SE460791B - Nya karbapenemderivat och foerfarande foer framstaellning daerav - Google Patents

Description

\ 460 791 10 15 20 25 30 35 Andra naturprodukter, som innehåller karbapenemkärnan, innefattar olivansyraderivat, så som antibiotikumet MM 13902 med formeln , N C33 u I l F - 6//l\\\ SCH=CHNHCOCH3 3 “WW HO S då _ N l 'COOH l. som avslöjas i amerikanska patentet 4 113 856, antibio- tikumet MM 17880 med formeln CH3 \ HO S0 6 coon ._ som avslöjas i amerikanska patentet 4 162 304, antibio- tikumet MM 455OA med formeln CH3 9 g sr-cH==cz~1NHcocH3 ; Ho3s » I I O/'h-N coon som avslöjas i amerikanska patentet 4 172 129, och anti- biotikumet 89OA9 med formeln CH3 V _ O J H CH=CHNHCCH3 HO3SO l | J* N oox _! som avslöjas i amerikanska patentet 4 264 735. Förutom dessa naturprodukter avslöjas föreningen desacetyl-890A10 med formeln cszcsznaz .

O” ' N coon 460 791 ögwifiamerikanska patentet 4 264 734 och framställs genomÅVH >Jenzymatisk deacylering av motsvarande N-acetylförening._' Olika derivat av de naturligt förekommande olivansyrorna har även syntetiserats, exempelvis föreningar med formeln X 5 CH3 ; Ä s (o) coca3 å az i of” N cøzal _ _ ' 10 vari COZR1 är en fri, saltbunden eller förestrad karboxyl- grupp, n är 0 eller 1 och R2 är väte, en acylgrupp eller en grupp med formeln R3O S, där R3 är en saltbildande jon eller en metyl- eller etylgrupp. Dessa föreningar av- slöjas i europa patentansökningen 8§85. 15 Amerikanska patentet 4 235 922 (se även europapatent- } ansökningen 2058) avslöjar karbapenemderivat med formeln \ /\ I scazcnzrmz | ~ ,_ ¿ 20 rf N oon medan brittiska patentansökningen 1 598 062 avslöjar iso- lering av föreningen 25 , /\ scazcxznncoczx3 of* N cøoH från odlingsvätskan vid fermentering av Streptomyces. 30 Karbapenemer, som är osubstituerade i 6-ställningen, har även syntetiserats. Således avslöjar amerikanska pa~ tentet 4 210 661 föreningar med formeln 35 fi 460 791 vari R2 är fenyl eller osubstituerad fenyl, amerikaneka patentet 4 267 177 avslöjar föreningar med formeln 10 15 20 25 30 35 vari R1 leï-ÜSPRI COOH är en eventuellt substituerad pyridylgrupp, amerikanska patentet 4 255 441 avslöjar föreningar med formeln då .___|/\í-*CR2”°R3R4 I ---N “coon \ vari R2 och R3 är väte eller alkyl och R4 är NH~CQñR6, där R6 är alkyl, fenyl eller substituerad fenyl och n är 1 eller 2, och amerikanska patentet 4 282 236 avslöjar föreningar med formeln vari R1 är väte eller alkyl och R2 R är väte, alkyl, 3 /i- : :zficxlaz of" N ooa är CN eller COZR aryl eller aralkyl.

Karbapenemer med den allmänna fiormeln 0 vari R1 är väte eller acyl och R8 är.väte eller substitue- s Rrfríïfi fr- N COOH 3, där rad eller osubstituerad alkyl, alkenyl, alkynyl, cyklo- alkyl, cykloalkylalkyl, alkylcykloalkyl, aryl, aralkyl, aralkenyl, aralkynyl; heteroaryl, heteroaralkyl, hetero- cyklyl eller heterocyklylalkyl, avslöjas i ameriakanska 10 15 20 460 791, patentet 4 218 463. Några heterocyklylalkylsubstituen- 8 Ä» ter R av typen ' 5 R 6 f -a-Äw vari A är alkylen och är en kvarterniserad, kvävehaltig icke-aromatisk hetero- cykel avslöjas icke.

Naturprodukten tienamycin har den absoluta konfigu- rationen 5R, 68, 8R. Denna isomer liksom de övriga sju då tienamycinisomererna kan erhållas via den totalsyntes som avslöjas i amerikanska patentet 4 234 596. Totalsyntes- förfaranden för tienamycin avslöjas även exempelvis i de amerikanska patenten 4 287 123, 4 269 722, 4 282 148, 4 273 709 och 4 290 947 och i europapatentansökningen 7973.

En nyckelmellanprodukt vid de avslöjade syntesmetoderna är OH _ då }._ vari pNB är nitrobensyl. 6”-.N CÛZPNB På grund av den exceptionella biologiska aktiviteten hos tienamycin har ett stort antal derivat framställts och avslöjats i litteraturen. Bland dessa kan nämnas (1) N-formimidovl-tienamycin med formeln OH H d” N coos v som avslöjas i europapatentansökningen 6639; (2) N-hetero- cykelderivat av tienamycin med formeln _ I . W¶ 10 15 ïfi 25 30 35 “f n """'?'“f@;§v*w-w~ nwxww, ~^'<^,e'=w§' y; * erfífyzï' 'lfiffäl ,,- “i 7 f” Jim' - fj yr' -ï - f_ ~-2 460 791 os: * , Och» vari den bifunktionella ringen kan innehålla ytterligare omättnad 1 ringen och vari n är ett.heltal 1-6; p är O, 1 eller 2; R1 är väte, alkyl eller aryl; och Z är imino, oxo, väte, amino eller alkyl, avslöjas i amerikanska patentet 4 189 493; (3) substituerade N-metylenderivat II av thienamycin med formeln OH /\ X 0/ vari X ah|Y är väte, R, OR, SR eller NR1R2, där R är substituerad eller osubstituerad alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl, heteroaralkyl, heterocyklyl eller heterocyklylalkyl, och R1 och R2 är väte eller R, avslöjas i amerikanska patentet 4 194 047; (4) föreningar med formeln //Ä\\\ scnzcnzunlnz r-“N COOH vari R3 är aryl, alkyl, acyl eller aralkyl och R1 och R2 oberoende av varandra är väte eller acyl (innefattande acyl av typen 10 15 25 30 35 2460 791 0 .

Y f V -A-R'1, där R11 bland annat är alkyl substituerad med en kvarternär ammoniumgrupp, exempelvis A fiC+>/\ -c«cH2- “ ) avslöjas i amerikanska patentet 4 226 870; (5) föreningar med formeln 3 OR I,/*\\\ scazcnzunl 2* /f-N of COOH vari R3 är väte, acyl eller en envärd, eventuellt substi- tuerad kolvätegruppï R1 är eventuellt substitueradlalkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, cykloalkenyl, cykloalkenyl~ alkyl, cyckloalkylalkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl eller heteroaralkyl och R2 är acyl (innefattande acyl av typen S” -C-R , där R är alkyl substituerad med en kvarternär ammoniumgrupp, exempelvis “ÃC9/\ ) - -cH2- N __ 4 avslöjas i brittiska patentet 1 604 276 (se även amerikanska patentet 4 235 917); (6) föreningar med formeln OH GD . 5 6 7 SCHZCHZNR R R vari Rs, R6 och R7 oberoende av varandra är väte eller substituerade eller osubstituerade alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, cykloalkenyl, cykloalkenylalkyl, cykloalkyl- alkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl eller heteroaralkyl, av~ slöjas i amerikanska patentet 4 235 920; (7) föreningar med formeln ~f><~rfr=æ-fwfew ,, _..W._A.--,\-- ... . _. ., ._ nwwflwwïfifiwüïßwwrww?wwwwe»fl~W«WW 460 791 OR O vari R1 och R2 oberoende av varandra är en grupp av den för R definierade typen, en väteatom eller nitro, hydroxyl, C1_6-alkoxyl, amino, C1_6-alkylamino, di(C1_6-alkyl)~amino å eller tri(C1_6-alkyl)-amino, varvid en exšra anjon är när- 10 varande i sistnämnda fall, eller R och R tillsammans med den kväveatom till vilken de är bundna bildar en substituerad eller osubstituerad monocyklisk eller bi- cyklisk heteroaryl- eller heterocyklylgrupp innehållande 4-10 ringatomer, varav en eller flera kan vara en ytter- 15 ligare heteroatom, som utgörs av syre, svavel eller väte; R är en cyanogrupp eller substituerad eller osubstituerad karbamoyl, karboxyl, (C1_1O-alkoxi)-karbonyl, C1_1o-alkyl, C2_10-alkenyl, C2_1O-alkynyl, C3_10-cykloalkyl, C4_12- cykloalkylalkyl, C5_12-cykloalkylalkenyl, C3_10-cyklo- 20 alkenyl, C5_12-cykloalkenylalkenyl, C4_12-cykloalkenyl- É alkyl, C6_1O-aryl, C7_16-aralkyl, C8_16-aralkenyl,'C8_16- på aralkynyl eller monocyklisk eller bicyklisk heteroaryl, ä heteroaralkyl, heterocycklyl eller heterocyklylalkyl med 4-10 ringatomer, varav en eller flera är en heteroatom, 25 som utgörs av syre, svavel eller kväve och där alkylgruppen Ä i heteroalkyl~ eller heterocyklylalkylgruppen innehåller ¿ 1~6 kolatomer; varvid substituenten eller substituenterna på R, RT, R2 eller på den ring som bildas av R1 och R2 är klor; brom; jod; fluor; azido; C1_4-alkylí_merkapto; 30 sulfo; fosfono; cyanotio (~SCN}; nitro; cyano; amino; hydrazin; amino eller hydrazino med upp till tre C1_6- alkylsubstituenter; hydroxi; C1_6~alkoxi; C1_6-alkyltio; karboxyl; oxo; (C1_6~alkoxi)karbonyl; C2_10~acyloxi; karba- moyl; (C1_4-alkyl) karbamoyl eller di(C1_4-alkyl) karbamoyl; 35 R3 är en väteatom, en acylgrupp eller en grupp av den typ som har definierats för R4; R4 är C1_1O-alkyl; substi- tuerad karbonylmetyl; C1_6~alkOXí)-(C1_6-alkyl),A(C3_6” 10 15 20 25 30 460 791 cyklonlkoxl)~(Clfñ--alkyl); C2_12-alkanoyloxiàlkyl; par? tiellfi eller fullständigt halogenerad C1_6-alkyl, där halogenen eller halogenerna är klor, brom eller fluor; uminoalkyl; C2_10-alkenyl; C2_1Û-alkynyl; acyl;"C3r14- ulkoxikarbonylalkyl; C4_21-dialkylaminoacetoxialkyl; C¿_13-alkanoylamlnoalkyl; ar-(C1_3~alkyl), där arylgruppen innehåller 6-10 kolatomer; monocyklisk eller bicyklisk heteroaralkyl eller heterocyklylalkyl med 4-10 ringatomer, 1-3 kolatomer i alkylgruppen och 1-4 heteroatomer, som ut~ görs av syre, svavel och/eller kväve; i kärnan substituerad aralkyl eller heteroaralkyl, där substituenten är klor, fluor, brom, jod eller C1_6-alkyl; aryl eller i kärnan substituerad aryl innehållande 6-10 ringkolatomer och vari en_eventuellt i kärnan närvarande substituent är hydroxi, C1_6~alkyl, klor, fluor eller brom; aralkoxi- alkyl; C2_12~alkyltíoalkyl; C4w12cykloalkyltioalkyl: (C2_10-acyltio)-(C1_6-alkyl); eller fenylalkenyl, där alkenyl innehåller 2~6 kolatomer; Rs är substituerad eller osubstituerad C1_1o~alkyl; C2_1O-alkenyl eller alkynyl; ringsubstituerad eller osubstituerad cykloalkyl, cykloalkenyl, cykloalkenylalkyl eller cykloalkylalkyl med 3-6 ringkolatoner och upp till 6 kolatomer 1 en eventuell kedja: Gâqömeryl; aralkyl med 6240 rlxujkelatemer eeh 1-36 kolatomer i alkylkedjan; monocykllek eller bicykliak hetero- aryl eller heteroaralkyl innehållande 4-10 ringatomer, varav en eller flera är syre, kväve eller svavel, och 1-6 kolatomer i elkylkedjan; och ring~ eller kedjesubsti~ tuenten eller -substituenterne är klor, brom, jod, fluor, azido, cyano, amino, C1_6-alkylamino, di(C1_6-alkyl)amino eller tri(C1_6-alkyl) amino, varvid en extra anjon är närvarande i sistnämnda fall, hydroxl, C1*6-alkoxi, C1_6~ alkyltioalkyl; karboxyl; oxo, (C1_6-alkoxi)karbonyl: C2”10-acyloxi; karbamoyl; (C1_4-alkyl)karbamoyl¿ di(C1_4- alkyl)karbamoyl; cyanotio (-SCN) eller nitro; R är väte, hvdroxi, merkapto, R, «OR, ~SR eller NR1R2, där R, R1 och Bg har ovan angivna betydelser; X är hydroxi, merkapto, amino, acyloxi, «OR4, -SR , 10 15 20 25 30 35 460 791 -NHR4 , ~N-R4 , , 1,4 _ -OM, -OQ eller, när föreningen föreligger i zwitterjonisk form, -O-, i vilket fall A- icke är närvarande; A, när föreningen icke föreligger i zwitterjonisk form, är en motjon; M är en farmaceutiskt godtagbar katjon; och Q är en blockerande grupp av angivet slag, avslöjas i brittiska patentet 1 604 275; och (8) föreningar med f0r_ “Em/Ä ef scnzczazua-Q /;-- N Me o n l vari C) G) bunden till aminokvävegruppen i thienamycin är en mono~ eller polycyklisk N~haltig heterocyklisk grupp och R är väte, substituerad eller osubstituerad alkyl, aryl, alke- nyl, heterocyklylalkenyl, aralkenyl, heterocyklylalkyl, aralkyl, -NR2, COOR, CONR2, -OR eller CN, avslöjas i europapatentansökningen 21082. Bland de föreningar som avslöjas i amerikanska patentet 4 235 920 kan nämnas I H I 1 Ä e e i o/f' N coon vari A är en farmaceutiskt godtagbar anjon. Ovannämnda kvarternära aminderivat avslöjas även i Recent Advances in the Chemistry of ß~Lactam Antibiotics, Royal Society of Chemistry, London, 1981, sid'240+254, där dess anti- bakteriella aktivitet anges i genomsnitt vara cirka 1/2 till 2/3 av aktiviteten hos thienamycin.

