CS244105B2

CS244105B2 - Method of beta-lactams production

Info

Publication number: CS244105B2
Application number: CS81909A
Authority: CS
Inventors: Richard B Sykes; William L Parker; Christopher M Cimarusti; William H Koster; William A Slusarchyk; Alan W Fritz; David M Floyd
Original assignee: Squibb & Sons Inc
Priority date: 1980-02-07
Filing date: 1981-02-06
Publication date: 1986-07-17
Also published as: RO86528B; SU1272981A3; PL128184B1; BG36930A3; HUT35669A; YU173983A; BE887428A; YU45568B; ZA81808B; PL229569A1; RO86528A; BG36785A3; CA1340253C; CS244146B2; HU191029B; PL234758A1; PL126840B1; CS90981A2; CS961584A2

Description

Předmětem vynálezu je způsob výroby sloučenin odpooíídecích obecnému vzorci I

(I)

ve kterém

Rj znamená atom vodíku nebo níže definowmou acylovou skupinu,

R₂ představuje vodík' nebo alkoxyskupinu. s 1 až 4 atomy ^h.íku,

Rj a R|, které mohou.být stejné nebo rozdílné, znamenají vždy vodík, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, cyELoalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, - popřípadě substituovanou jedním, dvěma nebo třemi subasituenty nezávisle na sobě vybranými ze skupiny zaornijící amino stopinu, atomy halogenů, hydroKyskupinu, - trif uoonoe O^Iovou skupinu, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uilíku, nebo jeden ze eybmolů Rj a Rj znamená vodík a druhý představuje alkuχykarauayluvou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v alkoxylové části, 1-alkenylcvou skupinu s nejvýše 10 atomy uhlíku, 1-elkiayLuvou skupinu s nejvýše 10 atomy uhlíku, 2-feayle0heaylovuu nebo 2-feayletOinylcvou skupinu a

M⁺ znamená vodík nebo katlont soH zbytku sifonové kyseHny.

Tyto záznamy msaí výše uvedené obecné symboly v celém následující textu.

Kromě shora uvedených beta-lekarnů ubsahojícícO v poloze 1 tubatituent tvořený zbytkem sulfonové kyseliny a v poloze 3 acylaminouuUatituent, zahrnuje vynález tedy rovněž beta-l(^lcemy ubateojící v poloze 1 ^Ьь^^о^ tvořený zbytkem sod sulfonové kyseliny (včetně vnntřních деН) a v poloze 3 aminový s^l^b^s^tluei^t·

Výhodné sloučeniny tohoto typu udpooídaeí obecnému vzorci Ia

Cla)

Tyto sloučeniny jsou meziprodukty použit eným pro přípravu odpo^ídaících l-acylcmino-derlvátů.

Výraz acylová skupina ve významu symbolu R| zahrnuje všechny organické zbytky odvozené od organické kyseliny (tj. od karboxylové kyseliny) odštěpením hydroxylové skupiny· Určité acylové skupiny jsou oochouOtelaj výhodné, rozsah vynálezu se však nikterak neumeeujn pouze na tyto výhodné stopiny. Jako příklady acylových skupin se uvádějí acylové stoply, které ' byly doposud používány k acylaci beta-l skautových včetně 6-amiaoponacilímové kyseliny a jejich derivátů a 7-amlaocefalotporaauvé kyseliny a jejich derivátů - viz napříklcd СерЬаНарог!^ and Jed. ^Flyaa^, Academie Press DOS ^č· 2 7¹⁶ 677 zveřejněný 10. října 1978, belgický patentový spis č. 867 994 zveřejněný 11. prosince 1978, americký patentový spis č. 4 152 432 vydaný 1. května 1979, americký patentový spis č. 3 971 778 vydaný 27. července 1976, amí^elcký patentový spis č. 4 172 199 vydaný 23. října 1979 a britský patentový spis zveřejněný 27. března 1974. Na části těchto pra!, polující různé acylové stopiny jsou v tomto textu uvedeny odkazy.

Jako vhodné- acylové stopiny ve významu symbolu R, se uváděl:

Ca) alifatccké stopiny vzorce θ !»

R5-C244105 znamená alkylovou akupinu, cykloalkylovou skupinu, alkoxyskupinu, alkenylovou skupinu, cykloalkenylovou skupinu, cyklohexadienylovou skupinu nebo alkylovou či alkenylovou skupinu substituovanou jedním nebo několika substituenty vybranými ze skupiny zOhnu jící atomy halogenů, kyanoskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, merkaptoskupinu, alkyltbioskupinu a kytnnithylthiotkupiuu;

(b) karbK^^kcli^cké aromatické skupiny idppiíddjící vzorcům d? I³ ·» 4í° Ε

«7

nebo nichž má hodnotu 0, 12 nebo 3, , R? a R& nezávisle na sobě představní vždy atom vodíku, atom halogenu, hydrox^^v!!

skupinu, ^^οδ^ρΐ^, amino skip inu, kyanoskupinu, triflooiπιetlyrioviu skipinu, alkylϋϋ skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, tlkoxytkupiuu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo aiinometth^rliviu skupinu a

znamená aminoskupinu, hydrixyloviu skupinu, ^^oxy^^^u skupinu ve formě αοϋ, chráněnou karboxylovou skupinu, firiyliχyskupinu, sulf o skupinu ve formě воИ, sulfotminotkupiuu ve f^ormě αοϋ, аziditkupiuu, atom halogenu, hydraζ^^^ρ^^ a^lkyl^^ydrtzinitk:u^piuu, ^feuylhy^drtzinit^ku^piuu nebo ^RtILkУ^lthii )— ^^ходеНЬт^ ЗД1 o skupinu.

Mezi výhodné korbocyklické aromatické acylové skupiny náležejí zbytky odpovídající vzorcťto

CH2NH2

kde Rg znamená s výhodou karboxylovou skupinu ve sooi, a formě sooi nebo sulfoskupinuve foímě

kde Rg znamená s výhodou karboxylovou skupinu ve foirně sooi nebo aulfoskupinu ve formě sooi;

(c) hθeeroEaч)majické akupprn ^zoce 0 «10“^(CH2⁾n“^C~

*10'

O

It

R|₀-S-CH₂-Cnebo

0 Π II Rkj-c-cjv nichž n má hodnotu 0, 1,2 nebo 3,

Rg má shora uvedený význam a

R10 představuje popřípadě substituovaný p^ti-, šeeti- nebo •edridlsnaý heteroqyk>do& .křuh obeH^icí 1, 2,3 ' nebo 4 (s výhodou 1 nebo' 2) atomy dusíku, králíku Mbo/a

Jako příklady heterocyklických kruhů se uvádějí kruh - thienylový, Omylový, p^rSylový, piyidinylový, pyrazinylový, thiazolylový, morrooinylový, pyrinidinylový a tetrazolylový. Jako příklady substituentů lae uvést atomy halogenů, hydroxylovou skupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, kyanostapinu, trttluoraet tylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy ChLÍku nebo alkuxystapinu s 1 až 4 atomy uhlíku.

Mezi výhodné heteroaromatické acylové skupiny náležejí ty skupiny shora uvedených vzorců, v nichž Rjq znamená 2-aminoo4-thiazolylóvý zbytek, 2-aminoo5-haloβee-4-thiazulyluvý zbytek, 4-aminouyr0midin-2-ylový, 5-tminou1,2,4-thltditzol-5-ylový, 2-thleoyluvý nebo 2-0loaoylový zbytek;

(d) ^C(/4-tlStt.-2.3-dioχu-1-^pi^pertzioyl/kto^su!mfl⁾йш!™] ωoyltce^tyluvé sta^piny obecn^o

vzorce

0 0 n Λ /~~\ C-CH-NH-C-N N-R₁₂ *11 Л

ve kterám

Ri znamená aromatickou skupinu, včetně aromatických karbocyklických zbytků, jako zbytků vzorce

a heteooarumatických zbytků uvedených u definice významu symbolu a

Rl2 představuje alkylovou sta^pinu, popřípadě substiuuověrnou jedním nebo několika эдЬо^tuenty vybranými ze skupiny zahrnuje! atomy halogenů, kyanoskupinu, nitro skupinu, amino skupinu a dále představuje trylmethylenamioostapinu, tj. skupinu vzorce -N=CH-R,, kde R^ má shora uvedený význam, trylkεo?booyl6minostapiou, tj.

skupinu vzorce -NH-C-Rj?, kde R, má shora uvedeny význam, nebo tltylkarbonylιmlousku-. plnu.

^Mezi výhodn^{é Q}/4-tl^sзt.-2,3-diuxo-¹-^pipeotzioyl/kasboo^yl)ξmio^u]toy^ltcetylové skupiny náležeeí ty, v nichž Rj? znamená ethylovou skupinu, feoylшethylentшinotkupiou nebo 2-furylaettylenaminostapinu;

(e) (tlbst.uximino)tryltcetylové skupiny obecného vzorce

O

II

-C-C=N-O-S₁j ve kterém

Rjj má shora uvedený význam a

Rjj představuje atom vodíku, Stylovou skupinu, cyklostylovou skupinu, StyltдоiouktrSun/lovou skupinu, tryl!minokaoSooyluvuu skupinu (tj. skupinu vzorce -C-NH-R|, kde · O

R, má shora uvedený význam) nebo substUuovanou Stylovou skupinu, která obsahuje jeden nebo někSik tubstitueotů vybraných ze skupiny zařhnnuící atomy hSogenů, tytoosku244105 plnu, nitroskupinuj aminoskupinu, merakpposkupinu, alkylthioskupinu, aromatickou skupinu (jak je definována u významu symbolu R^), karbozxylovou skupinu (včetně jejích solí), amldosloipinu, alkoxykarbonplovou skupinu, fenylenthoxykarbonylovou skupinu, difenylmethojykarbonylovou skupinu, hУ<l^^:‘⁰эχ^гalkooyfo8finyllvé skupiny, dihydroлyfolfinylovou skupinu, hyd^r°5Qyfenylmeehhxy)fosfinylovoe skupinu a dialklχyfl8finyllvé skupiny·

Výhodnými (subst.oximino)arylacetyloiými skupinami jsou ty, v nichž R^ znamená 2-aminnl4-thiazllylovlu skupinu. Výhodné jsou rovněž ty skupiny, v nichž R3 představuje methylovou skupinu, ethylovou skupinu, karboxymeethylovou skupinu nebo 2-karblxyislpropyllVlu skupinu;

(f) (acylaminoo^yy-acstylové skupiny obecného vzorce

O O

H II

-c-ch-nhc-r^ ve kterém

Ri má shora uvedený výzrnm a R4 představuje zbytek vzorce

kde n má hodnotu 0,1,2 nebo 3 a Rg, R? a Rg mají výše uvedený význam, aminoskupinu, alkyleminoskupinu, (kyanalkyl)aminoskupinu, amidoskupinu, alkyltmidoskupinu, (kyaialtyl) amido 810^1™, zbytek vzorce *«² 0

I I

-CH-C^-C-NH-CHp r

- CH₂ - NH - C

OH

Mezi výhodné (acylaminno^ylac©tylové skupiny shora .uvedeného obecného vzorce ty, v nichž Rj4 znamená aminoskupinu nebo amidoekupinu. Výhodné jsou rovněž ty skupiny, v nichž R, představuje fenylový' nebo 2-thienyllvý zbytek;

(g) £(/3-subst.-2lOxo-1-imidazllidiIyгl/aarto:>nyl)amin^alr)l_acetyllvé skupiny obecného vzorce

O . 11 -C-CH-NH-C-n'

II

I ^R11 ve kterém

R 1 má shora uvedený význam a

Rj^ představuje atom vodíku, alktlttlfonylovou skupinu, arylíethylenaíinotkupinu (tj. skupinu -N=CH-R,, kde Rj j má shora uvedený význam, skupinu -C-R^g (kde R^g znamená atom

O vodíku, alkylovou skupinu nebo halogenem substituovanou alkylovou skupinu), aromatickou skupinu (jak je definována výše u symbolu R·|)> alkylovou skupinu nebo alkylovou skupinu substiVoovanou jedním nebo několika stbstittLnntt vybranými ze skupiny zahrnuící atomy halogenů, kyanostaupinu, nitroskupinu, - ·· aminoskupinu nebo m^e^!^i^i^1toskup;Lnu.

Mezi výhodné [(/3-tubst.-2-·ox--1-imjdazoljdityl/kar0otyl)mlinc] aryLacnttLLové skupiny · shora uvedeného obecného vzorce náležejí ty, v nichž Rj znamená fenylovou nebo 2-^1ппу1сvou skupinu. Výhodné jsou rovněž ty skupiny, v nichž R·představuje atom.vodíku, methylsulfonylovou skupinu, fenylmethylenaminoskupinu nebo 2-furylmttOylenaminoskuiinu.

Pokud není výslovně uvedeno jinak, míní se shora uvedenými výrazy alkylové skupina a alkoxyskupina odpoovddaící skupiny jak s přímým, tak rozvětverým řetězcem. Výhodné jsou ty skupiny, které obsahuj 1 až 10 atomů uhlíku.

Výrazy cykloalkylová skupina a cykloalktnylotá skupina se míní cykloalkylové a cykloalkenylové skupiny obsahotící 3, 4, 5, 6 nebo 7 atomů uhlíku.

Výrazem alkenylová skupina se označují příslušné skupiny jak s příným· tak i rozvětveným řetězcem. Výhodné jsou ty skupiny, které obsalhují 2 až 10 atomů uhlíku.

Výrazem halogen se míní fluor, chlor, brom s jod.

Používaným výrazem kationt se míní libovolný kladně nabitý atom nebo skupina atomů.

šuustituent -SO^M* na dusíkovém atomu beta-lakamů podle vynálezu zahrnuje všechny zbytky solí sulfonové kyseliny. Výhodné jsou pochooitelně farmaceuticky upotřebitelné soli, i když i jiné soli jsou užitečné k čištění produktů podle vynálezu nebo jako meziprodukty pro přípravu farmaceuticky upotřebiteliých solí. Kationtovou část.zbytku soli sulfonové kyseliny podle vynálezu je možno získat z libovolné organické nebo anorganické báze. Tato kationtová část zahrnuje následjící ionty, aniž se však na ně ommzuje:

amonný iont, tubstituované amoniové ionty, jako alkylamoniové ionty (například tetra-n-butylamoniový iont, který je dále uváděn jako tetaabutyamoniový iont), ionty alkalických kovů, jako lithia, sodíku a draslíku, ionty pyridinový iont, dicyklohe>yLlííoniový iont, -m^t-h^^L-D^,^ÍLukaEÍni^o^vý iont.

kovů·alkalických zem^n, jako vápníku a hořčíku, hydrabarninlový iont, benzathiniový iont a NJak ' již bylo uvedeno výše, může symbol

M+ znamenat atom vodíku.

Jak bude popsáno níže, je možno beta-lakaamy podle vynálezu připravit synteticky. Nealkoxylované, v poloze 4 nesubstituované · beta-lakamy obecného vzorce I, tj. ty sloučeniny obecného vzorce I, v nichž Rg» Rj a R znammnaaí atomy vodíku, je možno připravit · za použi β

tí 6-aminopenicilanové kyselilny nebo 6-acylaminopenlcilanové kyseliny jako výchozí látky. Beta-laktamy obecného vzorce I, ve kterém představuje alkoxyskupinu, je možno připravit z odpovídajících nealkoxylovaných beta-laktamů.

Některé ze sloučenin podle vynálezu je možno krystalovat nebo překrystalovat z rozpouštědel obsahujících vodu. V těchto případech mohou vznikat hydráty.Vynález zahrnuje jak stechiometrické hydráty, tak i sloučeniny obsahující různá množství vody, které mohou vznikat takovými postupy, jako lyofilizací.

Beta-laktamy obsahující v poloze 1 eubstistuent tvořený zbytkem soli sulfonové kyseliny a aminový nebo acylaminový substituent v poloze 3 obsahují alepsoň jedno centrum chirality, . a to uhlíkový atom (v poloze 3 beta-lakiamového jádra), na který je navázán aminový nebo acylaminový substituent. Vynález se týká těch výše popsaných beta-laktáaů, v nichž stereochemie na centru chirality v poloze 3 beta-laktamového jádra je stejné jako konfigurace na uhlíkovém atomu v poloze 6 přírodních penicilinů (například penicilinu G) a jako konfigurace na uhlíkovém atomu v poloze 7 přírodních cefamycinů (například cefamycinu C).

Pokud jde o výhodné beta-laktamy obecných vzorců I a la, byly jejich strukturní vzorce kresleny tak, aby ukazovaly stereochemii nacetru chirality v poloze 3· Vzhledem к nomenklaturní konvenci mají ty sloučeniny obecných vzorců I a Ia, v nichž Rg znamená atom vodíku, konfiguraci S a ty sloučeniny obecných vzorců I a Ia, v nichž R? znamená alkoxyskupinu, konfiguraci R.

Do rozsahu vynálezu spadají rovněž racemické směsi obsahující výše popsané beta-laktamy.

Beta-laktamy obsahující v poloze 1 substituent tvořený zbytkem soli sulfonové kyseliny a aminový nebo acylaminový substituent v poloze 3 beta-laktamového jádra vykazují účinnost proti Široké paletě gramnegativních a grampositivních organismů. Pokud jde o účinnost sloučenin podle vynálezu, hraje rozhodující roli substituent tvořený zbytkem soli sulfonové kyseliny. Zvlášt užitečnou účinnost vykazují ty sloučeniny, v nichž R^ nebo/a R^ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu, zejména skupinu methylovou.

Sloučeniny podle vynálezu je možno používat к potírání batkeriálních infekcí (včetně infekcí močových cest a infekcí dýchacího ústrojí) u různých druhů savů, jako u domácích zvířat (například u paů, koček, krav, koní apod.) a u lidí.

К potírání bakteriálních infekcí u savčů je možno sloučeninu podle vynálezu aplikovat savci, vyžadujícímu toto ošetření, v množství zhruba od 1,4 mg/kg/den do 350 mg/kg/den^ a výhodou zhruba od 14 mg/kg/den do 100 mg/kg/den. Všechny způsoby podávání, které byly doposud používány к tomu, aby se peniciliny a cefalosporiny dostaly к místu infekce, lze rovněž použít i pro novou třídu beta-laktamů podle vynálezu. Tyto aplikační metody zahrnují orální podání, intravenosní podání, intramuskulární podání a aplikaci čípků.

Beta-laktamové deriváty se v souladu s vynálezem připravují zaváděním zbytku sulfonové kyseliny (sulfoskupiny -SO^-) na dusíkový atom v poloze 1 beta-laktamového jádra. Tato aulfonační 'reakce se snadno uskuteční reakcí beta-laktamu s komplexem obsahujícím oxid sírový nebo s ekvivalentím sulfonačním činidlem, jako s chlorsufonátem.

Nejobvykleji používanými komplexy obsahujícími oxid sírový jsou komplexy pyridin - oxid sírový, lutidin - oxid sírový, dimethylformamid - oxid sírový a pikolin - oxid sírový. Namísto použití předem připraveného komplexu je možno tento komplex připravit in tfitu, například za použití chlorsulfonyltrimethylsilyesteru a pyridinu jako reakčních Činidel. Alternativně je možno sulfonaci uskutečnit přes vhodný meziprodukt, jako například tak, že so dusíkový atom beta-laktamového jádra nejprve silyluje a silylovaná sloučenina se pak podrobí výměně silylového zbytku reakcí s trimethylsilylchlorsulfonátem nebo podobným činidlem. Jako příklady vhodných silylačních činidel se uvádějí monosilyltrifluoracetamid, trimethyl244105 silylchlorid - triethylamin a bis(trimethylsilyl)trifluoracetamid.

Obecně se sulfonační reakce provádí v přítomnosti organického rozpouštědla, jako pyridinu, nebo směsi organických rozpouštědel, 8 výhodou směsi polárního rozpouštědla, jako dimethylformamidu a halogenovaného uhlovodíku, jako dichlormethanu.

Produktem, který se primárně tvoří při sulfonační reakci, je sůl sulfonovaného beta-laktamu. Pokud se jako sulfonační komplex použije pyridin a oxid sírový, je primárně vznikajícím produktem pyridinová sůl sulfonovaného betarlaktamu níže v němž M⁺ znamená pyridiniový iont uvedeného vzorce,

Tyto komplexy je možno převést na jiné soli sulfonové kyseliny běžnými postupy, například pomocí iontoměničů, krystalizaci nebo extrakcí iontových párů. Zvlášt vhodná je. konverze pyridiniové soli na draselnou sůl pomocí fosforečnanu draselného nebo ethylhexanoátu draselného, na tetrabutylamoniovou sůl pomocí tetrabutylamoniumhydrogensulfátu, nebo na obojetný lont (M⁺ = vodík) za použití kyseliny mravenčí.

Je třeba zdůraznit, že sulfonační reakci sloužící к zavedení sulfoskupiny na dusíkový atom beta-laktamového jádra je možno uskutečnit v různých stupních syntézy, včetně zavádění před vznikem beta-laktamového jádra, přičemž tento postup se provádí dále popsaným způsobem. Sulfonační reakce se provádí v přítomnosti rozpouštědel popsaných výše, obvykle při teplotě místnosti. V případě přítomnosti aminové funkce se s výhodou pracuje za chránění této aminová funkce.

Tak například při použití benzyloxykarbonylové chránící skupiny je možno sulfonační reakcí znázornit následujícím reakčním schématem:

sulfonace (II)

odstranění Chrániči skupiny

(III)

К chránění aminové funkce je možno použít i další chránící skupiny, například terc.butyloxykarbonylovou skupinu, jednoduché acylové skupiny, jako skupinu acetylovou, benzoylovou nebo fenylacetylovou, trifenylmethýlovou skupinu, nebo je možno aminovou funkci chránit formou azidové skupiny, žádanou acylovou skupinu (R^) je pak možno zavést běžnou acylační reakcí.

Jako příklad acylačňí techniky použitelné pro převedení sloučeniny obecného vzore се III na produkt obecného vzorce I je možno uvést reakci s karboxylovou kyselinou odpovídající ▼korci Rj-OH, nebo s halogenidem či anhydridem odpovídající karboxylové kyseliny. Pokud R2 znamená alkoxyskupinu, je nejlépe provádět acylaci za použití chloridu nebo bromidu kyseliny.

Reakces karboxylovou kyselinou probíhá nejsnáze v přítomnosti karbodiimidu, jako dicyklehexylkarbodiimidu, a látW schopné tvořit in šitu aktivovaný ester, jako N-hydroxybenzotri skupinu nebo skupiny (jako aminoskupiny nebo karboxylové skupiny), je obvykle nutné nejprve chránit tyto funkční skupiny, pak provést acylační reakci a nakonec z výsledného produktu chránicí skupiny oddtépit.

Alternativně je již zavedena, tj. ve možno sulfonační reakci uskitečnit v případě, že následujícího reakčního schématu;

acylovt skupina je

-->

sulfonace

(IV) (V)

Výtečným zdrojem výchozím beta-lektmových sloučeniny jsou 6-aiinopρeicilanové kyseliny a 7-aiinoc<cftlospovtnové kyseliny, které mohou být popřípadě substituované v poloze 6 nebo v poloze 7 alkoxyskupinou. Tyto sloučeniny odpooídají obecným vzorcům XXVa resp. XXVb

(XXVa) (XXVb) v nichž

Ib> znamená atom vodíku nebo alkoxyskupinu a

R, představuje atom vodíku nebo acylovou . skupinu.

/Adamci postupů popsaných v literatuře je možno připravit 3-tminio2-azetidinony [viz tfhem. Soc. Speeitl Pιblicttioi č. 28, str. 288 (1977), The Chernistry of Pee^H-lins, Princeton Univ. Press, str. 257, a Synthheis, 494 (1977)].

6-Amisipinisilanovt kyselina nebo 7-aiinoceftlosporanová kyselina se nejprve desulfuruje redukcí za použití Ranienniklu. Reakci je možno uskutečnnt ve vodě za varu pod zpětiým chladičem. Výsledný sloučenina odpovídá obecnému vz^i^ci XXVI

24410>

(XXVI)

Náhradou karboxylové skupiny ve sloučenině obecného vzorce XXVI асеtátovou skupinou a následující hydrolýzou se získá 3-amino-3-alkoxy-2-azetidinon obecného vzorce I, ve kterém a znamenají atomy vodíku, Rj představuje atom vodíku nebo acylovou skupinu a R2 znamená atom vodíku nebo nižší alkoxyskupinu. Reakcí sloučeniny obecného vzorce XXVI s octanem měánatým a octanem olovičitým v organickém rozpouštědle (například v acetonitrilu) se karboxylové skupina naharadí acetátovou skupinou. Hydrolýzu vzniklé sloučeniny je možno, uskutečnit za použití uhličitanu draselného v přítomnosti natriumborohydridu.

Výchozí 3-azido-2-azetidinon je možno připravit tak, že se olefin obecného vzorce XXVII

(XXVII) nechá reagovat 3 halogensulfonylisokyanátem (s výhodou s chlorsulfonylisokyanátem) obecného vzorce XXVIII

0⁼ON-SC>2-halogen (XXVIII) za vzniku azetidinonu obecného vzorce XXIX

^R3 (XXIX)

N-SO^-halogen

Reduktivní hydrolýzou azetidinonu obecného vzorce XXIX se získá na dusíku nesubstituovený beta-laktam obecného vzorce XXX

(XXX)

Detailnější popis shora zmíněného sledu reakcí je možno naléat v literatuře /viz například Chem. Soc. Rev., Ц, 181 (1976) a J. Org. Chem. 2 043 (1970)/.

Azidoskupinu je možno zavést do polohy 3 azetidinonu obecného vzorce XXX (nebo odpovídajího sulfonovaného analogu) reakcí s arylsulfonylazidem (jako s toluensulfonylazidea), za vzniku výchozího azetidinonu obecného vzorce XXXI ^NJ

(XXXI)

Reakce semprovádí nejlépe tak, že se nejprve chrání dusík azetidinonového zbytku silylovým zbytkem (například terc.butyldimethylsilylovým zbytkem nebo terč.butyldifenylsilýlovým zbytkem), pak se působením silné organické báze (například lithium-diisopropylaminu) při nízké teplotě vyrobí v poloze 3 jádra aniont a na tento aniónt se pak působí tolueneulfonylazidem. Na výsledný meziprodukt se působí trimethylsilylchloridem, načež se následující kyselou hydrolýzou nebo solvolýzou fluoridem, sloužící к odštěpení chránící skupiny na dusíku, získá sloučeniny obecného vzorce XXXI.

Alternativně je možno sloučeninu obecného vzorce XXXI získat nejprve reakcí primárního aminu vzorce

H₂N—CH₂

O-Alk ^H,N—°-^Alk

kde Alk znamená alkylovou skupinu, s aldehydem obecného vzorce

R₃CH=O za vzniku Schiffovy báze· (2+2)cykloadicí s aktivovanou formou azidooctové kyseliny se získá 3-azido-2-azetidinon vzorce

ve kterém

Q znamená zbytek vzorce

O-Alk

Qrtdetivním odštěpením subatituentu Q se získá sloučenina obecného vzorce XXCI.

3-Acylasino-2-azetidinony je možno získat nejprve redukcí 3-azido-2-tzetidinonu obecného vzorce XX&Í zt vzniku odppoíditícího 3-tmino-2-tzetidinonu, a pak tcyltcí 3-tmino-2-aze tidUionu.

V případě, znianená-li Rg nižší alkoxyskupinu, je možno připravit tento produkt z odpovídajícího analogu, v němž Rg představuje atom vodíku.

Chlorací amidického dusíku ^al^x^^ované sloučeniny se získá meziprodukt obecného vzorce ΧΏΧΙ


	1 ---------------------j	1 Í-SO.

(XXII) činidla a postupy používané k chlorad amidů na dusíku jsou v oboru známé.

Jako příklady vhodných činidel lze uvést chlornan sodný a clh.or.

Reacki je možno usioitečnlt v organickém rozpouštědle (například v nižším alkanolu, jako v m^e^lhM^oo.u) nebo ve dvoufázovém rozpouštědlům systému (například v systému voda - methylene hLorid) v přítomno ti báze, jako dekalhydrátu boritanu sodného. Reakce se s výhodou provádí při sněžené toplotě. '

Reakcí mmeiproduktu obecného vzorce XXX s alkoxylačním činidlem, například s alkoxidem alkalického kovu, se získá produkt obecného vzorce I, ve kterém Rg znamená alkoxyskupinu, v kombbnaci se svým enantiomerem. Tuto reakci je možno uslrntečnlt v organickém rozpouštědle, například v kláním organickém rozpouššěde, jako v dimethylf omam idu, při snížené teplotě.

Alternativní syntéza vhodná pro přípravu sloučenin obecného vzorce I, ve kterém Rg znavná alkoxyskupinu, spočívá nejprve v alkox^l.a^i mmelproduktu obecného vzorce V, v němž seskupení RNH znamená karbamátový zbytek (například před^a^uje-i R, aenzyloxykaraonylovou skupinu) a Rg enarnená atom vodíku, a nok v zavedení sulfoskupiny do polohy 1 výsledné sloučeniny. Ohormí sloučeniny obecného vzorce ' VI za použití shora popsaného postupu (používaného k c boraci nealkuχylovtné sloučeniny obecného vzorce I na sloučeninu obecného vzorce XXXI) se získá meelprodukt odppuíditjcí obecnému vzorci XXXII

Cl l

C₆H₅-CHg-Q-CQ-N---1—

0*^

(mni)

Použitím alkoxylačního postupu popsaného výše (pro konverzi sloučeniny obecného v^oi^ce XXXI na produkt obecného vzorce I) a následujícím přidáním redukčního činidla, jako trimerthIfosSitu, je možno sloučeninu obecného vzorce XXIII převést na meeiprodukt obecného vzorce XXXIV

v kombinaci s jeho enantiomerem.

Shora uvedenými postupy se získají ty produkty obecného vzorce I, v němž Rj představuje alkoxyskupinu, jako racemické soOss. Je-li to žádoucí, lze přísluěný enantiomer s R-konfigurací izolovat z racrmicOé směsi za pooužií běžných tectaiik, jako je frakčni krystalizace vhodné soli s opticky aktivním organickým aminem nebo ítaromatúgrra^,ir inotových párů za poiiužtí opticky aktivního kationtů.

Vynález ilustruj následuje! příklady provedeen, jimiž se však rozsah vynálezu ' v žádném směru

Příklad 1

Draselná sůl (S)-N-(2-řχř-1-sclfř-3-azrtidenyl)-f-fe-yla-eamiíc

Metoda I

A) 1- ^rΪ1R)-karbl5^χr-2-metlhrl⁽'prlpylJ^J -2-^0-(33 )-^f--n^-l(ac-t-l^aml.nl/)Jazrt^iíie

Ranne-nnkl se někdOU hodin pronývá dekantací vodou tak dlouho, až pH vody činí 7,6 (používá se pěěi- až šestnnásobného objemu vody, vztaženo na Ж^гшг-пП1^:1) .

K roztoku 9^,0 ^g penncilinu ^G (Na**) v ⁵⁰⁰ ml vody se přUá 5⁴ g ⁽9⁰ ml) ^ne^niklu a reakcí baňka^, opatřerá zpětným chla^íičeo^, se ^ponnří do l^ázn^s o teplot ¹⁵⁵ °C. ^po zač^átku varu se v zadívání k varu pod zp^ným chla^čem poraduje ješ^{ts 15} minut, nače^ž se banka okamžžtě ochladí ve vodě s ledem a Realee-nekl se ldíiltruj- přes Ořroorinc (οβ-^-). Hodnota pH se zředěnou . kyselinou chlorovodíkovou upraví na 3, vadný roztok se zahussí zhruba na 150 ml a ochladí se. Olejová vrstva po trituraci zkryšteluje. Po probytí vodou a tříhodinovém sušení ve vakuu ^při teplot 5⁰ °C se z^ká ^{3,83 g} sloučeniny uv^ené v n^ázvu.

^{B) 1 -} Γaírt^-lřx--2-mr^thyl . (propylS -2-lxoř: 3S.5 - [feny! (acetyl/'aoieo/;Jaza-iíie

Do suspenze 608 mg [2 mami) shora připravené sloučeniny ve 20 ml suchého ace-ooeiгilc se za míchání po dobu 15 minut uvádí dusík. K rozpuštění veškeré kyseliny se pouužje někcOikaminutového z^áhřevu na vodní ^lázni o te^otě ⁴⁰ a^{ž 4}5 °C. Vodní l^zeň se odst-raií, ^ke směsi se přidá 182 mg (IoooI) práškového moneOy-rátc octanu ažánatého a po jednominctrvém míchání pak 886 mg (2 mnoD octanu olov^itého. Výsledná směs se 20 minut míchá při teplotě ace-ořetrillvý roztok se od sraženiny oddekantuje a pevný poOdl se promj ethylacrtátro. Spojené roztoky v acc-ořeirilu a rth-lacrtátc se odp^l a zbytek se vyjme směsí rth-lacrtátU a vody.

Ethylacrtátřvá vrstva se postupně promyje třikrát vodou, vodným roztokem hydrogernuihičitanu sodného (pH 7) a znovu vodou. Ettylacrtátřvá vrstvase vysuší síraem sodným a odprfí se na zbytek o hmotnosti .515 mg, který se používá bez dalšího čištění v následující reakci.

C) 2-oxoo(3S)--feinrl(acetyl/amino/)Jaz©tidin

K roztoku 911 mg (2,86 mamo) shora uvedené sloučeniny ve 21 ml methanolu se přidá nejprve S,5 ml vody a pak S8S m><²>86 mool) uhličitanu draselného. Směs se 1 míchá pod dusíkem, načež se k ní přidá 160 mg (4,S0 mmol) natrúmborohydridu. Reakční směs se 20 minut míchá při teplotě Ostnootl, mothanol se odptfí ve vakuu a zbytek se vyjme ethylaeetátem a malým množstvím vody o pH 2,5. Ethylacetátová vrstva se při pH 7,0 promyje vodným roztokem hydroge^^^^anu sodného a pak malým množstvím vody, vysuší se símeem sodným' a nakonec se odpEfí, čímž se získá 493 mg surového produktu, který po přidání malého mnoství ethylacetátu poskytne 250 mg (výtěžek 43 %) žádaného krystalického produktu. Další mnoství produktu je možno získat krystalizaci nebo chr/molo/eraií.

D) Draselná sůl (S)-N-(2-oxo/11SuUf/-S-lzetidioyl)-2-eoIyrlatelmidu

K roztoku 251 mg (1,23 oaol) shora připraveného produktu ve 2 ml suchého dioettцУ.f/rmamidu a 2 ml suchého meUhrlenchloridu se v dusíkové atoooféře při teplotě oístnooti za míchání přidá 215 mg (1,S5 mnml) komoleou pyridin - ooid sírový. Výsledná směs se 3 hodiny míchá, rozpouštědla se ve vakuu, zbytek se vyjme směsí meth^y^l^r^c^c^l^l^iridu a vody a pomocí

2N hydrooidu sodného se pH upraví na hodnotu 6,5. Vodná vrstva se třikrát promne met^lenchlorideo, zfiltruje se a odpmří se. Zbytek se rozmíchá s 20 ml oethuoolu a síran. .draselný se odfiltruje. Filtrát se odpaří a odparek se míchá s 10 až 15 ol ooethaoolu. Pevný produkt se shromáždí, čímž se získá 49 mg sloučeniny uvedené v oázvu, tající za rozkladu při 189 °C.

Auaýza^: pro С^Яц^о^^ vypočteno C 40,99 % H S,44 % N 8,69 % S 9,9S %i nalezeno 0 45,96 » H S,8S » N 9,86 » S 8,99 ».

Tato sloučenina má stejné spektrální chaaakteeistiky jako produkt získaný mot/dou II.

Metoda II

Roztok 660 mg draselné soli (S)-2-/oo-3-£(/feolloethoэolkаrЬo/oll^taOⁿO[ -11-^1^111fonové kyseliny (viz příklad S) ve В ml vody se ve ·vodíkové at^om^s^s^i^:ře 2 hodiny míchá s 200 mg 10» paladia oa uhlí.

Kaalyzátor se oddiltruje, filtrát se zředí steOiýýo objemem acetonu a ochladí se v ledu. Běheo S0 minut se přidá 8 dávek ftoyllcetylcl/rifu po 40ц1, přičemž hodnota pH se přidáváním 10» roztoku hyf^гo/eenoSličitaos sodného udžuje mezi 5,2 a 5,8. Po 40 minutách se roztok k odstranění acetonu zahnutí ve vakuu a odparek se nanese oa sloupec 200 ol adsorbentu ШР-20. Kluci vodou a pak soěsí vody a acetonu (9 : 1) se získá 160 mg surového produktu (po analýze RгldOo-p/Stivních frakcí chromto/eraií oa tenké vrstvě, spojením příslušných frakcí a tápe^enO). Po krystalizací ze směsi methanolu a etheru se získá 101 mg sloučeniny uvedené v oázvu, tající za rozkladu při 210 °C.

Anolýza: pro 0,,^ ^OjC. 1/2 HgO vypočteno C S9,86 » H S,65 » N 8,45 » S 9,68 % K 11,80»;

nalezeno 0 40,01» H S,S7 » N 8,59 » S 9,59 % K 11,Я8».

NMR (deuteriumoxid)í 3,66 (singlet, ЗН), 3,67 (dublet dubletů, J = 6,4), 3,90 (triplet), 4,90 (dublet dubletů, J = 6,4), 7,36 ppm (multiplet, 5H).

Metoda XII

К roztoku 121 mg tetrabutylamoniové soli (S)-3-amino-2-oxo-1-azetidinsulfonové kyseliny (viz příklad 6A) ve 3 ml suchého methylenchloridu se přidá 40 mg fenyloctové kyseliny a 61 mg dicyklohexylkarbodiimidu· Směs se 4Θ hodin míchá při teplotě místnosti, načež se dicyklohexylmočovlna odfiltruje, rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek ee vyjme acetonem. Roztok se zfiltruje a sloučenina uvedená v názvu se vysráží přidáním 5 ml acetonu nasyceného jodidem draselným· Kapalina nad usazeninou se oddekantuje, zbytek se třikrát promyje acetonem a vysuší se. Získá se 46 mg žádaného produktu, jehož spektrální charakteristiky souhlasí s charakteristikami produktu připraveného podle metod X а XX·

Metoda IV

Roztok 2,83 g pyridiniové soli (S)-2-oxo-3-Q(/fenylmethoxy/kar bonyl) aminoj -1-azetidinsulfonové kyseliny (viz příklad 2) ve 36 ml vody se ve vodíkové atmosféře míchá se 707,5 mg 10% paladia na uhlí, přičemž dojde к pohlcení 175 ml vodíku· Po 2 hodinách se suspenze zfiltruje, filtrát se ochladí na 0 °C a zředí se 46 ml acetonu (počáteční pH 4,25 se studeným 10* roztokem hydrogenuhličitánu draselného upraví na 6,7)· Během 15 minut ae přikape roztok

2,4 ml fenylacetylchloridu v 10 ml acetonu, přičemž současným přidáváním studeného 10% roztoku hydrogenuhličitánu draselného se hodnota pH udržuje mezi 5,2 a 5,8. Po 45 minutách se výsledná suspenze zředí 93 ml 0,5M fosforečnanu draselného (pH 4,2) а к odstranění acetonu se odpaří. Odparek se žfiltruje, promyje se vodou, filtrát se spojí s kapalinami z prosívání a nanese se na sloupec 450 ml adsorbentu HP-20· Sloupec se vymývá nejprve 1 litrem 0,5M roztoku fosforečnanu draselného (pH 4,2), pak 1 litrem vody a nakonec 2,5 litru směsi vody a acetonu (9 : 1). Z frakcí č. 14 až 19 (frakce č. 1 až 15 se odebírají po 200 ml, frakce č· 16 až «1 .pb 100 ml) se získá 1,285 g sloučeniny uvedené v názvu· Spektrální údaje produktu jsou v souladu se spektrálními údaji sloučenin připravených podle předcházejících metod.

Příklad 2

Sůl (S)-2-oxo-3-f(/fenylmethoxy/karbonyl)aminoJ-1-azetidinsulfonové kyseliny 8 pyridinem (1:1)

Metoda I

A) 1-Q( 1R)-karboxy-2-methyl(propyl)] -2-oxo-( 3S)-Q(/fenylmethoxy/karbonyl)amino] azetidin

К suspenzi Raney-niklu (promyté vodou do pH 8,0; 260 ml suspenze « 130 g) 8· za intenzivního míchání mechanickým míchadlem přidá v jediné dávcs suspenze 12,98 g (0,06 mmol) 6-amino pěni cil ano v é kyseliny ve 140 ml vody obsahující 5,18 g hydrogenuhličitánu sodného (mícháno cca 10 minut bez úplného rozpuštění). Přidávání ss provádí za záhřevu v olejové lázni o teplotě 70 °C. Po 15 minutách se výsledná suspenze ochladí, zfiltruje se а к filtrátu se přidá 5,16 g hydrogenuhličitánu sodného roztok 11,94 g (0,07 mol) bensyl-chlorformátu ve 12 ml acetonu. Po 30 minutách se reakční roztok okyselí na pH 2,5 a extrahuje se methylenchloridem. Organická vrstva ss vysuší, odpaří se a odparek ae trituruje se směsí etheru a hexanu. Získá se celkem 6,83 g sloučeniny uvedené v názvu·

B) 1-£( acetyloxy )-2-methyl( pro pyl)] -2-oxo-( 3S)-Q/fenylme thoxy/karbonyl) amind] azetidin

К roztoku 6,83 g (0,0213 mol) shora připravené kyseliny ve 213 ml acetonitrilu se přidá 1,95 g (0,0107 mol) monohydrátu octanu měůnatého a 9,5 g (0,0213 mol) octanu oloviČitého. Baňka ae supsenzí se vloží do olejové lázně o teplotě 65 °C a suspenze se za uvádění proudu dusíku míchá až do spotřebování výchozího materiálu· Výsledná suspenze se «filtruje a pevný maeeiál se promyje ethyebcetáeei· Filtrát se spojí s promývacími kapalinami, směs se odpaří ve vakuu, odparek se vyjme 100 ml ethylacetátu a 100 ml vody, a Jeho pH se upraví na 7· EtlnlbCíetátnvá vrstva se n<ičliě)í_> vysuší se a odpaří se, čímž se získá 6,235 g sloučeniny uvedené v názvu.

C) Fenylmetthl^ester (S)-(2-oxo-3-azetidinyl)karbemové kyseliny

Roztok 3,12 g (0,0093 mol) shora připraveného acctá^ v 70 ml ííe,hanolu a 7 ml vody se ochladí na -15 °C a přidá se k němu 1,33 g uhličitanu draselného a 349 mg natrluiOnrnlydriil, načež se reakční směs míchá při teplotě od -15 °C do 0 °C. Po ukončení reakce (cca 2 hodiny) se směs neutralizuje 2N kyselinou chlorovodíkovou na pH 7 a zi^l^v^s^s.í se ve vakuu. Hodnota pH odparku ae upraví na 5,8, odparek se nasytí chloridem sodným a třikrát se extrahuje ethylacetátem Organická vrstva se vysuší a ^ρε^ί se ve vakuu. Odparek se spoj z materiálem získaným v analogickém pokusu a triUnje se s etherem, získá se 3,30 g sloučeniny uvedené v názvu.

D) Sůl (S)-2-oxo-3-L(/fenylnieh<иχnkkkbonnn))klinn]-l-azetidinsulfonové kyseliny s pyridinem

Metoda X

Roztok 440 mg (0,002. mol) shora připraveného keetidínonu ve 2 ml suchého meehylenchloridu a 2 ml suchého di^methy]^:^om^G^:idu se pod dusíkem 2 hodiny míchá s 350 mg (0,0022 mol) komplexu pyridin - oxid sírový. Většina rozpouštědla se pak odpaří ve vakuu a eOytek se třítunce s etlyekcetáeθi čímž se eíská 758 mg pevné látky, která je převážně tvořena sloučeninou uvedenou v názvu.

NMR (deuterurnoxid - perieuteroiethlblnO): 3,63 (1H, dublet dubletů. J = 6,4), 3,90 (1H, triplet, J = 6), 4,85 (1H, dublet dubletů, J = 6,4), 5,10 (2H, singlet, 7,27 (5H, зМп^1)^1^), 8,0 - 9,0 ppm (muleiplety, 5H).

Metoda II míchání v dusíkové atmosféře přikbPo skončeném přidávání se v míchání trleethylchlorsiebn odpaří ve vakuu.

K 7,9 g Oezvodého pyridinu se při teplotě -20 °C za pe 18,87 g triietlцУ.зilnletterl kyseliny cllnrtlefonnvé· potoaČuje ještě 30 minut při teplotě místnc^i, načež se Přidá se roztok 20 g shora připraveného bzetiiinnól (viz metoda I, část C) ve 120 ml dime thnlforibeidu a 120 ml ietthnenchloridu, a v míchání při teplotě místno o ti se pokračuje ještě

3,5 hodiny. Rooppoutědlo se od^ett-luje ve vakuu a k olejovitému _ zOyktu se přidá ethylacetát, přičemž olej zlk^yspaluje. Získá se 31 g sloučeniny uvedené v názvu. Údaje NMR spektra této sloučeniny jsou stejné jako údaje NMR spektra produktu připraveného podle metody I.

Příklad 3

Draselná sůl (S)'-2-oxo-3-L(/lenneeethojxnkkkbonnn)-kminóo-1-azetiiinsuioonové kyseliny

Metoda I ml na ml č.

435 mg pyridinové soli (S)-2-oχo-3-E(/feóyleitloxχnkaabonnn)amino]J1--bztidiótlllnón0,5M roztoku iilyirngenfntlnrečóLból drbteeót5,5) a nanese se na sloupec 25 ml adsorOentu vody a 100 ml sí^í^í stejných dílů acetonu 14 až 15 jsou vysoce RyiiOnponittvnó· Oúpa vé tyseliny (viz příklad 2) sa rozpuutí ve 2 ho (pH roztoku upraveno 2N hydroxidem sodným HP-20AG. Sloupec se vymyje 100 ml piHru, 200 a vody. OddeOrají se frakce po 25 ml. Frakce řením se získá 80 mg iakeeiáll, který je převážně tvořený sloučeninou uvedenou v názvu, jejíž spektrální údaje jsou identické s údaji produktu připraveného níže.

I»

Metoda II

600 mg p^idiniové soli (Sj^-oxo-l-^/fenylemthojx/keabooyDanixK^-l-azstidinsulfonové kyselin/ (viz příklad 2) se rozpustí ve 2 mL vod/ a roziok se smísí s 15 ml ilimivého rozioku na . Oázl dih/drogenfosforečnanu draselného, o pH 5,5, přičemž se vyloučí pevný materiál. Supsenze se ochladí na 0 °C, zfiltruje se, zbytek na filtru se prom/je studexým ilimivým roztokem, studerým 50% ethanolem, ethanolem a etherem, čímž se získá 370 mg sloučenin/ uvedené v názvu, podle analýz/ nadbytek draselných ioniů. Roztok 280 mg získané soli v 10 ml vody se na^<ese na soupec 100 ml adsorOentu №>-20. Sloupec se promyje 200 ml vod/ a pak směsí vod/ a aceionu (9 : 1). OdebOrraí se frakce o objemu 50 ml. teLpeřenim frakce č. 7 se získá pevný maaeiál, kierý po irituraci s acetonem, filtraci a vysušení ve vakuu poskytne 164 mg sloučenin/ uvedené v názvu, iající při 193 až 196 °Q.

Analýza: pro CjH^NgOgSK. 1/2 HjO v/počieno C 38,02 % H 3,48 % N85,06% S 9,23 % К 11,25%, nalezeno C 38,19% H 3.24 % N8J5% S9J2% К 11,53%.

NMR (eeuteriзmooid): 3,69 (1H, dublet dubletů', J =6,2), 3,91 (1H, iriplei, J = 6), 2,76 (1H, muutippet), 5,16. (2H, singlat), 7,23 ppm (5H, singlet)·

Metoda III

20,0 g fen/lmeeihrlesteru (S)-(2-oxo-3-azeiidixtylk kabinové k/selin/ (viz příklad 2C) se suspenduje ve 200 ml ecetoortrilu, přidá se 21,6 ml moon0rrmethyl8ily/trifUuoraceeадieu (25,3 g) a směs se za míchání 1 hodinu zahřívá na 50 °C. Po ochlazení v ledu na 0 °C se k směsi přikape 17,2 g trimetlr/sil/l-chlortзlfoaátз, výsledný roziok se 6 hodin míchá při ieploiě míítnoosi, pak se k němu přidá 24,2 g eih/lhexanoátu draselného ve 100 ml butanolu a vmíchání se polkračuje ješiě další hodinu. Suspenze se vylije do 1 litru suchého eieth/leiheru, vyloučená sraženina se oddl-linje a vysuší se va vakuu. Produkt se rozpuutí v 500 ml vod;/, hodnota pH se uhličieaneш draseným upraví na 5,0, aerozpustaý maaiiál se odefltruje a maaečný louh se l/ofilizuje. Výtěžek surové sloučenin/ činí 19,4 g. Získaný produki obsahuje malé rannOství chloridu draselného, kieré se odstraní chromátgraafí, a jeho spekirální daia jsou ieeatická s dai/ produktu připraveného podle metod/ II.

Píkla d 4

TetreOзtylaшoaiová sůl (S)-2~oxo-3-n('feeaylemihoxy/taerOona/)eminn0-1-azetieiatзlfoaové k/selin/ (1 : 1)

Metoda I '

34,3 g soli (S)-2-oxo-3-Qfeaayeemthox//kerOoayl)amiao0-1-azetidiasulOoaové kyselin/ s pyridinem (1 : 1; viz příklad 2) se rozpustí v 800 ml vody, roziok se vyčeří akiivaím uhlím, přidá se k němu 30,7 g tetrobu/yeamoaíзm-h/d'ogrant3fáiз v 80 ml vod/ a hodnota pH se 1N h/droxidem draselným upraví na 5,5· Výsledný roziok se zahustí odpařením rozpouštědla ve vakuu na objem cca 200 ml, v/srážená tetrobu/yeamoiová sůl se oddi-l^uje a vysuší se ve vakuu. Produkt je možno překrystalovat z vod/ nebo jej lze rozpu3tii v metth/ennhhoríeu, roziok zfilΛrovet a produkt.vysrážet přidáním eiheru. Výtěžek žádané sloučenin/, iající při 108 až 110 °C, činí 34,3 g.

Metoda II

20,2 g draselné soli (S)-2-oxo-3-[j(fe‘nnylmethox//kerOoayl)emin(2-1-azeiieinsuff onové kyselin/ (1 : 1; viz příklad 3) se rozpuutí v 500 ml vod;/, roziok se zfiltruje a přidá se ' k němu 20,3 g tetrobu/yeamoinum-]hy/eoornnu3fátu ve 100 ml vody. Hodnota pH se 1N h/droxidem draseným upraví na 5,5, roziok se ve vakuu zaHnutl na objem cca 100 ml a vyurážená ieira19 butylímoniová sůL se odfiltruje. Produkt se rozpustí ve 30 ml methylenchloridu, roztok se zfiltruje a produkt se zcovu vysráží etleru. Získá se 21 g sloučeniny uvedené v názvu, tající při 109 až 111 °C.

Příklad 5

Draselná sůl (1 : 1) fecylemtly:le steru (3S)-alfa-Q(/2-oxo-1-sulfo-3-azetidCnyiaan]ino)karbonyl]benzenoctové kyseliny

A) (S)-3-amino-2-azetidinon g fenylemtlwlesteru (S)-(2-oxn-3-azetedCцy))lallrmové kyseliny (viz příklad 2C) se lydrogenuuí ve 100 ml methanolu v přítomnoti 1 g paladia na uhlí jako katalyzátoru. Po spotřebování teoretického rmnossví vodíku se katalyzátor oddiltruje a filtrát se odpaaří k suclu. Stáním vytoystaluje ze zbytku 1,1 g sloučeniny uvedené v názvu.

B) FenylmethllL^8ter (3S)-alfa-[((/-oχoo-3-azetidCrLpa/miιcCo))kabOcnyl]ecnzenoctové kyseliny

3,0 g olora uvedeného azetidinonu se rozpustí ve 100 ml dimethylformamidu, roztok se ochladí na 0 °C a za míchání se k němu přikape 4,5 g Ν-ια^^ΙιιογοΓ flinu a pak 10,8 g fβnllmet^ylesteru alfa-Cchorrarbooutyl)benzenoctové kyseliny v 50 ml acetorntrilu. Reakční směs se cca 16 hodin míchá při teplotě 5 °C, pak se rozpouštědlo oddestiluje ve vakuu a k zbytku se přidá 100 ml vody. Vodná suspenze se extrahuje dvatoát vždy 100 ml methylenchloridu, organické vrstvy se spooí, prom^ se roztokem lydrogennUlLčitacu sodného, 2N kyselinou fosforečnou a vodou, vysuší se sírnem sodným a po filtraci se odpaří k suchu. Zbytek poskytne po kystalizaci z ethylacetátu a pětroletheru 8,7 g žádané sloučeniny o teplotě tání 164 až 166 °C.

C) Draselná sůl (1 : 1) fscllmeShlleзtsru (3S)-alfa-[\/2-oxo-1-tuflo-3-azstedCnylaадlino)karbonyljbenzenoctové kyseliny

6,9 g shora uvedené sloučeniny se suspenduje ve 150 ml accSonCtrilu, přidá se 5,7 g monotrimettylsilll-trffUuoacstaадieu, roztok se 30 minut zahřívá za míchání na 50 °C, pak se ochladí na 0 °C a přikape se k němu 3,9 g triletlylзilllclLortuLfocátu. Po skončeném přidávání se směs 5 hodin, zadívá na 50 °C, pak se ochladí na 20 °C, přidá se k ní 7,6 g ethylhexanoátu draselného v 10 ml butanolu a v míchání se pokračuje ještě 30 minut. Přidáním 300 ml etheru se vysráží sloučenina uvedená v názvu, která 3e oddiltruje. Surový produkt se 30 minut míchá se 100 ml suchého acetointrilu a pak se oddfltruje, čímž se získá 4,5 g sloučeniny uvedené v názvu, tající při 118 až 120 °C. Dalším čištěním surového produktu chrommatorrafí na adsorbentu HP20 a následující l^í^izací se získá čistý mmateiál o teplotě tání 188 až 190 °C.

Příklad 6

Draselná sůl (S)-3-Π/2-arino-4-tlilenlll/acety)allinq]-2-oxn-1-lestidinsuinonnvé kyseliny

A) Tetrabutylnoniová sůl (S)-3-lrino-2-oxχo1-azetieintuinonóvé kyseliny g tetrabuyylmioniové soli (S)-2-nxo-3-[(/fecylretloзqr/karblnnllaminЩ Ί--leSidin sulfonové tyseliny (viz příklad 4) se rozpustí ve 100 ml dimethylformamidu a v přítomnosti 1 g 10% pal^ia na uilí jako katalyzátoru se zhruba 30 minut hydrogeenují· K^a^t^lyzátor se oddiltruje i dimethylformamid se ^раИ, čímž se získá sloučenina uvedená v názvu, ve formě oleje.

NMR (dsutsocllnroforr): 3,82 (1H, triplet, J = 5,5), 4,05 (dublet, . 1H, dublet dubletů, J =

5,5, 2,5 Hz).

B¹ Draselná sůl (S)-3-£(/2-amino-4-thiazolyl/acetyl)miinó| -2-oxo-l-azetidinsulfonová kyseliny

K směsi / g shoř/ uvedené, sloučeniny, 0,5 g /minoohi/zoloctové kyseliny / 0,4 g hydroxybeezofri/zolu se z/ míchání při teplotě 0 °C ve 100 ml suchého dimethylform/ildu přik/pe roztok 0,7 g dicyklohexylk/rbodliridu v 10 rl direthylforr/ridu. Po skončeném přidávání se v míchání potaačuje ještě 1/ hodin při teplotě /0 °C, p/k se nerozpustné močovin/ odfiltruje rozpouštědlo se odpe^í ve v/kuu. Na olejovitý zbytek se při teplotě místnossti 15 minut . .

působí roztokem oerlluorbutrosullooátu dr/selného ve /0 rl /cetoou. Po přidání /00 ml dimethyletheru se titulní sloučenin/ v.y5^i^óží / odfiltruje se. Produkt se vysuší / vyččstí se chrfmitrϋfraflí n/ sloupci 300 ml /dsorbentu HP-/0 z/ pouuití vo^y j/ko elučního činidls. Získá se 850 ujg sloučeniny uvedené v názvu, t/jící n/d 300 °C. /

Polkla d 7 .

Draselná sůl [33( + 1] -3-[l(/foriyloxyУlenyčacetyl1 /mino] -2-oχo-1-roetidinsulfonové kyseliny

Směs 1,5 g tetn/b^y/roniové soli (Sl-l-emino^-oχο-l-azetidinsulfonové kyseliny (viz příkl/d 6A) ve 100 ml ^methyl^m/^^ / / rl propylenoxidu se ochl/dí o/ 0 °C / z/ míchání se k oí přik/pe roztok chloridu 0-foriylm/ndlfvé kyseliny v 10 ml /cetooitrilu. Shoř/ uvedená teplot/ se udržuje ještě 1 hodinu, n/čei se rozpouštědlo fdffetiluje ve v/kuu. N/ ‘ olejovitý zbytek se působí roztokem / g perllufrbut/oзulffoá4u dr/selného v 15 ml /cetonu / p/k se k -síÍsí přidá /00 rl etheru, přičemž vytaryyt/luje sloučenin/ uvedená ' v názvu, která se odUtruje. Výtěžek čioí 1,5 g. Po vyččštěoí chromi/ofra/ií n/ /dsorbeotu HP-/0 t/je produkt z/ rozkl/du při 180 /i 185 °C.

Příklad 8

Draselná sůl [3S( + )1 -3-Q(/foriyloJχrУlelnУ·rcetyl1aiinoO-2-oxo-1-/zetidiA8Ulfonové kyseliny

Pr/cuje se /n/logictyr způsobem j/ko v příkl/du 7 s tím, ie se o/rísto chlokidu O-formy^/odlcvé kyseliny použije chlorid D-O-lorrylrWidl®vé kyseliny. Po lyoHli-z/ci se získá sloučenin/ uvedená v názvu, o teplotě táoí 1/0 /i 1/5 °C.

