ecetsav
II, oszlop (3S/Rx/)-3- ({/1,4-ciklohexadién-l -il/-a-(/4-etil-2,3-dioxo-1 -piperazinil/-karbonil-amino)-acetil 1 -amino)-2oxo 1 -azetidinszulfonsav-káliumsó, olvadáspont 185 °C (bomlás).
I. oszlop
108. /R/-a- {(23-dioxo4-/benzilidén-amino/-l-piperazini!)-karbonil-amino}-/4-hidroxi-fenil/-ecetsav
II. oszlop (3S/Rx/)-3-{(a- (2,3-dioxo4-/benzilidén-amino/-l-píperazinií)-karbonil -amin o } -/4 -bi d roxi -fen iJ/-aeeti])amlio -2-oxo-l -azetidinszulfonsav-káliumsó, olvadáspont 194-197°C (bomlás).
I. oszlop
109. /Z/-a-(/l-metil-etoxi/-imino)-/2-amino4-tiazoli]/ecetsav
II. oszlop (3S,Z/)-3- (f/2-amino4-tiazolil/-o-(/l-metil-etoxi/-imino) acetilj -amino)-2-oxo-l-azetidinszulfonsav-káliumsó, olvadáspont 195°C (bomlás).
I. oszlop
11C. /Z/-/2-amino4-tiazolil/-ö-/fenoxi-imino/-ecetsav
II. oszlop (3S'z/)-3-{(/2-amino4-tiazolil/-a-/fenoxi-imino/-acetil)
-281
-am inoj-2-oxo-1 -azétidinszulfonsav-káliumsó, olvadáspont 165°C (bomlás).
I. oszlop
111. /R/-a- 3-(/4-hidroxi-benzil/-amjno>2-oxo-l-imldazolidinil -karbonil-amino)-fenil-ecetsav
II. oszlop (3S/Rx/)-3- ({a-(f3-{/4-hidroxi-benzil/-amino)-2-oxo-limidazolidinil j-karbonil-amino)-fenil-acetil}-amino)-2ooxo-1 -azetidinszulfonsav-káliumsó, olvadáspont 236 C (bomlás).
I. oszlop
112. /R/ £2-oxo-3-(/4-piridil-metil/-amino)-l-imidazolidin il-j kar bonil -amino)-fenil-ece tsav
II, oszlop (3S/Rx/)-2-oxo-3- (£a-({2-oxo-3-(/4.piridil-inetil/-aminoj-l-irnidazolidiíiiB-karbonil-aminoj-fenil-acetiQ-aml· no)-l-azetidinszulfonsav-káliumsó, olvadáspont 230° C (bomlás).
I. oszlop
113. /Z/-/2-annno4-tiazolil/-a-(/l-metil-2-oxo-2-benziloxi-etoxi/-imino)-ecetsav
II. oszlop (3Sj’Z/)-3- ({J2-amino4-tiazolil/-a-(/l-metÍl-2-oxo-2benziloxi-etoxi/-imino)-acetil ] -amino)-2-oxo-l-azetidínszulfonsav-kálíumsó, olvadáspont 110—115°C (bomlás).
I. oszlop
114. /Z/-/2-amino4-tiazolil/-e-/ciklopentiIoxi-imino/ecetsav
II. oszlop (3S/z/) -3 - {(/2 -amino-4 -tiazolil/-a-/ciklopen til -oxi-imino/-acetil)-amino} -2-oxo-1 -azetidinszulfonsav-káliumsó, olvadáspont 200°C (bomlás).
I. oszlop
115. /R/-ft-( £1 -oxo-2-(/benziloxi-karbonjl/-amino)-etil} -amíno)-fenil-ecetsav
II. oszlop (3S/Rx/)-2-oxo-3-[(a-{(/benziloxi-karbonil/-amino-acetil)-amínoj -fenil-acetil)-aminoj -1-azetidinszulfonsavkáliumsó, olvadáspont 260°C (bomlás).
I. oszlop
116. 2-furil-ecetsav
II. oszlop /S/-3-(/2-furi’-acetil/-amino) -2-oxo-1 -azetidinszulfonsav-káliumsó, olvadáspont 110°C (bomlás).
I. oszlop
117. /R/-a-(/2-oxo-3-fcnil-l-imidazoLidinil/-karbonilamino)-fenil-ecetsav
II. oszlop /ös/-2-oxo-3-( { a-(/2-oxo-3-feníl-l-itnidazolidinil/-karbonil-amino)-fenil-acetil] -amino)-1 -azé tidinszulfonsavkáliumsó, olvadáspont 217—222°C (bomlás).
I. oszlop
118. /R/-o-(/2-oxo-3-benzil-l -imidazolidinil/-karbonil-amino)-fenil-e cetsav
II. oszlop (3S/Rx/)-2-oxo-3- ( £a-(/2-oxo-3-benzil-1-imidazolidiníl/-karbonil-amíno)-fenil-acetil J -amino)-1-azetidinszulfonsav-káliumsó, olvadáspont 195—200°C.
I. oszlop 119. a-( { 3-(/2-furil-metil/-ainino)-2-oxo-l-imidazolidinilj-karbonil-amino -/44iídroxi-fenil/-ecetsav
II. oszlop /3S/-3- ({a- ({3{/2-furii-metil/-amino)-2-oxo-l-imidazolidinü }-karbonií-amino)-/4-hidroxi-feni!/-acetilj-amino)-2-oxo-l-azetidinszulfonsav-káliumsó, olvadáspont 244° C (bomlás).
L oszlop
120. /R/-a-/(3-{(3-/2-furil/-2-propennídén)-amino]-2oxo-1 -imidazolíndil)-karbonil-amino}-feníl-ecetsav
II. oszlop (3S/Rx/')-3-/(«-{(3- (3-/2-furil/-2-propenilidén)-ammo 2-oxo-l-imidazolidiiiilj-karbonil-amino) -fenil-acetil)amínoj-2-oxo-l-azetidinszulfonsav-káliumsó, olvadáspont 195°C (bomlás).
I. oszlop
121. /Z/-/2-amino4-tiazolil/-a^,íN-e!il-karbamoiloxi/ ' -imino)-ecetsav
Π. oszlop (3S/z/)-3- ({/2-amino4-tiazolil/-a-(/N-etil-karbamoiloxi/-imino)-acetil } -amino)-2-oxo-l-azetidinszulfonsavkáliumsó, olvadáspont 230°C (bomlás).
I, oszlop
122. /R/-«-(/2,3-dioxo4-benz.il-1-piperazinil/-karbonil-amino)-fcníl -ecetsav
II. oszlop (3S/RX/) -3-({o-(/2,3-dioxo4-benzil-l-piperazinil/-karbonil-amino)-fcnil-acetil j -aniino)-2-oxo-l-azetidinszulfonsav-káliumsó, olvadáspont 158—159°C (bomlás).
I. oszlop
123. /R/-a- f (4-/3 -metiI-etil/-2,3-dioxo-l-piperazinil)karbonil-aininoj-fcnil-ecetsav
II. oszlop (3S/Rx/)-3- {(«- {(4-/1 -metil-etil/-2,3-díoxo-l piperazinil)-karbonil-amino) -fenil-acetil)-amino}-2-oxo-l-azetídinszulfonsav-káliumsó, olvadáspont 185—187°C.
I. oszlop
124. /Z/-a-/metoxi-ímino/-2-furil-ecetsav
II. oszlop (3S/z/)-3- í(/2-furil/-«-/metoxi-imino/-aceti!)-amino} -2oxo-1-azetidinszulfonsav-kálkumsó, olvadáspont 160 °C (bomlás).
I. oszlop
125. /R/-a-{(3-{(/dimetil-amino/-metil)-aminó)-2-oxol-imidazolidinil)-karbonil-amino}-fenil-ecetsav
II. oszlop (3S/R2/) -3-f(a- (3-((/dimetil-amino/-metil)-amino}-2oxo-1 -imidazolídinilj-karbonil-amino) -fenil-acetil)amino) -2-oxo-l-azetidinszulfonsav-káliumsó, olvadáspont 195°C (bomlás).
I. oszlop
126. /R/-a-(/3-etil-2-oxo-l-imidazolidini2/-karboní3amino)-fenil -ecetsav
II. oszlop · (3S/Rx/)-3- (!a(/3-etil-2-oxo-l-imidazolidiiül/-karbonil-amino)-fenil-acetil ) -amino)-2-oxo-l-azetidinszulfonsav-káliumsó, olvadáspont 185—190° C (bomlás),
I. oszlop
127. /R/-a- [ (/4-metoxi-benziloxi/-karboniI-amino)acetil-amino£fcnil-ecetsav
II. oszlop (3S/Rx/)-3-[(a-i(/4mietoxi-benziloxÍ/-karbonil-amino)acetil-amino} -fenil-acetil)-amiuoy 2-oxo-l -azetidinszulfonsav-káliumsó, olvadáspont 268°C (bomlás).
I. oszlop
128. /R/-a-(f . oxo-3-(/benziloxi-karbonil/-amino)-limidazoÍ!dinilj-karbonil-amino)-fenil -ecetsav
II. oszlop (3S/Rx/)-2-oxo-3-{( a-((2-oxo-3-(/benziloxi-karbonil/29
-291 aminohl -imidazolidinil} -karbonil-amino)-fenil-acetil} amino)-1 -azetidinszulfonsav-káliumsó, olvadáspont 175°C (bomlás).
I. oszlop
129. /Z/-/2-amino4-tiazolil/-a-(/2-amlno-l,l-dimetil2- oxo-etoxi/-imino)-e cetsav
II. oszlop (3S/Z/)-3-( {/2-amino4-tiazolil/-a-(/2-amino-l ,1-dimétil-2-oxo-etoxi/-imino)-acetil} -amino)-2-oxo-1 -azetidinszulfonsav-káliumsó, olvadáspont 210 C (bomlás)
I. oszlop
130. /R/-a- {(4-/l-metil-etil/-23-dioxo-l-piperaizinil)karbonil-amino}-/4-hidroxi-fenil/-ecetsav
II. oszlop (3S/R2/)-3 - 5(a- {(4-/1 -metil-etíl/-2,3-dioxo-l -piperazinilj-karbonii-amino} -/4-hidroxi-fenil/-acetil)-amino} -2oxo-1-azetidinszulfonsav-káliumsó, olvadáspont 201 — 2O3°C (bomlás).
I. oszlop
131. /R/-a- { í3-/l-metil-etil/-2-oxo-l-imidazolidinil)karbonil-amino-fenil-ecetsav
II. oszlop (3S/R2/)-3-[(a£(3-/l-metil-etíl/-2-oxo-l-imidazolidinil) -karbonil-aminoj-fenil-acetil)-amino-}2-oxo-l -azetidinszulfonsav-káliumsó, olvadáspont 195—200°C (bomlás).
I. oszlop
132. /Z/-/2-amino4-tiazolil/-a- £(2-/difenil-metoxi/-lmetil-2-oxo-etoxi)-íminol-ecetsav
II. oszlop (3S/Z/)-3-f(/2-amino4-tiazolii/-a{(2-/difenil-metoxi/-lmetil-2-oxo-etoxi)-imino} -acetil)-amino}-2-oxo-l-azetidinszulfonsav-káliumsó, olvadáspont 145—150°C.
I. oszlop
133. 5 -metil-2-fe rúl4 -izox azol-karbonsav
II. oszlop/S/-3-(/5-metil-2-fenil4-izoxazolil/-karbonil-amino) -2oxo-1-azetidinszulfonsav-káliumsó, olvadáspont 230— 232°C (bomlás).
134.-135. példák
A 70. példa szerinti eljárást követve, de a (3S/Z/)3- £(/2-amino4-tiazolil/-Oi- í (2-/difenil-metoxi/-2-oxoetoxi)-imino} -acetil)-amino} -2-oxo-l-azetidinszulfonsav-káliumsó helyett az 1. oszlopban felsorolt vegyületeket használva a II. oszlopban felsorolt vegyületeket kapjuk.
I. oszlop
134. (3S/Z/)-3-}(/2-amino4-tiazolil/-a-[(2-/l,l-dimetii-etoxi/-l-metiltio-2-oxo-etoxi)-iminoj-acetil)-amino{ -2-oxo-l-azetidinszulfonsav-káliumsó (lásd 79. példa)
II. oszlop (3S/Z/)-3- t(/2-amino4-tiazolil/-a- í(karboxi-/metiltio/metoxi)-iminoj -acetil)-amino} -2-oxo-l-azetidinszulfonsav-káliumsó (1:2), olvadáspont 165°C (bomlás).
I. oszlop
135. (3S/RX/) -2-oxo-3- (Ía-((2-oxo-3-(/benziloxi-karbonil/-amino)-l -imidazolidinil} -karbonil-amino)-fenilacelil>amino)-l-azetidinszulfonsav-káliumsó (lásd 128 példa)
II. oszlop
3/S/-3- ({a-(/3-amino-2-oxo-l -imidazolidinil/-karbonilamino)-fenil-acetil} -anüno)-2-oxo-l-azetidinszulfonsav-káúum, olvadáspont 25CTC (bomlás).
136.'példa (3a/Z/, 4a)-3- {(/2-amino4-tiazoIil/-a-/metoxi-imino/-acetil)-amino J 4-metil-2-oxo-l -azetidinszulfonsavkáüumsó.
51,8 mg cisz4-metil-2-oxo-3- (/benziloxi-karbonil/amino)-l-azetidinszulfonsav-káliumsó és 51 mg/tetrabutil-ammónium/-hidrogén-szulfát 5 ml vízzel készült oldatát 4x10 ml diklór-metánnal extraháljuk, így 81 mg olajat kapunk. Ezt hidrogéngáz atmoszférában 2 órát kevertetjük 4 mi dimetil-formamidban 40 mg 10%-os palládiumos csontszénnel. A katalizátort kiszűrjük, és 1 ml dimetil-formamiddal mossuk. A szűrletet és mosófolyadékot egyesítjük, és körülbelül 16 órát kevertetjük 31 mg /Z/-/2-amino4-tiazolil/ -ű-/metoxi-imino/-ecetsavval, 27 mg N-hidroxi-benztriazollal és 31,5 mg diciklohexil-karbodiimiddel. Az oldatot vákuumban bepároljuk, és a maradékot 3 ml acetonnal eldörzsöljük. A kapott zagyot centrifugáljuk, és a folyadékhoz 51 mg kálium-perfluor-butánszulfonátot adunk. Az elegyet 5 ml dietil-éterrel hígítjuk, és kiszűrjük a szilárd anyagot. A 40 ml HP-20 AG-n végzett kromatografálással (eluálás vízzel) a 3—5. frakciókban (20-20 ml) kapunk Rydon pozitív anyagot. Bepárlás és dietil-éteres eldörzsölés után 23 mg terméket kapunk higroszkópos szilárd anyagként.
Az analízis eredménye aCioHiíNsO6S2K összegképletre * számított:C % 29,91, H % 3,01, N % 17,44 mért:C% 29,30, H % 331, N % 16,66.
A magmágneses rezonanciapsektnim adatai (DjO) 1,40 (311, d, J = 7), 3,97 (311, s), 4,46 (1H, J =7), 5,37 (1H, d, J = 7), 6,97ppm (lH,s).
137. példa /3S-cisz/-3amino4-metil-2-oxo-l-azetidinszu!fonsav.
A/ BOC-L-Allo treonin.
6,72 g L-allotreonin 70 ml 50%-os vizes dioxánnal készült szuszpenzióját 9,45 ml trietil-amínnal és 18,1 g di/terc-butil/-dikarbonáttal elegyítjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 4 órát kevertetjük, majd utána 70 ml vízzel hígítjuk, és 140 mi etil-acetátot adunk hozzá, Alapos összerázás után a rétegeket elválasztjuk, és a szerves réteget 30 ml víz : tömény nátriuni-klorid oldat 2:1 eleggyel mossuk. Az egyesített vizes rétegeket utána 70 ml etil-acetáttal visszaextraháljuk. A vizes réteget jeges fürdőben lehűtjük, és pH 2,3-ig 10%-os vizes kálium-hidrogén-szulfát oldatot adunk hozzá. A savas oldatot 4x150ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert eldesztillálva 9,13 g cím szerinti vegyületet kapunk.
B/ BOC-L-Allotreonjn-/N-metoxi-amid/.
9,13 g BOC-L-allotreonint oldunk 85 ml víz és 41 ml 1 n kálium-hidroxid oldat elegyében. Hozzáadunk 5,22 g /metoxi-ammóníum/-kloridot és 8,67 g l-etil-3(3 -/dime til-amino/< -propi l)-karbodiimid -hi droklori dót. Az elegyet szobahőmérsékleten 4 órát kevertetjük, és utána kálium-nátrium-tartaráttal telítjük. A kapott elegyet 4x150 ml etil-acetáttal extraháljuk, és a szerves réteget vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert eldesztillálva 7,38 gcím szerinti vegyüle tét kapunk szilárd anyagként.
C/ Q-metánszulfonil-BOC-L-allotreonin-/N-metoxiamid/.
7,32 g BOC-L-allotreonin-/N-metoxi-amid/-ot feloldunk 40 ml piridinben, és az oldatot nitrogéngáz alatt -20°C-ra hűtjük. Pipettával 5 perc alatt hozzácsepegtetünk 3 ml metánszulfonil-kloridot. A kapott elegyet lassan 0°C-ra melegítjük, és ezen a hőmérsékleten 3
-301 órát kevertetjük. Hozzáadunk 500 ml etil-acetátot, és az oldatot 250 ml jéghideg 3 n sósavoldattal, majd 100 mi 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossjk. Az etil-acetátos fázist vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, és az oldószer eldesztillálása után
8,64 g cím szerinti vegyűletet kapunk fehér szí'-’rd anyagként.
Dj !3S-ás7l-3- (/terc-butoxi-karbonil/-amino)-l-metoxi-4-metil-azetidinon.
8,64 g O-metánszulfonil-BOC-I..-aHotreonin-/N-metoxi-anüd/-ot feloldunk 530 ml acetonban, és 11 g szilárd kálium-karbonátot adunk hozzá. Az elegyet lassan 65°C-ra melegítjük nitrogéngáz alatt, és egy órán át ezen a hőmérsékleten kevertetjük. Utána a reakcióelegyet Celiten át szűrjük, és a szűrőpogácsát etil-acetáttal mossuk. A szűrletet bepároljuk, és a maradékot 250 ml etil-acetáttal oldjuk. Az etil-acetátos oldatot 100 ml 1 n sósavoldattal és 100 ml 5%-os nátriumhidrogen-karbonát oldattal mossuk. Az etil-acetátos réteget vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószer eldesztillálása után 6,63 g nyersterméket kapunk.
E/ /3S-cisz/-3-(/terc-butoxi-karbonil/-amino)-4-metilazetidtnon,
1,35 g nátriumot oldunk körülbelül 300 ml folyékony ammóniában —50°C-on, és 5,87 g /3S-cisz/-3(/terc-butoxi-karbonil/-amíno)-l-metoxi-4-metiI-azetidinon 35 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát cséplőnként hozzáadjuk pipettával. További 10 ml tetrahidrofuránt használunk bemosásra. Az, adagolás befejezése előtt még körülbelül 100 mg nátriumot adunk a reakcióelegyhez. Az elegyet még öt percig keverjük utána a reakciót egy adagban beadott 3,35 g szilárd ammónium-kloriddal leállítjuk. Az ammóniát nitrogéngáz árammal eldesztilláljiik, és 250 ml etil-acetátot adunk a maradékhoz. Szűrés és a maradék etil-acetátos mosása után az egyesített szűrleteket oldószermentesítve 4,82 g cím szerinti vegyűletet kapunk.
FJ /3S-cisz/-3- (/terc-butoxi-karbonil/-amino)-4-metil-2-oxo-l -azetidinszuJfonsav-/tetrabutil-ammonium/-só
4,98 g (3S.4R)-3-f/terc-butoxi-karbonÍI/-amino)-4metil-azetidinont oldunk 30 ml dimetil-formamidban. Hozzáadunk 11,9 g piridin/kén-trioxid komplexet, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten mitrogéngáz alatt kevertetjük. 14 óra keverés után további 1,8 g piridin/kén-trioxid komplexet adunk hozzá, és még 80 órát kevertetjük. A reakcióelegyet 700 ml 0,5 mólos kálium-dihidrogén-foszfát oldatba öntjük, és 3x 300 mi diklór-metánnal mossuk. A vizes oldathoz 8,45 g /tetrabutil-ammónium/-hidrogén-szulfátot adunk, és az elegyet 4x300 inl diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített diklór-metános fázisokat vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószer eldcszlilkilása után 10,76 g cím szerinti vegyűletet kapunk gumiszerű anyagként.
G/ ,'3S-cisz/-3-amino-4-metil-2-oxo-l-azetidinszulfonsav,
10,76 g /3S-cisz/-3(/terc-butoxi-kaibonil/-amino)4-metil- 2-ox ο-1 -azetidinszulfonsav-/tetrabutil-ammónium/-sól feloldunk 50 ml 95-97%-os hangyasavban, és 4 órát kevertetjük nitrogéngáz alatt. Hozzáadunk egy előző reakcióból származó kevés oltókristályt, és a reakcióelegyet még egy órát kevertetjük. Az elegyet körül belül 16 órán át hűtőben tartjuk, és a megfagyott elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, és még egy órát kevertetjük. A keletkező szilárd anyagot kiszűrjük, és diklór-metánnal mossuk, így 982 mg cím szerinti vegyűletet kapunk. A szűrletet 1 liter diklórmetánnal hígítjuk, és 4 órán át -20°C-on tartjuk. A keletkező csapadékot víz/metanol/aceton elegyből átkristályosítva további 167 mg cím szerinti vegyűletet kapunk.
A magmágneses rezonanciapsektrum adatai (D2O): 1,63 (311, d,J = 6,5 cps).
Az infravörös spektrum adatai (Nujol): 1775 cm 1
138. példa (3S-(3a/Z/, 4ot)) -3-[(/2-amino-4-tiazolil/-a-/metoxiimino/-acetil)-aminój -4-metil-2-oxo-l -azetidinszulfonsav-káliumsó.
201 mg /Z/-/2-aniino4-tiazolil/-a-/metoxi-imino/ecetsav és 153 mg N-hidroxi-benztriazol-monohidrát 3 ml dimetil-formamiddal készült oldatát 206 mg diciklohexil-karbodiimiddel elegyítjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 20 percig kevertetjük nitrogéngáz alatt, és hozzáadjuk 180 mg /3S-eisz/-3-amino4-nietil-2-oxo-l-azetidinszuJfűnsav és 0,14 ml trietilamin 2 ml dimetil-formamiddal készített oldatát (további 1 ml dimetil-formamidot használunk beöblítésre), majd körülbelül 16 órát kevertetjük a reakcióelegyet. A zagyot vákuumban bepároljuk, eldörzsöljük 12 ml acetonnal, centrifugáljuk, és a folyadékot 338 mg kálium-perfluor-butánszulfonátta] elegyítjük. 10 ml dietil-éterrel való hígítás és szűrés után szilárd terméket kapunk, amelyet 200 ml HP—20 gyantán kroinatografálunk vízzel eluálva. A 18—30. frakciókat (20-20 ntl) egyesítjük, és liofilizálva 274 mg cím szerinti vegyűletet kapunk higroszkópos szilárd anyagként.
Az analízis eredménye a Ck>H12N5O6S2K összegképletre:
számított: C % 29,91, H % 3,01, N % 17,44 mért: C % 30,03, H % 3,21, N % 17,06.
A magmágneses rezonanciasprektum jellemzői (D2O): 1,40 (3H, d, J = 6.5), 3,98 (3H,S),4,48 (ÍH, td, J = 6,4, 5,5), 5,36 (111, d, J = 5,5),6,97 (1H, s).
139. példa /3S-transz/-3-amino-4-metiI-2-oxo-l-azetidinszulfonsav.
A/ Trconin-metil-észtcr liidroklorid.
Nitrogcnatmoszférában sós jégben lehűtünk —5 C-ra egy 500 ml metanolt tartalmazó lombikot, és 130 ml (fölösleg) tionil-kioridot adunk hozzá olyan ütemben, hogy a reakcióelegy hőmérséklete 0°C és 10°C között maradjon. Utána ismét lehűtjük -5 C-ra hozzáadunk 59,5 g L-treonint, és a reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, és 16 órát kevertetjük. Utána a reakcióelegyet bepároljuk, és 2 óránátlO ’ torr (13,3 Pa) nyomáson szívatjuk, így viszkózus olajat kapunk. Ezt az, anyagot közvetlenül felhasználjuk a következő művelethez.
B/ Treonin-amid.
Az A/ pontban kapott nyersterméket feloldjuk 2,5 liter metanolban, és az oldatot sós jeges fürdőben -5° C-ra hűtjük. Az oldatot ammóniagázzal telítjük, a hűtőfürdőt eltávolítjuk, és a lezárt edényt 3 napig hagyjuk állni, Az elreagálatlan ammónia nagyrészét vízsugárszivattyúval eltávolítjuk, utána 100 g nátrium-hidrogén-karbonátot és 50 ml vizet adunk hozzá, és a reakcióelegyet vis'úzus olajig bepároljuk.
C/ /Ben'íloxi-karbonil/ treonin-amid.
A Bi pontban kapott nyersterméket (amely már a szükséges mennyiségű nátrium-hidrogén-karbonátot is
-311 tartalmazza) 1 literre hígítjuk vízzel. Ehhez az oldathoz gyors keverés közben 94 g (88 ml 90%-os tisztaságú) benziloxi-karbonil-kloridot adunk 80 ml tetrahidrofuránnal készített oldatként 1 óra alatt. A reakcióelegyet utána további 16 órát kevertetjük, és etil-acetáttal extraháljuk (egyszer 500 ml-rel és 2x250 mlrel). Az egyesített extraktumokat magnézium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. A kristályos maradékot 250 ml forró etil-acetátban oldjuk, és 300 ml hexánt adunk hozzá, majd addig forraljuk, míg tiszta oldat keletkezik. Lehűtés és a kristályos anyag kiszűrése majd szárítása után 104 g cím szerinti vegyületet kapunk.
D/ /Benziloxi-karbonil/-O-metilszulfonil-treonin-amid.
Argongáz atmoszféra alatt 100 g /benziloxi-karbonil/-treonin-amídot feloldunk 400 ml vízmentes piridinben, és sós jeges fürdőben lehűtjük. Ehhez az oldathoz keverés közben 36,8 ml (54,5 g) metánszulfonil-kloridot adunk 15 perc alatt. 2 óra keverés után további 0,3 ekvivalens metánszulfonil-kloridot adunk a reakcióelegyhez. Utána a reakcióelegyet 1 órát keverjük, és 1,5 liter jég és 2 liter víz elegyébe öntjük. A kapott zagyot körülbelül 30 percig kevertejük, majd szűrjük. A nyersterméket 60°C-on körülbelül 16 órát szárítjuk vákuumszárítószekrényben, így 109 g cím szerinti vegyületet kapunk.