Karbapenemderivat med många olika 6-subsituenter 10 15 20 ¿5 30 35 4eo 791 förutom de ovan nämnda har även syntetiserats. Så exempel- vis avslöjar (1) europapatentansökningen 40408_föreningar med formeln *fi cH3-ca\ sRsl o/ß” N coon vari R1 är väte, metyl eller hydroxyl och R51 är en en- värd organisk grupp, som bland annat innefattar hetero- cyklometyl; (2) europapatentansökningen 8514 avslöjar föreningar med formeln R: 0 N ooza vari R1 är en eventuellt substituerad pyrimidinylgrupp och R2 är väte eller en grupp CR3R4R5, där R3 är väte eller hydroxi, R4 är väte eller alkyl och Rs är väte, alkyl, bensyl eller fenyl eller R5 och R4 tillsammans bildar en karbocyklisk ring; (3) europapatentansökningen 38869 avslöjar föreningar med formeln 7 a _ 8 115m- l R Q/f" N i “coon vari R6, R7 och R8 oberoende av varandra är väte, substi- tuerad eller osubstituerad alkyl, alkenyl eller alkynyl med 1-10 kolatomer; cykloalkyl, cykloalkylalkyl eller alkylcykloalkyl med 3-6 kolatomer i cykloalkylringen och 1-6 kolatomer i alkylgrupperna, aryl så som fenyl; aralkyl, aralkenyl eller aralkynyl, där arylgruppen är fenyl och den alifatiska delen innehåller 1-6 kolatomer; heteroaryl heteroaralkyl, heterocyklyl eller heterocyklylalkyl; var- vid substituenten eller substituenterna med avseende på w-»eff- -_1«--«,-. w,,wew..~,.,..l..r,.i.._...,..,e«f,».... maa-_. _ ' V . _ -'\ 460 791 nämnda grupper utgörs av -x° na1o(k1or, brøm; fluøry -OH hydroxi -OR1 alkoxi, aryloxi 5 0.

U 1 2 .

-OCNR R karbamoyloxl 0 H 1 2 _ -CNR R karbamoyl -NR1R2 amino 10 Na' // amidino NR1R2 15 R1 -N02 nitro G9 -N(R1)3 tri~substituerad amino (R1-gruppen) oberoende vald) zo R1 V I 2 __ -C=NOR oxlmlno -SR1 alkyl- och aryltio 1 2 -SOZNR R sulfonamido O H12 25 I -NHCNR R ureido i? R1CNR2-amid0 ~CO2H karboxy -COZR1 karboxylat 30 O H 1 -CR acyl O N 1 -OCR acyloxi ~SH merkapto 35 P ' _ -$R1 alkyl- och aryl~sulfinyl O | _ V -ÅR' alkyl och aryl-sulfonyl H O """»W' WVWW'V WW V' U u' "v" ' “i w ' ^ f ~ "~ v. _, 10 15 20 25 30 35 460 791 -CN cyano ~N3 azido där R1 och R2.oberoende av varandra är.väte, alkyl¿ alkenyl eller alkynyl med 1-10 kolatomer; cykloalkyl, cykloalkyl- alkyl eller alkylcykloalkyl med 3-6 kolatomer i cykloalkyl- ringen och 1-6 kolatomer i alkylgrupperna; aryl så som fenyl; aralkyl, aralkenyl_eller aralkynyl, där arylgruppen är fenyl och den alifatiska delen innehåller 1-6 kolatomer; heteroaryl, heteroaralkyl, heterocyklyl eller heterocyklyl- alkyl, där heteroatomen eller ~atomerna utgörs av led syre-, väte~ eller svavelatomer och där alkylgrupperna innehåller 1-6 kolatomer. (Se även europapatentansökningarna 1627, 1628, 10317, 17992, 37080, 37061 och 37082); (4) europa~ patentansökningen 24832 avslöjar föreningen med formeln ca -Åa---T//”\\\--SRl2 3 I áV"*° “““co2 vari R1 är väte eller en grupp, som utgörs av OH, OS03H eller ett salt eller C1_4~alkylester därav, OR2, SR3, ocoR2, oco2n3 eller ocoNHR3, där ng är en c1_6- alkylgrupp eller en eventuellt substituerad bensylgrupp och R3 är en C1_6-alkylgrupp eller en eventuellt substitue- rad bensyl- eller fenylgruggoch R12 är C1_6~alkyl, C2_6- alkenyl, C3_6~alkynyl, där trippelbindningen icke när- varande på denkolatom som är grannställd svavelatomen, aralkyl, C1_6-alkanoyl, aralkanoyl, aryloxialkanoyl eller arylkarbonyl, varvid R12-grupperna eventuellt är substi~ tuerade, som antibakteriella medel.

Europapatentansökningen 44 170 avslöjar karbapenem- derivat med formeln H n ' (°)n 'N=N 3 '__X- N/f *h R~\ I /I Y /2 N CO ZH R * .~' .*'*§1'r.'fl=*,' s: .. t 1- ,.~_v,1.>. -eflI:f-_'...=~-<»~x» .'?f~»¿1fl:¿~-|--Å=f¿fq1ßvïffïïfigtäé-'fßi71, - _5301 .Jyng- _;¿f«,¿¿;¿¿,«_¿5¿1¿¿~-. -- i 10 15 20 I* J LH 30 460 791 14 var: n; a: vara ene: a» examen: gzw, we a: maa till karbapenemringen via en kolatom, n är 0 eller 1, X är en mättad eller omättad kolvätegrupp, som eventuellt är substituerad med brom eller klor, och R4 är C1-C6-alkyl, C2-C6-alkenyl, C1-C10-aralkyl eller aryl, varvid R4 even- «tuellt är substituerad. Det finns emellertid icke något lavslöjande om eventuella föreningar där tetrazolringen 1är bunden till X via en kvarterniserad kväveatom) det vill säga en positivt laddad kväveatom, som icke är bunden till en väteatom.

Ovannämnda europapatentansökan 38 869 avslöjar syntesen av karbapenemderivaten via mellanpyodukten med de allmänna formeln n? 6 - O R._~_ í-“N 2' o oza _ vari R6 och R7 har ovan angivna betydelser och R2' är en lätt avlägsningsbar karboxylskyddsgrupp. Däri avslöjas även som mellanprodukter föreningar med formeln '7 N O C02 där X beskrivs som en utträdande grupp.

Medan, såsom angivits ovan, den kända litteraturen beskriver karbapenemderivat med en 2-substituent med den allmänna formeln -S~A-Het där A är en alkylengrupp och Het är en heterocyklisk el~ ler heteroaromatisk grupp, avslöjas icke, såvitt vi känner några karbapenemer, där Het är en grupp med formeln 10 15 20 25 30 35 f 460 791 ÉÛ vari R5 är alkyl med 1-6 kolatomer och ®_ N är en kvatärniserad kvävehaltig icke-aromatisk hetero- cykel bunden till alkylenkolet via den kvaternära kväveatomen. Såsom nämnts ovan har en karbapenem med som 2-substituent även rapporterats.

Trots det stora antalet karbapenemderivat som har avslöjats i litteraturen föreligger fortfarande ett be- hov av nya karbapenemer; eftersom kända derivat kan för- bättras med avseende på aktivitetsspektrum, potens, sta- bilitet och/eller toxiska biverkningar.

Föreliggande uppfinning avser en ny serie karbapenem- derivat, som utmärks av en 2~substituent med formeln ' s WA-ï-*Û 16 460 791 _vari A är C2-C6-alkylen; R5 är alkyl med 1-6 kolatomer och f» N 5 är en kvatärniserad kvävehaltig icke-aromatisk hetero- cykel.

Föreliggande nppfinning avser närmare bestämt karba- penemderivat med formeln 10 R-- vari R1 är väte, a1kyl.eller hydroxisubstituerad alkyl med 15 T-10 kolatomer; R2 är väte, en anjonisk laddning eller en konventionell lätt avlägsningsbar karboxylskyddsgrupp| med det förbehållet att, när R2 är väte eller en skyddsgruppr det även finns närvaran- de en motjon; 20 RB ar väte,- RS är aikyl med 1~6 kølatomer A är C2-C6-alkylen; och 0 ' J N 25 > ' är en icke-aromatisk, 4~7-ledad, kvävehaltig heterocyklisk ring, som innehåller 0-2 dubbelbindningar och 0-2 ytter~ ligare heteroatomer, som utgöres av O, S(O)m, N, NR10 eller 30 NR15R16, där m är 0, 1 eller 2, R10 är väte eller C1-C6-alkyl och R15 och R16 vardera är C1-C6-alkyl, varvid den heterocykliska ringen är bunden till A via en kväveatom och därvid bildar en kvaternär ammcniumgrupp; och farmaceutiskt godtagbara salter därav. 35 10 15 20 25 30 35 17 -460 791 Föreningarna med formeln I är potenta antibakteri- ella medel eller mellanprodukter användbara vid framställ- ning av dylika medel.

Uppfinningen avser även ett förfarande för framställning av ovan angivna nya karbapenemderivat.

De nya föreningarna med den allmänna formeln I ovan innehåller karbapenemkärnan och kan således benämnas 1-karba-2-penem-3-karboxylsyra- derivat. Alternativt kan föreningarna anses ha grundstruk- turen y/zql -o1_ och benämns 7-oxo-1-azabicyklo(3.2.0)hept~2-en~2-karboxyl- syraderivat. Ehuru föreliggande uppfinning innefattar före- ningar, vari den relativa sterekemin hos 5,6-protonerna är cis liksom trans, har de föredragna föreningarna SR, 6S (trans)-stereokemin så som är fallet med thienamycin.

Föreningarna med formeln I kan vara osubstituerade i 6-ställningen eller substituerade med substituentgrupper, som tidigare har avslöjats för andra karbapenemderivat.

R8 kan närmare bestämt vara väte och R1 kan vara väte, alkyl eller hydroxisubstituerad alkyl med 1-10 kolatomer.

Uttrycket fkonventionell lätt avlägsningsbar karboxyl- skyddsgrupp" avser kända estergrupper, som har använts för ÉÉy-lY , MAEE _åå~»'h“{äxig.iflfl“åïïl'« i ' f _.,%*-f,_ 10 15 20 25 30 18 460 791 blockering av en karboxylgrupp under ovan beskrivna kemiska reaktionssteg och som lätt kan avlägsnas, om så önskas, medelst metoder, som icke resulterar i någon avsevärd nedbrytning av den övriga delen.av molekylen, exempelvis genom kemisk eller enzymatisk hydrolys, behandling med kemiska reduktionsmedel under milda betingelser, bestrål-_ ning med ultraviolett.ljus eller katalytisk hydrering.

Exempel på dylika esterskyddsgrupper innefattar benshydryl, p-nitrobensyl, 2-naftylmetyl, allyl, bensyl, trikloretyl, silyl så som trimetylsilyl, fenacyl, p-metoxibensyl, ace- tonyl, 0-nitrobensyl, 4fpyridylmetyl och C1-C6-alkyl så\ »som metyl, etyl eller t-butyl. Dylika skyddsgrupper inne- fattar även sådana som hydrolyseras under fysiologiska betingelser så som pivaloyloximetyl, acetoximetyl, ftali- dyl, indanyl och metoximetyl. Speciellt fördelaktiga kar- boxylskyddsgrupper är p-nitrobensyl, som lätt kan avlägs- nas genom katalytisk hydrering, ocn allyl, som lätt kan avlägsnas genom Pd(Pø3)4-katalyserad reaktion.