Příkl/^ d 9

Draselná sůl [3S(-1] -3-[·(/f¢iraiyloxy/lenylrcetylaiminčj -2-oxo-1-roetifin8ulfonové kyseliny

Pr/cuje se /n/logictyr způsobem j/ko v příkl/du 7 β tím, ie o/rísto chloridu 0-lormy.mandlové kyseliny chlorid L-O-lorrylr/dlové kyseliny. Získá se sloučenin/ uvedená v názvu, obsáhli jící 1 rol vody, o teplotě táoí /03 /i /05 °C. Po opatrném vysušení t/je produkt při //8 /i /30 °C.

Příkl/d 10 ^Draseln^á siil / ^S f-^oxo-^Ij/l-oxooktty^MiinoII¹ -/zetidinsulfonové . tyseli.^

Smě 3 1,5 g tetrbbučy/moniové soli ^1-3-/г1по-2-охо-1 -azetidinsulfonové kyseliny (viz příkl/d 6A) ve 100 rl dimethylformniifu / / ml propylenoxidu se ochl/dí o/ 0 °C, při této teplotě se k ní přik/pe roztok 0,8 g chloridu k/prylové kyseliny ve /0 ml suchého /cetoou / v níchání se pokr/čuje ještě 30 Rozpooutědlo se odpt/ří ve v/kuu / o/ olejovitý zbytek se působí Ž g p^jriluorbut/osulf^ooátu dr/selného v 15 ml /cetoou· Acetoo se odffetiluje ve v/kuu, zbytek -se .rozpučí v 5 ml vody /Chromm/tor/fuje se o/ 300 ml pryskyřice №-/0 z/ pouužití směsi vody / /cetoou (9 : 11 j/ko elučního činidl/. Po lčo^Hz/ci - se získá 0,9 g sloučeniny uvedené v názvu, t/jící při 173 /ž 180 °C.

Příklad 11

Draselná sůl (3S/Z//-3-((/2-1rinio4-thiaae/ytl( ((hydro:oy/lenylrrthoэo/loslinyl)rsthooy)irino)lcetyl)lmino)-2-oxo/1-lzetidinsul/onové kyseliny

Směs 0,8 g tetiabutylmoniové soli ^)-3-1^^0-2-^0-1-aieeidinsulfcrnové kyseliny (viz příklad 6A) ve 30 ml dimethylformamidu, 0,9 g (Z)-2-amino/all1-( ((^yfdrooy/fenylreth/o:y/l/sfinyl)reth/oy)irinoC-4-thi1z/loctové kyseliny, 0,3 g hydroχytanieOriazolu a 0,7 g dicyklohexylkaraodiimidu se 24 hodiny míchá při teplotě шíítno/ti. Vyyrážená se odfiltruje a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Ha dejov^ý eaytek se působí ekvivalentním množstvím perlluorautinsulfonátu draselného v 10 ml acetonu. Sloučenina uvedená v názvu se odfiltruje -a vymstí se chr/ma1o/rrafí na pryskyřici HP-20 za použití vody jako elučního · činidla. Získá se 500 mg žádaného produktu tajícího za rozkladu při 210 až 215 °C·

Příklad 12 (3S/Z/)-3( (/2-amino-4-·thilZolyl/eth/o)Qrimino/lcetyl) mino)-2-oχo-'l-lzetidiilsulfoilová kyseeina

Směs 1,5 g tstaabuty1rroiiové soli tetaabuyyimoniové sdi (S)-3-i^ii^c^-^í^-^(^:^ool1g^iztt.dii1ulfon/vé kyseliny (viz příklad 6A) ve 100 ml dimethylformamidu, 0,6 g hydroKybeenzoriazolu, 1 g dicykl/hsoylakare/diiridu i 0,8 g (Z)-2-arinioalla-(ethooyirinoC-4-thiazoloctové kyseliny ee 24 hodiny míchá pří teplotě rísSno/Si. Rozpooutědlo se odddsstluje, zaytek se rozpustí ve 30 ml acetonu, mooóvina se odfiltruje i ni matečný louh se působí roztokem 2 g perllu/reutansulf/iátu draselného ve 20 ml acetonu. Po přidání 200 ml etheru se vysráží sloučenina uvedená v názvu, která se /dfiltrujs i vysuší. Po vyčištění sloupcovou chromatogriIfLÍ zi pouuití pryskyřice HP-20 i vody jako elučního činidla se získá 1,1 g sloučeniny uvedené v názvu, tající zi rozkladu při 180 iž 185 °C.

Příklad 13

Draselná sůl (3S/E)-3“((/2-mino--4-thiizoltl//ethoxtimino/aceeyt)am.no)-2-ooo-1-azetidinsulfonové tyseliny

Pracuje se analogie lýT způsobem jako v příkladu 12 s tím, že se namísto (2)-2-8^^-1lfa-(tt/o:yriшii/)-4-thiazoloctové tyseliny pouuíje (E)-2-iInihooa1fe-(eth/xyiшiniC-4-thi1zdoctová kyselina. Po lyo^ili^z^ici se získá sloučenina uvedená v názvu, o teplotě tání 160 iž 170 °C.

Příklad 14

Draselná sůl (3S/Z/)-3- ((/2-1rinio--thiazoOyt/-/2,2,2- tri fluorethoxy/imino)ic e tyl)ami no)-2-oχo-1-lzetidinsul/onc)vé kyseliny

Pracuje se analogikcým způsobem jako v příkladu 12 s tím, že se namísto ^-^-amino’-1lfa-(tt/oxyimiio)-4-thiaz/lcctové kyseliny použije (Z)-2-iraixn)oalli- (/''2,2,2- t.ri fluore thoxy/imin/)-4-thiaeol/ct/vá kyselina. Po ly/filie1ci se získá sloučenina uvedená v názvu, tající při 160 až 170 °C.

P ř i k 1 ad 15

Draselná sůl (S)-2-oxo--3-(/1-QXopropyl/e^ino)-1-azetidinsulfoniové kyseliny

Metoda I

1,5 g tetrabutylmoniové soli (S)-3-amino-2-oxoo'|1._aZetidinsulfo')nové kyseliny (viz pi·

klad 6A) ve 100 ш1 suchého dimethylformamidu a 4 ml propylenoxidu se za míchání ochladí na 0 °C, při této teplotě se přikape 0*5 g chloridu propionové kyseliny v 10 ml acetooitrilu a výsledná směs se 2 hodiny míchá. Rozpouštědlo se oddeetiluje ve vakuu a k olejovitmrnu zbytku se přidá ekvivalentní mnnossví perfluorbutantulfonátu draselného v 5 ml acetonu. Po přidání etheru vylkyytaluje sloučenina uvedená v názvu, která se oflltruje. Po lyorilizaci se získá 0,8 g produktu o teplotě tání 135 až 140 °C.

Metoda II g eetrαbutylшuinUvvé soli (S)-2ooxo-3-Γ//ϊ'iyylπlethoxy/kβrboiyl)aшin(ó-1-azetidinзulfonové kyseliny (viz příklad 4) se hydrogenují ve 100 ml dimmethyletheru eletlnleiglnkolu 1 g paladia na uhlí. Po 2,5 hodiny je hydrogenace ukončena. Ktalyzátor se oddfltruje, k filtrátu se přidají 2 ml propylenoxidu a po ochlazení na 0 °C se k síísí za míchiání přidá 0,5 g chloridu propionové kyseliny v 10 ml suchého dimmeihyletheru diethylenglykolu. Po 30 minutách se rozpouštědlo odpí^í ve vakuu a na olejovitý zbytek se působí ekvivalentním množstvím perfluurbutaitulufoiátu draselného ve 20 ml acetonu. Po přidání etheru vylkyytaluje sloučenina uvedená v názvu, která po odfiltrování a přeinstalováni ze směsi vody a acetonu poskytne 0,9 g produktu tajícího za rozkladu při 156 až 160 °C.

Příklad 16

Draselná sůl (3S/í/)*3-(lndruoxydernΊacetyl/шlliu)-2-oxu-1-aletidinзufUonové kyseliny

1,5 i tearabutyШeuinUvéi ooli (S)-Зaшmino-2-oxo-1-azeiedinuu0fonvvi ^seinni (vzi pří-lad 6A) ve 100 ml suchého dimethy]^:^om^a^:idu se zhruba 16 hodin míchá s 1,5 g dicyklohexyJkarbodiimidu, 0,5 g lydгo:χnenizUriazolu a 0,6 g kyseliny mandlové. RozpooStědlo se odp^l ve vakuu a zbytek se rozpětí ve 20 ml acetonu. Vyyrážená močovina se udefltruje a na matečný louh se působí ekvivalentním mostvím oθrfluurbutaitulfUnátu draselného. Po přidání etheru vyta^ysáluje sloučenina uvedená v názvu, která se oddlltruje. Získá se 1,4 g surového produktu. Po přeinstalování z vody taje produkt při 138 až 140 °C.

Příklad 17

Draselná sůl /S/-3-(((/nairшetlnl/thUo)acβnyl)шiiu)-2-oxu-1-azetldinsufUonuvé kyseliny

1,5 i eetгabutyШшuinUvvi soli SS)--aШLino-2ooχo-1-azetedisuuldiooéi kyзeliyy vvlz pří-lad 6A) a 0,72 g (/knaiaetlyl/tliu(octové kyseliny se rozpustí v ·70 ml acetomnirllu a k vzniklému roztoku se přikape roztok 1,04 g dicyklolexylkarbodiiшidu v acetonntrilu. Směs se cca 16 hodin míchá při teplotě 0 °C, pak se vysrážená dlcnklohexylшočovina udefltruje, filtrát se odpaří a olejovitý zbytek se rozpustí v acetonu. Po přidání nasyceného roztoku jodidu draselného v acetonu se vysráží sloučenina uvedená v názvu. Získá se 1,1 g žádaného produktu o teplotě tání 150 až 155 °C.

Příklad 18 '

Draselná sůl (S)-2-uxo-3~(/1--tetralul-1-ylacetyl/aíliu)-1-azetedinuu0onuvé kyseliny

I

K roztoku 0,005 mol tetrabunyaшlonluvé soli (S^J-amino-^-oxo-l-azetidinsdllfonové kyseliny (viz příklad 6A) v 70 ml diшetlyldoгшадidu se přidá 0,77 g 1H--etrazol-1-octové kyseliny a roztok 1,13 g dlcyklolexylkarboeiiшldu v 5 ml elшθthnlforшaшidu. Směs se cca 16 hodin . Vmíchá při teplotě шíítniuti, rozpouštědlo se odepři ve vakuu, ulejuvitý zbytek se rozpustí ve 20 ml acetonu a působí se na něj roztokem 0,006 mol oθrfluurbutaitulfonátu draselného v acetonu. Získá se 1,5 g sloučeniny uvedené v názvu, tající za rozkladu při 170 až 175 °C.

i

Příklad 19

Draselná sůl (S)-2-oxo-3-(/2H-tetrazol-2-ylacetyl/amino)-1-azetidinsulfonové kyseliny

Pracuje se analogickým způsobem jako v příkladu 18 s tím rozdílem, že se namísto 1H-tetrazol-1-octové kyseliny použije 2H-tetrazol-2-octová kyselina. Získaná sloučenina uvedená v názvu taje za rozkladu při 175 až 177 °C._

Příklad 20

Draselná sůl (S)-2-oxo-3-(/2-thienylacetyl/amino)-1-azetidinsulfonové kyseliny

Pracuje se analogickým způsobem jako v příkladu 18 s tím rozdílem, že se namísto 1H-tetrazol-1-octové kyseliny použije 2-thiofenoctová kyselina. Získaná sloučenina uvedená v názvu taje za rozkladu při 180 až 190 °C.

Příklad 21

Draselná sůl (3S/Z/)-3-((/2-amino-4-thiazblyl//methoxyimino/acetyl)amino)-2-oxo-1-azetidinsulfonové kyseliny

Tetrabutylamoniová sůl (S)-3-amino-2-oxo-1-azetidinsulfonové kyseliny {připravená postupem popsaným v příkladu 6A ze 7,9 g tetrabutylamoniová soli (S)-2-oxo-3-((/fenylmethoxykarbonyl)amino)-1-azetidinsulfonové kyseliny} se ochladí na 0 °C a přidá se к ní nejprve 3^53 g (Z)-2-amino-alfo-(methoxyimino)-4-thiazoloctové kyseliny a pak roztok 3,27 g dicyklohexylkarbodiimidu v 10 ml dimethylformamidu. Směs se 16 hodin míchá při teplotě 5 °C, pak se zfiltruje a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se rozpustí v acetonu a roztok se zfiltruje. Po přidání 60 ml 10% roztoku perfluorbutansulfonátu draselného v acetonu vykrystaluje 4,7 g surového produktu. Po vyčištění surového produktu chromatografií na adsorbentu HP-20 (100 až 200 mesh) se získá 3*0 g sloučeniny uvedené v názvu, tající při 235 °C.

Příklad 22

Dvojdraselná sůl (3S)-alfa- (/2-oxo-1-sulfo-3-azetidinyl/amino)karbonyl benzenoctové kyseliny

100 mg draselné soli fenylmethylesteru (3S)-alfa- (/2-oxo-1-sulfo-3-azetidinyl/amino)karbonyl benzenoctové kyseliny (viz příklad 5) se rozpustí ve 20 ml bezvodého methanolu. Po přidání 10 mg 10% paladia na uhlí se na směs 15 minut působí vodíkem, pak se katalyzátor odfiltruje a methanol se odpaří ve vakuu. Zbytek se rozpustí v 5 ml vody a IN hydroxidem draselným se pH upraví na hodnotu 6. Po lyofilizaci se získá surový produkt, který chromatografií na pryskyřici ЯР-2О za použití vody jako elučního činidla poskytne 60 mg sloučeniny uvedené v názvu, tající při 80 až 85 °C.

Příklad 23

Draselná sůl (S)-3-(acetylamino)-2-oxo-1-azetidinsulfonové kyseliny

Metoda I

A) Draselná sůl (S)-3-amino-2-oxo-1-azetidinsulfonové kyseliny

169 mg draselné soli (S)-3-(benzyloxykarbonylamino)-2-oxo-1-azetidinsulofonové kyseliny (viz příklad 3) se rozpustí ve 4,0 ml vody a za přídavku 37 mg 10% paladia na uhlí se 1 hodinu a 40 minut hydrogenuje. Katalyzátor se odfiltruje a promyje se 1 ml 50% vodného acetonu.

B) Draselná sůl (S)-3-(acetylmino)-2-oxo-1-azetidineulfonové kyseliny

Shora získaný roztok volného aminu se zředí 3,5 ml acetonu a za chlazení v ledu.a za míchání se k němu během zhruba 15 minut přidá po malých dávkách 320/11 acetylchlorldu, přičemž hodnota pH se občasným přídavkem pevného hydrogentuHčitanu draselného udržuje na

6,5 až 7,2. Po 30 minutách svědčí chrornatooeaaile na tenké vrstvě (aceton - kyselin® octová 19 : 1) a Rydonův test o prakticky úplném ukončení reakce. Přidá se 6 ml 0,5M pirfru na bázi dihydroeenloslorečnanu draselného (pH 5,5) a roztok se 2N kyselinou chlorovodíkovou okyselí na.pH 4,8.

Aceton se odpaří ve vakuu a takto získaný vodný roztok se prolije sloupcem 50 ml adsorbentu Hj-20 AG, čímž se získá 2,197 e pevné látky, která dieerováním s methanolem poskytne 282 me extrahovatelného m^ac^i^j^.á^u, jenž stále ještě obsahuje určité množtví soli. Produktse dále čistí tak, že se nechá projít sloupcem adsorbentu IRC-50, pak se olyseeí na pHJ,8 s následujícím odpařením rozpouštědla ve vakuu k suchu· T*iturací s acetonem se získá 64 me žádaného produktu obalujícího cca 0,5 ekvivalentu anoretnickýcl draselných solí. Finálnním prolitím sloupcem 200 ml adsorbentu HP-20 AG a následnicí lyolilizací z 0,5 ml vody se získá 22 me produktu ve lormě amorfního prášku, který po dvouhodinovém sušení ve vakuu při teplotě 50 °C taje (po natávání při 100 °C) při .teplotě 170 až 180 °C.

Anaaýza: pro C^R^o^SK vypočteno C 24,38 % H 2,87 % N 11,37% К 15,9 %J nalezeno C 26,06 % H3,14% N9,96 % К 18,04%.

Meeoda II

Roztok 2,0 e pyridinové soli (S)-2-oχj’·Зs£(/fenylmθthoxyУkaaronnl)aminon-1l-tettdlnsulfonové kyseliny (viz příklad 2) ve 25 ml vody se hydroeenuje v přítomnooti 500 me 10% paladia na uiIí. Po 2 hodinách se roztok zfiltruje, ochladí se na 0 °C a přidá se k němu 40 ml acetonu, přičemž se pH roztoku udržuje mezi 5,2 až 5,8 současným přidáváním acetylcHoridu a studeného 10% roztoku lydrogenoUllčittnu draselného. Hidnota pH roztoku se pak tcetylclljridu upraví na 4,2 a z roztoku se odpstfí aceton na rotační odpiarece.

Ch^É^o^m^itoeafl^ií na sloupci 300 ml adsorbentu HP-20 AG (eluce vodou, - frakce po 25 ml) se ve frakcích č. 13 a 14 získá 900 me sloučeniny uvedené v názvu, znečištěné určitým množstvím octanu draselného. Opakovanou clrolmtogeraií na adsorbentu HF-20 AG se získá analytický vzorek produktu, tající při 205 až 210 °C. ‘

Analýza: pro C^HpNjO^SK vypočteno C 24,38 % H 2,89 % N 11,38% S 13,02 % K 15,88 % nalezeno C 24,23 % H 2,81 % N 11,25% S 12,89% K 15,74 %

Příklad 24

Draselná sůl (S)-2-jχo-3-(/fenjχyacθtyl/tminoo-1-azetidinsulfonové kyseliny

Roztok 1,5 e tetrabuУytamjoijvé soli (S)-3-tmino-2-jχool-azetidinsulfonové kyseliny (viz příklad 6A) ve 100 ml suchého dimethylformamidu se^chladí na 0 °C a za míchání se k němu přidají nejprve 2 ml propylenoxidu a pak se k němu přikape 1 e - leoo:χytceylchljridu. Reakce je ukončena během 1 hodiny. Rozpooutědlo se odpaří ve vakuu a na zbytek se 'působí ekvivalentním peгllujrbuttoeulljoátu draselného ve 20 ml acetonu.- Po přidání etheru vylkrystaluje 1 e sloučeniny uvedené v názvu. Produkt se odflltruje, vysuší a o^řeta’yэttluje s vroucí vody. Získaná sloučenina uvedená v názvu má teplotu tání 176 až 180 °C.

Příklad 25

Draselná sůl ⁽3^/^/R*^/)-3-⁽⁽⁽ ((3-(/2f^cuaιn’^-Llorthylre/fmieř⁾-2-řxo-1-ioi^íazo^řiíiny^y)kar^břny1 ) amino)f-n-Lacc tyl) amino )-2-^0-1 -aze tidintcfOonuvé kyseliny

3^g tr1rratcttylmOeⁱov^é soH (S⁾n·2-oxo-3-^j//fe-y^or^thřχ^-/⁰ar^bm^el)rcin(e-1L-je-iíie^tucfonové k-Mlin- ' (viz příklad 4) se hy(Utř^gene j ve 100 OL íimethylformaдаidc v aříuoonouti 1,5 g paladia na dí. Po 0,5 hodině se katalyzátor 1díi^ytruJe a k filtrátu se přidá 1,8 g íicykluhrχylkrгbudiioiíc, 2 g /R/-alfa-((( --(fC-fш'УLmlaelhyeeIaoie1)-2-1xř- 1 -^^агоИíieyl)kjtrϊo>nyl)mιino)benжrnoctřvé kyseliny a 0,9 g hydro]χЬbrezUгΓazolc. Po 3 hodinách se reakční . směs Kdpsai k suchu, odparek se rozpuisí v 50 OL suchého acetonu a v-sráž-né močovina se oldliLtruje. Po přidání rlkrivalreteíhu množství a<tгflcuгbctaetulfueátc draselného ve 20 Ol acetonu se vysráží sloučenina uvedená v názvu. Krystalizace se dokončí přídavkem 200 mL etheru. Po ldíiltrlvreí ρгuU^]^^tc a pře krystalován i z vody se získáj 2 g tlucčrniey uvedené v rázv^ ta jcí za rozklad při ²²⁰ a^ž 225 °C.

Příklad 26

Draselná sůl ⁽3S/^R*^/ )-2-oxo-3- (⁽⁽(^-oxo-¹ a>ioi^íazoli^íiey^l/kar^bo^e-l⁾ amino^)f e^lacety^y) amino )-Naze tidinscfřonuvé kyseliny g tetrabutyaMoniové soU -S)-2-uxua³-Q(frn^yгme.thuχy/krtЫřnl)amineU-1-a^zeidietulfunové kyselin- (viz . příklad 4) se hy<Uto^genej ve 100 OL suchého dim·thylřom»joidu v ařířoounostl 1,5 g p^ladia na uilí. Po 30 minutách se katalyzátor řUiíLtгcJ-, О..-Ч1ГгГ^ se přidá 1,8 g (R)-alfa (/2-uxř»1-ioidazulidir-l10knbř)n—L)mieř benzenoctové kyseliny, 1,3 g íicykluhrκyl0arbudiioiíu a 0,9 g hydroзqУ)brnolriazolc, a roztok se 2,5 hodiny míchá. Rozponut,ě<dlo se к!рвЛ ve vakuu, zbytek se гuzauctí v 50 OL acetonu, v-srážené mořořina se ϋΐ^^a k matečnému louhu se přidá -krivel-ntní mnOžství aerfluurbctansulfueátc dratrLeléhu ve 20 Ol acetonu. Po přidán ní 200 ol etheru se vysrážené sloučenina uvedená v názvu OdiLtruje, číOž se získá 1,8 g produktu tajícHo po př-krystalování ze směsi vody a acetonu při 210 až 215 °C.

Příklad 27

Draselná sůl £33(^2-)] ^-3- ^[(/orthřxyioine^řfrnyl acetyl ) amine^ř-2-řxř- l-azetidUisu^nnc^ Ο^-8©!^^- ^A) (j^{S(2 J} -3-Q/®e^hř>x^-i^oieo/^fre^-lacrt^-l) aιoie(q'-²-azrtid^enue

3,58 g (2)-afaa-(relřoχyOmeřo)renzreoctřvé. kyseliny ae rozpustí v 06-1^1-0^^0^^, mzU⁰ ee ocM.adí ⁿa ⁵ °^C a p^fó se ^k ntau г^^^{0 4,53} g ^dicy^kluhrxy^y0rг^bu^íiio^idc v 5⁰ OL oa^lencttorita. Směa se 3⁰ minut míchá při tejo^ 5 °C, na^če^ž se k ní přidá .roztok 1,72 g ³-aoiieř·2-azetidenřec (viz příklad 5A) ve 100 ml Realkční směs se ¹ todinu c^adí na 5 °C a pa^k se nechá jeá^ 2 hs^in^y reagovat ^při to^s^ oístno-si. DLcy0lohexyLOřč(jvina se ‘ř^di^iLt^r^uje a filtrát se sclppaí, čímž se získá 6,6 g surového prsdulktu. Tento . oata-iá!. se vyčistí cJhtolotOřraaií. na 750 g síIII^-Iu za pouužtí směsi oo Uzříme hloridu a ^Ι-Ιβ^^^ (7 : 3) Jako elučníhu činidla, čímž se získá 2,9 g produktu.

B) Draselná sůl ^£ЗS(Z^fl-3-[^(//mrthřx^-ioino^Ofrl^e-lacet^-l)εmieoř -2-řxl-1-az-t^ídⁿnsu^fřenc)v^é k^-eeliny . 0,5 ol p^idi^u se rozpisutí v 5 OL absolutního oeroztok se ochladí na

-30 °^C a p^Má se ^k n^ě°u rozto⁰ 0,⁹³ ml trio-thylsilylchloraul^n^u v ⁵ ol oeUwlencM.orita. Směs se 30 minut míchá při teplotě oíэteouti a pak se odpaří ve vakuu 0 suchu. Zbytek se rozpučí v 10 Ol ' dimethylOoooaoidu a působí se na něj při teplotě místnossi roztokem 1,23 g shora připraveného v 10 ol dimethylfooiaoidu.· Po dvouhodinovém míchání při teplotě oístnooti se roztok odpaří k suchu, číož se získá 2,1 g surové pyridiniové soK £jS(Z )3 -J-fC/aemino] -Z-oxc^^ 1 -l«stidinвuffoIaí^é kyseliny.

Reakcí pyridiniové soH s tetratatyl/fnivm-hydrogensulf^ten se získá odpooída)ící tetratnitylmoniová sůl, která se extrahuje /β^^^ηοωοΓίάβ· i po odpojení rezultuje jako olejoritý zbytek.

Reakcí tetrabutyimoniové soH s ekvimolárnm UK^atíí/ peIflufrbutlOaulffnátu dřisolného v acetonu, odpařením i zpracováním zbytku etherem se získá 1,6 g draselné soK uvedené v názvu, která se vytlatí ch^,omilofralfí ni idsorbantu HP-20. Eluce se provádí směsí voty i icetonu (9⁰ : ¹⁽⁰) i z^dská se prodat ^^cí si rozjedu ptt ²²⁰ °C.

P ř . í k 1 i d 28

Draselná sů (3//Z/ )-3-( (^a2-mιl0no-4-íhlzf otlV2(2-fdiftL/Ьtítfoy/--1,d-idimeí]yL---fOXfetífxy)imino)lcetyl)lmino)-2-fXf-1-lZStidin8ulfonfíé ký^eHny /1 : 1/

K roztoku 0,005 mol tetrabutyimoniové soli (S)-3-)mLnf-2-fx(f(1-lzstidin8ulfonfvé kyseli^ ⁽viz p^kl^ ^6A) i 0,°⁰⁶ mol (^/)-2-l^mnof-^laa-^([(2-^aai^fe^ot]Loothí^fy^a-⁽ J-djmBthrl-2-fxfsthfзQr)imlnof-4-thiaífloctoíé kyseliny v 60 ml dimethyffomMidu se přidá 0,7 g hydroxybenzzfrilzflu i 1,13 g aictkL.fheχylklrbfdiiiiau. Směs se zhrubi 16 hodin míchá při teplotě místnoost, pik ss zfiltruje i filtrát se odppiř. Odpprek se rozpissí ve 30 ml acetonu, roztok ss zfiltruje i přidá se k němu .20 ml 10% roztoku perfluorbutinsulfonátu draselného v icetonu. Po přidání petraletheru se vysráží sloučenini uvedená v názvu, která po zprico^iá^jí ettisrem i od^^rovto! ^postytne 3^,8 ^g ^odiuictu ^jícího zi rozklidu při 19° °C.

Příklad 29

Dvojdraselná sů (3S/Z/)-3-((/)-miinO(·4-hilzfotyl/(/klrbfboty-(mastíylethfxy/i/ino)accSyt)irnino )-²-o xo-1 -lz·tiainsul0onfíé ktesliny g draselné soH (3S/Z/)(3-((/2lMlinf-4-thiazflyl/( (a-fSOotylmethfχt/-1 1-diietlht.-2-fXfStíoзqf)1/1по)alcSyl)liino)-2-oxo-1-lZStiainsulfonoíé kyseliny (viz příklid 28) se suspen^uí v ⁵ ml niaolu i к Suspenzi ss při ^pL^ě -I⁰ °C přmá ²⁵ ml tr^flufooocfoíé k^ysel^. Směs ss ¹⁰ minut mícM ^při mpta^ -1⁰ °C, niěež ss ^k ní ^mmlu př^á ¹⁰⁰ ml s^thsru při te^plot^ě -I⁰ °^C i ^pi^{k 50} ml ^troletaeru. fó^iltoováním v^ylou^čen^é aražeoio^y ss zmká ^1,6 g so^ ktsel^ trl^ooroctové, ^ktsr^á . ss ^při mplo^ ⁰ °^C suspenduje ve ²⁰ ml voty i po úpravě pH zředěným hydroxidem driseliým ni 5,5 ie vytiasí ni sloupci idsorbantu HP-20. Sloučen ini uve^dená v n^ázvu ss vy^js vo^u i ^tije zi rozH-idu ^při ²²⁵ °C.

PPíklid 30

Draselná sůl (3S/Z/)-3-((/ 2-)minof4-(tía)ofyt/( (2-/afee^yLlβithoзχt'-2-(fxoothíoy)i^lno )aictytlimino) - 2-oxo-1 -ize ti^ne^oonové kyseliny

Pricuje ss inilogickým postupem jiko v poklidu 28 s tm, žs ss nimísto ' (/)-2-mino-i^a-jj ²-^adifo^yLme^tífз^χy·(¹,¹-^aimet¹ht.-2-oxfe^thf^χt,)iiinof-^--thillo^loctfí^é kysβlⁱo^{y p}ou^uije (^/)-2-)mioo-ll^fi-[⁽2-^aai^aotylmethfX^t/-2-oxfet^íf:)^χt)iiincq-4-tíilZflfctfíá kyaoHni. /ís^ká ss sloučenini uvedená v názvu, tijdcí zi rfzkl)au při 180 °C.

P iříkl i d 31

Draselná sůl (3/^a-^a(-(l··)Ziaffo^aetylccetyl^aim0oo(-2-ofo-(lazetad0nuuffoooíé kaoliny

Metodi I

A) (-_I/)-lLfa-lziaf-^-(2-fxo-3-lZθ tidint· )beozenlιcetlmia

2,15 g (/)-3-tmilu-2-tzrtidlnolu (viz příklad - 5A) a 2,1 g hydrogennhUčieanu sodného se:rruzpužSí v 50 ml směsi acetonu t vody (2 : 1) a za udržování teploty v rozmezí od 0 do 5 °^C t udrtoviání ^pH hydrugeniúdtoitnreb sodným na hodnoto 6,8 se p^ka^e roztok 5 g ^(-)-tlaaržtdOabrlzrlacetylilh.urtdu v 10 ml acetonu. Po jednohudinovém míchání se aceton od^etHuje, zbylý vodný roztok se ^Ι^ΟΙιιοο sodným ztl1altzujr na pH 8 t extrahuje se třikrát vždy 50 ml ber^hУenclhoridu· Organický vrstva se vysuší síranem sodným t odpetí se, čímž se získá 3,6 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě oleje, který zkry stolu je po triOurtci β etherem. Po překrystalování ze tmbsi beetцrУrnchhortdu a etheru se získá sloučenina uvMená v rózvu, tající ^při 9⁷ t^ž ' 1ДО °C.

В) Dratelró sůl ⁽3^//^í)/)-3-(^ztd⁰ⁱrfeyylietty^t/btⁿoo)-2-ouo-1tzre^titlsžuⁱ⁰lnov^t tyse^n¹

Roztok 2,45 g shora uvedeného azetidnionu t 3 g b00l8ilyУtrifžooaccetmtdu ve 20 ml ^βίοο^^^ se ¹ hodinu zahřívá nt 40 °C. Po ochlazení na ⁰ °C se к roztok př^idá ^1,88 g eribrthyltilylohlurtžlfcnáež, směs se 5 hodin míchá v argonové tObooféře, načež ee k ní přidá 6,12 ml 2H roztoku 2-rthylhrxanoátu draselného v n-butanolu a v míchání te pokračuje 45 minut. Reakční roztok se vylije du 300 ml etheru t vyloučená sraženina se uddiieruje. Zfiltrovtný roztok 1,2 g sraženiny ve fosfátovém pufru o pH 5,5 se ihrumbáegrεt^,ujr na 100 ml ad s o Erben tu H?-20. Sluce se provádí násled^icími rozpouštědly: *

1) 2)

3)

4) ml ppfru,

200 ri vody,

200 ml směsi

200 ml směsi vody a acetonu (9 : 1), vody a acetonu (3 : 1).

sleduje itarombtooraaií.. na tenké vrstvě (Rydonův test na ‘8111)!^^)· QdebíPrůběh eluce se rtjí se frakce po 25 ml. Z frakcí č. 15 a 16 se získá 280 mg sloučeniny uvedené v názvu. Po druhé sloupcové ilh'01lbtooraaii tohoto materiálu se získá 120 mg sloučeniny uvedené v názvu, to jící za rozriadu p^i ¹⁴⁸ °C.

Metoda II tetrabutytмoliové soOi (/)-3-abilo-2-oxo-1-tzrtidlnsuiOonové kyseliny (viz t 0,9 g (-)talft-tiUdoelnelnc>ituvé kyseliny se rozpustí ve 30 ri se přidá roztok 1,03 g diiyklohrχylkaraodlibidu v 10 ml tclίttultritž· Směs se

2,03 g příklad 6A) t k roztoku nechá reagovat nejprve 1 hodinu ^při tohoto 0 °C a pak 1° hodin p5i to^ploto bístrno⁸!. Po odďiltrování vyloučené sraženiny se rozpouštědlo od^etO^je ve vakuu, olejovitý zbytek se rozpuutí ve 20 ri. acetonu t . k roztoku se přidá 1,70 g perfluoraueansuliOláeu draselného v acetonu. Po přidání 10 . ml etheru vytarystaluje sloučenina uvedená v názvu, tající za rozkladu ^při 149 °C. ·

Metoda III

K . .roztoku 4,06 g tet rabu tytmoniuvé soOi 3-tbino-2-oxo-1-tzettdinsuiOonoyé kyseliny (viz příklad 6A) t 5 g propylenoxidu ve 30 ml ιο^οεΙ^!^ te přidá 2,5 g tlft-azidofrlyltirОу^^о^^. Po dvouhodinovém . . míchání se rozpouštědlu odd^s^^e ve vtkuu t k olejovitému zbytku se přidá 1 ekvivalent pβrfluorautalsulfolátu draselného v acetonu. Po přidání etheru vybrystoluje sloučenina uvedená v názvu, která se осШЛОг^г. Produkt etje za rozkladu při 148 ^až 149 °C.

P ř ‘ . ‘ í klad 32

Draselná sůl (3S/D/)-3-(((((/4-ae t^^fe^l/meehoxy)ktrborny ^^о^гпуХиг tyl)auino)-2-uxo-1-azrtidln8ui0onové kyseliny

K roztoku 2,03 g tetrabutylimoniové soli 3-aaino-22oxo-1-azetidin8ulfonové kyseliny (viz příklad 6A) a 1,58 g Dalfa-(((/4-aethooyfenyl/aathooy) kar bony l)emino)ben8anoctové kyseliny v 50 nl acetonntrilu se přikape roztok 1,03 g dicykloheoylkarbodiimidu v 10 nl acetonitrilu. Směs se nechá reagovat nejprve 1 hodinu při teplotě 5 °C a pak 6 hodin při teplotě nístnnaSi, pak se vyloučená dicykloheoyltaočovina odstraní a rozpouštědlo se oddeasiluje. Na· . Olejovitý zbytek tvořený sloučeninou uvedenou v názvu se v acetonu působí perťluorbutansulfonáte- draseliýfa a etherem, čímž se získá 2,4 g produktu o teplotě tání 108 až 111 °C (rozklad).

Příklady 3-7

Pracuje se analogickým postupem jako v příkladu 32 s tím, že se nanísto /D/-alfa-(((/4-metho>oyfenyl/methoo;y)karboinyl)emino)ben2enoctově kyseliny použije vždy příslušná sloučenina uvedená ve sloupci I následující tabulky. Tímto způsobem se získají sloučeniny uvedená ve sloupci II táto tabulky.

Příklad

Číslo I

II /D/-alfa-(((/4-methoxyťenyl/methooy )kiM?bonyll)aBÍno)-22thiofenoctová kyselina /♦/--amino-alf a- (((/4-methoxyfenyl/mm thojoy) karbiny1) amino) -4-thi azílictivá ty^Hna /-/-alfa-( ((/4-methnχyfenyl/mothoJ0y) kω’lиnn'l)шnino )-2-1uranoctová kyselina /L/-alf a- (((/4-methojyrf eiyl/-e Uiozy )karboinrDa/ino )benzenoetnvá kyselina /М-alfa- (((/é-íethozylenyl/íe tho:qy) karbonn!) amino) -2-thiolennctnvá kyselina draselná sůl ^/0/)-3-(((((4-/1М^1юоуlenyl/íethioy) kartoun!) amino acetyl) amino)-2-ioo-1 -asetidinsulflnová * kyseliny tající sa rozkladu přL 144 až 146 °C ^aselró sůl 0^-/^3-(^-/^1-4- j.. -thiazolyy/( ((/4-/ethlxyfeol1//etho)Qr)kartonny) a/ino) ace ty!) amino) ---lxo-1 -ase^^ιβυΚοί!^ kyseliny n teplotě tání 232 až 234 °C ůraselná sůl Ο^-Ό^ΗΟ-Αιγιι⁰¹¹^⁴-me tho2oyreny1/me thnxy) kartannrl) a/Lno )acetyy )a/inon2-oxo-1 -azetidinsůLlonová kyseliny tající sa rozkladu při 124 až 126 °C draselná sůl (3S/L/(-3-(((( (-methioprenyl/me thooy) karbonn! ) amino) f enylace tyl )aιmL10n--onon1-asetidi08ulfonové kyseliny, tající sa rozkladu př 172 až 175 °C draselná sůl (3&(V)-3-<((((/4-methnχlfenll//ethOJQf)karbonollм/no)--2-Me1nllace* tll)a/iLnl)---lo<n·1-a8etidilИžιlfloinve ' kyseliny n teplotě tání 146 až 148 °C íklad 38

Tetrabutylamoninvá sůl /3S/-3-(((( /met^ylthio/t]Lloxo-et)thl.> tMn)f·oyle^·tyl)siol) ---lol-1-azetidinsuflonnvě kyseliny

K roztoku 1,03 g /-/-alfa-((netlyltltl(o/il0l-ometlyl)1ll)o)tmsanюctová kyseliny a

С i ,6J g tetrabutylamoniové aoli 3-amino-2 oxo-t-azetid insulinové kyseliny (viz příklad 6A) v* 30 ml acetonitrilu se při teplotě -5 °C přidá 0,8 g dicyklohexylkarbodiimidu rozpuštěného v 10 ml acetonitrilu. Reakční směs se cca 16 hodin míchá, pak se vzniklá dicyklohexylmočovina odfiltruje a matečný louh se od:aří. Olejovitý odparek se chromatografuje na sloupci 400 g silikagelu, za použití směsi ethylacetátu, methanolu a vody (8,5 : 1 : 0,5) jako elučního Činidla. Získá se 1,3 g sloučeniny uvedené v názvu.

Příklad 39

Draselná sůl 3/S/-3-((((/methylthio/thioxomethyl)thio)fenylacetyl)amino)-2-oxo-1-azetidinsulfonové kyseliny

1,3 g tetrabutylamoniové soli /3S/-3-((((/methylthio/thioxomethyl)thio)fenylácetyl)amino-2-oxo-1-azetidinsulfonové kyseliny (viz příklad 38) se rozpustí v acetonu а к roztoku se přidá ekvivalentní množství perfluorbutansulfonátu draselného· Po přidání etheru vykrystaluje sloučenina uvedená v názvu, která se odfiltruje· Získá se 0,18 g produktu tajícího za rozkladu při 157 °C.

Příklad 40

Draselná sůl (3S/D/)-3-((((/4-ethyl-2,3-dioxo-1-piperazÍnyl/karbonyl)amino)-2-thienylacetyl)amino-2-oxo-1-azetidinsulfonové kyseliny

Ve 25 ml acetonitrilu se rozpustí 3,25 g /D/-alfa-((/4-ethyl~2,3-dioxo-1-piperazinyl/karbonyl)amino)-2-thiofenoctové kyseliny, 4,20 g tetrabutylamoniové soli 3-amino-2-oxo-1-azetidinsulfonové kyseliny (viz příklad 6A) a 1,3 g N-hydro^ybenzotriazolu. Při teplotě -10 °C se během 20 minut přikape roztok 2,06 g dicyklohexylkarbodiimidu v 10 ml acetonitrilu a reakční směs se jeátě 16 hodin míchá. Vzniklá močovina se odfiltruje a z filtrátu se ve vakuu odpaří rozpouštědlo. Olejovitý zbytek se rozpustí v 50 ml acetonu а к roztoku se přidá ekvivalentní množství perfluorbutansulfonátu draselného, přičemž vykrystaluje sloučenina uvedená v názvu, tající za rozkladu při 185 až 187 °C·

Příklad 41

Draselná sůl (3S/-/)-3-(/bromfenylacetyl/amino)-2-oxo-1-azetidinsulfonové kyseliny

К roztoku 5 mM tetrabutylamoniové soli 3-amino-2-oxo-1-azetidinsulfonové kyseliny a 3 g propylenoxidu v acetonitrilu se při teplotě 0 °C přikape 1,4 g alfa-bromfenylacetylchloridu v 10 ml acetonitrilu. Po tříhodinovém míchání se .rozpouštědlo oddestiluje a olejovitý zbytek se rozpustí ve 30 ml acetonu. К roztoku se přidá ekvivalentní množství perfluorbutansulfohátu draselného v acetonu. Po přidání etheru vykrystaluje sloučenina uvedená v názvu, tající za rozkladu při 135 až 137 °C.

Příklad 42

Draselná sůl (3S/-/)-3-(((/aminokarbonyl/amino)-2-thienylасеtyl)amino)-2-oxo-1-azetidinsulonové kyseliny

Metoda I

К roztoku 2 g tetrabutylamoniové soli (S)-3-amino-2-oxo-1-azetidinsulfonové kyseliny a 1,5 g propylenoxidu v acetonitrilu se přidá 1,1 g (-)-2-amino-4-(2-thienyl)-5(4H)-oxazolon-hydrochloridu. Po tříhodinovém míchání při teplotě 0 °C a jednohodinovém míchání při teplotě místnosti se rozpouštědlo oddestiluje a olejovitý odparek se rozpustí ve 30 ml acetonu.

Po přidání ekvivalentního množství perfluorbutansulfonátu draselného v acetonu vykrystaluje sloučenina uvedená v názvu. Po vyčištění chromatografií na sloupci adsorbentu HP-20, za

použití vody jako elučního činidla, -e získá sloučenin- uvedené v názvu, tající za rozkladu při 218 až 222 °C.

Metoda II

K suspenzi 2 g /Ž/a«ifa-(/anl.ook«rio>nyl/Mino)-2-thi.of(moctov4 kyi.liny, 10 n—ol t.t^i^a^butyltmoniové soli (S)-3-iniinio/2-oxo/1/azetidin8ulfonové kyeeliny a 10 oeol N-hydroxybenxo- tri-zolu v 50 al -eetonUrilu se při teplotě 0 °C za míchání přidá 10 п//1 dicyklohexylkarbodiimidu rozpuštěného v 15 nl acetonUrilu. V míchání so pokračuje ještě 1 hodinu při teplotě -15 °C a pak cca 16 hodin při teplotě místnosti. Po odfiltrování dicyklohexylmočoviny se rozpouštědlo odpiOří. a olejovitý zbytek se rozpustí v 50 al acetonu. Po přidání ekvivalentního mnoství perfluorbut-nsulfonátu draselného v acetonu se získá krystalický produkt, který po vyčistění chroimkoorrkií na sloupsi adeorbentu №-20, za poiŠStí vody jako elučního činidla, poskytne sloučeninu uvedenou v názvu, tající při 220 až 223 °C.

Příklad 43

Draselná sůl (3S/-/)-3-((((/me thylamino/karbornrl)amino)/2/thienylacetyl)—mino)/2/oxo-1-azetidinsuflonové tyeeliny

0,54 g /±/-alfa-((/methalmιnookkarbonll)шino-2-thiofsnoctové kyseliny a 1,00 g tetrabutylamoniové soli (/)/3-amino-2-oxo-1-azetidinsulfonové kotliny (viz příklad 6A) so roz- , puasí ve 20 mL —^(^tot^H^i^iL^u a k roztoku se při teplotě 0 °C přidá 0,5 g dicyklohexylkarbodiimidu. Po osmihodinovém míchání se dicyklohexyLmočovina odfiltruje, rozpouštědlo so oddeestluje, olejovitý zbytek se rozpuatí v 50 mL acetonu a k roztoku se přidá ekriv-lentní množtví perfluorbut-nsulfonátu draselného. Kyyealický produkt se odfiltruje a vyHstí ee chrolnatogrrffí na adsorbontu HP/20 za pouěžtí vody jako elučního Činidla. Získá so žádaná sloučenina tající za rozkladu při 205 °C.

Př íkLa d 44

Draselná sŮL (3S///)-3-( ((/amino oxoaceeyl/ιainl) -/-thiervla-eeyl)kmnlr-/-/xoo/1a-eeid insulinové kyseliny

Pracuje se analogickým postupem jako v metodě II příkladu 42 a tím, že se namísto /-/,-111 fa-(/aminkkrblo)nyl/mino)/2/thⁱofenoc^tové kyaí^ny použije (/'eidno exote e^ey^y/amiilr-2-thiofenoctová kyselina. Získá -e sloučenina uvedená v názvu, t—jící při 218 až 222 °C.

Příklad 45 ^Draseln^á sůl ^S/H^/^-UU/é/ethy 1-/2,3^ⁱoxo-1/^pi^per-zⁱnyl/^karboIⁿlL⁾-mino)^fen^yl-cetyl^)/amino) /2/^0-1 /-zetidinsuff ořové ky**liny

Pracuje se -n-logicHým postupem jako v příkladu 40 s tím, že se namísto /D/-kLla-^<((/4· /θthll-2,Зfdroxo-1-piperazlzyrlkkιУbonll)--ino/2/thiofenoctové ky^iny p^i^žž.jo /^--lf-/ -((4/eethyl-3/f-diox1-1-piy-г·liILyk-rшrrюlyl)мйlno)Ыmzenoctová kyselin-. Získá se sloučenina uvedená v názvu, tojící ze - rozkladu při 155 kž 157 °C.

Příklad 46

Draselná sŮL 3-(acetylιmino)-3-/etlta)syl2-oxo-/1azetifinsulfonové kyseliny

Mtod— I

A) Směs sodné — draselné soli 3/(/N/acetylN/-chlor)amino)-2/oxo-1/kzetidbisuffonové kymaXlny

K roztoku 172 mg írateleé soU 3-(acetylιoieu)-²-)>xu-1aazrtídnзclOon()/é kyselin- (viz příklad 23) v 17 OL ο^Η^οΙ^ obsíani jcícl 4 % .-001x0^^ bořit anu sodného, se za chlazení na -¹⁵ °^C a^ž -ΊΟ °^C 110^1 terc.^SoSs se studná míchá ¹ hodinu a 45 minul, pak se vylij- do 50 ml 0,5M ruziu0c íih-íгusrnfotfuгrčnanc draselného a hodnota pH se sráží na 5,5. Rozpol šědlo se odp^l ve vakuu, zbytek se rozpassí v minimálním onnožsví vody a chrřooaořrafujr se na 140 OL adtorbentc HP-20AG (100 - 200 oosh>. Elucí vodou se získá 63 mg ulejuvitélř ов^Нё^, který stáním zk^;^i^t^i^luje a po trituraci se směsí metanolu a etheru poskytne 53 mg pevného produktu tajícího za pomalého rozkladu při 124 °C.

B) Draselná sůl 3-(acety1oieu)-3-ortlu:)χy-2-uχo-1-azetidensclřon1/é kyselin37 og směsi soH 3-(/N-acetyl·Ncchlor/oieu)-²-oxu-1-azeУídensulOenu/é kyselin- se roz^ussí v ^{1,5 01} suchého ^íiltth^y1.^ř^rmj^:^ííc a vzniký гuztu⁰ se při -78 °C přU^ ruztukc 50 mg methoxidu Mlhného v 1 O ethancHu. Po patnáct minutovém oíchárá při trplu^tě -76 °C se přlto ¹⁰ ol ^0,5^M roztok ^íi^hy^íг1^grefotfore^čnaeu ^íratrleé^hu^, výsledný гuz^tu^kse IN Oytelinuc chluгovuíí0u/uc 1lk^rytrí na pH 4, přidá se 0 němu 70 og tetabbu^,ty1oueico-hyírugenesUfátrc a sOSs se čtyřikrát extrahuje olУtнlrnchlurideo. Spojené extrakty se vysuSÍ síranem sodným a ruzauuštěílu se ve vakuu. Získá se 55 . uleju/iéélu zbytku, který cHrumoaoogaaií na 5,5 g ^ΙΟΙι^-Ιο (jako -luční činidlo se používá směs 8 % methanolu a 92 % οζ-^^^^©^^) poskytne 41 og 1lej1viir trУгabuУy1oluniuvé soU. 31 mg tuhuiu ulrju/iéélo produktu se ruzaucsí ve vodě a r1zio0 se prooij- sloupcem 5 OL iontuoSniir ^AG 5^0W-X2 v K⁺ -tyW.u ⁽⁰,°74 - ^0,038 0° ^0,6 oo-o/mlL. ^Po odpí^erá vody ve va^ouu se z^tó ulejřvitý zbytek, který krystaluj- ze směsi methanolu a etheru. Po dvojnásobné s etherem se získá 11 při 182 až 183 °C.

tritvraci za rozkladu

Og žádaného produktu ve formě bezbarvého prášku tajícího

Metoda II

A) Tetrabciyloueiuvé sUL 3aaoieo-3-oo-hou;χ---oχou1-a^etiíintclřonová kyselin10% paladia na uhlí ve 2 OL methanolu se přidá 100 /íL 4%

K suspenzi 30 mg ruztukc de— borilmu sodného v methanolu a směs se 15 oinut míchá v- vodíkové Β^οο^ό^, načež se 0 ní přidá 60 mg irtrabuУy1olueiuvé soH 3-oeehнuy----1:ou3-a(/fer—L0rthu:)χ₎r/karbo^n-L·a aoinn)-1-azeУiíintclOonu/é kyseliny (viz příklad 49) ve 2 ol oethonolu a výsledná směs se ¹5 oinut oíchá ve vodíkové ι6ο^0£-. fcaaatyzráor se ^syraní fH^ací. přes /rti/c Oř-iiliny na oi0ruaoráznío fiiyru (0,5 o^) a z flirTtu se ve vakuu odp^l гuzpouš^íSí1o. ^yt-⁰ se extra^je olУH^-1rechlorideo a z extra^u se za tn:^ížrn^ého ^a^ rozaouUtědlu. 2ís0á se 35 mg tlucčrninιy uvedené v názvu, ve foroě oleje.

E) Draselná sUL 3-(acrtyloieu)-3orУhřχ-2-oxoul-azetídensufUencvé kyseliny získá

OL z^^

K ruztu0c 35 mg irУrabuУy1olueiuvé soU 3aeoieo-3’aoethooy-²-ořoo1-azzУiíietclfonuvé kyselin^- v ¹⁰ OL oe^-tнlrnch^hotⁱíc se ^při tep^^ ⁰ °C aruaylrn()xi^{í (2} °.⁾ a acet-ylchlorid (74/^1). Po 2 hodinách se rozpouštědlo oda^í za sníženého tlaku a ol-jovitý zbytek se chromotořrtaicjr na 4 g silkkagelu. ELucí 6% až 8% oeyhanoleo v oeeih-1rnchloridc se 18 mg ulrjuviéélo οη*--^^, který se гuzau8Sí ve vodě a гuztu0 se prooij- sloupcem 3 iuetoo^ěniⁱr AG 5^0W-^X2 v K⁺-cy^klu ^(0,6 o^^-k//^l^L. Po odp^ení vo^dy z el^tu ve vakuu se 10 os žádaného produktu.

Příklad 47

TeУгabutyaooniu/á sůl N-(3aoeehooχ-a2ařo«1-зsUfoua-azz-iíieyl)-2-re—

A) Draselná sUL N-chlor-N-(2auχo-1-tuflř-3aazetiíiryrla-2-fenyaa-t amidu

K roztoku 50 mg draselné soUl (/)-N-(2-oxo-1-sUliO-3-tzrtidllyrl)-2irly|tccetιmidu (viz příklad 1) v lithanolu obsahnuícl 4 % bořit tnu sodného (5 iD, . ochlazenému v lázni o teplotě -5 °C, se přidá 20μΧ trrc·butyl}ypocЫLoridu· Smět se 32 minuty míchá, načež se vylije do t:^^mt^v^t^ho rozluku o pH 5,5, tvořeného 0,5M foeforečitnem draselným, ' odtlaгод^о nt ⁰ °C. Výsledný roz°;o^k o p^H 5,9 se otyseH nt ^pH 4,^{5/ k} udprfení methuolu se zahustí ve vtkuu t odparek se ctarubltoogatujr nt 100 ml adeorbentu HP-20AG (0,147 - 0,074 ma). Po promlí sloupce 100 ml 0,5M piufru o pH 5,5 t vodou se směsí vody t acetonu (9 : 1) vymyje žádaný produkt. Zahuštěním eluátu ve vtkuu se získá 50 mg sloučeniny uvedené v názvu.

B) Tetrabutylmuniuvé eůl N-(3-bethooyy2-oo:oo1~8ulfioЗ-atzridilyl)-2ieny|tcretmidu ^K ruztuta ¹⁶⁰ m^g bbthoxi^du Httaěho v 5 ml mithimolu, ocOtozentoo nt -7⁸ °C se za míchání přidá roztok 149 mg draselné soOi N-clh,oo-N-(2-oxoo1-8SŽiooЗ-atzeidinУ.)-2-fenyltirttmidu v 10 ml suchého dtbzthylforatbidu· Po skončeném přidáván se smět 15 minut míchá při toploto -7⁸ °^C, pa^k se vylije do 1⁰⁰ ml 0,5N roztok ^tytougentoetorečíntnu fraeetaéhu · t třikrát se promuje iztltyLenchloridOT. K vodné vrstvě se přidá 213 mg ' tetrabuУytmaoližm-atsžliáež t vodná vrstva se třikrát extrahuje ο^1^]|^1ιιι^1^1οι:^(1ι^ο. Spojené extrakty se vysuší síranem sodným t rozpouštědlo se odpptí ve vakuu, čiHž se získá 271 mg olejovitéto materiálu, který po ihrontooraaii nt 25 g eilkkagelu za pouukží směsi 4 » methaMlu t 96 % ia ethylene htoridu jako lučního činidla posltytne 145 mg žádaného produktu ve formě Oleje.

Příklad 4β

Draselná sůl N-(3-berhtoχy2--ooo1--slfio--azeeidilyl)-2ieny|tiretmidu mg ertrabutytмюltové soOi N-(3-marhtuχy2-ooo-1--sžf(>oЗ-azerkdilyl)-2iely|tcretmkdu ’ (viz příklad 47) se rozpustí ve vodě t roztok se proOije sloupcem 10 ml ^^οι^ο^ι AQ 50W-X2 v ^k+ -c^lu. Eluát se zthuu^sí ve vatau na olejovKý z^tok ^ktorý ^při tok tuiacl se sitosí οι^ιμιοΙ^ acetonu t etheru ztuhne. Po dvojnásobné Orlturtck s etherem se získá 53 mg pevného produktu.

^V 1 762^, 1 665 cm·¹;

max:

NMR (perdruerromethanO., hodnoty 8 ): 3,4^1 (s, 3H, OC^), 3,59 (s, 2H, QHg, 3,84 (AB-kvwtet, J = 6,3 Hz, 2H, R), 7,30 (m, 5H, aroma0^Μ protony!.

V předchozím i následujícím textu se tvary signálů v NMR spekterech ο^ίζΙ^ί obvylkýml zkratkami, t to: s = Singlet, d - dubbet, О = triplet, m = lužliplet·

Aiatýza: pro CjgR/NgQ^l/HHgQ vypočteno C 39,88 % H 3,62 % N 7,75 %i _ч nalezenu C 39,62 % H 3,65 % N 7,60 #.

Příklad 49

Tetra^au^eУ^tιmoniov^é sůl 3-botho:^χy2-uxo-3'-^C(^Cfenylbithooy/kιtrboon^y)aninⁿ]-¹-azrtⁱd^|nru^fOoιové kyseliny

Metoda I

A) Tetrabutylmoniuvé sůl 2-oxo-3-[N-iWlor-N-(felnyeebttoxy/karboln’У)alnlO-1-aмtidilsUlfolOvé-kyseliny

K emisi 3,17 g dekiat^t^i^i^tu boritcnu sodného t 11,8 ml 5,25» ' roztoku chlornanu‘ sodného v 7⁰ ml vo^ ochlazené na ⁰ t^ž 5 °C se ^př^idá roe^eo^k 0 .‘ g totratuityalboni.ové eoM ^(/)-2-qxo33 (3-^Q/^fen^tlm·^etíoo^χУ/kl*Ьbf^otLшino|-1-lz·ti^aiosu^ffonfv^é tyseli^ (viz ^miid 4) v ⁸⁰ ml nitthrt·!o:Ch.oridu. Reakční směs ss zi ochlizsní v ledu 55 minut intenzívně míchá, ničež se zředí 0,5M roztokem aihyarogeafOsforrδn)ιau draselného i produkt se extrahuje třikrát vždy 150 i metthУ.enoCí.oriau. Spojením jednotlivých extraktů, vysušením sínaiem sodným i ' odpiiřením rozpouštědli ve vikuu se získá 0,94 g sloučeniny uvdsné v názvu, ve formě oleje. *

В) sůl 3-ⁱe^shífyt2--fOfЗ-^-'(/fso^ylmst^íoзq^ykalbof^ol)8l1innJ-^-iz^diosulfomové kteslioy _%

K roztoku 667 mg methoxidu v 10 ml bezvodého methenolu se zi míchání při tsplo^tě -78 °C p^á roz^to^k mtrabuy^moaiové sol. i 2-oxo-3-[J^N·c^Ch.or·(N-^(fe01yL^methoxy/klrbfatl)liioof-1-lZStid0nзulfonoíé kt⁸*S.ioy (0,94 g) v 10 ml suchého, aimθthylformamidu. Výsledná směs se 1 hodinu míchá při teplotě -78 °C, pik ss vylije do 0,5M roztoku diíyarogeofosforečninu draselného i extrahuje se třikrát vždy 150 ml mθktnУenoCíooiau. Spojené extrakty se vysuší sírianem sodný/ i rozpouštědlo se odpcií ve vikuu, čímž ss získá 0,83 g olejoví tého zbytku, ktsrý chromaiooraiií ni 100 g silklcigslu zi p^v^uit^:í 4® iž 5% methioolu v metíylsocnloriau jiko slučního čioidli po sty tas 513 mg produktu vs formě oleje.