Ej /benziloxi-karbonil/-O-metilszulfonil-treonin-/Nszulfonil-amid/-/tetrabutil-ammónium/-só.
17,8 ml 2-pikolin 90 ml diklór-metánnal készült oldatát lehűtjük —5°C-ra (sós jég),és 5,97 ml klór-szulfonsavat adunk hozzá olyan ütemben, hogy a reakcíóeiegy belső hőmérséklete 5°C alatt legyen. A kapott oldatot injekciós fecskendővel hozzáadjuk 7,56 g /benziloxi-karboniV-O-metilszulfonil-treonin-amid 120 ml diklór-metánnal készült szuszpenziójához. A kapott heterogén elegyet körülbelül 16 órát forraljuk visszafolyató hűtő alatt, amíg tiszta oldat keletkezik. Az oldatot 500 ml 0,5 mólos 4,5 pll-jú foszfátpufferoldatba öntjük, és tovább hígítjuk 120 ml diklór-metánnal. Az elválasztott szerves réteget utána mossuk 100 ml pufferoldattal, és az egyesített vizes fázisokat 10,2 g /tetrabutil-ammónium/-hidrogén-szulfáttal elegyítjük, és diklór-metánnal extraháljuk (egyszer 300 ml-rel és 2x150 ml-rel). Az egyesített szerves extraktumok nátrium-szulfáton való szárítása után az oldatot bepároljuk. Így 12,7 g habot kapunk.
F/ /3S-transz/-3-amino4-metil-2-oxo-l-azetidinszulfonsav.
5,52 g kálium-karbonát 20 ml vízzel készült oldatát és 160 ml 1,2-diklór-etánt elegyítünk, és visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd 15,5 mmól /benzilox i -karbon il /-O-metilszulfonil-treonin -/N-szulfonilamid/-/tetrabutil-ammónium/-sót adunk hozzá 20 ml 1,2-diklór-etánban oldva (20 ml-t használunk bemosásra is). A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt végzett 30 perc forralás után választótölcsérbe öntjük, 50 ml vízzel és 100 ml diklór-metánnal hígítjuk, és a fázisokat szétválasztjuk. A kapott szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk, így nyers /3Stransz/-3 -/benziIoxj-karbonil-amino/4-metil-2-oxo-lazetidinszulfonsav-/tetrabutil-ammónium/-sót kapunk. A nyers azetidinont 250 ml etanolban oldjuk, és 0,8 g 5%-os palládiumos csontszén katalizátort adunk hozzá, majd hidrogént buborékoltatunk át az oldaton. A reakcióelegyet 90 perc múlva Celiten át szűrjük, és 50 ml etanollal bemossuk. Az oldathoz 1,2 ml hangyasavat adunk, ez a cím szerinti kettős ion azonnali kiválását okozza, amelyet 1 órás keverés után kiszűrünk. Az anyagot 10“r torr (13,3 Pa) nyomáson 1 órán át szárítjuk, így 1,1 g terméket kapunk. Második részletet úgy kapunk, hogy bepároljuk a szűrletet, és még adunk hangyasavat hozzá. így még 1,3 g cím szerinti kettős iont kapunk termékként. Olvadáspont > 218°C (bomlás).
(a)p = -41,1° (c=l, víz).
A magmágneses rezonanciasprektum adatai (D2O)
I, 58 (3H, d, J = 7), 4,80 (2H, m).
140—143. példák.A 138. példa szerinti eljárást követve, de a /3S-cisz/ -3-amino4-metil-2-oxo-l-azetidinszulfonsav helyett /3S-transz/-3-amino4-rnetil-2-oxo-l-azetidínszlfonsavat és a /Z/-/2-amino4-tiazolil/-a-/metoxi-imino/-ecetsav helyett az 1. oszlopban felsorolt savat használva a
II. oszlopban felsorolt vegyületeket kapjuk.
I. oszlop
140. /R/-a-( £ 3-(/2-furil-metil/-amino)-2-oxo-1-imidazolidinilj-karbonil-amino)-fenil-ecetsav
II. oszlop {3S-(3a/Rx/, 4/3))-3- ({a-( {3-(/2-furil-metil/-amino)-2oxo-1 -imidazolidinil-} karbonil-amino)-fenil-acetilj amino)4-meti]-2-oxo-l -azetidinszulfonsav-káliumsó, olvadáspont' 213°C (bomlás).
I. oszlop
141. /R/-a-(/4-etil-2,3-dioxo-l -piperazinil/-karbonilammoj-fenil-ecetsav
II. oszlop (3S-<3a/Rx/, 4/3)1-3-({a-(/4-etil-2,3-dioxo-1 -piperazinil/karbonil-aminoj-fenií-acetil} -amino)-4-metil-2-oxo-1 azetidinszulfonsav-káliumsó, olvadáspont 177°C (bomlás).
I. oszlop
142. /Z/-/2-amino-4-tiazolil/-a-/hidroxi-imino/-ecetsav
II. oszlop (3S-f3a/Z/, 4/3}}-3-£(/2-amino4-tiazolity-a-jhidroxi-imino/-ace til )-amino}4-metil-2-oxo-l-azetidinszulfonsavkáliumsó, olvadáspont 230°C.
I. oszlop
143. /±/-a-(/karbamoil-aceüV-amino)-/2-tienil/-ecetsav
II. oszlop (3S-(3ö/±/, 4/3)1-3-{(a-(/karbamoil-acetil/-amino)-/2-tienil/-acetiij -amino)4-metil-2-oxo-1 -azetidinszulfonsavkáliumsó, olvadáspont 135°C (bomlás).
144. példa {3S-(3a/Z/, 4/3))-3 -íf/2 -amirto4-tiazolil/-oi-ÍC 1,1 -dimetil-2-/4-nitro-benziloxi/-2-oxo-etoxi)-imino) -acetil)amino)4-metil-2 -oxo-1 -azetidinszulfonsav-káliumsó.
0,36 g /3S-transz/-3-amino4-metil-2-oxo-l-azetidinszulfonsav (lásd 139. példa) 30 ml dimetil-formamiddal készült szuszpenziójához nitrogéngáz alatt 26 °C-on 309 pl trietil-amint adunk. Körülbelül 5 perc múlva tiszta oldatot kapunk, és ehhez 0,816 g /Z/-2amiro4-tiazolil/-a- {(1,1 -dimetil-2-/4-nitro-benziloxi/2-oxo-etoxi)-imrno}-ecetsavat, majd 0,334 g N-hidroxi-benztriazolt és 0,453 g diciklohexií-karbodiimidet adunk. A reakcióelegyet 12 órát keverjük 26°C-on, utána az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot 30 ml acetonnal eldörzsöljük. A szilárd anyagot 5 perc keverés után kiszűrjük, és a szűrletet 3,680 g kálium-perfluorbutánszulfonátS ml acetonnal készített oldatával elegyítjük. Körülbelül 40 ml dietil-éter hozzáadása után csapadék válik ki, amelyet kiszűrünk és vákuumban megszántunk. így 1,073 g cím szerinti
-321 vegyületet kapunk. (Második termék: 0,066 g). összes kitermelés: 1,14 g.
Az analízis eredménye a C20H2 jN6O10S2Kxl Η. O · számítottá % 38,33,H%3,70,N% 13,41,S% 10,23 K.%6,24 mért:C %38,30, H % 3,63,N % 13,41, S % 9,88, K% 5,98.
145. példa (3α/Ζ/, 4a)-3- f^2-amino4-tiazolil/-o:-(/l-karboxi-lmetil-etoxi/-imino)’acetií}-amino)-4-metil-2.oxo-l-azetidinszulfonsav-káliumsó (1:2).
A/ (3a/Z/, 4a)-3-^(/2-amino4-tiazolil/-a-((l/-difenilmetoxi-karbonil/-lmetil-etoxi)-iminoj -acetil)-amino) -metil-2-oxo-l-azetidinszulfonsav-káliumsó.
201 mg cisz-4-metil-2-oxo-3- (/benziloxi-karbonil/amino)-l-azetidinszulfonsav-tetrabutil-ammónium/-só (amelyet a 98. példában előállított megfelelő káliumsóból készítettünk a 136. példában leírt eljárás szerint) 5 ml dimetil-formamiddel készült oldatát 90 mg 10%-os kalcium-karbonátra lecsapott palládium katalizátorral 2 órát kevertetjük hidrogéngáz atmoszférában. A zagyot szűrjük, a szűrletet körülbelül 16 órát kevertetjük 146 mg /Z/-/2-amino4-tiazolil/-a-(l-/dífenil-metoxi-karbonil/-l-metil-etoxi/-imino)-ecetsawal, 73 mg diciklohexil-karbodiimiddel és 51 mg N-hidroxi-benztirazollal nitrogéngáz alatt. A szuszpenziót vákuumban bepároljuk, és 4 ml acetonnal eldörzsöljük. A zagyot szűrjük, és a szilárd anyagot 2x2 ml acetonnal mossuk. A szűrletet és mosófolyadékot egyesítjük és 113 mg kálium-perfluor-butánszulfonátot adunk hozzá. Az elegyet 24 ml dietil-éterrel hígítjuk, a keletkező szilárd kiválást centrífugálással elkülönítjük, és háromszor mossuk dietil-éterrel, így 186 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
Β/ (3a/Z/, 4a)-3- (í/2-amino-4-tiazolil/-a-(/l -karboxi1-metil-etoxiZ-iminoj-acetil} -amino)-2-metil-4-oxo-lazetidinszulfonsav-káliumso (1:2).
186 mg (3a/Zj, 4a)-3- (£/2-amíno4-tiazolil/-a-((lJdifenil-metoxi-karbonil/-l-metil-etoxi)-imíno}-acetju )-amino-}
4-metil-2-oxo-1-azetidinszulfonsav-káliumsó ‘0,6 ml desztillált anizollal készített szuszpenzióját lehűtjük -12°C-ra, és 3,0 ml desztillált tirfluor-ecetsavat adunk hozzá (—10°C-on). Az oldatot 10 percig kevertetjük, majd 12 ml dietil-étert és utána még 6 ml hexánt adunk hozzá. Az elegyet 5 percig —10°C-on és 15 percig szobahőmérsékleten kevertetjük, a szilárd anyagot centrífugálással elválasztjuk, és négyszer mossuk dietil-éterrel. így 141 mg anyagot kapunk. Ezt vákuumban megszárítjuk, elporítjuk, 5 ml hideg vízben oldjuk, és a pH-t 0,4 n kálium-hidroxid dal azonnal
5,6-ia állítjuk. Az oldatot 100 ml HP-20 AG-vel töltött oszlopra öntjük, és vízzel eluáljuk. A 8-12. frakciókat (10—10 ml) egyesítjük, és vákuumban bepároljuk (acetonitrilt adunk hozzá, és háromszor szárazra pároljuk). A maradékot dietil-éterrel eldörzsölve 101,7 mg terméket kapunk higroszkópos szilárd anyagként.
Az analízis eredménye a Cj3HlsN5OeS2K2 öszszegképletre:
számított :C % 30,51, H % 2,95, N % 13,69, S %
12,53, K% 15,28.
mért: C % 30,11, H % 3,26, N % 13,35, S % 12,12, K% 15,02.
146. példa bS-(3a/Z/, 4(7)} -3 -({/2-amino4 -tiazolil/-a-(/1 -karboxi- 1 -metil-etoxi/-iminő) -acetil' -amino)-4-metil-2-oxo1 -azetidinszulfonsav.
87,3 mg(3S-(3ajZj, 4(3)1-3- ({/2-amÍno-4-tiazolil/-a(/l-karboxi-l-metil-etoxi/-imino)-acetil} -amino)4-metil-2-oxo-l-azetidinszuIfonsav-dikláliumsót (lásd 103. példa) oldunk 1,38 ml vízben lehűtjük 0°C-ra, hozzáadunk 0,34 ml 1 n sósavoldatot, és a keletkezett kristályokat centrífugálással elválasztjuk. A nedves szilárd anyagot metanolban oldjuk, szüljük, körülbelül 0,5 ml-re bepároljuk, és ml vízzel elkeverj ük, így 55,9 ml cím szerinti vegyületet kapunk.
147. példa {3S-(3a/Z/, 4(?)}-3-({/2-amino-4-tiazolil/-a-(/l-karboxi-l-metil-etoxi/-imino)-acetilj -amino)4-metil-2-oxo1-azetidinszulfonsav-nátriumsó.
99,7 mg$S-(3a/Z/, 4(3)1-3- ({/2-ainino4-tiazolil/-a(/l-karboxi-l-inetil-etoxi)-iniino)-acetil] -amino)-4-metil-2-oxo-l-azetidinszulfonsavat 0,207 ml 1 n nátriumhidroxid oldattal elegyítünk, és a kapott elegyet enyhén megmelegítjük, hogy a kapott szilárd anyag felöl-’ dodjék. A vizet acetonitrillel azeotroposan eltávolítjuk, és a maradékot 0,5 ml metanolban oldjuk, mpjd 1 ml acetonitril hozzáadásával kristályosítjuk. így
81,8 mg szilárd anyagot kapunk. Az anyagot másodszor is átkristályosítjuk 0,8 ml metanolból, így 47,9 mg anyagot kapunk, harmadik átkristályosítással 0,24 ml metanolból és 0,24 ml vízmentes etanolból 44,8 mg anyagot, és 0,225 ml metanolból és 0,225 ml vízmentes etanolból végzett negyedszeri átkristályosítással 38,8 mg anyagot kapunk. A szilárd anyagot 20°Con és 0,0l mmHg (1,33 Pa) nyomáson szárítjuk 18 órát, utána a levegő nedvességével egyensúlyban hagyjuk állni 24 órát. így 40,9 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
148. példa (3S-(3a/Z/, 4(3))-3- ({/2-amino4-tiazolil/-a-(/l -karboxi- 1 -metil-etoxi/-imino)-acetil} -amino)4-metil-2-oxol-azetidinszulfonsav-dinátriumsó.
3,00 g ?3S-(3a/Z/, 4(3)|-3- (í/2-amino4-tiazolil/-a(/1 -karboxi- 1-metíl-e toxi/-imino)-ace til}-amino)4-metil-2-oxo-l-azetidinszuIfonsavat (lásd 146. példa) 30 ml vízben felszuszpendálunk, és a cím szerinti dinátriumsóhoz szükséges mennyiségű 12,0 ml 1 n nátrium -hidroxid oldattal titráljuk. A pH-t kevés hidrogén ciklusú Dowex 50W—X2 gyanta hozzáadásával 6,5-re állítjuk. Az elegyet szüljük, és a szűrletet vízzel 66,3 ml-re hígítjuk. Az oldatból 6,63 g-ot más célokra kiveszünk. A maradék szűrletet liofilizáljuk, így 2,38 g szilárd anyagot kapunk. Ezt 24 óra hosszat hagyjuk a levegő nedvességével egyensúlyba jutni, így 2,54 g cím szerinti vegyületet kapunk.
149-151. példa
A 138. példa szerinti eljárást követve, de a /Z/-/2amino4-tiazolil/-a-/metoxi-Ímino/-ecetsayat az I. oszlopon felsorolt vegyületekkel helyettesítve: g II. oszlopban felsorolt vegyületeket kapjuk.
I. oszlop
149. /R/-a({2,3-dioxo4-(/benziloxi-karbonil/-amino)1 -piperazínilj-karbonil-amino)-fenil-ecetsav
II. oszlop {3S-{3a/Rx/, 4a])-(4-j(f2-(/4-metil-2-oxo-l-szulfo-3-azetidinil/-amino)*-oxo-l-fenil-etil}-amino)-karbonil}-2,3 -dioxo-l-ppiperazinil)-karbamidsav-benzil-észter-káliumsó, olvadáspont 191°C (bomlás).
-331
I. oszlop
150, /R/-a-( £3-(/2-furil-metilén/-amino)-2-oxo-14midazolidinil}-karbonil-amino)-fenil -ecetsav
II. oszlop {3S-(3a/Rx/, 4a)}-3- (fa-((3-(/2-furil-metilén/-amino)-2oxo-1 -imidazolidinil J -karbonil-amino)-fenil-acetilj amino)-4-metil-2-oxo-l-azetídínszulfonsav-káliumsó.
í. oszlop
151. /R/-a-(/4-etil-2,3-dioxo-l -pÍperazinil/-karbonílamino)-fenil-ecetsav
II. oszlop (3S-(3a/Rx/, 4a)]-3- (ía-(/4-etil-2,3-dioxo-l-piperazinil/-karbonil-amino)-fenil -ace til }-amino)4 -metil-2-οχο -1 -azetidinszulfonsav-káliumsó.
152. példa (3S-(3a/Z/, 4a)}-3- ({/2-amino4-tiazolil/-a-(/l-karboxi-1 -metil-etoxi/-imino)-acetil} -amino)4-metil-2-oxo1-azetidinszulfonsav-káliumsó (1:2).
A)’3S-(3ajZj, 4a)} -3-{í/2-amino4-tiazolil/-a-[(l-/difenil-metoxi-karbonil/-! -metil-etoxi)-imino} -acetil)-amino}4 -metil -2-oxo-1 -azé tidinszul fonsav-káliu msó.
440 mg /Z/-/2-amino4-tiazolil/-a-(/l-karboxi-l-metil-etoxi/-imino)-ecetsav és 153 mg N-hidroxi-benztriazol-monohidrát 3 ml dimetil-formamiddal készült oldatát 206 mg diciklohexil-karbodiimiddel elegyítjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 30 percig kevertetjük nitrogéngáz alatt, és hozzáadjuk 180 mg /3ScisZ(-3-amino4-metil-2-oxo-l-azetidií)szu]fonsav (lásd 137. példa) és 0,14 ml trietil-amin 2 ml dimetil-formamiddal készített oldatát (további 1 ml dimetil-formamidot használunk bemosásra), majd a reakcióelegyet körülbelül 16 órát kevertetjük. A zagyot vákuumban szárazra pároljuk, 12 ml acetonnal eldörzsöljük. A zagyot szűtjük, és a szilárd anyagot 2x3 ml acetonnal mossuk. Az egyesített szűrletet és mosófolyadékokat 338 mg kálium-perfluor-butánszulfonáttal elegyítjük. Az elegyet 30 ml dietil-éterrel hígítjuk, gumiszerű szilárd anyagot kapunk, amely lassan átdermed. A szilárd anyagot kiszűrjük, és dietil-éterrel mossuk, így 656 mg cím szerinti vegyületet kapunk. B/(3S-(3a/Z/, 4a) -3-( /2-amino4-tiazolU/-a-(/l-karboxi-1 -metil-etoxi/-imino)-acetil} -amino)4-metil-2-oxo1-azetidinszulfonsav-káliumsó (1:2).
656 mg ÖS-(3a/Z/, 4a)j-3- ({/2-amino4-tiazolil/-a- (l-/difenil-metoxi-karbonil/-l-metil-etoxi)-imino acetil^-amino 4-metil-2-oxo-l-azetidinszulfonsav-káliumsót felszuszpendálunk 23 ml desztillált anizolban, és a szuszpenziót —12°C-ra hűtjük, majd 11,5 ml·(előzetesen —10°C-ra hűtött) trifluor-ecetsavat adunk hozzá. Az oldatot 15 percig kevertetjük, és 46 ml dietil-étert, majd 23 ml hexánt adunk hozzá. Az elegyet 5 percig —10°C-on és 15 percig szobahőmérsékleten ke\ertetjük, a szilárd anyagot kiszűrjük,és díetil-éterrel mosva 457 mg nagyon higroszkópos gumiszerű anyagot kapunk. Ezt feloldjuk 6 ml hideg vízben, és az oldat pH-ját 0,4 n kálium-hidroxid oldattal azonnal 5,6-ra állítjuk. Az oldatot 200 ml HP—20 gyantára töltjük, és vízzel eluáljuk. A 7-11. frakciókat (50— 50 ml) egyesítjük, és liofilizálva 239 mg cím szerinti vegyületet kapunk szilárd anyagként.
Az analízis eredménye a CisHjsÖeNsSjKj x 1/2 HjO összegképletre:
számított.C % 29,99, H % 3,10, N % 13,45, S %
1232 ' mért: C % 29,94, H % 3,30, N % 13,30, S % 11,93.
A inagmágneses rezonanciaspektrum adatai (D2O)
1,44 (3H, d, J = 75), 1,46 (6H,s),4,48 (IH, td, J = 75 5,5), 534 (IH, d, J = 5,5), 6,96 ppm (lH,s).
153. példa /±/-3 -amino 4,4 -dime til-2 -oxo-1 -azé tidinszulfonsav ’ A/ /±/-/4,4-dimetil-2-oxo-l-azetidinil/-/terc-butil/-difenü szilán.
40,5 ml /terc-butil/-difenil-klór-szilán 112 ml dimetíl-formamiddal készült oldatát lehűtjük 0°C-ra. Hozzáadunk 22 ml trietil-amint. A lehűtött trietilaminos oldathoz 10 perc alatt hozzácsepegetetjük 12,87 g 4,4-dimetil-2-azetidinon 25 ml dimetil-formamiddal készült oldatát. A kapott zavaros oldatot 18 órát kevertetjük 5°C-on argongáz alatt. Az elegyet 400 ml jeges vízbe öntjük, és 3x150 ml dietil-éter : etil-acetát (2:1) eleggyel extraháljuk. Az egyesített extraktumokat 4x100 ml 0,5 mólos kálium-dihidrogén-foszfát pufferral, 150 ml nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, 2x150 ml vízzel és 150 ml telített nátrium-klorid oldattal mossuk. Az oldatot nátrium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepárolva 33,03 g cím szerinti vegyületet kapunk szilárd anyagként.
B/ /±/-/3-azido4,4-diinetil-2-oxo-1 -szetidinil/-/terc-butil/-difenil-szilán.
4,25 ml 1,6 mólos n-butil-litium oldatot (hexánban) és 11 ml vízmentes tetrahidrofuránt elegyítünk —5Ó°C-on argongáz alatt egy 100 ml-es háromnyakú lombikban. Hozzáadjuk 0,083 g trifenil-metán 1 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. A kapott oldatot —60°C-ra hűtjük, és pipettával cseppenként hozzáadunk 1,0 ml diizopropil-amint. Az elegyet 15 percig kevertetjük, majd lehűtjük —78°C-ra. Pipettával lassan hozzáadjuk 2,3 g /±/-/4,4-dimeti]-2-oxo-l-azetidínil/-/terc-butil/-difenil-szilán 8 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. A kapott oldatot 20 percig keverjük 78°C-on,, ezalatt erős kiválás megy végbe, és a megfelelő keverés nehéz lesz. Hozzácsepegtetjük 1,33 g p-toluolszulfonil-azid 5 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. A kapott reakcióelegyet —78°C-on 20 percig kevertetjük, majd 2 ml /trimetil-szilil/-kloridot adunk hozzá cseppenként. A reakcióelegyet felmelegítjük szobahőmérsékletre, és 1 órát kevertetjük. Utána az elegyet 0°C ra hűtjük,és 150 ml O’C-os etil-acetátba öntjük. Annyi 0,5 mólos kálium-dihidrogén-foszfát puffért adunk hozzá, hogy mind a vizes, mind a szerves réteg kitisztuljon. A két réteget elválasztjuk, és a szerves réteget 3x150 ml 0,5 mólos kálium-dihidrogén-foszfát oldattal, 150 ml nátrium-klorid oldattal, 150 ml telített nátrium-klorid oldattal mossuk, és nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldatot vákuumban bepárolva 2,83 g olajat kapunk, amelyből hexánnal el dörzsölve 1,67 g cím szerinti vegyület marad szilárd anyagként.
C/ /±/-3 -azido4,4 -dimetil-2-oxo-1 -azetidin.
Egy 50 ml-es háromnyakú lombikban 1,52 g /±/-/3azído4,4-dimetil-2-oxo-I-azetídiniI/-/terc-butil/-difenil -szilánt oldunk 25 ml acetonitrilben. Az oldathoz keverés közben 0,25 ml 48%-os hidrogén-ifluorid oldatot adunk. Szobahőmérsékleten kevertetjük, és 60 percenként 0,5 ml-es adagokban addig adunk hozzá még 48%-os hidrogén-fluorid-oldatot 6,5 órán át, amíg összesen 3,25 ml 48%-os hidrogén-fluorid oldatot adagolunk be. Utána a reakcióelegyet 0°C-rahűtjük, telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal semlegesítjük, és 120 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves réteget utána 100 ml vízzel és 100 ml telített nátrium-klorid oldattal mossuk, majd nátrium-szulfáton
-341 szárítjuk. A száraz oldatot vákuumban bepárolva 1,34 g olajat kapunk. Ezt a szennyezett olajat 27 g szilikagélen hexánnal, majd 33% etŰ-acetátot tartalmazó hexánnal eluálva kromatografáljuk, így 0,358 g cím szerinti vegyűletet kapunk szilárd anyagként.
D/ /±/-3-azido-4,4-dimetil-2-oxo-l -azetidinszulfonsav/tetrabutil-ammónium/-sp.
0,100 g /±/-3-azido-4,4-dimetil-2-oxo-l-azetidinhez 0°C-on argongáz alatt 2,8 ml 0,5 mólos dimetil-formamid/kén-trioxid komplexet adunk. Az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, és 45 percig keverjük. Utána az oldatot 20 ml 0,5 mólos 5,5 pH-jú kálium-dihidrogén-foszfát pufferba öntjük. Az elegyet 3x30 ml diklór-metánnal mossuk /elöntjük), és a vizes oldathoz 0,237 g /tetrabutil-ammónium/hidrogén-szulfátot adunk. Az oldatot 4x20 ml diklórmetánnal extraháljuk, és az egyesített szerves extraktumokat 20 ml 8%-os nátrium-klorid oldattal mossuk. A diklór-metános oldatot nátrium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepárolva 0,31 g olajat kapunk, amely magmágneses rezonanciapsektrum szerint 50%-ban dimetil-formamid és 50%-ban a cím szerinti vegyület. E/ /±/-3-amino-4,4-dimetil-2-oxo-l-azetidinszulfonsav
0,155 g /±/-3-azido4,4-dimetil-2-oxo-l-azetidinszulfonsav-/retrabutil-ammónium/-só 0,6 ml metanollal készült oldatát 10%-os palládiumos csontszén katalizátoron 20 percig hidrogénezzük 1 atmoszféra nyomáson. A katalizátort kiszűrjük, és diklór-metánnal öblítjük, amelyet egyesítünk a mctanolos oldattal. Ezt a tiszta oldatot 0,123 ml 97%-os hangyasavval elegyítjük. A sav hozzáadására az oldat azonnal zavarossá kezd válni. Az elegyet 1 órán át 5°C-on hagyjuk állni, majd a szilárd anyagot kiszűrjük, így 0,0664 g cím szerinti vegyűletet kapunk, amelynek olvadáspontja 200—202°C (bomlás).
A magmágneses rezonanciapsektrum adatai (D2O):
1,64 (3H, s), 1,68 (3H, s), 4,42 (1H, s).