De farmaceutiskt godtagbara salter\som avses ovan innefattar ogiftiga syraadditionssalter, exempelvis salter med mineralsyror så som klorvätesyra, bromvätesyra, jod- vätesyra, fosforsyra, svavelsyra, etc. och salter med organiska syror så som maleinsyra, ättiksyra, citronsyra, bärnstensvra, bensoensyra, vinsyra, fumarsyra, mandelsyra, askorbinsyra, mjölksyra, glukonsyra och-äppelsyra.

Föreningar med formeln I i form av syraadditions- salter kan skrivas på följande sätt '; s R = H“eller skyddsgrupp _ 9 . . . där X9 är syraanjonen. Motjonen X kan väljas sa att 10 15 20 25 30 19 - 460 791 man erhåller farmaceutiskt godtagbara salter för tera- peutiskuadministrering men kan, när det gäller mellan- produkterna med formlen I, även vara en toxisk anjon.

I ett dylikt fall kan joneneefteråt avlägsnas eller er- sättas med en farmaceutiskt godtagbar anjon för framft ställning av en aktiv slutprodukt för terapeutiskt bruk.

När sura eller basiska grupp är närvarande i R1~ eller Rs-gruppen eller på gruppen Q.

N kan föreliggande uppfinning även innefatta lämpliga bas~ 'eller syrasalter av dessa funktionella grupper, exempel- vis syraadditionssalter när det gäller en basisk grupp och metallsalter (exempelvis natrium-, kalium-, kalcium- och aluminiumsalter), ammoniumsalter och salter med ogif- tiga aminer (exempelvis trialkylaminer, prokain, diben- sylamin, 1-efenamin, N-bensyl-ß-fenetylamin, N,N'-diben- syletylendiamin, etc.) när det gäller en sur grupp.

Föreningar med formeln I, vari R2 är väte, en an- jonisk laddning eller en fysiologisk hydrolyserbar ester- grupp, och farmaceutiskt godtagbara salter.därav.är an- vändbara som antibakteriella medel. övriga föreningar med formeln I är värdefulla mellanprodukter, som kan omvand+i las till ovannämnda biologiskt aktiva föreningar.

En föredragen utföringsform av föreliggande upp- finning avser föreningar med formeln I, vari R är väte och R1 är väte, cH3cH2- 3 CH3 pa pa \\fcH~, '\\\c- eller cH3cH4 CH ”/ CH /// ' 3 / 3 CH Inom denna underklass är föredragna föreningar sådana, 20 460 791 OH I vari R1 är CH3CH- , varvid de mest föredragna före- ningarna har den absoluta konfigurationen 5R,6S,8R.

En föredragen ntföringsform innefattar sådana föreningar, . vari A är * 5 -cfzxcn - 2 C33 eller - (CH2)n-, där n är 2,3 eller 4, och en speciellt _ föredragen Utflfiüflflsflflm avser sådana föreningar vari A 10 är -CHZCHZ-, CH2CH2CH2- eller -?HCH2-, CH3 En föredragen utföringsform av föreliggande uppfinning avser föreningar med formeln I, vari 15 Pi zo a: CHB ' C213 /gg \C ß --N -N I - \\___J/ ' 25 _ cxa ° cr: i . CQB/-í I* / \ \'~f / \ TN -9 o ' ÉN-CFÜ f ;N\ '/N\ CH \ / ' » 3 so I ' ' " eller - \ / u 35 »ax-nina- wggm ._ ,.~ w» »raw-m_- -1-1; i. f.. . *r <~ .eoxyy r ~ ~ - ' . ' " -' 10 15 20 25 30 21 460 791 En synnerligen föredragen utföringsform av före- liggande uppfinning avser föreningar med den allmänna formeln I, vari är Inom denna föredragna underklass är föredragna föreningar sådana vari A är -(CH2)n-, där n-är 2, 3 eller 4, 1 synnerhet sådana vari A är ~CH2CH2- och vari ns ar vara och R' är vare, cuscnz-, CHBÉH cukflïn 11 ca ä: " I "'“ G ar _ 0 / ' / 3 caa C213 10 15 22 460 791 Speciellt föredragna är sådan 8 föreningar vari R är väte och R1 är ?H speciellt föreningar med den absoluta konfigur tionen sR,ss,en. ' De mest föredragna utföringeformerna av föreliggande uppfinning innefattar föreningar med formeln _ CH s //L. 3\ 9 oo 2 '(R) N vari QÉN o“ är C33 R CH;/"”_\\: CH ”ö i" \ es ä» »- ~/ e\ /\cH3 ' °“=/"'\ a 20 25 30 35 l\_/ SN _ e\ 9 - _ _5§ / _° (bade x-l øch 9- ' diastereoisomerer) CH f*”'\ eller EÉN/ _cH ; 9 \ }| 3 och R2 är väte, en anjonisk'1äåÜfifl9:eller en konventionell, lätt avlägsningebar kerboxylskyddsgrupp, med det förbehål- let att, när R2 är väte eller en skyddsgruPP: det även finns närvarande en motjon, och farmaeeutiskt gydtagbara syraadditionssalter därav. 'V Det torde inses att vissa produkter, som faller under 10 15 20 25 30 35 23 460 791' formeln I, kan uppträda som optiska isomerer liksom epimera blandningar därav. Inom ramen för föreliggande uppfinning faller samtliga dylika optiska isomerer och epimera blandningar. Så exempelvis kan, om 6-substituenë ten är hydroxietyl, denna föreligga i antingen R- eller S-konfigurationen och de erhållna isomererna liksom de epimera blandningarna därav faller inom ramen för före~ _ liggande uppfinning.

Karbapenemderivaten med den allmänna formeln I framställs utgående från utgångsmaterial med formeln H8 H .Ri '__-_ 50 Ä-~ N i Q L\~COOR2' III 1 8 2' vari R och R har ovan angivna betydelser och vari R är en konventionell, lätt avlägsningsbar karboxylskydds- grupp. Föreningar med formeln III avslöjas exempelvis i europapatentansökningen 38,869 (förening 7) och kan framställas medelst de däri beskrivna allmänna metoderna.

Ett förfarande för framställning av föreningarna I utgående från utgångsmaterialen III kan sammanfattas med följande reaktionsschema: 1 v r' 10 15 20 25 30 35 24 460 791 X9 eventuell avblockering Denna process kan beskrivas närmare som foljer.

Utgångsmaterialet III omsätts i ett inert organiskt lös- ningsmedel så som metylenklorid, acetonitril eller dimetyl- formamid med ungefärligen en ekvimolär mängd difenylklor- fosfat i närvaro av en bas så som diisopropyletylamin, trietylamin, 4-dimetylaminopyridin eller liknande för er- hållande av mellanprodukten IV. Den acylering som till- 10 15 20 30 35 25 460 791' handahåller den utträdande difenylfosforyloxigruppen i 2-ställningen i mellanprodukten III utförs med fördel vid en temperatur från -20° tillS}40°C, i synnerhet runt cirka 0°C. Mellanprodukten IV kan isoleras, om så önskas, men används lämpligen i efterföljande steg utan isolering eller rening.

Mellanprodukten IV omvandlas därefter till mellan- produkten.V medelst en konventionell förträngningsreak- _ tion. Mellanprodukten IV kan således omsättas med ungefär- ligen en ekvimolär mängd av ett merkaptanreagens med formeln ES-A-OH vari A är cyklopentylen, cyklohexylen eller C2-C6-alkylen, eventuellt substituerad med en eller flera C1-C4-alkyl- grupper, i ett inert organiskt lösningsmedel så som dioxan, dimetylformamid, dimetylsulfoxid eller acetonitril och i närvaro av en bas så som diisopropyletylamin, trietylamin, natriumvätekarbonat, kaliumkarbonat eller 4~dimetylamino- 5>yridin. Temperaturen vid förträngningsreaktionen är icke kritisk men en fördelaktig temperatur är från -40°C till ZSOC. Reaktionen utförs lämpligen under kylning, exempelvis runt 0°C.

Mellanprodukten V acyleras därefter med metansulfonyl- klorid eller en funktionell acylerande ekvivalent därav, så som metansulfonsyraanhydrid i ett inert organiskt lös- ningsmedel och i närvaro av en bas för ernållande av den utträdande metansulfonyloxigruppen i mellanprodukten VI.

Acyleringen utförs i ett inert organiskt lösningsmedel så _ som tetrahydrofuran, metylenklorid, acetonitril eller di- metylformamid och i närvaro av en lämplig bas så som diiso- propyletylamin, trietylamin, 4-dimetylaminopyridin och lik- nande. Reaktionen kan utföras inom ett_vitt temperaturinter- vall exempelvis från -40°C till +40°C, men utförs med för- del under kylning, exempelvis vid en temperatur från -30°C :111 -4o°c. _'_ __ Mellanprodukten VI underkastas därefter en fortrang- ningsreaktion så att :an i mellanprodukten II erhåller den utträdande jodgruppen. Denna speciella 9ruPP har Vísat sig 26 460 791 avsevärt förbättra framställningen av karbapenem-slut- produkterna med formeln I.

; Förtränqningen av den utträdande metansulfonyloxi- 'gruppen utförs genom omsättning av mellanprodukten VI med 5 V :en jodidjonkälla i ett inert organiskt lösningsmedel så som aceton, dimetylformamid eller dimetylsulfoxid. Vilken :som helst förening som joniserar i det använda lösnings- tmedlet för tillhandahållande av jodidjoner kan användas, exempelvis en alkalimetalljodid så som NaI eller KI. Tempe- -10 raturen vid förträngningsreaktionen är icke kritisk men temperaturer runt rumstemperatur eller däröver är synner- ligen fördelaktiga för uppnående av fullständig reaktion inom en rimlig tidsrymd. Jodidjonkällan används i en sådan mängd att man erhåller ungefärligen en ekvivalent eller 15 ett överskott av jodidjoner med avseende på mellanproduk- ten VI. Å Framställningen av de önskade karbapenemderivaten med 'formeln I utförs genom nukleofil förträngning av den ut- ,trädande jodgruppen i mellanprodukten II med den önskade Vkvävehaltiga heterocykliska nukleofilen Mellanprodukten II omsätts medrnüst en ekvivalent, före- trädesvis ett överskott av det önskade aminreagenset i ett inert organiskt lösningsmedel och i närvaro av silver- § joner. Lämpliga inerta lösningsmedel innefattar exempelvis tetrahydrofuran, dioxan, metylenklorid, diglym, dimetoxi- etan och liknande. Varje silverförening som joniserar i betydande utsträckning i lösningsmedlet för tillhandahål- lande av silverjoner och varje inert anjon kan-användas A som källa till silverjonerna, exempelvis AgClO4. I allmän- É het är det föredraget att använda ungefärligen en ekviva- lent mängd (med avseende på mellanprodukten II) av silver- tjonerna i syfte att underlätta förträngningsreaktionen. 20 25 30 m» .,.~.. ,»_>,.,:,.. .W ,,_,, - ,.., ,, »I - '. .¿-~-,.'=«','.~,,, «._,,.-~_ _ w., _ M - _» V \ ~ > _ ~ f -' ~ ~ , 10 15 20 25 30 35 n i i 27 460 791' Reaktionen kan utföras inom ett vitt temperaturintervall, exempelvis från -250 til1.+25°C, men utförs företrädesvis runt 0°C. Mellanproduktenïl' har en.associerad.motjon (här- , rörande från det använda silversaltet),.som"i detta skede kan ersättas med en annan motjon, exempelvis en som är farmaceutiskt godtagbar, medelst konventionella förfaranden.

Alternativt kan motjonen därefter avlägsnas under avblocke- ringssteget.

Avblockeringssteget för att avlägsna karbonylskydds- gruppen R2' i mellanprodukten I"utförs medelszkonventio- nella förfaranden_så som solvolys, kemisk reduktion eller hydrering. När en skyddsgrupp så som p-nitrobensyl, bensyl, benshydryl eller 2-naftylmetyl används, vilken kan avlägs- nas genom katalytisk hydrering, kan mellanprodukten I' be- handlas i ett lämpligt lösningsmedel så som dioxan-vatten- etanol, tetrahydrofuran-dikaliumvätefosfatvattenlösning -isopropanol eller liknande under ett vätetryck av 1-4 atmosfärer i närvaro av en hydreringskatalysator så som palladium på träkol, palladiumhydroxid, platinaoxid eller liknande vid en temperatur av 0-SOOC under 0,24-4 timmar.

När R2' är en grupp så som o-nitrobensyl kan fotolys även användas för avblockering. Skyddsgrupper så som 2,2,2- trikloretyl kan avlägsnas genom mild zinkreduktion. Allyl- skyddsgruppen kan avlägsnas med en katplysator, som inne- lfattar en blandning av en palladiumförening och trifenyl- ~fosfin i ett aprotiskt lösningsmedel så som tetrahydrofuran, dietyleter eller metylenklorid. Likaledes kan andra kon- ventionella karboxylskyddsgrupper avlägsnas medelst meto- der, som är kända för fackmannen. Slutligen kan, så som nämnts ovan, föreningar med formeln I',där R ' är en fysio- logiskt hydrolyserbar ester, så som acetoximetyl, ftalidyl, indanyl, pivaloyloximetyl, metoximetyl, etc, administreras ¿direkt till värddjuret utan avblockering, eftersom dylika lestrar nydrolyseras in vivo under fysiologiska betingelser.

