SE436130B

SE436130B - Sett att framstella 1-karba-2-penem-3-karboxylsyror

Info

Publication number: SE436130B
Application number: SE7713008A
Authority: SE
Inventors: L D Cama; B G Christensen; F A Bouffard; D B R Johnston
Original assignee: Merck & Co Inc
Priority date: 1976-11-19
Filing date: 1977-11-17
Publication date: 1984-11-12
Also published as: FR2383960B1; CH640856A5; JPS5387390A; FR2371449B1; NL7712750A; SE7713008L; DE2751624A1; EP0521203A1; FR2371449A1; GB1593524A; FR2383959A1; DE2751624C2; FR2383960A1; JPS6033836B2; LU78538A1; FR2383959B1

Description

vv1soos-s därav, varvid man behandlar en förening med formeln 2 3 - OR R1-. ////_ 7 H vari R betecknar en skyddsgrupp, som lätt kan avlägsnas, med en glyoxylatester, vari esterdelen utgöres av en farma- ceutiskt godtagbar esterdel eller en blockerande grupp, som lätt kan avlägsnas, R', för bildning av en förening med strukturen varpå följer halogenering för bildning av en förening_med strukturen.

R2 Rs oR R1-._._T/^\l/// oæ-lk C-OR' II 0 vari X betecknar halogen, varefter behandlingen sker med trifenylfosfin och mild vattenhaltíg hydrolys för bildning av _ 22 TS on R1- Q) c-on' II o som cykliseras efter behandling med ett oxidatíonsmedel, var- efter eventnellt en erhållen förening omvandlas till syra, ester, amid resp- salt på i och för sig känt sätt. 10 15 20 25 7713008-6 // 3 Uppfinningen avser även farmaceutiskt godtagbara salt-, ester- eller amidderivat av föreningarna enligt uppfinningen en- iligt formel I.

Ett kontinuerligt behov av nya antibiotika föreligger, eftersom olyckligtvis icke någon statisk effektivitet för ett givet antibiotikum finnes, emedan en fortsatt omfattande an- vändning selektivt ger upphov till resistenta stammar av pato- gener. Dessutom är kända antibiotika förenade med den olägen- heten, att de är effektiva endast mot vissa typer av mikroorga- nismer. Forskning efter nya antibiotika fortsätter därför.

Föreliggande uppfinning avser en ny klass av antibiotika, som kan användas vid animal och human terapi och i livlösa sys- tem. Dessa antibiotika är aktiva mot en lång rad av patogener, som omfattar både grampositiva bakterier, såsom S. aureus, Strep. pyogenes och B. subtilis, och gramnegativa bakterier, såsom E. coli, Pseudomanas, Proteus morganii, Serratia och Klebsiella. Uppfinningen avser vidare kemiska förfaranden för framställning av dessa antibiotika och icke toxiska, farmaceu- tiskt godtagbara salter därav, farmaceutiska kompositioner, som innehåller dessa antibiotika och metoder för behandling genom administration av dessa antibiotika och kompositioner, när en antibiotisk effekt är indikerad.

BESKRIVNING ÖVER UPPFINNINGEN Föreningarna_enligt föreliggande uppfinning (I) framställes lämpligen enligt följande schemat 7713008==6 R 30k B 1__ _ CH , R í J' Å-OR' __NH n 1 0 m I - on' Å o _ Rz R3 R1__à(¶/OR O4__NYc1 c _ on- 'å å i _<ø>31> cø>=feny1 Rz Rs 7713008-6 Wïl I Ä-rwïﬁ cø) 3 c_o-R' 0 å <0> rings lutning RZ ïš _ Rï- = o Oß-I-NQ (ø) 3' c - oR' II o _ É, o RZ ' /-- N coon 0/ å (I) vari P11, Rz och RS har den angivna betydelsen, R och R' betecknar blockerande grupper, som lätt kan avlägsnas; R' kan även beteckna en _. -..- __ ...un-u 10 15 20 25 '30 35 40 771soos-6 farmaceutiskt godtagbar esterdel.Den blockerande gruppen R utgöres lämpligen av acyl, såsom lågalkanoyl, aralkylkarbonyl eller liknan- ade, såsom acetyl, brom-t-butoxikarbonyl, bensyloxikarbonyl, formyl, trifluoracetyl och liknande eller trialkylsilyl, såsom trimetylsílyl 'eller t-butyldimetylsilyl; den blockerande gruppen R' utgöres lämpli- gen av en grupp, som är substituerad eller osubstituerad, t.ex. alkyl, aralkyl, alkenyl eller liknande, såsom bensyl, p-nitrobensyl, o-nitro- ~ bensyl, pivaloyloximetyl, brom-t-butyl och liknande.

Under hänvisning till föregående schema bringas en på lämpligt sätt substituerad azetidinon (1) att reagera med en glyoxalatester såsom bensylglyoxalat för bildning av motsvarande 1-(bensyloxikarbo- nylhydroximetyl)-azetidinon gå). Reaktionen 1;-fålutföres lämpligen i ett lösningsmedel, såsom bensen, toluen..xylen och liknande, vid en temperatur av cirka ZSOC till återflödstemperatur under 2 - 10 h.

Den exakta identiteten av lösningsmedlet är icke avgörande under för- utsättning att reaktionskomponenterna löses riktigt och att det är inert eller i huvudsak inert vid det önskade reaktíonsförloppet. Ha- logeneringsreaktionen Å;-»Q kan utföras medelst något välkänt haloge- neringsförfarande. Lämpliga reaktionskomponenter är S0ClZ, P0Cl3, oxalylklorid och liknande. Ett lämpligt sätt att utföra klorinering är behandling av Å i ett lösningsmedel, såsom tetrahydrofuran (THF), eter, CHZCIZ och liknande, med tionylklorid i närvaro av 1 till 2 ekvivalenter ü;förhållande till tionylkloriden) av en bas, såsom py- ridin, trietylamin, kinolin och liknande. Reaktionen utföres lämpli- gen vid en temperatur av -30° till ZSOC under 0,5 till 1 h. Den re- sulterande produkten 1-(bensyloxikarbonylklormetyl)-azetidinon, Ä, isoleras, eventuellt på konventionellt sätt för följande reaktion §;-§, Mellanprodukten,g framställes av,§ genom behandling av,§_i ett lösningsmedel, såsom dimetylformamid (DMF), dimetylsulfoxid (DMSO), THF, dimetoxietan (DME) och liknande med 1 till 1,5 ekvivalenter av en fosfin, såsom trifenylfosfin, tributylfosfin, trietylfosfin, tris- (2-cyanoetyl)-fosfin eller liknande. Reaktionen utföres lämpligen i kväveatmosfär vid en temperatur av -20° till 25°C under 0,5 till 2 h.

Reaktionen Q;-g§ kan utföras genom olika välkända avblockerande för- faranden, såsom hydrolys eller hydrogenolys. Ett lämpligt förfarande för avblockering, í7~§§ är genom alkoholys, som består i behandling av í,i en lågalkanol, såsom metanol, etanol, eller liknande i närva- ro av 0,1 till 1,4 ekvivalenter av motsvarande alkalimetallalkoxid, såsom natriummetoxid eller liknande; reaktionen utföres Empligen vid en temperatur av 0 till 25°C i 0,5 till 2 h. Ringslutningsreaktíonen 10 15 20 25 30 35 7- g 1713008-6 år-1 förlöper över oxo-mellanprodukten Q och avslutas genom behand- ling avlå med en ekvivalent av ett oxidationssystem, såsom en 1:1- blandning av dimetylsulfoxid (DMSO) och ättiksyraanhydrid (Ac2O); andra oxidationssystem kan utgöras av cyklohexylkarbodiimid i DMSO och Cr03'2(pyrídin) i CH2Cl2. Ringslutningssteget §;-J utföres vid en temperatur av cirka 0 till 100°C under 0,25 till 24 h i det ovan beskrivna oxidativa systemet (DMSO/ACOZ) eller genom upphettning vid 100 - 160°C (efter isolering av oxoföreningen Q) i ett lösningsmedel, såsom bensen, toluen, dioxan, xylen eller DMF. Karboxylavblockerings- steget Å--Å kan utföras med olika välkända förfaranden, såsom hydro- lys, hydrogenering eller fotolys av en lämplig R'-grupp. Lämpliga hydrogeneringskatalysatorer för avblockering är platinametaller och oxider därav, såsom palladium på kol och liknande; lämpliga lösnings- medel för hydrogeneringen är metanol, dioxan/H20, etanol/H20 och lik- nande i närvaro av väte vid ett tryck av 1 - 50 kp/cm2; hydrogene- ringen utföres lämpligen i S min till 4 h vid en temperatur av cirka- 25°C,eventuel1t i närvaro av en svag bas, såsom natriumbikarbonat el- ler liknande.

Glyoxalatestrarna la, som användes för reaktion med l,kan fram- ställas genom oxidation av motsvarande vinsyradiestrar med oxidations- medel, såsom perjodsyra eller blytetraacetat i ett lösningsmedel, sä- som THF, bensen eller metylenklorid vid -20 till 25°C i 0,5 till 4 h.