Az infravörös spektrum adatai: (KBr): 1765 cm 1
154. példa (3±/Z/) -3-£ (/2-amino4-tiazolil/-a-/metoxi-imino/acetil)-amino3 4,4-dimetil-2-oxo-l-azetidinszulfonsavkáliumsó.
mg N-hidroxi-benztriazol-hidrát és 0,323 mmól /Z/-/2-amino4-tiazolil/-a-/metoxi-imino/-ecetsav 0,5 ml dimetil-formamiddal készített oldatát 67 mg diciklohexil-karbodiimiddel elegyítjük szobahőmérsékleten argongáz atmoszférában. A kapott elegyet 1 órán át keverjük, ekkor 57 mg /±/-3-amino4,4-dimetil-2-oxo1-azetidinszulfonsavat (lásd 153. példa) adunk hozzá, majd cseppenként 0,05 ml trietil-amint. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 16 órát kevertetjük. A dimetil-formamidot nagyvákuumban 30°C-on eldesztilláljuk, és a maradékot 4 ml acetonban felszuszpendáljuk, és szűrjük. A szűrőpogácsát további 4 ml acetonnal mossuk, majd a szűrlethez 85 mg kálium-perfluorbutánszulfonátot adunk és utána dietil-étert. A keletkezett guiniszerű anyagot dietil-éterrel eldörzsölve 40 mg sárgásbarna, szilárd anyagot kapunk, amelyet egy 70 ml-es HP—20 AG oszlopon kromatografálunk.Vízzel eluálva a 16—40. frakciók (5—5 ml) bepárlása, a maradék aceton/hexán (1:1) eleggyel való eldörzsöíése és szárítása után 20 mg cím szerinti vegyűletet kapunk, amelynek olvadáspontja 225°C (bomlás).
Az analízis eredménye a Cj iHi4NjO6S2K összegképletre:
szánűtott:C % 31,80,H % 3,40, N % 16,86, S %
15,43 mért: C % 29,47, H % 3,48, N % 14,98, S % 13,35.
155. példa /±/-4,4-dimetil-2-oxo-3- (/fenil-acetil/-amino)-l-azetidinszulfonsav-káliumsó.
mg N-hldroxi-benztriazol-hidrát és 40 mg fenilecetsav 0,5 ml dimetil-formamiddal készült oldatát argongáz alatt szobahőmérsékleten 61 mg diciklohexilkabodiimiddel elegyítjük. A kapott reakcióelegyet 1 órán át keverjük, és utána 52 mg /±/-3-amino4,4-dimetil-2-oxo-l-azetidinszulfonsavat (lásd 153. példa) adunk hozzá, majd cseppenként 0,04 ml trietil-amint. A dlmetil-formamidot nagyvákuumban 30°C-on eltávolítjuk, és a maradékot acetonban szuszpendáljuk, és szűrjük. A szűrlethez kálium-perfluor-butánszulfonátot, majd utána dietil-étert adunk, és az elegyet lehűtjük. A keletkezett szilárd anyagot acetonnal és hexánnal mossuk, és szárítjuk. így a címszerinti vegyűletet kapjuk porként.
Az analízis eredménye a Ci3H15N2O5SK összegképletre:
számított: C % 44,55, H % 4,32, N % 8,00, S % 9,15, K% 11,16 mért: C % 43,83, H % 4,16, N % 7,96. S % 8,76, Κ % 11,43.
A magmágneses rezonanciaspektrum adatai (D2O):
1,33 (s, 3H), 1,58 (s, 3H), 3,68 (s, 3H), 4,70 (s, 1H), 7,56 ppm (s sáv, 5H).
156. példa /3S-transz/-3-£(/2-amino-4-tiazolil/-oxo-acetiI)-aminoJ-4-metil-2-oxo-Í-azetidinszulfonsav-káliumsó.
1,85 g difenil-foszfinil-klorid 15 ml dimetil-formamiddal készült, jeges-metanolos fürdőben — 15°C és —20°C közé lehűtött oldatához 2,14 g /2-amino4-tiazolil/-glioxílsav-/trietil-ammónium/-sót adunk. A hideg vegyes anhidrid oldathoz 0,5 óra keverés után hozzáadjuk 1,08 g /3S-transz/-3-amino-4-metil-2-oxoI-azetidinszulfonsav. (lásd 139. példa) és 1,92 ml trietil-amin 5 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatát, és a reakcióelegyet 5°C-on 24 órát kevertetjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a visszamaradó sötét olajat vízben oldjuk, és 200 ml kálium ciklusú Dowex 50X2—400 gyantán kromatografáljuk. Vízzel végzett eluálás után (15 ml-es frakciók) a 1327. frakciókból 3,37 g nyersterméket kapunk. 200 ml HP-20 gyantán végzett újabb kromatografálással vízzel eluálva (15 ml-es frakciók) a 18—26. frakciókból kapjuk a kívánt terméket. A víz vákuumban való eltávolítása után a cím szerinti vegyület amorf porként marad vissza. Op. 90—115°C (bomlik).
IR-spektruma (KBr): 1755,1650,1520 cm1.
NMR-spektruma (D2O, 100 MHz), 1,57 (d, J = 6 Mz),4,29 (m), 4,63 (d, 3Hz), 8,34 (s).
157. példa (3S/RX/) -3- ({a-( (/amino-acetil/-amino)-fenil-acetilj -amino)-2 -oxo-1 -azetidinszulfonsav-káliumsó-/trifluor-acetát/-só (1:1.
(3S/RX/) -3- (£a-(£(/4-nietoxi-benziloxi/-karbonilamino)J acetil -amino)-fenil-acetilj-amino)-2-oxo-lazetidiiíszulfonsav-káliumsó védőcsoportjainak (lásd 127. példa) trifluor-ecetsawal anizolban történő lehasítása után kapjuk a cím szerinti vegyűletet, amelynek olvadáspontja 165°C (bomlás).
158. példa /3S-transz/-3-metoxi4-metil-2-oxo-3- (/benziloxikarbonil/-amino) -1 -azetidinszulfonsav-káliumsó.
-351
A/ /3S-transz/4-metil-3-metoxl-2-oxo4- (/benziloxikarbonil/-anrino)-azetidin.
2,5 g (0,0106 mól) /3R-transz/-4-metil-2-oxo-3(/benziloxi-karbonil/-amino)-azetidin (amelyet D-treoninból 12,6%-os kitermeléssel állítottunk elő az eredetileg a racem cisz-izomerre a 98.C példában leírt módszer szerint) 112 nd 4%-os metanolos bórax oldattal készített oldatát 0°C-ra hűtjük, és 3,5 ml /terc-butil/hipokloritot adunk hozzá. Az oldatot 20 perc múlva liter hideg vízbe öntjük, és 2x705 ml hideg etil-acetáttal extraháljuk. A szerves réteget 2x750 ml hideg vízzel és telített nátrium-klorid oldattal mossuk, szárítjuk, és bepárolva 3,05 g Ν,Ν’-diklór-amidot kapunk
426 mg litium-metanolát 20 ml vízmentes metanollal készült oldatát —78°C-ra hűtjük, és 40 ml vízmentes tetrahidrofuránnal hígítjuk. Az oldathoz 30 perc alatt hozzáadjuk pipettával az előbbi klór-amid 20 ml tetrahidrofuránnal készült —78°C-os oldatát. A reakcióelegyet 20 percig -78°C-on keveq'ük, utána ml ecetsavat és 2 nd trimetil-foszfitot adunk hozzá. 40 perc szobahőmérsékleten végzett keverés után az oldatot 500 ml vízbe öntjük, és 2x300 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves réteget vízzel mossuk, szárítjuk, és bepárolva olajat kapunk. Az olajat 200 ml szilikagéllel töltött oszlopon kloroform : etil-acetát (3:1) eleggyel eluálva kromatografáljuk, így összesen 1,25 g cím szerinti vegyületet kapunk.
B/ /3S-transz/-3-metoxi4-metil-2-oxo-3- (/benziloxikarbonil/-amino)-l-azetidinszulfonsav-káliumsó.
800 mg (0,00303 mól) /3S-transz/4-metil-3-metoΧΪ-2-ΟΧΟ-4- (/benziloxi-karbonil/-amino)-azetidin 2 ml dimetil-formamiddal készített oldatát 0°Cra-hűtjük, és 4 ml dimetil-formamid/kén-trioxid komplexet adunk hozzá. Az oldatot 1 órán át 0°C-on és 4 órán át szobahőfokon keveijük, majd 80 ml 0,5 mólos 5,5 pH-re állított kálium-dihidrogén-foszfát oldatba öntjük, és 2x50 ml diklór-metánnal extraháljuk, amit elön tünk. A vizes réteget 1,04 g /tetrabutil-ammónium/szulfáttal elegyítjük, és diklór-metánnal extrahálva 1,42 g olajat kapunk. Ezt acetonban oldjuk, és 1,04 g kálium-perfluor-butánszulfonát 10 ml acetonnal készült oldatát adjuk hozzá. Felhígítjuk 250 ml dietiléterrel, és az olajos kiválás alapos eldörzsölése után 584 mg nyersterméket kapunk. Ezt 200 ml HP-20 AG-n kromatografáljuk, így 418 mg tisztított terméket kapunk a 13-16. frakciókból (100-100 ml). (Az eluálást 1 liter vízzel és utána 9:1 vízzaceton eleggyel végezzük.) 114 mg-ot ebből az anyagból eldörzsölünk dietil-éterrel, így 104 mg analitikai mintát kapunk.
Az analízis eredménye a C13H14N2O7SK x H2O összegképletre:
számított: C % 39,06, H % 4,04,N % 7,01,S% 8,03, K%9,78 mért: C % 38,91, H % 3,62, N % 6,91, S % 8,06, K % 9,51.
A magmágneses rezonanciaspektrum adatai (DjO):
1,33 (311, d, J = 7), 3,46 (3H/s),4,22 (2H, dd, J = 6), 5,18 (2H, s), 7,43 ppm (5H, s).
159. példa /3S-transz/-3-metoxi-4-metil-2-oxo-3- (/fenii-acetil/ am ino)-1 -azé ti din sz ulfonsa v-káliumsó.
/3S-transz/-3-an)ino-3-mctoxi-4-metil-2-oxo-l-azetidjnszulfonsav-/tetrabutil-ammónium/-sót készítünk /3S-transz/-3-metoxi4-metil-2-oxo-3- (/benziloxi-karbonil/ amino)-!-azetidinszulfonsav-káliumsó (lásd 158 példa) katalitikus hidrogénezésével a /tetrabutil-ammónium/sóvá történő átalakítás után. A 88. példa szerinti eljárást követve, de /3S-transz/-3-amino-3-metoxi4-metil-2-oxo -1 -azetidinszulfonsav-/tetrabutil-am'mónium/-sót és /fenil-acetil/-kloridot használva kapjuk a cím szerinti vegyületet.
Az analízis eredménye a Cj3HuN2OeSK összegképletre:
számított: C % 4,261, H % 4,31, N % 7,65. mért: C % 39,67, H % 4,09, N % 7,30.
A magmágneses rezonanciapsektrum adatai (D2O): 1,29 (3H, d, J =7), 3,45 (3H, s), 3,73 (2H, s), 4,36 (2H,dd,J=6), 7,38 ppm (5H,s).
160. példa (3S-(3a/Z/, 4j3)}-3-5(/2-amino4-tiazolil-a-{(2-/difenilmetoxi/-2-oxo-etoxi) -imino} -acetil)-aminoj -2-metil4-oxo-l-azetidinszulfonsav-káliumsó.
A 138. példa szerinti eljárást követve, de /Z/-/2amino4-tiazolil/-a-/metoxi-imino/-ecetsav helyett /Z//2-amino4-tÍazolil/-a-{(2-/difenil-metoxi/-2-oxo-etoxi) -imino}-ecetsavat használva, és először a /3S-cisz/-3amino4-metil-2-oxo-I-azetidínszulfonsavat trietilaminnal reagáltatva kapjuk a cím szerinti vegyületet, amelynek olvadáspontja 155—160°C (bomlás).
161. példa {3S- (3a/Z/, 4/3)}-3- (<a-(/karboxj-metoxi/-imino)-/2amino4-tiazolil/-acctii J -amino)4-metil-2-oxo-l -azetidinszulfonsav-dikáliumsó.
f3S-(3a/Z/, 4β)} -3- {(/2-amino4-tiazolil/-a-[(2-/difenil-metoxi/-2Oxo-etoxi)-irrúno}-acetil)-aminoJ-2-metil4-oxo-l-azetidinszulfonsav-káliumsó (lásd 160. példa) védőcsoportjának trifluor-ecetsav és anizol segítségével való eltávolításával kapjuk a cím szerinti vegyületet, amely 250°C felett bomlik.
162. példa /S/-3-;(/2-,6-dikIór4-piridiltio/-acetil)-amino}-2-oxo -1 -azetidinszulfonsav-káliumsó.
/S/-3-amino-2-oxo-l-azetidinszulfonsav -/tetrabutilammónium/-só (lásd 6.A példa) /2,6-diklór4-piridiltio/-ecetsav- /p-nitro-fenil/-észterrel való acilezésével, majd kálium-perfluor-butánszulfonáttal való kezelésével kapjuk a cím szerinti vegyületet, amelynek olvadáspontja 212—214°C.
163. példa (3S/R*/) -3-}({(/4-amino-2,3-díoxo-l-piperazinil/karbonil)-amino}-fenil-acetil) -amino} 4-metil-2-oxo1 -az.e tidinszulf onsav -káliumsó.
(3S/RX/) - (4-{(j2(/4-metil-2-oxo-l-szulfo-3-azetidinil/-amino)-2-oxo-l -fenil-etilj-amino)-karbonil (-2,3dioxo-l-piperazinil)-karbamidsav-benzil-észter-káliumsót (lásd 149. példa) hidrogénezünk hidrogéngáz és 10%-os palládiumos csontszén katalizátor segítségével, így kapjuk a cím szerinti vegyületet, amelynek olvadáspontja 165°C (bomlás).
164. példa (3S/Z/) -3- (l72-amino4-tiazolil/-o:-(/l-karboxi-lmetil etoxi/-imino)-acetil } -amino)-2-oxo-l-azetidinszulfonsav-nátriumsó (1:2).
(3S/Z/) -3-£í/2-amino4-tiazolil/-a-((2-/difneil-metoxi/-l,l-dimetil-2-oxo-etoxi)-imino} -acetil)-aminoj -2oxo-1 -azetidinszulfonsav-/tetrabutil-ammónium/só (lásd 28. példa) védőcsoportját trifluor-ecetsav és anizol segítségével eltávolítva és vizes nátrium-hidroxid oldattal a dinátriumsóvá történő átalakítás és HP-20on való tisztítás után kapjuk a cím szerinti vegyületet, amelynek olvadáspontja 185°C (bomlás).
-361
191.029
165-168. példa
A 11. példa szerinti eljárást követve, de a /Z/-/2ajnino4-tiazolil/-a- j (/hidroxi-benziloxi-foszfinil/-me- 5 toxi)-imino J-ecetsav helyett az I. oszlopban felsorolt savakat használva a II. oszlopban felsorolt vegyületeket kapjuk.
I. oszlop
165. 2,6-dirnetoxi-benzoesav
II. oszlop ’ θ /S/-3-(/2,6-dimetoxi-benzoil/-amino) -2-oxo-l-azetidinszulfonsav-káliumsó, olvadáspont 180°C (bomlás).
I. oszlop
166. /Z/-/2-amino4-tiazolil/-a- [(4-/difenil-metoxi/-4oxo-butoxi)-imino^ecetsav ·, g
II. oszlop (3S/Z/) -2-£(/2-amino4-tiazoIil/-a-((4-/difenil-metoxi/4-oxo-butoxi)-imino} -acetil)-aminoj-2-oxo-l-azetidinszulfonsav-káliumsó, olvadáspont 125—130°C (bomlás).
I. oszlop 20
167. {2- (/benziloxi-karbonil/-amino)-metil}-benzoesav
II. oszlop /S/-2-oxo-3-1(2- {(/benziloxi-karbonil/-amino)j -metilbenzoil)-amino} -1-azetidinszulfonsav-káliumsó, olvadáspontja 234,5°C (bomlás).
I. oszlop 25
168. a- í (5-hidroxi-2-/4-forniil-l.-piperazinil/-pirido (2,3-d) pirimidin-6-il)-karbonil-amino}-fenil-ecetsav
II. oszlop /3S/-3- [(a- í(5-hidroxi-2j'4-formil-l-piperazinil/-pirido) (2,3-d) pirimidin 6-il)-karbonil-amino3 -fenil-acetil)- __ amino)-2-oxo-l-:' udinszulfonsav-káliumsó, olvadáspont 265—270°t voomlás).
169. példa /transz/-3 -amino4-metil-2-oxo-l -azé tidinszulfonsav A/ BOC-/J-/treo/-etil-szerin-/N-metoxi-amid/.
1,33 g treo-D,L-0-etil-szerint feloldunk 10 ml 2n gg kálium-hidroxid oldat és 5 ml terc-butanol elegyében.
Utána hozzáadunk 2,46 g di/terc-butil/-dikarbonátot, és a kétfázisú elegyet 4 órát keverjük szobahőmérsékleten. Hozzáadunk 1,25 g metoxi-ammónium-kloridot majd a pH-t 1 n sósavoldattal 4-re állítjuk. A reakcióelegyhez 1,92 g l-etil-3-(3-/dimetíl-aniino/-propií)kar- 40 bodiimid-hidrokloridot adunk, és a pH-t ismét 4-re állítjuk. A reakcióelegyet 1 óra keverés után nátriumkloriddal telítjük, és 4x50 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos extraktumokat egyesítjük, és magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert vákuumbán eltávolítva 1 g cím szerinti vegyületet kapunk.
B/ BOC-0-metánszulfonil-/5-treo-propionsav-/N-metoxi-amid/.
10,5 g BOC-£!-/treo/-etil-szerin-/N-metoxi-amid/-ot feloldunk 65 ml piridinben. Cseppenként hozzáadunk 0 C-on 4,65 ml metánszulfonil-kloridot. A reakció- cq elegyet 3 óra szobahőmérsékleten végzett keverés után 200 g jég és 300 ml 1 n sósavoldat elegyébe öntjük. A pH-t tömény sósavoldattal 4-re állítjuk. 3x85 mi etil-acetáttal történő extrahálás után az egyesített extraktumokat magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot széntetrakloriddal 55 elegyítjük, és újból bepároljuk. Dietil-éterrel végzett kevertetés, majd szűrés után 6,9 g cím szerinti vegyületet kapunk.
Cl /transz/-3-(/terc-butoxi-karbonil/-amino)4-etil-lmetoxi-2-azetidinon.
4,15 g vízmentes kálium-karbonátot és 125 ml víz- θθ mentes acetont forralunk visszafolyató hűtő alatt, és hozzáadjuk 3,4 g BOC-0-metánszulfonil-j3-/threo/-propionsav-/N-metoxi-amid/ 25 ml acetonnal készült oldatát. A reakcióelegyet 1 óra múlva lehűtjük, és szűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. Az olajos maradékot hexánnal kevertetjük, 2,2 g cím szerinti vegyületet kapunk.
D/ /transz/-3-(/terc-butoxi-karbonil/-amino)4-etil-2azetidinon.
g /transz/-3-(/terc-butoxi-karbonil/-amino)4-etil2-azetidinont adunk 170 ml folyékony ammóniához —78°C-on nitrogéngáz alatt, majd 1,68 g nátriumot adagolunk be keverés közben 5 részletben 5 perc alatt A keverést 30 percig folytatjuk, Utána lassan addig adunk ammónium-kloridot hozzá, amíg a rekcióelegy kék színe eltűnik. Az ammóniát nitrogéngáz alatt eldesztilláljuk, és a visszamaradó szilárd anyagot2xl00 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az oldószer eltávolítása, majd a maradék vákuumban végzett szárítása után 2,7 g cím szerinti vegyületet kapunk.
E/ /transz/-3 -{/terc-butoxi-karbonil/-amino)4-etil-2oxo-1 -azetidinszulfonsav-/tetrabutil-ammónium/-só.
ml vízmentes piridin és 20 ml vízmentes diklórmetán elegyéhez hozzáadjuk 3,7 ml /trimetil-szilil/szulfonil-klorid és 5 ml vízmentes diklór-metán elegyét. Az adagolást —30° C-on végezzük nitrogéngáz atmoszférában 10 perc alatt. Szobahőmérsékleten 30 percig keverjük, utána az oldószert vákuumban leszívatjuk, így kapunk piridin/kén-trioxid komplexet. 2,67 /transz/-3-(/terc-butoxi-kabonil/-amino)4-etil-2azetidínont és 20 ml piridint adagolunk a lombikba, amelyet előzetesen 90°C-ra melegített olajfürdőbe merítünk. 15 perc múlva tiszta oldatot kapunk, ezt 200 ml 1 mólos dikálium-hidrogén-foszfát oldatba öntjük. 27 g dikálium-hidrogén-foszfát és 100 ml víz hozzáadása után tiszta oldat keletkezik. Az oldatot 2x60 ml etil-acetáttal extraháljuk. A vizes réteghez /tetrabutil-ammónium/-hidrogén-szulfátot adunk, és a vizes oldatot 3x100 ml diklór-metánnal extraháljuk, az egyesített szerves rétegeket magnézium-szulfáton szárítjuk. Vákuumban bepárolva 6,9 g cím szerinti vegyületet kapunk.
F/ /transz/-3-amino4-etil-2-oxo-1 -azetidinszulfonsav.
6,75 g /transz/-3-(/terc-butoxi-karbonil/-amino)4etil-2-oxo-l -azetidinszulfonsav-/tetrabutil-ammónium/ -sót szobahőmérsékleten 3 órát kevertetünk 40 ml 98 %-os hangyasavban. Hozzáadunk 60 ml diklór-metánt, és a reakcióelegyet 16 órán át hűtőszekrényben hűtjük. A keletkezett csapadékot szűréssel elkülönítjük, és utána vákuumban megszárítjuk. így 0,85 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 185 ÖC (bomlás). .
170. példa /transz//-3- ({/2-amino4-tiazolil/-a-(/l-karboxi-lmetil-etoxi/-imíno)-acetil)-amino)4-etil-2-oxo-l-azetidinszul fonsav-dikáliu msó.
A/ /transz,Z/-3-t(/2-amino4-tiazolil/-a-[(l-/difenil-metoxi-karbonil/-l-metil-etoxi)-indno) -acetil)-aminoj 4etil-2-oxo-l -azetidinszulfonsav-dikáliumsó.
0,55 g /transz/-3-amino4-etil-2-oxo-l-azetidinszulfonsavat és 335 mg trietil-amint oldunk 50 nd vízmentes dimetil-formamidban. Keverés közben 0°C-on hozzáadunk 1,14 g /Z/-/2-amino4-tiazolil/-a- (l-/difenil-metoxi-karbonil/-l -metil-etoxi)-imino -ecetsavat, majd utána450 mg hidroxi-benztriazolt és 0,69 g diciklohexil-karbodiimidet. Körülbelül 16 óra 0°C-on
-371 való keverés után vákuumban szárazra pároljuk a lombik tartalmát. A szilárd maradékhoz keverés közben 25 ml vízmentes acetont adunk. Az elegyet szűrjük, és a szűrlethez 0,94 g kálium-perfluor-butánszulfonátot adunk majd 100 ml dietil-étert. 1 óra 0°C-on való állás után a szilárd anyagot kiszüljük., dietil-éterrel mossuk, és vákuumban megszárítva 1,58 g cím szerinti vegyületet kapunk.
B/ /transz//-3- (V2-amino4-tiazolil/-a-{/l-karboxi-lnietil-etoxi/-imino)-acetil j-amino)-4-e til-2 -oxo-1 -azetídinszulfonsav-dikáliumsó.
1,31 g /transz,Z/-3-{(/2-amino-4-tiazolity-a-í(l-/difenil-metoxi-karbonil/-l -meti]-etoxi)-imino }-acetil)-aminoj 4-etil-2-oxo-l -azetidinszulfonsav-dikáliumsó 10 ml anizollal készített szuszpenziójához — 15°C-on 10 perc alatt hozzáadunk 5 ml trifluor-ecetsavat. Az elegyet 2 órát keverjük -10°C-on, tiszta oldatot kapunk Hozzáadunk —3Ö°C-on 80 ml vízmentes dietil-étert, és a keletkező csapadékot kiszűrjük, és utána 5 ml vízzel elegyítjük. Az elegy pH-ját 0°C-on 1 n káliumhiroxid oldattal 5,5-re állítjuk, és az elegyet megszűrjük az átalakulatlan kiindulási anyag eltávolítása céljából. A szürletet HP—20-on vízzel eluálva kronratografáljuk. Liofilizálás után 185 mg cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 16Q°C (bomlás).
171. példa (3S/Z/)-3-({/2-amino4-tiazolil/-0i-(/4-hidroxi4-oxobutoxi/-imino)-acetil} -amin o)-2-oxo-l-azetidinszulfonsav-káliumsó.
(3SJZ/)-3-:(/2-amino-4-tiazolil/-a-t (4-/difenil-metoxi/-4-oxo-butoxi)-imino! -ace til)-a minő) -2-oxo-l -azetidinszulfonsav-káliumsó (lásd 166. példa) védőcsoportjának trifluor-ecetsav és anizol segítségével végzett eltávolításával kapjuk a cím szerinti vegyületet, amelynek olvadáspontja > 200°C.
172. példa /S/-3-';(2-/amino-metil/-benzoil)-aminoj-2-oxo-l-azetidinszulfonsav belső só.
/S/-2-oxo-3-;(2 {(/benziloxi-kar bonil/-amino)-metiljbenxoilj-amincr· -1-azetidinszulfonsav-káliumsó, védőcsoporíjainakhidrogéngáz és palládiumos csontszén és sósav segítségével való eltávolítása útján jutunk a cím szerinti vegyülethez, amelynek olvadáspontja 162— 165°C.
173. példa /S/-3 - f (2-/4-formiI-1 -piperazinil/-5-hidroxi-pirido(2,3-d)piriniidin-6-il)-karbonil-aminoj -2-oxo-l-azetidinszulfonsav-káliumsó.
/S/-3-amino-2-oxo-l-azetidinszulfonsav-/tetrabutilammóniuni/-sót (lásd 6.A példa) kapcsolunk 2-/4-formil-1 -piperazinil/-5-hidroxi-6- (/4-nitro-fenoxi/-karbonil) pirido (2,3-d)-pirimidinnel, és kálium-perfluor-butánszulfonáttal reagáltatjuk acetonban, így kapjuk a cím szerinti vegyületet, amelynek olvadáspontja 290 °C .(bomlás).
174. példa /3S-transz/-a- %/4-me til-2-oxo-1 -szulfo-3-azetidinil/amino)-karbon ifj-reníl-ece tsav-dikáliumsó.
/3S-transz/-3-ainino4-metil-2-oxo-l-azetidinszulfonsavat (lásd 139. példa) kapcsolunk a-karboxi-fenüacetil-kloriddal, és trietil-aminnal és kálium-perfluorbutánszulfonáttal reagáltatva a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek olvadáspontja 147°C (bomlás).