Framställningen av vissa föreningar med den allmänna formeln I kan innefatta ett_ytt8rli@are reaktionssteg strax före eller efter avblockeringsreaktionen. Så exempelvis 460 791 10 15 20 25 30 kan man först, om den önskade heterocykliska kvävehal- tiga substituenten 9 N innehåller en sulfoxidgrupp, först framställa motsvarande förening med den svavelhaltiga heterocykehxmedelst ovan angivna förfarande och därefter oxidera en dylik före- » ning, antingen före eller efter_karboxylavblockeringen, för framställning av motsvarande sulfoxidslutprodukt.

Det torde inses att, när R1-substituenten eller den heterocykliska nukleofil som är bunden till substituent A innehåller en funktionell grupp, som kan störa det avsedda reaktionsförloppet, en dylik grupp kan skyddas medelst en konventionell blockeringsgrupp och därefter avblockeras för framställning av den önskade funktionella gruppen. Lämp- liga blockeringsgrupper och förfaranden för införande och av- lägsnande av dylika grupper är väl kända för fackrannen.

När det gäller vissa föreningar med formeln I med en grenad alkylensubstituent A kan en eller flera ytterligare asymmetriska kolatomer genereras, vilka resulterar i bild- ningen av diastereoisomerer. Föreliggande uppfinning inne- fattar blandningar av dylika diastereoisomerer liksom de individuella renade diastereoisomererna.

Sá som är fallet vid andra 0-laktamantibiotika kan föreningarna med den allmänna formeln I medelst kända för- faranden omvandlas till farmaceutiskt godtagbara salter, vilka för ändamàlen med föreliggande uppfinning är i huvud- sak ekvivalenta med de salt-fria föreningarna. Så exempel- vis kan man upplösa en förening med formeln I, vari R2 är en anjonisk laddning, i ett lämpligt inert lösningsmedel 10 15 20 25 30 35 29 460 791 och därefter tillsätta en ekvivalent av en farmaceutiskt godtagbar syra. Det önskade syraadditionssaltet kan ut- vinnas medelst konventionella förfaranden, exempelvis lös- ningsmedelsutfällning, lyofilisering, etc. När andra basiska eller sura funktionella grupper är närvarande i föreningarna med formeln I kan farmaceutiskt godtagbara basadditions-~ salter och syraadditionssalter likaledes framställas medelst kända metoder. ' En förening med formeln I, där R2 är väte eller en anjonisk laddning, eller ett farmaceutiskt godtagbart salt därav kan även medelst konventionella förfaranden omvandlas till en motsvarande förening, där R2 är en fysiologiskt hydrolyserbar estergrupp, eller också kan en förening med formeln I, där R2 är en konventionell karboxylskyddsgrupp, omvandlas till motsvarande förening, där R2 är väte, en anjonisk laddning eller en fysiologiskt hydrolyserbar estergrupp, eller ett farmaceutiskt-godtagbart salt därav.

De nya karbapenemderivaten med den allmänna formeln I, vari R2 är väte, en anjonisk laddning eller en fysiolo- giskt hydrolyserbarwkarbonylskyddsgrupp, eller farmaceu- tiskt godtagbara salter därav.är potenta antibiotiskt aktiva medel med avseende på olika grampositiva och gram- negativa bakterier och kan därför exempelvis användas'somA tillsatsmedel till djurfoder för att befrämja tillväxten, som konserveringsmedel i livsmedel, som baktericider vid industriellt bruk, exempelvis i vattenbaserad färg och i bakvattnet för papperbruk för att inhibera till- växten av skadliga bakterier och som desinfektionsmedel för att hämma eller inhibera tillväxten av skadliga.bak- terier på medicinsk utrustning och tandläkarutrustning.

De är emellertid speciellt användbara för behandling av infektionssjukdomar hos människor och andra djur, vilka' orsakas av grampositiva eller gramnegativa bakterier.

:De farmaceutiskt aktiva föreningarna enligt före- liggande uppfinning kan användas separat eller beredas som farmaceutiska kompositioner, vilka förutom den aktiva karbapenembeståndsdelen innefattar en farmaceutiskt god- 30 46-0 791 10 15 20 25 30 35 40 tagbar bärare eller utspädningsmedel. Föreningarna kan administreras på en mångfald olika sätt; de av princi- piellt intresse innefattar oral, lokal eller parenteral administrering (intravenös eller intramuskulär injektion).

De farmaceutiska kompositionerna.kan föreligga i fast form så som kapslar, tabletter, pulver etc. eller i fly-- tande form som lösningar, suspensioner eller emultioner.

Kompositioner för injektion, som är det föredragna ad- ministreringssättet, kan framställas i enhetsdosform i 'ampuller eller i multipeldosbehâllare och kan innehålla sådana beredningsmedel som suspenderingsmedel,_stabili- seringsmedel och dispergeringsmedel. Kompositionerna kan föreligga i användningsfärdig form eller i pulverform för rekonstituering vid administreringstillfället med en lämp- lig bärare så som sterilt vatten. “ De administrerade dosen beror i stor utsträckning på den använda speciella föreningen ifråga, den speciella beredda kompositionenuifråga, administreringssättetg.värd-- djurets beskaffenhet och tillstànd och det speciella situs och den organism som.behandlas..Valet av den speciella före- dragna doseringen och administreringssättet bestäms därför av läkaren. I allmänhet kan emellertid föreningarna ad- ministreras parenteralt eller oralt till.värddäggdjur i,en mängd av S-200 mg/kg/dag. Administreringen utförs vanligen i avdelade doser, exempelvis tre till fyra gånger per dag.- I syfte att åskådliggöra den potenta antibakteriella bredspektrumaktiviteten hos karbapenemerna enligt före- liggande uppfinning, både in vitro och.in vivo, och före- ningarnas låga toxicitet hänvisas till bifogade biologiska data, som avser förnärvarande föredragna karbapenemföre-_ ningar enligt föreliggande uppfinning Aktivitet in vitro Ett prov av karbapenemföreningen enligt exempel 1 visade sig efter upplösning i vatten och spädning med näringslösning uppvisa följande minsta inhiberande kon- centrationer (MIK) i pg/ml med avseende på de angivna mikroorganismerna vid bestämning genom rörutspädning ef- ter inkubering över natten vid 30OC. N-formimidoyl-tienamycin mycin har införlivats som jämförelseförening. 10 15 20 KU (fi 30 35 ,_..:1,~.,;^.05.0,3;@.;¿»>=wp«~x=f§gw..-y1 - . i * 31 4601791 Antibakteriell¿aktivitet in vitro för karbapenem- derivatet enligt exempel 1 MIK (ng/ml) Fören enl. ex 1 N-formimidoyl-tienamycin Organism S. nneumoniae A-9585 0.002 0.004 S. oxogeqgå A-9604 0.002 0.001 S. aureug A-9537 0.008 0.004 S. aureus + S0! serum A-9537 0.016 0.016 S. auraus '_ (Pan~ras.) A~S606 0.016 0.008 5. faacaliø A20680 1 0.5 E. coli A1S119 0.03 0.016 E. coli A20341-1 0.03 0.03 K. Eneumcniae A-9664 0.06 0.13 K. onaumoniae A20468 0.13 0.06 P. mirabilis A-9900 0.13 0.06 P. vulgaris A21559 0.03 0.03 P. morganii A151S3 ' 0.13 0.13 P. rettgnri A22424 0.25 0.25 8. marcascanu A20019 0.06 0.03 E. cloacaa _ - äng: fißï: 0.25 - o.os f*---- 0.13 0.06 a-sa-azu. 4 1 0” ,¿;¿¿ginosa A2l213 0.25 0.25 1122862 0.13 0.016 B. Eragilis A22053 'gjïs ' ' '"0_g5 É;_EEâííšíå ^22596 0.5 o.1: å-...åësíëg Azzass 0.1: L w,-_,,_;.f'.' 5, an; -x - 32 4610 791 Aktivitet in vivom Den terapeutiska effektiviteten in vivo av före- ningen enligt exempel 1 och N-formimidoyl-tienamyçin efter intramuskulär administrering till möss, vilka 5 experimentellt hade infekterats med olika organismer, visas i följande tabell. PDSO (den dos i mg/kg som krävs för att skydda 50% av de infekterade mössen) an- Behandlinsschema: Möss behandlades intramuskulärt med test- föreningarna O och 2 timmar efter infek- ges. I Skyddsverkan vid intramuskulär behandling av in- 10 iflçafekterads möss ¿ Antal tili» pnso/benana11ng(mg/kqr 3 förda organis- För ' N~for imido 1- É Qšgëgšåm mer enl?n::g1 tienaïycin Y à 15 g¿g¿5§§¿¿¿¿ A-9900 4 X 106 >1o 3*/15* Q P.aerug1nosa A-9a43a 3 x 106 3 0,5* § '*Historiska data E 20 tion; 5 möss per dos användes för varje försök.

Toxicitet jg Toxiciteten av föreningen enligt exempel 1 efter intra- ÉÉ 25 kranial administrering till möss bestämdes som visas i följ- 1 ande tabell.

Toxicitet efter intrakranial administrering till möss Högsta dos (mg/kg) *LD50 utan kliniska Förening (mg/kg! tecken pa toxicitet 30 Förening enl. exempel 1 >1O >1O N-formimidoyl- 32 N 5 tienamycin 35 *I genomsnitt 25 möss/förening 10 15 20 .25 30 35 4eo'791 Blodnivåer hos möss efter intramuskulär administrering Blodniváer och halveringstider för föreningen enligt Exempel 1 efter intramuskulär administrering av 20 mg/kg till möss återges i tabellen nedan.

Blodnivå (pg/ml)^ Förening 10 20 30 45 60 90 *t **YUK- Minuter efter administrering (minä (ng.h/ml) Förening enl. ex 1 13,7 10,2 5,7 2,1 <0,6 <0,6 11 5,4 N-formimie, doylftiena- mycin 12,6 9,9 7,3 2,6 0,7 <0,3 9 6 Föreningarnasshfinliserades i 0,1 M fosfatbuffert pH.7.

Värderna avser ett enda försök; 4 möss användes per förening. A *t1/2 avser halveringstiden i minuter ** YUK avser ytarean under blodkoncentration-tidskurvan.

Utsöndringen.med.urinen Utsöndringen av förening enligt exempel 1 med urinen efter intramuskulär administrering (20 mg/kg) till möss visas i tabellen nedan.

Utsöndning-med urinen efter intramuskulär admini- strering av 20 mg/kg till möss Procentuell återvunnen dos 0-3 3-6 6-24 0~24 Förening tim. efter administrering Förening enl. _ exempel 1 18,8 0,6 0,1 19,5i3,2 N-formimidoyl- tienanycin 12,1 0,1 Föreningarna solubiliserades i 0,1 M fosfatbuffert pH 7. Värderna avser ett enda försök; 4 möss per förening. 10 15 20 25 30 35 460 791 tifierade med hänvisning till utföringsexempel) visade sig efter upplösning i vatten och spädning med näringslös- ning uppvisa följande minsta inhiberande koncent;ationer(MDO I pg/ml med avseende på de angivna mikroorganismerna vid rörutspädning efter inkubering över natten vid 37°C. N- formimidoyl- sienamycin har införlivats som jämförelse- Ytterligare biologiska data Aktivitet in vitro Prover av nedan angivna karbapenemföreningar (iden- förening.