Ί „ ( subas^^): ^{1 767}, ^{1 720} cm“¹ nax *

NMR (deuterocnLfrfform, hodnoty δ ): 3,40 (s, OH^j, 3,03 (AB-kvitet, J = 6,5 Hz, H*), 5,08 (s, CH₂), 6,00 (s, NH, 7,27 (s, irom/iické proton).

Metodu II

K roztoku 400 mg draselné soU 3-bknzyloχykεl‘lb>foУ1lmno-ЗзmithOJfχУ-oxo-1-aletidansuUfonové kt*eS.ioy ve vodě ss přidá 10,9 ml 0,1M roztoku tstrabuty)mofOιumbiisUfátu, upraveného hydroxidem draselným ni pH 4,3. Směs se třikrát sxtrihujs mm П^гос chlorid sm, extrakty se spcoí, vysiuK se sírinem sodným i rozpouštědlo se odprfí ve vikuu. Získá se 625 mg pánovitého maitrrálu, jehož sppkkráloí charaikeristiky se blíží cíшraktkriatkk/ produktu připraveného podls metody I.

T ř í.k 1 i d 50 ^Draselo^á sůl ³-mk^khífχy^--oooo^-з[⁽/^ekl^ymrtho^χy/klrboIa^y.)lI^mnof-¹-lZktiainaul^fonoíé k^yselio^y ^tods I ^A) Draselná sůl 2-oχo-³-[^N-chlfr-N-(^feol^yLlmkt^íoxy/klt^bfnyl)lmino^o-¹-lzk^tid^onзul0onoíé oy

K roztoku 1,00 g draselné soH (/)-2-fχf-3-p//fonyleeíhoJy7karbfoyl))mio(ď-(1alekiaiosulffnfíé kyseliny (viz příklid 3) v 90 i methwoolu obзalnιUjícdho 4 % arkllhylrátu boritiau sodného ss ^při tapiok -I⁰ °^C ^^á ⁴2^0)ul mrc.fcjutylty^chlor^u. ^po dvouhotH novém míchání ^při mplf^ -¹⁰ °^C ss přMá ¹⁰⁰ ml ⁰,^5M roztah ^ty^ogeofosfor^ninu arlar^lné^ío i IN kyselinou chlorovodíkovou se pH upraví ai hodnotu 6. Rozpouštědlo ss odpaří ve vikuu i vodný odpirek o objemu 30/1 ss chrfmalofrrlfuje ai 200 ml laaorbrntu HP-20AG (0,147 - 0,074 m/. Po proi/tí sloupce roztokem 50 g dihydtfgrnfoaforečainu draselného v 1 000 ml vody i pik 2 000 ml vody /s .produkt vymyje směsí 10 % icst-onu i 90 % vody. Rozpouutědlo ss odppií ve vikuu i zbytek se krystaluje z vody. Získá ss 530 mg sloučeniny uvedené v názvu, ve formě pevné látky o teplotě táoí 173 _r iž 175 °C.

в) Draselná sůl^{1 3}-mi^khoo^χy^--of;oo^-з^([(/^reI^yL^kem^tío^χy/klr^bfn^oУ)l]^mn^of-¹-lZk^tid^onsul^oonoíé k^yaklУ ^K roztoku 67⁴ mg mmthoxidu littaiého v ¹⁰ ml suchého mettamolu se při teplotě -78 °C přidá ⁸⁵⁷ ms draselně soli 2-txo-^-jH-chlor-K-^iiy^e^oxy) kar bonyl) anino]-l-azstldinsulfonové kyseliny ve 13 ml suchého dimethylfomamidu. Po patnáctiminutové reakci při teplo^tě -⁷⁶ °^C se směs vylije do ^{200 m 0},5M roztota ^di^hydrlsenfosforeδnanu ^draselné^ho a IN k^yselinou chlorovodíkovou se ho&iota pH upraví na 5,5. Vodná směs se pro^je třikrát vždy 100 ml meethyleneIhoridu a přidá se k ní 1,169 g trtrakutylιшlln.uшbi8sUfátu· Produkt se extrahuje třikrát vždy 200 . ml meethrlenchhoridu, spojené extrakty se vysuší sírineem sodným a po filtraci se zahuutí ve vakuu. Olejovitý zbytek se chromattogtfuje na 150 g silklagelu, přičemž' produkt se vymývá 2% až 4% meethanolem v aaeihУ.enchtorndu. Získá se 701 mg olejovité tetra^^lamoniové soU produktu. část tohoto llejlvitéhl maateiálu o. hmolnnlti 51 mg se rozpučí ve vodě a rlz^tl^k se proMje sloupcem 3 ml intoměniče AG 50W-X2 v K⁺-cyklu ^(0,°74 - ^0,03β mm, 0,6 meltkvml). Zahuštěním eluátu ve vakuu se získá 30 mg olejov^ého produktu, který zfrystaluje po trituraci s acetonem.

ν_Μχ (KBr-UchdlkOi 1 76(° . 1 725 сш-’ί

NMR (deuteriím) xid, hodnoty <): 3,48 (s, 3H, OJH^), 3,92 (s, 2H, H^, 5,20 (s, 2H, CH₂),

7,42 (s, 5H, aromatické protony )* Produkt taje př 196 až 198 °C.

Metoda II ^{A) 1} -cMor-^fN-c^or-N-^f eny^mre^thoxy/ktrblmУ⁾⁾ aninn^o-2-tгrtidnon

Roztok ⁴40 m^{g 3}-[⁾.⁽/^rnI^yllart^hoχy/ktr^boⁿУL⁾tminnl-2-tzetⁿdinln (vl.z případ 2C⁾ ve ⁴⁰ ml ⁴% methaoHcktóto roztok ^boraxu se octiadí na ⁰ °C a pidá se к němu O,⁵ ml ^rc.butylh^ypol^ctolidu. ^po tMceiiidnutové reakci při ipl^S ⁰ °C se roz^to^k vyl-ije do ²⁰⁰ ml studen^évody a extrahuje se dvatarát vždy 100 ml ethylM státu· Spojené ethyl^^ě^vé vrstvy se promyjí vodou a po vysušení se odpBďí ve vakuu. Získá se 546 mg sloučeniny uvedené v názvu, ve formě oleje.

B⁾ ^me^ooy-^-- [(/^eeι^y)^шr^ihoχy/ktrbony^y) anin^^-azet^imn ^Rozto^{k 730 mg} (⁰,°⁰²⁵ mol) ¹-chllr-³-[^N-c^hllr-N-(^fennylart^hl^χy/^ktr^boo^ny)ш^шnol-^---az^et ^dinonu v ⁵ ml ^tratydrof uranu se odladí na -78 °C a přidej se ^k ntau ⁴ ml шс^Нооо^ o^bsahující 285 mg methoxidu Ι^Ιο^! Po dvacetiminutové reakci při teplotě -78 °C se přidá 0,6 ml kyseliny octové a 0,6 ml triaetlhУfoзfitu, výsledný rozthk se 5 minut míchá při teplo^tě -78 °C, pa^k se necM oltfát na ^pii místnost a mícM ae ještě ³⁰ minut. ^Rsakční roztok se zředí ethyl·achátem, promne se 5% roztokem hydrogernιUtičittnu sodného, vodou, 5% roztokem hydrogensíranu draselného, vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, a vysuší se. Po odpaření rozpouštědla se získá olejovitý zbytek, který se nanese na čtyři desky s tenkou vrstvou sklkkugelu (20 x 20 cm χ 1 mm).

Desky se vbíjej v rozpouštědoovém systému benzen - ethyle akát (1 : 1) a izoluje se hlavní pás detekovaný UV-zářením, o Rf = 0,25. Získá se 91 mg olejovi-tého maaterálu, který krystalizuj z etheru poskytne pevnou látku. Po přeinstalování z etheru se získá sloučenina uvedená v n^ázvu, taj^ při Π² a^{ž 114} °C.

^C) Draselná sůl ³-mi^rhol^χy^-20lχo^--^E/frny^lmet^h02χr/k1M'boo^ny)ш^шnol-1-tzr^tidin8U^f0nnov^é kyseliny ^Rozto^{k 25} mg ³-ma^ehto^χyЗ-^-(/^frx^oylmm^rhol^χ/karbol^ny^ino'] -^-azetidinonu v ^0,175 ml dichlormethanu a 0,175 ml dimethyioormamidu se 24 hoidny míchá ' s 55,4 mg komplexu pyridin - oxid sírový. Výsledná suspenze se zředí 5 ml studeného 0,5M dnhydrogrmflsforečnanu draselného (upraveného na pH 4,5) a-extrahuje se rihyltcrtátθm· Vodná vrstva ee nanese na sloupec 40 ni adsorbentu HP-20 AG. Elucí sloupce dalším pufrem, vodou a směsí vody a acetonu (9 : 1) se získá 32 mg sloučeniny uvedené v názvuk, ve formě oleje, který pomalu tuhne. Krystáližací z acetonu se získá sloučenina uvedená v názvu, tající za rozkladu při 196 až 198 °C.

P ř í к 1 a'.d 51

Draselná sůl 3-[(1,3-dioxo-2-fenyl-3 -/fenylmethoxy/propyl)amino]-3-methoxy-2-oxo-1-azetidinaulfonové kyseliny

A) Tetrabutylamoniová sůl 3-[(1,3-dioxo-2-fenyl-3-/fenylmethoxy/propyl)amino]-3-mathoxy-2-oxo-l-azetidineulfonové

431 Dg surové tetrabutylamoniová soli 3-amino-3-methoxy-2-oxo-1-azetidinsulfonové kyseliny (viz příklad 74) obsahující borax se rozpustí ve 30 ml suchého acetonitrilu, přidá se 317yul suchého pyridinu, roztok se v atomosfeře suchého dusíku intenzívně míchá při teplotě -10 °C, přičemž se к němu přikape 568 gig alfa-(benzyloxykarbonyl)fenylacetylchloridu ve 3 ml suchého acetonitrilu. Podle chromatografie na tenké vrstvě je reakce ukončena za 15 minut. Přidá se 17 ml pufru na bázi fosforečnanu draselného (0,5M, pH = 5,5) a většina acetonitrilu se odapří ve vakuu. Zbytek se zředí vodou a extrahuje se třikrát vždy stejným objemem methylenchloridu. Extrakty se vysuší bezvodým síranem sodným a odpaří se ve vakuu, čímž se získá 1,032 g surového produktu, který se rozpustí ve 3 ml methylenchloridu a chromatografuje se na sloupci silikagelu za použití směsi methylenchloridu a methanolu jako elučního činidla. Získá se 470 mg sloučeniny uvedené v názvu.

B) Draselná sůl 3-Q1,3-dioxo-2-fenyl-3-/fenylmethoxy/propyl)amino]-3-ipethoxy-2-oxo-1-azetidinaulfonové kyseliny

470 mg tetrabutylamoniová soli 3-£( 1,3-dioxo-2-fenyl-3-/fenylmethoxy/propyl)amino]-3-methoxy-2-oxo-1-azetidinsulfonové kyseliny se rozpustí v 15 ml 30% vodného acetonu a prolije se sloupcem iontoměniče Dowex 50WX2 v K*-cyklu za použití stejného rozpouštědla jako elučního Činidla. Celý eluát se odpaří ve vakuu, čímž ae získá 345 mg amofrní pevné látky, který po lyofilizaci poskytne amorfní práškový produkt o teplotě tání 100 až 120 °C.

Analýza pro c^i^sk vypočteno C 49,37 % H 3,94 % N5,76% S 6,59 %$ nalezeno C 49,08 % H 4,00 % N5,56% S 6,29 %.

Příklad 52

Draselná sůl /-/-3-(((/kyanmethyl/thio)асеtyl)amino)-3-methoxy-2-oxo-1-azetidinsulfonové kyseliny

К roztoku 414 mg tetrabutylamoniová soli 3-amino-3-methoxy-2*oxo-1-azetidnsulfonové kyseliny (viz příklad 74) v 50 ml suchého acetonitrilu se při teplotě -20 °C přidá 210/ul diethylanilinu a 169 mg kyanmethylthioacetylchloridu. Po 10 minutách se rozpouštědlo odpaří za smíženého tlaku, přidá se 22,8 ml 0,1M roztoku tetrabutylamoniumsulfátu upraveného hydroxidem draselným na pH 4,3 a produkt se extrahuje třikrát vždy 50 ml methylenchloridu. Extrakt se vysuší, zfiltruje se a zahustí se za sníženého tlaku. Olejovitý zbytek se vyčistí chromatografií na 60 g silikagelu. 4% methanolem v methylenchloridu se vymyje 294 mg produktu. Tento vyčištěný produkt ae prolije sloupcem 16 ml iontoměniče AG 50W-X2 (K*-cyklus, 0>6 mekv.(ml, (0,074 - 0,038 mm). Po odstranění vody se získá 164 mg částečně vyčištěného produktu, který se dále čistí na 100 ml adsorbentu Diaion AG HP 20 za použití vody?jako elučního činidla. Po odpaření rozpouštědla se získá 126 mg produktu, který triturací s etherem poskytne 76 mg sloučeniny uvedené v názvu, tající při 110 až 125 °C.

Analýza pro CgHigN^S^O^K vypočteno C 27,66 % H 2,88 % N 12,10 % S 18,44 %;

nalezeno C 27,25 % H 3,00 % N 10,84 % S 17,53 %.

P ř i k 1 a d y . 53 - 56

Za ^poožití postupu ^podle meto^{dy 11} pŠkladLu ⁴² se oátaadou /-/-alfa-C/aiBlookarbo^l/amlno)-2-thlofenoctové kyseliny vidy odppoíddjící sloučeninou uvedenou ve sloupci I následuUící tabulky získají sloučeniny uvedené ve sloupci II této tabulky. *

Tabulka

Příklad číslo I II /-/-alfa-(/aninooxoacetyl)a/ino o-2-furanoctová kyselina ⁵⁴ //-/-a^lfa-( (^kooiettyl/nioo^ooycetyl)aaino)-2-thinfennctníá kyselina /í/-hдlfa)OaloOnnoxolcetylУlton) benzenoctová kyselina /R/-alf l-(allino^karbooy1/адion)benzeooctová kyselina draselnásůl (3S/--)-3-(((/адinnnxnac etylalмion)-2-furenylaceeyУ)amion)-2-non-1-aяetid0nвulnonníé kyseliny, tající za rozkladu při 212 ai 215 °C draselná sůl (3S///)-3-( (((/kyyw»ethyl)amioo) oxoaaceyl) y^ino)-2-thielnrУacceyl)amino)-2-nxo-1-azetid0nвuf0onoíé kyšelioy, tající za rozkladu při195 ai * 197 °C.

toaselná sůl (3S/Я*/)-3-((^l//a0nooooyce tyl/nino) f enylace tyl) a/ino) -2-ooo-1 -azetdd0n8Ufnonoíé kyseliny, o teplote tá°£ 207 ^ai 209 °C «iraseloá sůl (3^//R*^/O-3-((⁾/i·^.!))^nyl/dino) f enyLacseyy) alno o-2-oxo-1 -azetid0n8ufnonníé kyseliny tyjící za rozkladu při 225 °C

Příklad 57 .

Draselná sůl tЗS//)/)-3-[(2-/metlylthi-1-)onχppooyyl)lnOnc] -2-non-1-azetdd0nuufnonoíé kysseioy

Pracuje se podle metody II příkladu 31 s tí/ ,ie se namísto (-)alйfa-adiObeonz¢onctnvé kyseliny pobije (-)-2-(/ethy^hddp^yoová kyselina. ZísW se sloučeniny uvedená v názvu, tyjící za rozkladu při 1⁷³ °C.

Příklad 58

Draselná sůl ⁽3S/R*^/)-3-^(((((- ₎3~dⁱooo-4-⁽/feI^lrl/eth^lleo/)mion⁾‘-¹-^pt^perlzi^oU^kyr^bnnyl⁾yion)fen^icet^) f/ion)---non-1 -azetdd0n8ufnonoíé kyseliny

Ve 20 ml acceooOtrilu se rozpustí 0,7 g /R/-aaУ--(((2)d-00oж4)4-(/0llyilettlyeonУιмion)-1-piperaz0ryfl0’)·abnolyl)шn0no)eonzennctoíé kyseliny y 0,8 g tetrabutll(зynnioíé sooi ///-3-a/ioo-2-oxo-¹-azeti^din8u^fnonníé tysel^ ^ds př^íkla^{d 6}A)^, Zy lícbfc⁰ př teplot ⁰ °C se přikape 0,4 g dtcl0lnheollkyrbndii/idu a v míchání, se pokračuje ještě 18 hodin. Po filtraci se rozpouštědlo toddesiluje, olejovitý zbytek se rozpussí v acetonu y k roztoku se přidá peralunrbutaotulfnoát draselný k vysršiiní sloučeniny uvedené v oázvu. Pn vyčistění chrnaatthcra*37 fií na sloupci adsorbentu HP-20 se za použití vody jako eluňního činidla získá sloučenina uvedená v názvu, tající při 193 až 194 °C.

Příklad 59

Draselná sůl (3S/Z/)-3-( (/2-amino-4-thiazolyl/( 2-me thoxy-2-oxoethoxy/imino)acetyl) amino )-2-oxo-1-azetidinsulfonové kyseliny

1,3 g /Z/-2-amino-alfa-(/2-methoxy-2~oxoethoxy/imino)-4-thiazoloctové kyseliny a 2,03 g tetrabutylamoniové soli (S)-3-aaino-2-oxo-1-azetidinsulfonové kyseliny (viz příklad 6A) se rozpustí v 50 ml acetonitrilu а к roztoku se při teplotě 0 °C .přikape 1,03 g dicyklohexylkarbodiimidu rozpuštěného v 5 ml acetonitrilu· Směs se 15 hodin míchá, pak se dicyklohexylmočovina odfiltruje z rozpouštědla se oddestiluje. Olejovitý zbytek se.rozpustí v acetonu а к roztoku se přidá ekvivalentní množství perluorbutanaulfonátu draselného· Sloučenina uvedená v názvu se izoluje a vyčistí chromatografií na sloupci adsorbentu HP-20 za použití vody jako elučního činidla· Získaný produkt taje při 195 až 196 °C.

Příklad 60

Draselná sůl (3S/R*/)-3-(((((3-((/4-chlorfenyl/methylen)amino)-2-oxo-1-imidazolidinyl)karbonyl) amino) fenyl асе tyl) amino) -1 -aze tidnsulf onové kyseliny

Směs 1,5 g tetrabutylamoniové soli (S;-3-amino-2-oxo-1-azetidinsulfonové kyseliny (viz příklad 6A) ve 100 ml absolutního dimethyletheru diethylenglykolu, 1,5 g /R/-alfa-(((/3-( (/4-chlorfenyl/»· thylen) amino)-2-oxo-1-imidazolidinyl) tarbonyl) amino) benzenoctové kyseliny, ekvivaletntního množství dicyklohexylkarbodiiaidu a 0,5 g hydroxybenzotriazolu se íehá 12 hodin, pak se rozpouštědlo odpaří ve vakuu, zbytek se rozpustí v 50 ml acetonu a roztok se zfiltruje· Aceton se oddestiluje, odparek se rozpustí ve 200 al methylenchloridu, roztok se promyje vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodným roztokem chloridu sodného, methylenchloridová vrstva se vysuší síranem sodným a odpaří se к suchu. Zbytek se zkrystaluje po přidání etheru· Produkt se překrystaluje ze směsi acetonu a etheru, výsledný bílý krystalický prášek se rozpustí v acetonu а к roztoku se přidá ekvivalentní množství perfluorbutansulfonátu draselného v acetonu. Odfiltrováním vysrážená sloučeniny uvedené v názvu se získá 1,4 g Žádaného produktu o teplotě tání 217 až 222 °C.

Příklad 61.

Draselná sůl (3S/R*/)-3-(((((2-oxo-3-(/fenylmethylen/amino)-1-imidazolidinyl)karbonyl)amino) fenyl асе tyl) amino) -1 -azetidinsulfonové kyseliny

Saěs 2,25 g tetrabutylamoniové soli (S)-3-amino-2-oxo-1-azetidinsulfonové kyseliny (viz příklad 6A) ve 100 ml suchého diemthylformsmidu, 2,5 g (R)-alfa-(((2-oxo-3-(/fenylmethylen/amino)-1-imidazolidinyl)karbonyl)aminoJbenzenoctové kyseliny a 0,85 g hydroxybenzotriazolu se 12 hodiny míchá při teplotě místnosti, načež se dimethylformamid odpaří ve vakuu a zbytek se rozpustí v 50 ml acetonu. Vysrážená močovina se odfiltruje а к filtrátu se přidá ekvivalentní množství perfluorbutansulfonátu draselného ve 20 ml acetonu. Po přidání 100 ml etheru se vysráží sloučenina uvedená v názvu, která se odfitrůje a vyčistí tak, že se rozpustí ve směsi dimethyloformamidu a acetonu a vysráží se vodou. Získá se 1,5 g produktu tají čího za rozkladu při 224 až 226 °C.

Příklad 62

Draselná sůl (3S/R*/) -3-( ((((3-/methylsulfonyl/-2-oxo-1 -imidazolidnyl) karbonyl) amino)fenylacptyl)amino)-2-οχο-1 -azetidinsulfonové kyseliny

2,25 g tatrabutylanoniové soli (S)-3-amino-2-oxo-1-azetidinsulfonové kyseliny (viz příklad 6A) v 60 ml diaethylformamidu se 12 hodin míchá s 1,9 g /R/-alfa-(((3-/methylsulfonyl/244105

-2-oxo-1-im:Ldazolidinyl)kwbonyl)amino)benzenoctové kyseliny, 0,75 g hydroJQrb&azotriazolu a 2,3 g idcyklohbxylkirbodidiiiu· RozpouUtědlo se odpelí ve vakuu, zbytek se roopustí ve 20 ml acetonu a roztok se ofiltruje. K filtrátu se přidá 1,87 g perfluorbutaesulfnnátu draselného ve 20 ml acetonu a pak se přidáním etheru vysráží sloučenina uvedená v oáovu. Získá se 2,0 g ialtbtálu, který po vyčištění překrystalovánrim o vody taje oa rozkladu při 240 až 245 °C.

Příklad 63

Draselró sůl (³S/R^ж/)-3-(^hУirnχ}^yf^eer^yrlacbtyl^lадlion)-2noxn-¹-a^^btⁱd⁰8uulⁿonové kyselí^

1,5 g tetrabutylадιnninvé soH (S)-3-aaien-2-nxo-1-lzetidinaufnonnvt kyseliny (vdo příklad 6A) ve 100 ml suchého fdmethylformlmifu se cca 16 hoddn míchá s 1,5 g idcyklohexylkarbodídadiu, 0,5 g hydroэχvbbnoonrdlznlu a 0,6 g R-llaa-Уydnx:ybbβnoenoctnvé kyseliny. Rozpouutédlo se ve vakuu, obytek se mop^s^stí ve 20 ml acetonu, vysrážená moOoodel se oddHU-uje a k fdirrátu se přidá ekvivalentní íioožsví perflUnrbutlesulfoeátu draselného. Po přidání etheru se vysráží sloučenina uvedená v náovu, která se ndfllttuje. Získá se 1,3 g surového produktu, který po vyčištění chtnmilonraafí na adsorbentu HP-20 oa použití smÍSsl v^bdy a acetonu (9: 1) jako elučn^o Činidla taje oa mo^a^u při b45_a^{ž 150} °C.

Příklad 64

Draselná sůl ⁽³S/S*/)зЗ-(/hy^rox:^yfbenylacetyl^lмlien)-2noχn-¹~azetⁱdinsul^oonov^é tyseHny

Pracuje se ιοι1(^ο03) opůsobem jako v příkladu 63 s tím, že se namísto (R-alfa-hydroxybeezeenctovt kyseliny pxuuije (S)-)lfaa-Уfrnxxbeenzeenctnvá kyselim. Získá se s^u^oIui uveⁱbe^á v ^ov^ tající při ¹⁹5 a^{1 197} °C.

Příklad 65

Draselná sůl (3S/-/)-2nχχo-3-(/finy3uulOaaceУyllmninn)-1l0zeifdisuulOinnvt kyseliny (1 : 2)

Směs 2,25 g tetгabutylilnndnvé воШ (S)-3-aшinn-2-nxn-1-lzetidin8ulnonové kyseliny (vi2 příklad 6A) ve 100 ml ilietlhyletheru ilethylenglyknlu, 2,4 g treetlyllaileu a 0,3 g ϋmit]hvlliinopyrlddeu se ochladí na 0 °C a přílepe se ^k ní 1,3 g (^R)-llfa-Cchⁿtrlabbnoyl)beeoeemithenзulfoenvé - kyseliny ve 20 ml iiethyleoglyknlu. Shora uvedená teplota se udržuje ještě 2 hodiny, pak se rnopouštědlo od^es^uje - ve vakuu a odpmrek se mopuusí v acetonu. Nernopusteá sraženina se oferuje a k fiirrátu se přidá ekvivalentní iionžSví perřlunrbutlesulfneátu draselného. Po přidání etheru se vysráží sloučenina uvedená v náovu, která se odlisuje. Získá se 1,4 g surového produktu, který po přektystllnvání se směsi vody a ace^nu taje oa ťooW.adu při 2⁴⁰ a^{ž 245} °C.

Příklad -66

Draselná sůl (3S/Z/)-3-( (/2-mnino-4-thaonolyl/( d/dienXyfnfoiOinyVmetnoxyiiminn)lCetyl))mlen)-2-nχn-1-lzetidinsul0onové kyseliny

K 2,25 g tetbabutya штопку⁴ sooi (S)-3-)adnn-2-nxo-1-loetddin8ulnonové kyseliny (vio příklad 6A) ve 100 ml suchého ddmethylfyrmlmidu se přidá 1,87 g (Z)-2-liinonalfl((/deethnxyfosfdnyl/iethnχy)lideo)-⁴-thaazoloctové 0,75 g hУ<ftoзχfbbnooOtilzolu a 2,29 g ϋcyklnheχylkarbndiliidu a výsledná směs ae 12 hodin míchá. Vysrážená )^2^οιτ1οι se a roopouštědlo se o^i^c1^:í ve vakuu. K olej ovitému obytku se přidá ekvivalentní perfluorbutaesulfneátu draselného ve 20 ml acetonu. Po přidání etheru se vysráží sloučenina uvedená v eázvu, která po odfiltrování poskytne 2,77 g surového produktu. Z tohoto surového produktu se po vyčistění sloupcem chtomilonraafí na adsorbentu HP-20 aa po^UHí směsi vody a acetonu (9:1) jako elučního činidla oíská sloučenina uvedená v něo^u, tající oa rookladu a acetonu (9:1) jako elučního činidla získá sloučenina uvedená v názvu, tající oa rozkladu při 155 až 160 °C.

Příklad 67

Draselná sůl (3S/Z/(-3-((//-aainno4-thia/oly 1/(/2-/1,1-dimeeth1eeoh02ýr1-/-oxo-1-lenylethoxy)imino)acetyl)/oino)-/-oxo-1-azetidinstOLOonové kyseliny ²,/5 r 0etra1оarιonnové soli //)-3-arino-2-oxχo(/azβtndinsulfonové kyseliny (viz příklad 6A) v 60 ml dimeOhyOforr/midu se při teplotě místnosti 1/ hodin míchá s ²,4 r ///-/-aminno-aťa-((/-/1,1-dirβeOh1.βthoэvУ-2-oxχo(/fany1ethoxy)iminn)1--thiazoloctové kyseliny a 1,5 r dicykOohexylkarbodilridu. Rozpooutědlo se odpaří ve vakuu, zbytek se rozpučí v 50 ml acetonu, vysrážené močovina se odfiltruje a k ГПНгйО! se přidá ekvivalentní mOžtví perlOuorbutansul:LOnátu draselného. Po přidání etheru vytav ytaluje sloučenina uvedená v názvu, která se odfL10rlje. pouHtí směsi vody a tajícího za rozkladu

Tato sloučenina se čistí chromm/oora/lí na sloupci adsorbentu H-20 o/ acetonu (7 : 3) jako elučního činidla. Získá se 1 r žádaného produktu nad /50 °C.

Příklad 68

Draselná sůl (3S/Z/) -3-( (22-mino-4-thiazoOyl/(/1 H-eotraool-1-elroiOoyyniminoa acely). amino) ·. -2-oxo-l-aoetidinsulOonové kyseliny

Na 1,9 r 0etrbbuyоaмюniové soli (/)-3-— azetidinsulfonové kyseliny (viz příklad 6A) v 60 ml dimethylformamidu se /4 hodiny za míchání působí 1,4 r (/-/-aminnoalla-(/1H-tetrazol55yllmetioχ1/imino)-4-tiiazoloctové kyseliny, 0,7 r hydroxybbeizOoiazolu a 1,4 r dicyklohexylkarbodiimidu. Po odp^eyí rozpouHědla ve vakuu se zbytek rozpustí a vysrážené mO^ovina se odflltruje. K lil“tráH se přidá ekvivalentní mOžtví pβrflloabutansullonátu draselného v 10 ml acetonu. Sloučenina uvedená v názvu se vysráží přidáním /00 ml etheru a vymstí se chromrtooraaií na sloupci pryskyřice HP-/0 za pouHtí vody jako elučního činidla. Získá se 1,05 r produktu tajícího za rozkladu při /50 °C. .

Příklad 69

Draselná sůl (3S/Z/)-3-( (/2amino-4-thlazolyl/LenenyleoiOχ]y(/irino)acety1)mlnno)-2-oxo-1-azetidinsulfonové kyseliny

Směs 1,5 £ tetrbbuyyaamoniové soli (/)-3-amino—2-oxoo1-azetidinsulfonové kyseliny (viz příklad 6A), 1,/3 r ///-2-arino-alfa-(/eilyоmlethoxy/nrino)-4-thnazoloctové kyseliny, 0,57 á hydroэχУ>eeno0oiazoll a 1,14 r dicykOohexylkaabodiiridu se v 60 ml di-methyl^mi amidu diny míchá při teplotě mistrnou. Vysrážené mo O o vina se odflltruje, rozpouštědlo se a k odparku se přidá ekvivalentní mOžtví perllorbltansllfonátu draselného v 10 ml Po přidání /00 ml etheru ee vysráží sloučenina uvedená v názvu, která ee odfiltruje se chromrtoora/lí na sloupci pryskyřice HP-/0 za pouHtí směsi vody a acetonu (9:1) jako elučního činidla. Získá se 1 r žádaného produktu, tajícího za rozkladu při /00 °C.

/4 hoodpaří acetonu.

a vylčstí

Příklad 70

Draselná sůl (3////)-3-( (/2-ад)1по-4-1Ь1аоо1у1/(/каоЬоктпеЪОопог/1т1по)асеУ^у1)ад|.1по)-2-охо-l-azetidinsulOonové kyseliny /1 ^: 11

1,3 r draselné soli (3S/Z/)-3-((22-mino-4-thiazo/yO/((2-ddifeyyrIeeiOoзyr/-2ooχoethoχy)imlno)acetyl)mino-2-oxool-aaetidinsulfonové kyseliny (1 : 1) (viz příklad 30) se smísí s 5 ml anisolu, při teplotě -15 °C se přidá /5 ml trlflooroctové kyseliny a směs se 10 minut míchá. Při teplotě -10 °C se pomalu přidá 100 ml etheru a pak 50 ml petroletheru, vyloučená sraženina se za chlazení suspenduje ve /0 ml vody a zředěným roztokem hydroxidu draselného se pH

upraví na hodnotu 5,0. Vyčistěním produktu c ^410^0^ affí na sloupci pryskyřice HP-20 se zi^ské ^3,0 g sloučeniny uvedené v rózvu, tající za rozHadu při ²³⁰ a^{ž 2}35 °C.

Příklad 71

Draselná sůl (3S/Z/)—-3-((/²-Mlini-4-lhtzio1yl/(/i-ixo-/-eUylmlmclOo^yr/elhixy)iíiuo)ateeχ1)amino)—2—oko-1—tzetidUnsufOunivé kyseliny

Pracuje se analogickým způsobem, jako v příkladu 28 s tím, že namísto /^/-2-^^0^1^— ((²-ddifuylliethilχ/-1,1-diiitřh1·2-ixiβthoiχг)iilnui-4-thiazilictivé kyseliny použije /Z/— —2-ailnoialft—((—iOχo-²-/fu1yimθthiχy/ethixy)iiiuo)-4—thiaziliCtiiá kyselina. Získá se t^liučentnt uve^den^á v názvu, tající za rozHadu při cca ¹⁷⁰ °C.

PPíklad 72

Draselná sůl (3S///)-3-(((/2-4miui-2-ixoithloχ/iπmnu)//-βamnu-i-ttlatziy1/tcetyl)tiino)—2—oko-I—tzetidUnзuf0uniié kyseliny*

Pracuje se analogictým způsobem jako v příkladu 28 s tím, že se nemísto —tlfa-((²-dfife1lliethiзц1'-1,1-dime ety1-²-ixiet ho iχr)iminui-4-thitZil octové kyseliny použije /Z/-2tмlui—tlfa-(/2-шnioo-²iOxiethiK1/iiiuo)-4-thiazilictiiá kyselina. Získá se sloučenina uvedená v ntov^ tající za rozladu při ²⁰⁵ a^{ž 210} °C.

Příklad 73

Draselná sůl (3S/Z/)-3-((/²-шnilUi4-—hlazoiyl//tydrixyiíino0acety1)a;iino)-²-ixi-1—ttetidiusifonové kyseliny

Roztok 0,6 g 90% tydriзκ7benuziritzolu ve 100 ml dime thylfomi amidu se 1 hodinu míchá s ¹⁰ g múehilárního síta ⁽4 x směs se z^filtruje a filtrát se ^př^idá ^k roztoku

0,004 mol tetrabutyaшюniiié soli (S)-3-amiui-2-iχi-1-tzetidinвtlf0univé kyseliny (vis příklad 6A) v dimethylforiamidu. Po přidání 0,89 g (Z^-amino-alfa—((ty^driχyiíinu)--4-thit2ilicti— vé kyseliny se přidá jeětě 0,91 g dicyklihexylktrbidiiíidu_f výsledná směs se cca 16 hodin míchá, pak se odj^í ve vakuu, zbytek ae rispu8tí ve 20 ml acetonu a roztok se zfiltuje. Sloučenina uvedená v názvu se vysráží přidáním roztoku perfluirbuttutulfiuátu draselného· ^po ctarimítoⁱraαfl na ^ystyrtici HP-20 se získá ^0,44 ^g produktu ^jícího nad ²4⁰ °C.

PPíklad 74

Draselná sůl 3-íethloχ-2-ooo-3-(/²-thieuyltcstyl/miui)-1-tzetidin8ufioniié kyseliny

A) Теtrabutylmontová sůl 3-eiino-3-iethli:y-2-oiOi--azθtidintuffonové kyseliny

143 ag tet^l^1^t^u^^^ytnoni^oié s^o^li (—)-3-methOJχ*³-(/eeryrlíethiχy/ktrboц1Lltíino )—²-ixo-1-azstidUnзufioniié kyseliny (viz příklad 49) se rozpučí v 15 ml suchého methanolu, k roztoku se přidá nejprve 12 mg (0,1 ekvivalentu) dekOtydrátu tetra^o^lanu sodného a pak 72 mg 10% paladia na Ш1Н. Směs se 15 minut hydrogenuje za ttiOiťérickéhi tlaku, pak se katalyzátor odífltruje a filtrát se odpefl ve vakuu, čímž se získá 114 - mg sloučeniny uvedené v názvu.

B) Теtrabutyliniová sůl 3-íethliy-2-oio-i-(/2-thieuyltcetylamiUi)-1-aa·tidinuufiunoié kyseliny ^{102 * *}

102 mg tetrabuttytmouiiié soH 3—iθthoiχ-3-шoinuo2-oxoo11azetidintulfonové kyseliny se v 10 ml suchého aceetoittilu, přidá se 56,5'^11 suchého pyridinu a výsledný roztok se v atmosféře suchého dusíku intenzívně míchá při teploté —10 °C,- přičemž se k němu přlkrn41 pe 44 (U1 tMrlylairtylihloaiiu v 1 ml suchého tcerοojtοilu· Podle ihromatoorrflr nt tenké vrstvě je rektce ukončena po 15 ilnu^ách. K retkaní směsi se přidá 4,2 ml piufru na bázi fosforečnanu draselného (0,5M, pH = 5,5) a 8,5 mg (0,1 ekvivalentu) Oetrabutylmoiniuiisufátu, a větSina tcutoonteilu te odpstí ve vakuu. Qdpptrek ee zředí vodou a extrahuje se třikrát vždy 20 ml beehyУeniCtoгiiž· Extrakt se vysuSÍ bezvodýl eíraeim sodným t odpálí se ve vakuu, číHž se získá 107 mg pryskyřičutého produktu. - Surový produkt poskytne ‘ po vyčištění ΟιιοιηιΜοοΓβΗί na ιΙΙ^ι^ za posužií smlsl ie ethylene chloridu t iithanolu jako eL-učního činidla 66 mg sloučeniny uvedené v názvu.

C) Draselná sůl 3-leehtoχy-20oooЗ-(/2-thtel:nУacceyl/tlino)-1-tzrtidlnsulOjnové kyseliny

154 mg О^гаЬ^уаадю^о^ё soOi 3-lθeОhoy2-ooo-O-(/2-ttienýltcet]yl/amilo)-11azeriiileulfonové kyseliny se rozpuutí ve 3 l- 30% vodného acetonu, roztok se proOije sloupcem tontcně]!^ Dowex ⁵⁰W-X2 ⁽K⁺-·^¹¹^) t sloupec se eluuje stojrýi rozpo^to^ei. Všechen eluát se odpálí ve vakuu, čímž se získá 95 mg amofní ^pr^ášek o O^lotě tání ¹²⁰ a^ž 135 °C.

produktu, který po lyofilizaci poskytne

Analýza pro C/H, /NgOgSgK vypočteno C 33,51 % H 3,09 % nalezeno C 33,46 % H 3,08 %

N 7,82 %

N 7,92 %

17,89 %J

17,64 %.

P ř í k 1 ad

Draselná sůl (3S/Z/)-3-( (/t-imjoo44-thiazolylka/baobymveetOoJq)/imnno)airtylamtlo)-2-oxo-1-azrtidjn8uiOinové kyseliny

0,1 g draselné toOi (3//Z/)-3-()/-tllijo-4-thiazolyl/((O-ooo-2irfjУ|ylmethoxy/rttoκl)ililo)tcetyl)8mino))·2-oxo-1-tzrOidntзulOolové kyseliny (viz příklad 71) ee rozpustí ve sil8Í 5 ml г^мпо^ a 5 ml vody, t tydrogenuje se při teplotě místnosti v přítomnosti 0,2 g

10% paladia na utí. Po 2 hodinách se katalyzátor odmeruje t zbylý roztok se -.ionizuje ^čílž se zítfó složenina uvtoená v názvu, tojicí za rozWLadu ^při ²³⁵ °C.

Draselná tůl 3-( )/S/-t/шni^lktabOoxyl).amlilo)-2ethelУ|vtcrtУyt)imnoo)-3-methoJiy--2-oxo-1 -tzeOidinsulOonové kyseliny (isoier A)

K roztoku 277 mg ertrabuУytЮltové soOi 3-tiino-3-ie ^100^12-00001-^6 tidinsufOnnové kyseliny (viz příklad 46, metoda II, čátt A) v 15 i- suchého tcctoonteilu se při teplotě -²⁰ °⁰ p^řidá 71/ul ^(0,88S ni^o) p^ri^nu a ^^{6 mg} (^/)-²-tlinjo44(2-^Ohlr^lll⁾-5-(4^H)-oxtzoljn~tydroihloriiu· Směs se 10 ilinut lichá, načež se k ní přidá dalších 71 /11 pyridinu t 166 mg (zasolinu. Po dalších 10 minutách se rozpouštědlo odpálí za níženého tlaku, zbytek se rozpuu^sí ve sitosi vo^dy t acetonu a ^pro^Oije se sloupcem ²⁰ ml tontoběntoe ^AG 5^0W-X2 ⁽K⁺-cyklut, 0,074 - 0,038 mb). Po odpplení vody z frakcí 2 až 3 se získá 248 mg směsi dittOeaeoierů.

Produkt se vyččstí a Ι£μι0ιγθοιθγ! se oddUÍ dtromitooratfí na sloupci 130 il adtorbentu /ímísi AG HP 20, za pouužtí vody jako ^^ι^ο činidla· Od^bratí te frakce o objemu 8 - Z

Střední a 59 mg

Analýza pro ^i^om^r A o teplotě tání 158 tž 165 °C; C_nt/₃M₄O/S₂K. 1/2 H/O vypUUerlo C‘ - 31,05 % H 3,29 % halaseno C 30,95 % ‘ H 2,97 %

N 13,18 N 12,98 %.

frakcí č. 23 až 28 se získá 30 mg ieomeru A, z frakcí č. 35 až 45 pak 30 mg i.soieru B.

frakce (10 mg) se spo(í s Итакца! z jnýct pokusů. Celkem se izoluje 35 mg i^i^o^m^:au A

i.eomeru B.

Analýza pro isomer В o teplotě tání 160 až 170 °C (rozklad); C^H^ jN^OyS₂K. 1/2 H₂0 vypočteno C 31,05 % nalezeno C 31,17 %

H 3,29 % N 13,18 % S 15,05 %;

H 3,09 % П 13,13 % S 15,09 %.

Dvojdraselná sůl 3-methoxy-2-oxo-3-(/fenylsulfoacetyl/amino)-1-azetidinsulfonové kyseliny

К roztoku 366 mg surové tetrabutylamoniové soli 3-amino-3-methoxy-2-oxo-1-azetidinsulfonové kyseliny (viz příklad 74A) a 38 mg boraxu ve 35 ml suchého acetonitrilu se pod dusíkem při teplotě -10 °C přidá nejprve 0,53 ml suchého pyridinu a pak během 2 minut roztok 348 mg monoetherátu alfa-sulfofenylacetylehloridu v 8 ml acetonitrilu. Po 20 minutách se rozpouštědlo odpaří ve vakuu а к odparku se přidá 39 ml pufru na bázi fosforečnanu draselného (0,5M, pH = 5,5). Po přidání 383 mg tetrabutylamonium-hydrogensulfátu se směs třikrát extrahuje methylenchloridem, extrakt se vysuší síranem sodným a odpaří se, čímž se získá 685 mg surového produktu.

Tento surový produkt se spojí se 115 mg surového produktu získanými ve druhém pokusu a materiál se vyčistí chromatografií na sloupci adsorbentu SiliCAR CC-4 za použití methylenchloridu a pak 2%, 4%, 6%, 8% a 10% methanolu v methylenchloridu jako elučního činidla. Produkt, jímž je směs (cca 6 ; 1), racemických diaetereomerů ve formě tetrabutylamoniových solí, se převede na draselnou sůl chromatografií na iontoměniči Dowex 50W-X2 (K*-cyklus) za použití 20% vodného acetonu jako rozpouštědla. Lyofilizací ae získá 171 mg sloučeniny uvedené v názvu, tající za rozkladu při 205 až 210 °C.

Analýza pro 2^H12^W2°9^S2^K2^,H2° vypočteno C 29,51 % H 2,89 % N 5,74 % S 13,10 %; nalezeno C 29,45 % H 2,74 % N 5,51 % S 12,82 %.

Příklad 78

Dvojdraselná sůl 3-(/karboxyfenylacetyl/amino)-3-methoxy-2-oxo-1-azetidinsulfonové kyseliny mg draselné soli 3-[(1,3-dioxo-2-fenyl-3-/fenylmethoxy/propyl)amino]-3-methoxy-2-oxo-l-azetidinsulfonové kyseliny (viz příklad 51) se rozpustí v 5 ml methanolu, přidá se 3,9 mg bezvodého uhličitanu draselného a 19 mg 10% paladia na uhlí, a směs se hydrogenuje za atmosferického tlaku po dobu 20 minut. Katalyzátor se odfiltruje a filtrát se odpaří ve vakuu, čímž se získá 34 mg sklovitého zbytku, který po lyofilizaci poskytne amorfní prášek tající za rozkladu při 178 až 190 °C.

Analýza: pro ^C13^H12°8^N2^SK- 0.5 H₂0 vypočteno C 35,20 % H 3,18 % N 6,32 % S 7,23 %;

nalezeno C 35,51 % H 2,96 % N6,29% S 6,92 %.

Příklad 79

Draselná sůl (3S/Z/)-3-((/2-amino-4-thiazolyl/-((2-/1,1-dimethylethoxy/-1-/methylthio/-2-oxoethoxy)imino)acetyl)amino)-2-oxo-1-azetidinsulfonové kyseliny

Pracuje se analogickým způsobem jako v příkladu 73 s tím, že se namísto /Z/-2-amino-alfa-/hydroxyimino/-4-thiazoloctové kyseliny použije /Z/-amino-alfa-/hydroxyimino/-4-thiazoloctové kyseliny použije /Z/-2-amino-alfa-((2-/1,1-dimethylethoxy/-1-/methylthio/-2-oxoethoxy)imino)-4-thiazoloctová kyselina. Získá se sloučenina uvedená v názvu, tající za rozkladu při 130 °G.

Příklad 80

Draselná sůl (-)-kyseliny

Roztok 185 mg tetrabutylamoniové soli 2-oxo-3-[N-chlor-N-(/feryleméthooy/karboinr1)iminoo-1-azetidinsulfonové kyseliny (viz příklad 49A- v 1 ml diaethylforaimidu se ochladí ni -78 °C i při této tploté se k němu přidá 3,8 ml 0,73N lihhUai-n-butooidu v n-buanolu. Po 15 minutách se přidá pufr ni bázi 0,5M dihydrogenfosforečninu draselného i produkt se extrahuje třikrát vždy 40 ml dichlormethinu. Extrikt se vysuší síranem sodným, zfiltruje ee i zahuutí se ve vikuu, čímž se získá 179 mg tetiabutyimoniové soli sloučeniry, uvedené v názvu.

K roztoku 109 mg te^;ib1^uyiim^oni^ové soli připravené výée v icetonu se přidá 60 mg driselné soli perfluorbutinsulfonové kyseliny v icetonu. Rozpooutédlo se odpeiří ve vikuu i ke zbytku se přidá ethylicetát. Vyta*y8tiloviný produkt se shromáždí i vysuší se. Získá se 66 mg sloučeniny uvedené v názvu, tijící zi rozklidu při 186,5 iž 187,5 °C.

P říkli d 81

Draselná sůl (з+-/E/)зЗ-aethooy-3-((/aethooyiaino/(2-((ffntylaethooy/klrbonyl)iaino)-4-thiizolyl)icetyl)iminn)-2-oxoo1-izetidinsuioonové kyseliny

K suspenzi 0,175 mami tetrabutylмιontové soli 3-iaino-3-aaeho—o^-ooo-o-aieeidinsulfonové kyseliny (viz příklid 46, metodi II, část A- i 0,0175 maol bořit inu sodného ve - mi dichlormethinu se při teplotě 0 °C přidá -8yul pyridinu i 0,175 mmol (E)-il^i^a-m^^¹^l^o^oyl^mLn(o)-^--^C(/felⁿУ.matho^—^1^01°n)1-liaq^ro4-⁴hialz⁰y^t1lcelychloriⁱu. ^po ¹ 'hodin^é se reikčn^ísměs zředí dtchlormethшlea, protřepe se s vodou, orginická vrstvi se prom^íje vodou i nisyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se i odpeiří se ve vikuu. Vypištěním zbytku ni -0 g silikigelu Mailinckrodt Silic^R CC-4 se získá 43 mg tetlbbutylmoniové soli. sloučeniny uvedené v názvu.

mg této tetrbbutylmюniové soli se rozpuutí v 0,5 ml icetonu i k roztoku se přidá -0 mg perfluorbutinsulfonátu driselného v . 0,5 ml icetonu. Po přidání 3 ml etheru se vyloučený pevný maieeiál odďfltruje i vysuší, se ve vikuu. Získá se -8 mg sloučeniny uvedené v názvu, tijící zi rozklidu při 144 iž 146 °C.

P ř í k 1 i d 8Daselná sůl -з+-/Z/)-3-aethooy-3-((/aethooyiaini0(2-((lfinylaethoot/karbonnt)l]aini)-44thilzolyl)lcetyl)lmino)-2-ooo-1-azetidin8ul0onové kyseliny

Pricuje se inilogiclým postupem jiko v příklidu 81 s tím, že se nuDÍsto (E)-alfi-aeehooyiaino)-2-f(lfenyametho2yr/karbonyllмlinó] -4-thilzo1t1lcett1ch1oriiu použije (Z)-i1Lfa-(aethooytmino)-2- Ц(-ern^rtlDatho—o)k^arboron.)amiaoj^j-4htazol)1Lalceetchlorii. Získá se sloučenini uvedená v názvu, tijící zi rozklidu p^i 168 iž 17- °C.

P říkl i d 83

Draselná sůl 3-((/R/-lll--((/4-ethyl-2,i-00oxo-1-pipθraziI—lklra0onyl)mino)fenyllcetylllaino' )-3«m·thoχy-2-oxoo1-lzetidinsul0onové kyseliny

K roztoku 0,69 mmol eetlbbutylmaoniové soli 3-laino-3-mae.eooo-2--oo-1-alzeidinsu1fonové kyseliny (viz p^íIIií 46, . metodi II, část A- ve 30 ml suchého icetooitriiu se při teplotě --0 °C pod dusíkem přidá nejprve -4-/ul suchého pyridinu i ' ..pik roztok 35- mg /R/-alfi-((/4-eehy1-2,3’dL0ooo-1-piperlzintlkksrbony1)laino)fenytacetylchloriiu ve 4 ml

Po 1 hodině se přidá 84/11 pyridinu a potom dalších 117 mg shora uvedeného chloridu kyseliny v 1 ml acetonitrilu. Reakční směs se 20 minut míchá, pak so zředí 24 ml 0,5M pufru na bázi dihydrogenfosforečnsnu draselného, o pH 5,5 a směs se к odstranění acetonitrilu zahustí ve vakuu. Vodný zbytek se třikrát extrahuje methylenchloridem, spojené extrakty so vysuší síranem sodným a odpaří so, čímž se získá 546 mg zbytku. Tento zbytek poskytne chromatografií na sloupci silikagelu za použití nejprve methylenchloridu a pak 2 %, 4 % a 6 % methanolu v methylenchloridu jako elučního činidla dvě frakce (285 mg a 173 mg) příslušné tetrabutylamoniové soli sloučeniny uvedené v názvu.

Chromatografií frakce o hmotnosti 173 mg ma 4,5 g iontoměniče Dowex 50-X2 (K*-cyklus) za použití vodného acetonu jako elučního činidlh se získá 119 mg sloučeniny uvedené v názvu. 104 mg tohoto materiálu se nanese na sloupec pryskyřice HP 20-AG ve vodě. Postupnou elucí vodou, 5% vodným acetonem a 10% vodným acetonem so získá 60 mg produktu ve formě směsi . (cca 1:1) diastereomerů. Lyofilizací této frakce o hmotnosti 60 mg so získá pevný produkt tající za rozkladu při 171 až 172 °C«

Příklad 84

Tetrabutylamoniové sůl N-(3-butoxy-2-oxo-1-sulfo-3-azetidinyl)-2-fenylacetamidu

Pracuje se analogickým způsobem jako v příkladu 80 a tím, že se namísto tetrabutylamoniové soli 2-oxo-3-(M-chlor-N-(/fenylmethoxy/karbonyl)amino)-1-azotidinaulfonové kyseliny použije tetrabutylamoniové sůl N-chlor-N-(2-oxo-1-suflo-3-azetidinyl)-2-fenylacetsmidu (viz příklad 47A pro přípravu odpovídající draselné soli). Získá so sloučenina uvedená v názvu, ve formě oleje.

NMR (deuterochloroform): 3,62 (s, 2H, C₆H₅CH₂), 4,03 (AB-kvartet, 2H,^»7Hs, C₄-CH₂), 6,98 (s, IH, NH) a 7,30 ppm (s, 5H, C^).

Příklad 85

Draselná sůl /R/-3-methoxy-2-oxo-3-^/fenylacetyl/amino}-1-azetidinsulfonově kyseliny

Pomalý® přidáním trimethylsilyl-chlorsulfonátu к dimethylformamidu při teplotě 0 °C a následující třicetiminutovou evakuací za tlaku 13 Pa při teplotě 0 až 25 °C ze připraví 1M roztok komplexu dimethylformamid-kysličníк sírový. V argonová atmosféře so v 0,2 ml bozvodého dimethylformamidu rozpustí 50 mg (R)-N-(3-methoxy-2-oxo-1-azetidinyl)fenylacetamidu, roztok se ochladí na 0 °C, přidá se к němu 0,428 ml studeného roztoku komplexu dlmethylforma*’ mid-oxid sírový, směs se 2 hodiny míchá a pak se vylije do 15 ml 0,5M roztoku dihydrogenfosforečnanu draselného. Výsledný roztok se dvakrát extrahuje dichlorothann (extrakty se odloží) a pak se к němu přidá 73 mg tetrabutylamonium-bisulfátu. Extrakcí třikrát vždy 10 ml dichlormethanu a odpařením ve vakuu se získá viskózní olej, který chromatografií na padesátinásobku silikagelu (Mallincrodt CC-4) za použití 2% methanolu v dichlormethanu jako elučního činidla poskytne 34 mg tetrabutylamoniové soli /R/-3-methoxy-2-oxo-3-(/fenylacetyl/amino)-1-azetidinsulf onové kyseliny. Po chromatografií na iontoměniči Dowex 50W-X2 (K*-cyklus, 10 ekvivalentů) se získá po lyofilizací, vodného eluétu draselná sůl shora uvedené sloučeniny tající za rozkladu při 130 °C, o optické rotaci _D « *52 ⁰ (c * 0,5, voda).

Příklad 86

Draselná sůl /S/-3-(((С/1-ethyl-4-hydroxy-3-methyl-1H-pyrazolo(3,4-b)pyridin-5-yl/karbanyl)amino)fenylacetyl)amino)-2-oxo-1-azetidinsulfonové kyseliny

Za použití postupu popsaného v příkladu 73 se náhradou /Z/-2-amino-alfa-/hydroxyimino/-4-thiazolyloctové kyseliny alfa((/1-ethyl-4-hydroxy-3-methyl-1H-pyra»ol (3,4-b)pyridin-5-yl/karbonyl)amino)benzenoctovou kyselinou získá sloučenina uvedená v názvu, tající м rozkladu při 233 až 236 °C.

Příklad 87

Draselná sůl (R)-3-acetylamino-3-methoxy-2-oxo-1-azetidinsulfonové kyseliny

A) 3-acetylamino-1-(1-karbojcy-2-methyl/propyl)-/3R/-3-methoxy-2-oxoazetidin

К roztoku 650 mg (6R-cis)-7-acetylamino-7-methoxy-3-methyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyklo(4,2,0)okt-2-en-2-karboxylové kysyliny a 191 mg hydrogenuhličitanu sodného ve vodě se přidá 11 ml suspenze technicky čistého Raney-niklu (0,6 g/ml) promytého do neutrality vodou. Směs se vloží do olejové lázně předehřáté na 170 °C a za udržování teploty lázně 150 až 170 °C se za 2 až 3 minuty uvede do varu pod zpětným chladičem. Po patnáctiminutovém varu se reakce přeruší ochlazením v ledu, katalyzátor se odfiltruje přes vrstvičku křemeliny a filtrát o pH 11 se IN kyselinou chlorovodíkovou okyselí na pH 2. Vodný roztok se pětkrát extrahuje ethylacetátem, spojené extrakty se vysuší síranem sodným a rozpouštědlem ,se odpaří ve vakuu. Získá se 487 mg olejového zbytku, který po chromatografií na silikagelu za použití chloroformu jako elučního činidla poskytne 381 mg žádaného produktu ve formě oleje.

B) 3-acetylamino-1-(l-/acetyloxy/-2-methyl/propyl/)-/3H/-3-methoxy-2-oxoazetidin

464 mg shora připraveného azetidinonu se rozpustí v 15 ml suchého acetonitrilu, roztok se 15 minut profoukává argonem, pak эе к němu přidá 359 mg octanu mědnatého, směs se к rozpuštění soli 1 minutu míchá, načež se к ní přidá 797 mg actanu olovičitého. Za neustálého uvádění argonu do reakční směsi se její teplota zvýší ponořením reakční baňky do olejové lázně předehřáté na 55 až 65 °C a udržované na této teplotě 15 minut. Směs se nechá zchladnout na teplotu místnosti, zfiltruje se přes vrstvičku křemeliny a pomocný filtrační prostředek se důkladně promyje acetonitrilem. Filtrát se spojí s kapalinami z promývání, rozpouštědlo se odpaří ve vakuu^ zbytek se vyjme vodou a roztok se extrahuje čtyřikrát ethylacetátem. Spojené extrakty se vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, čímž se získá 382 mg žádaného produktu ve formě oleje.

C) (R)-N-(3-methoxy-2-oxo-1-azetidinyl)acetamid

Shora získaný olejovitý materiál se rozpustí ve směsi 10 ml methanolu a 1 ml vody, roztok se ochladí v lázni tvořené směsí ledu a methanolu na -10 až -15 °^G a přidá se к němu nejprve 194 mg uhličitanu draselného a pak 53 mg natriumborohydridu. Směs se 110 minut míchá při teplotě -15 až -8 °C, pak se rozpouštědlo odpaří ve vakuu, zbytek se vyjme vodou a roztok зе IN kyselinou chlorovodíkovou okyselí na pH 6. Po. důkladné extrakci ethylacetátem, vysušení extraktu síranem sodným a odpaření rozpouštědla ve vakuu se získá 224 mg olejovitého produktu, který po chromatografií na silikagelu za použití směsi 5 % methanolu a 95 % methylenchloridu poskytne 169 mg olejovitého materiálu. Ze směsi etheru a pentanu vykrystaluje 131 mg sloučeniny uvedené v názvu, o teplotě tání 106 až 112 °C (slinuje při 103,5 °C).