Vinsyraestrarna framställes av diliﬁumtartrat eller dinatriumtart- rat genom reaktion med R'X, där X betecknar klor, brom eller jod och R' har den angivna betydelsen, i ett lösningsmedel såsom DMF eller DMSO vid 25 - 70°C i 4 - 48 h. Sås0m'ovan angivits kan R' utgöras av en farmaceutiskt godtagbar esterdel. Sådana farmaceutiskt godtagbara estrar och amider kan emellertid även framställas av den fria syran I enligt den amerikanska patentansökningen 733651 av den 18 oktober 1976, som hänför sig till farmaceutiskt godtagbara estrar och amider av tienamycin och till framställning därav. Till denna ansökning hän- visas här ifråga om sådana farmaceutiskt godtagbara former och fram- ställning därav.- ' Den substituerade azetidinonen L beskrives i den amerikanska pa- tentansökan 743370, till vilken hänvisas ifråga om föreningen 1 och framställning därav. Följande schema åskådliggör syntes av detta ut- gângsmateríal 1, o v71åsoo a-6 í 8 Framställníng av 1: Hzæcn-clﬁcnoﬁrzns + ¶ o=c=N-so2c1 A ___-__. _ 0 IV % i/ ff wøccﬂs _ - I _ñ\/°C_CH3 . - V ___N *_" _NH O” *sozcl } O* 3, å. B _' ,\/occH3 í_____,. í-ﬁ 4 ÖJ o/f-NH oá-NXO z.) Rïx å, å, ¶ 1 R2 R\ R1__ _ w | I 1.) LDA l ---* L__N o ._ 04 í X z.) Rzx O/f í l . 32,. ¶ . 2 R2 E OH 1R R1_ R _- 3 l _ . ___*__.. | í R Mgx 4,__NH ¶ ,___NH o ___* 0 0 X = halogen 2, 13 I 2 2 ¶ 113 RLR RS ﬂ RT R 4 oèqcﬂš cH3cc1 ___-NH oH ___NH 0/ cﬂzclz OV 10 15 20 25 '30 35 9 1713008-6 Under hänvisning till föregående schema för framställning av L framställes 4-(2-acetoxivinyl)azetidin-2-on (Ä) genom att klorsulfonylsiocyanat och en acyloxibutadien, såsom vattenfri dime- tyleter, bringas att reagera i ett lösningsmedel, såsom vatten- . . . . . l . .. fri dimetyleter vid en temperatur av cirka -300 t1lL0°C 1 kvaveatmos- fär; Reaktionsmellanprodukten 2 omvandlas till §,genom hydrolys. Re- duktíon av § för bildning av 4-(2-acetoxietyl)-2-azetidinon (Q) ut- föres genom konventionella förfaranden, såsom hydrogenering i närvaro av en katalysator, såsom platina, palladium eller oxider därav vid ett vätgastryck av 1 - 20 kp/cmz etylacetat eller liknande, vid en temperatur av 0° till Z5°C i 5 min till 1 h. 4-(2-hydroxietyl)-Z-azetidinonföreningen Å erhålles av,¿ genom hydrolys. 8-oxo-2,2-dimetyl-3-oxa-1-azabicyklo [4.2.0] oktan- föreningen g erhålles genom behandling av ä med 2,2-dimetoxipropan i närvaro av en katalysator, såsom bortrifluorideterat i ett lösnings- medel, såsom metylenklorid vid en temperatur av 00 till 40°C i 1 till 40 min. Alternativt kan § behandlas med bortrifluorideterat och tri- metylortoformiat för bildning av 8-oxo-2-metoxi-3-oxa-1-azabicyklo- [4.2.0] oktan som kan mono- eller dialkyleras enligt Q;-1 eller 8.

Alkylering av Q ger Z; 2,behandlas_lämpligen med en stark bas, såsom litiumdiisopropylamid, natriumhydrid, fenyllitium eller butyllitium och liknande i ett lösningsmedel, såsom tetrahydrofuran (THF), eter, dimetoxietan och liknande, vid en temperatur av -80° till 0°C, varpå det valda alkyleringsmedlet, R1X, tillsättes (R1 har den angivna be- tydelsen och X betecknar klor eller brom; alternativt kan alkylerings- medlet utgöras av R1-tosylat, R1mesylat eller en aldehyd eller keton, såsom acetaldehyd och liknande) för bildning av monoalkylerad 1. Om så önskas, kan den dialkylerade föreningen §,erhållas av 1 genom att upprepa alkyleringsförfarandet Q;-1. Föreningen 2,erhålles av 1,el- ler 8 genom syrahydrolys. Oxidation av 2,med ett oxidationsmedel, så- m! som DMSO-ättiksyraanhydrid, pyridin-CrO3, cyklohexylkarbodiimíd/DMSO i ett lösningsmedel såsom etanol, -och liknande i ett lösningsmedel, såsom DMSO, pyridin, acetonitril, metylenklorid och liknande, vid en temperatur av cirka 00 till 25°C under 0,5 till 12 h ger lg, som vid behandling med Grígnardreagenset R3MgX (R3 har den angivna betydelsen och X betecknar halogen) ger 11.

Alkyleringsreaktionen 19-~ll utföres lämpligen i ett lösningsmedel, såsom eter, THF, bensen och liknande vid en temperatur av -78° till cirka zs°c' i 0,5 :in cirka 24 h. a. ._ ...ww- 1 W- .q-n ...~........-_\.a.....« m... -. . .as-un .. ...a_.nm.......4 .i , 1713008-e 10 15 10 Den önskade blockerade produkten L erhålles genom behandling av 11 med ett acyleringsmedel, såsom acetylklorid, myrsyra-ättiksy- raanhydrid, trifluorättiksyraanhydrid och liknande, i ett lösnings- medel, såsom CH2Cl , CHCl3, THF och liknande, vid en temperatur av -zo.° till cirka zs c i 0,5 1-.111 cirka 4 h. Urgångsmateriaiet l kan isoleras för senare reaktion enligt i överensstämmelse med förfaran- dena enligt föreliggande uppfinning för framställning av föreningarna enligt föreliggande uppfinning. d Det torde bemärkas att vid bildningen av R3 (gçﬂ-[Q--ll) kväve- ringen kan skyddas genom en blockerande grupp R", som lätt kan av- lägsnasz - 2 1 ' OH I F-NR" - . vari R" betecknar acyl eller triorganosilyl, såsom trimetylsilyl, t- butyldimetylsilyl, trifluoracetyl, formyl eller liknande. R" avlägs- nas_genom hydrolys för bildning av 11 (eller l_frân N-blockerad.1) enligt välkända förfaranden. ' .

Utgångsmaterialet llkan alternativt framställas enligt följande schema: _g1.) LnA _ 2:) R'x. - N o/f R* _ _ R2 z.) Rzx _ 10 7713008-6 11 vari alla symboler har den angivna betydelsen. med 2,3-díhydro- pyran i ett lösningsmedel, såsom p-dioxan, bensen och liknande, i Reaktionen ä-~§a utföres genom behandling av § närvaro av p-toluensulfonsyra, perklorsyra eller liknande vid en tem- peratur av 00 till cirka 30°C. Mellanprodukten åa kan isoleras för se- nare alkylering för erhållande av ya och §g enligt förfaranden analo- ga med de tidigare beskrivna reaktionerna §;-ﬁl-~§¿ Mellanprodukten 2 erhålles av za eller §g genom mild syrahydrolys.

Slutligen torde bemärkas, att mellanprodukten 2 bekvämt kan framställas för senare reaktion enligt ovan angivna schema genom in- tern acylering enligt följande reaktion: o H ÉVVOR 0/ OH b; R * o/ \R.. o/ \ g RÜ' ßJ vari R betecknar acyl, Roë- betecknar R1 och R° exempelvis betecknar lågalkyl, acyl eller liknande. Denna reaktion utföres' lämpligen i ett lösningsmedel, såsom tetrahydrofuran, eter, dimetoxietan eller liknande i närvaro av 1 till 2 ekvivalenter av en stark bas, såsom 15 litiumdiisopropylamid, natriumhydrid, kaliumhydrid eller liknande, vid en temperatur av -7s° :in zs°c i 0,5 :in 24 h, Ett alternativt förfarande för ínföring av 2-substituenten R3 vid totalsyntes av I kan åskådliggöras genom följande reaktionsschema: R2 1 112 R1_____/\/0H R- šooﬂ ___ Of-N 6,90% Oï-Nïe/Pcøg 5 coon' RZ 6' SOOR, Rz~ 0 '“ sn° RL /\f|/C1 R°sH RL q: /g e Écø) í Oâqﬁkﬁï/Pﬁzns O' \ 3\ coon' coon' å) L Z 1 o tR1f* "A13 1-13, (I) g 1713008-6 12 Under hänvisning till föregående schema är produkten âldensamma som den som visats i det först beskrivna reaktions- schemat med undantag av att R3 betecknar väte. Denna förening ä oxideras för bildning av §'. Olika oxiderande system kan 5 användas, t.ex. Jones reagens, KMHO4, Ag2O och liknande, i lösningsmedel, såsom aceton, vattenhaltig THF, vattenhaltig dioxan och liknande, vid en temperatur av 00 till 25°C under 10 min till 24 h. Lämpliga reaktionsbetingelser för reaktio- nen §«-a 2' är behandling avlå i ett lösningsmedel, såsom 10 aceton eller liknande med Jones reagens vid en temperatur av o° till zs°c i 10 min till 0,5 h. Kløregring av g' ger 7'.

Kloreringen utföres lämpligen genom Behandling av ÉJ i~ett lösningsmedel, såsom CHZCIZ, THF, Et20, CHCl3, CÖHÖ eller liknande, med ett kloreringsmedel, såsom oxalylklorid, SOCIZ, 15 POCI3 eller liknande, vid en temperatur av -200 till 25°C under 0,5 till 24 h. Behandling av;Z' med en merkaptan i ROSH, såsom fenylmerkaptan, butylmerkaptan, etylmerkaptan, p-nítrofenylmerkaptan eller liknande, i ett lösningsmedel, såsom CHZCLZ, Et20, THF, CÖHÖ eller liknande, vid en tempe- 2O ratur av 00 till 25°C under 0,5 till 3 h ger å'. Alternativt kan Z; direkt omvandlas till' och sedan till_1,och därefter till å, (I). Omvandling av antingen å' eller l' till 2 sker genom behandling antingen med (R3)2CuLi eller (R3)2CuMgX, vari R3 har den angivna betydelsen (den sista 2-substituen- 25 ften i förening å, som även betecknas (I) i ett lösningsme- del, såsom dietyleter, tetrahydrofuran eller liknande, vid en temperatur av -7s° :in zs°c under 10 min till z h.

Förening 2 (ovan) är identisk med förening É'i det först angivna reaktionsschemat och omvandlingen gr-fl->8 (I) 'V 30 utföres exakt som angivits. 10 15 20 25 77 1 31008 - 6 13 De som skyddsgrupper lämpliga estrarna av föreningar med formel I är sådana vari R' betecknar bensyl, p-nitro- íbensyl, o-nitrobensyl, t-butyl, brom-t-butyl, t-butyl-di- metylsilyl, trímetylsilyl, trikloretyl; eller R' betecknar farmaceutiskt godtagbara esterdelar, såsom pivalyloxí- metyl, allyl, metallyl, (2-metyltio)-etyl eller 3-buten- -1-yl. K ' Produkterna enligt föreliggande uppfinning (I) bildar i ett stort antal farmakologiskt godtagbara salter med oorga- niska och organiska baser; dessa utgöres exempelvis av metallsalter av alkalimetall- eller jordalkalimetallhydr- oxider, -karbonat eller -bikarbonat och salter av primära, sekundära eller tertiära aminer, såsom monoalkylaminer, dialkylaminer, trialkylamíner, lågalkanolaminer, dilàg- alkanolaminer, lågalkylendiaminer, N,N-diaralkyl-lågalky- lendiaminer, aralkylaminer, aminosubstituerade lågalkano- ler, N,N-dilâgalkylaminosubstituerade-lâgalkanoler, amino-, polyamino- och guanidino-substituerade lågalkansyror och kvävehaltiga heterocykliska aminer. Representativa.exempel är salter, härledda från natriumhydroxid, natríumkarbonat, natriumbikarbonat, kalíumkarbonat, kaliumhydroxid, kalcium- karbonat, trimetylamin, trietylamin, píperidín, morfolin, kinin, lysin, protamin, arginin, prokain, etanolamín, morfin, bensylamín, etylendíamin, N,N'-dibensyletylendíamin, dietanolamin, piperazin, dimetylaminoetanol, 2-amino-2- -metyl-1-propanol, teofyllin, N-metylglukamín och liknande.