175. példa (3S-transz)-3-amíno4-ciklohexiI-2-oxo-l-azetidinszulfonsav.
A/ a-(/terc-butoxi-karbonil/-amino)-/3-ciklohexU-/3-hidroxi-treo-propionsav.
g ű-ciklohexil-a-amino-0-hidroxi-treo-propionsavat felszuszpendálunk 150 ml acetonitril és 70 ml víz elegyében. Hozzáadunk 17,8 g trietil-amint, és a reakcióelegyet keverés közben 60 v-ra melegítjük. Ezen a hőmérsékleten tiszta oldatot kapunk, amelyhez 21,0 g di(terc-butil/-dikarbonátot adunk, és 60°C-on még
1,5 órát kevertetjük a reakcióelegyet. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és 50 ml vizet adunk a maradékhoz. A vizes elegyet 3 n sósavoldattal pH-2re savanyítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves réteget elválasztjuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és szárazra pároljuk. A visszamaradó kristályos anyagot petroléterrel felszuszpendálva szűrjük, így 20,4 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 113 -115°C.
B/ a-(/tcrc-butoxi-karbonil/-amino) -ű-ciklohexil-ű-hidrox i-t reo -propionsav-/N -me tox i-amid/.
20.2 g a-(/terc-butoxi-karbonil/-amino)-0-ciklohexil -/J-hidroxi-treo-propionsavat és 7,6 g metoxi-ammónium-kloridot felszuszpendálunk 350 ml víz és 175 ml terc-butanol elegyében. Az elegy pH-ját kálium-karbonáttal 4-re állítjuk. Hozzáadunk 16,4 g 1-etil-3-(3-/dimetil-amino/-propil)-karbodiiinidet, és a pH-t keverés közben 1,5 órán át 4-cn tartjuk. A terc-butanolt vákuumban eltávolítjuk, és a visszamaradó vizes oldatot nátrium-kloriddal telítjük, és 2x100 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, nátriumszulfáton szárítjuk, és szárazra pároljuk. A visszamaradó kristályokat petroléterrel szűrőre mossuk, így 18,6 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 125—127°C.
C/ a4/terc-butoxi-karbonil/-amino)-/3-ciklohexil/J-metánszulfoniloxi-treo-pripionsav-m-metoxi-amid/.
18.3 g a-(/terc-butoxi-karbonil/-amino)-ű-ciklohexil-ű-hidroxi-treo-propionsav-/N-metoxi-amid/-ot oldunk keverés közben 100 ml vízmentes pridinben. Az oldatot keverés közben 0°C-ra hűtjük, és 9,3 g metánszulfonil-kloridot csepegtetünk bele. A reakcióelegyet 1 órán át 0°C-on kevertetjük, utána további 3,3 g rnetánszulfonil-kloridot adunk hozzá, és még 1 óra hoszszat kevertetjük. Az oldatot 300 ml jeges vízbe öntjük 200 ml etiL-acetátot adunk hozzá, és a pH-t híg kénsavoldattal 3-ra állítjuk. A szerves réteget elválasztjuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A visszamaradó szilárd anyagot petroléterrel szűrőre mossuk. így 19,0 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 150— 152°C.
D/ (3S-transz)-3-(/terc-butoxi-karbonil/-amino)4-ciklohexil-l-metoxi-2-azetidion.
18,7 g a-(/terc-butoxi-karbonil/-amino)-0-clkIohexil -/3-metánszulfoniloxi-treo-propionsav-/N-metoxi-amid/ -ot oldunk 500 ml vízmentes acetonban. Hozzáadunk 9,8 g kálium-karbonátot, és a szuszpenziót keverés közben 5 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Az oldatban szervetlen anyagot kiszűrjük, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk, majd a maradék olajat 30 ml etil-acetátban oldjuk. Petroléter hozzáadására a cím szerinti vegyület kiválik, és szűrés után 12,9 g, 110—112°C olvadáspontú terméket kapunk.
E/ (3S-transz)-3-(/terc-butoxi-karbonil/-anúno)4-ciklohexil-2-azetidinon.
g (3S-transz)-3-(/terc-butoxi-karboníl/-amino)438
-381 ciklohexil-1-metoxi-2-azetidinont adunk keverés közben 50 ml folyékony ammóniához. Utána 5 perc alatt
5-6 részletben beadagolunk 0,154 g nátriumot. Ezután még 0,025 g nátriumot adunk a reakcióelegyhez, és további 5 percig kevertetjük. Hozzáadunk 0,89 g ammónium-kloridot, és az ammóniát eltávolítjuk. A maradékot meleg etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumot szárazra pároljuk, és a visszamaradó kristályokat petroléterrel szűrőre mossuk. így 0,5 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 130—132°C.
F/ (3S-transz)-3-(/terc-butoxi-karbonil/-amino)4-ciklohcx il -2 -oxo-1 -azetidinszulfonsav-piridinium-só.
5.3 g (3S-transz)-3-(/terc-butoxi-karbonil/-amino)4-ciklohexil-2-azetidinont oldunk 20 ml diklór-metán és 80 ml dimetil-formamid elegyében. Az oldathoz hozzáadunk 60 mmól piridin/kén-trioxid komplexet, és 6 órán át keverjük szobahőmérsékleten. Az oldószert vákuumban eldesztilláljuk, így 11,3 g cím szerinti vegyületet kapunk olajként.
G/ (3S-transz)-3-(/terc-butoxi-karbonil/-amino)-4-ciklohexil-2-oxo-1-azetidinszulfonsav-/tetrabutil-ammónium/-só.
11.3 g (3S-transz)-3-(/terc-butoxi-karbonil/-amino) -4 -ciklohexil -2 -oxo-1 -azé tidinszulfonsav-piridiniumsót oldunk 250 ml vízben. Keverés közben hozzáadunk 9,0 g /tetrabutil-ammónium/-hidrogén-szulfátot, és a pH-t 1 n kálium-hidroxid oldattal 6,5-re állítjuk. A vizes oldatot 2x200 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves rétegeket nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és az oldószert eldesztilláljuk. így 8 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 135 —138°C H/ (3S-transz)-3-amino4-ciklohexiI-2-oxo-l-azetidinszulfonsav
3,8 g (3S-transz.)-3-(/terc-butoxi-karbonil/-amino)4-cik]ohexil-2-oxo-l-azetidinszulfonsav-/tetrabutil-ammónium-sót 20 ml hangyasavban 3 órát kevertetünk, majd 20 ml diklór-metán adunk hozzá. A csapadékot kiszűrjük, így 1,0 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 217-219°C.
176. példa {3S-(3a/Z/, 40)} -3-{(/2-anrino4-tiazolil/-a-/metoxiimino/-acetil)-amino^ 4-ciklohexil-2-oxo- 1-azetidinszul fonsav-káliumsó.
0,25 g (3S-transz)-3-amino4-cíklohexil-2-oxo-lazetidinszulfonsavat oldunk 30 ml vízmentes dimetilformamidban és 0,12 g trietil-aminban keverés közben. Mikor tiszta oldatot kapunk, hozzáadunk 0,2 g /Z/-/2-amino4-tiazoiil/-a-/metoxi-imino/-e cetsavat,
0,16 g hidroxi-benztriazolt és 0,42 g diciklohexil-karbodiimidet. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 48 órát kevertetjük. A kivált diciklohexil-karbamidot kiszűrjük, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot 10 ml acetonban oldjuk, és 0,41 gkáliumx perfluor-butanszulfonátot adunk hozzá. 50 ml dietiléter hozzáadása után a cím szerinti vegyület kiválik, és kiszűrjük. ΗΡ-20-οη oszlopkromatografáljuk víz/ aceton (9:1) eleggyel eluálva. Így 0,36 g terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 200—205°C (liofilizálás után).
177. példa (3S-(3a/Z/, 40)}-3-0/2-amino-4-tiazolil/-a-(/l-karboxi-l-inetil-etoxi/-in]ino)-acetili -amino)-4-ciklohexil-2oxo-1 -azé tidinszulfonsav-dikáliumsó.
A/;3S-(3a/Z/, 40)1 -3-l(/2-arnino4-tiazolil/-a-t(l-/difenil-metoxi-karboni!/-l'metil-etoxi)-iminoj -acetil)-amino -4-ciklohexil-2-oxo-l -azetidinszulfonsav-káliumsó.
0,2 g (3S-transz)-3-amino4-cikIohexil 2-oxo-l-azetidinszulfonsavat (lásd 175. példa) feloldunk 30 ml dimetil-formamidban és 0,09 g trietil-aminban keverés közben. Hozzáadunk 0,12 g hidroxi-benztriazolt, 0,30 g /Z/-/2-amino4-tiazolil/-űí-[ (1-/difenil-inetoxikarbonil/-l-metil-etoxi)-imino}-ecetsavat és 0,33 g diciklohexil-karbodiimidet, és szobahőmérsékleten további 12 órát kevertetjük. A kivált karbamid-származékot kiszűrjük, és az anyalúgot szárazra pároljuk. A visszamaradó olajat 5 ml acetonban oldjuk, 03 g kálium-perfluor-butánszulfonátot adunk hozzá,és keverés közben 100 ml dietil-éterbe öntjük. A{3S-(3cí/Z/, 40)}-3-j(/2-amino4-tiazolil/-a-j{l-/difenil-metoxi-karbonil/l-metil-etoxi)-imino]-acetil)-aminoj4-ciklohexil-2-oxo -1-azetidinszulfonsav-káliumsó kiválik, és kiszűrve 0,61 g anyagot kapunk.
B/{3S-(3a/Z/, 40))-3-(j/2-amino4-tiazolil/-a-(/l-karboxi-l-metil-etoxi/-imino)-acetil} -amino)4-ciklohexil-2oxo-1 -azetidinszulfonsav-dikáliumsó.
0,61 g/3S-(3e/Z/, 40)j-3-([/2-amino4-tiazolil/-a(Í1 -/difenil-nietoxi-karbonil/-l-metil-etoxi}-imino)-acetilj- a mi no)4-ciklohexil-2 -oxo-1- azetidinszulfonsavkáliumsót felszuszpendálunk 6 ml anizolban, lehűtjük -15°C-ra,és 5 ml trifluor-ecetsavat csepegtetünk hozzá keverés közben. A hőmérsékletet 1 órán át tartjuk, majd utána -30°C-ra csökkentjük. Körülbelül 100 ml vízmentes dietil-étert adunk hozzá olyan ütemben, hogy a hőmérséklet ne emelkedjék —10°C fölé. A kivált vegyületet kiszűrjük, és HP—20 gyantái; víz/aceton (9:1) eleggyel eluálva krornatografáljuk. így 03 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 11 —120°C (bomlás), (liofilizálás után).
178. példa [3S-(3a, 40)j4-ciklohexil-3- (ja- (j3-(/2-furil-metilén/-amino)-2-oxo-l - imidazolidinil j -karbonil-amino)fenil-acetíl} -amino)-2-oxo-l-azetidinszulfonsav-ká]iumsó.
0,1 g (3S-transz)-3-amino4-ciklohexil-2-oxo-l-azetidinszulfonsavat (lásd 175. példa) oldunk keverés közben 30 ml vízmentes dimetil-formamid és 0,05 g trietil-amin elegyében. Az oldathoz 0,14 g a-({3-(/2furil-metilén/-amino)-2-oxo-l-imidazolidinilj-karbonilamino)-fenil-ecetsavat, 0,06 g hidroxi-benztriazolt és 0,17 g diciklohexil-karbodiimidet adunk, és a reakcióelegyet 5 napig keverjük szobahőmérsékleten. Az oldószert vákuumban eldesztilláljuk, a maradékot 10 ml acetonban oldjuk, és a kivált diciklohexil-karbamidot kiszűrjük. Az anyalúgot 0,15 g káliuni-perfluor-butánszulfonáttal elegyítjük, és 50 ml dietil-éterrel hígítjuk.
A csapadékot szűrjük, és HP-20 gyantán víz/acetpn (9:1) oldószere léggyel eluálva krornatografáljuk. Így 0,14 g terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 195 —200 C (bomlás) (liofilizálás után).
179. példa (3S-(3a/Rx/, 40)}4-ciklohexil-3-5(3-/4-etil-23-dioxo -l-piperazinil/-l,3-dioxo-2-fenil-propil)-amino} -2-oxo1-azetidinszulfonsav-káliumsó.
0,1 g (3S-transz)-3-amino4-ciklohexil-2-oxo-l-azetidinszulfonsavat (lásd 175. példa) oldunk keverés közben 30 ml dimetil-formamid és 0,5 g trietil-amin elegyében. Az oldathoz /R/-a-(/4-etil-23-dioxo-l-piperazinil/-karboni!-ainino)-fenil-ecetsavat, 0,06 g hidroxi -benztriazolt és 0,17 g diciklohexil-karbodiimidet adunk, és a reakcióelegyet körülbelül 16 órát keverjük szobahőmérsékleten. Az oldószert vákuumban el39
-391 desztilláljuk, és a maradék olajat 10 ml acetonban oldjuk. A kivált karbamid-származékot kiszűrjük, és az anyalúgot 0,15 g kálium-perfluor-butánszulfonáttal reagáltatjuk, és utána 50 ml dietil-éterrel hígítjuk. A csapadékot kiszűrjük, és HP—20 gyantán kromatografáljuk víz/aceton (9:1) oldószereleggyel eluálva. így 0,15 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 175-180°C (liofilizálás után).
180. példa /transz ,Z/-3-£(/2-amino-4-tiazolil/-a-/metoxi-imíno/acetil)-aminoj -4-etil-2-oxo-l -azetidinszulfonsav-káliumsó.
A 170..példa A/ része szerinti eljárást követve, de a /Z/-/2-amino-4-tiazoIil/-a{-(l-/difenil-metoxi-karbonil/-l-metil-etoxi)-iminöV-ecetsav helyett /Z/-/2-amino4-tiazolíl/-a-/metoxi-imfno/-ecetsavat használva kapjuk a cím szerinti vegyületet, amelynek olvadáspontja 190 °C (bomlás).
181. példa /±/-tran sz/-3-amino-2-oxo-4-fenil-1-azé ti dinszulfonsav,
A/ /±/-transz/-/2-oxo-4-fenil-l -azetidínil/-terc-butil/-difenil-szilán.
20,56 g /terc-butil/-difeníl-szilil-kloríd 45 ml dimetil-formamiddal készített oldatát argongáz alatt 0°Cra hűtjük, és 10,4 ml trietil-aminnal és utána /4/-2-oxo -4-fenil-l -azetidinnel elegyítjük. Néhány órán át 0°Con keverjük, majd a kapott elegyhez még 1 ml trietilamint és 2,11 g /terc-butil/-difenil-szilil-kloridot adunk, és 65 órán át 5°C-on kevertetjük. A reakcióelegyet 300 ml jeges vízbe öntjük, és 3x125 ml dietiléter/etil-acetát (3:1) eleggyel extraháljuk. A szerves extraktumokat 3x50 ml 4,5 pH-jú foszfát pufferral, 50 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, 2x50 ml vízzel, majd telített nátrium-klorid oldattal mossuk, és nátrium-szulfáton szárítjuk. Szűrés és vákuumban végzett bepárlás után szilárd anyagot kapunk, amelyet hexánnal mosunk. Így nagyvákuumban végzett szárítás után 15 g cím szerinti vegyülethez jutunk.
B/ /±/-/transz/-/3-azido-2-oxo-4-fenil-l-azetidinil/-/terc -bu tíl/-difenil-szilán.
Egy keverőbottal, gázbevezetőcsővel és dugóval ellátott 50 ml-es lombikot argongáz alatt lánggal megszárítunk, beletöltünk 0,65 ml 1,6 mólos hexános nbutil-litium oldatot, amelyet lehűtünk —40°C-ra, és 2 ml tetrahidrofuránnal hígítjuk. Az elegyhez cseppenként hozzáadunk 0,16 ml diízopropÚ-amint, a kapott reakcióelegyet 30 percig keveijűk, és lehűtjük —78°C-ra. Az így kapott elegyhez 5 perc alatt hozzácsepegtetjük 400 mg /±/-/transz/-/2-oxo-4-fenil-l-azetidinil/-/terc-butil/-difenil-szilán 1,5 ml tetrahidrofurán.iái készített oldatát. Az oldatot 20 percig keverjük, utána 204 mg p-toluol-szulfonil-azid0,5 ml tetrahidrofuránnal készült oldatával elegyítjük. A kapott elegyet 10 percig keverjük -78°C-on, és utána cseppenként hozzáadunk 0,4 ml trimetil-szilil-kloridot. További 10 percig keverjük, utána a hűtőfűrdőt eltávolítjuk, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten még 2,5 órát keverjük. Utána 0°C-ra hűtjük, 20 ml elil-acctátot adunk hozzá, majd 8 ml 4,5 pH-jú foszfát puffért. A szerves réteget még 2x8 ml pufferral 3x10 ml 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, 10 ml 5%-os nátrium-klorid oldattal, majd 10 ml telített nátrium-klorid oldattal mossuk, és nátrium-szulfáton szárítjuk. Szűrés és vákuumban végzett bepárlás után 500 mg olajat kapunk, amelyet 5% etil-acetátot tai talmazó hexánnal gyorsan kromatografálunk, Így 253 mg cím szerinti vegyülethez jutunk, _C/ /±/-/transz/-3-azido-2-oxo-4-fenil-l -azetidin.
g nyers /±/-/transz/-/3-azido-2-oxo-4-fenil-l-azetidinil/-/terc-butil/-difenil-szílánt oldunk 240 ml metanolban, és az oldathoz 0°C-on cseppenként 35 ml tömény sósavoldatot adunk. A hűtőfürdőt eltávolítjuk, a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órát kevertetjük, majd visszahűtjük 0°C-ra, és telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal semlegesítjük. A kapott elegyet 1x300 ml és 4x100 mletil-acetáttal extraháljuk, és a szerves extraktumokat 5%-os nátrium-hidrogénkaibonát oldat és 5%-os nátrium-klorid oldat (1:1) elegyével és telített nátrium-klorid oldattal mossuk, majd nátrium-szulfáton szárítjuk. Szűrés és vákuumban történő bepárlás után 15 g nehéz olajat kapunk, amelyet 100 g szilikagélen 20% etil-acetátot tartalmazó hexánnal kromatografálunk. így .460 mg cím szerinti vegyülethez jutunk.
D/ /±/-/transz/-3 -azido-4-fcnil-l -azetidinszulfonsav-/ tetrabutil-ammónium/-só.
300 mg /±/-/transz/-3-azido-2-oxo-4-fenil-l-azetidin 3 ml dimetil-formamiddal készült oldatát argongáz alatt 0°C-ra hűtjük, és cseppenként 4,78 ml 0,5 mólos dimetil-formamidos dimetil-formamid/kén-trioxid komplex oldattal elegyítjük. A hűtőfürdőt eltávolítjuk, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órát keverjük, majd 80 nü 0,5 mólos kálium-dihidrogénfoszfát oldatba (pH 5,5) öntjük. Az oldatot diklórmetánnal extraháljuk (elöntjük), majd 541 mg /tetrabutil-ammónium/-hídrogén-szulfátot adunk hozzá. A kapott elegyet diklór-metánnal extraháljuk, és a szerves extraktumokat 10%-os nátrium-klorid oldattal mossuk, majd nátrium-szulfáton szárítjuk. Szűrés és vákuumban végzett bepárlás után 800 mg olaj marad vissza, ennek körülbelül 40%-a a kívánt termék, a maradék dimetil-formamid. Ezt az elegyet tisztítás nálkül felhasználjuk a következő reakcióhoz.
E/ /±/-/transz/-3-amino-4-fenil-l -azetidinszulfonsav /±/-/transz/-3-amino-4-fenil-l -azetidinszulfonsav- . /tetrabutil-ammónium/-só 4 ml metanollal készített oldatát 30 mg platina-oxidon 1 atmoszféra nyomáson és szobahőmérsékleten hidrogénezzük. A rendszert 15 perc elteltével evakuáljuk, és friss hidrogéngázt vezetünk bele. További 45 perc múlva a reakció befejeződik, és a rendszert nitrogéngázzal átöblítjük. Néhány napig szobahőmérsékleten hagyjuk állni 200 ml diklór-metán/metanol (4:1) elegyben, a katalizátoraggregálódás befejeződik, és szűrjük. A szürletet vákuumban 18 ml-re bepároljuk, és 0,2 ml 97%-os hangyasavat adunk hozzá. Néhány órán át 5°C-on hagyjuk állni, a keletkezett szilárd anyagot kiszűrjük, és diklór-metánnal mossuk. Szárítás után 150 mg cím szerinti vegyületet kapunk szilárd anyag formájában.
Az analízis eredménye a C9Hi9N2O4S összegképletre :
számított: C % 44,62,11 % 4,17, N % 11,57, S% 13,23, mért:C = 43,36, H % 4,31, N % 11,09, S % 13,02.
182. példa /±/-/transz/-2-oxo-4-fenil-3- (/fenil-acetil/-amino)1 -azetidinszulfonsav-káliumsó.
A/ /±/-/transz/-2-oxo-4-feni)-3- (/feiűl-acetil)-amino)1 -azé ti dinszulfonsav-/te trabutil-ammóniu nr/-só.
mg N-hidroxi-benztriazol-monohidrát és 46 mg
-401 feniJ-ecetsav 0,3 ml dimetil-formamiddal készült oldatát argongáz alatt 0°C-on 70 mg szilárd diciklohexilkarbodiimiddel elegyítjük. A hűtőfürdőt eltávolítjuk, és a kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órát keverjük. Utána 0,3 ml dimetil-formamiddal hígítjuk, és Jhozzáadunk 75 mg szilárd /±/-/transz/-3-amino-2oxo4-fenil-1-azetidinszulfonsavat (lásd 181. példa), majd cseppenként 0,05 ml trietil-amint. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 23 órát keverjük, szűrjük, a szűrőpogácsát dimetil-formamidda] mossuk. A szürletet 20 ml 4,5 pH-jú 0,5 mólos kálium-dihidrogén-foszfát pufferhoz adjuk, az elegyet 3x8 ml etil-acetáttal mossuk (elöntjük), és 105 mg (031 mmól) / tetrabutilammónium/hidrogén-szulfátot adunk hozzá. A kapott elegyet 3x15 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot 2x15 ml 10%-os nátrium-klorid oldattal és 10 ml telített nátrium-klorid oldattal mossuk, majd nátrium-szulfáton szárítjuk. Szűrés és vákuumban végzett bepárlás (majd nagyvákuumban 32°C-on való melegítés) után 165 mg olajat kapunk, ennek körülbelül 40%-a a kívánt vegyűlet és 60%-a dinié til-formamid.
B/ /±/-/transz/-2-oxo-4-fenil-3- (/fenil-acetil/-amino)-l zetidinszulfonsav-káliumsó.
A /±/-/transz/-2-oxo-4-fenil-3- (/fenil-acetil/-amino)l-azetidinszulfonsav-/tetrabutil-ammónium/-só 1,5 ml acetonnal készített oldatát 41 mg (0,121 mmól) kálium-perfluor-bután-szulfonáttal elegyítjük. Az oldatot 12 ml dietil-éterrel hígítjuk üvegszerű kiválást kapunk amelyet dietil-éterrel eldörzsölve 43 mg szilárd anyaghoz jutunk, amelyben körülbelül 20%-nyi /tetrabutilammónium/-csoportot tartalmazó szennyezés van. A szilárd anyagot 50%-os vizes acetonban oldjuk, és 1 ml kálium-ciklusú Dowex 50W—X2 ioncserélő gyantán engedjük át. Az oldószer eltávolítása után kapott szilárd anyagot acetonnal és hexánnal mossuk, majd 60°C-on nagyvákuumban szárítjuk. így 15 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
Az analízis eredménye a Ci7H15N2O5SK összegképletre:
számított: C % 51,23, H % 3,80, N% 7,03, S% 8,05, K%9,81, mért: C % 50,44, H % 4,20, N % 7,01, S % 7,59,K % 9,40.
183. példa /±/-/transz//-3-£(/2-amino4-tiazolil/-a-/metoxi-imino/-acetil) -aminoJ-2-oxo-4-fenil-l -azetidinszulfonsavkáliumsó.
mg N-hidroxi-benztriazol-hidrát és 69 mg IZ112 -amino-4-tiazoli]/-a-/metoxi-imino/-ecetsav 0,3 ml dimetil-formamiddal készült oldatát argongáz alatt 70 mg dicikiohexil-karbodiiniiddel elegyítjük szobahőmérsékleten. A kapott elegyet 1 órát keverjük, hozzáadunk 75 mg szilárd /±/-/transz/-3-amino-2-oxo-4-fenil -1-azetidinszulfonsavat (lásd 181. példa), majd belecsepcgtetünk 0,05 ml trietil-amint. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 23 órát keverjük. A dimetil-formamidot nagyvákuumban 30°C-on eltávolítjuk, és a maradékot 2 ml acetonnal eldörzsöljük, majd szűrjük. A szú'röpogácsát 2x3 ml acetonnal mossuk, és 86 mg kálium-perfluor-butánszulfonátot adunk a szűrlethez. A szűrletet 10 ml dietil-éterrel hígítjuk, így gumiszerű szilárd anyagot kapunk, amelyet eldörzsölünk acetonnal, és hexánnal mossuk, így szárítás után 82 mg cím szerinti vegyületet kapunk szilárd anyagként.
Az analízis eredménye a Ci 5Hi4N5O6S2K összegképletre:
számított: C % 40,26, H % 3,16, N % 15,65, S % 14,33, K% 8,74 mért: C % 38,60, H % 3,19,N % 15,07, S% 13,87,K %7,5.
184. példa /cisz/-2-ox-4-fenil-(/fenil-acetil/-amino)-l -azetidinszulfonsav-káliumsó.
A/ N-benzilidén-/2,4-dimetoxi-benzil/-amin.
12,0 g /2,4-dimetoxi-benzil/-amin-hidrokloridot adunk 100 ml 1 n nátrium-hidroxid oldathoz, és az elegyet 125 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves réteget vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert eldesztillálva 10,2 g /2,4-dimetoxi-benzil/amint kapunk olajként. Az amint feloldjuk 150 ml benzolban, 6,47 g benzaldehidet és 0,6 g p-toluolszulfonsav-monohidrátot adunk hozzá. Az elegyet visszafolyató hűtő alatt forraljuk, a vizet Dean-Stark vízleválasztó feltéttel eltávolítjuk,a számított mennyiségű víz (1,1 ml) két óra alatt távozik. Az elegyet lehűtjük szobahőmérsékletre. További hűtésre a benzolos oldatból csapadék válik ki. A benzolt csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és 60 mi petroiétert adunk a maradékhoz. Olajos réteg válik le csapadékkal együtt. Az elegyhez 10 ml benzolt adunk, hogy a folyadékfázis homogén legyen, majd a csapadékot kiszűrjük. A szűrletet oldószermentesre pároljuk, így 14,2 g cím szerinti vegyületet kapunk olajként.