D) Draselná sůl (R).-3-acetylamino-3-methoxy-2-oxo-1-azetidinsulfonové kyseliny

Do reakční banky se v argonové atmosféře předloží 50 mg (R)-3-acetylamino-3-methoxy-2-oxo-1-azetidinu, banka se ochladí na 0 °C, vnese se do ní 0,95 ml 1M dimethylformamidového roztoku komplexu dimethylformamid-oxid sírový a výslený roztok se 15 mintu míchá. Obsah bpnky se vnese do 40 ml 0,5N roztoku monohydrogenfosforečnanu draselného a směs se extrahuje dvakrát vždy 10 ml methylenchloridu. К vodnému roztoku se přidá 1,2 ekvivalentu tetrabutylamonium-sulfátu a výslená směs se extrahuje čtyřikrát vždy 10 ml methylenchloridu. Extrakty se vysuší síranem sodným a zahustí se, čímž se získá 39 mg produktu. Tetrabutylamoniová sůl sexpřevede na draselnou sůl uvedenou v názvu tak, že se nechá projít sloupcem iontoměniče Dowex 50-X2 (K*-cyklus). Zahuštěním vodné frakce se získá 19 mg žádané draselné soli, jejíž NMR spektrum je identické se spektrem látky připravené v části IB) příkladu 46 a látky izolované z přírodního materiálu (viz příklad 165).

Příklad 88 .

Draselná sůl /í/-3-(/azictofenylacetyl/amino)-3-iDetho2y-2-oxo-1-azetidinsulfonové kyseliny

A) Tetrabutylmoniová sůl /-/-3-(laziOifeyylaceyyl//iino)-3-me^,thoxy-2-oxoo)-azeeidiisuLlonové kyseliey

202 /g tetrburtylmoniová soli 3-laino-3-meChooχy-2-nχn1--lzCidinsulfonové kyseliny (viz příklad 74A) se rozpustí ve 20 ml suchého lcetooitriLu l k rozsltu se zi intenzivního míchání při teplotě -20 °C v lt/ooláře suchého dusíku přidá 167yu! suchého pyridinu l 96yul lLll-lzidolenyllcetyLctloridu. Po 20 minutách se přidá 12 ml 0,5M pulru nl bázi dihyd^rogenloslorečnlnu draselného (pH 5,5) l l^<^t^<^r^it,I^zLL se ocdpelřl ve vlkuu. Vodný zbytek se třikrát extrahuje aet^ttlenctloridea, extrakt se vysuší bezvodým sírjneem sodným l odpálí se ve vlkuu. Získá se 281 mg surového produktu ve formě prysk^ice. Vyyištěním tohoto produtku chro^alt^oge^ll*^ nl sloupci 30 g siliklgeLu zl použití nejprve aeChyУenclhLoridu l plk směsí /aChylθnchloridu i mmthymolu obsahujících li do 6 % methanolu se získá 231 mg sloučenin uvedené v názvu.

B) Draselná sůl /J7-3-(lzzZ0leeyytacttyl//meno)---methoχy-2-oxo-1-lzceiZinзudnonové kyseliny

Roztok 231 mg tetrabuyylmoniové soli /---3-(/azilcfenytactt/C/aϋino)-3-mttno2yr-2-oxo-1-izetidinsuloonové kyseliny v 15 ml 30% vodného roztoku se prolije sloupcem 3 ml iontoměniče Dowex 50W-X2 (K^-cyklus) l sloupec se vymyje vodou. Odpařením všeho eluátu ve vlkuu se získá 168 mg bezblrvé sklovité látky tvořené směsí dilsteeooaerů v poměru 1:1. Tato směs se rozdělí nl sloupci 60 ml ldsorbentu HP 20-AG zi pouužtí nejprve vody l plk vody s 10 % lcetonu jlko elučních činidel. Získá se 71 mg směsi racemických dilsteeoo/erů 1 : 1 l 70 mg směsi racemických Zilsteeoo/erů 1 : 3· Směs 1 : 1 se Lyolilizjjc l vysuší se ve vlkuu při teplotě 40 °C, čími se získá iádlný produkt jlko herniihyldát tljící zl rozklldu při 130 °C.

Annlýza: pro D|2H|2N^^<^o*K^,O»5 H₂O vypočteno C 35,90 % H 3,26 % N 17,45 % S 7,98 %; nllezeno C 35,94 % H 3,07 % N 17,24% S 8,02 %.

Příklld 89

Draselná sůl 3-(/azZdofθУytacety/lмleno)-3-acttoχy-2-oxo-1-azθtizinsulfonové kyseliny, isomer A

Směs rlcemických Zilsteeooaerů 1 : 3, získlná v příkladu 88B, se nechá při teplotě místnosti stát v deuteriímoxidu, přičemž vylk'yataluje isomer A. Po ochtazení ·se matečný louh oddělí i krystalický maleetá! se ve vlkuu při teplotě 40 °C. Získá se 28 mg iádlné sloučeniny ve lormě aonendejerátu o teplotě tání 130 °C (rozklld).

Příklld 90

Draselná sůl (3-/H /)-3-((((/4-cttyL-2,3-dOoxo-1-plpcrazinylkkarboeyl)(mieo)lc]eУL)lceytacety! ) lmino)-3-me.t>ho:χt-)2-nxn-1 -lzetidensulnonové kyseliny

K roztoku 0,69 mmol tetrbbuyylmoniové soli 3-l/ino-·3-maehtny-22onx-1-alzcedZnsullonové kyseliny (viz příklld 74A) ve 30 ml suchého lCθtonitriLj se při teplotě -20 °C pod dusíkem přidá nejprve 242/ul suchého pyridinu i plk roztok 352 mg /H'-lldl-((/4-ettyL··2,3-Zioxo-1-pZPθrlZinyl/klrboeyl)lalno)lenyУacetylctloriZj ve 4 ml lcetonitrZL.j. Po 1 hodině se přidá nejprve 84yul p^idinu i plk dalších 117 mg shon uvedeného chloridu kyseliny v 1 ml lCetoo.itrZlj. Reakční směs se 20 minut míchá, plk se zředí 24 ml 0,5M pulru nl bázi ZÍHiZ™47 genfoaforečnanu draselného (ρΗ 5,5) a k odstranění acetonitrilu se zahustí ve vakuu. Vodný zbytek se třikrát extrahuje metlhyLenchloridem, spojené metlhrlenchloridové extrakty se vysuSí síranem sodným a odpítfí se na zbytek o hmooanosi 546 mg* Tento mateeiál se chromatografuje na sloupci adsorbentu SilCcAR CC-4 za pouuití nejprve mei^h^y^^^J^í^C^l^L^iridu a pak 2%, 4% a konečně 6% mothanolu v ^e^e^lh^l^L^i^í^C^l^L^iridu jako elučních činidel. Získají se dvě frakce (285 mg a 173 mg) vyčištěného produktu ve formě tttrabutytaooaiové soli.

Poddl produkyu o hrnoonnoti 173 mg se prolije sloupcem 4,5 g iontoměniče Dowex 50-X2 (K*-cyklus) za pouuiHÍ vodného acetonu jako elučního činidla, čímž se získá 119 mg draselné soli. 104 mg tohoto oateeiálu se nanesou na sloupec adsorbentu HP20-AG ve vodě a sloupec se postupně vymává vodou, 5% vodným acetonem a nakonec 10% vodným acetonem. Získá se 60 mg produktu ve formě směsi dittteteomtrů (cca 1 : 1) a 21 mg produktu ve formě směsi dittteeoootrů (cca 9:1). Lyyoilizací frakce o hrnoonnoti 60 mg se získá sloučenina uvedená v názvu, tající za rozkladu při 171 ai 172 °C*

Analýza: pro CjgHggNjOgSK.HgO vypočteno C 41,23 % H 4,37 % N 12,65% S 5,78;

nalezeno Č 41,39% H4,12 % N 12,58% S 5,63 %.

Lyofiliztcí frakce o hmotnost 21 mg se získá sloučenina uvedená v názvu, tající za rozkladu při 171 ai 172 °C.

Anaaýza: pro Cjgig^NO^SK.HgO vypočteno C 41,23 % Hi 4^7% N 12,65;

nalezeno 041,43% H4J1 % N 12,28%.

Zpracováním frakce tvořené 285 mg tetrabuSytадloaiové soli na iontomětnči pouze 50-X2 (K -cyklus) se získá 145 mg draselné soli, která se spojí se zbývajícími 15 mg draselné soli z výSe zmíněné frakce této soli o hmoonnost 119 mg, získané po chromotegrraií na ioaeooOniči. Tento - οβ^^άΣ se shora popsaným způsobem chrooatografujt na absorbentu HP20-AG, čími se získá dalSích 31 mg produktu ve formě smOsi diastetoooerů (cca 1:1) a dalSích 42 mg produktu ve formě smOsi ϋ^ίθ^οο^ύ (cca 9:1). Celkové mwžetví smOsi diasSeeoootrů 1 : 1 činí 91 mg a celkové mrnžiSví směsi iiasSetoomerů 9 : 1 činí 63 mg.

Příklad 91 sůl (33/2/)-3-((А^Ьюху!о1пп/( (feayloethooχ/katronyl)amiooi-)-thiatzOylL)tctyl)amiao)-2-oxo-1-tzttidinsul0onové kyseliny

K roztoku 0,170 mool ttSrbbutytmoaiové soli (S)-3-aioino-2-oxxo1-azetidinsulfonové kyseliny (viz příklad.6A) a 0,170 mool borti anu sodného ve 2 ml oetlhУ.enchloridu se při teplotě 0 °C přidá 62yul pyridinu· a 0,51 oool/ZZ--tfa/ooShoxχiminaO--2-(/feaylotthoxy/karboayl)tmaa)-44thiazolyltcetylchloridu. Po 40 minutách se reakční směs zředí ootlhУLenchloridem a vodou, a pOřidá se k ní 5,1 ml 0,1M etSrbbuSylmoaiuoзuUfátu pufrovaného na pH 4. Organická vrstva se oddděí, promyje se vodou okyselenou na pH 2, vodou upravenou na pH 7 a vodou nasycenou chloridem sodným, vysiuSi se símem sodným a po filtraci se z.ahuutí ve vakuu. Zbytek se vyčistí chromotegrraií na 10 g silika^^u SilCcAR CC-4 za pouuití 10% methanolu v methyltachloriiu k eluci produktu.

TeSrabutylmoniová sůl se rozpuusí ve vodném acetonu prolije se sloupcem iontoměniče

AG 50W-X2, (8 ml, K-cyklus, 0,147 - 0,074 mm). Po odpaření vody z frakcí 1 a 2 ve vakuu se získá 40 mg sloučeniny uvedené v názvu, tající za rozkladu při 172 ai 174 °C.

Aanlýza: pro HgO vypočteno C 37,04 % H 3,33 « N 12,99 % S 11,87«;

nalezeno C 37,95 « H 3,30 % N 12,73 « S 11,53«.

Příklad 92

Draselná sůl /)/--3-Uunoxy-2noxn-3-(/folylaetlyl/шiOno)-)lzeetidOsuufOonové kyseliny

A) Tetrabutylimoniová sů 3-(illnrfforyrlaiety/aмlinn)-²noxn-1-azetdd0ssuf0onníé kyseliny

K suspenzi 1,27 s bordtaou sodného ve směsi 4,72 ml 5,25« roztoku chlornanu sodného a ²⁰ ml vody se při teplotě ⁰ °^C p^řidá roz-to^{0 350} mg ^^а^ту^шю^^ё soK /^//-2-non-3-((efenylettno5y/0karbťJOll)llLoo)-1-azetid0n8ufnonoíé kyseliny (viz příklad 4) vo 3 ml m/ethy-enchloridu. Po jedné hodině se přidá 25 ml 0,5M roztoku dilydrngeo:fntforeinanu draselného y směs se extrahuje třikrát vidy 50 ml /^^ΙοηοΜ,ΟΓ^^ Organické extrakty se vysudí síranem sodným a po filtraci se zahuusí ve vakuu, čími se získá 344 mg sloučeniny uvedené v názvu.

B) Tetrabutylιmoniníá sůl /---3-UtOo5l--²noxn-J-((/eolyaaeelyl/mtOno)-)lzeetd^dOsulfLOonové kyseliny

K sm/ěi 6 ml 0,73N butoxidu l^nného v n-butaoolu a 1 ml diletlllforπιalidu ee při te? pLot^ě -78 °^C v atmosféře inertního pl^u pM^dá rozto^{0 344} mg ^tetrabuty^amιnoioí^á soH 3-(ilhnor/folylmelhooy/karbnoyl)lmioo)-1-azetidOnuufnonoíé kyseliny v 5 ml di^m^thyl^i^om^i^idu. Po 10 minutách se směs zředí 175 ml 0,5M roztoku dilydrogenfnsf^,oreioyou draselného y třikrát se extrahuje //etiylenchloriede/. Organické extráty se vysuší sírioie/ sodným, zf Utru jí se a rozpouštědlo se odppaí ve vakuu. Zbytek se vyčistí ihtnm/lonraafí oy 80 g silOkigelu Slil- . cAR CC-4. 4-8« metanolem v //etylencdoridu se vymyje 130 mg sloučeniny uvedené v názvu.

C) Draseln^á sůl ⁽-)зЗ-Ulnox^l-^--non-3-(f^eo]^lLaacely^/aninn)-1aazθt^dd⁰suu^f0onníé ^i^(^1^lÍoⁱ mg tetгabutylетюniníá soM /-/--.--Uuno}φ---non-3-(feenl^alcetl^a/)doo)-1-yzeeid insulinové kyseliny se rozpustí ve směsi vody y acetonu (9 : 1) a vnese se oy sloupec 5 g katexu ⁽Dowex AOM^{P 50W}-X^{2, 0,1}47 - ^0,074 mm, K^-c^lus). Frodukt se v¹¹^ Vodou y eluáfc se zahuusí ve vakuu, ^čímⁱ se zístt ²⁰ mg sloučeni^ uve^deo^é v názvu, ^jící pH I^{22 yi} 1²⁵ °C.

Analýza: pro OLзHL9N206SK.1/- HgO vypočteno C 44,66 « H 4,96 « N 6,95 « S 7,94 «; nalezeno C 44,77 « H 4,76 « N 6,76 « S 7,75 «.

Příklad 93

Draselná sůl /---3-θlOoxy-²noxn-3-(/eolyaaeeУyl/mtOno)-1lzeetddOsuufOonoíé kyseliny ^{K 12},20 ml 0,5N ettoxidu ^Шпё^ю v etanolu se ^při ^plo^ -7⁸ °C v taertaí yt^<^i^l^<^:^ře přidá 200 mg tetrabutya/lootníé soH 3-(illnrfeoryLlacety/aDOnn)-2ooχn-1-azetddOsaufnonníé kyseliny (viz příklad 92A) ve 4 ml di/ethylfon/idu. Po 10 minutách se směs zředí 15 ml 0,5M roztoku dihydrogenfotforeinaou draselného a extrahuje ae třikrát l/ttyleocllLnridem. Organická vrstva se vysuší sírioee/ sodným, zfiltruje se a rozpouštědlo se odpudí ve vakuu. Zbytek se v^í^čí^t^:í ^010/10^81^ oy sloupci 20 g silOkigelu Silic/R CC-4. 2« methyoolem v /e ebenech. oridu se vymyje 40 mg tetrabutyamlnniníé soH shory uvedené kyseliny.

Tetrabutylmoniová sůl se rozpustí ve směsi vody y acetonu (9 : 1) a nanese se oy sloupec 5 ^g katexu Dowex ^AGMP 5⁰W-X2 ^(0,140 - 0^,074 mm, K^-cyklus). Produkt se v^y/^;Je vodou a eluát se zahuusí ve vakuu, čí/i se získá 25 mg sloučeniny uvedené v názvu, tyjící, při 94 ai 96 °C.

vypojeno C ^42,62 %

111Г1Г1О c ⁴⁰,3⁶ «

H 4,10 % N 7,65 %

H 3,66 % N 6,77 %

S 8,74 «

S 8,44

Draselná tůl (3-/Z/1 -3-( 2-/2-t10n4-tutaZoLУlyi//me0Xyt(lLjino/ieetyl)ιώΙοο)-mnethoxy-2-oxo-1-azrtidjnaufOnnová kyseliny

TrtraautylaιmOniová sůl 3-iiineo3-1010110X1220000 1-828^^ι^Εοηο^ kyseliny (viz čáet A metody - IX fPkklidu 46) sr rozpustí ve 20 ml lCirοonttilu t 1 lL pyridinu, t roztok sr přidá k energická míchané suspenzi (Z)-ala--^a!!lothoχyilino)-²-lminno4-2htazoOyllcstyliUloriiu vr ²⁰ ml¹ icotooKtHu, ochlazené nt ⁰ t^ž 5 °C. Reakční směs se za etodrna 1 hodinu lichá, pt^kse zředí 100 ml 0,5M roztoku dthyirogenfoslOreU1t1u draselného (pH směsi činí 4,8) a rozpouětědlo sr odpelí vr vakuu· Zbytek sr vyjir οΐ^ιά^ΐ objemem vody obseauujcí malé množství acetonu. CluoomtografjÍ.í^ii ²⁰⁰ ml toátoiěntoe AG 5^0W-X^{2 (0,}147 - ^0,074 mm, K^-c^lui⁰se po eluci vodou zítká surový prodat ve foně draselné icOi. Dalším čištěni na 200 ml pryelkyřice HP-20 st poožití vody jako eL-učního činidla a po Oaiiuatci sr siběí iGores^^l^ t etheru a ptk dvojnásobné Oaiuirici s etherem se získá 59 mg práškového produktu. Tento aiooftií prášfový ^pao^di^l^'⁰ pomalu Oije t roztírá se ^přl teplotě nad 150 °C

Analýza: pao C/oHjgKjO/SK vypočteno nalezeno

28.77 %

27.77 »

H 2,90 %

H 2,82 %

N 16,78 %

N 15.87 %

S 15,,36 % S 13663 %

К %37 К 10,11 %.

d 95

Draselná tdl ^(3R)R*/ t 3^^/)33-(( ^alal^Ono^arb·^Ol]^y|l/mt^loo^irnyl^lcee^yy^l)itι^jn>)-3-lr^t.hoxy-2-oxo-1-1^010^tulOonové kyselily

A) VnUřní edl /-/-3-l/alinoflУylireУyl/mnjoo)-3-lrβtholy-2-oxo-·1-lzrtidntsufOlnové kyseliny ²⁰⁹ mg draselné toM /í/^^Zddfrtfyn^acytyl/arin-J-^metoo^^^oxcM-izetid^iulfrmové kyseliny se rozpustí v 60 ml suchého lytOUtnolu, přidá se 0,6 ml bezvodé kyseliny Oaifuuoroctové t 105 mg 10« palidii nt utí, t směs se 1 hodinu hydrogennue. Katalyzátor se O^ÍILLOi^uje t filtrát se odpflí ve vtkuu, čímž se získá 271 mg surového produktu.

B) Draselná edl (3R/R./ t 3//S*/)-3-(((/ami1b^karaoonУ/lminnOOiмnrУacetyl)amino)-3-iethoxy-2-^Ooo-1-izeei^dn^i^u^lO^i^o^vé kyseliny

271 mg draselné .seOl /-/-3-a/^tjlooejyylceeУyl/mtnoo)-Зmnethooy-22Ooo-1-lzetiilnιulíOojové kyseliny iSToupnutí v 6,5 ml vody, přidá se 87 mg kytnetanu draselného t směs se 3 hodiny míchá při teplotě místnosti. Reakční roztok se ve vakuu zthuueí nt objem cca 2 ml a cUromaΟοΐρτϋ^ί se na sloupe i 100 ml tdsorbentu HP20-AG zt pouužtí - vody jako el^uční^U^o činidlt. Po tyofllizaci se zíe^ká 2⁹ mg toomeru ^A tojído zt rozH^u ^při 16⁰ °Q.

AnO^sa: pro Oj/H^N/O/SK-R vypočteno C 36,44 « ' nalezeno C 36,35 «

H 3,99 »

H 3,79 «

N - 13,07 « N 12,81 «

S 7,48 %;

S 7,32

Příklad 96

Drasel^ sůl OR/S⁸^/ a 3S/^R5ý)-3S/^R /)-3-( ⁽⁽/aшlno^karboo^oУ/a^шno⁾fenyⁿatc^ryl)tuioo)-³-mr^ihooy-2-1oo-1-tzetidie s^^H^c^n^ové kyseliny

Spolu s ďrasetaou solí ^(3S/^R*/ a ЗЭ/б^-ЗЧ ⁽(/aшinlkιи*bolⁿl/tI^шin^lfrnylt¢etyl)aшinl-3-aRthoxyy2-oxo-1 -azi^ti^d:^i^2^u^^.o^i^c^v^é kysenny, vyrobenou v příkladu 95, se získá 25 mg draselné soli (3R/S /)-3-(((/aminolkм’bonoУ/tШne)fenyУacetyl)tшloo)-3-me ^030)2-1x0-1-azetidOnsulfonové kyseliny ve foiaě lylfilizáiu tajícho za rozkladu při 160 °C.

Analýza: pro ^C13^H j jN^OySK.seekvihydrát vypočteno C 35,69 « H 4,14 « N 12,81 % S 7,33 »; nalezeno C 35,98 % H 3,87 % N 12,50 % S 7,32 %.

Příklad 97

Draselná sůl (3-/S */)зЗ-mritlχy-3-^((((2cOlpзЗ-(r.te)lШ^rθthyren/ιшinc)-1-itidaaolidil'nУ)karbon^ )оШпо) )) amino )-2-^oxo- 1-tzrtidinsulloncvé kyseliny

K roztoku trtrabutytшюniové soli 3-tmlno-3-иerholχ---oooo11azeeidintulfonové kyseliny (306 mg surového obsahnuícího pravděpodobně 274 mg organické látky, připraveného podupem ^podle příkladu 74) ve ²⁰ ml suc^hého 0^00^1^ se při teplot -²⁰ °C pod dusíkem přidá nejprve 0,30 ml (3,72 maml) suchého p^yidiou a pak 484 mg /S/-(((2-oxo33((fenllmethy1гп/иш1поC-1-imidazolidinyl)karbon)·)оШпо)-2-ttirnyltcetnlctl1ridu částečně rozpuštěného a suspendovaného v 10 ml suchého accetoettilu. Reakční směs se za míchání během 1 hodiny nechá ohřát na 0 °C.

Reakční směs se zředí velkým objemem meeylrnchloridu a přidá se k*.ní 22 ml 0,5M pufru na bázi dihydrogeofosforečnanu draselného (pH 5,5). Vodná vrstva se promj 1^^^^^1110ridem, spojené merhylrιechloridQvé extrakty se рмш)! vodou, vysuší se sírineem sodným a odpaří se na zbytek o hmolnocti 508 mg, který se choгmmtoor8t*ujr na 50 g silkkagelu Šili* cAR CC-4 za použžtí шrhylrnchtoridu a pak 258 a 496 methanolu v mlrihУ.enchtoridu jako elučních činidel. Zísiiá se 251 mg trtraЪutytшl1niové soli kyseliny uvedené v názvu.

K 251 mg této soli v acetonu se přidá roztok 107 mg draselné soli perfluorbuttnsulf1oové kyseliny v několika milimetrech acetonu. Po přidání ethylc^á^ se vyloučená sraženina ^í^⁴¹ promyje r^th^nltcrtá^eem a ods^sředí, na^če^ž se ^{2 h}odin^y suší při ^plo^ ⁴⁰ °C ve vatou

¹³³ Pa. získá se 95 ^mg Mda^ drttr^ln^é soM ve ^formě sm^msi diastereomerů ⁽cca ¹za rozkladu při ²⁰⁰ °^C.	: 2) tající
Analýza: pro ^C21^21^6°8^2^K
vypleteno C 42,85 % H 3,60 % nalezeno C 43,02 % H 3,74 %	N 14,28 % K 13,94 %	S S	10,87 10,71

Příklad 98

Dr^elné sůl /^í -cis)-4-mrthⁿl-²-oo1-³-(((^efβr^lШrtthooⁿ//^karbcn^nl)aшin1)-¹-tzrtl^denιэul^oenov^é kyseliny

A) Ν^π^Ιιο,·)·^·^^ -θΙΟι^ο^οπΟπιπι^

K roztoku 6,9 g d,1-t-tcr-tllottu'ecninu a volného aminu uvolněného v ethyl^^ětu hylrogcniiřhičí tamu r 1 ýir. z ^r,J . Ir-dr lh crídu λ-btrn:yltndrcχn'Lamínu (cca 0,033 *11) v Θ0 al tetuahydrcfuranu se přidá 4,H2 g N-hydгoзorbbreoOtitzolu a 6,5 g dicykl1tronlktrbodiШidu ve ml tetrahydrofuranu. Výslená suspenze se zhruba 16 hodin mích\ při teplotě místnosti, pak se zfiltruje, filtrát se zahustí ve vakuu a zbytek se chormatografuje ne sloupci 400 rjl silikagelu. Elucí sloupce 5-10% ethylacetátem v chloroformu se z frakcí Č. 7 - 22 (frakce o objemu 200 ml) získá 6,8 g sloučeniny uvedené v názvu.

i) boc я butoxykarbony1

В (- -cis)-N-benzyloxy-3-terc.butoxykarbonylamino-4-methylazetidinon

Roztok 6,8 g N-benzyloxy-terc.butoxykarbonylallothreonin-amidu ve 200 ml tetrahydrofuranu se zhruba 16 hodin míchá s 5,24 g trifenylfosfinu a 3,2 ml diethylazodikarboxylátu. Rozpouštědla se odpaří ve vakuu a zbytek se chromatografuje na sloupci 500 ml silikagelu. Elucí methylenchloridem a následující krystalizací z etheru se získá celkem 2,65 g azetidinonu. Rechromatografií matečných louhů a směsných frakcí se získá dalších 0,6 g produktu. Dvojnásobným překrystalováním části produktu z etheru (-20 °C) se získá analytický čistý vzorek sloučeniny uvedené v názvu, tající při 140 až 142 °C.

C) (- -cis)-3-terc.butoxykarbonylamino-1-hydroxy-4-methylazetidinon

Roztok 3,2 g cis-N-benzyloxy-3-terc.butoxykarbonylamino-4-methylazetidinonu ve 200 ml 95% ethanolu se ve vodíkové atmosféře míchá s 0,7 g 10% paladia na uhlí. Po 40 minutách (spotřeba vodíku činí 249 ml) se suspenze zfiltrýje, filtrát se odpaří a zbytek se trituruje s etherem. Ve 2 podílech se získá 2,05 g pevného produktu o teplotě tání 134 až 136 °C.

D) (- -cis)-3-terc.butoxykarbonylamino-4-methylazetidinon

К roztoku 2,05 g cis-3-terc.butoxykarbonylamino-1-hydroxy-4-methylazetidinonu v 60 ml methanolu se přidá celkem 90 ml 4,5M roztoku octanu amonného (dávky 40, 20 a 30 ml) a 45 ml 1,5M chloridu titanitého (dávky 20, 10 a 15 ml), přičemž druhé a třetí dávky obou těchto reakčních složek se přidávají po 15 a 120 minutách. Po 135 minutách se reakční roztok zředí stejným objemem 8% roztoku chloridu sodného a extrahuje se třikrát vždy 300 ml ethylacetátu. Spojené organické vrstvy se promyjí směsí 100 ml 5% hydrogenuhličitanu sodného a 100 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší se a odpaří. Triturací zbytku s etherem se ve 2 podílech získá 1,65 g pevného materiálu. Část prvního podílu tohoto materiálu poskytne po překrystalování z etheru analytický vzorek produktu o teplotě tání 176 až ¹78,5 °C.

E) (- -cis)-3-benzyloxykarbonylamino-4-methylazetidinon

Roztok 1,55 g cis-3-terc.butoxykarbonylamino-4-methylazetidlnonu ve směsi 4 ml methylenchloridu a 4 ml anisolu se ochladí na 0 °C a přidá se к němu 50 ml studené trifluoroctové kyseliny. Po 90 minutách se rozpouštědla odpaří ve vakuu, к odparku se přidá benzen a směs se odpaří, což ae provede třikrát, zbytek se rozpustí ve 25 ml acetonu, počáteční hodnota pH (2,5) se pomocí 5% hydrogenuhličitanu sodného zvýší na 7 a přidají se 2 g benzyl-chlorformiátu. Reakční roztok se 4 hodiny chladí při pH 7 na 0 °C, pak se aceton odpaří ve vakuu a zbylá suspenze se zfiltruje. Filtrát se nasytí chloridem sodným a extrahuje se methylenchloridem. Pevný materiál se rozpustí v methylenchloridu a roztok se vysuší. Organické vrstvy se spojí, zahustí se a zbytek se chromatografuje na sloupci 200 ml silikagelu. Elucí směsí chloroformu a ethylacetátu (3 : 1) se z frakcí č. 4 až 11 (frakce o objemu 100 ml) získá 850 mg sloučeniny uvedené v názvu. Krystalizací malého množství produktu z etheru se získá analytický vzorek o teplotě tání 165 až 166 °C.

F) Draselná sůl f- -cis)-4-methyl-2-oxo-3-((/fenylmethoxy/karbonyl)amino)-1-azetidinsulfonové kyseliny

К suspenzi 0,75 g cis-3-benzyloxykarbonylamino-4-methylazetidinonu ve směsi 7 ml dimethylformamidu (vysušeného molekulárním sítem 4.10 ^m, aktivovaným 15 hodin při teplotě 320 °C v proudu argonu) a 7 ml methylenchloridu (vysušeného nad bázickým oxidem hlinitým) se přidá 1 ,66 g komplexu pyridin-oxid sírový. Po tříhodinovém míchání při teplotě místnosti v dusíkové atmosféře se přidá dalších 1,66 g komplexu pyridin-oxid sírový. Reakční směs se ještě cca 16 hodin míchá pod dusíkem při teplotě místnosti, načež se dimethylformamid odpaří ve vakuu. Získá se 4,6 g zbytku, který se rozpustí ve 300 ml 0,5M roztaku dihydrogenfosforeěnanu draselného (rozpouštění se provádění při teplotě 40 °C a trvá 10 až 15 minut). Výsledný roztok se ochladí, nanese se na sloupec (3 cm x 60 cm) pryskyřice HP-20 a sloupec se vymývá 400 ml 0,5M roztoku dihydrogenfosforeČnanu draselného (rozpouštění se provádí při teplotě 40 °C a trvá 10 až 15 minut). Výsledný roztok se ochladí, nanese se na sloupec (3 cm x 60 cm) pryskyřice HP-20 a sloupec se vymývá 400 ml 0,5M roztoku dihydrogenfosforeČnanu draselného, 1 litrem destilované vody a směsí vody a acetonu (14 : 1), přičemž se odebírají frakce o objemu 100 ml. Z frakcí č. 13 až 26 se získá 280 mg produktu. Analytický vzorek získaný po krystalizací ze směsi methanolu a petroletheru taje za rozkladu při 214 až 215,5 °C.

Analýza: pro 2^H13^N2^SO6^K vypočteno C 40,90 % H 3,72 % N7,95% S9,10% К 11,10%; nalezeno C 40,43 % H 3,60 % h 7,89 % S 8,69 % К 10,82 %.

Příklad 99

Draselná sůl '3S-trans/-4-methyl-2-oxo-3-((/fenylmethoxy/karbonyl)amino)-1-azetidinsulfonové kyseliny

Postupem podle příkladu 98 se za použití 1-terc.butoxykarbonylthreoninu namísto d,1-terc.butoxykarbonylallothereoninu získá sloučenina uvedená v názvu, tající při 133 až 135 °C.

Analýza: pro ^C|2^H13^N2°6^SK vypočteno C 40,90 % H 3,12 % N7,95% S9,10% К 11,10%; nalezeno C 40,72 % H 3,60 % N 7,99 % S 8,80 % К 10,82 %.

Příklad 100

Draselná sůl /3S-trans/-4-methyl-2-oxo*3-(/fenylaeetyl/amino)-1-azetidinsulfonové kyseliny

A) Tetrabutylamoniová sůl (3S)-3-amino-4-methyl-2-oxo-1-azetidinsulfonové kyseliny

352,4 mg draselné soli /4S-trana/-4-methyl-2-oxo-3-((/fenylmethoxy/karbonyl)amino)-1-azetidinsulfonové kyseliny (viz příklad 99) se rozpustí ve 20 ml destilované vody а к roztoku se přidá 373,5 mg (1 mmol) tetrabutylamonium-hydrogensulfátu. Po desetiminutovém míchání při teplotě místnosti se roztok po nasycení chloridem sodným třikrát extrahuje vždy 10 ml methylenchloridu. Methylenchloridový roztok se vysuší síranem sodným a odpaří se ve vakuu» čímž se získá 536 mg tetrabutylamoniová soli, která se ve 25 ml dimethylformamidu hydrogenuje v přítomnosti 270 mg 10% paladia na uhlí. Reakční směs se zfiltruje přes křemelinu, která se promyje dvakrát vždy 2,5 ml dimethylformamidu. Získá se roztok sloučeniny uvedené v ná«vu.

B) Draselná sůl /3S-trans/-4-meihyl-2-oxo-3-(/fenylacetyl/eanino-1-azetidinsulfonové kyseliny

К roztoku surové tetrabutylamoniová soli (3S)-3-amino-4-methyl-2-oxo-1-azetidinsulfonové kyseliny z Části A (filtrát spojený s promývacími kapalinami) se při teplotě 0 °C přidá 206 mg dicyklohexylkarbodiimidu, 153 mg N-hydroxybenzotriazolu a 138 mg fenyloctové tyséliny. Reakční směs so míchá nejprve 1 hodinu při teplotě 0 °C a pak 2 hodiny při teplotě místnosti· Vyloučená sraženina ~se odfiltruje, filtrát se odpaří ve vakuu, zbytek se rozpustí v 10 ml acetonu a roztok se zfiltruje. К filtrátu se přidá 25 ml acetonu nasyceného jodidem draselným a 200 ml etheru. Vyloučený pevný materiál o hmotnosti 752,7 mg je tvořen směsí draselné a tetratшtyaшnotnít soH kyseliny uvedené v názvu. Tento pevný miterál se rozpussí v 50 al

0,5M roztoku dllydrngenfntfnreioynu draselného y roztok se nanese oi sloupec pryskyřice

HP-20. ELucí vodou a pak sa/sí vody y acetonu se získá cěkooik frakcí, které se spoox a odpaří. Vyδi/t/oá tetrabutyamooi.ová sů sé rozpi^a^stí ve vodě i roztok se nechá p^c^oít sloupcem ionto/Sni^ Dowex 5OT-X2 ^(K/-iyklus)^, se zbtó 1213 mg draselná soM uvedeto v ^názvu.

Trituraci se směsí acetonu y hexanu se získá 104,6 mg sloučeniny uvedené v názvu, tyjící při 211 ai 213 °C.

Analýza: pro ^Ο^Κ. 1/2 H₂0 vypočteno C 41,72 % H 4,09 % N8,11« S 9,28 % K 113í>«;

nalezeno C 41,70 « H 4,01 « N 8,07 « S 9,01 « K 1100«.

Příklad 101

Drieeloá sů /ii8/-4-lletlyl-2-ooo-3-(ffolylccelylaaиOnn)-1lZzetddOsuυfnonníé kyselici

Připraví se roztok 320 mg draselné sooi /- -iit/-4-/etlll---non-3-((feolyl/etlnχ_Il/karboroУ.)y/ino)-1-azetidnsulOonníé kyseliny /viz příklad, 8Э/ ve 20 ml vody obssalUjcí 483 mg trtratuιУyaмιociul-lydrogencsUlfátu y hodnoty pH se upraví ni 5,5. šestOnásobcou extrakcí vidy 25 ml /ee^lУ.enchlortdu se získá 517,3 mg olej ovitého aaltriálu, který se rozpustí v 15 al dileУhyfnomll/idu y roztok se v příno/conti 400 mg p^ladia oi uhí 90 linut míchá ve vodíkové atmosféře. Kalalizátor se odni-iuje y filtrát se 7,5 hodiny míchá se 150 mg feoylnctoít kyseicy, 169 mg N-lldrρэχrleroonI'iLlznlu i 247 mg diilOlnlr)χУ.karboddi/idu. Rosspouut,t&clXo se odppií ve vakuu, zbytek se rozpust ve 20 ml acetonu i roztok se zfiltruje. K HUrátu se přidá 25 ml 0,044M roztoku jodidu draselného v acetonu y s/ěs se zředí objeme/ etheru, čímise získá 330 mg pevné látky, která se nanese ni sloupec 50 ml pryslolice HP-20 ve 20 al 0,05M dihydrogrnfntforrinanu draselného. Elucí sloupce 200 ml vody y pik směsí acetonu y vody (1 : 9) se ve frakcích č. 6 ai 10 (frakce o obje/u.^ /1) získá Rydon^(^Ι^οί mytHSl. Odpaření/ frakcí č. 7 li 9 se získá 81 mg pevné látky, která po překrystalování ze sa/sd aCietn0ttilu y vody poskytne 46 mg sloučeniny uvedené v názvu, rozkláda)ící se ^při t^lotě nid ²⁰5 °^C. Druhý ^poo^dl ^produktu o ^ll/onnonti ^{6 /g} se z^á odpařena frakcí 6 y 10 y ojřrOrystaloíání/ zbytku.

Analýza: pro ^2^3^0° 5^SM vypočteno C 42,84 « H 3,89 % N 8,33 « S 9,53 « K .

nalezeno C 42,75 « H 3,82 % N 8,32 « S 9,26 « K 11,63 «.

P ř-.íOl a d 102

Draselná sů (3S-3alfa/Z/,4beea) )-3-( (/2-lmico-4-tllaznlll//metlno;yl/inonalcryl)aminc)-4-/ertlУ.---noo-1-azrtidOn8ufOonnít kyseliny

A) Tetra^tylo^ová sů /a/-t]ymt/-4-/rtlll-²-ooo-a-((rfelLy/relhooy7kartnцll)lm.n>)-1-azrtid0n8ulnonníé kyselici

352,4 mg draselné soH /a/-tlcnt/-4-/rtlll-²-oxn-3-((eCen/letlnoзlyOkabbocll) 8/10)-1-)2^ tid0n8ufnonoít kyseliny (viz příklad 99) se rozpustí ve 20 al vody i O roztoku se přidá 373 (g tetratuιtya/πюciua-lldrogencsUfátu· Vodný roztok^e třikrát extrahuje nr^lУLenihlordde/ y spojené extrakty se vysuSí síříme/ sodný/· PO odpaření rozpouštědly se získá 534,6 mg sloučeniny uvedené v názvu.

B) Draselná sů (a/(aalfa^1/Z/,4te:ta))aЗ-((/)aacdno-4ltainzylyl/rtιlnholyitOo/lcrtllaaшicn)v·4-/rtlll---oon-1-azeiddifCuf0onnít OiséliLoi

Roztok 534,6 mg tetrabutylamonlové soli /3S-trans/-4-methyl-2-oxo-3-((/fenylmethoxy/karbonyl) amino )-1-azetidinsulfonové kyseliny ve 20 ml dimethylformamidu se v přítomnosti 220 mg 10% paladia na uhlí 2,75 hodiny hydrogenuje za atmosferického tlaku. Spotřeba vodíku činí 26,3 ml. Směs se zfiltruje a zbytdk na filtru se promyje dvakrát vždy 2,5 ml dimethylformamidu. Filtrát se spojí s promývacími kapalinami (celkový objem cca 25 ml) a pod dusíkem se míchá se 161 mg (Z)-elfa-(methoxyimino)-2-emlno-4-thiazoloctové kyseliny, 136 mg N-hydroxybenzotriazolu a 164,8 mg dicyklohexylkarbodiimidu. Směs se pod dusíkem míchá zhruba 16 hodin, pak se dimethylformamid odpaří ve vakuu, pryskyřičnátý zbytek se rozpustí v acetonu a močovina se odfiltruje. К filtrátu se přidá roztok 272 mg (0_ť8 mmol) draselné soli perfluorbutansulfonové kyseliny v 0,8 ml acetonu, výsledná suspenze se zředí stejným objemem etheru a zfiltruje se. Získá se 325,5 mg surového produktu, který se vyčistí chromatografií na 75 ml pryskyřice HP-20AG za použití nejprv 400 ml vody a pak 400 ml směsi vody a acetonu (9 : 1) jako elučních činidel. Odebírají se frakce o objemu 50 al. Ve frakcích č. 3 až 10 je obsaženo 335 mg produktu. Z frakcí č. 3 až 5 se po trituraci se směsí acetonu a hexanu získá 97,3 mg analytického materiálu. Obdobnou trituraci frakcí č. 6 až 10 se získá dalších 90,4 mg pevného produktu.

Analýza: pro q^u|2^N5°6^S2^K vypočteno C 29,92 % H 3,01 % N 17,45 % S 15,97 % К 9,74 %;

nalezeno C 30,32 % H 3,49 % N 15,82 % S 13,95 % К 10,45 %.

NMR spektrum (deuteriumoxid): 1,57 (3H, d, J = 7Hz), 3,97 (3H, e), 4,30 (1H, dublet kvartetů, J = 7,3 Hz), 4,70 (1H, d, J = 7 Hz), 6,95 ppm (IH, a).

Příklad 103

Dvojdraselná sůl (3S(3alfa/Z/,4beta) )-3-( (/2-amino-4-thiazoly 1/(/1- kar boxy-1 -methyle thoxy/imino) асе tyl) amino )-4-methyl-2-oxo-1 -azetidinsulfonové kyseliny

A) N-benzyloxy-terc·butoxykarbonylthreonin-amid

К roztoku 8,76 g terc.butoxykabonylthreoninu a volného aminu uvolněného hydrogenuhličitanem sodným v ethylacetátu z 6,4 g hydrochloridu C-benzylhydroxylaminu, ve 100 ml tetrahydrofuranu se přidá 6,12 g N-hydroxybenzotriazolu a 8,24 g dicyklohexylkarbodiimidu ve 20 ml tetrahydrofuranu. Směs se pod dusíkem 26 hodin míchá, pak se zfiltruje a odpaří se ve vakuu. Zbytek poskytne po chromatografií na 300 g silikagelu za použití chloroformu a směsi chloroformu a ethylacetátu (3 : 1) jako elučních činidel 7,2 g žádaného produktu. Po krystalizací ze směsi etheru a hexanu se získá 4,18 g sloučeniny uvedené v názvu.

B) (3S-trans )-N-benzyl o xy-3- terč, bu to xy kar bony lamino-4 -methyl azetidinon

Roztok 12,67 g N-benzyloxy -terc.butoxykarbonylthreonin-amidu, 11,5 g trifenylfosfinu a 6,23 ml dlethylazodikarboxylátu ve 380 ml tetrahydrofuranu se cca 16 hodin míchá pod dusíkem, pak se odpaří a odparek se chromatrognafuje na sloupci 900 g silikagelu. Slučí směsí chloroformu a ethylacetátu (3 ^: 1) se získá 13,69 g materiálu, který krystalizací ze směsi etheru a hexanu poskytne 9,18 g sloučeniny uvedené v názvu.

C) (3S-trans)-3-terc.butoxykarbony1amino-1-hydroxy-4-methylazetidinon

Roztok 9,18 g (3S-trans)-N-benzyloxy-3-terč.butoxykarbonylamino-4-methylazetidinonu ve 300 ml 95% ethanolu se ve vodíkové atmosféře míchá v přítomnosti 1,85 g 10% paladia na uhlí. Po 141 minutách se výsledná suspenze zfiltruje a filtrát a· odpaří ve vakuu. Zbytek poskytne po překrystalování ze směsi etheru a hexanu 5,12 g sloučeniny uvedené v názvu.

D) (3S-trans)-3-terc.butoxykarbonylamino-4-Tnothylazotidinon

К roztoku 4,98 g (3S-trans)-3-terc.butoxykarbonylamino-1-hydroxy-4-methyla3etidinonu ve 200 ol methanolu se přidá nejprve 132 ml 4,5M roztoku octanu amonného a pak 66 ml l,5M chloridu titanitého, směs se 4,5 hodiny míchá, výsledný vodný roztok se zředí stejným objemem 8% roztoku chloridu sodného a extrahuje se ethylacetátem. Z ethylacetátového extraktu se získá 3,48 g surového produktu, který po překrystalování ze směsi etheru a hexanu poskytne 3,3 g sloučeniny uvedené v názvu.

E) (3S-trans )-3-benzyloxykarbonylamino-4-methylazetidinon

Roztok 3,3 g (3S-trans)-3-terc.butoxykarbonylamino-4-methylazetidinonu ve směsi 10 ml dichlormethanu a 10 ml anisolu se ochladí na 0 °C a přidá se к němu 112 ml trifluoroctové kyseliny. Výsledný roztok se 50 minut míchá, pak se odpaří ve vakuu a odparek se ješSě třikrát odpaří s benzenem. Zbytek se rozpustí v 70 ml acetonu a pH roztoku se 5% roztokem hydrogenuhličitanu sodného upraví na hodnotu 7. Při pH 6,5 až 7,5 se během 1 hodiny přidá celkem 5,33 g benzyl-chlorformiátu, směs se 33 minut míchá při pH 7, pak se zředí 100 ml nasyceného roztoku chloridu sodného a extrahuje se třikrát vždy 400 ml ethylacetátu. Zbytek po odpaření extraktu se chromatografuje na sloupci 1 litru silikagelu. Elucí směsí chloroformu a ethylacetátu (4 : 1) se získá 2,19 g produktu, který po krystalizaci ze směsi etheru a hexanu poskytne 1,125 g sloučeniny uvedené v názvu.

F) Tetrabutylamoniové sůl (3S-trans)-4-methyl-2-oxo-3-((/fenylmethoxy/karbopyl)amino)-1azetidinsulfonové kyseliny

Roztok 600 mg (3S-trans)-3-benzyloxykarbonylamino-4-methylazetidinonu ve 2 ml dimethylformamidu se ochladí na 0 °C a přidají se к němu 4 ml 0,8M oxidu sírového v dimethylformamidu· Výsledný roztok se 1 hodinu míchá pod dusíkem při teplotě místnosti, pak se vylije do 80 ml studeného 0,5M roztoku dihydrogenfozforečnanu draselného, upraveného na pH 5,5, vodná směs se extrahuje třikrát vždy 50 ml methylenchloridu (extrakty se odloží), přidá se к ní 868 mg tetrabutylamonium-bisulfátu a výsledný roztok se extrahuje čtyřikrát vždy 75 ml methylenchloridu. Organické vrstvy se spojí, promyjí se 8% vodným roztokem chloridu sodného, vysuší se a odpaří se ve vakuu. Získá se 1,54 g sloučeniny uvedené v názvu.

O) Draselná sůl 3S-(3alfa/Z/,4beta))-3-((/2-amino-4-thiazolyl/(/1-difenylmethoxykarbonyl-1-me thylethoxy/imino)асе tyl)amino)-4-methyl-2-oxo-1-aze tidinsulfonové kyseliny

Roztok 1,54 g tetx*abutylamiové soli /3S-trans/-4-methyl-2-oxo-3-((/fenylmethoxy)karbony!) amino)—1-azetidinsulfonové kyseliny ve.45 ml dimethylformamidu se v přítomnosti 800 mg 10% paladia na uhlí 2 hodiny míchá ve vodíkové atmosféře. Katalyzátor se odfiltruje a filtrát se cca 16 hodin míchá s 1,24 g /Z/-2-amino-alfa-(/1-difenylmethoxykarbonyl-1-methylethoxy/imino)-4-thiazoloctové kyseliny, 0,4 g N-hydroxybenzotriazolu a 580 mg dicyklohexylkarbodiimidu· Suspenze se odpaří ve vakuu, zbytek se trituruje s 20 ml acetonu, směs se zfiltruje a zbytek na filtru se promyje. Filtrát spolu s 2 ml promývací kapaliny se smísí s 868 mg perfluorbutansulfonátu draselného ve 3 ml acetonu a směs se zředí etherem. Vyloučený pevný materiál se izoluje děkantací matečných louhů, triturací s etherem a filtrací. Získá se 0,91 g sloučeniny uvedené v názvu. Z matečných louhů se zředěním dalšími 100 ml etheru získá druhý podíl sloučeniny uvedené v názvu, o hmotnosti 0,45 g.

H) Dvojdraselná sůl (3S(3alfa/Z/,4beta))-3-((/2-amino-4-thiazolyl/(/1-karboxy-1-methylenthoxy/imino )асе tyl)amino)-4-methyl-2-oxo-1-aze tidinsulfonové kyseliny

К suspenzi 140 mg draselné soli (3S-(3alfa/Z/,4beta))-3-((/2-amino-4-thiaz®lyl/(/1-dif enylme thoxykarbony 1-1 -me thyle thoxy/imino) асе tyl) amino) -4-me thyl-2-oxo-1 -aze tid insulfonová kyseliny /první podíl/ v 0,5 ml anisolu se za míchá pod dusíkem při teplotě -12 °C přidá 2,5 ml kyseliny trifluoroctové, ochlazené na -10 °C. Po 10 minutách se přidá 10 ml etheru a 5 ml hexanu, výsledná suspenze se 5 minut míchá při teplotě -12 °C, načež se nechá ohřát na teplotu místnosti. Pevný materiál se izoluje odstředěním a dvakrát se promyje etherem.

Roztok tohoto prvnéUo materiálu v 5 ri studené vody sr ihned zalkalizuje 0,4N hydroxidem draeelrýi nt pH 5,5 t ιμπιιβ sr nt sloupec 80 ml adeorbentu HP-20AG· Elucí vodou se vr frakcícU 7 až 11 (frakce po 10 /1) shromáždi 72 mg sloučeniny uvedené v názvu, která se izoluje odepřením těchto frakcí, OrojnSoobiýl odpařením zbytku s icetointrilei t ОгЮЦап.и! s ether ei Protokt ^Oije za nozUadu ztaruta ^při ²⁵⁰ °C

Analýza: pao C( jHL/5^Μοθ8^{3 4 * *}2^Κ2 vypočteno C 30,5 % H 2,95 % N 13,69 % S 12,53 % X 15,28 nalezeno C 29,63 % H 3,20 % N 12,96 % S 11,94 % K 12,78 %.

NMR spektrum (deuteriu/o-Od): 1,46 (i, 6H), 1,58 (1H, d, J = 7 Hta|, 4,28 (1H, dublet kvartetů, J = 7 Hz, 2,5 Hz), 4,67 (1H, d, J = 2 Hz), 6,95 ppm (i, 1H>. . .

ЯЬ^ааНи 1,22 g Ιιιιι1ι4 aoOi (3S(3aala'//L-aett) )-3-((Z2-tiinjo44te(iazlyl///dilenyl1e οίοχ^α^οηΐι 1 -me otyle tUoxi/ibtio) ace tyl. )tiino-4-ie оиу1-2-ооо-1 -izi OidjnsufOznové, kyseliny (poddly 1 t 2) sr zpracuji thora popsaným způdobrm (4,2 ml inisolu, 16 ml Ort^fu^oaoctové kysali^{11 1}3 linut ^při te^oOS -15 °C). Cluroimtz^afil.í na 3⁰⁰ ml adeorbentu HP-20A^G(frakce po 60 il) sr zítká 694 mg sloučeniny uvedené v názvu (z frakcí č. 6 až 9 po ehort popsaném zpricooán1).

Příklady 104 až 133

Zt potiuKÍ postupu popsaného v příkladu 11 sr náhradou /^2/^<^1^'^1^:11о-1^11^1-((((У^с^)^о^оу /ГепуИиоиоэкИоз ШпуЦ^и-их))iiino)-4-tUiizoloctové kyseliny kyselinami uvedenými ve sloupci I náštědřící tabulky získali sloučeniny uvedené vr sloupci II této tabulky.

Příklad číslo

I výchozí látka

II produkt draselná sůl (3^//^/)-3-((2-1^11^-^1^-^^11^1^azzOyll) (2-/1, 1 -diia t0urleOhojqr/-1 -/1íOUyl0Uío/-2ozxoitUoxy)imiio)ac© tyl)i/i1o)-2-oxz-1-1ZltidntulOznová kyseliny viz příklad 79) drněná Hůl (3S^J^*/)2220⁰<^oí^_((((G^-<^⁰^02 -3-(( /fenylie OUoxy/karboiny.) arnino)-1 -iiid^s^zOl^ť^l^i^j^y) karbaní!) ш/пп-ОагпУаШо!) tmino)2121Zltidjn8uf0jnové kyseliny (viz příklad 128) drieeliá sůl (3S/2/)23-(/'2(tmino-4tUiizolyl/( (kabOoiy/iM] UyLOthOz/mejUooy) ¹tiino)aceeyl)tiino)-2<-oozo1 -aze 0П11пeulfonové kyselily (1:2) tající zt rozkladu ^při 165 °⁰ draselná sůl X/SZ-XU (/t-mtinz-2-ooo-1 -Ι/ϋιζοΟϋηιιΙ^ιη^οιίτΙ) amino) f iiIаи tyl) amin iO-2-oxz-1 -μιΟ^^ι^Ι-ο nové kyseliny tající za rozkladu př 250 lad 136

Draselná sůl (3tlf1/Z/,ialia(-3-( ¢1i-i1Ono-etiaZolУlyi/loιtO1ю)|yilt1oo1icetyOa1l1o)---/et]UУ.(2-οχζ-1-ιζι ot^dij^i^ulU^j^ové kyselily

Roztok 51,8 mg draselné ioOi Zcll8)-4-,iΠl^Uyι--2oooo-Зз(ienyn/lretOo:y/k1ablO>nyl) amino )-121X1^^8^00™^ kyselily t 51 mg tltrannbbuУyimooniш-Uy(dηogenjslliátu v 5 il vody se extrátu je čtyřikrát vždy 10 ml /ИиУ-оп nchorUu, čímž sr zítká 81 mg olljoviééUo materiálu, který sr 2 hodiny lichá ve vodíkové atmosféře v příOomlooti 40 ig 10 paladia nt uUÍ vr qi ii1etUylfor111iiu· Katalyzátor se O^íí^Io^iuJ^i a pro/jr sr 1 ll dnmetUylfomaiidu. Filtrát er ipo)í s pno/vacíii kapalinami a cct 16 hodil sr lichá a. 31 1g (ZO-^-amino-ι11ι-(ιι0(οxy i/ino )-4-Ohi a z ol oc své kyseliny, 27 mg N-Uydro 30^11x0:011)0^ t 31,5 ig iiiykloUlχylkarbo57 diimidu. Reakční roztok ae odpaří ve vakuu a zbytek ae trituruje ae 3 ml acetonu· Vzniklá •uspěn*· ae odstředí a kapalný podíl se smísí s 51 mg perfluorbutanaulfonátu draselného. Po zředění 5 ml etheru a filtraci ae zíaká pevný produkt, který při chromatografií na adsoi— bentu HP-20 AG (40 ml) za použití vody jako elučního činidla poskytne ve frakcích 3 až 5 (frakce po 20 al) Rydon-positivní materiál. Po odpaření etheru a trituraci se zíaká 23 mg produktu ve formě hygroskopická pevné látky·

Analýza: proR₀RgN^OgSgK vypočteno C 29,91 % H 3,01 % N 17,44 % nalezeno C 29,30 % H 3,31 % N 16,66 %.

NMR (deuteriumoxid): 1,40 (d, 3H, J » 7 Hz), 3,97 (a, 3H), 4,46 (zdánlivý pentet, 1H, J = » 7 Hz), 5,37 (d, 1H, J « 7 Hz), 6,97 ppa (a, 1H).

Příklad 137 (33-cis)-3-amino-4-methyl-2-oxo-1-azetidinsulfonová kyselina

▲) terč·butoxykarbonyl-1-allothreonin

К susppnzi 6,72 g 1-allothreoninu v 70 al 50% vodného dioxanu se přidá 9,45 al triethy1aainu a 18,1 g terč.butyl-pyrokarbonátu. Výsledná aaěa ae 4 hodiny míchá pří teplotě místnos* ti, načež ae zředí 70 al vody a 140 al ethylacetátu. Po důkladném pro třepání ae vratvy oddělí a organická vratva ae promyje 30 al směsi vody a roztoku chloridu sodného (2 : 1). Spojené vodné vratvy ae extrahují 70 al ethylacetátu, vodná fáze ae ochladí v ledu a až do pH 2,3 ae к ní přidává 10% roztok hydrogenaiřičitanu draselného. Okyselený roztok se extrahuje čtyřikrát vždy 150 al ethylacetátu, spojené vrstvy ae vysuší bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří. Zíaká se 9,13 g sloučeniny uvedené v názvu.

B) N-mothoxy-terč·butoxykarbonyl-1-allothreoninamid * 9,13 g terč.butoxykarbonyl-1-allothreoninu se rozpustí v 85 ml vody, к roztoku se přidá nejprve 41 ml IN roztoku hydroxidu draselného a pak 5,22 g methoxyamin-hydrochloridu a 8,67 g 1-ethyl-3,3-(dimothylaminopropyl)karbodiimid-hydrochloridu. Výsledná směs se 4 hodiny míchá při teplotě místnosti, pak ae nasytí vinanem sodnodraselným a extrahuje ae čtyřikrát vždy 150 ml ethylacetátu. Organická fáze ae vysuší bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo ae odpaří. Zíaká ae 7,38 g sloučeniny uvedené v názvu, ve formě pevné látky.

C) O-aothanaulfony 1-N-methoxy-terč.butoxykarbonyl-1-allothreoninamid

7,32 g N-methoxy-terč.butoxykarbonyl-1-allothreoninamidu ae rozpustí ve 40 al pyridinu, roztok ae pod dusíkem ochladí na -20 °C a během 5 minut se к němu za pomocí inječní stříkačky přikapou 3 ml méthanaulfonylchloridu. Výsledná směs se pozvolna zahřeje na 0 °C, při této teplotě se 3 hodiny míchá, načež ae к ní přidá 500 ml ethylacetátu a roztok se promyje nejprve 250 ml ledově chladného 3N roztoku chlorovodíku a pak 100 ml 5% roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Ethylacetátové vrstva se vysuší bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří. Získá se 8,64 g„sloučeniny uvedené v názvu, ve formě bílé pevné látky.