Salter, där aminogruppen i vissa föreningar I är belägen i sidokedjor R1, R2 och R3 omfattas även. Sådana farmaceutiskt godtagbara syraaddítionssalter är härledda från organiska och oorganiska t 7713-008-6 10 15 20 25 30 35 40 14 syror, såsom HCl, HBr, citronsyra, vinsyra och liknande.

Salterna kan utgöras av monosalter, såsom mononatriumsaltet, som erhålles genom behandling av en ekvivalent av natriumhydroxid med en ekvivalent av produkten (I), och även av blandade disalter. Sådana salter kan erhållas genom behandling av en ekvivalent av en bas med en tvåvärd katjon, såsom kalciumhydroxid, med en ekvivalent av pro- dukten (I). Salterna enligt föreliggande uppfinning är farmakologiskt godtagbara icke toxiska derivat, som kan användas som aktiv substans i lämpliga farmaceutiska enhetsdosformer. De kan även kombineras med andra läkemedel för erhållande av kompositioner med ett brett aktivi- tetsspektrum.

De nya 1-karba-2-penem-3-karbokylsyrorna enligt föreliggande upp- finning är värdefulla antimikrobiella ämnen, som är aktiva mot olika grampositiva och gramnegatíva patogener. Den fria syran och speciellt salter därav, såsom amin- och metallsalter, speciellt alkalimetall- och jordalkalimetallsalter, är sålunda goda baktericider och kan an- vändas för avlägsnande av misstänkta patogener från dental och medi- cinsk_utrustning för separering av mikroorganismer och för terapi av människor och djur. För det senare ändamålet kan man använda farmako- logiskt godtagbara salter med oorganiska och organiska baser som är välkända inom tekniken och som användes för administration av penicil- liner och cefalosporiner. Salter, t.ex. alkalimetall- och jordalkali- metallsalter, och primära, sekundära och tertiära aminsalter, kan an- vändas för detta ändamål. Dessa salter kan kombineras_med farmaceu- tiskt godtagbara flytande och fasta bärare för bildning av lämpliga enhetsdosformer, såsom piller, tabletter, kapslar, suppositorier,si- rap, elixir och liknande, som kan framställas enligt välkända förfa- randen. ' De nya föreningarna är värdefulla antibiotika, som är aktiva mot olika grampositiva och gramnegativa bakterier och därmed kan användas inom human- och veterinärmedicinen. Föreningarna enligt uppfinningen kan därför användas som antibakteriella läkemedel för behandling av infektioner, som förorsaktats av grampositiva eller gramnegativa bak- terier,t.ex. mot Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Bacillus subtilis, Salmonella typhosa, Pseudomonas och Bacterium proteus. De antibakteriella medlen enligt uppfinningen kan vidare användas som tillsatser till animala fodermedel, för konserve- ring av födoämnen och som desinfektionsmedel. De kan exempelvis använ- das i vattenhaltiga kompositioner i koncentrationer på 0,1 till 100 delar antibiotikum per miljon delar lösning för att förstöra och inhi- 10 15 20 25 30 35 40 '7713008-6 15 bcra tillväxten av skadliga bakterier på medicinsk och dental utrust- ning och som baktericider vid industriell användning, t.ex. som vat- tcnbaserade mâlningsfärger och i bakvattnet till pappersmaskincr för inhibering av tillväxt av skadliga bakterier. I Produkterna kan användas enbart eller i kombination som en aktiv beståndsdel i en mängd farmaceutiska beredningar. Dessa antibiotika och motsvarande salter kan användas i kapselform eller som tabletter, pulvereller flytande lösningar eller som suspensioner eller elíxir.

De kan administreras oralt, intravenöst eller intramuskulärt.

Kompositionerna föreligger lämpligen i en form, som är lämplig för absorption i matsmältningskanalen. Tabletter och kapslar för oral administration kan föreligga i dosenhetsform och kan innehålla kon- ventionella excipíenter, såsom bindemedel, t.ex; sirap, akacia, gela- tín, sorbitol, dragant eller polyvinylpyrrolidon; fyllmedel, t.ex. laktos, socker, majsstärkelse, kalciumfosfat, sorbitol eller glycin; Smörjmedel, t.ex. magnesiumstearat, talk, polyetylenglykol, silika; sprängmedel, t.ex. potatísstärkelse eller godtagbara vätmedel, såsom natriumlaurylsulfat. Tabletterna kan vara överdragna på känt sätt.

Orala, flytande preparat kan föreligga i form av vattenhaltíga eller oljiga suspensioner, lösningar, emulsioner, sirap, elixir etc. eller kan föreligga som en torr produkt för rekonstítutíon med vatten eller någon annan lämplig bärare före användning. Dessa flytande preparat kan innehålla konventionella tillsatser, såsom supensionsmedel, t.ex. sorbitol, sirap, metylcellulosa, glukos/sockersirap, gelatin, hydroxi~ etylcellulosa, karboximetylcellulosa, alumíniumstearat eller hydroge- nerade ätliga oljor, t.ex. mandelolja, fraktionerad kokosnötolja, oljiga estrar, propylenglykol eller etylalkohol, konserveringsmedel, t.ex. metyl- eller propyl-p-hydroxibensoat eller sorbínsyra. Supposi- torier kan innehålla konventionella suppositoriebaser, t.ex. kakao- smör eller någon annan glycerid.

Kompositioner för injektion kan föreligga i enhetsdosform i am- puller eller i flerdosbehållare med tillsatt konserveringsmedel. Kom- positionerna kan även föreligga i form av suspensioner, lösningar el- ler emulsioner i oljigieller vattenhaltiga bärare och kan innehålla beredningsmedel, såsom suspensions-, stabilíserings- och/eller dis- persíonsmedel. Alternativt kan den aktiva bestándsdelen föreligga í pulverformlför rekonstitution med en lämplig bärare, t.ex. sterilt, pyrogenfritt vatten, före användning.

Kompositionerna kan även framställas i lämpliga former för ab- sorption genom slemhinnorna i näsa och strupe eller bronkiala vävna- ...tvmw ... _. . 10 15 20 'so 40 1713008-6 16 der och kan lämpligen föreligga i form av pulver eller flytande spray eller inhaleringsmedel, pastiller, bepenslingsmedel för stru- pen etc. För medicinering av ögon eller öron kan preparaten förelig- ga i flytande eller halvfast form eller droppform etc. Topískaapplí- kationer kan beredas i hydrofoba eller hydrofila baser, såsom salvor krämer, lotioner, smink, puder etc. 7 Förutom en bärare kan kompositionerna enligt uppfinningen även innehålla andra beståndsdelar, såsom stabiliseringsmedel, bindemedel, antioxidanter, konserveringsmedel, smörjmedel, suspensionsmedel, vis- kositetsreglerande medel eller smakmedel och liknande» Dessutom kan kompositipnen även innehålla andra aktiva beståndsdelar för erhållan- de av ett.bredare antíbiotiskt aktivítetsspektrum. I ' För veterinärmedicin kan kompositionerna exempelvis beredas som intramammära preparat i långverkande baser eller sådana med snabb frigöringa .

Den dos, som skall administreras, är i stor utsträckning bero- ende av tillståndet hos den individ, som skall behandlas, vikten och -den väg och frekvens med vilken administrationen skall äga rum, var- vid den parenterala vägen är att föredraga vid allmänna infektioner och den orala vägen vid intestinala infektioner. I allmänhet utgöres den dagliga orala dosen av cirka 15 till cirka 600 mg aktiv bestånds- del per kg kroppsvikt i en eller flera applikationer per dygn. En lämplig dagsdos för vuxna människor utgör cirka 80 till 120 mg aktiv beståndsdel per kg-kroppsvikt.

Kompositionerna enligt uppfinningen kan administreras i olika enhetsdosformer, t.ex. i fast eller fbtande oralt intagbar dosform.

Kompositionerna kan per enhetsdos i flytande eller fast form innehål- 1a från 0,1 :iii 99 % aktivt ma:eria1, lämpligen 10 - so a. tionen innehåller vanligen från TS mg till cirka 1500 mg av den akti- va beståndsdelen; i allmänhet är det lämpligt att använda en dosmängd av cirka 250 mg till 1000 mg. Vid parenteral administration utgöres tenhetsdosen vanligen av den rena föreningen i svagt surgjord, steril vattenlösning eller i form av ett lösligt pulver avsett för lösning.

Uppfínningen åskâdliggöres i följande exempel. Temperaturerna an- Komposi- ges i celsiusgrader. 7713008-6 17 Exempel 1. Framställníng av 1-karba-Z-penem-karboxylsyra, bensylestern och natriumsaltet därav. Û *~“N COOR / O/ , g R = H, -cuzcóay N29 Steg A: 1-(bensyloxikarbonylhydroximetyl)-4-(2-acetoxietyl)-2-azeti- 3 __í\/_occ1¶3 /l-N on o* Y COZCHZCÖHS Dibensyltartrat, 2,0 g, löses i 8 ml tetrahydrofuran (THF) och hålles under NZ; 1,7 g perjodsyra, löst i THF (80 ml) tillsättes på en gång dínon och reaktionsblandningen omröres kraftigt i 30 min vid ZSOC. Den er- hållna lösningen filtreras; filtratet índunstas; återstoden upptages i bensen (50 ml), filtreras ånyo och indunstas slutligen, varvid ben- sylglyoxalat erhålles i blandning med hydratet. 4-(2-acetoxiety1)- azetidínon, 1,0 g, löses i bensen (80 ml) i en 3-halsad kolv, som är utrustad med en Dean-Stark-vattenseparator, som innehåller 2 g CaHZ íör fångning av vattnet och en dropptratt. Lösningen upphettas under àterflöde, tills CaH2 ej längre visar någon ytterligare reaktion. Ben- sylglyoxalatet och dess hydrat löses i bensen (80 ml) och sättes droppvis till återflödslösningen av azetidinon under 1 h; reaktions- blandningen upphettas ytterligare 3 h under återflöde. Reaktionsbland- ningen kyles och filtreras. Fíltratet indunstas och återstoden kroma- tograferas med silíkagel med användning av 25 % etylacetat/bensen, som _ innehåller 1 % metanol, varvid 1,85 g produkt erhålles: 1-(bensyloxi~ karbonylhydroximetyl)-4-(2-acetoxietyl)-2-azetídinon.