,Or¶anism S. Eneumog¿¿g S. Exogemgí S. faecalia S. aureus S. aureus-S05 serum S. aureus (Pen~r\s.) E. coli E. coli K. gneumoniae K. gneumoniae E. cloacae E. cloacae P. mirabilis P. vulgaris M. morganíi P. rettgeri S. marcescens P. aeruginosa P. aeruginosa Förening (ex.nrï ax. 2 M ovavi a-asus o.oo1 o.ooz ¥ A-9604 o.oo2 o.ooz Azoaaß o.2s o.2s“ A-ess? o.ooa o.ooz A-9531» 'o.o1s o.ois A-ssos o.o1s o.oos Aisiis o.ois* 0.916 ¿2034l;¿ 0.03 o.o1s fz A-9664 o.os 0.0: É AZQ453 0.13 0.13 ; ¿-g559 0.13 0.13 Å..9556 0.13 0.05 ¿_9,Q° o.os o.oa 521559 o.o3 0.016 Aisiss o.oa o.os a2z424 0.1: 0.13 520019 o.os o.o3 A-9e43a 32 1 0.13 A2l213 3 ».,......__ ,...-.h...- 1.... -ç-vw. "-1~r---»7.-,--._...~........,..u 4 ____ __,_r__ á v v mpwnvßvnqnfwm... r-WW~«_.-_~TV.__.¿.._....,~,,.,,.,_,,,WWW_WM Wwwwqr urc (uq/ml) 1 ' - ' f _ _ ' Förening (exemgel nr) V Ö QSEEEÄÉE ' 1 §§¿_3 f MK 0737 S. Eneumnlíflg 5-9585 . 0_03 (Looz .._2Z232¿2í ^“96°4 ' “ '"' o.o3 ' “ " o.oo2 S. fåeCâliâ I ÅZÛÖÛÉ (Ls .°_5 S. aureus A-9537 0_03 o_0°4 S. aureus-S0! serum ñ#9S37 0_13 , 0_0l5 - aureus (Pen-res.) A-9606 g_Q3 - 0_003 z. :D11 » A1s119 0,03 ' 0,015 B. coli A2034l-1 0,03 0,03 K. Eneumoniae A-9654 0,13 V 0,05 K. gneumoniae A2046B 0.25 0.13 E. cloacae A-9659 0,25 0.06 a. c1oacaa ¿-9656 o.s A o.os P. mirabilis A-9900 _ 0.13 0.06 g¿ vulgaris a21s59 0.03 o.o3 M. morganii A15153 “ 0.13 0.13 P. rettgeri A22424 0.5 0.13 _ s. marcescens A2oo19 0.05 o.o3 _ "» aeruginosa A-9843a 53 1 f. aeruginosa A2l213 9 0-25 * N-forfiimidoylßthienamycin 119,. 400 791' v» KIC (ng/ml). . _ _ A » « _ 0 fiššènï 0 -0 i-.L flsuzíæ 0-9505 0.004 '0.00r 0.004 0.001 . í;JüEE2¿Eí ^°96°4 0-004 H 0.000 0.004 0.001 S. fåfiüåliß Å205fl8 2 l _ 0.05 0_25 _§;_32522ä 0*9537 0-03 0.03» 0.016 0.002 j à__a_ _¿e_g_§-50\ Serung 1A-95J7 0.06 0,05 _ 0_03 01004 S. aureus (Pen-ras.) A-9606Å 0.06 0,05 0_03 0,004 a. 0011 A1s11s 0.1: ,0.1: 0.0: ' 0.010 s. 0011 A2o341~1 0.13 0_13 0_0; 0,015 K. Eneumoniae A-9664 0.25 0.25 0.06 ' 0.03 K. Eneumoniae Azoasa 0-S o.s 0.13 0.06 z. 0100:00 A-9659 1 0.s 0.13 0.00 s. 0100:00 A-9656 2 0 0.25 0.13 0.06 P. m1rab111= A-9900 _ 0-25 0.25 “ 0.13 . 0 0.03 P. vulgaris 021559 0.25 0.25 I 0.06 0.010 M. moraanii Al5l53 3- 0.5 . 0-13 0-05 P. feccgeri 022424 .1 1 0.25 0-13 ir ~cescens _ A200l9 °°25 0-25 0-05 0-03 í P. aerugínosa A-9843a 15 53 32 1 I P. aezuginosa 021213 1 32 16 0 ' _ 0.13 * N- formimidoyl-tlxienamycin i 'W"W"'UW“É“W ' ' J: w' .J "' " 1 :vrf -f/"fl -';*'- v' " '~'~"^~,S: ~'v*~-.\ ' i: -= i' i *¥'.<”'.^“"." 5' - v - I * x. _ 11' t .a , . _ .~ ._ »H1 ~ . _. _ _ 37 460 791 Aktivitet in vivo Den terapeutiskta effektiviteten in vivo av flera föreningar enligt föreliggande uppfinning och N-formi- midoyl- tienamycin (MK 0787) efter intramuskulär admini: 5 streringtill möss, som hade infekterats experimentellt med olika organismer, visas i tabellen nedan. PDSO (den dos i mg/kg som krävs för att skydda 50% av de infekterade mössen) anges. 10 Skyddseffektivid intramuskušüxbehandling av infek- terade möss PDSO/behandling (mg/kg) Förening P. aenuginosa _P. aeruginosa S. aureus 15 ex nr * A9a42A * A2o4a1 f* A-9606 ¿ Ex. 2 4,7 33 0,72 É Ex. S fören. B - - 0,39 É Ex. 5 fören. A >12,5 - 1,2 5 zo Ex. 4 2,7 - 1,6 j MK 0787 1 0,4 o,o7 1 Behandlingsschema: * För fönaungen enligt exempel 2 infekte- 25 rades möss intraperitonealt med 2 x 109 organismer (A9606) eller 1 x 105 av A9843A.och A20481. För föreningarna en- Q ligt exemplen 4 och 5 infekterades möss intraperitonealt É med cirka 9 x 107 organismer (A9606) eller cirka 8 x 104 (A9843A). Mössen behandlades intramuskulärt med testföre- 30 ningarna O och 2 timmar efter infektion. 3 v www-Vw vv ~-v -~. 'vvvv_yfvW>~-~- - HON-W. .vn v > ,,,...w.,w.....,,...,~- ...Wvhvpwr .N . - v- , v - ~ « ~ \- , , _ v v \ .v :vv _ vi: ¿~~,_.;... ,___«_ , «v¿«~,\_¿,v .V g,- -. “fm ._ M , A . _ _ _ *_ A 38 460 791 Blodnivåer och urinutsöndring Blodniväer øch halveringstiden för vissa föreningar enligt föreliggande uppfinning efter intramuskulär admi~~ nistrering av 20 mg/kg till möss visas nedan. Där visas även utsöndringen med urinen hos möss.

Farmakokinetiska parametrar hos möss eíšer"ïñtra- muskulär administrering av 20 mg/kg Blöd Utsöndrinq k _ med urinen*** š Förening Cmax *T1/2 **YUK É ex' “F wq/ml) (min) (pqzn/ma.) 1 Ex. 3 16,2 a 4,8 1523 i Ex. 4 17,3 12 7,6 33111 Ex. 5 fören. A 10,2 7 .3,1Ü 1411 Ex. 5 fören. B 12,6 10 4,6 15ï3 MK 0787 14,6 10 6 sais Föreningarna solubiliserades i 0,1 M fosfatbuffert pH 7.

Värderna är baserade på ett enda försök; 4 möss per förening.

* T1/2 avser halveringstiden i minuter ** YUK avser ytarean under blodkoncentration~tidskurvan *** baserat på uppsamling 0-6 timmar 46Û'791 Uppfinningen åskådliggörs närmare medelst följande utföringsexempel.

Exemgel 1 , Framställning av 3{É~(N-metylpyrrolidinium)etyltiq]- 5 6Qk[ïf(R)-hydroxietyl]-7-oxó-1-azabicyklo [3.2.Q]~ hept-2-en-2-karboxylat CH m 2 2 O 6 10 2 A. p-nitrobensyl-3-(2-hydroxietyltiß)-6Næ[ï-(R)-hydrQxi- 15 etyl]-7-oxo-1-azabifiyklo [3.3.Q]-hept-2-en-2-karboxy- lat 20 25 _ ¿ 30 pnß = -CHZ Noz Qflvq-*qm-.flq-'nffi-wf.. _. 10 V15 20 25 30 35 460 791 En lösning av 1,69-g 14,85 mmol p-nitrobensyl-6G- (1-(n)+nyarox1ety1)-3,7~aioxo-1-azablaykio <3.2;o)ne9ç-z- en-2-karboxylat.(1) i!20 ml acetonitril kyldes till OQC under kväveatmosfär. En lösning av.726 mg 11,18 mmol) diisopropyletylamin i 2"ml acetonitril tillsattes, följt av droppvis tillsats av 1,51 g (5,60 mmol) difenylklor- fosfat i 12 ml acetonitril under en tidsrymd av 3 minuter.

Den erhållna lösningen omrördes vid OO under 20 minuter för erhållande av p-nitrobensyl-3~(difenylfosforyloxi)- QX-(1-(R)-hydroxietyl)-7~oxo~1-azabicyklo (3.2.0)hept~2- en-2-karboxylat. Till denna lösning sattes en lösning av 726 mg (7,18 mmoll diisopropyletylamin.i 2 ml acetonitril, följt av en lösning av 439 mg (5,63 mmol) 2-merkaptoetanol i 2 ml acetonitril. Reaktionslösningen omrördes 3 timmar vid ø°c och spaddes därefter med zoo mi etylacetat och tvättades med 200 ml vatten, 100 ml av en 20 %-ig vatten- lösning av fosforsyra och saltlösning. Indunstning av den över magnesiumsulfat torkade lösningen gav ett hàlvfast -¶______, _material, som tfiturerades med metylenklorid och filtre- irades för erhållande av 1,2 g (61% utbyte) av den i rub- riken angivna produkten (2) som ett vitt, amorft fast material. V NMR (nMso~aß) ¿=1,2o (sa, a, J=s,o az), 2,9-3,2 5,22 11H, d, J=8,5 Hz) och 8,23 (2H, d, J=8,5 Hz); IR (xar)v max; ssoo, 1710 och 1700 cm“1; Analys beräknas för C18H20N2O7S: C, 52,93; H, 4,94; N, 6,86; S, 7,85. Funnet: C, 52,83; H, 4,90; N, 6,42; S, 8,31.

B. p-nitrobensyl 3-(2-metansulfonyloxietyltio)-6u(1- (R)-hydroxietyl)~7-oxo~1~azabicyklo(3.2.0)hept~2-en- 2~karboxylat “ ' " 2 460 791 scfi cnzosozcaa ' . ' CO NB 10 O å . I ZP Till en lösning av 4,2 g (10,3 mmol) av föreningen 2 0 i 200 ml tetrahydrofuran sattes vid ~40°C 1,3 g (11,3 mmol) 15 metansulfonylklorid, följt av droppvis tillsats av 1,26 g (12,4 mmol) trietylamin i 5 ml tetrahydrofuran. Reaktions- blandningen omrördes 5 timmar vid -40°C, omrördes där- .efter 2 timmar vid -30°c under xväveatmosfär och nällaes därefter i en blandning av 700 ml etylacetat och 1000 ml 20 av en 5 %-ig vattenlösning av fosforsyra. Det organiska skiktet tvättades med saltlösning, torkades över magnesium- sulfat, filtrerades och koncentrerades till en sirap. Detta material renades genom silikagelkolonnkromatografering (eluering med metylenklorid-etylacetat i ett volymför- 25 hållande av 3:1) för erhållande av 3,55 g (75 % utbyte) av den i rubriken angivna föreningen som ett vitt, amorft fast material. man (cncls) .h 1,25 (an, a, J=s,0 m), 3,05 (33, s),-3,os- 3,40 (SH, m), 4,05-4,40 (4H, m), 5,25 (1H, d, J=14,0 Hz), 30 5,50 (1H, d, J=14,0 Hz), 7,70 (ZH, d, J=8,5 Hz) och 8,23 (za, a, J=a,s Hz), IR (xßr)~,~max= 3400, 1770 0:11 1600 cm”.

Analys beräknat för C19H22N2O9S2: C, 46,90; H, 4,56; N, 5,76, Funnet: C, 46,52; H, 4,32; N, 5,91. ' C p-nitrobensyl~3-(2-jodetyltio)-5¶~(1-(B)fhydrogietyl)- as 1-0xo-1-azabic1k1a (3 Q z . 0 ) hept-'z-em-z-'karbøxylat - 42 4 6 Ü 7 9 1 on 0 I .}__ g Wscazcnzosozçfla f -O//f-”N “cozpNß 5 i ' ~ 1 å 10 . SCHICHZI cozpflfi 15 En lösning av aso fig 10,12 mm01> av melianprodukten 3 och 216 mg (1,4 mmol) natriumjodid i 20 ml aceton åtlopps~ kokades 4 timmar. Avdrivniñg av acetonet gav ett vitt, amorft fast material, eom suspenderades i 10 ml eter- 10 ml vatten. Filtrering av det vita fasta materialet och vakuum- torkning gav 300 mg (80% utbyte) av den i rubriken angivna föreningen 4 eom ett vitt amorft pulver.