D) (3S-cia)-3-terc.butoxykarbonylamino-1-methoxy-4-methylazetidinon

8,64 g 0-methanaulfony1-N-methoxy-terč,butoxykarbonyl- 1-allothreoninamidu se rozpustí v 530 ml acetonu а к roztoku ae přidá 11 g pevného uhličitanu draselného. Směs se pod dusíkem pozvolna zahřeje na 65 °C a při této teplotě se 1 hodinu míchá. Reakční směs se zfiltruje přes křemelinu a filtrační koláč se promyje ethylacetátem. Filtrát se zahustí a zbytek se vyjme 250 ml ethylacetátu. Ettylacetátový roztok ee promuje 100 ml IN roztoku kyseliny chlorovodíkové a 100 ml 5% roztoku hydrogennUllčitanu sodného, ethylacetátová vrstva se vysuší bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se odptfí· Získá se 6,63 e surového produktu.

E) (3&-cis)-3-terc.butojkarboozyrlmino-4-BeUhya.4etidinon

V cca 300 ml kapalného amoniaku se při teploto -50 °C rozpiutí 1,35 e sodíku a k roztoku se za pomoci injekční stříkačky přikape 5,87 e (3S-cie)33-trrc.knдtoyylrbbonllιшino-1-methoTQryé-meehhyazetidinonu ve 35 ml tetrahydrofuranu. Pro spláchnutí tohoto roztoku ae pouUžje ještě dalších 10 ml tetrahydrofuranu. Ke konci přidávání shora uvedeného roztoku se přidá dalších cca 100 me eodnílcu. Směs se ječte 5 minut míchá, načež se k ní v jediné dávce přidá 3,35 e pevného chloridu amonného. Amooíak ae vyfouká proudem dusíku a k zbytku se přidá 250 ml ^Ι/Ι^^Ζ^. Pevný podíl se odfiltruje a promde se ethyl^^át^, filtrát se spojí s pro^ýBací kapalinou a rozpouštědlo se odpdř. Získá se 4,82 e sloučeniny uvedené v názvu.

F) Tetrabutylamoniová sůl (3&)Cil))-3-ttrc.Utltoxyltrbonyllmino-4-)вeetll-3-oooo)-alztiíin- sulfonové kyseliny .

4,98 e (3S,4R)з3--erc.Uuto:ykffirConyllnino-4-metth'lazetiíinonu se rozpustí ve 30 ml dimmthylformamidu, přidá ee 11,9 e komppexu pyridin-oxid sírový a směs se pod dusíkem míchá při teplotě místnc^i. Po čtrnáettaodnnovém míchání se přidá dalších 1,8 e komplexu pyr^^-oxid sírový a v míchání se pokračuje ještě 80 hodin. Reakční směs se vylije do 700 ml 0,5M roztoku dihydroganfosforečnanu sodného a pro^je se třikrát vždy J00 ml meth^iei^c^l^l.oridu. K vodnému roztoku se přidá 8,45 e tetra-ncbulylадюoiιm-lydrogennuUfZtu a směs se extrahuje čtyřikrát vždy 300 ml meUylenchloriíu. Spojené Detthlenchloriíové vrstvy se vysuší bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se odptfř, čímž se získá 10,76 e sloučeniny uvedené v názvu, ve formě prysky ice.

G) (3S-ciз)з-lшino-4зmetlhrl-2-oxo-1-lZttiíin8ul0onová kyselina

10,76 e tetrabutylmoniové soli (3S-ci8)з3-.t·rc·butoJk’lrc0orylιmino-4-met)yl-2-oxo-1-lzt-iíinsuffonové kyseliny se rozpuutí v 50 ml 95% až 97% kyseliny mravenčí a roztok se 4 hodiny míchá v dusíkové atmosféře. K naočkování se přidá malé moossví produktu z předcházeje! reakce, směs se ještě další hodinu míchá, pak- se nechá cca 16 hodin v chladničce, vychlazená 3měs se nechá ohřát na teplotu místnooti i míchá se ještě další hodinu. Vyloučený pevný ma^eršl se odfiltruje a pro^je ae metiylemchlorldem, čímž - se získá 982 me sloučeniny uvedené v názvu. Filtrát se zředí 1 l^eem meetylenchloridu a 4 hodiny se chladí oi -20 °C. Překryt-alovznním vyloučené sraženiny ze směsi vody, methanolu a acetonu se získá dalších 167 me sloučeniny uvedené v názvu.

NMR (deuteriumoxXd): 1,63 (d, 3H, J = 6,5 Hz).

ΐδ (najit ¹ 775 ca'.

Příklad 138

Draselná sůl (3S) Jaafn/Z/jéaafa) )-3-( (/2-lmioo-4-tlilZolyl/mttloχyimino)acetyl)tmioo-4-me thyl-2-oxo- ^aze tidinaulfonové tyseliny

K roztoku 201 me (/^-^ίηο-βΐ^-^ο^ο 3x140^0))--thiazoloctové kyseliny a 153 me Nзllíroxybenzotriazo3-monolldrátu ve 3 ml íimethllfomnlmiíu se přidá 206 me íicykloleχllkarCodH^midu. Směs se 20 minut míchá pod dusíkem při teplotě místnou, pak se k ní přidá roztok 180 me (3Sзci8)--lадino-4-methll-2-oxo-1зlZttídnnuuffOnové kyseliny a 0,14 ml tri^ttUyLlмiлu ve 2 ml dimothllfomιlmiíu (daU! 1 ml íimethllOomlmidu se pouUžje k spláchnut.! tohoto roztoku) a výsledná směs se cca'16 hodin míchá. Reakční suspenze se - odprfí ve vakuu, zbytek ee trituruje s 12 ml acetonu, směs se odstředí a ke kapalnému podílu se přidá 338 mg perfluorbutansulfonátu draslného . Po zředění 10 ml etheru a filtraci se získá pevný produkt, který ehr(oaítoiгatfí na 200 ml adsorbentu HP-20, za pooužtí vody jako elučního činidLa, postytne 274 mg sloučeniny uvedené ze spojených frakcí 18 až 30 v názvu, ve formě h^^^:nsko]^jické pevné látky. Produkt se izoluje (frakce po 20 ml) vypočteno C 29,91 % nalezeno C 30,03 %

H 3>01

H 3,21

N 17,44 %;

N 17*06 %.

NMR (deu teriumooid d:

1,40 (-, 3H, J = 6,5 Ha), 3,98 (s, 3И), 4,48 (dublet tripletů, IH, J = 6,4, 5,5 Hz), 5,36 (-, 1H, J = 5,5 Hz), 6,97 (s, 1H).

Přiklad

Číslo

I

VýcHozX kyselina

II

Produkt

104

2-amno-alfa-( (2-/1,1-dimettylethox/- 1-Ш ttyl-2-oxoe tta>3y )imiio>-44 thiaaoloctová tyaelina hylirát draselné soU (3S/Z/)—3—(((/2-ϋini— •4- thitZily1/(2-/1, 1 -dime tllyLethiχy/- 1-mstlyl^-oxoethoxyHmino ) aa c eyy) aminn o - Z-oxo-^ -azetidUnsufOuniié kyseliny (1 : 1) tající za rozkladu při 280 °C

105 /RAsIÍ a— ((/4ee Uyl-2,3-<Ηοχο- 1-pipt— raziryl/kartony!) amino )(4-hy-roχ1Ьtnzsnoctová kyselina draselná sůl (3S/(R/(-3-((((/4-ethУL-2,3—diiXi-4-pipeгtzinyl/ktrbonД.) amino·) /Л-Ьу-пK^jfe^l/a^ce tyl) amino —aze tidiusulfOnové tyseUny tající za rozladu při 1⁹⁷ °C

106 /^А^’а-ССА-^Ьу!-³,—Lⁱioio-1-pipert— -гttslná sůl (3S/í/)-3-((((/4-tthy1-2,3-dioxizdnyl//trbi]uУ·) amino) - 2-f ur anoc tová kyselina —4—pipertzLnyl/ktrbinyl)tminn-/4-lydroiκffnu1A αee tyl)amino)-2—ix^-1—aze-i-intufOoniié - kyseliny tající při 169 až 171 °C

107 /R/—al fa-((4—--11i1-2 3—-ϋο«>- 1-pipe— rtziuyl/kaьЬo)uyl)íιmdn--1,4-ey/lohe· > xadienietiiá tyMliaa ^dratslu^á sůl ⁽³S/R*/⁽-3-((^1,4-ey^/lihsxt^dien— 1 —yl( (/4—ethyl·³» 3--^χο- 1 -pdpertsduyl/ktr bony. )amino)ace tyl)amino)«2—юо-1—azetLddnsuu ^no^ tyseUny tající za rozladu při ¹⁸5

108 /RAalfa-C ((2,3-diixo-4-(fenϊvmeth1ltn/amino) -1 —pdpertzinУ.)/trborn1) ami-— no-4-hydroxybenzenoctová kyselina draselná sů (33//^//-3-(((((2,3--iixo-44(('fe— uylme tl1leu/amini)-1 -pdpertzin^rУ) /^Ьог^! ) amino )/4-1^^ xyf огп1/ ace tyl ) amino )—2—oxo-1 -tzeti^dnnsufOoniié kyseliny tající za riz/1t-u při 194 až 197 °C

109 /ZA—tmLni-tlfa-(/1-meh'y1Lethixy/iíiuo--4-tliLazilietiiá kyselina draselná sůl (3S/Z/)-3—((/2tιmino-4-tlitzoi11A ( /1 —me thyle -hiзqr/ií ino) ace tyl) amino) - 1 — * azeti-intufioniié kyseliny tající za rozkladu pH 195 °C

110 (Z) - 2tmiui-t1f a-( ino АД-^tzolietoiá kyselina drastlná sůl (3S/Z/)—3—((/2tMlini—4—thitzi111//teno:)qLiíini/tet tyl) amino )—2—oxo-1 -tzttidin8uf0oniié kyseliny tající za rizк1t-u při 165 °C

Příklad číslo

I kyselici

II

Produkt

111 /R/-ilfa-( ((3-( (/4-^lrdrnolfrnУl//etltylrn)yaino)---noo-1-i/idazonidinУ·)kyrbnny1)a/inn)benoenoc tová kyselina

112 /R/-alfy-((( --nxo-·3-(/4-oyτdd01yfl/rtlllrc/a/icn)-1-i/idazcoidinyl)kirbony1)irnion)benzrnoctová kyselici

113 (Z/---1/inona1fa-( (1-me tlyl---nxon2-/feny1 e//ho^/e thoxy )i/ico) -4- tH azoloc tová kyselici

114 /Z/-21mtcn-1fli-(Cloknoprntylnol/i/ico)-4-thiazoloctová tyseltoa

115 /R/-^alf^a-( (1-nxonг.-((froiyi/rt^lnoⁱ/^k1rbnoyl ) a/ino) e tty!) y/i.no) benze^ctová kyselici

116

117 /R/-1lfa-((-2-ono-afrenll-1-i/tdazonidioyl/kirbony!) 1/ioo) brnzrnni tová kiselioa

118 /R/-alfa-(((--nxonЗ-/frnyl/eetll/-1-i/idazooid ioyl ) karboxo!) a/ino) brnzronc tová kyselici draselná sů (3SR/)--3(((((3-((/4-Н^го^Уго!!// thil eo) amino) - 2-oxo-1 -d/ddazcoddd^l) karbony) a/ino) f tnl.-) ic e ty.) imioo) ---ooo- 1 -1zetddnnsufOnnoít kyselic^{1 ty}jící zi rozladu ^při ²³⁶ °C drmU ^sů (aS/R*/)--·^->x^onЗa((((--.-non-a--/4p^pyrdd0ly/meHy!eo/ιмicn)-1-i/idazcoidin!) karborn!) amino) feoylac e tyl) i/ico M-aze tidnnsufOnnní t)ky selin¹ tyjící zi toz⁰¹)^ ^při ²³⁰ °C draselná sůl -a//Z/)-^a-^((/-^1ml^oo-4·tH.1z<Oyl/( (1 -/eelнl-2-oxOn²-/frτoll/rhoэor/ethoχl)ilinn) aceeyl) imioo )---ooo-1-azrtid0nsufnnnnít kyseliny tající zy rozkladu p^i 110 yi 115 °C ' draselná sůl (a//Z/)-a-((/2-м>ion-4-thiaonlyl/i/coknorentynoxl/mton)aceeyl) amino)---non-1 -1ortid0ntulf ooové kyselici tající za rozkladu p^i 200 °C d^rys^^oá sů . (a//R*/) ^-0^3-( (f^eoyl (((-/enrlllartloxy/karbony) y/ioo) icety ) a/ino) ac eeyl) a/ino) -1 -aze ttdtosulfocové kyseliny tyjící zi rozkladu při 260 °C draselná sůl ///-a-(-2fUur(nll1ieeyУ/imioo)---noo-1-1zrtdd0n8ufnonnít kyse^l^;^o^{y ty}jící zi rozladu ^při ¹¹⁰ °C draselná sů /a//---ooo-3-<(((-2noon-3-f en!- 1 -i/ldazolLidtoil/karbon!) у/.no ) f eoylice eyl) a/ioo) -1 -aortidintULfn-> nové kyseliny tyjící zi rozkladu př 217 ai 222 °C drasielná sůl ^(aS/R*^/)-^--nxon³a^(-((^--- .. , -ooo-³-/f rcУL/·rtll/-1 -i/id1zzn idin! )karborn!) imioo) f) -1 -azedtotulfonovt kyselici o teplotě tání 195 ai 200 °C draselná sů /aS/-a·(((((³-((-<-furaoil/ertУlen/ιalino)-2--non11iiddaolíddnolLkarboro!) alino)/4-Hldonχl<fenl//1cryiL)iminoo2-oxoo1-1zrtdd0n8ufnonoít kyyeld⁰¹ tající zi rozladu pM 244 °C alfy-( ((a-(22f·Unany!lrtlylro/aaino))---ox^-1 -d/idazolid inyl) karbony) i/doo) -4··ydrrnylbeoonootnvá kyselici

119

Жк1а1

Číslo

I Výchozí kyselina

II

Produkt

120	/RZ-alf a-( ((3-(( J-^-fíHanyL/^-propeOlLiden) amino)-2-oxo1 -LiliazzOidinl )karboiyrl) Emino) benoenoctová kyselina	draselná sůL (3//^/)-3-(( (((3-((3-/2afUπ^enyl/-a-ro-peoylider)) mino) -2-oxo -1 -iiiiazz-id 4ц1 ) karboiyrl) amino) f enyl-cetyl)amino)-2-οχο-1-azetidinsulfonovié kyseliny tající oa rozkladu při 195 ®C
121	///-2-fimino--afa-( ((/etlyL-imino/karbo nyl)oxy)iiino)a4-thlazoloctová kyselina	draselná sů (3S/Z/)-3-((/2-ímino-4-thiaíoojy./(((/e thylaal.no) oxy)imino)ac e tyl.) amino) -2-oxo-1 --ze tiiinsulfonové kyseliny tající oa rookladu při 230 °C
122	///-——ι- (((2,3-dioxo-4-/f enylne tíhl/-1 apiperazinzl) karbonyl) amino) benoenoc tová kyselina	druwlM ^sůL (33/^//)3-(((((2,3-^1° χo-4-/fenyliet^hl/-1-pi-tr-zinУ.)k'ffl·a bory! ) aninn))erylaa c eyl) amino) -2-oxo -1--zetidnisuf-onové kyseliny tající oa rozkladlu ^při ¹⁵⁸ až 159 °C
123	/R/-alfa-(( (4-/1ameehlLeihll“2,3-dioxo-1 -piperaziny.) karboinl) amino) benzenoctová kyselina	«ммШ sdl (35/^/)-3-(((((4-/1meehhletthl/-2,3-dioxo1 a-iptr-zinyУ )knrbooy^l.) amino) feníl-c etyl) amino) -2-0x01-10^111^01-0™^ kyseliny o t^epl^oté tání 185 až 187 °C
124	(/) --—--(methoxyiiino) -2-f urimoc tová kyselina .	draselná ' sůl (35/2//-3-( (/2-furanl.//me tho^xlmimO/ac eyl) amino 2-o xo-1 a-zttidOnsufOonové kyseliny tající oa roz^kl-^du ^při ¹⁶⁰ °C

125	/R-alfa- (((3-- ((/di ©ethyl mino/ae etylen 0amino)-2-0x01 -Ι^Ιαζο-ΙΙ^ο!) karboiyrl )aminojbenzenoctová kyselin-	draMlná sůl (35//^/)--4((((3--(/(11iitthУLaiinQ/meethУtn)-mino)a2aoxo-1 -iiiiazz-Ldiiny. ) karboiyrl) amino) fenyl- ) amino) -2-oxo- 1 --zetiiinsulfonová kyseliny . tající za r^ezkL^s^du při 195 °C
126	//-^H//Htyi---oio-L -mida^c^OiL^inyl/k-r boiyy.) amino) benzenoctová kyselin-	drweLná sůl (-S/)^R/))--((((/3-^tt^hyl-2-0x0-1-011000010 iyl.) karboinl) amino) feyyl-се tyl) amino) -2-oxo 1--ze t iiinsuLfonové kyseliny tající za rozkl-du při 185 až 190 °C
127	/R/aalfa-t ((((/4-iethoχyfenyl/itthoχy)k-rboiyyl ) amino) -c e t,y1) amino) benoenoc tová kyselina	dr-ael^ sůl ⁽3/В*//--М((((((/4-мУ№xyfenyl/iethoxy) karboiyrl) amino) ace eyl) amino)-tnylacetyl)-aino-2-oxo-1-azetidinsulfonové kyseliny tající oa rozkladu při 268 °C

12$ /R^-aLfa-CCCS-oxooS-CC/feiyrlmethoxy/knrbo- draselná sůl (3S/R /)-2-oxo3--((((2yyl ) ω1ηο)-1-1αϋαζζ01ϋη1,) karboryl.) ami- -oxo-3- ((/f enylme thoax/karbonyl) amino )no )banzenoctová kyselina -1-imidazooidinyl)karbonnl)amino)

Příklad I II číslo Výchozí kyselina Produkt

128

129 /Z/-2-amino-alfa-(/2-amino-1,1-dimethyl-2-oxoethoxy/imino)-4-thiazoloctová kyselina

130 /R/-alfa-(((4-/1-methylethyl/-2,3-dioxo-1-piperazinyl)karbony1)amino)-4-hydroxybenzenoctová kyselina

131 /R/-alfa-(<(3-/1-methylethyl/-2-oxo-1-imidazolidinyl)karbony1)amino)benzenoatová kyselina

132 /Z/-2-amino-alfa-((2-/difenylmethoxy/-1-methyl-2-oxoethoxy)imino)-4-thiazoloc tová kyselina

133 5-methyl-3-fenyl-4-isoxazolkarboxylová kyselina fenylасеtyl)amino)-1-azetidinsulfonové kyseliny tající za rozkladu při 175 °C draselná sůl (3S/Z/)-3-( ((/2-аи1по-1,1· -dimethyl-2-oxoethoxy/imino)/2-amino-4-thi azolyl/ace tyl)amino)-2-oxo-1-azetidinsulfonové kyseliny tající za rozkladu při 210 °C draselná sdl (3S/H*/)-3-(((((4-/1-m·Xhylethyl/-2,3-dioxo-1-piperazinyl)karbonyl)amino)/4-hydroxyfenyl/асo tyl) amino)-2-oxo-1-azetidinsulfonové kyseliny tající za rozkladu při 201 až 203 °C draselná sdl (3S/R*/)-3-(((((3-/l-aethylethyl/-2-oxo-1-imidazolidinyl)karbony 1 )amino)fenylacetyl)amino)-2-oxo-1-azetidinsulfonové kyseliny tající za rozkladu při 195 až 200 °C draselná sůl (3S/Z/)-3-((/2-amino-4-thiazolyl/( (2-/dif enylmethoxy/-! -me thyl-2-oxoethoxy)imino) асе tyl) amino) -2-oxo-1-azetidinsulfonové kyseliny o t.plotě tání 145 až 150 °C draselná sůl /S/-3-((/5-methyl-3-fenyl· -4-isoxazolyl/karbonyl)amino)-2-oxo-1-azetidinsulfonové kyseliny tající za rozkladu při 230 až 232 °C

Příklady 134-135

Opakuje se postup popsaný v příkladu 70 s tím rozdílem, že se namísto draselné soli /3S/Z/)-3-( (/2-amino-4-thiazolyl/((2-/difenylmethoxy/-2-oxoethoxy)imino)acetyl)amino)-2-oxo-1-azetidinsulfonové kyseliny použije vždy příslušná sloučenina uvedená ve sloupci I následuje! tabulky· Získají se sloučeniny uvedené ve sloupci II této tabulky·

Příklady 139-142

Pracuje se analogickým postupem jako v příkladu 139 a tím, že se namísto (3S-cis)-3-aniino-4-methyl-2-qxo-1-azetidinsulfonové kyseliny použije (3S-trans)-3-amino-4-methyl-2-oxo-1-azetidinsulfonové kyselina a namísto (Z)-2-amino-alfa-(methoxyimino)-4-thiazolQctové kyseliny vždy příslušná kyselina uvedená ve sloupci I následujícího přehledu· Získají se sloučeniny uvedené v odstavci II tohoto přehledu.

Příklad I číslo lát ke

II

Produkt

139 /R'-jiah-( ((3-^--uraayy methyl eu/amino)·

-Z-oxo-1 -iшidazoVidiluУ) Uarbony1) emino )benzenoctová kyselina

140 /R/-jft^((/4eet]yfl-2_>3-dVoxv-1-oioerazi·!* nyl/karbonyl) ami.no) benzenoc tová tyseeina

141 (Z) -2- jminovajf a- (hldrovylInino)-4-thitzo^dová kyselina

142 /^/-a^a ^j(-an^vnvovoacetyl)a-ⁱnv)-²-thVoeenvctvíá kyselina drwrtná sůl (38-43^/,41^) )-3-(((((3-(2-a-uu jnlylaethllen/tminv)-2-vxvv 1 -imidazolidinyl ) karbonů) ami.no) fenylace eyl) emino)-4-met]tyl-2-vxv-1-jzetidinsufOnnvíé kyseliny, tající za rozkladu při 213 °C drMelná sů (----datah^/^beta ))---((((/4—ethyl^j-d i c^xo-1-pipe razzny!/karbonyy) amino) fenyitce eyy) amino) -4-methll-2-vxv-1-jzetddnnsuaOnnvíé kyse^ny, ^taj^dc^d za rozjedu ^při ¹77 °C draselná sůl (3S-(33afíťZ/,4bbtt)))3-((/2-jminnv44thijzolyl/htydrvχlimino/acceyl)amino) 1 - jzttddinsuaVonvvé

U^lзeldn^l, o t-epLotě tání ²³⁰ °C dnitiná ^sůl —Ζ-ΛΑΛΖ/^^))^---(((/)minoooovcetyl/¢allinn)---thleϊulacetyl-tmdno)-4-met^hУ—²-oxv-1-hietidnnsuaOnnvíé tajc^d za rozkladu při ¹³5 °^C

Přiklad 143 ‘

Draselná sůl (38-3atať//,4beta) J-3-((/2t1адino--4thiazzVll/((1,1-dimeethl-22(/4-nitrvaenyl/methvxy)-2-vxvethvχl)imlnv) aceeyy) amino) -4-me 1)^-2-^0-1 - ozeHan^^o^*™^ kyseliny

K suspenzi 0,36 g ----erjnls)-3-t-dno-4--etehl-2-oxo-1-hittidinapfOonvíé kyseliny (viz př^led 139) ve ³⁰ ml sucMho dmemeetylformamddu se pod dusnem při ttpLvt§ ²⁶ °C přid^á-09/ul Zhruba po 5 minutách přejde tato směs na Čirý roztok, k němuž se přidá nejprve 0,816 g ///-2tι—inv-hlft-(111(ddimethll-²-(/4-eiOatnlny-/mehOo:l)(--vovoethvxy)J i-ino)-4-thiazvloctvíé kyseliny a pak 0,334 g N-hydrv:ιqfbbenzVritzvlp a 0,453 g diclULvhetyl-‘ ^uaг^bvdlⁱ.mi^dp. Reakční směs se ¹² hodin míctá ^při tepmi,* ²⁶ °C, načež se roz^uštědlo odpaří ve vakuu a zbytek se tritmuje s 30 ml acetonu. Po oёtiminuVovém míchání se pevné poddly v<3<ldě-d a k filtrátu se přidá 3,680 g oerfluvrbpttnsulfvnátp draselného v 5 ml acetonu. Po přidán! cca 40 ml etheru se vyloučí sraženina, která se odfiltruje a vysuší se ve vakuu. Získá se 1,073 g produktu, ve druhém poldlu pak 0,066 g produktu. Celkový výtěžek tedy činí 1,4 g.

Anahýzt: pro Сэд^^^-К· H₂0 vypočteno C 38,33 * H 3,70 % N 13,41 % 8 10,22% K 6,24 %;

nelezeno C 38,30 % H 3,63 % N 13,41 % 8 9,88 % K 5,98 %.

Příklad 144

Draselná sů (3alft///, 4afta)-3-( (/²-amivo44h thiazolyH-k! -bavblxy-1-eehlytetOo)ψ7iminv)tcttll)адinv)-4-mtthyl-2-vxv-1-azttidinsua0onvíé kyseliny (1 2)

A) Draselná sůl (-alfa/Z/,4aaha)-3-((/²-anino-4hihivzllyl1(/1-tШL—tmhVhoэutnvbbnll-1--tthlltthvxy/i-inv) tce eyy) amino) -4ms 0^-2-^0-1 -e ittidinзuaVnnvíé kyseliny

Roztok 201 mg tetratmtylmaoniové soli /cÍ8/-4-niethyl-2-oxo-3-((/fsnylmettáxy/karbornl)aaino)-1-azetidinaulfonové kyseliny /připravené z příslušné draselné soH z příkladu 98 postupem popsaným v příkladu 136/ v 5 . ml diemthyioonmidu se v přítonossi 90 mg 1(0* kladla na untičitau vápenatém 2 hodiny míchá ve vodíkové atmoofáře. Výsledná suspenze se zfiltruje a filtrát se pod dusíkem zhruba 16 hodin míchá spolu se 146 mg /Z/-2-amiУ0t4ala-(/1-dieel'yrlletht]q<kkarbtyl-1-41etth^rlβthooylilino)-4-thiaztltctové kyseliny, 73 mg ЗДсуНпМэхг!karbodiimidu a 51 mg R-hldrotylbryztrrazolu. Reakční směs se odpaří ve vakuu a zbytek se tritiu je se 4 ml acetonu. Suspenze se zfiltruje a pevný produkt se promuje dvdkrát vždy 2 ml acetonu. Filtrát se spoj в promÍvacími kapalinami a přidá se 113 mg ierllutrbutansulftnátu draselného. Zředěním 24 ml etheru se získá pevný maaterál, který po trojááoolmém proimtí etherem postytne 186 mg sloučeniny uvedené v názvu.

B) Draselná sůl (3alfa/Z/_>aalf/)43-(/al-enltno/ttthitzlly1/(1rbtι:·bl/y/lleetУyeetto:yr)ilint)acetyl)6mino)-24>lee)h<l/4-txt4 14azetidin8ultontvé kyseliny (1:2)

Suspenze 186 mg draselné soU (3aall/Z/,4alfa)/3/^,((//aιminot/-/Jhaaztyl/(/)/difenУ)/ me thox^l^í^i^l^c^oyy-1 -me thyle tht:ιχl/iliyt) aceeyl) amino) -4-me thyl-Z/oxo-1-azrtidУn8ulOontaé kyseiy^ v 0,6 ^m fostltavintáto anis^u se ochladí na -12 °C a přy teplotě -10 °C se k ní přidá 3,0 . ml destilovsné erflUootoctoaé kyseliny. Výsledný roztok se 10 minut míchá, načež se k němu přidá nejprve 12 ml etheru a pak 6 ml hexanu. Po pětiminutové reakci při teplotě -¹⁰ °^C a ^tatatimindovém míchání přy tep^U místnosti sa ^pevný pxiíl izoluje odetře^děn^ma promyje se čtyřikrát etherem. Získá se 141 mg maaerrálu, který se vysuší ve vakuu, rozprášku je se, rozpustí se v 5 ml vody a roztok se ihned 0,4R hydroxidem sodným na pH 5,6. Výsledný roztok se nanese na sloupec adsorbentu HP-20 AG a sloupec se eluuje vodou, přičemž se ode^raa! frakce o objemu 10 ml. Frakce 8 . až 12 se spoj a odpaří se ve vakuu, k odaprku se přidá ace^on^n a směs se odp^ř. Tento postup se třikrát opata je. Zbytek poskytne po tri tur ac i sv-etherem 101,7 mg žádaného produktu ve formě hygroskopioké pevné látky.

Aialýza: pro Cj 3^5^5%¾. 2K vypočteno C 30,51 # H 2,95 % R 13,69» S 12,53» К 152^8»;

ya)rzeno C 30,11» H 3,26 * N 13,35» S 12,12 * К 15,02».

Příklad 145 (3S-(3aafa/Z/,4be ta))-3-((/2-ímiУo-4-ehiaztlyl/-1/1-kar0xy/-1-lrthylrthtxy/ililo)aaeeyl)almny)-4-nrthll2-txot1-azetieintua0oУtvá kyselina

87,3 mg dvojd^Ml-né soH (3S(3aall/Z/,4beta))(3-((//amiУt-4-ehiaztayl/-//(kaabboχy/1-lθttyarthtJχг/iliУo)acetya)amiyo)-4/llr^h^гl-2/tχt-1/azrtidУyзulOoУtvé kyseliny (vis ' pří^kla^{d 1}03⁾ se rozžatí v ^1,38 ma vody^, roz^to^k se ocM-adí na ⁰ °C, přMá se к němu ^0,3^{4 m} IR kyseliny chlorovodíkové a vyloučené krystaly se .odsstředí. Vlhký pevný maaterál se rozpustí v nthmolu, roztok se zfiltruje, zabussí se na objem cca 0,5 ml a smísí se s 1 m vody. Získá se 55,9 mg sloučeniny uvedené v názvu.

P ř í k 1 a d 146

Sodná sůl (3S-(3aafa/Z/,4beta) )-3-((/2-эliyo-4-ehiaztlyl/1 /k-karoxy/-(naУку^июху/Утт)-4-щеthyl/2/oχo-1-aaeeedin8sUfoyové kyseliny

99,7 mg (3S-(3aafa/Z/,4be ea))43-((/2-amУyyt44tetaaotyl/(/1-karbo]χy·14merlhloe^юtχ/Уlai4 yo)acetya)aliУo)-44llrl'hУ-24txt-1-azreidiУ8uftontvé kyseliny se smísí s 0,207 ¹ ml 1R hldrorXLdu sodného a výsledná ’ směs se k rozp^í^tě^:í všech zbývaaicích pevných podílů mírně zaMřeje. Azetropickou depilací s ^ο^^^Ηθι se odstraní voda a zbytek se krystaluje ze směsi 0,5 a] mmthanolu (k rozpuštění zbytku) a 1 ml accmi ttriu. Získá se 81,8 mg pevného produktu. Po druhém překrystaltaáyí z 0,8 ml mmthanolu se získá 47,9 mg, po třet! přr]□ryttaltaání z 0,24 ml methanolu a 0,24 ml absolutního ethanolu se získá 44,8 mg β po čtvrtém přetarysta1ování z 0,225 ml methanolu a 0,225 ml absolutního ethanolu se získá 33,8 mg produktu. Tento pevný se 18 hodin suší při teplotě 20 °C za tlaku 1,3 Pa a pak se 24 hodin tkciiibrujt s atmosferickou vlhkosti. Získá se 40,9 mg sloučeniny uvedené v závzu

P říkli d 147

Dvojsodná sůl (3S-(Ззlfa/Z/,/beta))-3-((/2-εa^ini-4-thiilzfy1/// 1-karboxyyl-methylethoxy/imino)-4-me Uhrl-2-oxo-4-azetidinsulfonové kyseliny

3,00 g ^S-Oalfi/Z/^beta) )-3-((/2-lminif4/thiaюfyll-(/1-karboxy-1-mothylt tho^y/imino)acetyl)amiio)-/-methhll-2-oχo-1-azetidinsulfonové kyseliny (viz příklad 146) se suspenduje ve 30 ml vody a titruje se 1N hydroxidem sodným za vzniku dvojsodné soli uvedené v názvu (spotřeba 12,0 ml). Hodnota pH se přidáním malého mirnostv! iontoměniče Dowex 50W-X2 (И*) sníží na 6,5, směs se zfiltruje a filtrát se zředí vadou na hmoonost 66,3 g. Z tohoto množtví se vzorek o hInoSnifti 6,63 g odebere k jirým účelům. Zbývvlící zředěný filtrát se llffilizujt, čímž se získá 2,38 g pevné látky, která parciální etavilibricí (24 hodiny) s at^m^£^l^i^:ri^c^kou vlhkostí poskytne 2,54 g sloučeniny uvedené.v názvu.

Příklady

148 - 150 analogickým postupem jako v příkladu 138 s že se namísto (zD-k-ímino-llfa-(шtthfxyiшino)-4-thiazflfCtovt kl^seliny použije vždy příslušná sloučenina uvedená ve sloupci I následující tabulky. Získají se sloučeniny uvedené ve sloupci II této tabulky.

Pracuje se

Příklad Číslo

I

Výchozí látka

II , j-u ioxo-4-( (/fenylii i r . xy/ karbony i i amino ; - 1 -piperaziny '-, karbany > ..· wa.Ui·, ' benzenoctová kysel j.na !-o- . - < reo.ybsethy 1. esteru (3S-(3alfa.Ί* , 4 si fa ) ) - (4 · ' 1 - <'-·( /4-methyl-2~oxo-1-su lil-- i-»ze i. i . dmy 1 . /f-ími no )-2-oxo-1 -fenílei.Uyi. .ia»·.·· - karbony! >~2_f J-dioxo-1-piperaz. r. -и. .karbanové kyseliny, tající zi rozklai·: yM ^UC

149 /h/-ilfi-( ((( / '7.-- furany lne tUílen/amino )-2-oxoimidazol.idinyl . ) kirb<myl.)amino· · oenzenoctová kyselina ^aselná sůl (jS-ÍJallfa/R^/^allraB-,-(((((,-(/2-luranylmethylei/amiio)-2-fXf21-imidazofidiiyl)karbsnyl)lmino)ltill·icetyl)imino)-4-шethy1-2-ooOf1-aze tidinsulfonové kyseliny

50 /R/-alf a- ((/4-eUyil-2 ,-ddSoxs- 1-piperazinyl/kirbonyl) amino) benzenoc tová kyselina draselná sůl (^•(Ídlfi/Rfailfi) )-3-i (((/4-e thyl-^J-dioxo-l -piptrlziiyl/klrbfnyl)amino)fenylic e tyl)amino)-4-methy1-2-oxo-1-azetidinsulfonové kyseliny

í

151

Draselná sůl (3S*(33l:Tea/^Z/,^fi^l^l^a))-3-((/2-lмino-4-thiazflyl//41kaabOo:y--1-шtthlltthfχy/iшino)icetyl)amino)-4-methyl-2-oxo-1-azetidiiL8ulfonfvt kyseliny (1:2)

A) Draselná ·sůl (3S-(3alla/Z/,/alfa))з-з((/lmIiiso-4-thlzfo1yl/1/d-fti1nшleetfoxykarbfiyl-1-Ш)thlethoχy/lшino)&cetyl)aшino)-/-шet^hУ.l*2-oxoo14azetidiisulforlovt kyseliny /44105

66'

K roztoku 440 mg /Z/-2-aiino-rlfr-(/1-/rrbo]y-1-ietUylethooy/iiino)-4-tUi)lZoloctové kyseliny / 153 mg N-tyydooxryenizori/zolu ve 3 ml fiiβt.Uylfoгr/mifu se přidá /06 mg dicyklohexylkrreodiiiidu, směs se v dusíkové /tmooléře 30 minut míchá při teplotě míí trnoU, p/k se k oí přidá roztok 180 mg (3S-ciε1-3-aiino-4-menthУl2-oxoo11s/zetdio8ullonové kyseliny (viz p^íkl/d 1371 / 0,14 ml triθUУLrmiou ve / ml direthylformOTidu (další 1 ml dimethylforni^idu se používá k spláchnutí shoř/ uvedeného roztoku) / výsledná směs se cc/ 16 hodio míchá. Reakční směs se odpí^í ve v/kuu, zbytek se trituruje s 1/ ml /cet^onu, suspenze se zfiltruje / pevný ma/teiál se promne dvakrát vždy 3 ml /cetoou. Filtrát se spojí s pro^^vacimi k/palinami / přidá se k němu 338 mg perlluorbutrnsullonátu dr/selného. Po zředění 30 ml etheru se získá prys^yřičn/tý pevný produkt, který pozvoln/ ztuhne. Tento pevný mm/teiál se odďiltruje / promne se etherem. Získá se C56 g sloučeniny uvedené v názvu.

B1 Draselná sůl (3S-(3allr/Z/,4rlfa1)зЗ-((/2-imino-4-thrzooУyl/(/1-kιeι?0oyy-1mntUylntUoχy/imino)ace tyll/mino)-4-ienluУ—2-oxofl-azetidinsulfonové kyseliny

Suspenze 656 mg dr/selné soli (3S-(Ззrf8r'Z/»4allr))-3-((/2-a^nc>o4-thUazolyčl(/1-dilnnyli<nthoxyУa/bennУ-1 -iθetuУ.ethoχy/irino) /сеtyč) /iino)-4-ientuУ.-2-ooo-l -rontidinsulfonové kyseliny ve /,3 ml dnstiOovιoxéUo nnisolu se ochl/dí o/ -1/ °C / přidá se k ní - 11,5 ml trilluoroctové kyseliny, předem fchlronné o/ -10 °C. Výsledný roztok se 15 minut míchá, n/čež se k němu přidá nejprve 46 ml etheru -/ p/k /3 ml Uexrnu· Po pětiminutové re/kci při teplotě -10 °C s o/toáctiπlinutóvéi míchání při teplotě místnooti se pevný ma/teiál oddiltruje / proryje se etherem. Získá se 457 mg velmi hygroskopické pryskyřice, která se rozpustí v 6 ml studené vody. Roztok se fkamižtě upr/ví 0,4N roztokem hydroxidu dr/selného n/ pH 5,6, o/nese se o/ sloupec /00 ml pryskyřice HP-/0 / sloupec se vymývá vodou, přičemž se ode korají spojí / ^o^l^ují se. Získá se /39 mg sloučeniny lr/kce o objemu 50 гУ. Fr/kce 7 /ž 11 se uvedené v názvu, ve lorrě pevné látky.

pro C₃H, ₅o₈n₅s₂k₂. _i/2h₂o % S 1/,32 %;

% S 11,93 S.

Hz), 1,46 (s, 6H), 4,48 (dublet tripletů, 1H, J = 75, 5,5 №z, 5,34 (d, 1H, J = 5,5), 6,96 ppm (s, 1).

P ř.í k 1 / d 15/ (-)-3-/mino-4,4-diienhyУ-2-ooo-1-/ontidin8ul0onové kyseyio/

A) (-)-4,4-fiiet]Urč-2-oooo1-arotidfniterc.eutyčdilnnyУsilro vypočteno C /9,99 % n/lezeno C /9,94 %

H 3,10 % H 3,30 %

N 13,45

N 13,30

NMR .44

3H. J = 75

Roztok 40,5 ml tnrc.eύtyLcUlorfilnoylsilaou ve 11/ ml fiietUylforπlriidu se ochl/dí o/ 0 °C, přidá se k němu // ml trie^a/miou / k tomuto roztoku se z/ chl/zení přlkrpn během 10 minut roztok 1/,87 8 4,4-fiietluУ.-2-ronti.dinonu ve /5 ml dimethylťorm/mIdu. Výsledný k/lný roztokse v /rgonové /tmoBléře 18 hodin míchá při teplotě 5 °C, re/kční směs se p/k vyčije do 400 ml vody s ledem / notrrUujn se třikrát vždy 150 ml směsi etheru / ethyl/cetátu (/ : 1). Spojené extr/kty se pro^čí čtyřikrát vždy 100 ml 0,5N p^ru o/ bázi dihydrognnlosforein/nu dr/selného, jednou 150 ml roztoku UydrogenohUlδit/ou sodného, dvakrát vždy ,150 ml vody / jednou 150 ml o/syceného roztoku chloridu sodného. Výsledný roztok se vysuší sírinem sodným / z/hustí se ve v/kuu, čímž se získá 33,03 g sloučeniny uvedené v názvu, ve lorrě pevné látky.

B) (-)-3-/zifo-4,4-fiietUyl-2-ooo-1-roetifio-teri.eutyldilnoylsiLan

Ve b/ňce o objemu 100 ml se v /rgonové /^οβΙ^^ při teplotě -50 °C připr/ví roztok 4)25 al 1,6M o-butylithti (v hexanu) v 11 al suchého tttraHydoofuo1cu, k němuž se přidá roztok 0,083 g trfeniil’l/ethinu v 1 ml tetrιHydrnfUr1Cu. Výsledný roztok se ochladí ni -60 °C y zy ^m/oi .oje^oí stfíka^ty se ⁰ němu přikaž 1,0 ml ^diisopro^pila№iou. Směs se 15 linut /íc¹!⁶, ^pi^o se ochladí ny -⁷⁸ °C y zi ^mooi .ojeWní stříka^ty se O oí ^malu přidá roztok 2,3 g (-)-4,4^<-di/eeiнl-2-ooon)-aУzetddn-ttri.butyldift0llti1anu v 8 ml tetriHydrofuriou. Výsledný roztok se 20 linut míchá pM teplotě -78 °C, během Ο^^ζ^ doby se z cěj vyloučí těiká snienim y rovnoměrné mích&ií se stine obtížrý/. Přikape se roztok 1,33 g ρ-toluectulfncylazidu v 5 ml tetIyHidгnfuracu, směs se 20 linut míchá p^i teplotě -⁷⁸ οι^^ζ ae ⁰ oí ^ikajiou 2 /1 ^Ι/οΉ¹¹^!!¹^¹¹^!¹^ Reakční směs se zaseje oi ^ploto /ísttnooH, ¹ todiou se míchá, pi^o se oc^adí oy ⁰ °C y vy^yije se do ¹5⁰ ml ettyace^tátu ni^hlioen^élo oi ⁰ °C. ^Ji^k orgunicloL· ta^k vodná vrstva se vyCeJM, přičti/ přísTižnéHo /οΤ^νί 0,5M tli/ívého roztoku diHydoogtofnsforečn1nu draselného, obě vrstvy se oddděí, organická vrstva se pro/de třikrát vidy 150 ml 0,5M tuu/tvého roztoku dtHydrogtnfntfnrečnanu draselného, jednou 150 ml roztoku chloridu sodného i jednou 150 ml nasyceného rnotoOu cHoridu sodného, á vysuší se síříme/ sodným. Organický roztok se ziCnusí ve vakuu oi 2,83 g olejovitéto mlteiálu, který po tritunci s hexanem poskytne 1,67 g sloučeniny uvedené v názvu, ve formě pevné látky.

C) (-)-a-1oidn-4,4-di/ttHfl---noo-1-azetidic

Ve ^Ιο)^ baňce o objemu 50 ml se ve 25 ml iceeooOtrilu rnoouutí 1,52 g (-)-3-izido-4_l4-di/eet1l-2p0oon)-a1zetddnottri.butyldifeniltillnш i O tomuto roztoku se zi míchání přidá 0,25 al 48% kyseliny fluorovodíkové. Směs se líclá p^i teplotě líslto-ost, přiče/i se O ní vidy po 60 minutách přidá dalších 0,5 ml 48% kyselici fUuorcvndíkoít. Zi 6,5 Hodiny se takto přidá celke/ 3,25 ml 48% kyseliny fluorovodíkové. Reakční směs se ochladí oi ^{0 O}C^, oeut,ral^toujt se ois^ycený/ roztokem tydrogeec^ičitinu sodrého i ex^itaje se ¹²⁰ ml ^^Ιι^ίά^. OrguiicOd vrstvi se pro/vje 100 al vody i 100 al nasyceného roztoku chloridu sodného i vysuší se sírane/ sodný/. Zahuštění/ vysušeného roztoku ve vakuu se získá 1,34 g olejovnéHo /Byterálu. Tento surový olej se iHrnmaionrafuje ni 27 g silOkEgelu za poouití nejprve hexanu i piO 33% ΠίγΙα^άΜ v hexanu jako elučcílo činidla. Získá se 0,358 g sloučeniny uvedené v názvu, ve for/ě pevné látky.

D) Te trabutylmoniová siil (í)-3-azido-4,4-dimethyl-2-oxo-1-azetidinsulfonové kyseliny ^K 0,¹°° ^{g (-))}aЗyotiⁿO44₎ ^-dⁱil]e:t^l!l-2noxn-¹-aoetid⁰nonu se ^při teplotě ⁰ °C v irgono^ atmosféře přidá 2,8 ml 0,5M komplexu di/etlifoo/ií/id - oxid sírový. S/ěs se nechá ohřát ni teplotu místnost, 45 linut se míchá y pik se vylije do 20 ml 0,5M tli/ivéHo roztoku diHydongtofotfnreinanu draselného o pH 5,5. Výsledná směs ee pro/yje třikrát vidy 20 ml /ettHienchlortdu (tyto organické fáze se odloží) i O vodnému roztoku se přidá 0,237 g tetrabutya/nciu/-HldroneeosUlátu. Směs se extrahuje čtyřikrát vidy 20 al //tlнlenchloridu i spojené extrakty se pro/ljí 20 ml 8% roztoku chloridu sodného. N^11^0^1101 dový roztok se vysuší síříce/ sod/ým y z^uutí se ve viOuu. Získá se 0,31 g olejovi^o produktu, který podle NMR sestává z 50 % di/ethylnorl1midu y 50 % sloučeniny uvedené v názvu.

E) --)a31MtLnn-4,4-di/etHll-2-oon-1-aottdd0nsuf0onnvá tyaeltca

Roztok 0,155 g tet rabu tyl/modové sooi (-)a31otddo~4,4ddiπethll-2-non-1'-1orttdi.osulfnoové kyselici v 0,6 ml /ethanolu se v příto/nossi 10% p^ladda oy uití 2 linuty hydrogenuje za tlaku 0,1 MPa. Katalyzátor se oddfltruje i oon/rje se //ethrlmcchloride/. Meetнltnch1orid z pro/^^^cánlí se spooí s aethaooliclý/ roztokem i k výsledné au čiré/u roztoku se přidá 0,123 al 97% kyselici /ravenOč. Po přidání kyseliny se roztok okym/itě zakoH. Po jednnhndinové/ stání ^při teplot 5 °C se ^pevný ^pro^duo’^t o(l^dfltruje^{, čí}mⁱ se 0^,0664 g slo^eoic¹ uvedené v o^ázvu, ^tyjíc^í zi roz⁰!)^ ^při ²⁰⁰ i^{i 202} °C.

NMR (deuteriu/o^d): 1,64 (s. 3И), 1,68 (s, 3H), 4,42 (s, 1И).

^iC ^r-tec¹⁰.⁰^: ^{1 76}5 cm ·

Příklad 153

Draselná sŮL (3^/2/)-34(/2-08^1044-160.80011/1//^6100^10^0/10013^3^1^10)-414^1^1^171-2^0^0 -l-azeti^d^i^i^j^u^lfc^r^ové kyeeliny

K roztoku 50 /g N-Hwdrojxbeezofrlazolhydrátu a 0,323 m/ol (Z)-2-a/ino-alla-(/ethooy1/ino)-4-thiazo0octové kyseliny v 0,5 ol dloethylfooifmldu se v argonové at/ooféře při tepLotě přidá 67 og ricykO^ohexyL^kao^eoriii^oidu. Srně a se 1 hodinu Oc1í| načež se k ní přidá nejprve 57 mg pevné (/)-3-iMino-4,4-ri/etlhry-2-ooo-1-azetirinsu0fonové kyseliny (viz pří- , klad-153) a pak se;tk ní přikape 0,05 ol triettyrlarninu· Reakční soěs se 16 hodin míchá při tepLotě oíítnossi, pak se diшβthyl0omlamid odpaří ve vysoké/ vakuu při teplotě - 30 °C, zbytek se roooíchá ve 4 ol acetonu a suspenze se oliOtouje. Filtrační koláč se pro/^“ je dalšíai 4 ol acetonu a k filtrátu se přidá nejprve 85 /g perfOuoreutansULfonátu draselného a . potoo ether· Trituraci výsledné pryskyřičné Látky s ethereo se získá 40 /g červenohnědé zbarvené pevné Oátky, která se chroo/toorafuje na sloupci 70 OL pryskyřice HP-20 AG. Sloupec se vy/ývá vodou, přičeož se ocdsberiají frakce o objeou 5 /1· 2 frakcí 16 až ' 40 se po odajpřenX» tritu^cl zbytku se saěsí stejných díLŮ acetonu a hexanu, a vysušení získá žádaný produkt tající za rozkLadu při 225 °C·

Anaaýza: pro CllHl4^N5°6^S2-^K vypočteno C 31,80 í H 3,40 % N 15,86 % S 15,43 «1 nalezeno C 29,47 % H 3,48 % N 14,98 % S 13,35 »·

P ř í k 1 a d 154 '

Draselná sŮL /-A, ,/rdimet^ψl-/f0xo-3-1lfβУotcctty/tminf)-1-aoetddin8ul0onové kyseliny

K roztoku 45 /g N-lhydrofoУenzz0tOazolhydrátu a 40 /g fenyloctové kyeeliny v 0,5 OL. dioethyf0rm>amidu se v argonové atrnooféře při teplotě /stnootd přidá 61 /g ^cykLoho^!· ka^odli/idu' Výsledná soěs se 1 hodinu oíchá, načež se k ní přidá nejprve 52 /g pevná (/)-Зtmino--,-/ri/ethyl/2/0of4 1/toetidin8ulfonové kyeeliny (viz příkLad 153)a potoo 0,04 OL Reakční s/ěs se 24 hodiny oíchá při teplotě /íetnootd,· pak se dioethyforraaedd odp^í ve vysokéo vakuu při teplotě 30 °C, zbytek se suspenduje v acetonu a suspenze se zILLtruje. K m^átu se přidá nejprve perfluoreutansulfonát draseLný a pak ether, a saěs se ochladí· Vyloučený pevný produkt se pro/rje acetone/ a hexane/, a vysuší se· Získá se sLoučenina uvedená v názvu, ve foraě prášku.

Anaaýza: pro С^Н^К gO^SK vypočteno C 44,55 « H 4,32 « N 8,00 % S 9,15 % K 11,16 nalezeno C 43,83 % H 4,16 # N 7,96 % S 8,76 % K 11,43 ».

NMR (^η^Η^ο^Ού): 1,33 (s, 3H, 1,58 (s, 3H, 3,68 (s, 3H), 4,70 (s, 1H, 7,56 ppo (široký s, 5H·

Příkdad 155

DraseLná sŮL /3S-trans/-3-( (/2-aalno-4-thtzooУyl/ootactУyl)oLlno)-4-nethУL-2-axoo1-asetdrLn/ suLfonové kyseliny

K roztoku 1,85 g rifenylffsfilylch0otlru v 15 OL suchého ПШЦ^о/ш/Ди, ochlasentau v chladdcí Lázni tvořené Ledern v /ethanolu na -15 °C až -20 °C, se přidá 2,14 g soli 2/aolno/--thitooly0)glyooyLfvé kyseliny s todθt1yotmlnea· Po půlhodinové/ aíehfaí ee k studeniOu roztoku s/íšeného . anhydridu přidá roztok 1,08 g (3S“toan8)-3-andn(o4-aetlthl·o/·/o»o1·atzeldlasulfonové kyseliny (viz . příkLad 139) a 1,92 O. trieUy/b/inu v 5 ol suchého dLmzthyl0rmtιmLdu a reakční směs se 24 hodin/ míchá při ieploiě 5 °C. Rozpooι3těSlo se ve vakuu, imavě zbarvená olejoviiý zbytek se rozpuutí ve vodě a chroneografuje se na sloupei 200 ml pr/sk/řice Dowex 50 X 2-400 (K* -c/klus). Sloupec se v/mývá vodou, přičmež se odebírají frakce o objťmu 15 m.. Z frakcí 13 až 27 se získá 3,37 g surového produtku, kierý se chromátografuje na sloupci 200 ml pr/sk/řice HP-20, zappoužtí vod/ jako elučního činidla. (Odebraní se frakce o obOernm 1 1 mil žždiurn' produki je oboažea ve frakcích 18 ač 26. Odpařením vod/ ve vakuu se zlslckí st^<^\^3^€^nrí^ri uveddan o anázu, ov formm amorfního prákku.

Anlýza: pro C°HgN°₆S₂K (372,42) v/poCieno C ^02 % H г^О %0 N 15,04 % S 17.22 1 10 10.50 %;

nalezeno C 08,87 % H 2,62 % N 14,85 % S 15.09 1 К 11 ,81 %.

Příklad 156 *

Triflзorecetát draselné soli (3S/R /)-3-(((/aдаiaoacetyl/alino)fen/leceiyl)alíao)-6-oxo-1-ezetidra8ul0oaové tyselin/ (1:1) ’

Odstraněním chráaicích skupin z draselné soli (3S/RУ/)-3-(((((((/4-leihox/fen/l/lθihox/)karOon/l)amino)acdi/l)amino)fenylacet/1)amino)-6-oχo-1-aze iíSatulfonové kyselin/ (viz příklad 127) za pouužtí trifUooroctové 1 .kyselin/ a an^olu se získá sloučenina uvedená v názvu, iající za rozkladu při 165 °C.

P ř,.í klad 157

Draselná sůl /3S-trlaΊs/-3-lethoχ/-2-letthг/-6-oxo-3-( (feenylleihoxy/karOona/)a^inn)-lsaeztiSíntulfonové kyselin/

A) /3S-tran8/2--lethy^L-3-lethoxy-6-oxo-4-((ffenylleihoχy/karOona/)ιмninn0aeztiSia

Roztok 2,5 g /0,0106 mo/ /3R-irialt/24-lethyl-2-oxo-3-((/fa/ymeehboxykkaoboayl)aliao)ezeiíSiaз /připraven ve výiěžku 12,6 % z S-ihreoaiau za pouužtí posiupu popsaného v příkladu 98C pro přípravu racemického ve 112 ml 4% boraxu v methaaolu se ochladí na °C a přidá se k němu 3,5 ml ierc.Oзt/lh/pochhooiiз· Po 20 miautách se roziok vy/ije do 1 litru studené vod/ a extrahuje se d^i^ln^iái vžd/ 750 ml studeného eih/lecetáiз. Organická vrťiva se prom/je dvakrát vžd/ 750 ml studené vody, pak nas/cerým roztokem chloridu sodného, vysuší se a odp^í. Získá Se 3,05 ^surového NN-dichlormidu.

Roztok 426 mg lihniého ve 20 ml suchého mmthanolu se ochladí na -78 °C a zředí se 40 ml suchého ietral/drofuranu. Během 30 sekund se za pob3Stí injekční siřkkačk/ přidá roziok shora . připraveného chlor amidu ve 20 ml tetrahySrof uranu, ochlazení na -78 °C. Po Svaceiilíauiové reakci při ieploiě -78 °C se přidají 2 ml kyselin/ ociové a 2 ml irileeth/ffotitз. Po či/řicetilliaзtové reakci při ieploiě .mlítnootí se reakční roziok vy/ije do 500 ml vod/ a extrahuje se vžd/ 300 ml eth/lecetátз· Orgíaiická vrsi-va se promyje vodou, vysbšk se a odpaří se na olejoviiý zbytek, kierý chromleibrrfií na sloupci 200 ml silikagelu za pouužtí směsi chlorofomu a ethylecetátз (3:1) jako ©lučního činidla poskyine celkem 1,25 g sloučenin/ uvedené v náz/u.

B) Draselná sůl /3S-trnts/-3-mehhoэy-4-leihyl-2-oxu-3-((/ennylmethoxy/kerOoyal)eliao)-1^zand^a^^mí^ kyselin/

Roztok 800 mg /0,00303 moo/ /3S-trínϊs-24-leth/l-3-lethox/-6-oxo-4-((ffraylleihoxy/k9rOony/)emina0azztidíau ve 2 ml dímeth/lformelidu se ochladí na 0 °C a přidají se k němu ml o . .koi^f^p^<Bxu dímethylformamiS - oxid sírový. Směs se nechá reagovat nejprve 1 hodinu při ieploiě 0 °C a pak 4 hodin/ při ieploiě líítnaoti_> reakční roziok se vy /ije do 80 ml 0.M dilydrogeilosl/rečianu draselného (upraveného na pH 5,5) i extrahuje se dvakrát vždy 50 ml meethyl^r^c^c^lí^]^:idu. Tyto eotraky se odloží. K vodné vrstvě se přidá 1,04 g tetrabuУy1ar/iiur-suUfátu i směs se extrahuje dichlorreth1iler. Získá se 1,42 g dsj/vitél/ maiteiálu, který se rozpětí v acetonu. K roztoku se přidá 1,04 g perllu/reutaisulf/iátu draselného v 10 ml acetonu, směs se zředí 250 ml etheru i mazlavý mIeei.á^L se důkladné trituruje, čímž se získá 584 mg surového produktu. Tento produkt se chr/mr1ogralujs ni 200 ml ads/гaentu HP-20 AG za pouuití nejprve 1 litru vody a pik směsi vody a acetonu (9:1) jako slučníh/ činidla. O^arají se frakce o oajemu 100 ml. Z frakcí č. 13 iž 16 se získá 418 mg vyčištěného produktu. Triturací 114 mg tohoto maiteiálu s etherem se získá 104 mg analytického produktu.

Analýza: pro С^Н^КоОу^К.^О vypočteno C 39,06 % H 4,,44 % nalezeno C 38,91 % H 3,62 %

N 7^ 1 % S 8003 %

N 6,11 % S 8,06 %

К 9,78 К 9,,11 %.

NMR (deuteritrnoxOd): 1,33 (d, 3H, J = 7 Hz), 3,46 (s, 3H , 4,22 (dubaet dubleta, 2H, J = 6 Hz), 5,18 (s, 2H), 7,43 ppm s, 5H).