IR /p: 2,8 (OH); 5 7 (bred, ß-laktamksterkarbonyl).

NMR d: 2,0 S(C§3 - ); 2,01 m (Cﬁz-CH2-O-8CH3); 2,4 - 3,4 m(C-2H); 3,7 m(C-3H); 4,05 q (-C§2-O- -CH3); 5,24SK%H§@H2)¶,33 S(C6ﬁ5).

Steg B: 1-(bensyloxíkarbonylklormetyl)-4-(2-acetoxietyl)-Z-azetidínon “P ___(\/oc-cﬂ3 í-NYci - COOCHZCÖHS 10 15 20 25 7713008 6 18 1-(bensyloxikarbonyl-hydroxímetyl)-4-(2-acetoxictyl)-2-azetidínon (1,8 g) iöses i so m1 THF under NZ och kyies till -zo°. 0,45 m1 pyri- din tillsättes och sedan tionylklorid (0¿390 ml i 4 ml THF) droppvis under 2 min. Reaktionsblandningen cmröres vid ?20° i 5 min. Kylbadet avlägsnas och reaktionsblandningen omröres i ytterligare 25 min. Re- aktionsblandningen utspädes med 30 ml bensen och filtreras. Filtra- tet-indunstas vid nedsatt tryck vid 50. Återstoden utgöres av 1-(ben- syloxikarbonylklormetyl)-4-(2-acetoxietyl)-Z-azetidinon, som användes direkt i nästa reaktion. g _ Steg C. 1-(bensyloxikarbonylmetylentrifenylfosforanyl)-4-(Z-acetoxi- etyl)-2-azetidinon 7 O A/OÉÉCH ' . 3 _ g Û/ N Ö (C6H5)3V COOCHZCÖHS 1-(bensyloxikarbonylklormetyl)-4-(2-acetoxietyl)-2-azetidinon (1,8 g) från steg B löses i dimetylformamid (DMF, 20 ml) och behandlas med trifenylfosfin (1,47 g). Reaktionsblandníngen omröres under NZ vid 250 i lgh. DMF avlägsnas vid nedsatt tryck och återstoden upptages i CHZCIZ och tvättas med fosfatbuffert pH 7. CHZCIZ-lösningen torkas och indunstas för bildning av den råa produkten. Kromatografi med si- likagel med etylacetat som elueringsmedel ger 2,9 g 1-(bensyloxíkar- bonylmetylentrifenylfosforanyl)-4-Q-acetoxietyl)-Z-azetídinon.

IR.p: 5,7 (5-laktam, acetoxiester); 6,1 (bensylester) NMR 8: 1,95 (cgz- 3; 4,74 och 5,06 (c-Önscgzo).

Steg D: 1-(bensyloxikarbonylmetyltrífenylfosforanyl)-4{24nﬁrmdetyD- /fÅ/OH I. f* Q i f-N 'e (cónsn, Z-azetidinon COOCHZCÖHS 1-(bensyloxikarbonylmetylentrifenylfosforanyl)-4-(2-acetoxietyl)-2- azetidinon (2,9 g) från steg C löses i metanol (100 ml) och behandlas med 0,300,g natriummetoxid. Reaktionsblandníngen omröres under NZ vid 25° i 1 h. Mesta delen av metanolen avlägsnas vid nedsatt tryck. Återstoden upptages i 150 ml CH2Cl2 och tvättas en gång med pH 7- buffert, torkas sedan och indunstas. Återstoden kromatograferas med metanol i etylacetat som elueringsmedel, varvid D sílikagel och 5 a '7713008-6 19 2,4 g 1-(bensyloxikarbonylmetylentrifenylfosforanyl)-4-(2-hydroxietyl)- 2-azetídínon erhålles.

IR y: 2,9 (OH); 5,72 (5-laktam) 6,1 (esterkarbonyl).

Steg E: Benzyl-1-karba-2-penem-3-karboxylat _(\ | 3 e-N--L-coocn c H 2 6 5 /* 0/ 1-(bensyloxikarbonylmetylentrífenylfosforanvl)-4-(2~hydroxietyl)-2~ azetidinon (0,546 g) från steg D löses i 10 ml dimetylsulfoxid (DMSOL och 10 ml ättiksyraanhydríd tillsättes. Reaktionsblandníngen omröres under NZ vid 250 í 3,5 h. Ättíksyraanhydriden och DMSO avlägsnas vid nedsatt tryck vid 250 och återstoden renas genom preparativ tunn- skíktskromatografi med sílikagel och 25 % etylacetat i bensen som elu- eringsmedel, varvid 0,081 g bensyl-1-karba-2-penem-3-karboxylat er- hålles.

UV )maX (H20/dioxan) 269 6= 5500.

M.s. M* 243 IR ;u5,59 (3-laktam), 5,78 (ester), 6,19 (C=C) NMR Ö: 7,3 (C6§5); 6,36 t(C-2H); 5,2 S(C6H5 CQZOJ; 4,2 m (C-5 H); 2,5 till 3,7 m (C-6Hoch C-1 H).

Steg F: Natrium-1-karba-2~penem-3-karboxylat l O//""_ N'“"'"'COONa Bensyl-1-karba-2-penem-3-karboxylat (0,010 g) från steg E löses i 1 ml dioxan, behandlas med 1 ml H20 och 0,1 ml 0,5M fosfatbuffert pH 7. 0,002 g 10 % Pd/C tillsättes och reaktíonsblandningen reduceras i H2 vid 2,8 kp/cmz i 7 min. Katalysatorn avfíltreras och tvättas med vat- ten. Fíltratet och tvättvätskorna extraheras med CHZCIZ och vattenfa- sen koncentreras och frystorkas, varvid natrium-1-karba-2-penem-3- karboxylat erhålles.

UV Max 262 nm. 10 15 20 25 7713008-'6 20 Exempel 1a. Framställning av di-o-nitrobensyltartrat Vinsyra (15,0 g, 0,1 mol) löses i 40 ml vatten och behandlas med litiumhydroxid (8,4 g, 0,2 mol). Den resulterande lösningen in- dunstas till en liten volym vid nedsatt tryck och återstoden behand- las med p-dioxan. Den resulterande fällningen filtreras och torkas i vakuum, varvid di-litiumtartrat erhålles (17,7 g).

Di-litiumtartrat (9,46 g, 0,0585 mol) suspenderas i 200 ml DMF och behandlas med o-nitrobensylklorid (20 g, 0,117 mol] och natrium- jodid (17,5 g, 0,117 mol). Blandningen omröres under N2 i 2,5 dygn vid es°c. _ i ' _ k Lösningsmedlet avlägsnas i vakuum och den erhållna pastan behand- las med vatten och natriumtiosulfat (5 g). Den resulterande fasta sub- stansen filtreras och torkas, varvid di-o-nitrobensyltartrat (17,0 g, 0,040 moi, 69 %, smälcpunkt 1zs°.

NMR (DMSO) : 4,8 d (j=7, g-C-OH), 5,23 d (j=7, H-C-gg), 5,7 S (0-CH2-CÖH4-N02); 7,73 & 8,2 m (aromatískt H).

Liknande behandling av di-litíumsaltet med R'X (där X = Cl, Br eller J), såsom p-nitrobensylbromíd, bensylbromid, pivahyloximetyl- klorid,ger motsvarande di-ester av vinsyra, såsom di-p-nitrobensyls tartrat, di-bensyltartrat, dipivaloyloximetyltartrat. Dessa kan an- vändas som alternatív till di-bensyltartrat i exempel 1.

Exemgel 2. Framställning av trans-3-isopropyl-4-(2-acetoxíetyl-2- azetidínon 'a 2 ÄLß/Oﬁ-CH, 0 4' O Steg A: 8-oxo-2,Z-dimetyl-7u-isopropyl-3-oxa-1-azabicyk1o[4.2.0]oktan /x /w _“><° 49 0 THF, 20 ml, behandlas under NZ med 1,54 ml diisopropylamin och kyles :iii -7s°. En lösning av n-butyiiirium (1,97M) 1 hexan (5,6 ml) :iii- sättes droppvis under 5 min. Reaktionsblandningen omröres vid -78° i 10 min och behandlas sedan med 8-oxo-2,2-dimetyl-3-oxa-1-azabicyk1o- [4.2.0]oktan (1,55 g) i 15 ml THF under droppvis tillsats i 5 min. = _ ...l-w Ja.. .. ,.~ 7713008-6 21 Efter ytterligare 10 min tillsättes 1,97 ml hexametylfosforamid.

Blandningen omröres ytterligare 10 min och behandlas sedan med 2 ml isopropyljodíd. Reaktionsblandningen omröres vid -780 i 15 min och lämnas att uppvärmas till 250 under omröring i 15 min. Reaktionsbland- ningen utspädes med EtOAc, tvättas en gång med fosfatbuffert, pH 7, torkas och indunstas. Återstoden kromatograferas med silikagel med användning av 25 % EtOAc/CÖH6 som elueringsmedel, varvid 8-oxo-2,2- dimetyl-7a-isopropyl-3-oxa-1-azabícyklo[4.2.0]oktan.

IR|1: 5,7 (9-laktam) çH3 10 NMR 5: 0,96d, 1,06d (CH3-C-H); 1,45, 1768 (gem dimetyl); 15 20. 25 1,9m (C-5 H); 2,59d av d (C-7 H); 3,33m (C-6 H); 3,83d av d (C-4 H).