B/ /±/-/cisz/-3-azido-l-/2,4-dimetoxi-benz.il/4-fenil-2oxo-azetidin.
1,62 g α-azido-ecctsavat oldunk 25 ml diklór-metánban nitrogéngáz alatt. Ehhez az oldathoz 3,24 g trietil-amint adunk és 1,02 g (4,0 mmól) N-benzilidcn -/2,4-dimetoxi-bezil/-anünt 10 ml diklór-metánban oldva. A reakcióelegyet jeges fürdőben lehűtjük, és lassan hozzáadunk 3,36 g trifluor -ecetsav-anhidridet, az oldat sötétszínű lesz. Az elegyet jeges fürdőben 1 órát kevertetjük, utána szobahőmérsékletre melegítjük, és további 15 percig keverjük. Az oldatot utána 60 ml vízzel, 2x50 ml 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és 60 mi 1 n sósavoldattal mossuk. A szerves réteget vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert eldesztillálva 1,72 g nyersterméket kapunk sötétszínű gumiszerű anyagként. A gumiszerű anyagot néhányszor csontszénnel kezeljük, és a kapott barna elegyet 40 g szilikagélen kromatografáljuk petroléter : etil-acetát (1:1) eleggyel eluálva. Az egyesített frakciókat szárazjeges acetonos fürdőben gyorsan megfagyasztjuk, így kristályos anyagot kapunk. Ezt oltókristálynak használva a terméket petroléter/ etil-acetát elegyből átkristályosítjuk, így 817 mg cím szerinti vegyületet kapunk tűs kristályokként, amelyek szobahőmérsékletre melegítve megolvadnak.
Cl /±/-/cisz/-3-azido4-fenil-2-oxo-azetidin.
737 mg /±/-/cisz/-3-azido-l-/2,4-dimetoxi-benzil/4fenil-2-oxo-azetidint feloldunk 25 ml acetonitrilben, és az oldatot nitrogéngáz alatt 80—83°C-ra melegítjük. A kapott oldathoz 1 óra alatt hozzáadunk 943 ntg kálium-perszulfátot és 570 mg dikálium-hidrogénfoszfátot, mindkettőt 25 ml vízben oldva. Utána a reakcióelegyet még 7 órát melegítjük 80-83°C-on. Az elegyet lehűtjük, és a pH-t szilárd dikálium-hidrogénfoszfáttal 6 és 7 közé állítjuk. Az acetonitril nagyrészét csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a kapott elegyet 60 ml kloroformmal extraháljuk. A kJoroformos réteget 60 ml vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, és az oldószer eldesztillálása után
-411 nyerstermékként oJajat kapunk. A nyersterméket 40 g szilikagélen petroléter : etil-acetát 1:1 eleggyel eluálva kromatografáljuk. Az egyesített frakciókból kapott kristályos anyagot petroléter/etil-acetát elegybőí átkristályosítjuk, így 267 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
D/ /±/-/cisz/-3-azido4-fenil-2-oxo-l-azetidinszulfonsav/tetrabutil-ammónium/-só.
162 ni£ /±/-/cisz/-3-azido4-fenil-2-oxo-azetidint lehűtünk 0 C-ra nitrogéngáz alatt, és 3,5 ml körülbelül 0,5 mólos dimetil-formamidos dimetil-formamid/kéntrioxid komplexoldatot adunk hozzá cseppenként pipettával. A kapott világos oldatot 0°C-on 15 percig kevertetjük. Utána a reakcióelegyet 50 ml 0,5 mólos kálium-dihidrogén-foszfát oldatba Öntjük, és 3x50 ml diklór-metánnal mossuk. A vizes oldathoz 292 mg /tetrabutil-ammónium/-hidrogén-szulfátot adunk, és az elegyet 6x50 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített diklór-metános extraktumokat vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószer eldesztillálása után 272 mg cím szerinti vegyületet kapunk gumiszerű anyagként.
E/ /±/-/cisz/4-fenil-3- (/fenil-acetil/-amino)-2-oxo-1 azetidinszulfonsav-kálíumsó.
293 mg /±/-/cisz/-3-azido4-fenil-2-oxo-1 -azetidinszulfonsav-/tetrabutil-ammónium/-sót oldunk 4 ml etanolban, és 80 mg platina-oxid katalizátor mellett egy atmoszférán hidrogénezzük. A katalizátort 1 óra keverés után Millipore szűrőn Celit-tel kiszűrjük, kevés katalizátor-részecske átmegy a szűrőn, és feketévé teszi a szűrletet. Az etanolt csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a maradékot 4 ml dimetil-formamidban oldjuk. Hozzáadunk 81 mg N-hidroxi-benztriazol-monohidrátot, 78 mg fenil-ecetsavat és 117 mg diciklohexil-kabodiimidet, majd az elegyet körülbelül 16 órát keverjük nitorogéngáz alatt. A zagyot vákuumban bepároljuk, és 10 ml acetonnal eldörzsöljük. A kapott zagyot Millipore szűrőn Celit ágyon szűrjük, és a barna szűrletet 193 mg kálium-perfluor-butánszulfonáttal elegyítjük. 20 ml dietil-éter hozzáadására gumiszerű anyag válik ki. A folyadékot leöntjük, és a gumiszerű anyagot dimetil-éterrel mosuk. A gumiszerű anyagot 10 ml metanolban oldjuk. Dietil-éter hozzáadására kevés csapadék képződik. Az elegyet szűrjük, és a színes szűrletet még éterrel elegyítjük. A keletkező csapadékot kiszűrjük, és kétszer átkrístályosítjuk dietil-éter/metanol elegybőí. így 26 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
Az analízis eredményei a Ci7H15O5N2SKx2H2O összegképletre:
számított:C % 46,99, Η %4,41, N% 6,45, mért: C % 47,24, H% 4,19,N % 6,34.
] 85. példa /cisz,Z/-3- {(/2-amino4-tiazolil/-a-/metoxi-imino/acetilj-aminoj -4-fenil-2-oxo-l-azetidinszulfonsav-káliumső.
560 mg /cisz/4-fenil-3-(/fenil-acetil/-amino)-2-oxo1-azetidinszulfonsav-káliumsót (lásd 184. példa, 4 rész) oldunk 5 ml etanolban, és 110 mg platina-oxid katalizátorral hidrogénezzük egy atmoszféra nyomásnál. Egy óra keverés után a katalizátort Millipore szűrön Celittel kiszűrjük, a szűrőn átmenő katalizátorrészecskéktől a szőriét fekete lesz. Az etanolt csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a maradékot 4 ml dimetil-lormamidban oldjuk.Hozzáadunk 168 mg N hidroxi-benztriazolt, 221 mg /Z/-/2-amino4-tiazolil/-a/metoxi-imino/-ecetsavat és 227 mg diciklohexil-karbodiimidet, majd az elegyet körülbelül 16 órán át kevertetjük nitrogéngáz alatt. A zagyot vákuumban bepároljuk, és 15 ml acetonnal eldörzsöljük. A kapott zagyot Millipore szűrőn Celittel szűrjük, és a szűrletet 372 mg kálium-perfluor-butánszulfonáttal elegyítjük. Hozzáadunk 15 ml dietil-étert, erre gumiszerű anyag válik ki. A folyadékot leöntjük, és a gumit dietil-éterrel mossuk. A gumit 5 ml vízben oldjuk, és 150 ml HP—20-on vízzel eluálva kromatografáljuk. A 16-34. frakciókat egyesítjük, és liofilízálva 201 mg cím szerinti vegyületet kapunk szilárd anyagként.
Az analízis eredményei a Ci5Hi4O6NjS2Kx 1/2 H2C> összegképletre:
számított:C % 36,73,H % 3,49,N % 14,28,S % 13,07, K % 7,97 mért: C % 36,65, H % 3,00, N % 13,99, S % 13,48, K % 830.
186. példa /cisz/-3-amino4-/2-fenil-etenil/-2-oxo-1-azé ti dinszulfonsav.
A/ N-/3-fenil-2-propenilidén/-4-metoxi-anilin.
12,32 g p-anizidint oldunk 160 ml diklór-metánban, és 20 g vízmentes magnézium-szulfátot adunk hozzá. Az elegyet jeges fürdőben lehűtjük, és 13,22 g transz-fahéjaldehidet adunk hozzá. A reakcióelegyet nitrogéngáz alatt 2 órát keverjük, és utána szűrjük. A szűrletet bepárolva szilárd anyaghoz jutunk. A nyersterméket diklór-metán/petroléter elegybőí átkristályosítjuk. így 20,96 g cím szerinti vegyületet kapunk szilárd anyagként.
B/ /±/-/cisz/-3-azido4-/2-fenil-etenil/-l-/4-metoxi-fenil/ -2-oxo-azctidin.
24,26 g 2-azido-ecetsavat oldunk 100 ml diklórmetánban, és az oldatot jeges fürdőben lehűtjük. Ehhez az oldathoz 48,57 g trietil-amint és 14,24 gN /3fenil-2-propenilidén/4-metoxi-anilint adunk 250 ml diklcr-metánban oldva. A kapott oldathoz 50,41 g trifluor-ecetsavanhidridet adunk cseppenként egy óra alatt Egy óra jeges fürdőben végzett keverés után a reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegítjük, és körülbelül 16 órát keveijük. Az elegyet utána 250 ml diklór-metánnal hígítjuk, és 750 ml vízzel, 2x750 ml 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és 750 ml 1 n sósavoldattal mossuk. A szerves réteget vízmentes nátri ím-szulfáton szárítjuk, és az oldószer eldesztillálása után szilárd anyagot kapunk. A nyersterméket etil-acetátból átkristályosítva 11,39 g cím szerinti vegyületet kapunk.
C/ /±>'-/cisz/-3-azido4-/2-fenil-etenil/-2-oxo-azetidin.
10,22 g cérium/IV/-ammónium-nitrát 13 ml vízzel készült oldatához 0°C-on 15 perc alatt hozzáadjuk 1,99 g /±/-/cisz/-3-azido4-/2-fenil-etenil/-l-/4-metoxifenil/-2-oxo-azetidin 65 ml acetonitrillel készült oldatát (további 10 ml acetonitrilt használunk beöblítéshez). Az elegyet további 15 percig keverjük 0°C-on, 750 ml etil-acetáttal hígítjuk,6x600 ml vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószer eldesztillálása után olajat kapunk. A nyersterméket 90 g szilikagélen kromatografáljuk először 250 ml 30% etil-acetátot tartalmazó petroléterrel, majd 50% etil-acetátot tartalmazó petroléterrel eluálva. A 11— 16. frakciókat (50—50 ml) egyesítjük, és bepárolva 802 mg cím szerinti vegyületet kapunk olajként.
D/ /±/-/cisz/-3-azido4-/2-fenil-etenil/-2-oxo-l-azetidinszulfonsav-/tetrabutil-ammónium/-só.
-421
334 mg /±/-/cisz/-3-azido-4-/2-fenil-etenii/-2-oxoazetidínt oldunk 3 ml dimetil-formamidban, és 868 mg piridin/kén-trioxid komplexet adunk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékleten 40 órát kevertetjűk nítrogéngáz alatt, és utána 200 ml 0,5 mólos kálium-dihidrogén-foszfát oldatba öntjük, és 30 ml diklór-metánnal mossuk. A vizes olathoz 530 mg /tetrabutilammónium/-hidrogén-szulfátot adunk, és az elegyet 4x50 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesítettt szerves rétegeket 2x100 ml vízzel visszamossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert eldesztillálva 824 mg cím szerinti vegyületet kapunk gumiszerű anyagként.
E/ /±/-/cisz/-3-azido-4-/2-fenil-etenil/-2-oxo-l-azetidinszulfonsav.
300 mg /±/-/cisz/-3-azido-4-/2-fenil-etenil/-2-oxo-lazetidinszulfonsav-/tetrabutil-ammónium/-sót oldunk 4 ml tetrahidrofuránban, és gyorsan kevertetjűk. Az elegyhez 600 mg cinkport majd 0,8 ml 1 n kálium-dihidrogén-foszfát oldatot adunk. A reakcíóelegyet 45 °C-ra melegítjük, és 3 órát kevertetjűk ezen a hőmérsékleten. Utána az elegyet szűrjük, és a szúrletet 40 ml diklór-metán és 10 ml víz elegyéhez adjuk. A vizes réteget még 3x40 ml diklór-metánnal extraháljuk, és az egyesített diklór-metános rétegeket oldószermentesítve 256 mg habot kapunk. Ezt a nyersterméket kevés, körülbelül 30% acetont tartalmazó vizes elegyben oldjuk, és 7,5 ml kálium-ciklusú Dowex gyantára (0,7 mekv./ml.) öntve 40 ml vízzel eluáljuk. Az eluátumot bepárolva 151 mg habot kapunk, amelyet 2 ml vízben oldunk, és 1 n sósavoldattal pH 2-re savanyítjuk. Kevés acetonitril hozzáadásával oldjuk a csapadékot, és a kapott oldatot 15 ml HP-20 gyantát tartalmazó oszlopon 150 nú vízzel, majd 10% acetont tartalmazó vizes eleggyel eluálva kromatografáljuk. A 2—13. frakciókat (15-15 ml) egyesítjük, és bepárolva 101 mg cím szerinti vegyületet kapunk habként.
187. példa /±/-/cisz,Z/-3--£(/2-amino4-tiazlil/-a-/metoxi-imino/acetil)-aminoj-/2-fenil-etenil/-2oxo-l-azetidinszulfonsav-káliumsó.
mg /Z/-/2-amino4-tiazlil/-a-/metoxi-imino/-ecetsav és 51 mg N-hidroxi-benztriazol-monohidrát 2 ml dimetil-formamiddal készített oldatát 69 mg diciklohexil-karbodiimiddel elegyítjük. Áz elegyet szobahőmérsékleten 30 percig keveijük nitrogéngáz alatt. Hozzáadunk 90 mg /cisz/-3-amino-4-/2-fenil-etenil/-2oxo-1 -azetidinszulfonsavat (lásd 186. példa) és 34 mg trietil-amint, és az elegyet 20 órát keveijük nitrogéngáz alatt. A zagyot vákuumban bepároljuk,és 10 ml acetonnal eldörzsöljük. A zagyot szüljük, és a szűrletet 113 mg kálium-perfluor-butánszulfonáttal elegyítjük. 11 ígítjuk 30 ml dietil-éterrel, és a szilárd anyag kiszűrése után 169 mg terméket kapunk, amelyet kevés 10% acetonitrilt tartalmazó vízben oldunk, és 34 ml HP-20 gyantán először 150 ml vízzel majd 10% acetont tartalmazó vizes eleggyel eluálva kromatografáljuk. A 16-19. frakciókat (15—15 ml) egyesítjük, és az oldószer eldesztillálása után 110 mg cím szerinti vegyületet kapunk szilárd anyagként.
Az analízis eredménye a Ci7Hi6O6N5S2K x H2O összegképletre:
számított:C % 40,23,H % 3,57, N % 13,80, S %
12,63, K '% 7,70.
mért: C % 40,03, H % 3,05, N % 13,61, S % 12,31, K % 7,56.
188. példa /cisz/-3-amino-4-/metoxi-karbonil/-2-oxo-l-azetidinszulfonsav.
A/ (/4-metoxi-fenil/-arnino)-ecetsav-metil-észter.
Nitrogéngáz bevezetésére alkalmas csatlakozással és keverőbottal felszerelt, száraz, háromnyakú, 1 literes lombikba bemérünk 56,88 g magnézium-szulfátot, majd hozzáadjuk 19,43 g átkristályosított anizidin 250 ml diklór-metánnal készült oldatát. Lehűtjük 0° C-ra, utána 1,5 óra alatt hozzáadjuk 19,92g metil-glioxilát-hemiacetál 250 ml diklór-metánnal készült oldatát. További 20 percig kevertetjűk 0°C-on, utána a reakcíóelegyet gondosan megszűrjük, nárium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és vákuumban egynegyed térfogatra be pároljuk. Hozzáadunk 300 ml hexánt, és az oldatot betároljuk. Olajat kapunk, amely nagyvákuumban 5 C-on állva félig megszilárdul.
B/ /cisz/-3-/l ,3-dihidro-l ,3-dioxo2H-izoindol-2-il/-4/metoxi-karbonil/-2-oxo-l-/4-metoxi-fenil/-azetidin.
Egy keverővei, adagolótölcsérrel, adagolódugóval és nitrogénbevezetővel ellátott, száraz, háromnyakú, 500 ml-es lombikba betöltjük 21,09 g (/4-metoxi-fenil/-imino)-ecetsav-metil-észter 150 ml diklór-metánnal készített oldatát, és 0°C-ra hűljük. Cseppenként hozzáadunk .19,2 ml (0,14 mól) trietil-amint, majd 1 óra alatt 28,4 g /N-ftálimido/-acetil-klorid 150 ml diklór-metánnal készített oldatát. A kapott elegyet
I, 5 órát keverjük 0°C-on, és 2,5 liter diklór-metánnal hígítjuk. A szerves oldatot 2x500 ml 4,5 pH-jú kálium-dihidrogén-foszfát oldattal, 2x500 ml 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát oldatta), 500 ml telített nátrium-klorid oldattal mossuk, és nátrium-szulfáton szárítjuk. Szűrés és vákuumban végzett bepárlás után szilárd anyagot kapunk, amelyet etil-acetáttal, hideg acetonnal és hexánnal mosunk. így 18,65, g terméket kapunk.
Cl /cisz/-3-(/benziloxi-karbonil/-amino) -l-/4-metoxifeniI/-4-/mctoxi-karbonil/-2-oxo-azetidin.
Nitrogcnbevczetővel, keverővei és adagolódugóvaj ellátott, száraz, 500 ml-es lombikba 18,65 g /cisz/-3II, 3-dioxo-2H-izoindol-2-il/-1 -/4-me toxi-fenii/-4-/metoxi-karbonil/-2-oxo-azetidint és 325 ml diklór-metánt töltünk. A kapott szuszpenziót 30°C-ra hűtjük, és 3,52 ml metil-hidrazint adunk hozzá cseppenként. További 0,4 ml metil-hidrazint adunk hozzá, és az elegyet 10 percig keverjük. Ezt addig ismételjük, amíg összesen 7,7 ml (2,9 ekvivalens) metil-hidrazint adagoltunk be. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, 200 ml diklór-metánt adunk hozzá, és a rakcióelegyet ismét bepároljuk. Ezt a műveletsort még kétszer megismételjük, majd a kapott habot nagy vákuumban 20 percig szárítjuk. Újra oldjuk 225 ml diklór-metánban, és szobahőmérsékleten körülbelül 16 órát hagyjuk állni, mialatt jelentős mennyiségű szilárd anyag válik ki. Az elegyet nitrogéngáz alatt szüljük, a szűrletet nitrogéngáz atmoszférában 0 C-ra hűljük, és 17 ml diizopropil-etil-aminnal elegyítjük, majd 7 ml /klór-hangyasav/-benzil-észtert csepegtetünk bele. A reakcióelegyet 0°C-on 30 percig, majd szobahőmérsékleten 1,5 órát keverjük. Utána az elegyet 2x300 ml 4,5 pH-jú kálium-dihidrogén-foszfát pufferral, 2x300 ml 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és 300 ml telített nátrium-klorid oldattal mossuk, majd nátrium-szulfáton szárítjuk, és szüljük. Vákuumban bepároljuk, így habot kapunk, amelyből dietil-éterrel eldörzsölve 9,9 g cím szerinti vegyülethez jutunk szilárd anyagént.
-431
D/ /cisz/-3-(/benziloxi-karbonil/-amino) -4-/metoxi-karbonil/-2-oxo-l -azetidin.
8,59 g céTÍum/IV/-animónium-nitrát 60 ml acetonitril : víz (1.1) eleggyel készített oldatát 10 perc alatt elegyítjük 2 g /cisz/-3-(/benziloxi-karbonil/-amino) -1/4-metoxi-feniI/-4-/metoxi-karbonil/-2-oxo-azetidin 50 ml acetonitrillel készített szuszpenziójával. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten további 10 percig keverjük, majd 100 ml etil-acetáttal hígítjuk. Az elválasztott vizes réteget 3x40 ml etil-acetáttal mossuk, és az egyesített szerves extraktumokat 3x70 ml 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk. A lúgos mosófolyadékokat 50 ml etil-acetáttal visszaextraháljuk, és az egyesített szerves extraktumokat vizes nátriumszulfit oldatta], 100 ml 5%-os vizes nátrium-karbonát oldattal, 2x100 ml 5%-os nátrium-klorid oldattal, 2x50 ml telített nátrium-klorid oldattal mossuk, és Darco G-60 derító'szénnel 30 percig keverjük. Nátrium-szulfátot adunk hozzá, és az eíegyet szűrjük, majd vákuumban bepárolva olajat kapunk, amelyet éterrel eldörzsölünk, így 685 mg szilárd cím szerinti vegyülethez jutunk.
E/ /cisz/-3-(/benziloxi-karbonil/-aiTijno) -4-/nietoxi-karbonil/-2-oxo-l-azetidinszulfonsav-/tetrabutil-ammónium/-só.
100 mg /cisz/-3-(/benziloxi-karbonil/-amino) -4/metoxi-karbonil/-2-oxo-l -azetidin és 172 mg piridin/ kén-trioxid komplex 1 ml piridinnel készített elegyét argongáz alatt 3 órát keverjük 80°C-on. A reakcióelegyet 70 ml 5,5 pH-jú 0,5 mólos kálium-dilridrogénfoszfát oldatba öntjük, és 4x30 ml diklór-metánnal extraháljuk, amelyet eldobunk. A vizes rétegben 122 mg /tetrabutíl-ammónium/-liidrogén-szulfátot adunk, és utána 4x30 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves extraktumokat 8%-os nátrium-klorid oldattal mossuk, nátrim-szulfáton szárítjuk, és szűrjük. Vákuumban végzett bepárlás után 186 mg cím szerinti vegyületet kapunk viszkózus olajként.
F/ /cisz/-3-amino-4-/metoxi-karbonil/-2-oxo-l-azetidinszulfonsav.
186 mg /cisz/-3-(/benzi]oxi-karbonil/-amino) -4/metoxi-karbonil/-2-oxo-l-azetidinszulfonsav/-tetrabutíl-ammónium/-só 2 ml metanollal készült oldatát 95 mg 10%-os palládiumos csontszénen 1,5 órát hidrogénezzük 1 atmoszféra nyomáson. A katalizátort kiszűrjük, és diklór-metánnal leöblítjük. A szűrletet 97%-os hangyasavval elegyítjük, és —50°C-ra hűtjük (a kristályosodás megindulásához oltókristályt kell adni az elegyhez). Miután a kristályosodás megindult, az eíegyet 16 órán át hagyjuk 10°C-on állni. A kivált szilárd anyagot diklór-metánnal és hexánnal mossuk, és vákuumban szárítjuk. Így 50 mg cím szerinti vegyület cl kapunk.
189. példa /cisz/-3-{_(/2-amino4-tiazolil/-a-}(l-/difeni]-metoxikarbonil/-l-metil-etoxi)-iminoj-acetil)-amino}-4-/inetoxi-karbonil/-2-oxo-l-azetidinszulfonsav-káliumsó.
mg N-hidroxi-benztriazol-hidrát és 101 mg /2amino-4-tiazoli]/-a-£(l-/difenil-metoxi-karbonil/-l-meti)-etoxi)-iminoj-ecetsav 0,5 ml dimetil-formamiddal készített oldatát 45 mg szilárd diciklohexil-karbodiimiddel elegyítjük, és az eíegyet argongáz alatt 45 percig keverjük szobahőmérsékleten. Utána 45 mg szilárd /cisz/-3-ámino4-/nietoxi-karbonil/ -2-oxo-l-azetidinszulfonsavat (lásd 188. példa) adunk hozzá, majd 0,03 ml trietil-amint csepegtetünk bele. A reakcióelegyet körülbelül 16 órát keverjük szobahőmérsékleten, A dimetil-formamidot nagyvákuumban 30°C-on eltávolítjuk, és a maradékot acetonnai eldörzsöljük. A folyadékot 67 mg kálium-perfluor-butánszulfonáttal elegyítjük. Dietil-éterrel való hígításkor szilárd kiválás keletkezik, amejyet dietil-éterrel mosunk, és vákuumban szárítunk. így 93 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
190. példa /eisz/-3-(£-/2-ainino-4-tíazolil/-Q:-(/l -karboxí-l -metiletoxi/-imino)-acetil} -amino)-4- /metoxi-karbonil/-2oxo 1 -azetidinszulfonsav-dikáliumsó.
/cisz/-3-£(/2-amino4-tíazolil/-a-} (1 -/difenil-metoxikarbonil/-! -metil-etoxi)-iminoj -acetiI)-aminó}-4-/metoxi-karbonil/-2-oxo-l -azetidinszulfonsav-káliumsó 0,4 ml anizollal készített szuszpenzióját -12°C-on keverjük argongáz alatt, és hozzáadunk 0,9 ml hideg (-10 C-es) trifluor-ecetsavat. A reakcióelegyet 1,5 órát keverjük, utána 4 ml dietil-étert és 2 ml hexánt adunk hozzá, és a keletkezett zagyot 15 percig -10°C-on, majd 15 percig szobahőmérsékleten keverjük. A szilárd anyagot centrifugálással elkülönítjük, és dietiléteriel mossuk. Az anyag 0,5 ml hidegvízzel készített szuszpenziójának pH-ját 1 n kálium-hidroxid oldattal
6-ra állítjuk, és utána 30 ml HP—20 Ag-val töltött oszlopra öntjük. Vízzel történő eluálással 30 mg cím szerinti vegyületet kapunk bepárlás után (acetonitrilt adunk hozzá, és kétszer bepároljuk).
Az analízis eredménye a Cj4Hi 5K2N sO9S2 őszΓΡ számított: C % 31,15, H % 2,81, N % 12,98, mért: C % 29,08, H % 3,03, N % 12,19.
191, példa /S/-/transz/-3-amino4-etiníl-2-oxo-1-azetidjnszulfonsav.
A/ 2-;'trimetil-szilil/-etinil-magnézium-bromid.
Egy lánggal szárított 50 ml-res lombikot enyhe nitrogén-túlnyomás alatt tartunk, és beleadagolunk 20 ml vízmentes tetrahidrofuránt, 2,20 ml /trimetil-szilil/ -acetilént és 5,05 ml 3,06 mólos éteres metil-magnézium broinid oldatot. A rakcióelegyet 140 percig keverjük, így kapjuk a cím szerinti vegyületet.