NMR (nMso-asmä 1,18 1311, d, J=s,o Hz), 3,2o-3,6o (m, m), 3,80-4,25 (2H, m), 5,10 (1H, d, J=5,5 Hz), 5,25 (1H, d, J=12,0 Hz), 5,45 (1H, d, J=12,0 Hz), 7,70 (2H, d, J=8,5 25 Hz) och 8,27 (2H, d, J=8,5 Hz); IR (KBr)\'max: 3500, 1768 och 1700 cmq; Analys beräknat för cwuwmzosx; c, 41,71: H, 3,701; N, 5,41; I, 24,48. Funnet: C, 42,10; H, 3,75; N, 5,97; I, 23,20. 20 43 4 6 0 7 91» D. 3-[É-(N~metylpyrrolidinium)etyltiay-6M&/1-(R)- . hydroxietylj-v-oxo-1-azabicyklo [3 . 2 . ojnept-z- en-2~karboxylat 5 AgCl04 _ SCH'CH2I - - ' 10 i » i CH3-N 15 on n . ca ~ .=. \3@ e = SCHZCHZ-N C104 f-N _ _ , O* cozpnn _ 20 5 f 25 I å; 30 35 10 15 20 25 30 35 44 460 791 Till en kyld (SOC) lösning av 725 mg (1,4 mmol) p-nitrobensyl-3-(2-jodetyltio)-6NrLfi-(R)-hydroxietyl]- -7-oxo-1-azabicyklo[ä.2.Q]hept-2-en-2-karboxylat i 60 ml torr tetrahydrofuran sattes 301 mg (3,5 mmol) N-metyl- pyrrolidin, följt av en lösning av 50 mg (2,8 mmol) silverperklorat i 5 ml tetrahydrofuran. Reaktionsbland- ningen omrördes 60 minuter vid SOC. Lösningsmedlet av- drevs därefter i vakuum, vilket gav föreningen 5 som ett gult gummi. Detta gummi utrördes med 2 g CELITE för er- hållande av ett amorft fast material. IR(KBr)7'max: 3400, 1775, 1700 och 1100 cm~1. Utan ytterligare rening hydrera- des föreningen 5 på följande sätt: _ Till en suspenderad lösning av föreningen Q i 50 ml dietyleter och 100 ml tetrahydrofuran sattes en lösning av 320 mg (3,2 mmol) kaliumkarbonat och 280 mg (1,6 mmol) dibasiskc kaliumfßsfat 1 125 ml vatten. Därefter tili- sattes 1 g 10% palladium på träkol och blandningen hyd- rerades 60 minuter vid 40 psi i en Parr-skakapparat.

Blandningen filtrerades därefter och katalysatorn tvätta- des med -2 x 10 ml vatten. Kombinationen av filtrat och tvättvätska extraherades med 2 x 200 ml dietyleter och 1yQf111Sera¿e5Qdärefter fö erhfillande av ett brunt pulver.Detta råmaterial renades på en C18 BONDAPAK reversfaskolonn (8 g) (Waters Associates) under eluering med vatten vid ett tryck av 8 psi. Varje fraktion om 20 ml analysera- des medelst högtrycksvätskekromatografi och fraktionen med en ultraviolett absorption§\max 300 nm tillvaratogs och lyofiliserades för erhållande av 65 mg (14% utbyte baserat på föreningen 4) av den i rubriken angivna före- ningen somett vitt fast material. ' NMR (D20) 8: 1,23 (sn, a, J=s,o Hz), 2,1 - 2,4 (ga, m1, 3,10 (3H, s), 3,1~3,4 (12H, m), 3,95 - 4,30 (2H, m); IR (KBr1max= 3400, 1760 och 1590 cM'1. uvamax (cH3cH2oH) 297 nm (E=6877). 10 15 20 30 45 46_Û ' 791 Exemgel 2 Framställning av 3-[2-(N-metyl-tiomorfolinium)etyl~ t1Q7-6x-[1 '- (n) -hyaroxietyij-v-oxo- 1 -azabicykloß . 2 . o] -hept-2-en-2-karboxylat A. N-metyl-N-(2~metkaptoetyl)~tiomorfolinium~metansulfonat Mefš L/ 1) MSOH 2) S HS\\.//\ššñ/_~\š Msüe Till 5,00 g (42,7 mmol) i förväg kyld (isbad) N-me- tyltiomorfolin (*J.M. Lehn och J. Wagner. Tetrahedron gå, (1970) 4227) sattes 1,47 ml (20,5 mmol) metansulfonsyra och 1,30 ml (21,4 mmol) etylensufid. Blandningen upp- hettades 24 timmar vid 65°C och späddes med 25 ml vatten.

Vattenlösbingen tvättades med 3 x 25 ml dietyleter,-pum~ pades under vakuum och hälldes över en silikagel-revers- faskolonn; den i rubriken angivna föreningen elnerades med vatten. De lämpliga fraktionerna i fråga kombinera- des och indunstades, varvid man erhöll tiolen som en olja (4,80 g; utbyte 86%) B. para-nitrobensyl-3-[2-(N-metyl~tiomorfolinium-difenyl- fosfat)~etyltiQ]~6W&[ï'-(R)~hydroxietyl7-7-oxo-1-azabi- cyklolä.2.Q]-hept-2-en-2-karboxylat ~ 'iwzunç-(nz z.~ 'on . .g 2). cipouafp) 2 IQ . _ -M C) 3) ~ _ »få 10 15 20 25 30 35 46 460 791 En kall (isbad) lösning av 557 mg (1,60 mmol) para-nitrobensyl-Güšlï'*(§)-hydroxyletyl]-3,7-dioxo-1- azabiçyklo[3.2.Q]heptan-2-karboxylat i 8 ml CH3CN be- handlades droppvis med 0,336 ml (1,92 mmol) diisopro- pyletylamin och 0,400 ml (1,92 mmol) difenylklorfosfat och omrördes 30 minuter. üaantioneblandfiingen behand~ lades ånyo med 893 mg (2,29 mmol) N-metyl-N-(2-merkapto- etyl) 10 morfolinium-metansulfonat i 4 ml CH3CN och y 0,336 ml (1,92 mmol) diisopropyletylamin och omrördes 30 minuter. Lösningen späddes med 20 ml vatten och hälldes över en silikagel-reversfaskolonn. Den önskade föreningen eluerades med en blandning av 50% aceonitril och vatten. De lämpliga fraktionerna i fråga kombinera- des, pumpades under vakuum 2 timmar och lyofiliserades för erhållande av den i rubriken angivna föreningen <1,o1 g; uruyce as%)= IR c=o) och 1510 cm'1 (5, No2>; 1nmr (nmso-as) 8= 8,25 (zu, d, g=8,8 Hz, H-aromatiskt), 7,70 (2H, d, ¶=8,8 Hz, H- aromatiskt), 7,33-6,84 (!0H, m, H-aromatiskt), 5,37 (2H, cantrum av ABq, g=14,2 Hz, CH2), 5,14 (1H, d, §=4,5 Hz, OH), 4,35-3,80 (2H, m, H-1'-och H-5), 3,75-3,45 (6H, m, cu2N*), 3,31 (an, B, cn3N*>, s,45~z,7s (sn, m, cazs, H-6 och H-4) och 1,15 ppm (3H, d, ¿“¿,2 Hz, CH3).

C. 3-15-(N-metyl-tiomorfolinium)etyltiq]-öüklï'-(§)- hydroxietyL]~7-oxo~1~azabicyklb[3.2.Q]~hept-2-en-2-kar- boxylat dšçoazz 10 15 20 25 30 35 1 I .-.»¿ > f 47 460 791 En lösning av 1,31 9 (1,76 mmol) 2353-nitrobensyl-_ -3~[2-(N-metyl-tiomorfolinium~difenylfosfat)etyltiq]-6MEA [1'-(§)~hydroxietyl7-7-oxo-1-azabicyklo[3.2.Q7-hept-2- en~2~karboxylat i 48,8 ml 0,1 M fosfatbuffert pH 7,4, 20 ml tetrahydrofuran och 20 ml dietyleter hydrerades över 1,5 g 10% Pd/C 1 timme vid 40 psi l en Parr-skak- apparat. Reaktionsblandningen späddes med 40 ml dietyl~ eter och faserna separerades. Den organiska fasen tväte tades med 2 x 5 ml vatten. Vattenfaserna kombinerades, filtrerades genom ett härdat filterpapper nummer 52, 0~T; tvättades med 2 x 20 ml dietyleter och pumpades under vakuum. Vattenlösningen hälldes på en silikagel-revers- faskolonn och den önskade karbapenemen eluerades med 5% acetonitril-vatten. De lämpliga frafitionerna i fråga Å kombinerades, och lyofiliserades för-erhàllande av den ' i rubriken erhållna föreningen som ett amorñt fast ma- terial (205 mg, 31%); IR (nujol\%ax: 1750 (s, ß-laktam c=o) och 1590 cm* (s, c=o>; Hfmn (D20) S=4,2s-3,9s (za, m, H-1', n-s), 3,1o-3,4o (en, m, CHZNÜ, 3,35 un, da, g=6,1 Hz, g=2,a az, H-6), 3,08 (sn, S, cn3N*), 3,25-2,75 (8H, CHZS, H-4) och 1,24 ppm (3H, d, Q=6,4 Hz, CH3); uv (H20, c 0,062)). - 299 (E10,962) T1/2 17,7 h (0,1 M max' O pH 7 fosfatbuffert, 37 C).

Exempel 3 Framställnlng av (5§,6§X+3-[É~(1-metylmorfolino) etyltiQ7~6-ÅY§)-1~hydroxletyl]-7-oxo-1~azabicyklof ¿3.2.Q]-hept-2-en-2-karboxylat íaøåïí meN F-1 O / SMA _ ./. r-N Û/ coze 460 791 A. 1-metyl-1~(2-merkaptoetyl)'orfolilium-trifluormetanwui sulfonat ' Me ' f, ° i \ - + HSCH CH N E j -r CFBSÖBH .___.__è 2 2 ' § u csæso 9 10 Till 3,29 ml (0,030 mol) N-metylmorfolin sattes droppvis 1,327 ml (0,015 mol) trifluormetansulfonsyra vid 1o°c, följt av o,a9 mi (o,o1s mal) etylensulfia.

Den erhållna gulbruna lösningen upphettades (oljebad) vid 50-60°C 18 timmar under kväve. Flyktigt material 15 avlägsnades därefter i vakuum och den resterande oljan upptogs i 10 ml vatten. Vättenlösningen tvättades med 3 x 5 ml dietyleter och därefter avlägsnades det åter~ stående organiska lösningsmedlet i vakuum. Den erhållna vattenlösningen applicerades på en C18-reversfaskolonn, 20 som eluerades med vatten, därefter med 5% acetonitril~ vatten och slutligen med 10% acetonitril-vatten. Indunst- ning av de relevanta fraktionerna i fråga gav ett vitt fast material, som torkades i vakuum över fosforpentoxid för erhållande av produkten (1,92 g, 41%). IR (KBr)vmax: 25 2560 (-sa) cm"1; 1snmr (dö-aceton) 8; 4,25-3,6 (m, sa), 3,49 (S, 3H, N-Me), 3135-2,7 (m, 5H).' B. p-nitrobensyl (5§,6§)-3~[É-(1-metylmorfolino)etyltid)- 6-Äïg)-1-hydroxietyl7~7-oxo-1-azabicyklolä.2.Q7-hept-2- 30 en-2~karboxylat~difenylfosfat - ou Me \ OH \ f \ b \/Jzf ”;z; //^\\//eN\ / ' o v . 35 N ' 3 /f-N // O 4/ Ö/ ' 0 COZPNB _ A __ __ COZPNB - U e . \.--: -> .' W »ß ¿, ß _, ,, ,v_,w_.¿,z,y\_, å ~; 1 7 7 å > i å, E E á ; åt k fi 1 . 10 15 20 25 30. 35 Till emlösning av 0,348 g (1,0 mmol) p-nitrobensyl (5§,6§)~6-ÅYE)-1-hydroxietyl]-3,7-dioxo-1~azabicyklo- [É.2.Q]heptan-2-karboxylat i 25 ml torr acetonitril sattes droppvis 0,191 ml (1,1 mmol) diisopropyletyl~ amin och därefter 0,228 ml (1,1 mmol) difenylklorfosfat vid 0°C under kväve. Efter omröring 1 timme vid 0°C sattes 0,226 ml (1,3 mmol) diisopropyletylamin till det erhallnaçenolføsfatet, följt av o,373'g .(1,2 mmol) 1~metyl-1-(2-merkaptoetylWtmfOlinium-trifluormetansul- fonat. Reaktionsblandningen omrördes 1,5 timmar vid rums- temperatur och koncentrerades därefter i vakuum. Det re- sterande~matermalet upptogs i.vatten och applicerades på en C18-reversfaskolonn. Eluering med vatten, därefter med 20% acetonitril-vatten och slutligen med 30% aceto- nitril-vatten, följt av lyofilisering av de;relevanta fraktionerna, gav 0,360 g (40%) produkt i form av ett amorft fast material.

IR (film) 3300 (-OH), 1770 (0-laktam CO), 1700 (wCO2PNB) cm'1; 1Hnmr (d6-aceton) 3: 8,25, 7,80 (ABq, g=8,6 Hz, 4H, aromatiskt), 7,4-6,8 (m, 10H, difenylfosfat), 5,56, 5,27 (ABq, §=14,2 Hz, 2H, bensyliskt), 4,42 (d, av t, g=9,2 HZ, g'=2,7 HZ, 1Hr H'5)r 4/17217 (mr 17H), 3,40 (S, 3H, N~Me), 1,22 (Ö, ¿=6,2 Hz, 3H, -CHMG).