Steg B: Trans-3-isopropy1-4-(2-hydroxietyl)-2-azetidínon /_NH 0/ 8-oxo-2,2-dimetyl-7u-isopropyl-3-oxa-1-azabicyklo[4.2.0}oktan (1,0 g) löses i 8 ml ättiksyra och 2 ml H20 tillsättes. Blandningen upphettas vid 650 i 1,25 h. Ättiksyran och H20 avlägsnas vid nedsatt tryck och återstoden upptages i C6H6 och indunstas, varvid 3-ísopropyl-4-(2- hydroxietyl)-azetidinon erhålles. - Steg C. Trans-3-ísopropyl-4f(2-acetoxietyl)-2-azetidínon ,/k\___1/”\\/0Ac /"““NH .0/ Trans-3-isopropy1-4-(2-hydroxietyll-Z-azetidínon från steg B löses i 10 ml CH2Cl2_och kyles till 00. 0,75 m1 pyridin tillsättes och däref- ter tillsättes 0,392 ml acetylklorid droppvis. Blandningen omröres vid 00 i 15 min och därefter vid 250 i ytterligare 15 min. Reaktions- blandningen indunstas till torrhet. Återstoden kromatograferas med silikagel med användning av 50 % Et0Ac/C6H6 som elueringsmedel, var- vid 0,652 g 3-ísopropyl-4-(2-acetoxíetyl)-azetidinon.

IR a; 5,7 (bred ß-laktam - esterkarbonyn; 3,5 NH NMR d 'z 1,04, 1,1<1 cgäšxm; z,om (gäšxg och cgz-caz-OACJ; z,6sa (C-3 H); 3,43d av t (C74 H), 4,13 t (CHZ-OAC), 7,03 (NE). -- 1713003-6 22.

Exempel 3. Framställníng av trans-3-bensyl-4+(2-acetoxíetyl)-2-azetidínon . g _t @fe««»°@«»¶ß G4L-NH _ e Steg A: 8-oxo-Z,2-dimetyl-7&-bensyl-3-oxa-1-azabicyklo[4.2.0]oktan c6H5-cH\____r/\ï oá-*NXÛ Om man förfar enligt det förfarande som beskrivits för framställning av 8~oxo-3-oxa-2,2-dímetyl-7m-ísopropyl-1razabicyklof4.2.0]oktan av 8-oxo-3-oxa-2,2-dimetyl-1-aZabicyk1o[4.2.0]oktan och använder bensyl~ bromíd i stället för ísopropyljodíd erhålles 8-oxo~2,2-dimetyl-7Qf bensyl-3-oxa-1-azabicyklo[4.2.0]oktan.

IR M: 5,73 (P-laktam) NMR 6: 1;sss, 1;7ss (gem d1mecy1); 1,74m cc-sn), 3,0 a av a (cóns-cgz)-W 3,73 d av d (C-2 H); 7,255 (C6H5).

Steg B: Trans-3-bensyl-4-(2-hydroxíetyl)-2-azetidínon \ on .cﬁﬁš/ß h___(/\*/ .á""4"¶ o 8-oxo-2,2-dimetyl-7Q-bensyl-3-oxa-1-azabicyklo[4§2.0loktan (1,0 g) 1öses_i 8 ml ättíksvra.och_Z ml H20 och npphettas vid 65° i 1,25 h. Ättiksyran och H20 avlägsnas vid nedsatt_tryck och återstoden uppta-- ges i C6H6 och indunstas, varvid trans-3-bensyl-4-(2-hydroxietyl)-2- azetídinon erhålles. , Steg C: Trans-3-bensyl-4-(2-acetokíetyl)-2-azetidínon ,/\»__;T/“\«pA° Ceﬂs Oﬁçf-NH Trans-3-bensyl-4-(2-hydroxietyl)-2-azetídinen acetyleras på sätt som anges för acetyleríng av trans-3-ísopropyl-4-(2-hydroxíetyl)-2-azeti- dinon, varvid trans-3-bensyl-4-(2-acetoxietyll-2-azetidinon erhålles. .... h. ng. s. .¿._@ ._ .. ..=~_~..~_~.4_v_..~.... .nšwem -suv- ..- .. e... .~»:_.....\ 7713008-6 Exemﬁcl ¶¿ Framställning av natïium-6a-(1-hydroxíetyl)-1-ka?ba-Z- penem-3-karboxylat jﬂ 3 .Ö æ-- N-l-cooN a Steg A: Bensyl-óaftl-metyltiometylenoxí)etyl-2-penem-3~karboxylat 4 OCH?SCH3 /Lñ 67 N COOCHZCÖHS Om de förfaranden, som beskríves för omvandling av trans-3-isopropyl- 1-karba-4~(2-acetoxietyl)-2-azetidinon till bensyl-6a-isopropy1-1- karba-2-penem-3-karboxylat, exakt följes, erhålles bensy1-6a-(1-metyl- tiometylenoxi)etyl-T-karba-2-penem-3-karboxylat av trans-3~(1-metylen- oxi)etyl-4-(Z-acetoxietyl)-2-azetidinon.

IR p:5,6 (5-laktam); 5,79 (ester); 6,2 (C = C) NMR Smssd (cgå-cxn; 2,175 (C53 sJ; z,ssm (c-1 m; 3,4m (C-6 H); 4,2m (C-5H); S,25s (CÖHSCEZJ 6,45t (C~2 HJ; 7,35s (CÖHS).

Steg B: Bensy1-6a-(1-hydroxietyl)-1-karba-2-penem-3-karboxylat OH 1 II O/l-N coocﬂzcöﬂs Bensyl-óu-(1-metyltiometylenoxi)-etyl-2-penem-3-karboxylat (0,l00 g) löses i 4 ml acetonitril och 1 ml vatten. Merkufiklorid (1,Sekv till- sättes och blandningen omröres vid 250 i 4 h. Reaktionsblandingen filtreras genom_ce1íte och tvättas med EtOAc. Filtratet och tvätt- vätskorna tvättas med en lösning av ammoníumklorid, torkas sedan och indunstas. Återstoden renas genom preparativ tunnskiktskromatografi (50 % EtOAc/C6H6, silikagel), varvid bensyl-6G-(1-hydroxietyl)-2-pe- nem-3-karboxylat erhålles.

Steg C: Natrium-6a-(1-hydroxíetyl)-1-karba-2-penem-3-karboxylat OH \ I ““' CO0Na / 0/ 'Wßüßâmë z4i Bensyl-óa-(1-hydroxíetyl)-Z-penem-3-karboxylat hydrogeneras med an- vändning av det i steg F i exempel 1 beskrivna förfarandet, varvid natrium-6&-(1-hydroxietyl)-Z-penem-3-karboxylat erhålles.

Exempel 5. Bensyl-öm-bensyl-Z-penem-É-karboxylat cónš-X lll I oáíNïr-COOCHZC-ÉÖHS Om man exakt följer de förfaranden, som beskrivits för omvandling av trans-3-ísopropyl-4-(2-acetoxíetyl)-2-azetídínon till bensy1-6G-íso- propyl-2-penem-3-karboxylat, erhåller man bensyl-6a¥bensy1-2-penem~3~ karboxylat av trans-3-bensyl-4-(2-acetoxietyl)~2-azetidinon.

IR p: 5,59 (ß-laktam); 5,79 (ester); 6,19 (C = C) NMR 8: z,7sm (c-1H); s,zd av d (CÖHS-cg2c); 3,5m (C-6H); 4,05 d av t (C-5H); 5,26s (C6H5C§2-O) 6,4t (C-ZPÜ; 7,26s och 7,36s (CÖHS) Natrium-öafbensyl-2-penem-3-karboxylat Bensyl-6a-bensyl-2-penem-3-karboxylat hydreras det i steg F, exempel 1,beskrivna förfarandet, varvid natrinm-6a>ben- - med användning av syl-2-penem-3-karboxylat erhålles.

Exemgel 6. Framställning av trans-3-(1-metyltiometylenoxi)-etyl-4- (2-acetoxietyl)-1Z-azetídinon s /ršcnzscnš i /\/0Aß __NH . i r _ 0/ Steg A: 8-oxo-2,2-dimetyl-7a-(1-hydroxietyl}5-oxa-1-azabicyklo[4.2.0]- oktan Lítíumenolatet av 8-oxo-3-oxa-2,2-dimetyl-1-azabicyk1o[4.2.0]oktan framställes på sätt som anges för framställning av 8-oxo-3~oxa-Z,Z- dímetyl-7a-ísoprbpyl-1-azabicyklo[4.2.0]oktan. Enolatet behandlas vid en temperatur av -780 med ett överskott av acetaldehyd vid -780 och reaktionsblandningen får uppvärmas till 250 och omröres i 15 min. Upp- arbetning utföres på angivet sätt och ger 8-oxo-3-oxa-2,2-dímetyl-7G- (1-hydroxietyl)-1-azabícyklo[4.2.0]oktan. 1.. ...en ._ _ _»i.i-.,».|.».-» _ _10 15 25 25, s s IR M: 2,9 (OH); 5,73 (bred ß~laktam) NMR 3: 1,29 d (G5 -cH-J; 1.41-1,7s s (gem aimeryn; 1,85 m (c-s1n; 2,85 m (C-7 H); 3,8 d av d (C-4 H); 4,1 m (CH3-C§f0); 3,6 m (C-6 H) Steg B: 8-oxo-2,2-dímetyl-7a-(1-metyltiometylenoxi)-ctyl-3-oxa-1-azabi- cXklo|4.2,0]oktan //%CHzSCH3 8-oxo-3-oxa-2,2-dimetyl-7a-(1-hydroxietyl)-1-azabicyk1o[4.2.0]oktan (1,04 g) löses i 5 ml DMF under N2 och behandlas med natriumhydrid (0,330 g,57 % i mineralolja, 1,5 ekv.). Reaktionsblandningen omröres i 1 h. Klormetylmetylsulfid (0,964 ml, 2 ekv.) tillsättes och reak- tionsblandningen omröres ytterligare 2 h. Ättiksyra (0,5 ml) ti1lsät~ tes för att förstöra överskott av natriumhydrid och reaktionsbland- ningen índunstas till torrhet vid nedsatt tryck under 400. Återstoden upptages i CH2Cl2, tvättas med vatten, torkas och indunstas. Återsto- den kromatograferas, varvid man erhåller 8-oxo-2,2-dimetyl-7a-(1- metyltiometylenoxi)-etyl-3-oxa-1-azabicyklo[4.2,0]oktan (O,275 g) och återvunnet utgångsmaterial (0,435 g).7 IR p: 5,7 (B-laktam) NMR å: 1,25 <1 (cgs-cn-J; 1,42 och 1,73 s (gem cumetyn; z,16s (Cris-SJ: 1,85 m (C-5 H); 2,85 m (C-7 H); 3,83 d av d (C-4H) 4,1 m (CH2-C§~); 4,81 d av d (O-Cgz-S); 3,6 m (C~6 H).