B/ /S,-/transz/-2-oxo-3-(/trifenil-metil/-amíno)-4-(2-/trimetil szilil/-etinil)-azetidin,
Egy láng felett szárított, háromnyakú 250 ml-es lombikba bemérünk 6,00 g /S/-/cisz/-4-metilszulfonil2-oxc-3-((trifenil-metÜÍ-amino)-azetidint. A lombikot nitrogénnel öblítjük, és utána enyhe nitrogén túlnyomást tartunk fenn benne. Miután a lombik tartalmát szárazjég/izopropanol fürdővel lehűtöttük, gyors keverés közben pipettával cseppenként hozzáadunk 4,65 ml 3,06 mólos éteres metil-magnézium-bromid oldatot. Az A/részben készített 2-/trimetil-szilil/-etiníl-miígnézium-bromid olatot teflon csövön át enyhe ntirogén túlnyomás közben adagoljuk be (a reagenst tartalmazó lombikot 7 ml tetrahidrofuránnal beölítjük). Mikor az adagolás befejeződött, a hűtőfürdőt eltávolítjuk. 45 perc elteltével hozzáadjuk 3,5 g káliumhidrogén-szulfát 20 ml vízzel készült oldatát. A tetrahidrofurán nagyrészét rotációs bepárlón eltávolítjuk. A maradékot dietil-éterrel és vízzel átmossuk egy választórölcsérbe. A vizes réteget elválasztjuk, és kétszer extraháljuk dietil-éterrel. Az egyesített dietil-éteres rétegeket egyszer mossuk telített vizes nátrium-klorid oldattal, nátrium-szulfáton szárítjuk, és szűrjük. Az oldószer eltávolítása után kapott babot szilikagéllel
-441 töltött oszlopon kromatografáljuk. Az eluálást 2 liter diklór-metánnal, 1 liter 1% dietil-étert tartalmazó diklór-metánnal, 2 liter 2% dietil-étert tartalmazó diklórmetánnal és 1,5 liter 10% dietil-étert tartalmazó diklór-metánnal végezzük. Az 1. frakció = 1000 ml, a 2. és 3. frakció = 500 ml, a 4. frakciótól frakciónként 250 ml. A 2—8. frakciókból 1,30 g cím szerinti vegyületet kapunk, és a 12-19. frakciókból, 1,80 g megfelelő transz-izomert. A 9-11. frakció 1,19 g cisz- és transz-izomer keveréket tartalmaz.
Cl ÍS/-/transz/4-etinil-2-oxo-3-(/trifenil-metity-amino)azetidin,
2,97 g /S/-/transz/-2-oxo4-(2- /trimetil-szility-etinil) -3-(/trifeni]-metil/-amino)-azetidint oldunk 30 ml diklór-metánban, és 330 mg (20-25% vizet tartalmazó) /tetrabutil-ammónium/-fluoridot adunk hozzá. Az oldószert 20 perc múlva vákuumban eltávolítjuk. A maradékot etil-acetáttal és vízzel oldjuk. A szerves réteget elválasztjuk, és egyszer mossuk telített vizes nátrium-klorid oldattal, nátrium-szulfáton szárítjuk, és szüljük. Az oldószer eltávolítása után olajat kapunk, amelyet 15 percig keverünk 60 ml pentánnal. Így vákuumban való szárítás után 2,35 g cím szerinti vegyületet kapunk porként.
D/ /S/-/transz/-3-amino4-etinil-2-oxo-l-azetidinszulfonsav.
404 mg /S/-/transz/4-etinil-2-oxo-3-(/trifenil-metil/ -amino)-azetidint és 560 mg piridin/kén-trioxid komplexet mérünk be egy 25 ml-es lombikba. A lombikot nitrogénnel átöblítjük, 4,0 ml vízmentes piridint adunk hozzá, és az elegyet 3 órán át 80-85°C-on melegítjük, Utána a reakcióelegyet élénk keverés közben beleöntjük 4,0 ml tömény sósavoldat, 50 ml víz és 50 ml etil-acetát elegyébe. A pH-t nátrium-karbonáttal 3,15-re állítjuk. A vizes réteget elválasztjuk, és egyszer extraháljuk etil-acetáttal. Az egyesített szerves fázisokat egyszer mossuk telített nátrium-klorid oldattal, nátrium-szulfáton szárítjuk, és szűrjük. Az oldószer vákuumban való eltávolítása után kapott habot 10 ml diklór-metánnal oldjuk. Hozzáadunk 8 ml 98%-os hangysavat, és 15 perc múlva az eleget 4 ml-re bepároljuk, és 10 ml diklór-metánt adunk hozzá. A kivált szilárd anyagot az oldatban szuszpendáljuk,. Szűrés után 100 mg cím szerinti vegyületet kapunk szilárd anyagként, amely 180°C felett elszíneződés közben olvad.
192, példa £3S-(3a/Z/, 4/3)) -3-£(/2-amino4-tiazolil/-a-/metoxiimino/-ace tii)-aminoj -4-etinil-2-oxo-l -azetidinszulfonsav-káliumsó.
100 mg /Z/-/2-amino4-tiazolil/-a-/metoxi-imino/ecetsavat, 85 mg N-hidroxi-benztriazol-monohidrátot és 113 mg diciklohexil-karbodiímidet mérünk be egy 10 ml-es lombikba. A lombikot nitrogéngázzal öblítjük, és jeges vizes hűtőfürdőben hűtjük. Utána 0,6 ml dimetil-formamidot adunk hozzá, és az elegyet 10 percig keveijük, majd további 0,6 ml dimetil-formamidot adunk hozzá. A reakcióelegyhez 95 nigszilártf/S/-/transz/-3-amino4-etinil-2-oxo-l-,azetidinszulfonsavat (lásd 191. példa) adunk és 1,0 ml dimetil-formamidot, majd 56 pl trietil-amint, A hűtőfürdőt eltávolítjuk, és az elegyet 22 órát keveijük. A reakcióelegyhez 3 ml acetont adunk, és a kivált szilárd anyagot szűréssel eltávolítjuk, és még 4 ml acetonnal mossuk. Az összes oldószert eltávolítjuk vákuumban, és a maradékot 5 ml metanollal oldjuk, majd hozzáadunk 162 mg kálium-perfluor-butánszulfonátot, és feloldjuk. Állás közben szilárd aijyag válik ki, amelyet centrifugálissal elkülönítünk. így 68 mg cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja > 230°C.
193. példa /S/-3- {^(/2,5-diklór -feniltio/-acetil)-amino} -2-oxo-lazetidinszulfonsav-káliumsó.
100 mg 3-amino-2-oxo-1-azetidinszulfonsavat oldunk 2 ml vízmentes dimetil-formamid és 0,083 ml trietil-amin elegyében. Hozzáadunk 123 mg (0,602 mmól) /2,5-diklór-feniltio/-ecetsavat, 81 mgN-hidroxi -benztriazol-monohidrátot és 124 mg diciklohexil-karbodiimidet, majd a reakcióelegyet 2 órát keverjük szobahőmérsékleten és utána 2 napig 5°C-on. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékot vízzel oldjuk, Celiten át szüljük, és a szűrletet etil-acetáttal mossuk. A vizes réteget diklór-metánnal elegyítjük, 612 mg /tetrabutil-ammónium/-hidrogén-szulfátot adunk hozzá, a pH-t 1 n kálium-hidroxid oldattal 3-ra állítjuk, és összesen háromszoros diklór-metános extrakció után az egyesített extraktumokat nátriumszulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk, Így olajat kapunk, amelyet acetonban oldunk. Az oldatot hozzáadjuk 612 mg kálium-perfluor-butánszulfonát acetonos oldatához, mire a termék csapadékként kiválik. Kevés dietil-éter hozzáadása után a szilárd anyagot kiszűrjük, néhányszor mossuk, acetonnal, és szárítás után 206 mg port kapunk.
Az analízis eredményei a Ci iH9N2O5S2Cl2K számftotuC % 31,21,H % 2,14, N% 6,62,0% 16,75 mért: C % 27,90, H % 2,11, N % 5,84, Cl % 18,04.
194. példa /3S-/transz/-3-{(/2,5-diklór-feniltio/-aceti])-amino}4 -metil-2-oxo-l -azetidinszulfonsav-káliumsó.
250 mg73S-transz/-3-amino4-metil-2-oxo -1-azetidinszulfonsavat (lásd 139. példa) oldunk 2 ml dimetilformamid és 193 ul trietil-amin elegyében. Hozzáadunk 285 mg /2,5-diklór-feniltio/-ecetsavat, 213 mg N-hjdroxi-benztriazol-hidrátot és 287 mg diciklohexilkarbodiímidet. Szobahőmérsékleten körülbelül 16 órát keverjük, utána a reakcióelegyet szűrjük, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot vízben oldjuk, és szűrjük. A szűrletet etil-acetáttal mossuk, diklór-metánnal elegyítjük, és 4,2 mmól /tetrabutilammónium/-hidrogén-szulfátot adunk hozzá, összesen háromszori diklór-metános extrakció után az egyesített extraktumokat nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban eldesztilláljuk. így 920 mg olajat kapunk. Az olaj acetonos oldatához 946 mg kálium-perfluor-butánszulfonátot adunk acetonban oldva. Lassan szilárd anyag válik ki, ezt kiszűrjük, kétszer mossuk dietil-éterrel, és szárítás után 306 mg port kapunk. Az anyagot 100 ml HP-20 gyantával töltött oszlopon 20% acetonitril : 80% víz eleggyel eluálva kromatografáljuk. így a kívánt terméket kapjuk, amelyet bepárlás után víz : metanol eleggyel készített oldatának fokozatos bepárlásával kristályosítunk. A maradék acetonos eldörzsölésével 233 mg port kapunk, amelynek olvadáspontja 212—213°C (bomlás).
Az analízis eredménye a CJ2HuN20jCl2S2K n<!C7PQlfÁn1ptfP · számított: C %-32,95, H % 2,54, N % 6,41, Cl % 16,21,8% 14,66 mért: C % 32,91, H % 2,60, N % 6,42, Cl % 16,50, S% 13,77.
-451
195 — 196. példák
A 138. példa szerinti eljárást követve, de a /3S-cisz/ -3-amino4-metil-2-oxo-l -azetidinszulfonsavat /3Stransz/-3-anrino4-metil-2-oxo-l-azetidinszulfonsawal és a /Z/-/2-amino4-tiazolil/-a-/metoxi-imino/-ecetsavat az alábbi I. oszlopban felsorolt sawal helyettesítve a II. oszlopban felsorolt vegyületeket kapjuk.
I. oszlop
195. /R[-a- (/karbamoil-acetil-amino) 4-/hidroxi-fenil/-ecetsav
II. oszlop {3S-(3a/Rx/, 40)} -3-ü-(£(/karbamoil-acetil/-amino)-/4· hidroxi-fenil/-acetil} -amino)4-metil-2-oxo-1 -azetidinszulfonsav-káliumso.
I. oszlop
196. /R/-a-(/karbamoil-acetil/-amino)-fenil-ecetsav
II. oszlop {3S-(3a/Rx/, 40£}-3- (((/karbamoil-acetil/-amino)-fenilacetil}- -amino)4-metil-2-oxo-l -azetidinszulfonsav-káliumso, olvadáspont 187°C (bomlás).
197. példa (3S/RX/) -3-a-({(/karbamoil-acetil/-amino)-/4-hidroxi-fenil/-acetil} -amino)-2-oxo-l-azetidinszulfonsav-kálíumsó.
A 28. példában leírt eljárást követve, de a /Z/-/2amino4-tiazolil/-a- £ (2-/difenil-metoxi/-l ,1 -dimetil-2oxo-etoxi)-iminol -ecetsavat /R/-(/karbamoil-acetil/amino) -/4-hidröxi-feniI/-ecetsawal helyettesítve kapjuk a cím szerinti vegyületet, amelynek olvadáspontja 128°C (bomlás).
198. példa (3S/RX/) -3- (U2-amino4-tiazolil/-a- (£/2-furil-metil/-amino)-2-oxo-1 -imidazolidinil} -karbonil-amino)acetil -amino)-2-oxo-l -azetidinszulfonsav-káliumsó.
A 6. példa szerinti eljárást követve, de /amino-tiazolil/-ecetsav helyett /R/-/2-amino4-tiazolil/-a- (43-(/2furil-metil/-amino)-2-oxo-1 -imídazolidinilj- -karbonilamino)-ecetsavat használva kapjuk a cím szerinti vegyületet, amelynek olvadáspontja > 250°C.
Biológiai aktivitás.
Az alább leírt módszert használtuk a találmány szerinti 0-laktámok minimális inhibiciós koncentrációjának (az alábbiakban M.I.C.) meghatározására.
A vizsgált mikroorganizmusokat körülbelül 15—20 ml antibiotikum meghatározó tápoldatban (Difco) tenyésztettük a csövekben lévő táptalajt egy kacsnyi BHI (difco) agar lemezről vett mikroorganizmussal beoltva. A beoltott csöveket 37°C-on 18—20 órátinkubáltuk. A tenyészeteket milliliterenként 10’ telepképzésre képes egységet (CFU) tartalmazónak feltételeztük. A természetet 1:100 arányban hígítottuk, hogy végül 10* CFU végső inokulijm szintet kapjuk, ' a hígításokat Κ-ΚΛ tápoldattal végeztük.
A vizsgálandó vegyületeket a megfelelő oldószerben 1000>g/ml koncentrációban oldottuk. Kétszeres hígításokat készítettünk K-10 tápoldattal, így 1000 pg/mltől 0,5 pg/ml-ig terjedő koncentrációsorozatot kaptunk. Mindegyik hígításból 1,5-1,5 ml-t töltöttünk egy-egy négyszögletes Petri-csészébe, amelyekbe
13,5 ml K-10 agartxx adtunk. A végső koncentráció az agarban a 100 jug/ml-től 0,05 pg/ml-ig terjedő-tartományt fogja át. Csak agart tartalmazó kontroll lemezeket is készítettünk, és a vizsgált lemezek beoltása előtt és után oltottuk be ezeket a mikroorganizmusokat az egyes lemezek agarfelszínére Denley Multipoint Inokulator-ral (amely körülbelül 0,001 ml-t adagol a mikroorganizmusokból) oltottuk rá, így az agarfelszínen 10* CFU végső inokulum szintet értünk el.
A lemezeket 37 C-on 18 órát inkubáltuk, és meghatároztuk a minimális inhibiciós koncentráció (M.I. C.) értékeket. A M.I.C, a vegyület azon legalacsonyabb koncentrációja, amely gátolja a mikroorganizmus növekedését. , x A K-10 tápoldat élesztőt és húskivonatot tartal-
mazó alábbi összetételű tápoldat: Marhahúskivonat Élesztőkivonat Pepton Glükóz 1.5 g 3,0 g 6,0 g l,0g
Desztillált vízzel feltöltve 1 literre. xx A K-10 agar összetétele:
Marhahúskivonat 1,5 g
Élesztőkivonat 3,0 g
Pepton 6,0 g
Glükóz l,0g
Agar Desztillált vízzel feltöltve 1 literre. 15,0g
A következő táblázatok összesítve tartalmazzák a különböző mikroorganizmusok ellen alkalmazott találmány szerinti 0-IaktámokkaI kapott eredményeket. Az egyes mikroorganizmusok után következő szám a mikroorganizmus számát jelenti az E.R. Squibb and Sons Inc., Princeton, New Jersey gyűjteményben. A vonás /-/ a táblázatokban azt jelenti, hogy a vizsgált vegyület nem mutat semmilyen hatást az illető mikroorganizmussal szemben 100 jug/ml koncentrációnál. Az „n.v.” jelzés azt jelenti, hogy nem vizsgáltuk.
-46191.029
Mikroorganizmus Minimális inhibiciós koncentráció (M .1 ,C.) / pg/ml/
Példa száma
1 3 • 5 6 7 8 9 10
Staphylococcus aureus, 1276 1,6 6,3 1,6 12,5 3,1 6.3 3.1 3.1
Staphylococcus aureus, 2399 1.6 6.3 0.8 6.3 3.1 3.1 6.3 3.1
Staphylococcus aureus, 2400 3.1 3.1 1.6 12.5 6.3 6.3 6.3 6.3
Staphylococcus aureus, Streptococcus faecalis, 10165 12.5 3.1 6.3 25 12.5 12.5 25 12.5
9011 — — — — — 100 100
Streptococcus agalactiae, 9287 3.1 25 0.8 6.3 1.6 6.3 3.1 3.1
Micrococcus luteus, 2495 6.3 50 1.6 50 6.3 12.5 3.1 6.3
Escherichía coli, 8294 50 — — — —
Escheríchia coli, 10857 100 25 100 100 100 —
Escherichia coli, 10896 25 — -- 100 100 100 100 —
Escheríchia coli, 10909 25 — 50 100 100 50 —
Kiebsiella aerogenes, 10440 100 - - - - - 100 -
Klebsiella pneumoniae, 9527 100 — — — — — 100 —
Proteus mirabilis, 3855 — — — 100 100 — 50 —
Proteus rettgeri, 8479 25 100 — 12,5 100 50 50 —
Proteus vulgáris, 9416 — 25 — 100 — 100 100
Salmonella typhosa, 1195 50 — — 100 100 — 50
Shigella sonnei, 8449 50 — — — 100 — 100 —
Enterobacter cloacae, 8236 — — — — —
Enterobacter aerogenes, 10078 - — - — - — -
Citrobacter freundii, 9518 — — — — — —
Serratia marcescens. 9783 100 — — 50 100 50 — —
Pseudomonas aeruginösa, 9545 100 — — — 25 100 25 100
Pseudomonas aeruginösa, 8329 - — - - - - — -
Acinetobacter calcoaceticus , 8333 - - - 100 - - - -
Mikroorganizmus M.I.C. //ig/ml/
Példa száma
12 53 14 15 16 17 18
Staphylococcus aureus, 1276 12,5 25 12.5 100 3.1 12.5 50
Stapheylococcus aureus, 2399 6.3 25 6.3 50 6.3 12.5 50
Staphylococcus aureus, 2400 6.3 12.5 6.3 50 12.5 12.5 25
Staphylococcus aureus, 10165 — — — 50 12.5 12.5 50
Streptococcus faecalis, 9011 100 — 100 — — — —
Streptococcus agalactiae, 9287 1.6 12.5 1.6 12.5 6.3 6.3 50
Micrococcus luteus, 2495 1.6 25 0.8 50 25 25 100
Escherichia coli, 8294 0.4 25 0.4 — - - —
Escherichia coli, 10857 0.8 50 0.8 — — — —
Escherichia coli, 10896 1.6 50 3.1 — 100 100 —
Escherichia coli, 10909 0.4 25 0.2 — 100 100 —
Klebsiella aerogenes, 10440 0.4 25 0.4 - - - —
Klebsiella pneumoniae, 9527 0.1 12.5 0.2 - - —
Proteus mirabilis, 3855 0.2 12.5 0.1 100 — —
Proteus rettgeri, 8479 <0.05 16 <0.05 — 25 25 —
Proteus vulgáris, 9416 0.4 25 0.1 — 100 - —
Salmonella typhosa, 1195 0.1 12 5 <0.05 — 100 — —
Shigella sonnei, 8449 0.4 25 0.8 — — - —
Enterobacter cloacae, 8236 0.4 — 0.4 — — — —
Enterobacter aerogenes, 10078 0.8 100 0.8 — — — —
Citrobacter freundii, 9518 3.1 — 3.1 — — — —
Serratia marcescens, 9783 12.5 — 3.1 25 100 6.3 100
Pseudomonas aeruginösa, 9545 0.8 50 0.4 50 25 50 50
Pseudomonas aeruginösa, 8329 12.5 — 12.5 — — — 100
Acinetobacter calcoaceticus, , 8333 25 — 100 50 — 6.3 —
-471
191.029
Mikroorganizmus M.I.C. (pg/mlj
Példa száma
20 ' 21 '22 23 24 25 26
Staphylococcus aureus, 1276 25 3.1 12.5 50 50 6.3 1.6 1.6
Staphylococcus aureus, 2399 12.5 3.1 12.5100 50 6.3 1.6 1.6
Staphylococcus aureus, 2400 12.5 3.1 12.5100 50 3.1 1.6 3.1
Staphylococcus aureus, Streptococcus faecalis, 10165 12.5 6.3 100 100 100 6.3 25 25
9011 — — 100 - - — 50 50
Streptococcus agalactiae, 9287 12.5 3.1 1.6 12.5 50 3.1 0.1 0.8
Micrococcus luteus, 2495 50 6.3 6.3 50 — 12.5 0.8 3.1
Escherichia coli, 8294 — 25 0.8 - — 0.4 6.3
Escherichia coli, 10857 — 25 0.8100 — — <0.05 3.1
Escherichia coli, 10896 — 12.5 1.6100 — 100 . 0.2 25
Escherichia coli, 10909 6.3 0.8100 n.v. 100 <0.05 1.6
Klebsiella aerogenes, 10440 — 50 0.8 - — 0.4 6.3
Klebsiella pneumoniae, 9527 - 25 0.8 - — — <0.05 0.4
Proteus mirabilis, 3855 100 0.8 - — 0.2 0.4
Proteus rettgeri, 8479 — 12.5 <0.05 — — 100 0.4 0.4
Proteus vulgáris, 9416 — 50 1.6 - <0.05 0.2
Salmonella typhosa, 1195 — 50 0.8100 — <0.05 0.4
Shigella sonnei, Enterobacter cloacae, 8449 12.5 0.8100 — — 0.2 6.3
8236 — 100 1.6100 — — 0.4 6.3
Enteobacter aerogenes, 10078 0.8 - — — 0.8 25
Citrobacter freundii, 9518 — 50 6.3100 — 0.4 25
Serratia marcescens, 9783 25 50 50 100 100 100 0.8 50
Pseudomonas aeruginosa, 9545 25 25 3.1 6.3 — 50 0.4 0.4
Pseudomonas aeruginosa, 8329 50 — 25 100 — 3.1 12.5
Acinetobacter calcoaceticus, 8333 50 50 25 - — — 25 50
Mikroorganizmus M.I.C. / pg/ml/
Példa száma
27 28 29 30 31 32 33 35
Staphylococcus aureus, 1276 6.3 12.5 — 12.5 1.6 1.6 1.6 3.1
Staphylococcus aureus, 2399 12.5 25 — 12.5 3.1 0.8 1.6 3.1
Staphylococcus aureus, 2400 25 25 — 25 6.3 1.6 1.6 3.1
Staphylococcus aureus, Streptococcus faecalis, 10165 100 100 100 6.3 12.5 3.1 12.5
9011 — 25 — — — 100 —
Streptococcus agalactiae, 9287 3.1 0.4 12.5 0.4 1.6 0.4 0.2 0.4
Micrococcus luteus, 2495 12.5 3.1 25 12.5 6.3 1.6 0.8 1.6
Escherichia coli, 8294 100 12.5 0.4 12.5 — —
Escherichia coli, 10857 25 1.6 0.2 6.3 50 3.1 3.1 12.5
Escherichia coli, 10896 25 3.1 0.8 12.5 50 100 50 —
Escherichia coli, 10909 50 1.6 0.1 3.1 50 50 50 100
Klebsiella aerognes, 10440 — 25 0.4 12.5 — — — —
Klebsiella pneumoniae, 9527 50 1.6 <0.05 6.3 100 100 —
Proteus mirabilis, 3855 12.5 1.6 <0.05 6.3 100 100 100
Proteus rettgeri, 8479 6.3 0.2 <0.05 0.8 25 100 — —
Proteus vulgáris, 9416 25 1.6 0.1 12,5 100 6.3 3.1 12.5
Salmonella typhosa, 1195 25 0.8 . <0.05 3.1 50 — — 100
Shigella sonnei, Enterobacter cloacae, 8449 100 3.1 0.2 6.3 100 — —
8236 6.3 0.8 6.3 —
Enterobacter aerogenes, 10078 — 50 0.8 .12.5 — —
Citrobacter freundii, 9518 100 25 1.6 — —
Serratia marcescens, 9783 — 12.5 0.8 50 — —. — —
Pseudomonas aeruginosa, 9545 12.5 3.1 0.8 12.5 25 12.5 12.5 25
Pseudomonas aeruginosa, 8329 — 50 3.1 50 —
Acinetobacter calcoaceticus, 8333 — — 100 — — — —
4K
-481
191.029
Mikroorganizmus M J.C. I/íg/nű/
Példa száma
36 37 39 40 41 42 43 44
Staphylococcus aureus. 1276 6.3 6.3 0.8 3.1 1.6 6.3 25 3.1
Staphylococcus aureus, 2399 6.3 6.3 0.8 3.1 1.6 6.3 12.5 3.1
Staphylococcus aureus, 2400 3.1 1.6 0.8 3.1 1.6 12.5 12.5 6.3
Stapheylococcus aureus, 10165 50 100 3.1 6.3 3.1 100 100 25
Streptococcus faecalis, 9011 - — 50 100 - - - 100
Streptococcus agalactiae, 9287 0.4 0.4 0.4 0.8 1.6 1.6 3.1 1.6
Micrococcus luteus, 2495 6.3 1.6 0.8 1.6 3.1 6.3 12.5 3.1
Escherichia coli, 8294 __ 1.6 50 3.1
Escherichia coli, 10857 50 12.5 0.2 50 100 25 3.1
Escherichia coli, 10896 — 100 1.6 — 50 25 6.3
Escherichia coli, 10909 — 0.2 100 50 25 1.6
Klebsiella aerogenes, 10440 — __ — 0.8 — — 50 6.3
Klebsiella pneumoniae, 9527 — — — 0.4 — — 25 3.1
Proteus mirabilis, 3855 — 0.05 50 100 25 3.1
Proteus rettgeri, 8479 — 100 0.5 6.3 50 25 1.6
Proteus vulgáris, 9416 100 25 0.5 50 50 3.1
Salmonella typhosa, 1195 — — 0.5 100 100 25 1.6
Shigella sonnei, 8449 — — 0.4 100 100 25 3.1
Enterobacter cloacae, 8236 — — 0.8 — 100 50 12.5
Enterobacter aerogenes, 10078 — - — 1.6 — - 50 6.3
Citrobacter freunddi, 9518 — — 1.6 — — 50 25
Serratia marcescens, 9783 — — 1.6 50 100 50 25
Pseudomonas aeruginösa, 9545 — 100 12.5 0.2 100 50 12.5 3.1
Pseudomonas aeruginösa, 8329 — 6.3 — 100
Acinetobacter calcoaceticus, , 8333 — — — 25 — — 100 —
Mikroorganizmus M.J.C. / pg/ml/
Példa száma
45 46 48 50 51 52 53 54
Staphylococcus aureus, 1276 1.6 100 12.5 12.5 12.5 50 12.5 3.1
Staphylococcus aureus, 2399 1.6 100 12.5 25 25 50 12.5 3.1
Staphylococcus aureus, 2400 1.6 100 12.5 25 50 100 12.5 6.3