Příklad 158

Draselná sůl /3Srtrans/-Зmsel/oy-4-retlyl-2-ooo-3-(/fsiyl1cstylaarii/)-1-azetidiiSulfc)i/vé kyseliny

Katalytickou hydrogencí draselné sdi ZЗS-tr1is/-3-retho}o^řt-4Πlrthhl-2--/ooЗз((/leIiylrreho/o·/kka^be/ytl)i:rniC)1I-aetidiisulforlOvé kyseliny (viz příklad 157) po její konverzi na estaebuУy1rmoii()vou sůl se připraví tatrabutyimnoniová sůl (3S-trams)--armino-3-meth/oy-4-rrStlt.-2-ooo-1-azetidinsuf/onové kyseliny* Postupem podle příkladu 88 se zi pouuití tetnautylaroni/vé sdi (3S-erans)зЗчmino-3-retloзot·4-mrShlll2-oxoo1IazetidiiLSuf/onové kyseeiny i fenylacetylcHoridu získá sloučenina uvedená v názvu.

Anaiýza: pro С|.Н|^1*20^К vypočteno C 42,61 % H 4,31 % N 7,65 %; nalezeno C 39,67 % H 4,09 % N 7,30 %.

NMR (deuteriurnoxid): 1,29 (d, 3H; J = 7 Hz^ 3,45 (s, 3H), 3,73 (s, 2H), 4,36 (dublet duaieti, 2H, J = 6 H_Zz, 7,38 ppm (s, 5H).

Příklad 159

Draselná sůl US-^a/Z/^aeta) )-3-( (/2-1rini/-4tela1e/yУ/) )2-dilenylrethoχy/-2-ooosehooy)im.no) acetyl) aminoj^-me tt¾rl.-4-/oo-1 -azetidinsui/on/vé tyseliny

Pracuje se analogie kým postupem jako v příkladu 138 s tím, že se namísto /Z/-2-mino-/reel/:)O'УLnini//--·tliaed/ctové kyseliny použžje /Z/-2-arini/-1fa-((2-/difenylrsehl/o/-2-oxooShl/o))ιmniC--4thi1eol/ctová kyselina i na /3S-cis/з-aiΠLinc^-4-methyl-2-co/-1-aestidinsui/inovou kyselinu se nejprve půsoaí eretlhy1rninm. Získá se sloučenina uvedená v názvu, tající za rozkladu při 155 iž 160 °C.

Př í klid 160

Dvo/dreзθliá sůl (3S-(Зз1f1^/Z/,4eΰta) )-3-(((/kare/oymrSeloo/imini]//-a1ino-0-thhэ1z0yt/acstyl)arii/)-4-rethyl-2-/oó-1-1estidinsuf/oncvé kyseliny

Odsyraněním chránících skupin z draselné soli (3S-(3alla/Z/,4bθ/a))43-((2--amioi-4-yhiazolyl/( (2-/lθOtnylθltУhoty/-2-oiθ/tioDt))imioi)acθУtl)amioi)-2-meУlhft44-o_Xo-1 -azetidinsulfonové kyseliny (viz příklad. 159) za pouuiyí kyseliny a anisolu st získá sloučenina uvtdtná v názvu, rozkládaaící st při teplotě nad 250 °C.

Příklad 161

Draselná sůl /S/-3-)))/2d 6-dichlor-4-pyridinyl/thio)acetyl)arnioo1---oxo-1-aze tidinsuioonové kyseliny

Acyyací tetrabuyyammoniové soli (StJ-amino-^-oxool/azetidinsulfonové kyseliny (viz příklad 6A) 4-oltrofaotleзtθeem (/2,6-dichlir-4-ptridiotl/thio) octové kyseliny ..a. následujícím působením perl]Luorbutaosulfooátu draselného se získá sloučenina uvedená v názvu, o teplotě tání 212 až 214 °C.

Příklad 162

Draselná sůl (3S/R*/(-34 ))(14-εmino-2,3-d,iooo-1-piperazioyl/-arbinyl)amino)lenylacetyl)amino)-4-me/hyl-2-ooo-1 -azet^:^cin^!^uio^r^c^vé kyseliny

Draselná sůl lenylmetthy^teru (3S/R*/(o1)^-(((2-(/4-methУ.-2-oxoo1/-uSfo-3-azzθi<iinyl/gmino)-2-oxo-1 -Ιθου^ι^Ι)amino)karbony)-2,3-diixo-1-pipθraz0ny0kkrbamю)vé kyseliny (viz příklad 148) st hydrogenujt plynným vodíkem za pouuití 10% paladia na uhlí jako katalyzátoru. Získá st sloučenina uvedená v názvu, tající za rozkladu při 165 °C.

Příklad 163

Sodná sůl (3S/Z/)73-((/2-amino--44thiazolyl/) (/1-aarooxy-1-methylethoxy/imino)aoetyl)mino)-2-axo-1-azetidinsuioonové kyseliny )1:2^)

Z /etrbbuУyaamoniivé soli (3S/Z/)-3-((/2-aminoo--Уhiazoiyt)))2-/diferylmeУtixyУ-1,1-dimθУktl-2-oxoeУho5q₍rtiminoiaaeУyl)amino)-2-oxoi1-azeУidinsulf onové kyseliny (viz příklad 28) se za pouuiyí /rlfSoorocУové kyseliny a anisolu odšyěpí chránící skupiny· Po · konverzi působením vodného hydroxidu sodného na dvijsidoiu sůl a po vyčištění ctrimaa/irralí na adsorbentu HP-20 se získá sloučenina uvedená v názvu, tající za rozkladu při

185 °C.

Příklady 164 až 167

Pracuje se analogickém'způsobem jako v příkladu 11 s tím, žt st -afla-(ttydio>y(leonylmθthixy/losliotl)mθthoxy)imino)o4-thiazilictavé příslušná kyselina uvedená vt sloupci I následující tabulky· Získají vt sloupci II této tabulky·

Příklad Číslo

I

Výchozí láyka

II .Produkt namísto /Z/-2-aminokyseliny použije vždy se produkty uvedené

164 2,6-dimtthnixybenzoivá kyselina draselná sůl /S/-3-(22-diθ/tioyybenzoyl7amitající

165 /Z/-2-aminooaala-((4-/dlti]yilmθttiχy/-4-ooibuSoJoУOmino)o--thiazoloct^ová · kyselina oo)-2-iχi-1-azθtidiosulionové kyseliny, za rozkladu při 180 °C draselná sůl (3S/Z/)-2-((/2-)mioi-4-ttiazi^1/1 (4-difenylme/hixy/-4-ixibu/oxy)imioo)acβtyl)amino)-2-ixo-1-azθУidinsulionové kyseliny, tající za rozkladu při 125 až 130 °C

IX

Produkt

Příklad Čslo

I Výchozí látka

166	2-( (✓fotylmeth(>эyr/karbsotl)aiios)* iittyl)btnzoové tyaelioa	dyaseloá sŮ /S/-2-sn>-3-((24(((/fo^yLintttsχt/kaybsnt1) amino )me thrl) benzoyl) amino)-1 “t·· ti· dintulfonové tyselioy, tající ca rozkladu při 234,5 ^OC
167	alfa-( ((5-tydroэyp2-/44fsxntL- 1 •pi· per aziofl/pyrido (2,3-d) pyrimidio•6-yy) kaybony1) ) benzenoctsvá kyselioa	drasel^ sŮL /3S/-3-(((((5ttydysχy-2-/44 “f oriyt-1 -piperazioyl/pyrido ( 2,3-d) pyrimidin46>р1 ) karboo^X) amino) feoylacetyl) aminoAZ“ -sxo-14azttidlnвšlforiové kyselioy, tající za rozkladu při 265 až 270 °C

Př i k 1 td 168 (braio )-340iinoo4-etly).-24oxo-14azetid:Ui8ulfonová tyselioa

A) terc.butoxykarboiyX-N.iMthhoy-teta-threoethylserOnOTid

1,33 g threo-D,lL4btaae;tJh)13triou at rozpustí v 10 nl 2N hydroxidu draselného a 5 «1 ttrc.butanolu.' Po, pMdáoí 2,46 g di-tarc.UAtylpyrokirbooátu se vzniklá dvoufázová směs 4 hodiofmíchá při teplo té istnooti, pak se k oí přidá 1^25 g O-mittylhydysxylιnsniumchloridu á hodnota - pH ¹ se . ' XN tysslimou chlorovodíkovou upraví oa 4. Přidá sa 1,92 g 1-sttyl43-(Зd(Llietlyanioopyopyl)kaybodiiiid-hydroc^й.oyidu- a pH se zoovu upraví oa hodnotu 4. Po · Isdoohodinovém míchAií se reakční směs oazytí chloridem sodoiýn a extrahuje s· Čtyřikrát vždy 50 ml ethylacetátu· Etltylacetátové extrakty. s· spojí a vysuší se síranou hořečoalýn· Po odptfení rozpouštědla v· vakuu se získá 1 g slouCe^O) uvedeoá v oásvu·

B) terc.buto)qгkaybonyl-O-iethal8ulfonyl-N-methoχt-btta-threopropiontnid

10,5 g terc·butoχtkarboryl-Nmithoo;ytbbtaatta'eoethylserOnÉnidu se rozppští v 65 nl pyridiou a při teplotš 0 °C se přikape 4,65 ml iotthaoušfosytchloridu· Po třřílrodXnóvém míchifaí při teplotě místnosti se reakční směs vylije do siísí 200 g ledu a 300 ml XN kyšelioy chlorovodíkové· Hodnota pH se koncentrovanou tyselioou chlorovodíkovou up^i^^^:í oa 4 a . směs se extrahuje třikrát vždy 85 ml ethylacetátu· Spojeoé'extrakty se vysuší sírioiem hořeCoatým a zahnutí se ve vakuu· Zbytek se rozmíchá s tetrahormiethiMiem . a - roztok se zoovu odpatř. Po rozmíchání s eterem a ^β^ά^Ιοί filtraci se získá 6,9 g tlouCtnioy uvedeoé v oázvu.

C) (tyan8)43-eerc.šuSotykerbsoylaiinos4-ettyl-1-iettosςρ·2-azetidinon

4,15 g bezvodého ЦгИСИагш draselného a 125 ml suchého acetoou se uvede k varu pod ' zpětoým chladl čem a k směsi se přidá 3,4 g ttУC.luASolyfkaybsnyl-0-i·thш’18ulfsnyl-N-i·thoχt4btta-thrθOpyyopSonmLdu ve 25 ml acetoou. Po 1 hodioě se reakCní směs ochladí a zfiltruje se, filtrát se zahuutí ve vakuu a olejovitý zbytek ' se rozmíchá s- hexaoe^m· Získá se 2,2 g sIouč^Lo) - uvedeoé v oázvu. .

D) (tyant)-3-eyrc.šuSopykaybonylaiinoo444etyt-2-azttidinon

Do 170 ml kapaloého amoniaku se pod teplotě 478 °C voisou 3 - g (traoz)434

-teyc·butoχtkarborytιaninos444etψt-1-iiehtsyt42aaetLdinonu_l k гаШ se během 5 minut sa míclhé oí přidá v pěti dávkách 1,68 g . sodíku a v mícháoí se pokračuje Ještě 30 minut. K eměsi se pek až do vymizení modrého zbarvení pomalu přidává chlorid amorný, oačež ae amniak pod duzíta· odpaří a pevoý zbytek se extrahuje dvakrát vždy . 100 ml ttttlacetétu· Po odpaření respc^těMa a následujícím vysušení ve vakuu se získá 2,7 g sloučeniny uvedené v názvu.

E) -etrabutytmljoiooá sůl (tгame)-3-ercc.Uujoyykarbooyltminoj4-eehlУ-2-oooj11ateeidinsullonové kyseliny míchání při teplotě místnosti se reakoxid sírový. Do baňky, která se umiítí e (trian3)-3-trrc .butoyktгrjonylmloj15 minutách vznikne čirý roztok, ktorý

K 2 ml - absolutního pyridinu ve 20 ml suchého dlcllorre-ltnu se přidá 3,7 ml trmethyleilylseulf joylclljridu v 5 ml suchého dicllorrt-hto^u. Přidávání se provádí pod dusíkem při teplotě -30 °C a trvá 10 minut. Po třCcetrIi0uujovér ční' baňka evakuuje, čímž se získá komplex pyridin do alejové lázně předeHřáté ne 90 °C, se přidá 2,67 -4-etlyl-2-tzetidinc)ou a 20 ml suchého pyridinu. Po ae vylije do 200 ml 1M roztoku rooohhdrrgenni>jeljrečoanu draselného. Po přidání 27 e - nonohydrogenloslorečnanu draselného a 100 ml vody se získá čirý roztok, který se extrahuje dvakrát vždy 60 ml ethylacetátu. K vodné vrstvě se přidá tetrabuУytmjoiur-hlddгgenouUflt, vodná směs se extrahuje třikrát vždy 100 -ml di^c^h^í^om^etU^^i^i^.^.a spojené oreanické vrstvy se vysuší símeem horečnatým. Po zahuštění ve vakuu se získá 6,9 e sloučeniny uvedené v názvu.

F) (trtne)-3-amloj-4-etlyl-2-jχj-1-tzetid:Lo.sul0onjvé kyselina

9,75 e -etabbutytmюoiooé soli (trtos)-3-erгc .Uutoxykβbbonylβrioo-4-ttlyl-2-jχj-1-tzetidOnsulfonc>vé ve 40 ml 98% kyseliny mravenčí se 3 hodiny míchá při teplotě iDÍetnoosi, pak se při^dá 60 ml dicHormethanu a směs se cca 16 hodin ochladí. Vyloučená sraženina se odflltruje a vysuší se ve vakuu. Získá se 0,85 e sloučeniny uvedené v názvu, tající za rozkladu při 185 °C.

Příklad 169

Dvo jdraselná sůl /trans, Z/-3-((/2-amino-4 - thi azooyl/ (/1 -karbony-1 -ae -lyle.thjχy/ir ino ) ace tyl) aminno^-e thyl-2-oxo-1 -azetidinsulfonové kyseliny

A) Dvoodraselná sůl /tanss,Z/s,-(((/t-rи0no44-lhazjoУyl/1/1-dinynylIIllthoxyarb^rj'myl-1-retlyle-loxy/irino)tcetyl)amino)-4-t tlyl-2-jχo-1-tzttidinsul0onc)oé kyseliny

0,55 e (trtn8)sЗ-mho-4-etlyl-2-jχo-1-tzetidin8ulfonjoé ^seliny a 335 me trieUyrliminu se rozpustí v 50 ml suchého dimethylformamidu a k roztoku se za míchání při teplotě' 0 °C přidá nejprve 450 me lydr02Qrbenoojriazolu a pak 0,69 e dlcykljlexylkaгbodiiridu. Zhruba po šestnácilhddOnovér míchání při teplotě 0 °C se baňka evakuuje a - k pevnému zbytku se přidá 25 ml suchého acetonu. Směs se zliltruje a k liltrátu ee přidá 25 ml suchého acetonu. Směs se zliltruje a k liltrátu se přidá nejprve 0,94 e o®rllujгbutansulljoátu draselného a pak 100 ml etheru. Po jednohodinovém stání při teplotě 0 °C se pevný produkt oddlltruje, promyje se etherem a vysuší se ve vakuu. Získá 3e 1,58 e sloučeniny uvedené v názvu.

B) Dvodraselná sůl /tríms,Z/-3-( (/2-amino-j-thlatzOyl/(/1-kabboэy-1-retlylethoχy/irioo)tce-yl)amioo)-4-e-lyl-2-oχj-1-tzt-id0nзulfonc)vé kyseliny

K suspenzi, 1 ,31 e dvojc^selná salt /trans ,Z/-S-((/2tariOj-4-tliazjlyl/)/·1-dleonylretljxykiMiboiny“ 1 -rrt]hylethoxy/irino) acetyl) amino) -4-ethyl^-oxo-1 -aze tidinsull ono vé kyseliny v 10 m anisolu se při teplotě -15 °C přidá během 10 minut 5 ml kyseliny trifuuoroctové. Po dvouhodinovém míchání při teplotě -10 °C se získá čirý roztok, k němuž se při teplotě -30 °C přidá 80 ml suchého etheru. Vyloučená sraženina se oddlltruje, rozmíchá se s 5 ml vody, hodnota pH se při teplotě -30 °C přidá 80 ml suchého etheru. Vyloučená sraženina se odfiltruje, rozmíchá se s 5 ml vody, hodnota pH se při teplotě 0 °C nastaví IN hydroxidem draselným na 5,5 a směs se ^^^lt^i^uje k odstranění nezře aeovaného výchozího Filtrát se chromátagriHuje na adsorbentu HP-20 za pouuití vody jako tlučnílo Činidla. LyGollizací so

Příklad 170

Draselná sůl (3S/Z/)-((/--mi.no-4-thazooly//(/0-hydoot-4-oOfobutoxy/i^iino)acetyLaιminf)-2-oxool-azetidinsulfonové kyseliny

Odstraněním chránící skupiny z draselné soli (3S/Z/)-3-((/2-aíino--4Lh0azulyt/((4-/difenyLíetOoxy/-4-oxQbυtoxy)imino)acttyl)amino)-2-oxo-1-azetidinsuffonové kyseliny (viz příklad 165) za pouužtí trfLtuorocOoté kyseliny a anitдlt se získá sloučenina uvedená v názvu, tající nad 200 °C.

Příklad 171 /š/-3-((--/íninoíttOyL/btnuoyl)aíino)-2-oxo-1-auetidinauffonotá kyselina ve formě vnitřní soli

OOstraněním chránící skupiny z draselné soli /š/-2-oxэ-3-((2-(((/fenylíetOoχy/karbonyl)aíino)mttot)benzo)χУaaini)-1-aautidinsuffonové kyseliny za pouští plynného vodíku, paladia na uhlí a kyseliny chlorovodíkové, se získá sloučenina uvedená v názvu, o teplotě tání 162 až 165 °C.

Příklad 172

Draselná sůl ^/-3-(((2-/4-^1^^1-piperazinyl/-5 Oydroxytitidj(2,3--jpitrmidjni--yt)karbonyy)amino)-2-oxú-1-aze ^Гиз^Ого^ kyseliny

Tetrabutylmoniové sůl (š)-3-aíino-2-oxoo1-azetidintuffonoté kyseliny (viz příklad 6A) se nechá reagovat s 2-/4-ffríyt-1-iiierauiiyl/-5-hydroxy-6-(/4-nltofninoxy/karbfntl)itridf^^-td^yrimidinem a pak se na produkt působí iβřfltorbttanlttffonáteí draseným v acetonu. Získá se sloučenina uvedená v názvu, tající za rozkladu při 290 °C.

Příklad 173

DvvOdraselná sůl /3š-trant/-aff--((/meβ0УL-2-fOXQ- 1-suffo-3-azeijdity/aímino)karboiyl)benzenoctové kyseliny (3S-trant)-3-aíino-4-íetiht-2-oxoo1-azetijintuLfonová kyselina (viz příklad 139) se nechá reagovat s aLfa-kkrrOoxyl)benztiacttylchlorjteí a na výsledný produkt se působí triethylaminem a iθrfluorbutanLtulfonáeeí draselrým. Získá se sloučenina uvedená v názvu, tající za rozkladu při 147 °C.

Píka al 74 .

Oš-trans )-3-*amnif-4-ytlLfonytL2-ofOo1--zzeijintulfonfté kyselina

A) alfa-(errc.butotkarrOinylaíino)-btta-cykLlohexyl-beaaolyjdг□]y-threo-propionotá kyselina g Beta-cykloOexyl-aLfa-ííiro-betй-Oyjrfxy-tOrto-iroiioifvé tyseliny se suspenduje ve 150 ml acetorlitriLt a 70 ml vody. Přidá se 17,8 g a směs se za míchání zahřeje na 60 °C. Při této teplotě přejde směs na čirý roztok, k němuž se přidé ·21,0 g di-terc.buty-ityookarbonátu a v míchání při teplotě 60 °C se pokračuje ještě 1,5 hodiny. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a k zbytku se přidá 50 ml vody. Vodná vrstva se 3N kyselinou chlorovodíkovou okyselí ·na p- 2 a extrahuje se tt,hylacttátβí. Organická vrstva se o^d^í^ělí, vysuší se síranem sodným a odpaří se k suchu. Zbbývajcí krystalický mat^e^iál se ос^^г^п a promyje se petroletl-ienem. Získá se 20,4 g sloučeniny uvedené v názvu, tající při 113 až 115 °C

3) aLfaι-ttθrc. butotk'’aarfitylímino)-eeaa-tk'k0onetLΊ-bc-o-hj'drot-N-^τ~íetoxy-·'thefOprfip0inmid *>

20.2 g ι1'Γι-( terč .butooykarC/nyll1mno)-beta-cykloheзol-C¢ta-hlfrool-threo-prop/onová kyseliny a 7,6 g O-mothllLhУlfoзolгaoino]hrldoohloridu se suspenduje ve 250 ol vody a 175 ol ttrc.bstlo/Γs. Hodnota pH smOsi se uhličianeo draseným upraví na 4, přidá se 16,4 g 1-tt^ψlLsЗ-(Зfdmeetllllolin/propyl)karb/filoifs a reakčoí směs se 1,5 hodiny míchá za udržování pH 4. terč.butanol se odpcaří ve vakuu, zbylý vodoý roztok se oasytí cHo^dem sodným a eotrahuje se dvakrát vždy 100 ol ethylacetátu. Organické vrstvy se spojí a po vysušení síraeeo sodným se odp^ařl k suchu. Kyytalický zbytek se /dfiltrujt a promyje se petrOLtthereo, čímž se získá 18,6 g sl učenioy uvedené v názvu, tající při 125 až 127 °C.

C) elfe-(esrc.butoxyksrtonylaiaino)-beta-cyklohe:yyl-eeta-mmethaiS3ulfoyflo:yf)-N-methoxy-Un*eo-propioMmid

18.5 g alfa-( terc.b/toзt^,aacOolyloin/)-bea--lkk/lhoxylceel-llddooxy-N-oetlox0lthrt/-pr/pionaoidu se za míchání rozpustí ve 100 ol suchého pyridiou, roztok se za míchání ochladí oa °C a přikape se k něou 9,Э g oethаansιSfonylchltridu. Po jtdo/h/din/vá reakci při teplotě 0 °C se přidá dalších S,³ g oethannuSjřonyУchl/rifu a v míchání se pokračuje ještě další hodinu. ReakCní roztok se vyUje do S00 ol vody s ledeo, přidá se 200 ml ethylaietátu a hodnota pH se zředěnou kyselinou sírovou upraví oa S. O*gtanieká vrstva se oddUí, vysuší se síranem sodným a rozpouštědlo se od páří ve vakuu. Pevný zbytek se za pouští pet^let-heru odfiltruje, číož se získá 19,0 g sloučeniny uvedené v názvu, tající gři 150 už 152 °C.

D) ( íS-trans)-}-— ttrc.bu/oykаrC/:>oylloin/)-4-Clkl/ltoyl-1-oe th/:)0ll2-azetifin/o

18,7 g alfa-terrc .but0lkαabOoryгlmin/)-btta-cýklohtoll-btta-(otthαosslfooll/0l)-N-oethooy-threoApr/pionαoidu se rozpustí v 500 ml suchého acetonu, přidá se 9,8 g uhličitanu draselného a suspenze se za míchání 5 hodin zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Nerozpustný anorganický oaaeeiál se odfiltrujt, rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a oLejovitý zbytek se rozpětí ve S0 Ol ethylacetátu. Po přidání petr/lttltru se vysráží sloučenina uvedená v názvu, která se /dfiltrsjt. Získá se 12,9 g žádaného produktu, tajícího při 110 až 112 °C.

E) (SS-traos)-S-(errc.UutolylrrOonllíOio/)-4-Clkl/heэol-2-lzetifin/o

Do 50 ol kapalného amoniaku se za míchání vnese 1 g (³--trlOs)-³-(terc.Uu0oзlkaιrC/nylaoino)-4-Clklohe:oll-1-oethoJ0l2-azetifinons běheo 5 minut se v 5 až 6 dávkách přidá 0,154 g sodíku. Po této době se přidá dalších 0,025 g sodíku a v míchání se pokračuje 5 minut. Po přidání 0,89 g οΙ^^^ мотоё^ se amooiak odpaří a zbytek se eotrahuje teplým ttlllаcetáteo. Organický eotrakt se odpálí k suchu a zbylé krystaly se za pouuití p^^tr^^letheru odstru jí. Získá ·se 0,5 g sloučeniny uvedené v oázvu, tající při 1S0 až 1S2 °C.

F) tyridioiová sŮL (SS-trlns)-3-((trrc.Su/olkaar/ooylaoio/)-4-ilkl/he}ol-2-oxo/11azztifiosulf/o/vé kyseliny

5.5 g (3S-trlns)-3-(ttrč..bu/ooyklrb/10l1amino))-4-cyktohlíeyll2-azetifin/ns se rozpustí ve 20 Ol oetthlenchlorifu a 80 ol dioe thylf omnoHu. Po přidání 60 oool koinolexu pyridio- oxid sírový se výsledný roztok 6 hodin míchá při teplotě oíítnoosi. Po odpaření ve vakuu se získá 113 g sloučeniny uvedené v názvu, ve foroě oleje.

G) Tetrabutyltooniová sůl (JS-traos^j-Urrc. b/tolyanr0nnyla□io/)-4-Clkl/ltoll-2-/o/-1-

-lzttldnn8ul0onc)vé kyseliny ·

113 g pyrifioi/vá soli (SS-traos)-³-( ttrc.buto2lk:arC/ollloino)-4-clkl/le:>olL-2-/x/-1-lzttid0nsuiOontvá kyseliny se rozpuutí ve 250 ol vody. Za míchání se přidá 9,0 g tetrabutylεoonium--hldroeeouSfátu a hodnota pH se 1N hydroxidem draseliým upraví na 6,5. Vodný roztok se extrahuje dvakrát vždy 200 ol oet^hlenchlorifu. Organické podíly se vysuší síranem sodným, zfiltrují se a rozpouštědlo se /dffestlujt, čímž se získá 8 g sloučeniny uvedené v názvu, tající při 1S5 až 1S8 °C.

H) (3S-traos)-Sτamino-4-cykl/hexyl-2-/χo-1-lzttidinsuiOon/vá kyselina

3,8 g tet rabu tylamoniové soli (3S-trans)-3-(terc .butoxy karbonylami.no )-4-cykloheiQrl-2-oxo-1-aaetidinsulfonové kyseliny st 3 hodiny míchá ve 20 a. kyseliny mravenčí, načeš st přidá 20 ml metthrlencChoridu. Vysrážená sloučenina uvedená v názvu st odfiltruje. Získá st 1,0 ^g žádaného proctaktu o te^plotě ^tání 2I⁷ až 219 °^C*

Příklad 175

Draselná sů (3S-(3alla/Z/,4reta) )-3-((/2-)miot-4-ttiaztlyl//eethooyiaiot/acetyl))mioo0-4-eykltheэχ₎rl-2-oxt-1-lzttidinsulfonové kyseliny

0,25 g (3S-trans)-3-aaino-4-cyklohe7oУ.-2-oxt-1-azttidinsulfonové kyseliny se rozpustí ve 30 ml suchého di-methylOm amidu a 0,12 g trtetly<aaainu. Jakmile směs přejde za míchání na čirý roztok, přidá se 0,2 g (Z)-2-ιmint-alfa-(atthoxyiaino)-4-thiazoloctové kyseliny, 0,16 g hydroxylrtzoOriazolu a 0,42 g fieyklfteχllklrrodiiaifb. Reakční směs se 48 hodin míchá při teplotě místnoosi, pak se vyloučená močovina oddiltruje a rozpouštědlo se odprfí ve vakuu. Zbytek se rozpustí v 10 ml acetonu a k roztoku se přidá 0,41 g perlluorrutansullonátu draselného. Po přidání 50 ml etheru se - vysráží sloučenina uvedená v názvu, která se oddiltruje a podrobí se ehroI^alofraali na sloupci adsorbentu HP-20 za po^žií směsi vody a acetonu (9:1) jako elučního činidla. Získá se (po IioííIízicí) 0,36 g produktu o teplotě tání 200 až 205 °C.

Příklad 176

Dvojdraselná'směs (3S-(3alfa/Z/,4beta)-з--/(/l-amOf-4--thiatolyl/(/1-k6fXoxy-1-eetlylethtol/iaino)aacttl)a!nino)-4-cyklohβtχrl-2-txo-1-lZttiflnsul0ontvé kyseliny

A) Draselná sůl (3S-(Зalla/Z/,4reta))-3-((/2-aaino-4-thiazolll/(/d-dt¢lnalettOooyУarronУ·^· -1 -metlwlttho:ιχy/iaino) ace í^(^1 )amino)-4-cyklohetyl-2-oxo-1 -azetddOnsuloonové kyseliny

0,2 g (3S-·trlOs)-3-aaiоt-4-cykltheol-2-oxt-1-azttidOnsulfontvé kyseliny (viz pří.klad 175) se rozpuusí ve 30 ml fimettyllmidu a 0,09 g trtehy:amiоu (za Přidá se 0,30 g /Z/-2lamiоt-alfl-(/1fdtOθnylettfoэlrkarbtlо^rl-1-aet(hl.θthotχrУimlnо)-4-thilZtloettvé kyseliny a 0,33 g fielklthtχylkarbtdiiaifu_l a v míchí^i^d) při teplotě místnosti se pokračuje ještě 12 hodin. Vysrážená moocorina se oddlltiuje a matečný louh se odpaří k suchu* Olejovitý zbytek se rozpučí v 5 ml acetonu, k roztoku se přidá 0,3 g perliuorbutaosulfonátu draselného a směs se za míchání vylije do 100 ml etheru. Vysráží se draselná sů (3S-(3alla/Z/ ,4Xe ea a )-3-( (/2-laiоoo4-thiaztlll/- (/ d-liOenmlat to o ^karbo^y-1 -me t^le tho o/imino) acetyl)miоo)-4-cyklthtxyl-2-txt-1-lzttfd0nsulfоntvé ky8βtiоl,.^kttrá se tdfiltrbje· Výtěžek činí 0,61 g.

B) Dvojdraselná sůl (3S-(3alla/Z/,4retl))-3-(//2-amint-4-ttiaztlll//11-larXooy-1-oethletttэχy/iaiot) ace eyy) amioo) -4-clklttθJol.-2-tχo-1 -aze tidOnsuloonové kyseliny

0,61 g draselné sooi (3S-(3alla/Z/_l4retl))-3-(//2-βaint-4-ttilZtlll//11fdlfolylaettcxykarbofnll1-aetttllthtfol/minо)aletyl)aninо)-4-cyklohteχl-2-oxo-1-lZttidOn8ulfоnové kyselin^y se s^penduje v 6 ml ιπΙ^Ι^ suspenze se ochladí na -Ί5 °^C e za míchání se ^k oí přikape 5 ml trlfbfoooc0ové kysseioy. Shora uvedená teplota se udržuje ještě 1 hodinu, načež se sn^o?.í na -30 °C a к směsi se př^á zhruta ¹⁰⁰ ml suchého e^eru takovou aby teplota oepřestoupla -I⁰ °C. VysráOná složenina se od^ltruje a ctaroamta^afuje se na pr^yskkyici HP-20 za pohltí směsi vody a acetonu (9:1) jako elučního činidla. Získá se ^0,3 ^g složeniny uv^eO v názvu ^(po ^o^lizaci.^ tej^í za rozkladu při ¹¹⁰ a^{ž 120} °C.

Příklad 177

Draselná sůl (3S-/3alfa,4rθtιa')-4-Clklthteol-3--((((3-(/2-furaoylaetltУLen/laino0-3-fOf-1 - iaidaюtldfnol) karbooy1) amino) leoylace eyl) amioo )-2-oxo-1 -azetidOnsuloonové kyseliny

0,1 g (JS-trlnt)-3-мiot-4-clkltteol.-2-tot-1-azetidOnsulfonové kyseliny (via příklad 17'5' se za -Odhání rozpussí ve-.3měsi 30 ml suchého dimettylforяamifb. a 0,05 g trietiylaminu. Přidá st 3,14 g ((((/2-lbronylaeettlleOalllno)-2-oxo-1-iaidlZolidioyl)lab1f)oy1)am.oo) leoylocoove . kyssliny, 0,06 g hl<ⁱf‘ooOfЬrnootrilZolbL a 0,17 g dieyklot·:o^ylkarrodiiaidu, vý

4¹ 05 sledný roztok se 5 dni míchá při teplotě místnosti, načež se rozpouštědlo odpaří .. vakuu. Odparek se rozpustí v 10 ml acetonu a vysrážené močovina se odfiltruje. Matečný louh se ozmíchá S 0,15 g perfluorbutansulfonétu draselného a zředí se 50 ml etheru. Sraženina se odfiltruje a chromatografuje se na pryskyřici HP-20 za použití vody e acetonu i? : 1) jako elučního činidla. Po lyofilizaci se získá 0,14 g produktu tajícího za rozkladu při 195 až 200 °C.

P.ř í k 1 a d 179

Drase^ln^á sůl (3S-⁽3al^fa/R*/^,4beta⁾⁾-⁴-c^yklo^hexy^l-3-⁽⁽3-^/4-e^thyl-^2,3-^dioxo-l-^piper&ziny^l/'-1,3-dioxo-2-fenylpropyl)amino)-2-axo-1-azetidinsulfonové kyseliny

0,1 g (3S-trans)-3-emino-4-cyklohexyl-2-oxO'1-ezetidinsulfonové kyseliny (viz příklad 175) se rozpustí za míchání ve 30 ml dimethylformamidu a 0,5 g triethylaminu, přidá se /R/-elfe-((/⁴-ethyl-2,3-dioxo-1-ρiρereeinyl/karbonyl)emino)benzenoctová kyselina, 0,06 g hydroxybenzotriazolu a 0,17 g dicyklohexylkarbodiin^idu, a reakční směs se cca 16 hodin míchá při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se oddestiluje ve vakuu a olejovitý zbytek se rozpustí v 10 ml acetonu. Vysrážené močovina se odfiltruje, matečný louh se rozmíchá s 0,15 g perfluorbutansulfonátu draselného a zředí se 50 ml etheru. Sraženina se odfiltruje a chromatografuje činidla. Po

160 °C.

se na pryskyřici HP-20 za použití směsi vody a acetonu (9:1) jako elučního lyofilizaci se získá 0,15 g sloučeniny uvedené v názvu, o teplotě tání 175 až

Příkla d 179

Draselná sůl /trans ,Z/-3-((/2-ami..o-4- thiazolyl//:nethox7i.roino/acetyl)ainino)-4-ethyl.-2-oxo-1-azetidinsulfonové kyseliny

Pracuje se analogickým způsobem jako v části λ) v příkladu 169 s tím rozdílem, že se (Z)-2-eminoo-efae(methoJχrimino)-⁴-thiezoloctová kyselina použije jako výchozí materiál namísto /Z/-2-emino-elfe-(/1-difenylmethoxykerbonyl-1-methylethoxy/imino)~4-thiezoloctové kyseliny. Získá se sloučenina uvedená v názvu, tající za rozkladu při 190 °C.

Příklad 180 (—)—(trans)-3-amino-2-oxo-4-fenyl-1-azetidinsulfonová kyselina

4) (-)-(trans)-2-oxo-4-fenyl-1-azetidin-terč.butyldifenylsilan

Roztok 20,56 g terc.butylchlordifenylsilanu ve 45 ml dimethylformamidu se pod argonem ochladí na 0 °C a přidá se k němu nejprve 10,4 ml triethylaminu a pak (-)-2-oxo-4-fenyl-1-azetidin. Po několikahodinové reakci při teplotě 0 ⁰C se k směsi přidá další 1 ml triethylaminu a 2,11 g terc.butylchlordifenylsilanu, reakční směs se 65 hodin míchá při teplotě 5 a o a °C, načež.se vylije do 300 ml vody s ledem a extrahuje se třikrát vždy 125 ml směsi etheru ethylacetátu (3: 1). Organické extrakty se promyjí třikrát vždy 50 ml fosfátového pufru pH 4,5, pak 50 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, dvakrát vždy 50 ml vody nakonec nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným, zfiltrují se a zahustí ve vakuu. Pevný zbytek se promyje hexanem a vysuší se ve vysokém vakuu, čímž se získá 15 g sloučeniny uvedené v názvu, ve formě pevné látky.

B) (-)-(trans)-3-azido-2-oxo-4-fenyl-1-azetidin-terč.butyldifenylsilan

Baňka o objemu 50 ml, opatřená mechanickým míchadlem, uváděčkou plynu a přikapací nálevkou, se pod argonem vysuší nad plamenem, předloží se do ní 0,65 ml 1,6M hexanového roztoku n-butyllithia, který ‘ se ochladí na -40 °C a rozpustí se ve 2 ml tetrahydrofuranu. Po přicapání 0 ,16 ml diisopropylaminu se směs 30 minut míchá za chlazení na -78 °C, načež se k ní během asi 5 minut, přikape roztok (-)-(trans)-2-oxo-4-fenyl-1-azetidin-terc.butýldifenylsilanu (400 mg) v 1,5 ml tetrahydrofuranu. Po dalším dvacetiminutovém míchání se k roztoku přidá 204 mg p-toluensulfonylakidu v 0,5 ml tetrahydrofuranu, výsledná směs se 10 minut míchá při -78 ⁰С> načež se k ní přikape 0,4 ml chlortrimethylsilanu. Po dalším desetimiautovém míchání se chladicí lázeň odstraní, reakční směs se 2,5 hodiny míchá při teplotě místnosti, pak se k ní ta chlazení na 0 °C přidá nejprve 20 ml ethylacetátu a potom 8 ml fosfátového pufru o pH 4,5. Organická vrstva se promyje dvakrát vždy 8 ml pufru; třikrát vždy 10 ml 5% rozteku hydrogenuhličitanu sodného a 1d ml nasyceného roztoku chloridu sodného, a vysuší se síranem sodným. Po filtraci a zahuštění organické fáze ve vakuu se získá 500 mg olejovitého zbytku, který perkolací s 5% ethylucetátem v hexanu poskytne 253 mg sloučeniny uvedené v názvu.

C) (-) — ,—J—azi'uo — 2—oxo—4—fei^^^^^—1-azetidin ^Roz^tok 17 ^g surové^ho ⁽-⁾-⁽trans-²-azido-2-oxo~44^-enyl-1-azetidin-terc.^bu^tyl^di^fen^ylsilanu »e 240 ml methanolu se ochladí na 0 °C a při této teplotě se k němu přikape 35 ml koncent mv-uič kyseliny chlorovodíkové. Chladicí lázeň se odstraní, reakční směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti, pak se znovu ochladí na 0 °C a až do neutrální reakce se k ní přidává nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného. Výsledná směs sa extrahuje jednou 300 ml a čtyřikrát vždy 100 ml ethylacetátu, organické extrakty se promyjí nejprve 3měsí stejných dílů p% roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 50% roztoku chloridu sodného, a pak nasyceným roztokem chloridu sodného, a nakonec se vysuší síranem sodným. Filtrací a zahuštěním ve vakuu se získá 15 g těKkého oleje, který chromatografií na 100 g silikagelu za použití 20¾ ethylacetátu v hexanu jako elučního činidla poskytne 460 mg sloučeniny uvedené v názvu.

D) Tetrabutylamoniová sůl(-)-(trans)-3-azido-4-fenyl-1-ateti^dinsulfonooé kyseliny

Roztok 300 m^{g (í})-(trans⁾-3-azⁱdo-2-oxo-4-^fenyl-¹-azetidinu ve 3 ml ^dime^thyl^formam^idu se pod argonem ochladí na 0 °C a přikape se k němu komplex dimethylformamid-oxid sírový (4,78 ml 0,5M roztoku v dimethylformamidu). Chladicí lázeň se odstraní, reakční směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti, načež se vylije do 80 ml 0,5M roztoku dihydrogenfosforečnanu draselného (pH 5,5). Roztok se extrahuje dichlormethanem (extrakt se odloží), přidá se k němu 541 mg tetrabutylamonium-hydrogensulfátu a výsledná směs se extrahuje dichlormethanem. Organické extrakty se promyjí 10% roztokem chloridu sodného a vysuší se síranem sodným. Filtrací a zahuštěním ve vakuu se získá 800 mg olejovitého materiálu obsahujícího zhruba 40 % žádaného produktu, přičemž zbytek je tvořen dimethyleormαшidam. Tato směs se bez dalšího čistění používá v následujícím reakčním stupni.

El (~)-(trans)-3-αmino-4-fenyl-1-azetidinsuleonooá kyselina

Roztok tet.ra^but^ylamonⁱov^é so^ly (^Í)-(trans))3-aшino-4-^-enyll11-αteidinsul^eonooé kyseHny ve 4 ml methanolu se při teplotě místnosti za tlaku 0,1 MPa hydrogenuje v přítomnosti 30 mg oxidu platičitého. Po 15 minutách se reakční systém evakuuje a uvede se do něj čerstvý vodík. Po dalších 4b minutách je reakce ukončena a reakční systém se přefouká dusíkem. Po několika denním stání reakční směsi při teplotě místnosti ve 200 ml směsi dichlormethanu a methanolu (4 : 1) se katalyzátor shlukne, čímž se umožní filtrace. Filtrát se zahustí ve vakuu na objem 18 ml a k odparku se přidá 0,2 ml 97% kyseliny mravenčí. Směs se několik hodin chladí na 5 °C, načež se vyloučený pevný materiál odfiltruje a promyje se dichlormethanem. Po vysušení se získá 150 mg pevné sloučeniny uvedené v názvu.

Analýza: pro C^H^^lg^O^S vypočteno C 44,62 % nalezeno C 43,36 %

H 4,17 %

H 4,31 %

N 11,57 %

N 11,09 % s 13,23 %;

S 13,02 %.

Příklad 181

Draselná sůl /-/-/tran3/-2-oxo-4-fenyl-3-(/fenylacetyl/amino)-1-azetidinsulfonové kyseliny

A) Tetrabutylamoniové sůl /-/“/trans/-2-oxo-4-fenyl-3-(/fenylacetyl/amino)-1-azetidinsulfonové kyseliny

K roztoku 52 mg N-hydroxybenzotriazol-monohydrátu a 46 mg fenyloctové kyseliny v 0,3 ml dimethylformamidu ' se pod argonem při teplotě 0 °C přidá 70 mg pevného dicyklohexylkarbodi imidu. Chladicí lázeň se odstraní a výsledná směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti. Po zředění dalěími 0,3 ml dimethylformamidu se přidá nejprve 75 mg pevné (-)-(trans)-3-anino-2-oxo-4-fenyl-1-azeLidinsulfonové kyseliny (viz příklad 180) a pak se přikape 0,05 ml triethylaminu. Reakční směs se 23 hodiny míchá při teplotě místnosti, pak se zfiltruje a filtrační koláč se promyje dimetiylforraamidem. Filtrát se vnese do 20 ml 0,5M roztoku dihydrogenfosforečnanu draselného (pH 4,5), směs se promyje třikrát vždy 8 ml ethylacetátu (extrakt se odloží) a přidá se k ní 105 mg (0,31 mmol) tetrabutylamonium-hydrogensulfátu. Výsledné směs se extrahuje třikrát vždy,15 ml dichlormethanu, extrakty se promyjí dvakrát vždy 15 ml 10% roztoku chloridu sodného a 10 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, a vysuší se síranem sodným. Po filtraci, zahuštění ve vakuu a záhřevu ve vysokém vakuu na 32 °C se získá 165 mg olejovitího materiálu, obsahující zhruba 40 % žádané sloučeniny a 60 § dime thylformamidu.

B) Draselná sůl /-/-/trans/-2-oxo-4-fenyl-3-(/fenylacetyl/araino)-1-azetldinsulfonov^,é kyseliny

K roztoku tetrabutylamoniové soli /-/-/traos/-2-oxo-4-feoyl-3-(/feoylacetyl/amioo)-1-azetidi’nsulfonové kyseliny v 1,5 ml acetonu se přidá 41 mg (0,121 mmol) perfluorbutansulfonátu draselného. Po zředění 12 ml etheru se získá sklovitý materiál, který po trituraci s etherem poskytne 43 mg pevné látky s obsahem cca 20 % nečistoty obsahující tetrabutylamoniový zbytek. Tato pevná ltáka se rozpustí v 50% vodném acetonu a prolije se sloupcem 1 ml iontoměniče Dowex 50W-X2 (K +). Po se promyje acetonem a hexanem, a vysuší čeniny uvedené v názvu činí o^dpa^ření rozpou^štědla se z^ísk^{á p}evný ^pro^dukt, ^kter^ý se ve vysokém vakuu při teplotě 60 °C. Výtěžek slou15 mg.

Analýza: pro CiyHjjNgO^S.K vypočteno nalezeno

51,23 %

50,44 %

H 3,80

H4,20

N 7,03

N 7,01

8,05 %

7,59%

K 9,81 %;

K 9,40 %.

Příkl d 182

Draselná sůl /-/-/triois,Z/-3’( (/2-amino-4-thiazolyl//metho?xyiinino/acetyl)anino)-2-oxo-4-fenyl-1-azetidinsulfonové kyseliny

K roztoku 52 ng N-hydroxybenzotriazol-hydrátu a 69 mg (Z)-2-aBino-e^afE^-^(n^í»t}^(^:^;yimino)-4-thiazoloctové kyseliny v 0,3 ml dimethylformamidu se při teplotě místnosti pod argonem přidá 70 mg pevného dicyklohexylkarbodiimidu. Výsledná směs se 1 hodinu míchá, načež se k ní ^přidá nejprve ⁷⁵ mg ^pevn^{é (}Í⁾-(^trans⁾-.3-amino-²-oxo-4-^fenyl-¹-aze^tidinsul^fonové k^yselⁱn^y(viz příklad 180), a pak se k ní přikape 0,05 ml triethylaminu. Reakční směs se 23 hodiny míchá při teplotě místnosti, pak se z ní ve vysokém vakuu při teplotě 30 °C odpaří dimethylformamid, zbytek se trituruje s 2 ml acetonu a směs ee zfiltruje. Filtrační koláč se promyje dvakrát vždy 3 ml acetonu a k filtrátu se přidá 86 m>3 perfluorbutansulfonátu draselného. Zředěním 10 ml etheru se vyloučí pryskyřičnatý materiál, který po trituraci, promytí acetonem a hexanema vysušení poskytne 82 mg pevné sloučeniny uvedené v názvu.

Analýza: pro vypočteno C 40,26 % -i 3J6 % N 15,55 % S 14,33 % К 8,,74 %;

nalezeno C 38,60 % -3,9% N 15,,07% S 13,87 % К 7,5 %·

Příklad 183

Draselná sůl /cis-2-uoχc)-7-fθrlnl-3-(feinylccenylaííinu)-1-aletedinsul0onuvé kyseliny

A) N-benzy!iden-2,4^^61110x1^^11 amin

Do 100 ml 1N roztoku hydroxidu sodného se vnese 12,0 g 2,7-diшethoxybenzylaшin-lydгucllurL.eu a směs se extrahuje 125 ml etlnlacetáts· Organická vrstva se vysuší belvudýш síranem sodným a rozpouštědlo se o^i^E^ř^ří, čímž se získá 10,2 g 2,7-diшethoχnbenznlaшinu ve formě oleje. Tento amin se rozpustí ve 150 ml benzenu a k roztoku se přidá 6,47 g benzaldehydu a 0,6 g шoni)OyУrátu p-tulueitulUonuvé kyseliny· Směs se zaseje k varu pod zpětným chladičem opatřeT^m Dean-Starkovým odlučovačem vody a vaří se 2 hodiny, až se z ní oddděí vypočtené шгк^1у1 vody (1,1 ml). Reakční směs se ochladí na teplotu mis tno os i. Při dalším chlazení se z benzenového rul·tuku vyloučí určité možtví sraženin. Benzen se odpaří za sníženého tlaku a k odparku se přidá 60 ml o®^truletleru. Oddlí se ulejuvltá vrstva obsahující větší ^^3^ sraženiny. Směs se lhoшooenizuje přidáním 10 ml benzenu a zbylá sraženina se odlisuje. Odpařením rozpoltědla z filtrátu se získá 14,2 g ulejuvité sloučeniny uvedené v názvu. · »

B) (^-(ci^^-feny!·-1-(2,40^6thoxyneniynl-2-oxou--aaidoazztidin

Ve 25 ml шeehhnenchlorleu se pod dusíkem rozpustí 1,62 g alfa-azidooctové kyseliny a k ruztuks se přidá 3,24 g trielhylшliu a 1,02 g (4,0 mmmo) N-beeilУ.idan-2,7-diшethoχybenzylaшiiu rozpuštěného v 10 ml ιneethnenihlorleu· K směsi se za chlazení v ledu pomalu přidá 3,36 g anhydíoridu trflSoorocUové kyseliny, přičemž se směs tmavě zbarví. Po hodinovém míchání za chlazení v ledu se reakční směs ohřeje na teplotu místnosti a míchá se dalších 15 minut. Výsledný roztok se pomyje 60 ml vody, dvakrát vždy 50 ml 5% roztoku lydroggeiLUllδltanu sdoného a 60 ml IN kyseliny chlorovodíkové. Organická vrstva se vysuší belvudýш síranem sodným a rozpouštědlo se odppřř, čímž se získá 1,72 g surového produtku ve formě tmavéhoprystkyřičiatélo maacelálu. Tento mmteeiál se někooikrát odbarvi aktivním uhlím a výsledná hnědě zbarvená látka se chromat^^i^í^i^i^.je na 40 g silikagelu za pouští směsi stejných dílů patroleHe™ a ethylacetátu jako elučního činidla. Spojené frakce po rychlém intensivním ochlazení v lázni tvořené pevným oxidem uhličitým v acetonu poskytnou krystal, který se používá k naočkování při přeinstalování produktu ze směsi o®^truletleru a ethyl-scstátu. Získá se 817 mg sloučeniny uvedené v názvu, ve formě jelličíuvittcl krystalů tajících při zahřátí na teplotu mstnouti.

C) (-)-(cts)7--einy---uoxu-3-alieualetíeii

737 mg (-)-(cts)7--finyl-(2(7,e-íieelUonbeilnl)“2-uxu-3-azieuazetieiiu se rozpustí .

ve 25 ml acetoxnirilu, roztok se zahřeje pod dusíkem na 80 až 83 °C a během 1 hodiny se k němu přidají roztoky 943 mg persíranu draselného a 570 mg шooiUyУrrugenfofureδnanu draselného vždy ve 25 ml vody. Po skončeném přidávání se reakční směs ještě 7 hodin zahřívá na 80 až 83 °C, pak se ochladí a její pH se přidáním pevného шouiUhndrogeioufurečnanu draselného upraví na hodnotu 6 až 7. Věltšniaaeeouilrils se o<dpeiří za sníženého tlaku a zbylá směs se extrahuje 60 ml chloroformu. Chloroformová vrstva se promuje 60 ml vody, vysuší se belvu)dýш síranem sodným a rozpouštědlo se odppaí. Surový ulejuvitt produkt se chromaaografuje na 40 g tLlikagels za pouští stejrých dílů o®truletleru a ethylacetátu jako elučního činidla. Ze spojených frakcí obsahnuicích žádaný produkt se získá krystalická látka, která po přeinstalování ze směsi oθtruletlers a etlnlacetáts poskytne 267 mg sloučeniny uvedené v názvu.

D) Tetrúbutylaшuniuvá sůl (í)-(cts)7-einy--2-oooзЗ-azedo-1-azeledinsulUinovt kyseliny

162 mg (-)-(cis)-4-fenyl-2-oxo-3-azidoazetidinu se pod dusíkem ochladí na 0 . a za pomoci injekční stříkačky se k němu přikape 3,5 ml cca 0,5M dimethylformamidového roztdku komplexu direthylforrarid-cxid sírový. Výsledný čirý roztok se · 15 minut míchá pří 0 °C, puk se vylije do 50 ml 0,5M roztoku dihydroganfosforečeenu draselného a promyje se třikrát vždy 50 ml meth^l<^i^c^1^1<^i^:idu. K vodnému roztoku se přidá 292 mg tfttřae4-UetyřrmonSur21yfr(0iensuSfátu a smčs se extrahuje šestkrát vždy 50 ml me^1Уench1orifu. Spojené meethlenchloridové vrstvy se vysuší bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří, čímž se získá 272 mg sloučeniny uvedené v názvu, ve formě pryskyřičn^é látky.

E) Draselná sůl /-/-/cil/4Ž-oxo-4-eeyy4з2-(/feyyřccetylřrminž)-1-azetfdensufženovt kyseliny

293 mg tetaabulyřrmoniové soli (4)-(cSs)-2-feyyl-2-oo4зlřZifOo-1-9zetfdensufOenovt kyseliny se rozpustí ve 4 ml ethanolu a hydrogenuje se za tlaku 0,1 MPa v přítomnosti 80 mg oxidu platičitth jako katalyzátoru. Po jednc1Lcdinovér míchání se katalyzátor odfiltruje přes porézní filtr s vrstvou křemeeiny. částečky katalyzát^-u, které fíltem projdou, způsobní černé zbarvení filtrátu. Ethanol se odpaří za sníženého tlaku, zbytek se rozpustí ve 4 ml dirθthlyforramifu, přidá se 81 mg N-)hyidoxχУeneoOriřzol-ronohhУfátu, 78 mg feny!octové kyseliny a 117 mg ficýklchexylkarbcdiirifu, a směs se pod dusíkem zhruba 16 hodin míchá. Výsledná suspenze se odpí^í ve vakuu, zbytek se trituruje s 10 ml acetonu, vzniklá suspenze se zfiltruje pře porézní filtr s vrstvou křemeHny a k hnědě zbarvenénu filtrátu se přidá 193 mg perflsorbstanislfoeátu draselného. Po přidání 20 ml etheru se vyloučí pryskyřičnatý rnaaeerál. Kapalný podíl se oddděí, pryskyřičnatý maacelál se promyje etherem a rozpuutí se v 10 ml mehannlu. Po přidání etheru se vyloučí malé minžství sraženiny. Směs se zfiltruje a k zbarvenému filtrátu se přidá delší ether. Vyloučená sraženina se ždfilersje a po dvojnásobném překrystolování ze směsi etheru a ^ΙΛβηοΙη poskytne 26 mg sloučeniny uvedené v názvu.

Annlyza: pro CjyH^^C^f^N^2SK.2bíg^O vypočteno C 46,99 % H 4,41 % N 6,45 %; nalezeno 0 47,24 % H4.19 % Ji 6,34 %.

Příklad 184

Draselná sůl /cis,Z4з4-((/řmmeo4-2t1hiažoУχlr/methoyyimino/acetyS)rrieo)-2-žXž424feeyl4 414řzetidinsufžonžvé kyseliny

560 mg draselné soli /cis4-looxo-4-feeyl-3-(/feyyřccetylarminž)-1-azetfdessufOenžvé kyseliny (viz příklad 184, část D) se rozpustí v 5 ml ethanolu a za tlaku 0,1 MPa se hydrogenuje v přítomooti 110 mg oxidu platidltého jako katalyzátoru. Po jede;ž1žfinovér míchání se katalyzátor žddflttuje přes porézní filtr s vrstvou křemeeiny. Částečky katalyzátoru, které filmem projdou, způsobní černé zbarvení filtrátu. Ethanol se odp^a^í za sníženého tlaku, zbytek se rozpuutí ve 4 ml dimet1ylforramidu, přidá se 168 mg N-hydroxybenzotriazol-rono^1yldátu, 221 mg (Z)l24řrineoařfř4(retho:χrimine)s4~t,1iřzolžctové kyseliny a 227 mg ficyklohexylkarbofiiridu, a směs se zhruba 16 hodin míchá v dusíkové řtrožféře. Výsledné suspenze se odpaří ve vakuu a zbytek se trituruje s 15 ml acetonu. VzzAklá suspenze se zfiltruje přes porézní filtr s vrstvou kresliny a k fi^át^.· se přidá 372 mg perfluorbutansulfonátu draselného. Po přidání 15 ml etheru s^e vyloučí pryskyřičnátý macrrál. Kapalný pódii, se oddělí, prysk/řidn^ý /aate.!^! se promyje etherem, rozpustí se v 5 ml vody a nanese se na sloupec 150 ml pryskyřice HP-20. Sloupec sc vymývá vodou, přičemž se odebírají frakce o objemu 30 ml. Frakce 16 až 34 se spojí a Lyofilizsjí, čímž se získá 201 mg sloučeniny uvedené v názvu, ve formě pevné látky.

Annlýza: pro CjiHjoOgK^SgK.l 1/2 HgO vypočteno C 36,73 % H 3,49 % N 14,28 % S 13,07 % K 7,97 %; nalezeno c 36,65 % H 3,00 % N 13,99 % S 13,48 % K 8,30 %.

P ř í k lad 185 ' (cSs)зЗt_θiSio-2-oxo’4 - (2-fenyle thenyl )-1-tzctíd0nsίulfooové kyselina

A) N-(3-fcnyl-2-iroicnyliden)-4-iethoχatilSn

12,32 g i-tnisSíinu se rozpustí ve 160 ml ieCthleniChoridu, přidá se 20 g bezvodého síranu horečnatého a k se za chlazení v ledu přidá 13,22 g tranз-cintaitldc^ydu.

Realténí směs se pod dusíkem 2 hodiny míchá a pak se zfiltruje. Filtrát se odpaří a pevný surový produkt se iřekrysttluje ze směsi ieCtlflenchlorSdu a p^trolet^heru. Získá se 20,96 g sloučeniny uvedené v názvu, ve formě pevné látky.

B) (-) -(ci s^-izSÍo-!-(4-methooqrfenyl)-2-oxo-4-( 2-fenyle thenyl) tzetidin

24,26 g ^-tzidooct^ové kyseliny se rozpustí ve 100 ml ieCthУ.θnohlorííu_J roztok se ochladí v ledu a přidá se k němu roztok 48,57 g trielhy’tmSou a 14,24 g N-(3-fcoyl-2-proicojliícn)-4-iθth'Э2χlmilinu ve 250 ml iechhlenihloriíu. K výsledné sí^j^í se během 1 hodiny přikope 50,41 g antydridu trffuuoroctové kyseliny. Po jednohodinovém míchání za chlazení v ledu se směs ohřeje na teplotu místnosti, zhruba 16 hodin se míchá, pak se zředí 250 ml mmthylenchloridu a promyje se postupně 750 ml vody, dvakrát vždy 750 ml 5% roztoku hydrogennuiičittnu sodného a 750 ml 1N roztoku chlorovodíku. Organická vrstva se vysuší bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se odpptí. Pevný surový produkt poskytne po přetaryettl^ování z ethylecetátu 11,39 g sloučeniny uvedené v názvu, ve formě pevné látky.