Steg C: Trans-3-(1-metyltiometylenoxi)etyl-4-(2«hydroxietyl)-2-aze- iiiißm OCH SCH 2 3 f-NH oH 0 8-oxo-3~oxa-2,2-dimetyl-7G-(1-metyltiometylenoxí)-etyl-1-azabícyklo- [4.2.0]oktan (0,460 g) löses i 8 ml ättiksyra och 2 ml H20 och lämnas att stå vid 250 i 48 h. Ättíksyran och H20 avlägsnas vid nedsatt tryck. Återstoden renas genom preparativ tunnskíktskromatografi, var- vidtrans-3-(1-metyltiometylenoxi)ety1-4-(2-hydroxietyl)-2-azetidinon erhålles. 10 15 20 . Bensylglyoxalat framtälles av 7713098-*6 26 Steg D: Trans-3-(1-metyltïometylenoxí)etyl-4-(2-acetoxíetyll-2-aze- tídínon 3 Om /Jåcﬂzscns I I ¿ n _ ,____NH -c-cn 0/ Trans-3-(1-metyltiometylenoxiletvl-4-(2-hydroxietyl)-Z-azetidínon .f 3 acetyleras på sätt som anges vid framställning av trans-3-(ísopro- pyl]-4Ä(2¥acetoxietyl)-2-azetidínon, varvid trans-3-(1-mety1tiome- tylenoxí)ety1-4-(lracetoxietyl)-2-azetidinon erhålles.

IR p: 3,0 NH; 5,7 (bred 5-laktam -tester karboxylgrupper).

NMR 8: 1,3 d (CES-CHJ; 1,8 m (Cgz-CH2-0-ﬁ~); 2,06 S (C§3ﬁ)ç 2,16 S 3 _ _ ¶ 0 ¶ ¶ (C§3S-); 3,0 m (C-3 H); 4,16 t (CE3-OC); 4,7 d av d (0~C§2-S).

Exempel 7. Framställníng av natrium-öu-ísopropyl-1-karba-2-penem- karboxylat 3 - COONa Steg A: Trans-1-(bensyloxikarbonylhydroxímetyl)-3-isopropy1-4-(2- acetoxietyl)-2-azetidinon //LX //\\//OAC 6;--N H ' '-COOCHZC H5 ~ 1 0,390 g dibensyltertrat enligt exempel 1, steg A, löses i 30 ml C6H6 och upphettas under återflöde med en- vändning av en Dean-Stark-separator, som innehåller 1 g CaH2 i 2 h.

Trans-3-isopropy1-4-(Z-acetoxietyl)-2-azetídinon (0,214 g) tillsättes och blandningen upphettas under âterflöde í 8 h, kyles, filtreras och índunstas. Återstoden renas genom preparatív tunnskíktskromatografí till trans-1-(bensyloxikarbonylhydroximetyl)-3-isopropyl-4-(2-acetoxí- etyl)-z-azetiainon co,s9s g). ' IR }i: 2,9 (0H); 5,7 (bred p-laktam - esterkarbonylgrupperl. ...au-ma- . 10 15 7713008-6 27 Steg B. Trans-í-(bensyloxikarbonylklormetyl)-3-ísopropyl-4-(2-acet- oximetyl)-2-azetidínon O H //Lxu___T/«\/,occH3 0á,___N 1 COOCHZCSHS Trans-1-bensy1oxikarbonylhydroximetyl)-3-ísopropyl-4-(2-acetoxietyl)- 2-azetídínon (0,39S g) behandlas med pyrídin (0,094 ml) och SOZCIZ (0,084 ml) enligt exempel 1, steg B, varvid trans-1-(bensy1oxikarbo- nylklormetyl)-3-isopropyl-4-(2-acetoxíetylj-2-azetidinon, som använ- des dírekt i nästa reaktion.

Steg C:Trans-1-(bensyloxíkarbonylmetylentrifenylfosforanyl)-3-isopro- pyl-4-(2-acetoxietyl)-Z-azetídinon /L\___|/\/0Ac @,coocH c H ¿á___N___C _ 2 6 s 0 *gcøas Trans-1-(bensyloxíkarbonylklormetyl1-3físopropyl-4-(Z-acetoxíetyl)-Z- azetidinon enligt ovan behandlas med 0,296 g trifenylfosfín enligt exempel T, steg E, varvid trans-1-(bensyloxikarbonylmetylentrifenyl- fosføranyl)-3~isopropyl-4-(2-acetoxietyl)-2-azetidinon erhålles.

NMR 8: 0,9 m (g§s>cH); 1,9 m (agé-en-oAe); 1,98 5 (cg3§; 2,63 d av d cc-s H);"š,4e m (c-4 HJ; 4,03 g ﬁcgz-o-Ac); o 5,13 S (C6H5C§2), 7,26 s (CÖHS).

Steg D: Trans-1-(bensyloxikarbonylmetylentrífenylfosforanyl)-3-isópro- py1-4-(2-hydroxietyl)-2-azetidinon Trans-1-Cbensyloxikarbonylmetylentrífqsforanyl)-3-ísopropyl-4-(2- acetoxietyl)-2-azetidínon från föregående försök hydrolyseras med an- vändning av förfarandet enligt exempel 1, steg D, varvid trans-1-(ben- syloxikarbonylmetylentrifenylfosføranyl)-3-isopropy1-4-(2-hvdroxíetyl)- 2-azetidinon (0,276 g) erhålles. . ._ .i.»........;~.. .kbaw ._ - 10 7713008-s 2& teg E: Bensyl-óneisopropyl-2-penem-Sékarboxylat I I IL 4;--N---coocn o 26635 tTrans-1-(bensyloxikarbonylmetylentrifenylfosforanyl)-3-isopropy1-4- (2-hydroxietvl)-2-azetidinon (0,100 g) behandlas med DMSO och ättik- syraanhydrid enligt exempel 1, steg E, varvid 0,026 g bensy1-6u~iso- propyl-Z-penem-3-karboxylat erhålles.

IR n: 5,6 cp-1aktam); 5,79 (esner); 6,2 (c=c) NMR 8: 0,96d -,1,1<1 (gå-bean 2,2 m Jgåswga; i Ä 2,9 m cc-1 H, & É-6 n); 4,0 a av3t (c-s HJ; _ 5,26 S (cg2- c6H5); 6,4:-t (c-2 H); 1,33 S fcóns) Steg F: Natrium-6&-isopropyl-2-penem-3-karboxylat I //xx 7- . 1 I 5 N:::1_cooNa 04? Bensyl-6Q-isopropyl-2-penem-3-karboxylat hydrogeneras med användning av förfarandet enligt steg F; exempel 1, varvid natríum-6G-isopropy1- 2-penem-3-karboxylat erhålles.

Exemgel 8. Framställning av 4-(2-acetpxíetyll4azetidinon, 3-(1-hydr- oxietyl)-4-(2-acetoxietyl)-azetidinon och 3-(1-hydroxietyl)-4-(2-hydr- oxietyl)-azetídinon ' Steg A: Framställning av 4-(Z-acetoxivinyl)azetidin-2-on H2c=cH-cH=cHoﬁ¿cH + o#c=Nso 3 2 Cl ----ﬂ» "o I ' H /fCH=CHOëCH3 Ä ,»CH=CH0CCH3 I -í-n- --N ' ,/f--NH 04; \“so2c1 0/ En lösning av 1,0 ml destillerat klorsulfonylisocyanat (1,65 g; 11,7 mmøli 2,5 ml vattenfri dietyleter kyles under N2 i ett bad med en temperatur av -20°. _ En lösning av 2,5 g 1-acetoxibutadien (22xmwi i 2,5 ml vattenfri eter kyles på liknande sätt under NZ i ett bad med en temperatur av -zo°. 10 15 20 25 30 29 7713ÛÛ3'5 cKlorsulfenylisocyanatlösningen sättes droppvis till acetoxibu- tadienlösningen medelst ettTeflonrör, som är nedfört i CSI-1ösning- en och står under NZ-tryck. Tillsatsen tar 10 min. Föga eller ingen färg kan iakttagas och reaktionsblandningen omröres vid -200 i 0,5 h.

Lösningen är klar och har en svagt gul färg. .

En lösning av 2 g natriumsulfit och 5 g KZHPO4 i 20 ml H20 fram- ställes under den ovan nämnda reaktionstiden på 0,5 h och kyles i ett isbad. 20 ml eter/tillsättes och blandningen omröres intensivt i ett isbad. Vid slutet av reaktionstiden på 30 min överföres reaktions- blandníngen med användning av NZ-tryck och Teflonrör från reaktions- kolven, där den hålles i isbadet med temperaturen -200, till en in- tensivt omrörd hydrolysblandníng. Snabb droppvis tillsats är avslu- tad på 5 min. Hydrolysen får fortsätta i ytterligare S min. Hydrolys- blandningen har pH 6 - 8, företrädesvis 8.

Faserna separeras och ger ett gulaktígt organgefärgat gummimate- rial med vattenfasen. Eterfasen torkas direkt med MgSO4. Den vatten- haltiga gummifasen extraheras ytterligare tre gånger med 50-ml-portion- er eter och var och en av dessa sättes till den ursprungliga eter/ MgS04-blandningen. 7 _ De torkade extrakten filtreras och koncentreras under en NZ-ström till 5 ml; en del av produkten är kristallin vid detta tillfälle.

En kolonn av 10 g Baker silikagel packad í eter framställes och eterkoncentratet påföres på toppen. Kolven och fast substans sköljes tre gånger med 2 ml eter och avpipetteras varje gång och påföres ko- lonnen. Eluering börjas med eter. De första 25 ml kasseras. De nästa fem 10-ml-fraktionerna uppsamlas och därefter tre 50-ml-fraktioner och samtliga reduceras till volymen under en NZ-ström. Produkten kris- talliserar ur fraktionerna 4 - 6 med spår i fraktionerna 3 och 7. _ Fraktionerna li- 3 innehåller ett gulaktigt material med skarp lukt, för förhartsas när det får stå. Utbyte: 100 mg i form av en bland- ning av cis- och trans-isomerer.