Staphylococcus aureus, Streptococcus faecalis, 10165 25 100 25 25 50 100 100 100
9011 — — — — - — 100
Streptococcus agalactiae, 9287 1.6 50 6.3 12.5 6.3 25 3.1 1.6
Micrococcus luteus, 2495 1.6 50 3.1 6.3 1.6 12.5 6.3 1.6
Escherichia coli, 8294 0.8 — 50 — 100 12.5 6.3
Escherichia coli, 10857 0.4 50 100 100 100 12.5 6.3
Escherichia coli, 10896 0.8 100 25 — 25 12/5 6.3
Escherichia coli, 10909 0.2 n.v. 12.5 100 25 12.5 3.1
Klebsiella aerogenes, 10440 1.6 — 100 — — 100 25 6.3
Klebsiella pneumoniae, 9527 0.05 — 50 — — 50 12.5 6.3
Proteus mirabilis, 3855 0.1 — 100 — — 12.5 3.1
Proteus rettgeri, 8479 0.1 — 50 100 100 12.5 3.1
Proteus vulgáris, 9416 0.05 — — 100 — 25 6.3
Salmonella typhosa, 1195 0.1 — 50 — 100 6.3 1.6
Shigella sonnei, 8449 0.4 — 50 — — 100 12.5 3.1
Enterobacter cloacae, 8236 0.8 100 — — 50 25 25
Enterobacter aerogenes, 10078 1.6 — — — — 100 50 12.5
Citrobacter freundii, 9518 1.6 100 100 — — 50 50 25
Serratia marcescens, 9783 3.1 100 100 — — 50 25 25
Pseudomonas aeruginösa, 9545 0.4 12.5 — 50 100 50 12.5 6.3
Pseudomonas aeruginösa, 8329 3.1 — — — — 100
Acinetobacter calcoaceticus , 8333 12.5 100 - - - 100 - -
-491
191.029
Mikroorganizmus
MJ.C./pg/ml
Példa száma
55 56 J7 58 59 60 61 62
Staphylococcus aureus, 1276 6.3 12.5 25 0.8 12.5 1.6 3.1 3.1
Staphylococcus aureus, 2399 6.3 12.5 25 0.8 6.3 1.6 1.6 1.6
Staphylococcus aureus, 2400 12.5 12.5 50 1.6 6.3 3.1 3.1 3.1
Staphylococcus aureus, 10165 50 — 100 12.5 25 50 50 50
Streptococcus faecalis, 9011 — — 100 50 — 100 100 50
Streptococcus agalactiae, 9287 3.1 12.5 6.3 0.8 1.6 0.2 0.2 0.4
Micrococcus luteus, 2495 12.5 6.3 25 1.6 3.1 0.4 0.8 1.6
Escherichia coli, 8294 50 — 0.8 1.6 0.8 1.6 6.3
Escherichia coli, 10857 25 — — <0.05 1.6 <0.05 <0.05 0.4
Escherichia coli, 10896 100 100 — 0.2 6.3 0.2 0.2 3.1
Escherichia coli, 10909 25 100 _ 0.1 0.8 0.1 . 0.1 1.6
Klebsiella aerogenes, 10440 100 — 0.8 3.1 0.8 1.6 12.5
Klebsiella pneumoniae, 9527, 50 — 0.1 0.8 0.2 0.2 1.6
Proteus mirabilis, 3855 25 100 — 0.1 1.6 1.6 0.8 0.8
Proteus rettgeri, 8479 25 50 100 0.1 0.1 3.1 1.6 0.8
Proteus vulgáris, 9416 25 — . — <0.05 3.1 0.2 <0.05 0.1
Salmonella typhosa, 1195 12.5 100 — 0.1 0.8 0.8 0.4 1.6
Shigella sonnei, Enterobacter cloacae, 8449 50 100 — 0.4 1.6 0.4 0.4 3.1
8236 100 — — 0.8 3.1 1.6 0.8 6.3
Enterobacter aerogenes, 10078 100 — — 1.6 3.1 3.1 3.1 12.5
Citrobacter freundii 9518 — — — 1.6 25 0.4 0.4 6.3
Serratia marcescens, 9783 — 50 — 1.6 25 1.6 1.6 25
Pseudomonas aeruginosa, 9545 12.5 50 50 0.8 6.3 0.4 0.2 3.1
Pseudomonas aeruginosa, 8329 — — — 12.5 — 6.3 6.3 100
Acinetobacter calcoaceticus , 8333 - - 100 25 100 6.3 25 -
Mikroorganizmus M.I.C. 1 pg/ml/ Példa száma
63 64 65 66 67 68 69 70
Staphylococcus aureus, 1276 6.3 3.1 100 25 25 50 3.1 —
Staphylococcus aureus, 2399 6.3 6.3 — 25 12.5 50 3.1 100
Staphylococcus aureus, 2400 12.5 12.5 — 25 12.5 50 3.1 100
Staphylococcus aureus, Streptococcus faecalis, 10165 12.5 12.5 — — — _ 50 —
9011 — — — — 25 25 —
Streptococcus agalactiae, 9287 6.3 6.3 50 3.1 1.6 12.5 0.1 25
Micrococcus luteus, 2495 50 12.5 — 0.8 0.4 25 0.1 100
Escherichia coli, 8294 — — 12.5 12.5 1.6 12.5 1.6
Escherichia coli, 10857 — 100 1.6 1.6 1.6 0.8 1.6
Escherichia coli, 10896 — 100 — 12.5 6.3 6.3 12.5 3.1
Escherichia coli, 10909 10Ö — 3.1 1.6 0.8 1.6 0.4
Klebsiella aerogenes, 10440 — — — 12.5 6.3 1.6 25 1.6
Klebsiella pneumoniae, 9527 — — 3.1 1.6 0.4 6.3 0.8
Proteus mirabilis, 3855 — — — 0.8 0.4 0.4 1.6 1.6
Proteus rettgeri, 8479 — 100 100 0.2 0.2 <0.05 0.2 <0.05
Proteus vulgáris, 9416 — 0.1 0.2 0.8 0.4 0.8
Salmonella typhosa, 1195 100 — 3.1 0.2 0.2 3.1 0.4
Shigella sonnei, Enterobacter cloacae, 8449 — 100 — 12.5 6.3 1.6 6.3 0.8
8236 • — — — 12.5 6.3 0.8 12.5 0.8
Enterobacter aerogenes, 10078 — — — 25 12.5 1.6 25 1.6
Citrobacter freundii, 9518 — — 12.5 6.3 25 12.5 1.6
Serratia marcescens, 9783 100 100 100 12.5 6.3 12.5 1.6
Pseudomonas aeruginosa, 9545 100 12.5 6.3 25 6.3 3.1 1.6 1.6
Pseudomonas aeruginosa, 8329 — — — — 100 50 100 12.5
Acinetobacter calocoacetic us,8333 - - - - - - - -
-501
191.029
Mikroorganizmus M.I.C. / pg/ml/
Példa száma
71 72 73 74 76 77 78 79
Staphylococcus aureus, 1276 3.1 12.5 6.3 12.5 6.3 — — 25
Staphylococcus aureus, 2399 3.1 12.5 6.3 25 6.3 — — 25
Staphylococcus aureus, 2400 3.1 12.5 12.5 25 6.3 - — 12.5
Staphylococcus aureus, Streptococcus faecalis, 10165 50 50 12.5 50 12,5 - — —
9011 50 100 — — — — 100
Streptococcus agalactiae, 9287 1.6 3.1 3.1 12.5 3.1 — — 3.1
Micrococcus luteus', 2495 3.1 6.3 6.3 3.1 0.8 — 50 1.6
Escherichia coli, 8294 25 0.8 25 25 3.1 50 25 1.6
Escherichia coli, 10857 3.1 1.6 25 25 3.1 100 12.5 0.4
Escherichia coli, 10896 25 3.1 12.5 25 1.6 25 6.3 1.6
Escherichia coli, 10909 12.5 0.8 . 12.5 12.5 0.8 25 6.3 0.4
Klebsiella aerogenes, 10440 50 1.6 25 50 3.1 100 25 3.1
Klebsiella pneumoniae, 9527 12.5 0.8 25 25 1.6 50 25 0.8
Proteus mirabilis, 3855 12.5 1.6 12.5 50 3.1 25 25 0.2
Proteus rettgeri, 8479 1.6 0.1 1.6 50 3.1 50 25 <0.05
Proteus vulgáris, 9416 3.1 1.6 25 100 3.1 50 50 0.2
Salmonella typhosa, 1195 12.5 0.8 25 25 1.6 50 25 0.2
Shigella sonnei, Enterobacter cloacae, 8449 25 0.8 12.5 25 0.8 25 12.5 1.6
8236 50 0.8 25 100 12.5 25 12.5 1.6
Enterobacter aerogenes, 10078 100 1.6 25 100 6.3 100 25 6.3
Citrobacter freundii, 9518 50 12.5 25 50 25 25 12.5 3.1
Serratia marcescens, 9783 100 25 25 50 6.3 50 25 3.1
Pseudomonas aeruginosa, 9545 12.5 6.3 25 50 12.5 6.3 6.3 3.1
Pseudomonas aeruginosa, 8329 — 50 100 — 100 50 25 25
Acinetobacter calcoaceticus , 8333 - 100 50 - 12.5 - - -
Mikroorganizmus M.I.C. /pg/ml/ Példa száma
88 89 90 91 92 93 94
Staphylococcus aureus, 1276 12.5 25 12.5 3.1 50 100
Staphylococcus aureus, 2399 12.5 25 25 3.1 — 50 100
Staphylococcus aureus, 2400 12.5 50 25 6.3 - 50 100
Staphylococcus aureus, 10165 50 50 100 25 — 50 —
Streptococcus faecalis, 90 n — — — 100 — —
Streptococcus agalactiae, 9287 12.5 12.5 12.5 0.8 — 25 3.1
Micrococcus luteus, 2495 0.8 0.4 12.5 1.6 100 25 3.1
Eschericihia coli, 8294 — 12.5 — — 100
Escherichia coli, 10857 12.5 12.5 0.8 50 — 25
Escherichia coli, 10896 50 50 6.3 — — — 25
Escherichia coli, 10909 100 50 1.6 — — — 25
Klebsiella aerogenes, 10440 — 12.5 — - — 100
Klebisella pneumoniae, 9527 100 100 1.6 — — — 100
Proteus mirabilis, 3855 100 100 6.25 — — — 25
Proteus rettgeri, 8479 50 50 3.1 — 100 3.1
Proteus vulgáris, 9416 100 50 0.1 100 — - 50
Salmonella typhosa, 1195 100 50 1.6 — — 50
Shigella sonnei, 8449 — 3.1 — — — 50
Enterobacter cloacae, 8236 — 6.3 — — — —
Enterobacter aerogenes, 10078 — 12.5 — — —
Citrobacter freundii, 9518 — — 12.5 — — —
Serratia marcescens, 9783 — — 6.3 — — 100
Pseudomonas aeruginosa, 9545 25 25 3.1 100 — 25 —
Pseudomonas aeruginosa, 8329 - — 50 — — - - — ·
Acinetobacter calcoaceticus , 8333 - - - - - - -
-511 »01.029
Mikroorganizmus
M.I.C. / pg/rril/
Példa száma
95 96 • 97 98 99 100 101
Staphylococcus aureus, 1276 50 - 6.3 100 100 50 25
Staphylococcus aureus, 2399 50 — 6.3 50 100 50 25
Staphylococcus aureus, 2400 50 — 12.5 50 100 50 50
Staphylococcus aureus. 10165 100 25 100 - 100 100
Streptococcus faecalis, 9011 — — — — — — —
Streptococcus agalactiae, 9287 6.3 12.5 1.6 100 100 25 12.5
Micrococcus luteus, 2495 6.3 6.3 1.6 — 100 25 50
Escherichia coli, 8294 25 — 6.3 — — 100 100
Escherichia coli, 10857 25 100 0.2 — — 50 50
Escherichia coli, 10896 12.5 50 1.6 — 50 100
Escherichia coli, 10909 6.3 50 0.8 — — 25 ' 50
Klebsiella aerogenes, 10440 50 — 6.3 — - 100 —
Klebsiella pneumoniae 9527 50 - 1.6 — . — 100 100
Proteus mirabilis, 3855 50 100 3.1 — — 100 —
Proteus rettgeri, 8479 25 100 6.3 — — 50 100
Proteus vulgáris, 9416 50 — 0.05 — — 100 —
Salmonella typhosa, 1195 50 — 1.6 — 50 100
Shigella sonnei, Enterobacter cloacae, 8449 12.5 50 3.1 — — 50 100
8236 50 50 6.3 — — - —
Enterobacter aerogenes, 10078 50 100 12.5 — — - —
Citrobacter freundii, 9518 50 50 3.1 — — 100 —
Serratia marcescens, 9783 25 50 12.5 — — 50 —
Pseudomonas aeruginosa, 9545 50 50 6.3 - — 50 —
Pseudomonas aeruginosa, 8329 - - 100 — - — —
Acinetobacter calcoaceticus 8333 50 50 - ~~~ -
Mikroorganizmus M.l.C. / pg/ml/
Példa száma
102 103 104 105 106 107 108
Staphylococcus aureus, 1276 100 — 12.5 3.1 12.5 3.1 1.6
Staphylococcus aureus, 2399 100 6.3 3.1 6.3 1.6 3.1
Staphylococcus aureus, 2400 50 — 6.3 3.1 12.5 1.6 3.1
Staphylococcus aureus, Streptococcus faecalis, 10165 — — 50 50 50 50 25
9011 — — 50 100 — — 50
Streptococcus agalactiae, 9287 3.1 50 1.6 1.6 0.8 0.8 0.8
Micrococcus luteus, 2495 3.1 12.5 1.6 3.1 12.5 3.1 0.8
Escherichia coli, 8294 0.1 0.4 6.3 0.4 0.8 3.1 0.8
Escherichia coli, 10857 <0.05 <0.05 0.2 0.1 0.1 0.1 <0.05
Escherichia coli, 10896 0.1 0.2 6.3 0.8 1.6 1.6 0.2
Escherichia coli, 10909 <0.05 <0.05 1.6 0.1 0.2 0.4 0.1
Klebsiella aerogenes, 10440 0.2 0.4 25 0.4 0.8 3.1 0.8
Klebsiella pneumoniae 9527 0.1 <0.05 3.1 0.1 0.2 0.4 0.05
Proteus mirabilis, 3855 0.1 <0.05 1.6 0.1 0.1 0.4 0.2
Proteus rettgeri, 8479 <0.05 <0.05 0.2 <0.05 <0.05 0.1 <0.05
Proteus vulgáris, 9416 <0.05 <0.05 0.8 <0.05 <0.05 0.1 <0.05
Salmonella typhosa, 1195 <0.05 <0.05 0.8 0.1 0.1 0.4 0.1
Shigella sonnei, Enterobacter cloacae, 8449 0.1 0.2 3.1 0.4 0.4 0.8 0.4
8236 0.2 0.4 6.3 0.8 0.8 1.6 1.6
Enterobacter aerogenes, 10078 0.4 0.4 25 0.8 1.6 6.3 1.6
Citrobacter freundii 9518 0.1 0.4 12.5 1.6 6.3 3.1 0.8
Serratia marcescens, 9783 0.8 0.2 12.5 3.1 12.5 6.3 1.6
Pseudomonas aeruginosa, 9545 0.8 0.8 3.1 0.2 0.8 0.2 0.8
Pseudomonas aeruginosa, 8329 100 3.1 50 3.1 12.5 12.5 12.5
Acinetobacter calcoaceticus, , 8333 12.5 100 - 25 50 25 50
-521
191.029
Mikroorganizmus M.I.C. f pgjmlj
Példa száma
109 110 111 112 113 114 115
Staphylococcus aureus, 1276 12.5 1.6 1.6 1.6 3.1 12.5 1.6
Staphylococcus aureus, 2399 12.5 1.6 1.6 1.6 3.1 12.5 0.8
Staphylococcus aureus, 2400 6.3 1.6 3.1 1.6 3.1 6.3 0.8
Staphylococcus aureus, Streptococcus faecalis, 10165 100 12.5 25 50 6.3 25 3.1
9011 50 25 50 100 50 50 100
Streptococcus agalactiae, 9287 1.6 0.4 0.2 0.1 0.4 0.8 0.8
Micrococcus luteus, 2495 0.8 0.4 0.8 0.8 0.8 0.2 3.1
Escherichia coli, 8294 0.8 12.5 6.3 0.8 25 1.6
Escherichia coli, 10857 0.2 0.2 <0.05 <0.05 0.4 0.2 6.3
Escherichia coli, 10896 0.8 6.3 1.6 0.2 12.5 0.8 —
Escherichia coli, 10909 0.2 3.1 0.8 0.1 6.3 0.4
Klebsiella aerogenes, 10440 1.6 25 6.3 1.6 25 3.1 —
Klebsiella pneumoniae 9527 0.2 6.3 1.6 0.2 6.3 1.6 100
Proteus mirabilis, 3855 0.2 1.6 1.6 0.4 6.3 0.4 —
Proteus rettgeri, 8479 <0.05 0.4 3.1 0.8 0.4 <0.05 100
Proteus vulgáris, 9416 0.2 0.4 0.4 <0.05 1.6 <0.05 6.3
Salmonella typhosa, 1195 0.1 6.3 3.1 0.4 3.1 0.4
Shigella sonnei, Enterobacter cloacae, 8449 0.8 12.5 3.1 0.4 12.5 1.6
8236 1.6 25 6.3 1.6 25 3.1
Enterobacter aerogenes, 10078 3.1 25 12.5 3.1 25 6.3 —
Citrobacter freundii, 9518 1.6 12.5 3.1 0.8 25 6.3 —
Serratia marcescens, 9783 12.5 25 6.3 3.1 25 6.3
Pseudomonas aeruginosa, 9545 0.4 0.8 0.8 0.8 3.1 0.8 12.5
Pseudomonas aeruginosa, 8329 12.5 25 12.5 25 100 25
Acinetobacter calcoaceticus 8333 100 — 25 25 — — —
Mikroorganizmus M.I.C. / pg/inl/
Példa száma
116 ; 17 118 119 120 121 122
Staphylococcus aureus, 1276 6.3 3.1 1.6 6.3 3.1 25 0.8
Staphylococcus aureus, 2399 6.3 3.1 1.6 6.3 3.1 25 1.6
Staphylococcus aureus, 2400 6.3 6.3 3.1 3.1 3.1 12.5 3.1
Staphylococcus aureus, 10165 12.5 25 12.5 100 100 100 6.3
Streptococcus faecalis, 9011 — 50 100 100 100 — -
Streptococcus agalactiae, 9287 3.1 0.2 0.4 <0.05 <0.05 3.1 0.8
Micrococcus luteus, 2495 12.5 ? .6 3.1 0.8 0.8 6.3 0.4
Escherichia coli, 8294 100 3.1 12.5 0.2 3.1 3.1 6.3
Escherichia coli, 10857 50 <0.05 0.1 <0.05 <0.05 1.6 <0.05
Escherichia coli, 10896 50 0.8 1.6 0.2 0.8 3.1 1.6
Escherichia coli, 10909 50 0.2 0.8 <0.05 0.2 1.6 0.4
Klebsiella aerogenes, 10440 100 3.1 12.5 0.4 6.3 6.3 6.3
Klebisella pneumoniae, 9527 100 :.6 6.3 0.1 0.8 3.1 0.2
Proteus mirabilis, 3855 100 0.8 3.1 0.4 3.1 3.1 1.6
Proteus rettgeri, 8479 25 ’.6 6.3 0.2 3.1 0.2 0.8
Proteus vulgáris, 9416 100 <0.05 0.2 <0.05 0.1 3.1 <0.05
Salmonella typhosa, 1195 100 1.6 6.3 0.2 1.6 1.6 0.8
Shigella sonnei, 8449 100 1.6 6.3 0.2 1.6 3.1 1.6
Enterobacter cloacae, 8236 100 3.1 6.3 0.8 3.1 6.3 3.1
Enterobacter aerogenes, 10078 — 6.3 25 0.8 6.3 12.5 12.5
Citrobacterr freundii, 9518 — 1.6 6.3 0.4 1.6 50 3.1
Serratia marcescens, 9783 12.5 1.6 12.5 0.8 6.3 25 6.3
Pseudomonas aeruginosa. 9545 12.5 6.3 1.6 0.4 0.2 6.3 3.1
Pseudomonas aeruginosa, 8329 — 100 50 6.3 3.1 100 25
Acinetobacter calcoaceticus, , 8333 50 100 25 50 6.3 100 25
-531
191.029
Mikroorganizmus
M.I.C. / pg/ml/
Példa száma
123 124 125 126 127 128 129
Staphylococcus aureus, 1276 3.1 12.5 6.3 3.1 3.1 0.8 50
Staphylococcus aureus, 2399 3.1 12.5 6.3 3.1 3.1 3.1 25
Staphylococcus aureus, 2400 6.3 12.5 6.3 3.1 3.1 6.3 12.5
Staphylococcus aureus, Streptococcus faecalis, 10165 25 25 50 25 25 50 50
9011 - - 100 100 100 50 50
Streptococcus agalactiae, 9287 1.6 0.8 0.4 0.8 1.6 0.8 1.6
Micrococcus luteus, 2495 1.6 3.1 3.1 3.1 6.3 3.1 0.8
Escherichia coli, 8294 1.6 25 6.3 12.5 — 25 0.4
Escherichia coli, 10857 <0.05 6.3 0.1 0.4 25 0.2 0.2
Escherichia coli, 10896 0.4 12.5 3.1 6.3 — 6.3 0.8
Escherichia coli, 10909 0.1 12.5 0.8 1.6 — 1.6 0.1
Klebisella aerogenes, 10440 1.6 25 12.5 25 — 50 0.8
Klebisella pneumoniae, 9527 0.2 25 0.8 6.3 — 3.1 0.2 :
Proteus mirabilis, 3855 0.2 6.3 0.4 3.1 — 12.5 <0.05
Proteus rettgeri, 8479 <0.05 1.6 1.6 3.1 — 12.5 0.05
Proteus vulgáris, 9416 <0.05 3.1 <0.05 0.2 25 0.8 0.2
Salmonella typhosa, 1195 0.2 6.3 3.1 6.3 — 12.5 <0.05
ShigeLla sonnei, 8449 0.4 12.5 3.1 6.3 — 12.5 0.4
Enterobacter cíoacae, 8236 0.8 100 12.5 12.5 - 12.5 0.4
Enterobacter aerogenes, 10078 3.1 100 50 50 50 0.8
Citrobacter freundii, 9518 0.8 100 12.5 25 — 12.5 1.6
Serratia marcescens, 9783 1.6 25 12.5 25 — 25 3.1
Pseudomonas aeruginosa, 9545 0.8 25 12.5 1.6 25 3.1 0.4
Pseudomonas aeruginosa, 8329 6.3 — 12.5 25 — 100 12.5
Acinetobacter calcoaceticus, 8333 50 - 50 - -
Mikroorganizmus M.I.C. 1 pg/m!/ Példa száma
130 131 132 133 134 135 136
Staphylococcus aureus, 1276 25 6.3 12.5 6.3 _ 3.1 100
Staphylococcus aureus, 2399 25 6.3 12.5 3.1 — 3.1 100
Staphylococcus aureus, 2400 25 6.3 6.3 12.5 3.1 50
Staphylococcus aureus, 10165 100 50 50 12.5 __ 50 —
Streptococcus faecalis, 9011 - 100 50 - — 50 —
Streptococcus agalactiae, 9287 12.5 0.4 0.4 12.5 50 0.8 3.1
Micrococcus luteus, 2495 25 3.1 3.1 1.6 100 6.3 6.3
Escherichia coli, 8294 1.6 25 3.1 3.1 6.3 0.2
Escherichia coli, 10857 0.2 0.2 Ö.8 50 0.8 0.8 <0.05
Escherichia coli, 10896 1.6 6.3 3.1 100 3.1 12.5 0.2
Escherichia coli, 10909 0.4 1.6 0.8 — 0.8 0.8 0.1
Klebisella aerogenes, 10440 1.6 50 6.3 3.1 3.1 0.4
Klebsiella penumoniae, 9527 0.2 3.1 1.6 — 0.8 0.8 0.1
Proteus mirabilis, 3855 0.8 6.3 1.6 — 0.4 0.4 <0.05
Proteus rettgeri, 8479 0.2 6.3 <0.05 100 <0.05 0.4 <0.05
Proteus vulgáris, 9416 0.2 0.4 1.6 50 0.4 0.4 <0.05
Salmonella typhosa, 1195 0.4 12.5 0.4 — 0.4 0.8 <0.05
Shigella sonnei, Enterobacter cloacae, 8449 0.8 12,5 1.6 — 1.6 3.1 0.2
8236 3.1 25 1.6 0.8 3.1 0.2
Enterobacter aerogenes, 10078 3.1 50 6.3 — 3,1 6.3 0.4
Citrobacter freundii, 9518 6.3 25 12.5 — 3.1 12.5 0.2
Serratia marcescens, 9783 6.3 25 12,5 _ 6.3 25 0.4
Pseudomonas aeruginosa, 9545 0.8 25 3.1 100 6.3 0.8 0.8
Pseudomonas aeruginosa, 8329 12.5 25 25 50 12.5 _
•Acinetobacter calcoaceticus, , 8333 - 50 100 — — 25 50
-541
191.029
Mikroorganizmus M.I.C. /pg/ml/ Példa száma
138 140 -141 142 143 144 145
Staphylococcus aureus, 1276 100 25 25 25 50 6.3
Staphylococcus aureus, 2399 50 25 50 n.v. 50 6.3 —
Staphylococcus aureus, 2400 50 25 50 12.5 100 12.5 —
Staphylococcus aureus, Streptococcus faecalis, 10165 — — — 25 — 50 —
9011 — — — — — —
Streptococcus agalactiae, 9287 1.6 0.4 6.3 25 3.1 0.8 50
Micrococcus luteus, 2495 6.3 6.3 6.3 3.1 12.5 1.6 25
Escherichia coli, 8294 0.1 1.6 1.6 1.6 1.6 50 0.4
Escherichia coli, 10857 <0.05 <0.05 <0.05 1.6 0.4 0.4 0.2
Escherichia coli, 10896 0.1 0.4 1.6 1.6 1.6 6.3 0.2
Escherichia coli, 10909 <0.05 0.1 0.1 0.8 0.8 6.3 <0.05
Klebisella aerogenes, 10440 0.2 0.8 1.6 1.6 3.1 — 0.8
Klebisella pneumoniae, 9527 <0.05 0.1 0.1 1.6 1.6 12.5 0.1
Proteus mirabilis, 3855 <0.05 0.4 0.4 1.6 0.8 6.3 <0.05
Proteus rettgeri, 8479 <0.05 0.4 0.4 0.1 0.8 1.6 <0.05
Proteus vulgáris, 9416 <0.05 <0.05 <0.05 0.8 0.8 1.6 <0.05
Salmonella typhosa, 1195 <0.05 0.2 0.2 0.8 0.8 6.3 <0.05
Shigella sonnei, 8449 0.1 0.4 0.8 1.6 0.8 25 0.4
Enterobacter cloacae, 8236 0.1 0.8 1.6 1.6 3.1 25 0.8
Enterobacter aerogenes, 10078 0.2 1.6 3.1 3.1 3.1 100 0.8
Citrobacter freundii, 9518 0.1 0.8 1.6 0.8 1.6 25 0.8
Serratia marcescens, 9783 0.2 0.8 1.6 0.8 3.1 50 0.4
Pseudomonas aeruginosa, 9545 0.4 1.6 0.8 6.3 3.1 12.5 0.8
Pseudomonas aeruginosa, 8329 100 12.5 12.5 — 100 3.1
Acinetobacter calcoaceticus , 8333 25 12.5 12.5 12.5 100 - 50
Mikroorganizmus M.IC./pg/ml/ Példa száma
149 150 151 152 154 155 156
Staphylococcus aureus, 1276 6.3 3.1 6.3 _
Staphylococcus aureus, 2399 6.3 3,1 6.3 — — —
Staphylococcus aureus, 2400 25 6.3 25 — — — —
Staphylococcus aureus, 10165 — 100 100 — — —
Streptococcus faecalis, 9011 - - - - - -
Streptococcus agalactiae, 9287 3.1 0.4 6.3 12.5 — - 12.5
Micrococcus luteus, 2495 3.1 3.1 6.3 12.5 100
Eschericihia coli, 8294 3.1 1.6 3.1 0.2 50 — 6.3
Escherichia coli, 10857 <0.05 <0.05 0.1 0.1 6.3 50 3.1
Escherichia coli, 10896 0.8 0.4 1.6 0.2 25 — 3.1
Escherichia coli, 10909 0.4 0.2 0.4 n,v. 25 1.6
Klebsiella aerogenes, 10440 12.5 1.6 12.5 0.4 100 — 6.3
Klebisella pneumoniae, 9527 0.4 0.2 0.1 0.5 6.3 6.3
Proteus mirabilis, 3855 1.6 0.8 0.4 0.5 12.5 — 3.1
Proteus rettgeri, 8479 1.6 1.6 0.2 0.05 0.8 100 0.4
Proteus vulgáris .9416 <0.05 <0.05 <0.05 0.05 12.5 100 6.3
Salmonella typhosa, 1195 1.6 0.4 0.4 0.05 12.5 3.1
Shigella sonnei, 8449 1.6 0.8 1.6 0.1 25 3.1
Enterobacter cloacae, 8236 1.6 1.6 0.8 0.1 100 3.1
Enterobacter aerogenes, 10078 6.3 3.1 6.3 0.8 100 — 6.3
Citrobacter freundii, 9518 3.1 1.6 3.1 0.4 25 3.1
Serratia marcescens, 9783 3.1 3.1 6.3 0.2 100 — 3.1
Pseudomonas aeruginosa, 9545 3.1 12.5 6.3 0.4 — 50
Pseudomonas aeruginosa, 8329 100 12.5 12.5 1.6 — —
Acinetobacter calcoaceticus, 8333 50 50 12.5 25 - - -
-551
191.029
Mikroorganizmus M.I.C. / ng/ml/
Példa száma
157 159 161 162 163 164
Staphylococcus aureus, 1276 12.5 — 0.1 25 -
Staphylococcus aureus, 2399 12.5 0.1 12.5 —
Staphylococcus aureus, 2400 12.5 - 0.2 25 —
Staphylococcus aureus, 10165 50 — - 0.4 — —
Streptococcus faeealis, 9011 100 — - 50 — —
Streptococcus agalactiae, 9287 6.3 — 100 0.4 63 50
Micrococcus luteus, 2495 1.6 — - 0.4 6.3 25
Escherichia coli, 8294 50 — 0.4 - 3.1 0.4
Escherichia coli, 10857 25 — 0.2 25 0.4 0.1
Escherichia coli, 10896 25 100 0.1 100 12.5 0.8
Escherichia coli, 10909 25 100 0.1 - 0.8 <0.05
Klebsiella aerogenes, 10440 50 0.8 - 1.6 0.2
Klebsiella pneumoniae, 9527 50 100 0.2 - 0.2 <0.05
Proteus mirabilis, 3855 50 — 0.2 50 0.4 <0.05
Proteus rettgeri, 8479 50 - 0.05 - 0.4 <0.05
Proteus vulgáris, 9416 50 — 0.2 25 0.2 <0.05
Salmonella typhosa, 1195 50 - 0.2 100 0.2 <0.05