C) (-) - (c i s) -3- az id o-2-oxo-4-( 2^спу1с.^спу1 ) aze tid in

K roztoku 10,22 g dusičnanu ceričiOtimoimého ve 13 ml vody se při teplotě 0 °C během 15 minut přidá roztok 1,99 g (í)-(ct))зЗtzsí0Oll-(4-melhoχlfcoll)-2-oχo-4-(2-fcolletlcoyl)126X^1^ v 65 ml tcetooitrilu (dalších 10 ' ml se používá k spláchnutí shora uvedeného roztoku. Smě3 se ještě 15 minut míchá při teplotě 0 °C, pak se zředí 750 ml ethyltcetátu, promyje se šestkrát vždy 600 ml vody, vysuší se bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se odpptí. Surový olejovitý produkt se chroiatooeafuje na 90 g tilikteciu, který se eluuje nejprve 250 ml 30% ethyltcetátu v petrole^enu a pak 50% ctllitcetáCei v .p^trolet^heru, přičemž se odeebraj frakce o objemu 50 ml. Frakce 11,až 16 se spojí a odpítří se, čímž se získá 802 mg sloučeniny uvedené v názvu, ve formě oleje.

D) Γetra-o-butytaiooiová sůl (-)-(cS))з-tziíO---ooxo-4-(2feeryiLetheoli)-1~azeSíd0tsuffonové kyseliny

334 mg (í)-(cts)зЗtzií0o-2-oxo-4-(2-f^,eillctlciyl)tzctiíinutc rozpuutí ve . 3 ml dime tlulformamidu a k roztoku se přidá 868 mg koramlexu pyridin-oxid sírový. Směs se 40 hodin míchá pod dusíkem při teplotě mstnoosi, pak se vylije do 200 mi 0,5M roztoku dSlyírogenfosforečnanu draselného a pro^je se 30 ml íΠie^hУ.enohloriíu. K vodnému roztoku se přidá 530 mg tetrt-o-butyl;moniui-hhldooeeosUlfttu a směs se extrahuje čtyřikrát vždy 50 ml ieCthlenchlorlíu♦ Spojené organické vrstvy se promyj dvakrát vždy 100 ml vody, vyauší se bezvodým simeem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří. Získá se 824 mg sloučeniny uvedené v názvu, ve formě pryskyřič^té látky.

E) (-)-(cis)зЗ-azído-2-oxo-4-(2-:fcoll.etlcoyl.)-1-tzetídinsuffonové kyseliny

300 mg tctra-n-buУitmonSové soli (Í)-(ct))зЗ~яzído-2-oxo-4-(2-fcoylctlen;.l.)-1-azetiíSosulfonové kyseliny se rozpustí ve 4 ml ictrahlírofuraou a k roztoku se za intenzivního míchání přidá nejprve 600 mg zinkového prachu a pak 0,8 ml iN roztoku dilydroecnfosforcčnaou draselného. Směs se zahřeje na 45 °C, na této teplotě se udržuje 3 hodiny, pak se zfiltruje a filtrát se vyjme 10 ml vody a 40 ml methylenchloridu. Vodná vrstva se extrahuje třikrát vždy 40 ml methylenchloridu a ze spojených methylenchloridových vrstev se odpaří rozpouštědlo, čímž se získá 256 mg pánovitého zbytku. Tento surový produkt se rozpustí v malém množstv^í cca 30% acetonu ve vodě a nanese se na s^lou^pec ^7,5 ml tontoměn^e Dowex ⁽K⁺⁾(0,7 mekv/ml), který se vymývá 40 ml vody. Odpařením eluátu se získá 151 mg pánovitého zbyktu, který se rozpustí ve 2 ml vody a IN roztokem chlorovodíku se okyselí na pH 2. K rozpuštění vyloučené sraženiny se přidá malé množství acetonitrilu a výsledný roztok se nanese na sloupec 15 ml pryskyřice HP-20, který se vymývá nejprve 150 ml vody a pak 10% acetonem ve vodě. Odebírají se frakce o objemu 15 ml. Frakce 2 až 13 se spojí a odpaří se, čímž se získá 101 mg sloučeniny uvedené v názvu, ve formě pěnovité látky.

Příklad 186

Draselná sůl /-7-/cis,Z/-3-((/2-emino-4-thiezolyl//methoxyimino/acetyl)amino)-2-oχo-4-/2-fe’ nylethenyl/-1-ezetidinsulfonové kyseliny .

K roztoku 68 mg (Z)-2-emino-elfe-(methoxyimino)-4-thiezэloctové kyseliny a 51 mg N-hydгoxybenzotriezol-monohydrátu ve 2 ml dimethylformamidu se přidá 69 mg dicyklohexylkarbodiimidu. Výsledná směs se 30 minut míchá pod dusíkem při teplotě místnosti. Přidá se 90 mg (cig)-3-řasino-2-oxo-4-(2-fenylehtenyl)-1-azetidinsulfonová kyseliny (viz příklad 185) a 34 mg triethyleminu_> a směs se 20 hodin míchá pod dusíkem. Výsledná suspenze se odpaří ve vakuu, zbytek se trituruje s 10 ml acetonu, suspenze se zfiltruje a k filtrátu se přidá 113 mg perfluorbutansulfonátu draselného. Po zředění 30 ml etheru a filtraci se získá 169 mg pevného produktu, který se rozpustí v malém množství cca 10% acetonu ve vodě a nanese se na sloupec 4 ml pryskyřice HP-20. Sloupec se vymývá nejprve 150 ml vody a pak frakce o objemu 15 ml. Frakce 16 až 10 se spojí sloučeniny uvedené v názvu, ve formě pevné

10% acetonem ve vodě, přičemž se odebírají a rozpouštědlo se odpaří, čímž se získá 110 látky.

mg

Analýza: pro C^YH^gOgN^S^K . HgO vypočteno nalezeno

40,23 %

40,03 %

H 3,50 %

H 3,05 %

N 13,80 %

II 13,61 %

12,63 %

12,31 %

K 7,70 K;

K 7,56 %.

Příkl d 187 (cis)-3-emino-4-(methoэykarbo ryl)-2-oxo-1-ezetidinsulfonová kyselina

A) Methylester (/4-methoxyfenyl/imino)octové kyseliny

Do vysušené tříhrdlé jednolitrové baňky opatřené uváděčkou dusíku a mechanickým míchadlem 3e předloží 56,88 g síranu hořečnatého a pak roztok 19,43 g překrystalovaného anisidinu ve 250 ml dichlormethainu. Po ochlazení na 0 °C se k směsi přidá během 1,5 hodiny roztok 19,92 g hemiacetalu methyl-glyoxylátu ve 250 ml dichlormethanu. Reakční směs se ještě 20 minut míchá při teplotě 0 °C, pak se odsaje, filtrát se vysuší síranem sodným, zfiltruje se a ve vakuu se zahustí na 1/4 původního objemu. Přidá se 300 ml hexanu a roztok se zahustí na olejovitý zbytek:, který po stání ve vysokém vakuu při teplotě 5 °C částečně ztuhne. ’

B) (cis)-J-(1,^-^(^:^ih^^t^^!^^c^‘'1 ,3-dioxo-2H“isoindol-2-yl)-4-metho:xykarboínyl-2“Oxo-1-(4-meiho\yfenyl)azetidin

Do vysušené tříhrdlé baňky o objemu 500 ml, opatřené míchadlem, přikapávací nálevkou, vysoušeči trubicí a uváděčkou dusíku, se předloží roztok 21,09 g methylesteru (/4-methoxyfenyl/imino)octové kyseliny ve 150 ml dichlormethanu^ento roztok se ochladí na 0 °C během jedné hodiny e· к němu přikape nejprve 19*2 nl (0,14 mol) trithylamimu a pak roztok 28,4 g chloridu (N-ftalinido)octové kyseliny ve 150 nl dichlormethanu. Výsledná sně8 se 1,5 hodiny míchá při teplotě 0 °C, pak ae zředí 2,5 litru dichlormethanu, organický roztok ae promyje dvakrát vždy 500 ml^roztoku dihydrogenfosforečnanu draselného (pH 4,5), dvakrát vždy 500 ml 5% roztoku hydrogenuhliěitanu sodného a nakonec 500 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem sodným, zfiltruje ae a zahustí se ve vakuu. Pevný zbytek.se promyje ettylacetátem, studeným acetonem a hexanem, Čímž ae získá 18,65 g žádaného produktu.

C) (c is) -4- (me thoxykarbonyl )-1-( 4-methoxyfenyl)-2-oxo-3- ((/fenylnethoxy/karbonyl) amino )azetidin

Do vysušené banky o obsahu 500 ml, opatřené uváděčkou dusíku, míchadlem a vysoušeči trubicí, se vnese 18,65 g (cia)-3-(1,3-dioxo-2H-iaoindol-2-yl)-4-methoxykarbonyl-2-oxo-1-(4-methoxyfenyl)azetidinu a 325 al dichlormethanu. Výsledná suspense se ochladí na -30 °C a přikape se к ní 3,52 ml methylhydraZinu. Výsledná směs ее sahřeje na 0 °C, 1 hodinu ее míchá, přidá se к ní dalších 0,4 al aethylhydrazinu a v míchání se pokračuje ještě 10 minut. Tento postup se opakuje tak dlouho, až se přidá celkem 2,9 ekvivalentu (7,7 ml) aethylhydrazinu. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, к odparku se přidá 200 ml derstvého dichlormethanu a směs ss znovu sahustí. Tento postup se opakuje ještě dvakrát. Výaledný pánovitý produkt ae suší ve vysokém vakuu po dobu 20 minut, pak ae znovu rozpustí ve 225 ml dichlormethanu a< nechá se stát při teplotě místnosti cca 16 hodin, během kteréšto doby se z roztoku vysráží snadné množství pevného materiálu. Směs se zfiltruje pod dusíkem/ filtrát eo v dueíkové atmosféře ochladí na 0 °C a přikape se к němu nejprve 17 nl diieopropylethylaminu a pak 7 ml benzyl-chlorformiátu. Reakdní směs ее míchá nejprve 30 minut při teplotě 30 °C a pak 1,5 hodiny při teplotě místnosti, promyje se postupně dvakrát vždy 300 ml tlumivého roztoku dihydrogenfosforednanu draselného o pH 4,5, dvalprát vždy 300 ml 5% roztoku hydrogenuhliěitanu sodného a 300 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem hodným a zfiltruje ae. Po zahuštění ve vakuu se získá pánovitý zbytek, který po trituraci a etherem poskytne 9,9 g sloučeniny uvedené v názvu, ve fošně pevné látky·

D) (cis)-4-( nethoxykarbonyl)-2-oxo-3-((/fenylme thoxy/karbonyllamino)-1-asetidin

К roztoku 8,59 g dusičnanu ceričitoamonného ve aměai stojných dílů acetonitrilu a vody (60 ml) se během 10 minut přidá suspense 2 g (cis)-4-(methoxykarbonyl)-1-(4-methoxyfenyl)-2-oxo-3-((/fenylmethoxy/karbonyl)amino)azetidinu v 50 ml acetonitrilu. Reakční. aměs sa ještě 10 minut míchá při teplotě místnosti, pak se zředí 100 al ethylacetátu, oddělená vodná vrstva se promyje třikrát vždy 40 ml ethylacetátu a spojené organické extrakty ae promyjí třikrát vždy 70 ml 50% roztoku hydrogenuhličitanu sodného.

Bazické promývací kapaliny ss vytřepou 50 ml ešhylactátu a spojené organické extrakty se promyjí vodným roztokem siřičitanu sodného, 100 nl 5% vodného roztoku uhličitanu sodného, dvakrát vždy 100 al 5% roztoku chloridu sodného a dvakrát vždy 50 al nasyceného rostdku chloridu sodného, načež ae 30 minut míchají s aktivním uhlím (Dareo G-60). Přidá ее síran sodný, směs se zfiltruje a filtrát se zahustí ve vakuu. Olejovitý zbytek poskytne po trituraci s etherem 685 mg sloučeniny uvedené v názvu, ve formě pevné látky.

E) Tetrabutýlanoniová sdl /cia/-4-/methoxykarbonyl/-2-oxo-3-((/fenylme thoxy/karbonyl) amino)-1 -azetidinsulfonové kyseliny

Směs 100 mg /сls/-4-/methoxykarbonyl/-2-oxo-3-((/fenylme thoxy/karbonyl)amino)-1-aaetidimna 172 mg komplexu pyridin-oxid sírový v 1 ml pyridinu ae pod argonem 3 hodiny míchá při teplotě 80 °C. Reakční směs se vylije do 70 al 0,5M roztoku dihydrogenfesferečnanu draselného (pH 5,5) a extrahuje ее Čtyřikrát vždy 30 ml dichlormethanu. Tyto extrakty ее edloší. К vodné vrstvě se přidá 122 mg tetrabutylamonium-hydrogensulfátu a směs se extrahuje čtyřikrát vždy 30 al dichlormethanu. Organické extrakty se promyjí 8% roztokem chloridu sodného, vysuší sb síranem sodným a zfiltrují se. Po zahuštění ve Khkuu ae získá 186 mg sloučeniny uvedené v názvu, ve formě viskozního oleje.

F) (cis )-ЗtřiO]u>-4-llt OUo:yrktra-nУL) -2-()χ--1-řzltf d0n8uf-on-vá kyselina

Roztok 166 mg eetrabutyřmuai-vé seli Ccit)-4-(meth-xlkεř'bauοlL-2-σxo-3-CCfeοnylileO-χy/křraoϊnl)řriinU-1-řZltif intufOon-vé kyseliny ve 2 ml methanolu ae v o^ří'CoeaouSi 95 mg 10« p^adla na uhlí 1,5 hodiny hydrogenuje za tlaku 0,1 MPa· Katalyzátor se odfiltruje, propláchne ii ΙΙ^Ιογ-ι^ηοι-, k filtrátu ae^-přidá 97« kyselina mravenčí a směs se o^l^la^dí na -50 °C ^(k vyvolání krystalizace je třdta v tomto okamžiku roztok naočkovat toystalem autentické látky). Po zahájení krystal!zace se směs nechá zhruba 16 hodin stát p^i teplotě ¹⁰ °C. Vfsle^ pevný aateriál ee рто^У^ ^dichlorrethenem a taxanem, a vysuáí se ve vakuu, číaž ee získá 50 mg sloučeniny uvedené v názvu.

P říkl si d 168

Draselná sůl /cis/-^3-( C/2-trincu3-th0azo-yl/C ( ^-/ffeοlyrlrltO-xykaraGcnl/-1 -re tOylltOuxy,)irino)ecetyl)ímiau)-4-/rlt0cχykarta:)uaУ/’-2-uxo-1-ezltidansufUan()vé kyseliny

K roztoku 34 mg N-Oydro2χbalaoUrtazol-hydrátu a 101 mg 2-řninο-atff-((1-fifeοylrltO-xykшtaeoaУ/-1-retlhflltOuJχf)iriaoC4-t01azuloctové kyseliny v 0,5 ml fimethylUoгnaridu se přdá 45 mg pevného dicyklo0lxylkaraudiirifu, směs se pod argonem 45 minut míchá při teplotě ^оШ, načež se k ní přidá nejprve 45 mg pevné (>cit)-3-ιmiau-4-(retOuκykarbaualL-2-uxu-1-azltidanaгLfUonové kyseliny (viz příklad 187) a pak se k ní přikape 0,03 ml ^ΙοΟΙι^ minu směs se zhruba 16 hodin míchá pří teplotě mistnooU, pak se dimethylfοπ^ΙΙ odpař!

ve vysoká vakuu při teplot 3° °^C a r-z^to^k se triuruje a acetonem. ^Ke ^kep<^eLin^j nad usazeninou se přidá 67 mg o*ItfluurautaatULfuaátu draselného. Zředěním etherem se vyloučí pevný rateeráá, který po pro-lí etherem a vysušení ve vakuu poskytne mg sloučeniny . - uvedené v názvu

Příklad 189

Drojfřasená sůl /cis-~3-( (/t-amioo-4'othzizolyl/1/1 -kauXox1-1 -leoyltOOoJgr/iminu)adty! t tmino )-4-( rltO-^kaatюuyl/-2--χo-1 -tZltidin8ufUanuvé kyseliny

К suspenzi draselné мН ' /ci8/-3l((/t-wl0no-4-0hta-oУyl/1((f/di0lLmleιe00oJlrktraocοl/“ -1 -reethylethoΐφΗ-Ιηο Catclyl) emino C-4-/re1U0ocχlarraual/-2--xo-1 -aze tidin8uf0on-vé kyseliny ▼ ^0,4 ^(l aoisdu se za míchání pod Psíkem př t^lo^ -¹² °C p^ři^dá 0^,9 ml tr^ffuoro<>coov^ékyselin¹ od^zení na -¹⁰ °C. ^po ^{1,5 h}odiay se př^ají 4 ml etheru a 2 ml hexanu, výsle^fn^ásuspenze ae míchá ¹⁵ rinut př tep^^ -¹⁰ °C a ^pak ¹5 rinut př tlpL-t^j na^če^ž se pevný produkt odstředí a pro-lje se etherem. Tento raaeerél se suspenduje v 0,5 ml studené vody, pH suspenze se 1N hydroxidem draseliým upraví aa hodnotu 6 a směs se nanese aa sloupec 30 ml pryskyřice H^-20AG. Sloupec se vymývá vodou. Eluát se odppří, k zbytku se přidá tClltu0tetl a směs se znovu odpaří. Tento postup se opatoje dvatkát. Získá se 30 mg sloučeniny uvedené v názvu.

A^sú|ýza· pro C^

C 31,15 « H 2,81 « N 12,98 «;

nelezeno C 29,08« H 3,03 « N 12,19 ».

Příklad 190 (S)-(rřnt8)-~řmlao-4-ltOinll-2-ox--1-řZltfdOn8ulOon-vá kyselina

C erřмtOlLř8Уly-)ot0lLmtmnřM>uirIab:umif ba reek&oí baňky o objemu 50 m., vysušené ned plamenem a udržované pod

244105 ’ 86 dusíku, se předloží· 20 ml suchého tetrahydrofuranu, 2,20 ml trimethy-Bilylacetylenu a 5,05 ml 3,06M roztoku msthylmagnsslimbromldu v etheru. Ze směsi se po míchání trvajícím 140 minut získá sloučenina uvedená v názvu.

B) /S/-/rrims(-4-(2-/trimethylsilyl/ethiiyCL)22-oxo-3-(/trifei!xylmehwiaaliino )azetldln

Do tříhrdlé banky o objemu 250 ml, vysuěené nad plamenem, se předloží 6,00 g (S/-/cls/-4- mβihhУlslfonfl/-2-oxo-3-(/tгiinyylmethyl/6l1fo)azetidlfu. Baňka se propláchne dusíkem a pak se udržuje za přetlaku dusíku. Za chlazení v lázni tvořené pevným oxdiem ulhLlčitm v isopropanolu se ^k o^bsa^hu ba^ňky za energického míchání pHka^ pomocí injekční st^kačty 4,65 ml 3,06M roztoku methylmagnesiumbromidu v etheru. Teflonovou trubičkou za přetlaku dusíku se přidá roztok 2-( trmmettyLSlУlyl)eihinmlmвдenžimmboomldu připraveného v odstavci A (baňka obssaihjící toto reakční činidlo se vypláchne 7 ml tetrahydrofuranu). Po skončeném přidávání se chladicí lázeň odssraní. Po 45 minutách se přidá roztok 3,5 g hydrogensíranu draselného ve 20 m. vody a vétáina tetrthydroDranu se odprfí na rotační odpearc·. Zbytek se za použití etheru a vody přenese do dělící nálevky, vodná vrstva ae oddělí a dvalkrát se extrahuje etherem. Spojené etherické vrstvy se jednou promyjí nasyceným vodným'coztolom chloridu sodného a po vysušení símmem sodným se zf Utru jí. Rozpo^těHo se odpcdří a pěnooitý zbytek se chromatoorafuíi na sloupci sHiU^agelu. Elucí sloupce 2 litry dichloraethanu, 2 litry 2» etheru v dichlo methanu a 1,5 litru 10» etheru v dichlojmethanu (frakce 1 я i 000 ml, frakce 2 a 3 “ 500 mL, od frakce 4 ai do konce cta’uamtourrali se pak odebírají frakce o objemu 250 ml), se ve frakcích 2 ai 8 získá 1,30 g sloučeniny uvedené v názvu a ve frakcích 12 ai 19 1,80 g udppoidaeícíhu trans-isomeru. Frakce 9 ai 11 obsáhlí 1,19 g směsi cis- a

C) /S/-/tmlз/44ittliyill-2-ooo-3((/trifynmlitt}yl(/mifu)azetidif

2,97 g /S/-/tan'li/44((2t.triiehyliiУyleethinyl)-U-ouo-3((/trifynmleet)y^lamifu)azziidinu se rozpustí ve 30 ml dichlomethanu a k roztoku se přidá 330 mg titrabutylmunlumf.uoridu obsah^ícího 20 ai 25 » vody. Po 20 minutách se rozpouštědlo odpatfí ve vakuu a zbytek se vyjme ithylacitáeθm a vodou. Orgiaiická fáze se oddálí, promuje se jednou vodou a jednou nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a zfilmuje se. Rozpouutldlo se odprfí a olejov^ý zbytek se 15 minut míchá se 60 ml pentanu. Po vysuSení ve vakuu se získá 2,35 g sloučeniny uvedené v názvu, ve formě prášku.

D) (S-( rrшli)-3-minu-4-ethinyl-2uooo11aziedin8ulOfnuiá kyselina

Do baňky o objemu 25 ml se předloží 404 mg /S/-/raадi/-4-ithiiyl^,-2-uxouЗ-((trifinplmθthy1/aminf)aazeidinu a 560 mg komplexu pyridin-oxid sírový. Baňka se propláchne dusíkem, přidej ^se do ní 4^,0 ml suchého ^ridin^ směs se 3 ^ho<^JLn^y zdtfívá na ⁸⁰ s^{ž 85} °C a pak se vnese do intensivni míchané směsi 4,0 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové, 50 ml vody a 50 ml ethylacetátu. Hodnota pH se uhlLδlaaeem sodným upraví na 3,15, vodná vrstva se odděěí a jednou se extrahuje ethylacetátem. Spojené organické vrstvy se jednou proimyí nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší se sírirnem sodným a zfiltrují se. Rozpouštědlo se odpatfí ve vakuu, pěnoovtý odparek se vyjme 10 ml dichlormethanu, přidá se 8 ml 98» kyseliny mravce^, po 15 minutách se směs zahuusí na objem 4 ml a přidá se 10 ml úlchlo^ethanu, čími vznikne suspenze pevné látky v roztoku. Filtrací se získá 100 ml sloučeniny uvedené v názvu, ve formě pevné látky, která se při stanoveni teploty tání nápadně odbarvuje a taje nad ¹⁸⁰ °C.

Příklad 191

Draselná sůl (3S-(3eafa/Z/,4be ta))- 3-((/2-amifo-4-thiazulyl//me Iho^imi^/ac e tyDamino)-4-ethiΣylL-2uoxo-1-azeiiliižulOfnoié kyseliny

Do baňky o objemu 10 ml se naváží 100 mg (Z)-2-emifo-alfa-(methoзχiminf)-44thiazol87 octové kyseliny, 85 mg N-hydro:χlbenooOriazol-lnnoHydrátu i 113 /g diilklnHtχylkarbndii/idu. Baňki se propláchne dusíkem, ocMiadí se ve vodě s lede/, vnese ie do ní 0,6 ml di/etlHlfor/i/idu, směs se 10 . /lnut /íchá, citai se O ní přidá dalších 0,6 /L dioethylforoaoidu. K výsledné směsi se přidá 95 /g pevné (/)-(0annt)a-1/tnn-44θthtrnУL---nxo-1-)1zetidiosuUfnnníé kyseliny (viz příklad 191) spolu s 1,0 /L dioetlylfo/iamtdu i 56/ul trtet1yL1otcu. CHaddcí lázeň ie ^в^гиО, таОйтС směs se 22 hodiny /íclá, pik se O ní přidali 3 ml acetonu, pevné poddly se xldfltrojí i pro/lí se s dalšíri 4 /1 acetonu. Všechny rozpouštědla ve vakuu, zbytek se vyjme 5 ml lethuoolu i v tomto roztoku se rozpucsí 162 /g perflunrbutyotulfnoátu draselného. Ze sm/si se stání/ vyloučí pevný produkt, který se Izoluje odatřešním. Zís^ká se 68 ^/g složeniny uvedené v názvu tyjící nid ²3⁰ °^CPříklad 192

Draselná sů ///-(((/3)dtCHc01ftnenyl1thii)ttУtyl)allioo)-n-ono-)1zettdd0suufOonoít kyseliny

100 mg a-a/inoo2-oxoo1-azttidintufnonnít kyseliny se rozpustí ve sm/si 2 /L sucHéHo dt^e^/tHyl:^or^y^idu i 0,083 /L treetlylimicu. Přidá se 123 mg (0_t602 m/oo) -,5-dicHlnrftn!tli octové kysse-iny, 81 /g N-HldroJgrУetoo0r0azol-Hidrátu i 124 mg diclk1nHto1karbndii/idu, i výsledná s/ěs se aícHá nejprve 2 Hodiny při 5 °^C. Rozpou^/dlo se o^i^€¹ⁱ:^í ve vatau, zbyte⁰kře/eťiou s filtrát se pro/ije ethyl acetá tem se 612 /g tetrabutyloicoiuo-Hydrogenosufátu i ni Hodnotu 3. So/s se celkem třikrát extrahuje dicHlor/ethineo, spojené extrakty se vysuší síříme/ sodným i rozpouštědlo se od ppi! ve vakuu. Olejovitý zbytek se rnopu8SÍ v acetonu i tento roztok se přidá O acetonovému roztoku 612 /g pβrflunrbutaotulfncátu draselnéHo, čími se vy sráží produkt. Po přidání malého /no^ví krát se pm/ye acetonem i vysuší se. Získá teplotě rístnossi i pik 2 dny při teplotě se vyjme vodou onotn^k se z^filtruje přes Vodná vrstva se smísí s dichlor/ethaneo, přidá pH se IN roztokem Hydroxidu draselného upraví etheru se pevný dter^i^JL oddfltruje, cěkooi206 /g práškovatého produktu.

se

Aialýza: pro CuHgNgO^CCigK vypočteno nalezeno

31,21 %

27,90 %

H 2,14 %

H2,11 %

Ν6.62» N 5,84 % cl cl

16,75 %;

18,04 %.

Příkl d 193

Draselná sů /a/-to1nt-3-( ((/²,5-dic1loffeoyl/1iOoaaceУ1laoιinn)-4-/etHУ.--·•oxool diotulfonoít kyseliny

250 /g (3S-tr1nt)-Зa|licn-4-/et]HУ1---non-1-azttid0nsufnnnoí^,t kyseliny (viz příklad 138) se onzpuutí ve 2 ml di/etHylfomecidu obsehtuícílo 193/U1 tri ethyl minu. Přidá se 213 mg N-Hldro2QrietoonrOazol-Hydиάtu i 287 /g . diClO1nHeoylOarbndii/idu směs se zhruba 16 hodin lichá při teplotě místnost, ničei se zfiltruje i rozpouštědlo se ^pplí ve vakuu. Zbytek se vyjme vodou, roztok se zfiltroje, filtrát se promije ethyl lotáte/ převrství se dtcHLorlethanei y přidá se O němu 4,2 oni tetrrabuУyaonoiu/-HldrogenosUfátu. Po celkem třecí extrakcích dt^bll^o^r/et^H^anu se spojené extrakty vysuší síříme/ sodným i rozpouštědlo se ^pplMí ve vakuu. Získá se 920 /g olejovté/Ho zbytku, který se rozpust v acetonu i O roztoku se přidá 946 rg perflunrbut1osulfncátu do1teL01tho rozpuštěného v acetonu. Porn/lu se vysráží pevný /1:п0<^11, který se oddfltruje, dvakrát se pro/ije ethere/ i vysuší se. Získá se 306 /g práškovitého produktu, který se chrol//1onrafujt oy sloupci 100 /1 prislo^ice HP-20. Elucí směsí 20 % 1ceetn0tгi1u y 80 vody se získá iádioý produkt, který zOry styluje po odpilření sm/si vody y //UhhoIu. Tritunci zbyktu s acetone/ se získá 233 /g práškového produktu tajícího zi rozU^u p! ²¹² i^{ž 213} °Q.

Analýza: pro CjfjNoO^CloSoK ββ vypočteno C 32,95 % H 2,54 * N 6,41 % Cl 16,21 « S 14,66 nalezeno C 32,91 % H 2,60 % K 6,42 % Cl 16,50 % S 13,77

P ř í k 1 a d y 194 až 195

Pracuje se analogickým způsobem jako v příkladu 137 s tía rozdílen, že se namísto (3S-cis)-3-MÍno-4-n0thyl-2-oxo-1-azetidlnsulfonové kyseliny použije (3S-trans)-3-a»ino-4-nethyl->2-oxo-1-azetidinsil.oonová kyselina a namísto (Z)-2-aminoo&lfa-(nethojqrimino)<-4-thiazoloctové' kyseliny vidy příslušná kyselina uvedená ve sloupci I následující tabulky* . Získají se sloučeniny uvedená ve sloupci II této tabULkyPříklad číslo

I látka

II Produkt

194 /R/-(aminooxoacetyl/8fflino)/4-hydroxrfe]ny-/octová kyselina

195 /R/'((/шioooxoacatyl/tmioo) fenyloctová kyselina draselná sůl (3S-(3alfa/H*/,4bete) )-3-(((/asino) A-hydro^^ syrl/ace tyl) amino) -4-m· thyl-2-oxo-1-azetidinsuLLfonové kyseliny draMLaá »ůL (^Ualf^RtMbbtaO^-CU/aílnooxoace tyl/imioo) tenrlace tyl) amino) -4-me Uhrl-2-oxo-1-azetidinsulfonové tyselioy, tající za rozkladu při 187 °C

Př i kL ad. 196

Draselná sůl ⁽3S/R */)-X⁽⁽/^aminooxxacc^ey^y/ш^mno)/4-lhrddrxχfmyL/Mctyl⁾ amino⁾-2-oxo-¹ -asetidineulfonové kyseliny

Pracuje se analogickým postupem jako v pokladu 28 e tí rozdílem, it 'ee namísto /Z/-2-cmino-alfa-((2-/difoyylmethoxy/-11l-<imtt^hyL^-^2^-^c^x^ott^hox^)i^i]^o )-4-thiazoloctové kyseliny použije /R/-(/mioooχoacβtyl/amino)-/4-hydгo:чrfennl/cctová tyselioa. Získá so sloučenina uvedená v názvu, tající za rozkladu při 128 °C.

P ř í k 1 a d 197

Draaelrá sůl (3S/R^k/)-3-((/2-Éminoc44thiazal^cyyL(( 3-(/2-^-^^ .m^tthl·lV'aиino⁾-2-cxo- UimidazoCldilor^y) ka^oiy!) amino) ace tyl) amino)-2-cxo-1 -azetidOnjl-Llúncvé kyseliny

Pracuje se analogickým postupem jako v příkladu 6 s tím, ie se namísto alíinoCtЦazzCoctové kyseliny pzužije /R✓---aminooaa£a-(((--(/2lfurιnlyLлetlhr^yO!n2aamαo)-220cx-1-imadaaoCLdi]yl)karbocylL)aιιino)-44tih.azzlocicvl tysalioa. Získá se sloučenina uvedená v názvu, tající nad . 250 °C.

Biologická účinnost

Minimáání. inhibiční koncentrace (MÍC) beta-lakternů podle ' vynálezu se stanovuj následujícím postupem.

Pokusné organismy so pěstuj ve zkumavkách na cca 15 ai 20 ml živné půdy pro zkoušky antibiotik (AOtbiztic Assy broth; Difco). Půda st iookiULuje očkem organismu odebraným se . . ěilmého agaru (BHI; Difco). ta^ulované zkumavky se 18 ai 20 hodin . iokubnijí . při teplotě 37 °C. se, ' ^žs vzniká kultur ^aahují v miHll-tru 10® jednotek tvořících kolonie (CFU).

Zdíslraoé bHtru¹ se zřetH pros^ře^m K-¹⁰° v poměru ¹ : ¹⁰⁰ oa fílo&oí tonccnOnci .ookul¹ 10⁴ CFU.

Testované sloučeniny se rozpuisí ve vhodném ředidle oa roztok o Πόο^ηΟΓβο. 1 000 ýug/ml· Tento zásobo) roztok se sériově ředí prostředím K-10 vždy oa dvojnásobek, čímž se získá řada konceertraci od 1 0°0_//f//ml do 0,5 Ag/m. Vždy 1,5 ml - každého z těchto preparátů se vnese do separátní tt^vex^cové Fetriho misk^{1 d}o oíž se ^př^idá 13^,5 ml igaru K-l-O³⁰^. Fioáloi toncentrace testované látky v agaru se potyhuj od 100yig/mL do 0,05//^1· Před a po pokusných plotnách se připraví a ioélkibují konOrolní plotny obs^hUjcí pouze agarové prostředí. Na povrch každé plotny se pokusné organismy ipUkijí za poubžtí culator, které dávkuje zhruba 0,001 ml agarové ^půdy ^je ¹⁰⁴CFU.

.^ΠΗ^οί^ zřízení Denley Muutipoiot Iootakže lioáloí koncentrace iookULi oa povrchu

Floto¹ se .okububi ¹⁸ hodin při teplot ³⁷ °C oa^če^ž se ťtanoví todnoty MIC představuje oejnižěí konccnOraci testované sloučeniny, při oíž dodhází к organismu, ^MIC. hodnota io^ibLc:) růstu

o) pros středí K-10 má následující složení:

XX) agar K-10 má následující složení:

hovězí výluh	1.5	g
kvasničoý výluh	3,0	g
pept^	6,0	g
dextroai	1,0	g
destilovaná voda	d^o^pL^O.t.	do 1	litru
hovězí výluh	1,5	g
kvasničný výluh	3,0	g
pept^	6,0	g
dextrosa	1 ,o	g
agar	15,0..	g
destilovaná voda	d^o^pL^O.t	do 1	litru
' testů účinnosti	beti-laklmiů	podle

V- oásledubících tabulkách jsou uvedeny výsledky vynálezu pro o. i různým organismům. Číslo uvedené zanázvem každého organismu odpovídá číslu tohoto organL^ímb ve sbírce firmy E. R. Squibb & Sons, Ioč., Priocetoo, New Jersey. (-) znamená, že daná sloučenina nevykazuje v konccnOraci 100_/ug/ml proti přísUuOuéámu organismu žádnou účinnost. Symbol *N.T, znamexnn, Že v daném případě oebyl test prováděn.

Hodnoty MIC ( /ug/ml) Produkt - z příkladu č.

Organismus

			1	3	5	6
Staphylfefeeut aureus,	1	276	1,6	6,3	1,6	12,5
Staph1lfefcebt lureus,	2	399	1,6	6,3	0,8	6,3
Stalhylfefceut lureus,	2	400	3,1	3,1	1,6	'2,5
Stalh1lt·eteeut lureus,	10	165	12,5	3,1	6,3	25
Streltocfcebs laecalis,	9	011	-	-	-	-
Streltocfccus agalactiie,	9	287	3,1	25	0,8	6,3
Ш.eroefeebs luteus,	2	495	6,3	50	1,6	50
ExchteiehLl cooi,	8	294	50	-	-	-
ΕιοίΜΓϋ^ι cooi,	10	857	100	-	25	-
XacehtichLa cooi,	_L10	896	25	-	-	100
EscchriclhLa cooi,	10	909	25	-	-	50
Oeteiella eerogenes,	10	440	100	-	-	-

Pokr. tab.

Organismus Hodnoty HIC ( /ug/ml)

Produkt z příkladu 6.

J 3 5 6

Klebsiella pneumoniae,	9 527	100	-	-	-
Próteus mirabilis,	3 855	-	-	-	100
Próteus rettgeri,	8 479	25	100		12,5
Próteus vulgaris,	9 416	-	-	25	-
Salmonella typhoaa,	1 195	50	-	-	100
Shigella sonnei,	8 449	50	-	-	-
Enterobacter cloacae,	β 236	-	-	-	-
Enterobacter aerogenes,	10 078	-	-	-	-
Citrobacter freundii,	9 518	-	-	-	-
Serratia marcescens,	9 783	100	-	-	50
Pseudomonas_taeruginosa,	9 545	100	-	-	-
Pseudomonas aeruginosa,	8 329	-	-	-	-
Acinetobacter calcoaceticus,	8 333	-		-	100
Organismus		7	Hodnoty MIC (/ug/ml) Produkt z příkladu č. 8 9	10
Staphylococcus aureus,	1 276	3,1	6,3	3,1	3,1
Staphylococcus aureus,	2 399	3,1	3,1	6,3	3,1
Staphylococcus aureus,	2 400	6,3	6,3	6,3	6,3
Staphylococcus aureus,	10 165	12,5	12,5	25	12,5
Streptococcus faecalis,	9 011	-	-	100	100
Streptococcus agalactiae,	9 287	1,6	6,3	3,1	3,1
Micrococcus luteus,	2 495	6,3	12,5	3,1	6,3
Escherichia coli,	8 294	-	-	-	-
Escherichia coli,	10 857	100	100	100	-
Escherichia coli,;	10 896	100	100	100	-
Escherichia coli,	10 909	100	100	50	-
Klebsiella aerogenes,	10 440	-	-	100	-
Klebsiella pneumonae,	9 527	-		100	-
Próteus mirabilis,	3 855	100	-	50	-
Próteus rettgeri,	8 479	100	50	50	-
Próteus vulgaris.	9 416	100	-	100	100
Salmonella typhosa,	1 195	100	-	50	-
Shigella sonnei,	8 449	100	-	100	-
Enterobacter cloacae,	8 236	-	-	-	-
Enterobacter aerogenes,	10 078	-	-	-	-
Citrobacter freundii,	9 518	-	-	-	-
Serratia marcescens,	9 783	100	50	- .	-

Organismus		7	Hodnoty Produkt 8	MIC ( ^ug/ml) z příkladu č» 9	10
Pseudomonas aeruginosa,	9 545	25	100	25	100
Pseudomonas aeruginosa,	8 329	-	-	-	-
Acinetobacter calcoaceticus,	8 333	-	-	-	-

Organismus Hodnoty HIC (^jg/ml)

Produkt z příkladu Č.

			12	13	14	15
Staphylococcus aureus,	1	276	12,5	25	12,5	100
Staphylococcus aureus,	2	399	6,3	25	6,3	50
Staphylbcoccus aureus,	2	400	6,3	12,5	6,3	50
Staphylococcus aureus,	10	165	-	-	. -	50
Streptococcus faecalis,	9	011	100	-	100	-
Streptococcus agalactiae,	9	287	1,6	12,5	1,6	12,5
Micrococcus luteus,	2	495	1,6	25	0,8	50
Escherichia coli,	8	294	0,4	25	0,4	-
Escherichia coli,	10	857	0,8	50	0,8	-
Escherichia coli,	10	896	’,6	50	3,1	-
Eschirichia eoli,	10	909	0,4	25	0,2	-
Klebsiella aerogenes,	10	440	0,4	25	0,4	-
Klebsiella pneumoniae,	9	527	0,1	12,5	0,2	-
Próteus mirabilis,	3	855	0,2	12,5	0,1	-
Próteus rettgeri,	8	479	0,05	1,6	0,05	-
Próteus vulgaris,	9	416	0,4	25	0,1	-
Salmonella typhosa,	1	195	0,1	12,5	0,05	-
Shigella sonnei,	8	449	0,4	25	0,8	-
Enterobacter cloacae,	8	236	0,4	-	0,4	-
Enterobacter aerogenes,	10	078	0,8	100	0,8	-
Citrobacter freundii,	9	518	3,1	-	3,1	-
Serratis marcescens,	9	783	12,5	-	3,1	25
Pseudomonae aeruginosa,	9	545	0,8	50	0,4	50
Pseudomonas aeruginosa,	8	329	.12,5	-	12,5	-
Acinetobacter calcoaceticus,	8	333	25	-	100	50
Organismus				Hodnoty	MIC (/Ug/ml)
				Produkt	z příkladu 6.
				16	17	18
Staphylococcus aureus,	1	276		3,1	12,5	50
Staphylococcus aureus,	2	399		6,3	12,5	50
Staphylococcus aureus,	2	400		12,5	12,5	25
Staphylococcus aureus,	10	165		12,5	12,5	50
Streptococcus faecalis,	9	011		-	-	-
Streptococcus agalactiae	9	287		6,3	6,3	50
Micrococcus luteus,	2	495		25	25	100
Escherichia coli,	8	294		-	-	-
Escherichia coli,	10	857		-	-	-
Escherichiaccoli,	10	896		100	100	-
Escherichia coli,	10	909		100 ⁴	100	-

ΡοΜγ. teb.

Organismus

Hodno ty MIC (yu^ml) Produkt z příkladu δ·

17 18

K.θtatθlle eerogenes,	10	440	-	-	-
Ю.lbatelle p^<^iu^oo0i^<i,	9	527	-	-	-
Próteus miaeaiit,	3	855	100	-	-
Próteus rettgeri,	8	479	25	25	-
Próteus vulgaris,	9	416	100	-	-
SlřLmounelř eyahose,	1	195	100	-	-
ShOggHe s-Innnl,	8	i 449	-	- .	- '
Ε^ιγ^ζο tsr cl-ecel,	8	236	-	-	-
Ει^ιγ^ο^γ alrogen·a,	10	078	-		-
^γ^^ιγ fnundi,	9	518	-	-	-
S^i^r?r^l^:ie marcesceae,	9	783	100	6,3	100
eerugiaota,	9	545	25	50	50
Pslud-monas aeru^:iooeř,	8	329	-	-	100
Αοϊοι^^αοίβΓ ticus,	8	333	-	6,3	-

Organismus			Hodnoty MIC C/UE/oI)
			Produkt	z příkladu δ	•
		19	20 •	21	22
SeeaOlloοoccue eunus,	1 276	25	3,1	12,5	50
StaaOyloο-οcue sunut,	2 399	12,5	3,1	1’2,5	100
Seaahyl-c-οcue hureus,	2 400	12,5	3,1	12,5	100
Seaa0lloc-ccue'hureus,	10 165	12,5	6,3	100	100
Sereat-coccue felcaeit,	9 011	-	. -	100	-
Streatocoοcue адаеасим,	9 287	12,5	3,1	1,6	12,5
1ιΗ1№,	2 495	50	6,3	6,3	50
EachoeicOie c^oi,	8 294	-	25	0,8	-
Eschoeichie coM,	10 857	-	25	0,8	100
Eschoerchie cooi,	10 896	-	12,5	1,6	100
EachoeicOie cooi,	10 909	-	6,3	0,8	100
Klebat·lle elrogenes,	10 440	-	50	0,8	-
Klebatelle poauornlao,	9 527	-	25	0,8	-
Próteus mraeaiit,	3 855	-	100	0,8	- .
Próteus rettgeri,	8 479	- .	12,5	<0,05	-
Próteus vulgaris,	9 416	-	50	1,6	-
SamoonHe typO^e,	1 195	-	50	0,8	100
ShOgeHe sonoel',	8 449	-	12,5	0,8	100
ΕιοΙι^α^ιγ οl-eοel,	8 236	- '	100	1.,6	100

PoJar. tab.

Organismus Hodnoty MIC (/Ag/ml)

Produkt o příkladu 3.

			19	20	21	22
E^lte:rob^<^1Le^ aerogeoes,	10	078	-	-	0,8	-
01ЛгоЬ1С1гг freunedi,	9	- 518	-	50	6,3	100
marceacens,	9	783	25	50	50	100
^^ποίο^ο^ arruginosl,	9	545	25	25	3,1	6,3
Pseudomonas lrrugino8l_l	8	329	50	-	25	100
Acioetobacter ca;lco^(^4^l^;icus₎	8	333	50	50	25	-
Ograeismus				Hocdooty	MIC (/ug/ml)
				Produkt	2 příkladu 8.
			23	24	25	26
Staphylncnccu8 aureus,	1	276	50	6,3	1,6	1,6
Staphylococcus aureus,	2	399	50	6,3	1,6	1,6
Staphylococcus aureus,	2	400	50	3,1	1,6	3,1
Slap^^^^us aureus,	10	165	100	6,3	25	25
Streptococcua faecaa.is,	9	011	-	-	50	50
Streptococcue ι^βΙθοΙΙι!)	9	287	50	3,1	0,1	0,8
ΜΙ^τκ^ο^ luteusy·	2	495	-	12,5	0,8	3,1
Ε8ΟΗΟ!^№1 coU,	8	294	-	-	0,4	6,3
Eacheelchla coU,	10	857	-	-	< 0,05	3,1
Escchaichia coli	10	896	-	100	0,2	25
Escchrichia coU	10	909	N.T.	100	< 0,05	1,6
KlebbSella aerogeees,	10	440	-	-	0,4	6,3
Ώ1^)8ο11ι p^<^'u^íoíí^(» ,	9	527	-	- _φ	< 0,05	0,4
Próteus )1γ&1)118,	3	855	-	-	0,2	0,4
Próteus rettg^i^r.,	8	479	-	100	0,4	0,4
Próteus vulgaris,	9	416	-	-	<0,05	0,2
Salmooorll typen8l,	1	195	-	-	<0,05	0,4
S^gena 8огшоГ,	8	449	-	-	0,2	6,3
E^terobi^c ter clnaclr,	8	236	-	-	0,4	6,3
ΕοίΜ^βοίθΓ arrogeees,	10	078	-	-	0,8	25
ОИпЬю^г freundi,	9	518	-	-	0,4	25
marco8cen8,	9	783	100	100	0,8	50
Pseudomonas arrugieosa,	9	545	-	50	0,4	0,4
Pseudomonas aerulieo8l,	8	329	-	-	3,1	12,5
Acieetobactar ^^^Ico^i^^ti^cus,	8	333	-	-	25	50

Organismus

Hodnoty MÍC (^ug/ml) Produkt z příkladu č.

			27	28	29	30
Slapky^^^^ aureus,	1	276	6,3	12,5	-	12,5
Staphylococcus auгiUi_J	2	399	12,5	25	-	12,5
Staphyl.ococcui aureus,	2	400	25	25	-	25
Staphyl.ocuccui aureus,	10	165	100	100	-	100 '
Streptococcus fa^aUs,	9	011	-	25	-	-
Stript)ocuccui agalaciae	9	287	3,1	0,4	12,5	0,4
M^ciococcus luteus,	2	495	12,5	3,1	25	12,5
Eachhiichia cool,	β	294	100	12,5	0,4	12,5
Escřheichia ΟΙ,	10	857	25	1,6	0,2	6,3
Eachhiichia cooi,	10	896	25	3,1	0,8	12,5
Eschaeichia cooi,	10	909	50	1,6	0.1	3,1
Klebaseila Be^genes,	10	440	-	25	0,4	1214 · 5
^ebaseila pneumoonae,	9	527	50	1,6	<0,05	6,3
Próteus miiamis,	3	855	12,5	1,6	< 0,05	6,3
Próteus rettgerl,	8	479	6,3	0,2	< 0,05	0,8
Próteus vulgáto,	9	416	25	1,6	0,1	12,5
Salmoufllla typhosa,	1	195	25	0,8	<00)5	3,1
Sh^gila sonni,	8	449	100	3,1	0,2	6,3
Entirobacter gIoscho,	8	236	-	6,3	0,8	6,3
Entirobac tor aerogenes,	10	078	-	50	0,8	12,5
Citrobactir freuindi,	9	518	100	25	1,6	-
Sairatia m8a'cescens,	9	783	-	12,5	0,8	50
Pieudumonai arruginoia,	9	545	12,5	3,1	0,8	12,5
Piruduoonai aerugi.noia,	8	329	-	50	3,1	50
A^in^tob^e^l^i^r 0010006^0^,	8	333	-	-	100	-
Organismus				Hodnoty	MIC (/Ug/ml)
				Produkt	z příkladu δ	•
			31	32	33	35
Staphyl^^occus aureus,	1	276	1,6	1,6	1,6	3,1
Staphylooccus aureus,	2	399	3,1	0,8	1,6	3,1
Staphyl^oícoccus ai^eus,	2	400	6,3	1,6	1,6	3.4
Staphylococcus amus,	10	165	6,3	12,5	3,1	12,5
Streptococoui r^caUs,	9	011	-	100	-	-
Streptococcus a^ť^a.ac^t^iae,	9	287	1,6	0,4	0,2	0,4
Μίσοούσ^ luím,	2	495	6,3	1,6	0,8	1,6
Eschheichia cooi,	8	294	-	-	' -	-
Eschae-iciha cooi,	10	857	50	3,1	3,1	12,5
Eschheichia c^oi,	10	896	50	100	50	-
Eschheichia cooi,	10	909	50	50	50	100
Klebsshlla aerogenas,	10	440	-	-	-	-
K^besena pnaiunoonae,	9	527	100	100	-	-
Próteus miiaHHs,	3	855	100	100	100	-
Forteus rettgeri,	8	479	25	100	-	-
Próteus vulgUs,	9	416	100	6,3	3,1	12,5
typhosa,	1	195	50	-	-	100
Shigella опппГ	8	449	100	-	- -	-
Entirobactor cloacar,	8	236	-	-	-	-
Enterobacter aerogenas,	10	078	-	-	-	-
Citrobactir freunidi,	9	518	-	-	-	-
Sarmatia	9	•783	-	-	-	-

Po tor. tab.

OrgttUcmus

Hodnoty HIC (/ug/ol)

Produkt z příkladu 6

	31	32	33	34
Pseudoaonae aerujinosa,	9 545	25	»2.5	12,5	25
Pseusooonas aeruginosa,	8 329	-	-	-	-
Acinetobacter calcoaceticus,	8 333	-	-	-	-
Organismus			Hodnoty MXC ( /ig/ol)
			Produkt	z příkladu 5.
		36	37	39	40
Staphylococcus aureus,	1 276	6,3	6,3	0,8	3,1
Staphylococcus aureus,	2 399	6,3	6,3	0,8	3,1
Staphylococcus aureus,	2 400	3,1	1,6	0,8	3,1
Staphylococcus aureus,	10 165	50	100	3,1	6,3
Streptococcus faecslis,	9 011	-	-	50	100
Streptococcus ogalactias,	9 287	0,4	0,4	0,4	0,8
Mcorococcus luteus,	2 495	6,3	1,6	0,8	1,6
Κι^γΙ^ι coli.	8 294	-	-	-	1,6
Bscheeichla coli,	10 857	-	50	12,5	0.2
EscherichLa coli,	10 896	-	-	100	1,6
Bscltaerichia cóli,	10 909	-	-	-	0,2
KebaleHa aerogenes	10 440	-	-	-	0,8
K-obsieHa pneumoniae,	9 527	-	-	-	0,4
Próteus obraHlis,	3 855	-	-	-	<00>5
Próteus rettgeri,	8 479	-	-	100	< 0^,5
Proteus vulgiwis,	9 416	-	100	25	< 0,5
Salmonnlla typhosa,	1 195	-	-	-	<0,5
Shigella somai,	8 449	-	-	-	0,4
Bntarobwter cIoicis,	8 236	-	-	ae	0,8
Bnterobacter aerogenes,	10078	-	-	-	1,6
Citrobacter freunddl,	9 518	-	-	-	1,6
Sercatia marcescens,	9 783	-	-	-	1,6
Pseudomonas aar^inosa,	9 545	-	100	12,5	0,2
Pseudnmnnae aerugLnosa,	8 329	-	-	-	6,3
AciLnetobacter ^1^ιοοΗ^8,	8 333	-	-	-	25

у \\

V

Organismus	41	Hodnoty MIC (^ug/ml) Produkt z příkladu č.
42	43	44
Staphylococcus aw^i^i^e,	1 276	1,6	6,3	25	3,1
Staphylococcus aureus,	2 399	1,6	6,3	12,5	3,1
Staptylococcua aureus,	2 400	1,6	12,5	12,5	6,3
Staphylococcus aureua,	10 165	3,1	100	100	25
Streptococcus faecalis,	9 011	-	-	-	100
Streptococcus agalactiae,	9 287	1,6	1,6	3,1	1,6
Micrococcus luteus,	2 495	3,1	6,3	12,5	3,1
Escherichia coll,	8 294	-	-	50	3,1
EscherichLa coH,	10 857	50	100	25	3,1
Escherichia coli,	10 896	-	50	25	6,3
Eaahhrrchia coli,	10 909	100	50	25	1,6
Kebasella aerogenes,	10 440	-	-	50	6,3
Ksbsiella pneunoniae,	9 527	-	-	25	3,1
Próteus oirraaiis,	3 855	50	100	25	3,1
Próteus rettgeri,	8 479	6,3	50	25	1,6
Próteus viu.gaaÍ8,	9 416	50	-	50	3,1
Salooonlla typhosa,	1 195	100	100	25	1,6
Shigella snrnni,	8 449	100	100	25	3,1
Enterobaater cloacae,	8 236	-	100	50	12,5
EiteroSaater aerogenes,	10 078	-	-	50	6,3
CitroSacter freuniii,	9 518	-	-	50	25
Serratia osarcscens,	9 783	50	100	50	25
Ра^одопаа aeruginosa,	9 545	100	50	12,5	3.’
aeruginosa,	8 329	-	-	-	100
AcinetoSacter calcoaceticus,	8 333	-	-	100	—
Organismus			Hodnoty MIC (/Lg/ol)
			Produkt	s příkladu δ	•
		45	46	48	50
Staphylococcus aiureua,	1 276	1,6	100	12,5	12,5
StaphУlocnccuа aureus,	2 399	1,6	100	12,5	25
Staphylococcus aureus,	2 400	1,6	100	12,5	25
Staplhylococcus aureus,	10 165	25	100	25	25
Streptococcus fuceUs,	9 011	-	-	-	-
Streptococcus agalactin,	9 287	1,6	50	6,3	12,5
Micrococcus luteus,	2 495	1,6	50	3,1	6,3
Escherichia coli,	8 294	0.8	-	50	-
Escherichia coli,	10 857	0,4	-	50	100

Pokr. tab.