Steg B: Framställning av 4-(2-acetoxietyl)-2-azetidinon ¶ 0@CH iW/Vﬂßﬂﬂß p . 3 ____NH . __Jm of ms ...bara . _. 10 15 25 7713008-6 30 En lösning av 4-(2-acetoxivinyl)-2-azetidinon (10,0 g; 0,065 mol) i 200 ml etylacetat, som innehåller 100 mg 10 % Pd/C hydrogeneras i en Parr skakanordning vid Z5° och ett vätgastryck av 2,8 kp/cm i 15 min» Blandningen filtreras genom en bädd av Supercel och tvättas med ytter- ligare etylacetat. De sammanslagna filtraten indunstas i vakuum, var- vid 4-(2-acetoxietyl)-2-azetidinon (10,0 g) erhålles som en kristallin fast substans. Omkristallisation ur eter ger vita kristaller. Smält- punkt 44 - 47°; IR (CHC13)p,5,66, 5,74; NMR (CDCl3)T 3,44 (bred s, 1, NH), 5,82 (m, 2, CHZOCOCHS), 6,29 (m, 1, C-4H), 6,87 Ci mönster yt- terligare spjälkat i fyra genom C-4H och NH), 1, Jgem = 12,8 Hz, J = 4,5 H, JNH = 1,0 Hz, 7,38 (i AB mönster ytterligare spjälkat i fyra genom C-4H och NH, 1, Jgem = 12,8 Hz, J'= 2,3 Hz, JNH = 1,0 Hz), 7,93 och 8,02 (S på m, coral: s,_ococg3 och cgzcnzococnz).

Steg-C: Framställning av 4-(2-hydroxietyl)-2-azetidinon 0 //ß\\V/DèCH3 I ____T/^\ï,//OH - H 4 6;--NH En lösning av 4-(2-acetoxietyl)-2-azetidínon (2,24 g, 0,014 mol) i 25 ml vattenfri metanol behandlas under kväve vid 00 med en lösning av natríummetoxíd (77 mg; 1,4mmn1 i»5 ml vattenfri metanol. Efter om- röring i 1 h neutraliseras lösningen med isättika. När metanolen av- lägsnats i vakuum erhålles rå 4-(2-hydroxíetyl)-2-azetidinon i form av en olja. Produkten renas genom kromatografi med silikagel och elu- ering med 10 % MeOH/CHCI3, varvid 1,55 g av alkoholen erhålles: smält- punkt 50°; IR (CHCl3)u 5,67; NMR (CDCl3)T 3,20 (bred s, 1, NH), 6,24 och 6,28 (m på t, totalt 3, C-4H och CHZOH), 6,90 (bred s-på %ABnﬁns- ter ytterligare spjälkat i fyra genom C-4H och NH, totalt 2, OH resp.

C-3H, Jgem = 13,0 Hz, Jvic = 4,2 Hz, JNH = 1,6 Hz), 7,42 (i AB möns- ter ytterligare spjälkat i fyra genom C-4H och NH, 1, C-3H, Jgem = = 13,0 Hz, J = 2,2 Hz, J 1,1 Hz), 8,16 (m, 2, CHZCHZOH). vie NH = Steg D: Framställning av 8-oxo-2,2-dimetyl-3-oxa-1-azabicyklo[4.2.0]- oktan. ' 7 ____í/,/\\\/,/OH I NH ;_- š7 v - 04? N:>* 7713008-6 _31, En lösning av 4-(2-hydroxietyl)-2-azetidinon (1,87 gg 0,016 mol) och 2,2-dimetoxipropan (1,69 g; 0,016 mol) i 25 ml vattenfri metylen- klorid behandlas med bortrifluorideterat (0,201 ml; 0,002 mol) vid 25°. Den resulterande lösningen omröres i 10 min. När lösningsmedlet avlägsnats vid nedsatt tryck erhållesen olja (2,5 g). Kromatografí av den råa produkten med silikagel och användning av 2:1 etylacetatlben- sen som elueringsmedel ger 8-oxo-2,2-dimetyl-3-oxa-1-azabicyk1oH.2Jﬂ- oktan {1,59 g) i fonnav en kristallin fast substans. Omkristallisatíon tur eter/hexan ger en produkt med smältpunkten 60 - 510.

IR tcncizmt = 5,73 (ß-iakwm) _ NMR (CDC13)T : 6,02 - 6,28, m, ZH, C-4 metylen 6,22 - 6,62, m, 1H, C-6 metin 6,90, dd, 1H, J7 7 = 14 Hz, J6 7 = 4,5 Hz _ :_ - > C-7 proton cis till C-6H 7,47, dd, 1H, J7,7 = 14 Hz, J6,7 - C-7 proton trans till C-6H 7,82 - 8,68, m, ZH, C-5 metylen 8,23, s, sa i 8,57, s, sn I N IL' w } C-2 metylgrupper Sten E. Framställning av 8-oxo-2,2-dimety1-7ü- ochß-(1-hydroxíety1)- 3-oxa-1-azabicyklo[4.2.0]oktan ?H ____T//^\\T , /,/\\\ //\\W O/--N o ~ Ä 11 / ___- 1 Û _ - / >< o y Till en lösning av 1,1 ekvivalenter nyberedd litiumdiisopropyl- amid i vattenfri tetrahydrofuran_í kväveatmosfär vid -78° sättes en »lösning av 8-oxo-2,2~dimetyl-3-oxa-1-azabicyklo[4.2.0]oktan i vatten- fri tetrahydrofuran, som kylts till -780. Efter 2 min behandlas det resulterande litiumenolatet med ett överskott av acetaldehyd. Lösning- en omröres i 30 min vid -780 och hälles i vatten. Vattenfasen mättas med natriumklorid och extraheras med etylacetat. De sammanslagna etyl- acetatlösningarna torkas över magnesiumsulfat och filtreras. Filtra- tet indunstas vid nedsatt tryck, varvid den råa produkten erhålles.

Rening genom kromatografi med silikagel och användning av etylacetat/ bensen som elueringsmedel ger 8-oxo-2,2-dimety1-7U- och ß-(1-hydroxí- etyl)-3-oxa-1-azabicyklo[4.2.0]oktan. 10 15 20 25 7713008“6 32 Date för 8-oxo-2,2-dímety1-7e-(1-hydroxietyl)-3-oxa-1-azabícyk1o- [4.2.0]oktan: IR (CHZCl2)p : NMR (CDCl3)T : 5,72 (B-laktam) 5,53-6,43, m, 4H, C-4 metylen 6,90, dd på bred s, ZH, J7,9= C-7 metin + Og 7,;pí8,83, m, ZH, C-S metylen 7 3 3H _ ” ° S' šC-Z metyl sfßo, S, sn 8,78, d, sn, J = 6,5Hz, c-1o_mecy1 9,10 + C-6 metín + C-9 metín 9 Hz, J6,7 = 5,5Ht, Data för 8-oxó-2,2-dimetyl-7G-(1-hydroxietyl)-3-oxa-1-azabicyk1o- [4.z.o]oktan= IR (CHCl3)p : 2,9 bred 0-H 5,73,ß-laktam NMR (aceton-d6)6: 4,23-3,33, m, c-9 matig + c-4 metylen + c-6 metin 3,33, bred s, Og _ _ - 2,83, da, J=2Hz, eﬁz}>C_7 metín 2,67, dd, J=2Hz, 8Hz ” 1,93-1,63, m, C-5 metylen 1"63' s}C-2 metylgrupper 1,40, s _ . 1,23, d, J;6,5Hz, C-10 metyl, Steg F: Framställning av 8-oxo-2,2-dimetyl-7a-(1-prnítrobensyl-karbo- nyldíoxíetyl)-3-oxa-1-azabícyklo[4.2.0]oktan H 5 R //f\\____T//“\g _____qb -/íL\___:§/“*\š ä: 0æ_"'_ l 3 Q_~¿ 2,: ._,., , 3.3 f:><: . = C » _ _ R IOIOCHZ N02 En lösning ar 8-oxo-2,2-dímetyl-7af(1-hydroxíetyl-3-oxa-1-azabi- cyk1o[4.Z.0]oktan (60 mg; 0,302 mmol) i 0,6 ml eter behandlas under vattenfria betingelser vid OO med pulverformíg kalíumhydroxid (19 mg; 0,332 mmol)} Efter 15 min tillsättes p-nitrobensylklorformiat (65 mg; 0,302 mmol) till reaktionsblandníngen. Omröríng fortsättes vid 250 í ytterligare 15 h. Blandníngen uppdelás mellan 1M fosfatbuffert pH 7 30 och mera eter. Eterfasen tvättas med vatten och saltlösning, torkas 35 7713n0s-6 över magnesíumsulfat och filtreras. Indunstníng av filtratet vid _,«f satt tryck ger 67 mg av en färglös olja. Reníng med preparativ that- skíktskromatografí med sílíkagel och elueríng med 1:9 etylacetatfkc - sen ger 8-oxo-2,2-dímetyl-7a-(1-p-nitrobensylkarbonyldioxiety1}~3 ;=e S 1-azabícyk1o[4.2.0]oktan (40 mg) í form av en blandning av díasü rv merer. _ IR (CH2Cl2)n : 5,68 (B-laktam och karbonat), 6,19 och 6,54 (níïroï NMR (CDC13)T': 1,67, d, ZH, Arg 2,37, d, 2H,_Ar§ 10 _ 4,67, s, 2H,_ArC§z 4,67-5,22, m, CH3C§ 5,98-6,25, m, ZH, C-4 metylen 6,25-6,62, m, 1H, C-6 metín 15 e,7s-7,1z, m, m, c-7 metín' 7,75-8,83, m, ZH, C-5 metylen 8,22, s, 3H, C-2 metyl 8,50-8,58, m, 5H, C-2 metyl + C§3CH 20 7ß-díastereoísomererna eller 70L- och 7ß-blandr1íngen erhålles på analogt sä: i.

Steg G: Framställníng av cis- och trans-3-(1-p-nítrobensylkarbcn., oxíetyl)-4-(Z-hydroxietyl)-2-azetídínon O¿___N Å ___NH O _ ll .R = -c-o-cH2-®-No2 8-oxo-3-oxa-2,2-dimetyI-7Q-(1-p-nítrobensylkarbonyldíoxíetyl)»1« azabícyk1o[4,Z.O]oktan (1,0 g) löses i 8 ml ättíksyra och Z ml vatten 25 och upphettas vid 650 i 1,25 h. Ãttiksyran och vattnet avlägsnas :ii nedsatt tryck och återstoden upptages i bensen och indunstas, varviﬁ trans-3-(1-p-nítrobensylkarbonyldíoxíetyl)-4-(2-hydroxíetyl)-2-a:eL' dinon erhålles i form av en blandning av diastereoisomerer.