Shigella sonnei, 8449 25 - 0.4 - 63 0.1
Enterobacter cíoacae, 8236 50 — 0.2 - 63 0.1
Enterobacter aerogenes, 10078 100 - 0.4 - 6.3 0.8
Citrobacter freundii, 9518 50 — 0.2 - 3.1 0.4
Serratia marcescens, 9783 50 - 0.4 - 3.1 0.8
Pseudomonas aeruginosa, 9545 12.5 - 0.8 25 63 0.4
Pseudomonas aeruginosa, 8329 50 — 12.5 - 50 1.6
Acinetobacter calcoaceticus, 8333 100 - 100 50 100
Szabadalmi igénypontok

Claims (26)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Eljárás az (I) általános képletű 3-amino-2-oxo-lazetidin-szulfonsav-származékok előállítására — a képletben
    Rí jelentése hidrogénatom vagy
    a) általános képletű alifás acilcsoport, amelyben R5 adott esetben 1 —4 szénatomos alkiltio- vagy ci- 40 ano-metil-tio-csoporttal szubsztituált 1 —8 szénatomos alkilcsoport, (b), (c), (d), (e) vagy (f) általános képletű karbociklusos aromás csoport, amelyekben n értéke 0,1 vagy 2,
    R6 és R7 egymástól függetlenül hidrogén- vagy ha- . _ logénatom, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, hidroxil-, amino-metil- vagy benziloxi-karbonil-aminome til csoport,
    R9 halogénatom, ureidocsoport, adott esetben 4-metoxi-benziloxi-karbonil-csoporttal helyettesített amino-acetil-amino-csoport, hidroxilcsoport, gQ 4 metoxi-benziloxi-karbonil-amino-csoport, azidocsoport, formiloxicsoport, amino-oxo-acetil-amino-csoport, (1—4 szénatomos alkil tio-tioxo)-metiltio-csoport, benziloxi-karbonilcsoport, benziloxikarbonil-glicil-amino-csoport, karboxilcsoport só formában vagy szulfocsoport só formában, 55 (1), (m), (o) vagy (p) általános képletű csoport, amelyekben n értéke 0,1 vagy 2,
    Rio egy nitrogénatomot, illetve oxigén- vagy kénatomot vagy további heteroatomként egy nitrogénatomot tartalmazó 5- vagy 6-tagú, aromás heterociklusos csoport vagy tetrazolilcsoport, és az 60 aromás heterociklusos csoport halogénatommal, aminocsoporttal vagy 1—4 szénatomos alkilcsoporttal lehet szubsztituálva,
    R9 ureido-, 1—4 szénatomos alkil-ureido-, aminooxo-acetil-amino-, benzil-oxi-karbonil- (1—4 szénatomos alkil)-, ciano-metil-karbamoil-acetil -amino-, vagy 4-metoxi-benziloxi-karbonil-amino-csoport, (q) általános képletű csoport, amelyben Rj j jelentése megegyezik Rj0 előzőekben megadott jelentésével, továbbá hidroxi-fenil-, 1,4-ciklohexadienil- vagy fenilcsoportot is jelenthet,
    Rí 2 aminocsoport, 1-5 szénatomos alkilcsoport, fenil-(l —2 szénatomos alkil)-csoport, benzilidén-aminovagy benziloxi-karbonil-amino-csoport, (s) általános képletű csoport, amelyben
    Rn a fenti jelentésű, továbbá benzil-oxi-karbonilamino-tiazolil-csoport, és
    R13 hidrogénatom, 1-5 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben halogénatommal, fenilcsoporttal, karboxilcsoporttal, karboxilcsoporttá hidrolizálható 1-6 szénatomos alkil-, benzil-, difenil-metil- vagy nitro-benzil-észter-csoporttal, illetve di(l—4 szénatomos alkoxi)-foszfinil-, hidroxi-benziloxi-foszfinil-metil-, karbamoil- vagy tetrazolilcsoporttal szubsztituált, az alkil-részekben 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-(fenil) alkil-, 4—6 szénatomos cikloalkil-, fenil-, az alkilrészben 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-(metil-tio)alkil-, karboxi-metil-tio-alkil- vagy 1—4 szénatomos a! ki·-karbamoil-csoport, (t) általános képletű csoport, amelyben Rj j fenilcsoport és
    -561
    Rj4 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált benziloxicsoport, benziloxi-karbonil-amino-metilcsoport vagy (bb) képletű csoport, (cc) általános képletű csoport, amelyben
    Rji a fent megadott és
    Rts hidrogénatom, benzilcsoport, fenilcsoport, 1-4 szénatomos alkil-szulfonilcsoport, adott esetben halogénatommal szubsztituált benzilidén-aminocsoport, 1—4 szénatomos alkilcsoport, adott esetben furil-metil-, benzil-, lűdroxi-benzil-.piridil-metil-, dimetil-amino-metil-csoporttal vagy benziloxi-karbonil-csoporttal szubsztituált aminocsoport vagy furil-propenilidénamíno-csoport,
    R2 jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoport,
    R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1 —4 szénatomos alkilcsoport vagy egyikük hidrogénatom és a másik 5—7 szénatomos cikloalkilcsoport vagy 2—4 szénatomos alkinilcsoport és M+ jelentése hidrogénatom vagy kation —azzal jellemezve, hogy
    a) (IV) általános képletű vegyűletet — R1( R2, R3 és R4 a fenti jelentésű — szulfonálunk, előnyösen kéntrioxid komplexszel, vagy
    b) (III) általános képletű vegyűletet — R2, R3) R4 és M+ a fenti jelentésű - az aminocsoporton acilezünk, vagy
    c) (VII) általános képletű vegyűletet - Rj, R2, R3 R4 és M+ a fenti jelentésű, V lehasadó csoport, előnyösen halogénatom, metánszulfonil-, benzolszulfoníl- vagy toluolszulfonil-csoport — bázikus körülmények között cikiizálunk.és kívánt esetben olyan kapott (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R2 hidrogénatom, a 3-as helyzetben alkoxilezünk, és/vagy szükséges és kívánt esetben az Rj jelkép jelentésében szereplő, bármely jelenlévő védőcsoportot eltávolítjuk előnyösen az aminocsoportot védő benziloxi-karbonil-, 4-metoxi-benziloxi-karbonil- vagy alkoxi-karbonil-csoportot katalitikus hidrogénezéssel, illetve savas hidrolízissel, a karboxicsoportot védő alkil-, benzil-, difenil-metil- vagy nitro-benzil-észter-csoportot hidrolízissel, és kívánt esetben egy kapott só más sóvá alakítunk. (Elsőbbsége: 1981. 02. 06.)
  2. 2. Az 1. igényponti szerinti a) vagy b) eljárás olyan (I) általános képletű 3-amino-2-oxo-l-azetidin-szulfonsav-származékok előállítására, amelyek képletében Rj jelentése hidrogénatom vagy
    a) általános képletű alifás acilcsoport, amelyben R5 adott esetben 1—4 szénatomos aJkiltio- vagy cianometiltio-csoporttal szubsztituált 1—8 szénatomos alkilcsoport, (b), (c), (d), (e) vagy (f) általános képletű karbociklusos aromás csoport, amelyekben n értéke 0,1 vagy 2,
    R6 és R7 egymástól függetlenül hidrogén,-vagy halogénatom, 1—4 szénatomos alkoxicsoport, hidroxil-, amino-metilcsoport,
    R? halogénatom, ureidocsoport, amino-acetil-amino-csoport, hidroxilcsoport, 4-metoxi-benzil-oxi-karbonil-amino-csoport, azidocsoport, formiloxicsoport, (1-4 szénatomos alkiltio-tioxo)-metiltio-csoport, bcn/ilojp-karbonilcsoport, karboxilcsoport só formában vagy szulfocsoport só formában, (1). (m), (o) vagy (p) általános képletű csoport, ame-. lyekben n értéke 0,1 vagy 2,
    Rio eSy nitrogénatomot, illetve oxigén- vagy kénatomot vagy további heteroatomként egy nitrogénatomot tartalmazó 5- vagy 6-tagú, aromás heterociklusos csoport vagy tetrazolilcsoport, és az aromás heterociklusos-csoport halogénatommal, aminocsoporttál vagy 1—4 szénatomos, alkilcsoporttal lehet szubsztituálva,
    R9 ureido-, 1—4 szénatomos alkil-ureido-, karbamoil-acetii-amino-, ciano-metil-karbamoil-acetil-amino- vagy 4-metoxi-benziloxi-karbonil-amino-csoport, (q) általános képletű-csoport, amelyben Rii jelentése megegyezik R,o előzőkben megadott jelentésével, továbbá hidroxi-fenil- vagy fenilcsoportot is jelenthet,
    R13 aminocsoport, 1-5 szénatomos alkilcsoport, vagy benzilidén-aminocsoport, (s) általános képletű csoport, amelyben fen a fenti jelentésű, továbbá benzil-oxi-karbonilamino-tlazolil-csoport és
    R13 hidrogénatom, 1-5 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben halogénatommal, fenilcsoporttal karboxilcsoporttal, karboxilcsoporttá hidrolizálható 1—6 szénatomos alkil-, benzil-, difenil-metil- vagy nitro-benzil-észter-csoporttal, illetve di(l—4 szénatomos alkoxi)-foszfinil-, hidroxi-benziloxi-foszfinil-metil-, az alkil-részekben 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-(fenil)-alkil-, 4-6 szénatomos cikloalkil-, fenil-, az alkilrészekben 1 —4 szénatomos alkoxi-karbonil-(metil-tio) -alkil- vagy 1—4 szénatomos alkil-karbamoil-csoport, (t) általános képletű csoport, amelyben Ríj fenilcsoport és
    R14 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált benzil-oxicsoport, benziloxi-karbonil-amino-me tilcsoport vagy (bb) képletű csoport, (cc) általános képletű csoport, amelyben Rj j a fent megadott és
    Rj 5 hidrogénatom, benzilcsoport, fenilcsoport, 1—4 szénatomos alkil-szulfonilcsoport, adott esetben halogénatommal szubsztituált benzilidén-amino-csoport, 1—4 szénatomos alkilcsoprt, adott esetben furil-metilvagy benzilcsoporttal szubsztituált amlncsoport,
    Rj jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoport,
    Rj és R4 jelentése hidrogénatom és
    M jelentése hidrogénatom vagy kation, azzal jellemezve,hogy
    a) (IV) általános képletű vegyűletet — Rj, R2, R3 és R4 a fenti jelentésű - szulfonálunk, előnyösen kéntrioxid komplexszel, vagy
    b) (III) általános képletű vegyűletet - R2, R3, R4 és M+ a fenti jelentésű — az aminocsoporton acilezünk, és szükséges és kívánt esetben az Rj jelkép jelentésében szereplő, bármely jelenlévő védőcsoportot eltávolítjuk, kívánt esetben egy kapott sót más sóvá alakítunk. (Elsőbbsége: 1980.02. 07.)
  3. 3. A 2. igénypont szerinti a) vagy b) eljárás (3S/Z/) -3-/( 2-amino-4-tiazolil)-a-metoxi-imino)-acetil )-amino/-2-oxo-1-azetidinszulfonsav valamilyen sója előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1980.02. 07.)
  4. 4. A 2. igénypont szerinti a) vagy b) eljárás (3S/Z/) -3-(/2-amino-4-tiazolil/-a-(/kaboxi-metoxi/-imino) -acetil/-amino)-2-oxo-1 -azetidin-szulfonsav valamilyen sója előállítására azzal jellemezve, hogy meg57
    -571 felelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1980. 02. 07.)
  5. 5. A 2. igénypont szerinti a) vagy b) eljárás (3S/Z/) -2-(/2-amino4-tíazilil/-a- (/karboxi-l-metil-etoxi/-imino)-acetil/-amino) -2-oxo-l -azetidinszulfonsav valamilyen sója előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1980.02.07.)
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti bármely eljárás /3S-(3a /Z/, 4(3)/-3- /(2-amino4-tiazolil/-a-/metoxi-inúno/-acetil) -amino/4-rnetil-2-oxo-l-azetidinszulfonsav valamilyen sója előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1981.02.06.)
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti bármely eljárás /3S-(3a /Z/, 4/3)/-3- (/2-ainino4-tiazoilil/-a-(/karboxi-metoxi/imino)-acetil/-amino) 4-metil-2-oxo-l -azetidinszulfonsav valamilyen sója előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1981.02.06.)
  8. 8. Az 1. igénypont szerinti bármely eljárás/3S-(3a /Z/, 4(3)/ -3-(/2-amino4-tiazolil/-a- (/1-karboxi-l-metiletoxi/-iniino)-acetil/- amino)4-metil-2-oxo-l-azetidinszulfonsav valamilyen sója előállítására, azzal jellemezv e,hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1981 02. 06.)
  9. 9. A 8. igénypont szerinti eljárás /3S-(3a/Z/, 4/3)/3-(/2-amino4.tiazolil/-a-(/l -karboxi-l-metil-etoxi/ímino)-acetil/- amino)4-metil-2-oxo-l -azetidinszulfonsav-díkáliumsó előállítására, azzal jellemezve hogy a megfelelő kiindulási vegyületek dikáliumsóját reagáltatjuk. (Elsőbbsége: 1981.02.06.)
  10. 10. Az 1. igénypont szerinti bármely eljárás /3S(3α/Ζ/, 4a)/-3- /(2-amino4-tiazoliI/-a-/metoxi-imino/acetiI)-amino/4-metil- 2-oxo-l-azetidinszulfonsav valamilyen sója előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket; reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1981.02.06.)
  11. 11. Az 1. igénypont szerinti bármely eljárás /3S-/ (3α/Ζ/, 4a)/ -3- (/2-amino4-tiazilil/-a- (/1-karboxi-lmetil-etoxi/-imino) -acetil/-amino) 4-metil-2-oxo-lazetidinszulfonsav valamilyen sója előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1981.02. 06.)
  12. 12. A 2. igénypont szerinti a) vagy b) eljárás (3S /Rx/) -3- (/a-(/3-(/2-furi]-inetilén/-amino) -2-oxo-l-imidazolidinil/-karbonil-amino) -fenil-acetil/-amino) -2oxo-1-azetidinszulfonsav valamilyen sója előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1980. 02.07.)
  13. 13. Az 1. igénypont szerinti bármely eljárás /3S(3a/Rx/, 4/3)/-3- (Ja- (/3-(/2-furil-metilén/-amino) -2oxo-1 -imidazolidinil/-karbonil-amino) -fenil-acetil/amino) 4-metil-2-oxo-1 -azetidinszulfonsav valamilyen sója előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1981.02.06.)
  14. 14. Az 1. igénypont szerinti eljárás /3S-(3a/Rx/, 4a)/-3- (/a- (/2-furil-metilén/-amino) -2-oxo-l-imidazolidinil/-karbonil-amino) -fenil-acetil/-amino) 4-metil2-oxo-1 -azetidinszulfonsav valamilyen sója előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1981 Ű2Ű.6)
  15. 15. A 2. igénypont szerinti a) vagy b) eljárás (3S /Rx/) -3-(/a- (/4-etil-2,3-dioxo-l-piperaziníl/-karbonilamino)-fenil-acetil/-amino) -2-oxo-l -azetidinszulfonsav valamilyen sója előállítására, azzal jellemezv e, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1980. 02. 07.)
  16. 16. A 2. igénypont szerinti a) vagy b) eljárás /3S-(3a/Rx/, 4(3)/ -3-{/a- (/4-etil-2,3-dioxo-l-piperazlnil/karbonil-anüno) -fenil-acetil/-amino) 4-metiI-2-oxo1-azetidinszulfonsav valamilyen sója előállítására, azzal jellemezv e,hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1981.02.06.)
  17. 17. A 2. igénypont szerinti eljárás /3S-(3a/Rx/, 4c<)/ -3</a- (/4-etil-2,3-dioxo-l-piperazinil/-karbonilamino)- fenil-acetil/-amino) -4-metil-2-oxo-l -azetidinszulfonsav valamilyen sója előállítására, azzal jelleme zve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1981. 02.06)
  18. 18. Az előbbi igénypontok bármelyike szerinti eljárás azzal jellemez v e, hogy a szulfonálást valamilyen kén-trioxid komplexszel vagy valamilyen egyenértékű szulfonálószerrel végezzük. (Elsőbbsége: 1980.02.07.)
  19. 19. A 18. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezv e, hogy szulfonáló komplexként piridin/kéntrioxid komplexet használunk. (Elsőbbsége: 1980. 02 07.)
  20. 20. A 18. igénypont sezrinti eljárás azzal jellemezv e, hogy szulfonáló komplexként dimetil-formamid/kén-trioxid komplexet használunk. (Elsőbbsége: 1980.02.07.)
  21. 21. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti a) eljárás azzal jellemezve, hogy olyan (IV) általános képletű kiindulási vegyületet használunk, amelyben a 3helyzetű aminocsoport azid-formában védve van. (Elsőbbsége: 1980.02. 07.)
  22. 22. A 21. igénypont szerinti a) eljárás azzal jellemezve, hogy a (IV) általános képletű vegyületben az Ri-NH-általános képletű aminocsoport azid formában védve van. (Elsőbbsége: 1980.02.07.)
  23. 23. A 22. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy az azid védő csoportot: amino-szubsztituenssé redukáljuk, (Elsőbbsége: 1980. 02. 07.)
  24. 24. Az 1. vagy 2. igénypontok szerinti a) eljárást azzal jellemezv e,hogy a (IV) általános képletű vegyületben az aminocsoportot benziloxi-karbonilvagy terc-butoxi-karbonil-csoporttal védjük. (Elsőbbsége: 1980.02.07.)
  25. 25. Eljárás hatóanyagként (I) általános képletű βlaktim-antibiötikumot — R1, R2, R3, R4 és M+ az 1. igénypontban megadott - tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti bármely eljárással előállított hatóanyagot a gyógyszerkészítmények szokásos segédanyagaival együtt kikészítjük. (Elsőbbsége: 1981.02.06.)
  26. 26. A 25. igénypont szerinti eljárás, azzal j el lémé z v e, hogy a 2. igénypont szerinti bármely eljárással előállított (I) általános képletű /3-laktám-antibiotikumot - R1, R2, R3, R4 és M+ a 2. igénypontban megadott — készítjük ki. (Elsőbbsége: 1980. 02.
HU81296A 1980-02-07 1981-02-06 Process for producing beta-lactame antibiotics HU191029B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US11927680A 1980-02-07 1980-02-07

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT35669A HUT35669A (en) 1985-07-29
HU191029B true HU191029B (en) 1986-12-28

Family

ID=22383507

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU81296A HU191029B (en) 1980-02-07 1981-02-06 Process for producing beta-lactame antibiotics

Country Status (10)

Country Link
BE (1) BE887428A (hu)
BG (2) BG36785A3 (hu)
CA (1) CA1340253C (hu)
CS (2) CS244105B2 (hu)
HU (1) HU191029B (hu)
PL (2) PL126840B1 (hu)
RO (1) RO86528B (hu)
SU (1) SU1272981A3 (hu)
YU (1) YU45568B (hu)
ZA (1) ZA81808B (hu)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1982001873A1 (en) * 1980-12-05 1982-06-10 Takeda Chemical Industries Ltd 1-sulfo-2-oxoazetidine derivatives and process for their preparation
US4782147A (en) * 1980-12-05 1988-11-01 Takeda Chemical Industries, Ltd. 1-sulfo-2-oxoazetidine derivatives and their production
US4675397A (en) * 1980-12-05 1987-06-23 Takeda Chemical Industries, Ltd. 1-sulfo-2-oxoazetidine derivatives and their production
US4673739A (en) * 1980-12-05 1987-06-16 Takeda Chemical Industries, Ltd. 4-carbamoyloxymethyl-1-sulfo-2-oxoazetidine derivatives and their production
US4572801A (en) * 1981-04-30 1986-02-25 Takeda Chemical Industries, Ltd. 4-Carbamoyloxymethyl-1-sulfo-2-oxoazetidine derivatives and their production

Also Published As

Publication number Publication date
BE887428A (fr) 1981-08-06
RO86528B (ro) 1985-04-01
RO86528A (ro) 1985-03-15
SU1272981A3 (ru) 1986-11-23
HUT35669A (en) 1985-07-29
CA1340253C (en) 1998-12-15
BG36785A3 (en) 1985-01-15
PL229569A1 (hu) 1982-05-24
CS90981A2 (en) 1985-09-17
PL234758A1 (hu) 1982-08-02
BG36930A3 (en) 1985-02-15
PL128184B1 (en) 1984-01-31
ZA81808B (en) 1982-02-24
CS244105B2 (en) 1986-07-17
PL126840B1 (en) 1983-09-30
YU173983A (en) 1984-04-30
CS961584A2 (en) 1985-08-31
YU45568B (sh) 1992-07-20
CS244146B2 (en) 1986-07-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NL192924C (nl) ß-Lactamverbindingen met anti-biotische werking en bereiding daarvan.
US4775670A (en) 2-oxo-1-azetidinesulfonic acid salts
US4576749A (en) 3-Acylamino-1-carboxymethylaminocarbonyl-2-azetidinones
EP0051381B1 (en) O-sulfated beta-lactam hydroxamic acids
EP0062876B1 (en) 2-oxo-1-(((substituted sulfonyl)amino)carbonyl)azetidines
US4587047A (en) 2-oxo-1-[[(substituted sulfonyl)amino]-carbonyl]azetidines
EP0048953B1 (en) Beta-lactam antibiotics
US4529698A (en) Process for preparing a 2-oxo-1-azetidinesulfonic acid salt
US4801705A (en) 2-oxo-1-(((substituted sulfonyl)amino)-carbonyl)azetidines
HU191029B (en) Process for producing beta-lactame antibiotics
US4478749A (en) 2-Oxo-1-(substituted phosphorous)azetidines
WO1987007273A2 (en) N-1 substituted sulfonylaminocarbonyl, c-4 substituted monobactams
US4499016A (en) 2-Oxo-1-[(acylamino)sulfonyl]azetidines
EP0344197B1 (en) Novel n-1 substituted beta-lactams as antibiotics
EP0187500B1 (en) Monobactams
US4883869A (en) Novel beta-lactams containing amino acid substituents
KR19990077266A (ko) 이소옥사세펨 유도체
US4670554A (en) ((3-Acylamino-2-oxo-1-azetidinyl)oxy)methyl)phosphinic acids
JPS63107956A (ja) ３環性ペナム化合物，その製造法及び用途
JPS59104391A (ja) ペネム化合物，それらを含む医薬組成物およびそれらの製造方法
US4551276A (en) 2-Oxoazetidin-1-yloxymethyl sulfonic acid and analogs
JPS61180765A (ja) 抗生物質としてのアミノ酸置換モノバクチン
EP0187355A1 (en) Process for preparing beta-lactam antibiotics
JPS58105992A (ja) ペネム誘導体
EP0300636A1 (en) Therapeutically useful beta-lactams

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628