Organismus			45	Hodnoty Produkt 46	Míc (/Ug/ml) z příkladu č. 48	50
Eacherichia coli,	10	896	0,8	100	25	-
Eacherichia coli,	10	909	0,2	N.T.	12,5	100
Klebaiellla aerogaaes,	10	440	»,6		100	-
Klebsiella pneumoniae,	9	527	< 0,05	-	50	-
Próteus nirabilia,	3	855	0,1	-	100	-
Próteus rettgeri,	8	479	OJ	-	50	100
Próteus vulgaris,	9	416	<0,05	-	-	-
Salmonella typhosa,	1	195	0,1	-	50	-
Shigella sonnei,	8	449	0,4	-	50	-
Enterobacter cloacae,	8	236	0,8	100	-	-
Enterobacter aerogenes,	10	078	1,6	-	-	-
Citrobacter freundii,	9	518	1,6	100	100	-
Serratia marceacens,	9	783	3,1	100	100	-
Pseudomonas aeruginosa,	9	545	0,4	12,5	-	50
Pseudomonas aeruginosa,	8	329	3,1	-	-	-
Acinetobacter calcoaceticus,	8	333	12,5	100	-	-

Organismus		51	Hodnoty Produkt 52	Míc (/Ug/ml) z příkladu δ. 53	54
Staphylococcus aureus,	1 276	12,5	50	»2,5	3,»
Staphylococcus aureus,	2 399	25	50	»2,5	3,1
Staphylococcus aureua,	2 400	50	100	»2,5	6,3
Staphylococcus aureus,	10 165	50	100	100	100
Streptococcus faecalia,	9 011	-	-	-	100
Střeptococcua agalactiae,	9 287	6,3	25	3,1	1,6
Micrococcus luteuo,	2 495	1,6	12,5	6,3	1,6
Eacherichia coli,	8 294	-	100	»2,5	6,3
Eacherichia coli,	10 857,	100	100 .	»2,5	6,3
Ěschekichia coli,	10 896	-	25	»2,5	6,3
Eacherichia coli,	10 909	-	25	»2,5	3,1
Klobaiolla aerogenes,	10 440	-	100	25	6,3
Klobsiella pneumoniae,	9 527	-	50	»2,5	6,3
Próteus mirabilis,	3 855	-	-	»2,5	3.»
Próteus rettgeri,	8 479	-	100	»2,5	3,1
Próteus vulgaris,	9 416	100	-	25	6,3

244105	98
Pokr. tab.
Organismus		Hodnoty HIC (/ug/ml) Produkt z příkladu č.
	51	52 53 54

Salmonella typhosa,	1	195	-	100	6,3	1,6
Shigella sonnei,	8	449	-	100	12,5	3,1
Enterobacter cloacae,	8	236	-	50	25	25
Enterobacter aerogenes,	10	078	-	100	50	12,5
Citrobacter freundii,	9	518	-	50	50	25
Serr.atia marcescens,	9	783	-	50	25	25
Pseudomonas aeruginosa,	9	545	100	50	12,5	6,3
Pseudomonas aeruginosa,	8	329	-	-	-	100
Acinetobacter calcoaceticus,	8	333	-	100	-	-

Organismus		55	Hodnoty Produkt 56	Míc (yug/ml) z příkladu δ 57	58
Staphylococcus aureus,	1 276	6,3	12,5	25	0,8
Staphylococcus aureus,	2 399	6,3	12,5	25	0,8
Staphylococcus aureus,	2 400	12,5	12.5	50	1,6
Staphylococcus aureus,	10 165	50	-	100	«2,5
Streptococcus faecalis,	9 011	-	-	100	50
Střeptococcus agalactiae,	9 287	3,1	12,5	6,3	^0,8
Micrococcus luteus,	2 495	12,5	6,3	25	1,6
Escherichia coli,	8 294	50	-	-	0,8
Escherichia coli,	10 857	25	-	-	< 0,05
Escherichia coli,	10 896	100	100	-	0,2
Escherichia coli,	10 909	25	100	-	o,«
Klebsiella aerogenes,	10 440	100	-	-	0,8
Klebsiella pneumoniae,	9 527	50	-	-	0,1
Próteus mirabilis,	3 855	25	100	-	o,«
Próteus rettgeri,	8 479	25	50	100	o,«
Próteus vulgaris,	9 416	25	-	-	<0,05
Salmonella typhosa,	1 195	12,5	100	-	o,«
Shigella eonnei,	8 449	50	100	-	0,4
Enterobacter cloacae,	8 236	100	-	-	0,8
Enterobacter aerogenes,	10 078	100	-	-	«,6
Citrobacter freúndii,	9 518	-	-	-	«,6
Serratia marcescens,	9 783		50	-	«,6
Pseudomonas aeruginosa,	9 545	12,5	50	50	0,8
Pseudomonas aeruginosa,	8 329	-	-	-	12,5
Acinetobacter calcoaceticus,	8 333	-	-	100	25

Organismus		Hodnoty HIC (^ug/ml) Produkt z příkladu č.
	59	60 61 62

Staphylococcus aureus,	1	276	12,5	1,6	3,1	3,1
Staphylococcus aureus,	2	399	6,3	1,6	1,6	1,6
Staphylococcus aureus,	2	400	6,3	3,1	3,1	3,1
Staphylococcus aureus,	10	165	25	50	50	50
Streptococcue faecalis,	9	011	-	100	100	50
Streptococcus agalactiae,	9	387	1,6	0,2	0,2	0,4
Micrococcus luteus,	2	495	3,ι	0,4	0,8	1,6
Escherichia coli,	8	294	1,6	0,8	1,6	6,3
Escheribhia coli,	10	857	1.6	<0,05	<0,05	0,4
Escherichia coli,	10	696	6,3	0,2	0,2	3,1
Escherichia coli,	10	909	0,8	ο,ι	0,1	1,6
Klebsiella aerogenea,	10	440	3,1	0,8	1.6	12,5
Klebsiella pneumoniae,	9	527	0,8	0,2	0,2	1,6
Próteus mirabilis,	3	855	1,6	1,6	0,8	0,8
Próteus rettgeri,	β	479	0,1	3,1	1,6	0,8
Próteus vulgaris,	9	416	3,1	0,2	<0,05	0,1
Salmonella typhosa,	1	195	0,8	0,8	0,4	1.6
Shigella sonnei,	8	449	1,6	0,4	0,4	3,1
Enterobacter cloacae,	8	236	3,1	1,6	0,8	6,3
£nterobacter aerogenes,	10	078	3,1	3,1 '	3,1	12,5
Citrobacter freundii,	9	518	25	0,4	0,4	6,3
Serratia marcescens,	9	783	25	1,6	1.6	25
Pseudombnas aeruginosa,	9	545	6,3	0,4	0,2	3,1
Pseúdomonas aeruginosa,	8	329	-	6,3	6,3	100
Acinetobacter celcoaceticus,	β	333	100	6,3	25	-

Organismus		63	Hodnoty Produkt 64	MIC Qug/al) z příkladu δ. 65	66
Staphylococcus aureus,	1 276	6,3	3,1	100	25
Staphylococcus aureus,	2 399	6,3	6,3	-	25
Staphylococcus aureus,	2 400	12.5	12,5	-	25
Staphylococcus aureus,	10 165	12,5	12.3	-	-
Streptococcus faecalis,	9 011	-	-	-	-
Streptococcus agalactiae,	9 287	6,3	6,3	50	3,1
Micrococcus luteus,	2 495	50	12,5	-	0,8
Escherichia coli,	8 294	-	-	-	12,5
Escherichia coli,	10 857	-	100	-	1,6

244105	100
Pokr. tab.
Sloučenina		Hodnoty HIC (_/ug/nl) Produkt z příkladu Č.
	63	64 65 66

£scherichla coli,	10 896		100		«2,5
Eecherichia coli,	10 909	-	100	-	3,1
Klebsiella aerogenee,	10 440	-	-	-	12,5
Klebsiella pneumoniae,	9 527	-	-	-	3,«
Próteus mirabilis,	3 855	-	-	-	0,8
Próteus rettgeri,	8 479	- ,	100	100	0,2
Próteus vulgarie,	9 416	-	-	-	0,1
Salmonella typhosa,	1 195	-	100 e	-	3,1
Shigella eonnei,	8 449	-	100	-	12,5
Enterobacter cloacae,	8 236	-	-	-	12,5
Enterobacter aerogenee,	10 078	-	-	-	25
Citrobacter freundii,	9 518	-	-	-	12,5
Serratia marcescens,	9 783	100	100	100	12,5
Pseudomonas aeruginoea,	9 545	100	12,5	6,3	25
Pseudomonas aeruginosa,	8 329	-	-	-	-
Acinetobacter calcoaceticus,	8 333	-	-	-	-

Organismus			67	Hodnoty Produkt 68	HIC (_zug/ml) s příkladu č. 69	70
Staphylococcus aureus,	1	276	25	50	3,1	-
Staphylococcus aureus,	2	399	12,5	50	3J	100
Staphylococcus aureus,	2	400	12,5	50	3,1	100
Staphylococcus aureus,	10	165	-	-	50	-
Střeptococcue faecalis,	9	011	25	-	25	-
Streptococcus agalactiae,	9	287	1,6	12,5	0,1	25
Micrococcus luteus,	2	495	0,4	25	0,1	100
EacherichiS coli,	8	294	12,5	1,6	12,5	1,6
Eecherichia coli,	10	857	1,6	1,6	0,8	1,6
Eecherichia coli,	10	896	6,3	6,3	12,5	3,1
Eecherichia coli,	10	909	1,6	0,8	1,6	0,4
Klebsiella aerogenee,	10	440	6,3	1,6	25	1,6
Klebsiella pneumoniae,	9	527	1,6	0,4	6,3	0,8
Próteus mirabilis,	3	855	0,4	0,4	1,6	1,6
Próteus rettgeri,	8	479	0,2	<0,05	0,2	<0,W
Próteus vulgarie,	9	416	0,2	0,8	0,4	• ,8
Salmonella typhosa,	1	195	0,2	0,2	3,1	4.4

101

Pote?, tab.
Organismus	Hodnoty MIC (^^ug/ml) Produkt z příkladu č.
	67
68	69	70
Shigella sonnei,	8 449	6,3	1,6	6,3	0,6
Enterobacter cloacae,	8 236	6,3	0,8	12,5	0,8
Enterobacter aerogenes,	10 078	12,5	1,6	25	1,6
Citrobacter freundii,	9 518	6,3	25	12,5	1,6
Serratia marcescens,	9 783	6,3	50	25	6,3
Pseudomonas aeruginosa.	9 545	6,3	3,1	’,6	1,6
Pseudomonas aeruginosa,	8 329	100	50	100	12,5
Acinetobacter calcoaceticus,	8 333	-	-	-	-

Organismus			71	Hodnoty Produkt 72	MIC (_/Ug/ml) z příkladu δ. 73	74
Staphylococcus aureus,	1	276	3,1	12^5	6,3	12,5
Staphylococcus aureus,	2	399	3,1	'2,5	6,3	25
Staphylococcus aureus,	2	400	3,1	12,5	12,5	25
Staphylococcus aureus,	10	165	50	50	12,5	50
Streptococcus faecalis,	9	011	50	100	-
Streptococcus agalac i tae,	9	287	1,6	3,1	3,1	12,5
Micrococcus luteus,	2	495	-3,1	6,3	6,3	3,1
Escherichia coli,	8	294	25	0,8	25	25
Escheriehla coli,	10	857	3,1	1,6	25	25
Escherichia coli,	10	896	25	3,1*	12,5	25
Escherichia coli,	10	909	12,5	0,8	12,5	12,5
Klebaiella aerogenes,	10	440	50	1,6	25	50
Klebsiella pneumoniae,	9	527	12,5	0,8	25	25
Próteus mirabilis,	3	855	12,5	1,6	12,5	50
Próteus rettgeri,	8	479	1,6	0,1	1,6	50
Próteus vulgaris,	9	416	3,1	’,6	25	100
Salaonella typhosa,	1	195	12,5	0,8	25	25
Shigella sonnei,	8	449	25	0,8	12,5	25
Enterobacter cloacae,	8	236	50	0,8	25	100
Enterobacter aerogenes,	10	078	100	1,6	25	100
Citrobacter freundii,	9	518	50	12,5	25	50
Seratia marceacens,	9	783	100	25	25	50
Pseudomonas aeruginosa,	9	545	12,5	6,3	25	50
Pseudomonas aeruginosa,	8	329	-	50	100	-

102

Organismus Hodnoty NIC (-ug/ol)

Produkt z příkladu δ.

			76	77	78	79
Staah_<y1řcoccct aur-us,	1	276	6,3	-	-	25
Staahy1ococcut aur-us,	2	399	6,3	-	-	25
Staphy1ocřccct	2	400	6,3	-	-	12,3
Siaahy1ococcct aur-us,	10	165	12,5	-	-	-
Stгrptocuccut fa-caHs,	9	011	-	-	-	100
agaLactiae,	9	287	3,1	-	-	3,1
ΜΙογό^^ 1ct-cs»	2	495	0,8	-	50	1,6
Escli-lchla coH,	8	294	3,1	50	25	1,6
Escli-iclla coH,	10	857	3,1	100	12,5	0,4
Eachieichia coH,	10	896	1,6	25	6,3	'1,6
Eachieichia coH,	10	909	0,8	25	6,3	0,4
K-bsseeia arгoseeet»	10	440	3,1	100	25	3,1
K-bHo-la pne1cιiooeae»	9	527	1,6	50	25	0,8
Próteus oiiabblis,	3	855	3,i	25	25	0,2
Proirct г-iigeri,	8	479	3,1	50	25	<0,05
Prot-us vulgaTÍs,	9	416	3,1	50	50	0,2
Saloooerlb .iy plosa,	1	195	1,6	50	25	0,2
SHse-la ιοι^-,	8	449	0,8	25	'2,5	1,6
Entrrubabter c1obcar,	8	236	12,5	25	12,5	1,6
Enterobacter beгogene8» .	10	078	6,3	100	25	6,3
	9	518	25	25	12,5	3,1
Serratia marcescens,	9	783	6,3	50	25	3,1
Psrudřoonbs beгugieřta»	9	545	12,5	6,3	6,3	3,1
Psrudřoonbs brrueieu8a,&	8	329	100	50	25	25
Acinetobacter οιΙοιοθ^μ,	8	333	12,5	-	-	-

Organismus	88	Hodnoty MTC (/ug/ol) Produktu z příkladu δ.
89	90	91
Staphy1ocuccct	1 276	12,5	25	’2,5	3,1
Staply1ucoccut	2 399	12,5	25	25	3,1
Siaahylocuřout aur-us,	2 400	12,5	50	25	6,3
Staphy1ocuccut	10 165	50	50	100	25
fa-csais,	9 011	-	-	-	100
Strratococcut ο^αοΗ-,	9 287	12v5	12,5	12,5	0,8
Μ^γόομ^ 1ctrct»	2 495	0,8	0,4	12,5	1,6
Escli-iclla coH,	8 294	-	—	12,5	-

103

Polo»· tab.

Organismus

Hodnoty MIC (ng/ol) Produkt z příkladu δ. 89 90 91

Escherichia coOi,	10	896	50	50	6,3	-
Escherichia coli,	10	909	100	50	1,6	-
K.ebsSella arrogrnes,	10	440	-	-	12,5	-
Klebbiolla pneuooiae,	9	527	100	100	1,6	-
Próteus oirabblii,	3	855	100	100	6,25	-
Próteus rettgeei,	8	479	50	50	3,1	-
Próteus vulgaris,	9	416	100	50	0,1	100
Saloooneia typhosa,	1	195	100	50	1,6	-
Shhggeia soinme,	8	449	-	-	3,1	-
Eiterobacter cloacae,	8	236	-	-	6,3	-
Enterobacter aeroge^gs,	10	078	-	-	12,5	-
Citrobacter frewndi,	9	518	-	-	12,5	-
Serratia οίΗΌ^^ηβ,	9	783	-	-	6,3	-
Pseudomonae aeroginosa,.'·	9	545	25	25	3,1	100
Pseudomonas aeruginosa,	8	329	-	-	50	-
Acingtobacter calcoaceticus,	8	333	-	-	-	-

Organismus	Hodno oty MIC (/Ug/ol) Produkt z příkladu č·
92	93	94
Staphylococcus aureus,	1 276	-	50	100
Staphylococcus aureus,	2 399	-	50	100
Staphylococcus aureus,	2 400	-	50	100
Staphylococcus aureus,	10 165	-	50	-
Streptococcus faecaais,	9 01 1	-	-	-
Streptococcus agaactiae,::	9 287	-	25	3,1
Micrococcus luteus,	2 495	100	25	3,1
Esec^e^^^ coH,	8 294	-	-	100
Escl^ich^ coH,	10 857	-	-	25
Escheeichia di,	10 896	-	-	25
EscheeicMLa coki,	10 909	-	-	25
Rebe^eHa aerogenes,	10 440	-	-	100
Heb^eHa pnaweoonae,	9 527	-	-	100
Próteus oiraaiiis,	3 855	-	-	25
Próteus rettgeri,	8 479	-	100	3,1
Próteus vulgaris,	9 416	-	-	50
SalooonUa typhosa,	ϊ 195	-	-	50
Shiggeia soiune,	8 449	-	-	50

104

Hodnoty MXC (/«g/ml)

Produkt z příkladu ft.

Pokr. tab.

Organismus

	92	93	94
Enterobacter cloacae,	8 236		-		-
Enterobacter aerogenes,	10 076		-	-	-
Citrobacter freundii,	9 518		-	-	-
Serratia marcescens,	9 783		•	-	100
Pseudomonas aeruginosa,	9 545		-	25	-
Pseudomonas aeruginosa,	8 329		-	-	-
Acinetobacter calcoaceticus,	8 333		-	-	-
Organismus		95	Hodnoty Produkt 96	MIC (/Ug/ml) z příkladu 6. 97	98
Staphylococcus aureus	1 276	50	-	6,3	100
Staphylococcus aureus,	2 399	• 50	-	6,3	50
Staphylococcus aureus,	2 400	50	-	12,5	50
Staphylococcus aureus,	10 165	100	-	25	100
Streptococcus faecalis.	9 011	-	-	-	-
Streptococcus agalactiae,	9 287	6,3	12,5	»,6	100
Micrococcus luteus,	2 496	6,3	6,3	1,6	-
Escherichia coli,	8 294	25	-	6,3	-
Escherichia coli,	10 857	25	100	0,2	-
Escherichia coli,	10 896	12,5	50	1,6	-
Escherichia coli,	10 909	6,3	50	0,8	-
Klebsiella aerogenes,	10 440	50	-	6,3
Klebsiella pneumoniae,	9 527	50	-	1,6	-
Próteus mirabilis,	3 855	50	100	3,1	-
Próteus rettgeri,	8 479	25	100	6,3	-
Próteus vulgaris,	9 416	50	-	<0,05	-
Salmonella typhosa,	1 195	50	-	1,6	-
Shigella sonnei,	8 449	12^5	50	3,1	-
Enterobacter cloacae,	8 236	50	50	6,3	-
Enterobacter aerogenes,	10 078	50	100	12,5	-
Citrobacter freundii,	9 518	50	50	3,1	-
Serratia marcescens,	9 783	25	50	12,5	-
Pseudomonas aerogino sa,	9 545	50	50	6,3	-
Pseudomonas aeruginosa,	8 329	-	-	»00	-
Acinetobacter calcoaceticus.	8 333	50	50		•

105

Organismus

Hodnoty MIC (уug/ml) Produkt z příkladu δ.

100 101

Staphylococcus aureus,	1 276	100	50	25
Staphylococcus aureus,	2 399	100	50		25
Staphylococcus aureus,	2 400	100	50		50
Staphylococcus aureus,	10 165	-	100		100
Streptococcus faecalia,	9 011	-	-		-
Streptococcus agalactiae,	9 287	100 e	25		12,5
Micrococcus lutéus,	2 495	100	25		50
Escherichia coli,	8 294	-	100	«	100
Escherichia coli,	10 857	-	50		50
Escherichia coli,	10* 896	-	50		100
Escherichia coli,	10 909	-	25		50
Klebsiella aerogenes,	10 440	-	100		-
Klebsiella penuomoniae,	9 527	-	100		100
Próteus mirabilis,	3 855	-	100		-
Próteus rettgeri,	8 479	-	50		100
Próteus vulgaris,	9 416	-	100		-
Salmonella typhosa,	1 195	-	50		100
Shigella sonnei,	8 449	-	50		100
Enterobacter cloacae,	8 236	-	-		-
Enterobacter aerogenes,	10 078	-	-		-
Citrobacter freundii,	9 518	-	100		-
Serratia marcescens,	9 783	-	50		-
Pseudomonas aeruginosa,	9 545	-	50		-
Pseudomonas aeruginosa,	8 329	-	-		-
Acinetobacter calcoaceticus,	8 333	-	-		-

Organismus	102	Hodnoty MIC (/Ug/ml) Produkt z příkladu δ.
юз	104	105
Staphylococcus aureus,	1	276	• 100	-	12,5	3,1
Staphylococcus aureus,	2	399	100	-	6,3	3,1
Staphylococcus aureus,	2	400	50	-	6,3	3,1
Staphylococcus aureus,	10	165	-	-	50	50
Streptococcus faecalis,	9	011	-	-	50	100
Streptococcus agalactiae,	9	287	3,1	50	1,6	1,6
Micrococcus luteus,	2	495	3,1	12,5	1,6	3,1
Escherichia coli,	8	294	0,1	0,4	6,3	0,4
Escherichia coli,	10	857	< 0,05	<0,05	0,2	ο,ι

106

Po ta*. tib.

Organismus Hodnoty MIC ()g/ml)

Produkt z příkladu δ.

102 103 104 105

Eachírichil coH)	10	896	0,1	0,2	6,3	0,8
Εθο^ο^Ιι!) di,	10	909	<0,05	<0,05	1,6	0,1
Klebbsalli lktogrnka,	10	440	0,2	0,4	25	0,4
KLsbbselli pakum/onak,	9	527	0,1	<0,05	3,1	0,1
Próteus miralbiis,	3	855	0,1	<0,05	1,6	0,1
Próteus rettgari,	8	479	< 0,05	<0,05	0,2	<0)0)5
Próteus vulgaris,	9	'416	< 0,05	< 0,05	0,8	<0,05
/almoriokli typhfal,	1	195	<0,05	<00)5	0,8	0,1
/dgani sonoS, «.	8	449	0,1	0,2	3,1	0,4
Entkrobactkr clncis,	8	236	0,2	0,4	6,3	. 0,8
Entkrobacter ^^gross)	10	078	0,4	0,4	25	0,8
ΟίΛΓ^ηίηΓ ftawaldi,	9	518	0,1	0,4	‘12,5	1,6
/arratii marcaacana,	9	783	0,8	0,2	12,5	3,1
Paeuafmonaa ikrugiaosi,	9	545	0,8	0,8	3,1	0,2
Pseuafmona8 lkruginfal,	8	329	100	3,1	50	3,1
Acinktobactrr cllcflceticus,	8	333 ,	12,5	100	-	25

Organismus		Hodnoty MIC ( /ig/ml)
		Produkt	z příkladu δ.
		106	107	108
Stlphy1ococcua iurkus,	1 276	12,5	3,1	1,6
Stlphy1oeoeeua lurrus,	2 399	6,3	1,6	3,1
Stlphy1ococcua lurrus,	2 400	12,5	1,6	3,1
/tlphy1ococcua iursus!	10 165	50	50	25
Streptoeoceua fiecalis,	9 011	-	-	50
Strkptococcua )^c^)^i^(^l^:iis,	9 287	0,8	0,8	0,8
lutrus,	2 495	12,5	3,1	0,8
Ekol^^ch!.) dl,	8 294	0,8	3,1	0,8
Esecho!^!) coH,	10 857	0,1	0,1	<0,05
E^c^ř^h^et.cl^ii coH,	10 896	1,6	1,6	0,2
E^c^la^ei.el^ii di,	10 909	0,2	0,4	0,1
Klsbbsalli ikrogenes	10 440	0,8	3,1	0,8
Ka^seHi pnkumonOak,	9 527	0,2	0,4	0,05
Próteus miralbiis,	3 855	0,1	0,4	0,2
Próteus rettgari,	8 479	<005	0,1	<005
Próteus vulgaris,	9 416	40,05	0,1	<0,05
Salmo rokli típlos),	1 195	0,1	0,4	0,1
S^hi^e^kli sormok,	8 449	0,4	0,8	0,4
Entrtobactkr clncis,	8 236	0,8	1,6	1,6
Entkrobactkr isrogrars,	10 078	1,6	6,3	1,6
Citrobictet fteunOdi,	9 518	6,3	3,1	0,8
/arnatii maгcθacena,	9 783	12,5	6,3	1,6
Paruafmonaa lkruginfal,	9 545	0,8	0,2	0,8
Paeuafmonaa lkruginfal,	8 329	12,5	12,5	12,5
Aciaktobactkr elleolcetieua,	8 333	50	25	50

107

Organismus Hodnoty HIC (/ug/ml)

Produkt z příkladu č.

			109	110	111	112
Staphylococcus aureus,	1	276	12,5	1.6	1,6	1,6
Staphylococcus aureus,	2	399	12,5	1,6	1,6	1,6
Staphylococcus aureus,	2	400	6,3	1,6	3,1	1,6
Staphylococcus aureus,	10	165	100	12,5	25	50
Streptococcus faecalis,	9	011	50	25	50	100
Streptococcus agalctiae,	9	287	1,6	0,4	0,2	0,1
Micrococcus luteus,	2	495	0,8	0,4	0,8	0,8
Escherichia coli,	8	294	0,8	12,5	6,3	0,8
Escherichia coli,	10	857	0,2	0,2	< 0,05	<0,05
Escherichia coli,	10	896	0,8	6,3	1.6	0,2
Escherichia coli,	10	909	0,2	3,1	0,8	0,1
Klebsiella aerogenes,	10	440	1,6	25	6,3	1,6
Klebsiella pneumoniae,	9	527	0,2	6,3	1.6	0,2
Próteus mirabilis,	3	855	0,2	1,6	1,6	0,4
Próteus rettgeri,	8	479	<0,05	0,4	3,1	0,8
Próteus vulgaris,	9	416	0,2	0,4	0,4	<0,05
Salmonella typhosa,	1	195	0,1	6,3	3,1	0,4
Shigella sonnei,	8	449	0,8	12,5	3,1	0,4
Enterobacter cloacae,	8	236	1,6	25	6,3	1,6
Enterobacter aerogenes,	10	078	3,1	25	12,5 .	3,1
Citrobacter freundii,	9	518	1,6	12,5	3,1	0,8
Serratia marcescens,	9	783	12,5	25	6,3	3,1
Pseudomonas aeruginosa,	9	545	0,4	0,8	0,8	0,8
Pseudomonas aeruginosa,	8	329	12,5	25	12,5	25
Acinetobacter calcoaceticus,	8	333	100	-	25	25

Organismus	Hodnoty MIC (/jg/ml) Produkt z přídkladu č.
113	114	115
Staphylococcus aureus,	1	276	3,1	12,5	1,6
Staphylococcus aureus,	2	399	3,1	12,5	0,8
Staphylococcus aureus,	2	400	3,1	6,3	0,8
Staphylococcus aureus,	10	165	6,3	25	3,1
Streptococcus faecalis,	9	011	50	50	100
Streptococcus agalactiae,	9	287	0,4	0,8	0,8
Micrococcus luteus,	2	495	0,8	0,2	3,1
Escherichia coli,	8	294	25	1,6	-
Escherichia coli,	10	857	0,4	0,2	6,3’

108

Pokr. tab.

Organismus Hodnoty MIC (^ug/ml)

Produkt z příkladu δ.

			113	114	115
Eacherichia coli,	10	896	12,5	0,8	-
Eacherichia coli,	10	909	6,3	0,4	-
Klebaiella aerogenes,	10	440	25	3,1	-
Klebsiella pneumoniae,	9	527	6,3	1,6	100
Próteus mirabilis,	3	855	6,3	0,4	-
Próteus rettgeri,	8	479	0,4	<0,05	100
Próteus vulgaris,	9	416	1.6	<0,05	6,3
Salmonella typhosa,	1	195	3,1	0,4	-
Shigella sonnei,	8	449	12,5	1,6	-
Enterobacter cloacae,	6	236	25	3,1	-
Entегоbacter aerogenes,	10	078	25	6,3	-
Citrobacter freundii,	9	518	25	6,3	4
Serratia marcescens,	9	783	25	6,3	-
Pseudomonas aeruginosa,	9	545	3,1	0,8	12,5
Pseudomonas aeruginosa,	8	329	100	25	-
Acinetobacter calcoaceticua,	8	333	-	-	-

Organismu8 Hodnoty MIC (/Ug/ml)

Produkt z příkladu δ.

			116	117	118	119
Staphylococcus aureus,	1	276	6,3	3.1	1,6	6,3
Staphylococcus aureus,	2	399	6,3	3.1	1,6	6,3
Staphylococcus aureus,	2	400	6,3	6,3	3,1	3,1
Staphylococcus aureus,	10	165	12,5	25	12,5	100
Streptococcus faecalis,	9	011	-	50	100	100
Streptococcus agalactiae,	9	287	3,1	0,2	0,4	<0,05
Micrococcus luteus,	2	495	12,5	1,6	3,1	0,8
Eacherichia coli,	8	294	100	3,1	12,5	0,2
Eacherichia coli,	10	857	50	<0,05	0,1	<0,05
Eacherichia coli,	10	896	50	0,8	1,6	0,2
Escherichia coli,	10	909	50	0,2	0.8	<0,05
Klebaiella aerogenes,	10	440	100	3,1	12,5	0,4
Klebsiella pneumoniae,	9	527	100	1,6	6,3	0,1
Próteus mirabilis,	3	855	100	0,8	3,1	0,4
Próteus rettgeri,	8	479	25	1,6	6,3	0,2
Próteus vulgaris,	9	416	100	< 0,05	0,2	<0,05
Salmonella typhosa,	1	195	100	1,6	6,3	0,2
Shigella sonnei,	8	449	100	1,6	6,3	0,2
Enterobacter cloacae,	8	236	100	3,1	6,3	0,8
Entero bac ter aerogene β,	10	078		6,3	25	0,8
Citrobacter freundii,	9	518	-	1,6	6,3	0,4’
SerratiE* marcescens,	9	783	12,5	1,6	12,5	0,8
Pseudomonas aeruginosa,	9	545	12,5	6,3	1.6	0,4
Pseudomonas aeruginosa,	8	329	-	100	50	6,3

109

2441 05

Potar. tab.

frgaeizous Hodnoty MIC (_zug/ol)

Produkt z příkladu δ.

	116	117	118	119
Acieetobacter calcoaceticus,	β 333	50	100	25	50

Organismus	Hotaoty MIC (yUg/riL) Produkt z příkladu δ.
120	121	122
Staphylococcus	1276	3.1	25	0,8
Staphylococcus aureue,	2 399	3.1	25	1,6
Staphylococcus awreus,	2 400	3,1	12,5	3,1
Staphylococcus	10 165	100	100	6,3
Streptococcus faecalis,	9 011	100	-	-
Streptococcus agalactiae,	9 287	<0,05	3,1	0,8
Mcrococcus luteus,	2 495	0,8	6,3	0,4
EscherichLa coli,	β 294	3,1	3,1	6,3
EseheriehLa coli,	10 857	<0,05	1,6	<00>5
EacherichLa coli,	10 896	0,8	3,1	1,6
Sscherichia coli,	10 909	0,2	1,6	0,4
^obsieUa aerogenes,	10 440	6,3	6,3	6,3
Kebsialla pneumoolae,	9 527	0,8	3,1	0,2
Próteus oiraHlis,	3 855	3,1	3,1	1,6
Próteus rettgeri,	β 479	3,1	0,2	0/8
Próteus vuLgaris,	9 416	(M	. 3,1	<0,05
Saloonella typhosa,	1 195	1,6	1,6	0,8
Shhgeeia sowiei,	8 449	1,6	3,1	1,6
Eeterobactlr ducae,	8 236	3,1	6,3	3,1
Eeterobaeter urosena s,	10 078	6,3	12,5	12,5
Citrobacter freunddi,	9 518	1,6	50	3,1
Serratia βι^ι^μΖ,	9 783	6,3	25	6,3
Pseudo^eds aerujinosa,	9 545	0,2	6,3	3,1
Psludneneas aerusieoea,	8 329	3,1	100	25
Aieetobacter cllclacetdcui	8 333	6,3	100	25

Organismus		123	Hodnety MIC (yug/ol) Produkt z příkladu δ. 124 125 126
StaphУLncnecus aureus,	1 276	3,1	12,5 6,3 3,1

110

Potar. ttb.

Organismus

Hodnoty HIC (^0)1) Produkt z příkladu -.

12- 124 125 126

8eaphylvcoccps hureus,	2	400	6,3	12,5	6,3	3,1
-taohylococcu8 hureus,	10	165	25	25	50	25
-treptocvccps ftecatiB,	9	011	-	-	10<v	100
-treptocvccua agatactite,	9	287	1,6	0,8	0,4	0,8
Micrvcvccps lpetps,	2	495	1,6	3,1	-,1	-,1
Eschheichie cdi,	8	294	'6	25	6,3	'2,5
Eschheichie coU,	10	857	<0,05	6,3	0,1	0,4
Eschheichie cdi,	10	896	0,4	12,5	-,1	6,3
Eschheichie coU,	10	909	0,1	12,5	0,8	1,6
KLebbielle eerogenes,	10	440	16	25	12,5	25
Klebbielle p^i^iu^oo^ni^ie,	9	527	0,2	25	0,8	6,3
Próteus miratblisj	-	855	0,2	6,3	0,4	-,1
Próteus re^ga^,	8	479	<0,05	1,6	1,6	-,1
Próteus vulg^tis,	9	416	<0,05	3,1	<0,05	0,2
-al-ovnelh typhosa	1	195	0,2	6,3	3,1	6,3
-hhgellt sormne,	8	449	0,4	12,5	-,1	6,3
Enterobacter dojcte,	8	2-6	0,8	100	12,5	12,5
Enterobacter aerogenes,	10	078	-,1	100	50	50
Citrobader f^udnH,	9	518	0,8	100	12,5	25
-aeratit marcescens,	9	78-	1,6	25	12,5	25
Pseudomonae aerpginvah)	9	545	0,8	25	12,5	1,6
Pseudomonas herpginvah)	8	-29	6,3	-	12,5	25
Acinatobacter celcvhceticpt)	8	---	50	-	-	50

111

Organiímus Hodnoty HIC (yug/ml)

Produkt z příkladu č.

			127	128	129
StaptylococeuB aureus,	1	276	3,1	0,8	50
Staphylococcus aureus,	2	399	3,1	3,»	25
Staphylococcus aureus,	2	400	3,1	6,3	12,5
Staphylococcus aurens,	10	165	25	50	50
Streptococcus faecalis,	9	011	100	50	50
Streptococcus едаЗ-аШее,	9	287	1,6	0,8	1,6
Mcrococcus luteus,	2	495	6,3	3,1	0,8
Ε801№ιΤ^Μι coli,	8	294	-	25	0,4
Εβ^^ι^Μι celí,	10	857	25	0,2	0,2
ΕβοΗογΙ^Ιι coli,	10	896	' -	6,3	0,8
Escherichia coli,	10	909	-	1,6	0,1
Kebssella aerogenes,	10	440	-	50	0,8
Kebsieeia pneunonnae,	9	527	- .	3,1	0,2
Próteus oiirSblis,	3	855	-	12,5	< 0,05
Próteus rettgeri,	8	479	-	12,5	0,05
Próteus vdgnis,	9	416	25	0,8	0,2
SaloonHa typhosa,	1	195	-	12,5	< 0,05
SMiseHa somni,	8	449	. - ·	12,5	0,4
Enterobacter drncee,	8	236	-	12,5	0,4
Enterobacter aerogenes,	10	078	-	50	0,8
Citrobacter freudnni,	9	518	-	12,5	1,6
Е^1г^\|^1^:11 θΕθ^8θβη8,	9	783	-	25	3,1
Pseudon^Ms leriglnnsl,	9	545	25	3,1	0,4
Pseudom^i^as aeruginosa,	8	329	-	100	12,5
Acinetobacter	8	333	-	-	-

toganiamus			Hodnoty КС UuíSol)
			Produkt	z příkladu δ
		130	131	132	133
Staphyloenccus	1 276	25	6,3	12,5	6,3
Staphylncoccus aureus,	2 399	25	6,3	12,5	3,1
Staph^ococcue aureus.	2 400	25	6,3	6,3	12,5
Staphylnenecus aureus,	10 165	100	50	50	12,5
Streρtncnccus f^ceHs,	9 011	-	100	50	-
Streptococcus υ·18€ύίΜ ,	9 287	12,5	0,4	0,4	12,5
Mcrococcus luteus,	2 495	25	3,1	3,1	1,6
EsclwricWla coli,	8 294	1,6	25	3,1	-
Eschezichia coli,	10 857	0,2	0,2	0,8	50

112

Po kr· tab.

Organismus	Hodnoty MIC (^ug/ml) Produkt s příkladu δ.
130	131	132	133
Escherichia coli.	10 896	1.6	6,3	3,1	100
Escherichia coli,	10 909	0,4	1,6	0,8	-
Klebsiella aerogenes	10 440	1,6	50	6,3	-
Klebsiella pnemoniae,	9 527	0.2		1,6	-
Próteus mirabilis»	3 855	0,8	b,3	1,6	-
Próteus rettgeri»	8 479	0,2	6,3	<0,05	100
Próteus vulgaris»	9 416	0,2	0,4	1,6	50
Salmonella typhosa»	1 195	0,4	12,5	0,4	-
Shigella sonnei,	8 449	0,8	12,5	1,6	-
Enterobacter cloacae,	8 236	3iíl	25	1,6	-
Enterobacter aerogenes,	10 078	3,1	50	6,3	•
Citrobacter freundii,	9 518	6,3	25	12,5	-
Serratia marcescens,	9 783	6,3	25	12,5	-
Pseudomonas aeruginosa,	9 545	0,8	25	3,1	100
Pseudomonas aeruginosa,	8 329	12,5	25	-	-
Acinetobacter calcoaceticus,	8 333	-	50	100

Organismus	Hodnoty MIC (/ig/ml) Produkt z příkladu δ·
134	135	136
Staphylococcus aureus,	1 276	-	3,1	100
Staphylococcus aureus,	2 399	-	3,1	100
Staphylococcus aureus,	2 400	-	3,1	50
Staphylococcus aureus,	10 165	-	50	-
Streptococcus faecalis,	9 011	-	50	-
Streptococcus agalactiae,	9 287	50	0,8	3,1
Micrococeus futsus,	2 495	100	6,3	6,3
Escherichia coli,	8 294	3,1	6,3	0,2
Escherichia coli,	10 857	0,8	ο,β	<0,05
Escherichia coli,	10 896	3,1	12,5	0,2
Escherichia coli,	10 909	0,8	0,8	ο,ι
Klebsiella aerogenes,	10 440	3,1	3,1	0,4
Klebsiella pneumoniae.	9 527	0,8	0,8	ο,ι
Próteus mirabilis,	3 855	0,4	0,4	<0,05
Próteus rettgeri,	8 479	<0,05	0,4	<0,05
Próteus vulgaris,	9 416	0,4	0,4	<0,05
Salmonella typhosa,	1 195	0,4	ο,β	<0,05
Shigella sonnei,	8 449	1,6	3,1	0,2

113

Pokr. tab

Organismus

Hotaoty HIC (yUg/ml) Produkt z příkladu δ.

134 135 136

Enterobacter cloacae,	8 236		0,8	3,1	0,2
Enterobacter aerogenes,	10 078		3,1	6,3	0,4
Citrobacter freundii,	9 518		3,1	12,5	0,2
SitfraUa	9 783		6,3	25	0,4
Pseudomonas aeruginosa,	9 545		6,3	0,8	0,8
Pseudomonas οιγ^Ι^ο^	8 329		50	12,5	- '
Acinetobacter calcoaceticua,	8 333		—	25	50
Organismus			Hodnoty	HIC (/ug/ml)
			Produkt	z příkladu δ.
		138	139	140	141
Staphylococcus aureus,	1 276	100	25	25	25
Staphylococcus aureus,	2 399	50	25	50	N.T.
Staphylococcus aureus,	2 400	50	25	50	12,5
Staphylococcus aureus,	10 165	-	-	-	25
Streptococcus ГмсаШ,	9 011	-	' -	-	-
Streptococcus эда^сИм,	9 287	1.6	0,4	6,3	25
Micrococcus luteus,	2 495	6,3	6,3	6,3	3,1
Escherichia coli,	8 294	0,1	1,6	1,6	1,6
Escherichia cooi,	10 857	<0,05	<0,05	<0,05	1,6
Escherichia coli,	10 896	0,1	0,4	1,6	1,6
Escterichia coli,	10 909	<0,05	0,1	0,1	0,8
Keessella aerogenes,	10 440	0,2	0,8	1,6	1,6
Kebasella pneunooiae,	9 827	<0,05	0,1	0,1	1,6
Próteus oíícíHís,	3 855	<0,05	0,4	0,4	1,6
Próteus rettgeri,	8 479	<0,05	0,4	0,4	0,1
Próteus vuLgiaris,	9 416	< 0,05	<00>5	<0,05	0,8
Saloomilla typhosa,	1 195	<0,05	0,2	0,2	0,8
Shigella sownni,	8 449	0,1	0,4	0,8	1,6
Enterobacter cIoícíi,	8 236	0,1	0,8	1,6	1,6
Enterobacter aeroBene^,	10 078	0,2	1,6	3,1	3,1
Citrobacter frmiiii,	9 518	0,1	0,8	1,6	0,8
Pseudomonas aerugiioea,	9 545	0,4	1,6	0,8	6,3
Pseudomonas aeruginosa,	8 329	100	12,5	12,5	-
AAinetobacter	8 333	25	'2,5	12,.5	12,5
Organismus			Hodnoty	MIC (/ug/ml)
			Produkt	z příkladu δ.
			142	143	144
Staphylococcus aiureus,	1 276		50	6,3	-
Staphylococcus aureus,	2 399		50	6,3	-
Staphylococcus aureus,	2 400		100	12,5	-
Staphylococcus aureus,	10 165		- .	50	-
Streptococcus faecaais,	9 011		-	-	-
Streptococcus aga^tiM,	9 287		3,1	0,8	50
Micrococcus luteus,	2 495		12,5	1,6	25

114

Pbla·. t*b.

О/аШши· fodnoty MÍC (yug/ol)

Produkt z příkladu δ.

			142	143	144
SacharichLa coli,	8	294	1,6	50	0,4
Sackhrichia coli,	10	857	0,4	0,4	0,2
Eacharichla coli,	10	896	1,6	6,3	0,2
SaclhmiclhLa coli,	10	909	0,8	6,3	<0,05
Kabblalla aeroganaa,	10	440	3.»	- ,	0,8
Kabalalla pnaumoiat,	9	527	1,6	12,5	0,1
Proteui oirrlblia,	3	855	0,8	6,3	<0,05
Proteua ratt/eri,	8	479	0,8	1,6	<0,05
Proteua vUigaTa,	9	416	0,8	1,6	<0,05
Salnocneia typhcaa,	1	195	0,8	6^3	<0,05
Sihgella iinne,	8	449	0,8	25	0,4
Eitarobacter cloacae,	8	236	3,1	25	0,8
Sn terobac ter aero/enei,	10	078	3,1	100	0,8
Citrobacter freuridi,	9	518	1,6	25	0,8
Serratia iareaacena,	9	783	3,1	50	0,4
Pae^udom^i^aa aeru/Lioaa,	9	545	3,1	12,5	0,8
Pae^u^do^m^i^i^ia aeru/Lioaa,	8	329	100	. -	3,1
Acinetobacter calcoacaticua,	8	333	100	-	50

Organiaoua	149	№»<tooty MIC (uu/mi) Produkt z příkladu δ.
	148	150	151
Staptylococcua	1 276	6,3	3,1	6,3	-
Staph^lococcua awreua,	2 399	6,3	3,1	6,3	-
Staptylococcua aureus,	2 400	25	6,3	25	-
Staphyllcoccua aureus,	10 165	-	100	100	-
Streptococcua faecalis,	9 011	' -	-	-	-
Streptlclccuι agalaitiíe,	9 287	3,1	0,4	6,3	12,5
Mirrococcua luteua,	2 495	3,1	3,1	6,3	12,5
SacharichLa coli,	8 294	3,1	1,6	3,1	0,2
SacharichLa coli,	10 857	<0,05	<0,05	0,1	0,1
SacharichLa coH,	10 896	0,8	0,4	1,6	0,2
SadherlohLa coli,	10 909	• 0,4	0,2	0,4	N.T.
nebaaella aerogenea,	10'440	12,5	1,6	12,5	0,4
Kebaaalla pneumoniae,	9 527	0,4	0,2	0,1	0,05
Proteua Orriaiie, ' '	3 855	1,6	0,8	0,4	0,05
Proteua rett/ari,	8 479	1,6	1,6	0,2	0,05

115

Po кг. tab.	Hodnoty MIC (^ug/ml) Produkt o příkladu δ.
Organismus	148
149	150	151
Próteus vulgaris,	9 416	< 0,05	<0,05	<0,05	0,05
ββίοοτ^ΐη typhosa,	1 195	1,6	0,4	0,4	0,05
Sl^gaHa soirnei,	8 449	1,6	. 0,8	1,6	0,1
Enterobaater cloacae,	8 236	1,6	1,6	0,8	0,1
Enterobacter aerogenes,	10 078	6,3	3,1	6,3	0,8
Citrobacter freunddi,	9 518	3,1	1,6	3,1	0,4
Seeratda oorcescens,	9 783	3,1	3,1	6,3	0,2
Pseudomonas aeruginosa,	9 545	. 3,1	12,5	6,3	0,4
Pseudomonas atrugdaosa,	8 329	100	12,5	12,5	1,6
Accnetobacter ctlcotceticst,	8 333	50	50	12,5	25

Organismus		Hodnoty MIC (^tg/nl)
		Produkt	z příkladu δ.
		153	154	155
Staphylococcus aureus,	1 276	-	-	-
Stap^lococcus aureus,	2 399	-	-	-
Staphylococcus aureus,	2 400	-	-	-
Staphylococcus aureus,	10 165	-	-	-
Streptococcus ftecaait,	9 011	-	' -	-
Streptococcus	9 287	-	-	12₄:5
Mdcrococcus lut^eus,	2 495	, -	-	100
Escheeidiia coli,	8 294	50	-	6,3
EscharichLa cooi,	10 857	6,3	50	3,1
Eзcheeiceia cool,	10 896	25	-	3,1
Escherichia, cool,	10 909	25	-	1,6
K^beseHa aerogenes,	10 440	100	-	6,3
Klábosila patumooaae,	9 527	6,3	-	6,3
Próteus oiraailis,	3 855	12,5	-	3,1
Próteus rettgeri,	8 479	0,8	100	0,4
Próteus vidgaris,	9 416	12,5	100	6,3
Saloo^na typhosa,	1 195	12,5	-	3,1
Shigella sonnei,	8 449	25	-	3,1
Enterobacter cloacae,	8 236	100	-	3,1
Eiterobacter aerogenes,	10 078	100	-	6,3
Citrobacter freunddi,	9 518	25	-	3,1
oeacescens,	9 783	100	-	3,1
Pseudomonas aerugiaott,	9 545	-	-	50

116

Pokr. tab.

Organismus

Hodnoty MIC (/Ug/ml) Produkt z příkladu δ.

153 154 155

Pseudomonas aeruginosa,	β 329	-	-	-
Aclnetobacter calcoaceticus,	β 333	-	-	-

Organismus			Hodnoty	MIC (/ug/ml)
			Produkt	z příkladu δ.
			156	158	160
Staphylococcua aureus,	1	276	12,5	-	-
Staphylococcus aureus,	2	399	12,5	-
Staphylococcua aureus,	2	400	12,5	-	-
Staphylococcus aureus,	10	165	50	-	-
Streptococcus faecalis,	9	011	100	-	-
Streptococcus agalactiae,	9	287	6,3	-	100
Micrococcus luteus,	2	495	1,6	-	-
Eacherichia coli,	8	294	50	-	0,4
Escherichia coli,	10	857	25	-	0,2
Escherichia coli,	10	896	25	100	0,1
Escherichia coli,	10	909	25	100	0,1
Klebsiella aerogenes,	10	440	50	-	0,8
Klobsiélla pneumoniae,	9	527	50	100	0,2
Próteus mirabilis,	3	855	50 ‘		0,2
Próteus rettgeri,	8	479	50		0,05
Próteus vulgaris,	9	416	50	-	0,2
Salmonella typhosa,	1	195	50	-	0,2
Shlgella aonnei,	8	449	25	-	0,4
Enterobacter cloacae,	8	236	50	-	0,2
Enterobacter aerogenes,	10	078	100	-	0,4
Citrobacter freundii,	9	518	50	-	0,2
Serratia marceacens,	9	783	50	-	0,4
Pseudomonas aeruginosa,	9	545	12,5	-	0,8
Pseudomonas aeruginosa,	6	329	50	-	12,5
Acinetobacter calcoaceticus,	8	333	100	-	100

1'7

Organi smus		Hodnoty MiC (y-ugZml)
		Produkt	z příkladu Č.
		161	162	163
Staphylococcus aureus,	1 276	0,1	25	-
Staphylococcus aureus,	2 399	0,1	12,5	-
Staphylococcus aureus,	2 400	0,2	25	-
Staphylococcus aureus,	10 165	0,4	-	-
Streptococcus faecalis,	9 011	50	-	-
Streptococcus agalactiae,	9 287	0,4	6,3	50
Micrococcus luteus,	2 495	0,4	6,3	25
Escherichia coli,	8 294	-	3,1	0,4
Escherichia coli,	10 857	25	0,4	0,1
Escherichia coli,	10 896	100	12,5	0,8
Escherichia¹ coli,	10 909	-	0,8	<0,05
Klebsiella aerpgenes,	10 440	-	1,6	0,2
Klebsiella pneumoniae,	9 527	-	0,2	<0,05
Próteus mirabilis,	3 855	50	0,4	<0,05
Próteus rettgeri,	8 479	-	0,4	<0,05
Próteus vulgaris,	9 416	25	0,2	<0,05
Salmonella typhosa,	1 195	100	0,2	<0,05
Shigella' sonnei,	6 449	-	6,3	0,1
Enterobacter cloacae,	8 236	-	6,3	0,1
Ento^obacter aerogenes,	10 078	-	6,3	0,8
Citrobacter freundii,	9 518	-	3,1	0,4
Serratia marcescens,	9 783	-	3,1	0,8
Pseudomonas aeruginosa,	9 545	25	6,3	0,4
Pseudomonas aeruginosa,	8 329	-	50	1,6
Acinetobacter calcoaceticus,	8 333	-	50	100
	PŘEDMĚT	VYNÁLEZU

Způsob výroby beta-lakternových antibiotik obecného vzorce

Claims

Způsob výroby beta-lakternových antibiotik obecného vzorce

Rg R₄

R,-NH-C---- Č-R₃ ve kterém

Rj znamená atom vodíku nebo acylový zbytek vybraný ze skupiny zahrnující

-44105

118 (i) alifatické zbytky vzorce ve kterém

Rg představuje alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, alkooyskupinu, alkenylovou skupinu, cykloalkenylovou skupinu, cykloheoidienylovou skupinu nebo alkylovou či alkenylovou skupinu substiuioovanou jedním iž ' p^ti substituenty vybranými ze skupiny zihrnuuící atomy halogenů, kyanoskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, merkaptoskupinu, llkylehtoskupiny i kyaϋeeytthioskupinu, (b) karbocyklické arom^i,ické zbytky vzorce

O ¹ II

CH-C- o

něho o

119 v nich!

n má hodnotu 0, 1,
2 nebo
3,

Rg, Ηγ a Rg* · nezávisle na sobt znamenají vždy atom vodíku, atom halogenu, hydroxylovou skupinu, aitroskupiau, aminostopinu, kyanoskupinu, trifluormn/tylooiu stopinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jlOooysOupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo jminom·nth^řlioou skupinu a ^Rg představuje amino stopinu, hydroxylovou skupinu, karboxylovou skupinu ve forot soli, karboxylovou skupinu esterifkoovarnou farmakooogieky přijatelnou esterovou chránící stopinou, formyLoxyskupinu, sulf o stopinu ve forot soli, sulfoamino stopinu ve forot soli, azidoskupinu, atom halogenu, hydrazinoskupinu, alkylhydrazinostoρiiu, fenylhydrazinoskupinu nebo (/alkylthio/thioxometihrl) thioskupinu, (c) heteroaromatické zbytky vzorce o

R . -CH-1’Ί ^Rg

O

R_1O-O-CJH₂-1 o

I

R₁₀-S-CH₂-Cnebo v nichž má hodnotu 0, 1, 2 nebo 3, představuje aminostopinu, hydroxylovou skupinu, karboxylovou stopinu ve.forot soli, karboxylovou skupinu farmako0ogic0y přijatelnou nstjrif00ovanou esterovou c tartane í skupinou, f ormflooystopinu, sulf o stopinu ve forot soli, suIÍoaminostopinu ve forot soli, azidoskupinu, atom halogenu, hydrazinoskupinu, alOylhydraziniskupinu, fenylhydrazinoskupinu nebo (/alkyl^^ΑΜο^^Ι^Ι)thioskupinu a znamená pěti-, testi- nebo sedmičlenný heterocyklický aromatický kruh obsdtaijící jeden, dva, tři nebo čtyři atomy dusíku, kyslíku a síry, popřípadě substi*9

I *10

120 tuovaný 1 až 5 substituenty vybranými se skupiny zahrnuje í atomy haloeenů, hydroxylovou skupinu, nitro skupinu, aminoskupinu, kyanoskupinu, trifuuomethylovou skupinu, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a alkos/skupiny s 1 až
4 atomy uHíku (d) zbytky vzorce ve kterém

R^ I znamená bufl skupinu vzorce «7 kde

Re, By a Re nezávisle na sobě znameenUí vždy at<m vodíku nebo holotenu, hldroχlLuvuu skupinu, nitroskupinu, amimoslrapiniu, kyanoskupinu, trifUuometlylovuu skupinu, alkyl^o^vou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, al^koxys^kup:inu s 1 až 4 atomy uníku nebo aminolmtthlLuvou skupinu, nebo znamená pétt-, Šesti- nebo sedm.filenný kruh obsahu*** jeden, dva, tři nebo 4 atomy dusíku, kyslíku a síry, popřípadě suCstiUuovaný způsobem uvedeným u zbytku R,q a .

Rj2 představuje skupinu -NCH-R^ - , -NH-jj-R^ , alkyl kar CuoylamLnotkupiou, ' ^kilovou

O skupinu nebo alkylovou skupinu substiuuo varnou jedním až piti substituenty vybranými ze skupiny zahrnuící atomy ha^eená, kyenokkipinu, nitroskupinu, mmnoskup^nu - a mmr kap to skupinu, (e) zbytky vzorce

JU ^aN-O-R

I *11 »3 ve kterém

R( představuje skupinu vsorce kde

121

Rg, R? a Rg nezdávsi- na sobě znamenaí vždy atom vodíku nebo halogenu, hydruxy1ovuu skupinu, nitro skupinu, amino stopinu, kyano stopinu, . trf1Uřгoвrttylo/uc skupinu, a10-L^^vou skupinu a 1 až 4 atomy d.íto, a10oχyt0uainu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo b0.noaoetylř/řc skupinu, nebo p^ái-, čs-st- nebo s-dlčl-nný Η-Ι-η-γΉ.^ kruh ubssbнCíeí j-d-n, dva, tři nebo čtyři atomy dusíku, kyslíku a síty, - popřípadě substituovaný způsobem u/rdrnýo u zbytku R|0, ' a

Rl3 znamená atoo vodíto, alkylovou stopinu, cy01ub10-rlovuu skupinu, alky'loieukaгbunylo^u stopinu, stopinu vzorce -c-mh-R, nebo b10ylu/uc stopinu tubstiUuo/anou &

jedním až -pěti tubbtiicreiy vybranými ze stopiny zahrnuje í atomy halogenů, kyanostopinu, eitrottopiec» amino stopinu, oerkaptottopinu» bl0-lthUoskupinu, zbytky ve významu symbolu R-, 0arbuχy1ovuu stopinu v- fotoS soH, amidostopinu» a10řX-t0upiec» b10uxy0brbunylo/é stopiny, f’rnylorihoχy0brbony1o/oc skupinu, difenylorthoxy0aгbonylř/ou skupinu, lydroзφab1olfutfieyluvé stopin-, dihydroxyfutfiI—lovou stopinu, lydroзQr(freyloethoэχ)futfinylovuc stopinu a íibl01χfo1Sfnylové stopiny, (f) zbytky vzorce v- kterém ^R11 představuje stopinu vzorce

0dRg R- a Rq eezávVtlr na sobě znamo-naí vždy atom - vodíku, - atom hbloernu» hydroxylOvou stopinu, eitoo8topiec» amino stop inu, k-anoatopinu., . tri1Uřtotetly1Uovuc skupinu, bl0ylřVřU stopinu s 1 až 4 atomy uhlíku, b10oχ-ttoainc s 1 až 4 atomy uHlíOu nebo aoincuooetylř/oc stopinu, nebo pěti-, čs-st-, nebo ^^Οδΐ-π^ hetmcykli-Oý Oruh ubsaauCjcí jeden, dva, tří nebo čtyři atomy dusíto, kyslíku a síry, popřípadě substituovaný způsob-o uvedený * u zbytku R_o, a n

.4 znao-ná stopnu vzorce

122 n má hodnotu 0, 12 nebo - a

Rg, Ry a Rg mm jí výáe uvedený význam, dále znamená aminostopinu, hlkyl<minoskupinU) -kyanhlUyl)mlnno£Uuιpinu<. )—idostopinU) alkylamido stopinu, -Uyhnhlkyl)lmidottopinU) skupinu vzorce (β) zbytky vzorce ^{0 0} ů

U I Λ

C-CH-M-C-N^N-R

I CHj—CH₂ ^Rn ve kterém představuje stopinu vzorce

123

R^, 87 a Rg nezávisle oa sobě znamenaí vždy atom vodíku, atom halogenu, Uydruxyluvuu skupinu, oitroskupiou, amihostapinu, kyanostapiou, tr0lUuonnet^ylovuu skupinu,.

alkylovuu skupinu s 1 až 4 atomy Uhlíku, alkuxytkupinu - - s 1 'až 4 atomy uhlíku nebo amioomitiиУLovul skupinu, .

kde nebo - představuje pěti-, йее^- nebo sedmičlenný hotarocyklický kruh ^з^и^с! jeden, dva, tři nebtf,.ČU;yřlatoomy dusíku, kyslíku a síry, popřípadě substituovaný způsobem uvedený u zbytta Ro»* ^R ₁₅ znamená atom vodíku, alkyltulOooylovuu skupinu, skupinu -N=CH-Rj, skupinu -C-Rg, kdo Rfg představuje atom vodíku, tlkylovuu skupinu nebo ^Ι^βοο^^^^1

O vou skupinu nebo znamená zbytek Rf f, alkylcvou skupinu nebo alkylovou skupinu substiuuoviolou jedním až pěti tubstiiueoty nezávisle na sobě vybranými ze.s^sn^pioy zOhnoUící atomy halogenů, kyanostapiou, oitroskupiou, αmioustapinu kaptostapinu.

a merpřičemž, pokud není uvedeno jinak, se všemi shora uvedenými al^kyl^c^vý^mL a alkoxylovými míní přímě nebo rozvětveně zbytky β 1 - až 10 atomy' Uhlíku, cykloalkeoylovými skupinami slušně skupiny se 3 až 7 atomy Uhlíku a alkeoylovými skupinami přtaě nebo rozvětvené alkeoylové skupiny se 2 až 10 atomy Uh.íku, zbytky pří^Rg představuje vodík nebo alkáxyskupinu s 1 až 4 atomy USíku,

R3 a R, které mohou tyt stejné nebo rozdílné, zoazmeoaj vždy vodík, Stylovou stapinu s 1 - až 10 atomy USíku, cyklostylovou skupinu - se 3 až 7 atomy uhlíku nebo Oso/Iovou skupinu, popřípadě substituovanou jedním, dvěma nebo třemi subos!tuenty nezávisle na sobě vybranými ze skupiny zOhnoUící aminostapinu, atomy halogenů, hydrooxystapinu, irOftuoэтDoUtyUovut skupinu·,· alkylové skupiny s 1 až 4 atomy Uhlíku а tlkoχytkupiny s 1 až 4 atomy Uhlíku, nebo jeden ze symbolů Rj · - a R, znamená vodík a druhý představuje Skoχykαobunylovut stapinu s 1 až 10 atomy uhlíku v Staxylové Uássi, 1-tlkeoylovuu skupinu s nejvýše 10 atomy Uhlíku, 1-alkiryrlovut skupinu, s nejvýše 10 atomy Uhlíku, 2-fenyleUhery<Covut nebo - 2-feoylethinylovut skupinu a znamená vodík nebo katioot soli zbytku sulfonové kyseliny, vyznačující se tím, že se ^Οη^ sloučenina obecného vzorce «2 »4

R{ -NH-C

CC-R.

I ³

-N-H

0'

124 ve kterém má stejný význam jako Rj nebo znamená chrifaicí skupinu aminové funkce,

Rg, Rj a maaí shora uvedený význam, reakcí výchozí látky s komplexem oxidu sírového nebo s ekvivalentním sulfonačním . činidlem v přítomna ti organického rozpouštěla, jako pyridinu, nebo směsi organických rozporétttódl, s výhodou směsi polárního rozpouštědla,. . jako dime.ttaplfoHumidu, a halogenovaného uhLovodíku, jako dichlormethaňu, načež se popřípadě odštěpí přítomná chnáincí skupina arlhové funkce a výsledný produkt, v němž R, znamená atom vodíku, se acylací převede na odpovídajeí produkt, v němž R^ představuje shora definovanou acylovou skupinu a získaná sloučenina se popřípadě převede na sůl. · i Severografia, n. p., MOST

Cena 2,40 Kčs