C. (5§,6§)-3~[2~(1-metylmorfollno)etyltiq]-6-Älg)-1- hydroxietyl7-7-oxo-1-azabicyklolä.2.Q]-hept-2-en-2- karboxylat 010 15 20 25 30 35 460 791 T111 en lösning av 0,360 g (o,49 mmol) pènitrøbenew syl(5§,6§)-3~ÅÉ-(1-metylmorfclino)etyltiqy-6-[1§)-1- hydroxietyL]~7-oxo-1~azabicyklo[3.2.Q]-hept-2-en-2~kar- g boxylat-difenylfosfat i 13 ml fosfatbuffert (0,05 M; pa 7,4) sattes 0,36 g 10% paliaaium -_på eiträkoi, 20 ml tetrahydrofuran och 20 ml dietyleter. Denna blandning hydrerades (Parr) 1 timme vid 32 psi. Blandningen filt- rerades genom Celite och filterbädden tvättades med vat- ten och dietyleter. Vättenfasen separerades och pH inställ- des på 7,0 med ytterligare foáfatbuffert pH 7,4. Efter avlägsnande resterande organiskt lösningsmedel i vakuum applicerades vattenlösningen på en C18-reversfaskolonn. Eluering med vatten och lyofilisering av de relevanta fraktionerna gav 0,130 g av ett amorft fast material. Detta material renades ånyo medelst reversfas-hplc för erhållande av 0,058 g (34%) av den rena produkten i form av ett amorft fast material. IR (ïBrM>mqx:13420 (br, OH), 1750 lß-lake» cam co), 1590 1-co2 »_ cm' ,- nnmr 102018; 4,3s-2,77 (m, 17H), 3,18 (s, an, N-Me), 1,23 (d, g=6,3 Hz, 3u, cHMe): uv (fl2o>amax= zoo Exemgel 4 Framställning av (5§,6§)-3~[2-(1,4-dimetyl-1-pipera- ß zinium)~etyltiq]-6-[W-(ß)-hydroxietyi]-7-oxo-1~aza- bicyklo-lä.2.Q]-hept-2-en-2-karboxylat cn ””!Ä. S/,~\\;:âš9 “N-CH3 ¿7“-N 6 . _V-; _ . _- ._ ^ Q * C00 .fiwqwv - .- “. W, _.,u.._..l.fl,qv,...ï,-egawfi, 4 ,. ,-~-- -~ Wwwq~~fl w' 41% . ^ H - ' 1:~ I > .n , g ~ . g 51 A. 1-(2~acetyltioetyl)-1,4-dimetylpiperazinium-bromid abeton __š____; o°c 3 0 " f-1 cH3gs*”°$»//Br + -N N- \ , \__e/ 5 En lösning av 2,20 g (0,012 mol) 2-brometyltlolace- tat (*B. Hansen, ggtg §Q§g¿Scand. ll (1957) S37-40)och 1,95 ml (0,014 mol) 10 omrördes es timmar vid 5o°c. efter kylning till 2s°c dekanterades vätskefasen från gummit, som triturerades tre gånger i dietyleter; man erhöll 3,2 g (90%) av ett hygroskopiskt gulaktigt pulver; IR (Nujol)0max: 1685 (C=0 avtioester) cm-1; 1Hmr (D20) 5: 1,4~dimetylpiperazin i 4 ml aceton 15 O _ H \ 2,37, 2139 (28, 6H, CH CO, _T\ /CÉ3 3 N __/ \__ N-cg3), 3,18 <5, an, >. __- I Br-p \\/ \ _ 1 *\ cH3ëS/»\\v/,N+ N_- , gr _ëg¿à HSff\\fi,/N+ "”“" - -.<...--.

En lösning av 1,1 g (3,7 mmol) 1-(2~acetyltioetyl)-1,4- dimetyl~piperaziniumbromid i 4 ml 6 N klorvätesyra upp- 25 hettades 1 timme vid 80°C under kväveatomosfär. Lös- ningen koncentrerades under reducerat tryck, varvid man erhöll 0,41 g (38%) av ett vitt pulver; 1Hmr (DMSO, dö) 5: 2,90 ( H cn S' '"“\ 4 "*“\ 4” 'Ü N ), (Sy N )I 30 C§3 Analys för C8H20N2SBrCl'H2O: beräknat: C 31,03 H 7,16 N 9,05 S 10,35 funnet: C 31,62 H 7,46 N 9,19 _S 10,19 35 0 \\/+ .\ _ Qa "_Tñ::>=o U \ á N 1' 7 ~ ^>+ F” 3)- HS 15 20 25 30 '*'cooPna -gulaktigt pulver; 460 '791 C. (53,6§)paranitrobensyl-3-[2-(1,4-dimetyl-1-pipera- zinium)~etyltiq]-6-[ï-(5)-hydroxietyl]-7-oxo-1-azabi- cyklo[§.2.Q]-hept-2-en-2-karboxylat-difenylfosfat OH }\§_ n muumz G \\ 4 “uu (Pno) go' . \ I I 2 M C1P(0Ph)2 COOPNB 4) Nz:(iPr)2 T111 en kall (o°c) lösning av 0,465 g (1,33 mmol) (5§,6§)paranitrobensyl-6-[ï-(B)-hydroxietyl]:3,7-dioxo- -1-azabicyklo[3.2.Q]heptan-2-(2)-karboxylat i 2 ml ace- tonitril, søm hölls under kväveatmosfärï sattes 0,278 ml é (1,59 mmol) diisopropyletylamin och 0,33 ml (1,59 mmol) difenylklorfosfat. Reaktionsblandningen omrördes 30 minu- ter och behandlades med en suspension av 0,70 g (1,37 mmol) 1,4-dimetyl-1-(2-merkaptcetyl)-piperaziniumbrømidëhydróe kløridi.3 ml acetonitril-.1 ml vatten och 0,278 ml (1,59 mmol) diisopropyletylamin. Efter omröring 18 timmar vid 5°C sattes 15 ml kallt vatten till blandningen. Den er- hållna lösningen kromatograferades över Pfläfak-500/C18 (Waters Associates)-kolonn (2,5 x 7,5 cm) med 25-35% acetonitril i vatten som eluerande lösningsmedel, var- vid man efter lyofilisering erhöll 0,50 g (50%) av ett IR (KBr)omaX= 1765 (c=o avíb-laktam), 1690 (C=O av PNB ester), 1585 (fenyl), 1512 (N02), 875 (No2)cm'1, 1Hmr (nMso; d6>3 =1,16, 1,18 (za, g=6,1 Hz, 3H, cg3cHoH), 2,44 ' c (s, N--cg3 ), 3,14 (S, NM__ ), 5,31 (d, ¿=6 Hz,v OH), 5,39 (centrum av ABq, §=13 Hz, CH2 av PNB), 6,6-7,4 (m, TOH, fenyl av fosfat), 7,71 (d, §=8,8 Hz, 2H, Ho av PNB), 8,26 (d, §=8,8 Hz, Hm av PNB).

'WW ss 460 791 D. (âR,6§)-3-[2-(1,4-dimetyl-1fpiperazinium)etyltiq] -6~[1-(§)-hydroxietyl]-7-oxo-1~azabicykloÄÉ.2.Q]-hept- f -2-en-2-karboxylat ' f" ~ \/"W ä Da (-\ + - iom Pa c _ \\ _ _,(pno> o Is , ,Jf__ _ . 5//\\“// \-:/ 2 ' Tuïbušfegïz " “”~\~"'“\ / ; r-ø-øN ' _ _. _ _. . _- . . _ 57 oovus, _ __ ¿ø”*“n co°_ 10 Till en lösning av 0,47 g (0,623 mmol) (5§,6§)para: nitrobensyl-3~[2-(1,4-dimetyl-1-piperazinium)etyltiQ7-6-f [Ü-(§)-hydroxietyl]-7-oxo-1-azabicyklo[3.2.§Lhept-2-en- -2-karboxylat-difenylfosfat i 25 ml fuktig tetrahydro- furan sattes 25 ml dietyleter, 13 ml enbasiskt kaliumfos* _ 15 fat-natriumhydroxid-buffert (pH 7,22) och 0,47 9 10% palladium på träkol. Den erhållna blandningen hydrerades 1 timme vid 23°C under 40 psi. De två skikten separera- des och det organiska skiktet extraherades med 2 x 7 ml vatten. Vattenskikten kombinerades, filtrerades genom 20 en Celite~bädd, tvättades med 2 x 15 ml dietyleter och kromatograferades på en PrepPak-500/C18 (Waters Assowi oiates)-kolonn (2,5 x 9,5 cm) med vatten som eluerande à lösningsmedel, varvid man efter lyofilisering erhöll 0,097 g (43%I produkt; IR (KBr)Vmax: 3000-3700 (OH), 25 1750 (C=O avlä-laktam), 1585 (karboxylat)cm~1, 1Hmr (D20) S; 1,24 (d, _q=6,4 Hz, an, cg3cnofl), 2,33 (s, an, -\ ° +C53 ___,N--cg3), 3,15 (S, __,NM_ë3 ), 460-4,5 (m, H-5, cH3cgoH), uv (H2O)Ämax: 296 (E9476), /“V2 61,1 (C_2,26, H20), t1/2=' 30 12,4 h uppmätt vid en koncentration av 10 M i fosfatbuf- fert pH 7,4 vid 36,8oC). 54 46Û 791 Exemgel 5 Framställning av (5§;6§)-3-[ï-(N-metyl-tiomorfo- -_ _ liniumoxid)etyltiq7-6-[W-(§)~hydroximetyl]-7-oxo- 5 -1-azabicyklo(3.2.0)~hept-2-en-2-karboxylat { ::,š§¶ . _ _ -e .,. .-H _ ' Q // S\\~//\\~?& ä»~o 10 /ä N /\ / O e .M6 d ' C02 15 Ä i 20 OH OH ' 'N flm- mcraa * C) eefds ........, ___,, MN of-“e áá of Mš\ / (-3 coø ' C02 2 25 _ T111 en kall (-1o°c) lösning av eos mg (1,ss mmol) (5§,6§)-3-[É-(N~metyl-tiomorfolinium)etyltiQ]-6~Lï-(§)- hydroxietyl7-7-oxo-1-azabicyklo(3.2.0)-hept~2-en-2~ 30 _ karboxylat i 9 ml av en 1:1-blandning av aceonitril och vatten sattes 334,8 mg (1,65 mmol) m-klor per bensoe~ syra i små portioner under 1 timme. Blandningen späddes därefter med 15 ml vatten och tvättades med í3 x 15 ml dietyleter. Vattenfasen pumpades under vakuum och fick ëw pseßere em ellkæaqelwrevemsfimekohomw ívemmemb, varvid man erhöll ett fest material, som utgjordes av en bland- nlng av föreninqur. Donna blandning sepnrerades genom 10 15 20 25 30- âq/,\v:N + p ~ \__/ 35 55 460 791 reversfas-HPLC och gev 52,4 mg (utbyte 12%) av en fraktion A och 23,6 mg (utbyte 6%) av en fraktion B, vilka var diastereomerer av den i rubriken angivna max: 1750 (s, ß-lak- Hmr (D20) S: föreningen: Fraktion A: IR (nujol)U tom c=o) ooh 1580 om"1 (S, c=o); 1 4,2e~2,91 (zon, m, H-4, H-5, H-6, H-1', cH2s, cH2s~o, CH3-N* och cH2N*) ooh 1,24 ppm (su, d, ¿=6,4 Hz, cH3>; uv (H20, o o,os)xmax= 302 (a1o42s); T 1/2=12 h (o,o6s M, pn 7,4 fosfatbuffert, 37°C). Fraktion B: IR (nujol)Vmax: 1750 ooh 1585 om'1 (S, c=o); 1Hmr znzø) S; 3,86-2,90 (17H, m, H-4, H-5, H-6, H-1', cnzs, cH2s~o, cn2N*), 3,25 (sn, S, cn3N*) och 1,24 ppm (sn, o, g=s,4 Hz, cH3); uv (H20, o o,os>Å - 2,99 (ess17); T 1/2=1o,7s h max' (o,oss M; pn 7,4 buffortutlosning 37°c).

Exemgel 6 Fromscällning av (sg,6§)-3-12-(1,4,4-crimocy1-1- piperazinium)~etyltiqY~6-[ï§-hydroxietyl]-7~oxo-1- azabicyklo(3.2.0)-hept-2-en-2~karboxylat-klorid 5 on - _ cx i j. . elff ".\ . GH 3- E _ p //\~.-/ N Q/I f C19 s “*cH ° cooe A. 1-(2-acetyltioetyl)-1,4,4-trimetylpiperazinium-bromid- jodid Mor “ \p + >-oa, ss-scrc: _ 3 ' ~ =.,,.,v.,i.~.».wyfw...w anus W. ïfihlíuwvis,..,v-,sfw..,.ï...q _ v _., _..,“,,..,,~.i~..- > (al-af ~ï 56 - ' 460 791 En suspension av 1,48 g (5,0 mmol) 1-(2-acetyltio- 5 etyl)-1,4-dimetyl-piperaziniumbromid i 10 ml isopnopyl- alkohol behandlades med 0,373 ml (6,0 mmol) metyljodid _ och upphettades 30 timmar vid 55-60°C. Lösningsmedlen " 2 5 avdrevs under reduceratbtryck och återstoden triturèra- des i hexan och det fasta materialet avfiltrerades, var-L vid man erhöll 1,85 g material. Det fasta materialet upp- löstes i 8 ml varmt vatten och lösningen späddes med ace- ton till deasgrumling erhölls (70-80 ml). Två på varan- 10 dra följande kristallisationer gav 1,5 g_av den i rub- riken angivna föreningen (68%) med smältpunkten 220- 22s°c (sönder-delning). :R (xßrmmax: 1692 auf* (c_=o); 111m.- (nzo) S; 2,40 (s, an, cn3coo), 3,37 (s, N-cu3), 3,39 (s, N-cH3), 3,99 (s), uv (uzcnkmax: 226 (213144). 15 A Analys för C11H24N2OSBrI: beräknat: C 30,08 H 5,51 N 6,38 funnet: C 30,48 H 5,53 N 6,86.

B. 1-(2-merkaptoetyl)-1,4,4-trimetylpiperazinium-biklorid 20 ' - \/ \ H01 6N Psrmutit k \/ \ / _ + u* zcJ.

\I _ + - - - CHÉS/Vf' ",\ f Bf-ï ' s-1 cr", r as/\/N\ / 25 En blandning av 1,84 g (4,19 mmol) 1-(2-acetyltioe;~ etyl)-1,4,4-trimetyl-piperziniumbromidjodid och 15 ml 6N-klorvätesyra upbhettades 2,5 timmar vid 57OC under kväveatmosfär. Lösningen koncentrerades under reducerat 30 tryck till torrhet. Det fasta materialet suspenderades i 10 ml vatten och den väl omrörda suspensionen behand- lades med permutit S-1 Cl- till dess en lösning erhölls.

Lösningen hälldes på en kolonn (1,2 x 60 cm) av permu- . Ü tit S1 Cl_. Kolonnenf eluerades med vatten (1,5 ml/mi- 35 nut). De lämpliga fraktionerna i fråga kombinerades och lyofiliserades, varvid man erhöll 0,93 g av ett vitt pulver (85%) med smältpunkten 190-191OC; IR (nujol)0ma#: 10 o Wcoopna 20 25 30 35 460 791 2460 (sm, “Hm (nzo) S; 3,4 (s, N-cHB), 3,45 (s, N-cn3), 4,07 (s). ' ' Analys för C9H22N2SCl2.0,75 H20: beräknat: VC 39,34 H 8,62 H N 10,20 S 11,67 funnet: C 39,48 H 8,39 N 10,55 S 11,15 C. (Så,6§)paranitrobensyl-3-L§-(1,4,4-trimetyl~1-pipera~ zinium)-etyltiQ7-6-(15-hydroxietyl]-7-oxo-1-azabicyklo- (3.2.0)-hept-2-en-2-karboxylat~biklorid' 1) Nst(iPr)2 - - OH 2) clg(o'_ah)z Permutit S-'l Cl #4, _-. _.. _.. N '31 Nsc(iPr) ' _ 2*% šQ,2m. ° 's Till en kall (SOC) lösning av 0,94 g (2,7 mmol) (5§, 6§)paranitrobensyl-6-[13-hydroxietyl]-3,7-dioxo-1-azabi- cyklo(3.2.0)heptan-2§~karboxylat i 3 ml acetonitril, som hölls under kväveatmosfär, sattes 0,557 ml (3,2 mmol) diisopropyletylamin och 0,663 ml (3,2 mmol) difenylklor- fosfat. Reaktionsblandningen omrördes 30 minuter vid 5°C och behandlades med 0,599 ml (3,44 mmol) diisopropyletyl- amin och 4.ml;av en vattenlösning av 0,90 g (3,44 mmol) 1-(2-merkaptoetyl)-1,4,4-trimetylpiperaziniumbisklorid.

Efter 1,25 timmar tillsattes 0,1 ml (0,57 mmol) diisof propyletylamin och omröringen fortsattes 2 timmar. En del av aceonitrilen eliminerades under reducerat tryck och den erhållna röda blandningen kromatograferades på en PrepPak -500/C18 (Water Associates)-kolonn med 25-75% acetonitril i vatten som eluerande lösningsme- del, varvid man eflæm lyofilisering erhöll 1,4 g av ett gulaktigt pulver. Pulvret solubiliserades i vatten och lösningen fick passera en kolonn (1,2 x 58 cm) av perf mutit S4 Cl- under användning av vatten som eluerande lösningsmedel. Lyofilisering av de lämpliga fraktioner- na i fråga gav 1,17 gvav ett pulver, som renades ånyo . ...f/W ïs s _ \__/ V .zclf 10 15 '25 30 35 på en kolonn av PrepPak -500/C18. Lyofilisering av de lämpliga fraktionerna i frågangav 0,80 g (53%) av ett gulaktigt pulver. IR (KBr)Vmax: 3400 (br, OH), 1770 (C=O av P-laktam), 1690 (C=O av PNB-ester), 1605 (aromatiskt), 1515 (N02), 1345-(N02) cm_1; 1Hmr (D20) 8; 1,26 (d, ¿=6,3 Hz, 3H, cg3cHoH), 3,39 (s, NCH3), 4,00 (s), 5,37 (br, e, CH2 av PNB), 7,60 (d, §=8,6 Hz, 2H, Ho av PNB), 8,20 (d, §=8,7 Hz, ZH, Hm av PNB); uv (n2o)?\max= 276 1212994), 306 1610762).

Analys för C25H36N4O6SCl2-3H20: beräknat; c 46,51 H 6156 N 8,68 s 4,97 . cl 10,98 funnet; c 46,31 N a,s7 s 5,36 cl 11,37.

H 6,13 D. (5§,6§)-3-12-(1,4,4-trimetyl-1-piperazinium)etyltiQ]- -6-[W§-hydroxietyl]-7-oxo-1-azabicyklo(3.2.0)àhept-2-en- -2-karboxylat-klorid V \\/. k/3. 6 + -s/v. ,\ C00 _ ...

\N+/ \/+ s«”^*f*'\ /N\ COOPNB , zcl' vEn blandning av 0,40 g 10,68 mmol) (5§,6§)para- nitrobensyl-3-Å?-(1,4,4-trimetyl-1-piperazinium)etyl- tio]-6-133-hydroxietyly-7-oxo~1-azabicyklo(3.2.0)-hept- -2-en~2-karboxylat-biklorid, 30 ml fosfatbuffert (0,05 M; pH 7,0) 10 ml tetrahydrofuran, 30 ml eter och 0,40 g 10% Palladium på träkol nydrerades 1 timme vid 23°c une; der 35 psi. De tvâ faserna separeçades. Den.organiska fasen extraherades med 10 ml vatten. Vattenfaserna filt- rerades i en Celite-bädd, tvättades med 10 ml eter, kon- centrerades i vakuum till 10 ml och kromatoqraferades på en PçepPak--500/C18-kolonn (2,2 x 11 cm) med vatten som eluerande lösningsmedel, varviå man efter lycfili- " à sering erhöll 70 mg (25%) produkt; IR (KBr)Vmax: 3400 (br, OH), 1755 (C=O=av/5-laktam), 1585 (karboxylat) cm'1; 59 1amr?(n2o)$'= 1,24 (sn, a, ¿=e,3 Hz, cg3cHoH); 3,36 (5, NcH3>, 3,98 (s); uv (H2o)Amax= 296 (ev9a7); AM/É3 3s,9° (C, o,3o, Häo), T1/2=9,a n (uppmätt vid en kbï- centration av 10- M i, fosfatbuffert pH 7,4 vid 36,8°C) .

Claims (1)

1. * ;í46o 791 10 16 20 25 30 35 60 P.ans.nr. sso3s02~2 PA '”""vT"

   1. Föreningar med formeln 8 H 35 R 2 RL : s""-Å";"xæ I ¿Ä"”'N coonz vari R* är väte, alkyl eller nydroxisubstituerad alkyl med 1-10 kolatomer; R” är väte, en anionisk laddning eller en konventionell lätt avläganlngabar karboxylakyddagrupp. med det förbehallet att, när R” är väte eller en skyddsgrupp, det även finns närvaran- de en motjon; R- a: vara; Rs är alkyl med 1-6 kolanomer; A är O=~O.~alkylen; och är en lcke~aromatlak, 4-7-ledad, kvävehaltig heterooykllsk ring, som lnnehàller 0-2 dubbelbindningar och 0-2 ytterligare heteroatomer, som utgöres av O, S där m är 0, 1 eller 2, R*° är väte eller Cl*C«-alkyl och Rls och R*“ vardera är Ol~Ca-alkyl, varvid den heterocykliska ringen är bunden till A via en Kväveatom och därvid bildar en kvaternär ammoniumgrupp; och farmaceutlekt godtagbara salter därav.

   2. Föreningar enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d e därav, att i den allmänna formeln 10 15 20 25 30 är Q , “N o , .. ' s+o -N 1 \ / Q / ' C33 G/çxa \ I wa och farmaceutiakt godtagbara salter därav.

   3. Föreningar enligt krav 2 med formeln E* betydelser. 46Û~791 K ä n n e- 9. t e C K n a d e därav, att i den allmänna formeln R* är väte, OH; CH; OH OH \\ \\I 1 5 CH-, ///C eller HCSCH- OH; OH3

   10. Föreningar enligt krav 9, k ä n n e t e c K n a d e därav, att R* är 10 ?H CHaOH~.

   11. Föreningar enligt krav 10, K ä n n e t e c k n a d e därav, att de har den absoluta konfigurationen SR 65 8R 15 ä

   12. Föreningar enligt nagot av kraven 1-11, k ä n n e - t e c K n a d e därav, att i den allmänna formeln A är -OH=CH2-, -CH;CH=CH;-, -?HCH;- eller -Oñgçfl-. C113 CH: 20

   13. Föreningar enligt krav 3 med formeln OH g C33 (MÅ-__ 5 s-cæz ca 5 2 2 25 ) 2 ¿ . 0 COOR vari Râ nar i kravet 1 angiven betydelse. 30 14. Föreningar enligt krav 4 med formeln ' CH f I/35 § . “~§/9 5 .____.(\r,s-ca2cz12--N o as OJ/ N \cooR2» vari R” nar den i krav 1 angivna betydelsen. .460 791

   15. Föreningar enligt krav 5 med formeln ' eeaafl ene e CH e a Å //L» . : ~\§Å \~ I F l "-.. I'- ___..S-CH C --~N - , (R) “_|/\ 2 H2 \ å; I; 5 I æ r-'-N -""'- I 0' \booR2' I vari R” har den i krav 1 angivna betydelsen. É 10 16. Föreningar enligt krav 6 med formeln H H V gg ~_i e ß-'H l š \3 Ü ' (R) lf" \ / A7 N “ . 15 o \*cooR2 vari R” nar den i krav 1 angivna betydelsen. 17ï Föreningar enligt krav 7 med formeln 20 m H H ' "~ ä I ï U W l \__/ 3 l N i Q/ coonz J 25 § vari R” har den i krav 1 angivna betydelsen.

   18. Föreningar enligt krav 8 med formeln _ CH' ' so OH H CH 2 3 ( ) /Lw = scazcnz-N Ní/ R 1 O COOR 35 vari R* har den i krav 1 angivna betydelsen.

   19. Föreningar enligt nagot av Kraven 13-18, K ä n n e ~ t e c k n a d e därav, att R” är p-nitrobensyl eller en 10 15 20 25 30 35 anjonisk laddning.

   20. Förfarande för framställning av föreningar enligt krav 1,- III coonz ' vari R* och R” har i kravet 1 angivna betydelser och R“' är en konventionell, lätt avlägsningàbar karboxylskyddsgrupp. formeln 128 5 o 1 g' N _ R-____)/\ro1>(oc6n5)2 _ _ J N I :v [_ vari Rl, R” och R“' har ovan angivna betydelser; HS-A-OH vari A har den i krav 1 angivna betydelsen, för erhållande av en mellanprodukt med formeln R8 ß Rl 2 \ ...s-A-oH I o _\cooR2 V vari R*, Ra, A och RQ' har ovan angivna betydelser; eofil förzrängning i ' ningsmedel och i närvaro av silver» 25 Joner med en amln med formeln RS \N 30 vari R: N 35 har den i kravet 1 angivna betydelsen, så att man ersätter 10 15 20 460 791 joagruppen i mellanproaukten II med gruppen xNé .\, ocn bildar en förening men formeln 35 ell; ._ H35, R\.f; \\ L 5 \\_f~S-A*¿N y I I i »<9 Ä/IIíN _2| 0 COOR . vari X9 är en motion och Rl, R”. A, Rs, _ e och Rfl' har ovan angivna betydelser, och att man, om sa önskas, avlägsnar Karboxylskyddsgruppen R“' för erhållande av motsvarande avblockerade förening med formeln I eller ett farmaceutiskt godtagbart salt därav.