IR (CH2C12)p : 5,67 (9-laktaml, 5,72 ansats, 6,20 och 6,57 (nitro) 30 NMR (CDCl5%T : 1,73, d, ZH, J=8,5Hz, Arﬁ 2,43, d, ZH, J=8,5Hz, Arﬁ 3,63, bred s, 1H, Ng 4,37-5,13, m, 1H, CH¿C§ 4,72, s, ZH, ArC§2 6,07-6,53, m, 1H, C-4 metín, 6,23, t, ZH, J=5,5H:,íQ;3, aﬂs-s-ss, m, m, c-z metín, 7,6s-s,97, m, sn, cgzcfzzog à 8,53, d, J=6,s Hz, cgscn »annu . . _ u w 15 20 25 'zvizoﬁsv-s 34 Cisdíastereoísomererna eller cis-trans-blandningen erhålles pä analogt sätt.

Hydrogeneríng av 3-(1-p-nitrobensylkarbonyldioxictyl)-4-(2-hydr- oxietyl)-2-azetidinon enligt det i exempel 1, steg F, angivna förfa- randet ger 3-(1-hydroxietyl]-4-(2-hydroxietyl)-2-azetídinon, som ef- ter acylering enligt exempel 2, steg C, ger 3-(1-hydroxietyl)-4-(2- acetoxíetyl)-2-azetidinon, eller genom acetylering enligt exempel 2, steg C ger 3-(1-p-nitrobensylkarbonyldioxíetyl)-4-(2-acetoxietyl)~Z~ azetídinon. lá Steg D', E', F' och G' som alternativ till steg D, E, F och G för framställning av 3-(1-pÉnitrobensylkarbonyldioxietyl)~4-(2-hydroxi- etxl)-azetidinon R i _ H s / “H R= -cocﬂz--Noz ' “ då--§H StegIP:Framställning av 1-(2-tetrahydropyranyl)-4-[Z-(2-tetrahydzgj pyrany1)oXíetyl1-Z-azetídinon (f-"NH (ff/H En lösning av 4-(Z-hydroxietyl)-2-azetidínon (62 mg; 0,539 mums; i 0,5 ml vattenfri p-dioxan behandlas i kväveatmosfär vid 250 med Z,3~ díhydropyran (0,98 ml; 1,08 mmoll och p-toluensulfonsyramonohydrat (19 mg; 0,10 mmolj. Den resulterande lösningen bmröres i 60 min och uppdelas sedan mellan 10 ml 0,5M fosfatbuffert pH 7 och 10 ml etyl~ acetat. Vattenfasen extraheras en andra gång med etylacetat. De sam- manslagna etylacetatlösníngarna tvättas med saltlösning, torkas över magnesíumsulfat och filtreras; Filtratet indunstas vid nedsatt tryc' varvid 216 mg rå produkt erhålles. Rening genom preparativ tjockskíiïs~ kromatografí och elueríng med ety1acetat_ger 80 mg 1-(2-tetrahydropy- rany1)-4-[Z-(2-tetrahydropyranyl)oxíetylï-Z-azetidínon i form av en olja. ¿' 2,5 e a 1713008-6 NMR (CDC13)T : 5,13-5,60, m, OCQ 5,83-6,85, m, C~4H + 0C§2 6,95, dd, J=5Hz ech 15Hz}C_3 metylen 7,35, dd, J=3Hz och 15Hz g 7,6z-s,9s,m, cncgzcgzçgzcuz + ecucgzcnzo Steg E': Framställníng av Cis- och trans-1-(2-tetrahydropyranyll-3- (1-hydroxíetyl)-4-[2(2-tetrahydropyranyl)oxletyl]-2-azetidinon / fÛ H 0 0 \o I __-__|/\/° 0 oràN\[0J ' o_ \U Om man förfar enligt det förfarande som beskríves för framställning av 8-oxo~2,2-dímetyl-7a- och B-(1-hydroxietyl)-3-oxa-1-azabícyklo- [4.2.0]oktan av 8-oxo-2,2-dímetyl-3-oxa-1-azabicyklo[4.2.0]oktan med användning av 1-(2-tetrahydropyranyl)-4-[2-(2-tetrahydropyranyl)oxi- etyl]-2-azetidinon erhåller man en díastereomer blandning av både cis- och trans-1-(2-tetrahydropyranyl]-3-(1-hydroxíetyl)-4-[2-(2-tetrahyd- ropyrany1}-oxíetylI-2-azetídínon.

Steg F': Framställníng av cis- och trans~l-(2-tetrahydropyranyl)-3- il-n-nítrobensylkarbonyldíoxietyl)-4-[Z-(2~tetrahydropyrany1)oxíetyﬂ- šs 2-azetídinon ï___l/\/°_®__* \/°_@ / / o °/g “ °/ »(3 R = -cocnz-Q-Noz Om man förfar enligt det förfarande som beskríves för framställning av 8-oxo-2,2-dímetyl-7a-(1-p-nítrobensylkarbonyldioxíetyl)-5-oxa-1-azabi- cyk1o[4.2.0]oktan av 8-oxo-2,2-dimetyl-7d-(1-hvdroxietyl]-3-oxa-1-aza- bicyklo[4.2.0]oktan med användning av trans-1-(2-tetrahydropyranyl)-3- (1-hydroxíetyl)-4-[2-(2-tetrahydropyranylJoxietyﬂ -Z-azetídinon, er- håller man trans-1-(2-tetrahydropyranyl)-3-(1-p-nítrobensy1karbony1- díoxíetyl)-4-[2-(2-tetrahydropyranyl)oxietyl]-2-azetidínon. Cís-dia- stereoísomererna erhålles på analogt sätt. 10 15' 20 ?v13noa~s 36 'Steg G*: framställning av cis- och trans-3-(l-p-nítrobensylkarbonvri díoxietyl)-4-(Z-hydroxietyl)-Z-azetídínon R y FfR Å /\/ /\___|/\/°H 0 _ I) o o - u d a.

R = -çocaz -©-Noz En lösning av trans-1-(2-tetrahydronyranyl)-3-(1-p-nitrobensylä:: nyldíoxíetyl)-4-[2-(2-tetrahydropyranyljoxietyl]-2~azetídínon i ¿;_ nol vid 250 behandlas med 0,1M ekvívalent av p-toluensulfonsyramnLs- hydrat, Lösningen omröres i 2 h och neutraliseras sedan med IM foe{:s» buffert pH 7. Produkten extraheras med etylacetat, Etylacetatlösnír¿« en tvättas med saltlösning, torkas över magnesíumsulfat och fíltre: ; Filtratet indunstas vid nedsatt tryck; varvid trans-É-(1-ñ«:' sylkarbonyldíoxietyl)Å4-(2-hydroxietyl)-2-azetídinon erhålles. ir; díastereoisomererna erhålles på analogt sätt.

Exempel 9. Framställning av l-(t-butyldimetylsílyl)-4-(2-acetoxíeå' 2-azetidinon ' o _ WOÉCHS . |/\/OCCH3 (fa-ÄH a d ' /f__N\si o ° / \ En lösning av 4-(2'-acetoxietyl)-2-azetidinon (50,2 g; 0,32 mol) ofL t-butyldímetylklorsílan.(50,6 g; 0,335 mol) i 250 ml vattenfri N,I~ dímetylformamid behandlas vid 00 med tríetylamin (35,6 g; 0,353 mol).

En vit fällníng uppträder omedelbart. Blandningen omröres i 5 min.

Den uppdelas sedan mellan 1600 ml bensen och 600 ml vatten. Den orga- niska fasen tvättas ytterligare fyra gånger med vatten och slut¿?¿, med saltlösning. Bensenlösningen torkas sedan över magnesíumsulfat och filtreras. Indunstníng av filtratet vid nedsatt tryck ger 84,0 3 1-(t-butyldimetylsílyl)-4-(2'-acetoxietyl)-2-azetidinon. Omkristallí» sation ur pentan_ger 68,9 g produkt med smältpunkten 350. 5 10 15 _ ”_ 20 i a* zs 7713008-6 37 NMR (CDC13)T : 5,90, t, J=6Hz, C§2OCOCH3 6,17-6,60, m, C-4 metin 6,80, da, J=14,sHz och snz, c-3 profone cis till C-4 metin 7,33, dd, J=14,SHz och 3Hz, C-3 proton trans till C-4 metin _7,ss-8,50, m,_c§2cH2ococH3 7,97, S, ococgß 9 9,03, S, sic(cg3)3 9,75, S, si(cH3)z Exempel 10. 1-(t-butyldimetylsilyl)-4-(2-hydroxietyl)-Z-azetidinon 0 occﬂ , H '“*_T/\\V/ 3 Na0Me '_ ___N _ Meoﬂ ,___N,S./dïß ' O” få* ° 11% CBS GHz ' - 1-(t-butyldímetylsilyl)-4-(2-acetoxietyl)*Z-azetidinon (1,94 g, 7,15 mmol) löses i vattenfri metanol (20 ml), kyles till 00 och en lösning av Na0Me (0,36 mmol) i MeOH (0,5 ml) sättes till blandningen, som om- röres vid 00 i Z h. HOAC(0,1 ml) tillsättes, blandningen índunstas i vakuum:och återstoden upptages i CHZCIZ, tvättas med vatten , 5 % NaHC03, torkas och índunstas till en blekgul olja. Denna kromatografe- ras med sílikagel med EtOAc som elueringsmedel, varvid 1-(t-buty1di- metylsilyl)-4-(2-hydroxietyl)-2-azetidinon erhålles i en mängd av 0,743 g (45 %). ' IRn: 2,85 (OH]; 5,75, bred (p-laktam) NMR.8= 0,23, s, (cg3si); 0,96, s {(cg5c-siﬂ; 2,0, m, (C-cgz-cH2oH); U 3,0, m, (C-33 + Og), 3,64, t + m, (C~4H + -Cﬁz-OH) Ms = M* - sv cr B01 = 172. 5 - _ Exempel 11. 1-(t-butyldimetylsilyl)-4-(Z-oxoetyl)-2-azetidinon érvoﬂ _(\CHO CrOz 2 Pyr W~N\ 0112012 4-N\ . s s 0 /f \. 0 /f §fk_ Vattenfri Cr03 (1,94 g, 19,38 mmol) sättes till en lösning av vatten- fri pyrídin (3,07 g, 38,76 mmol) i vattenfri CH2Cl2 (50 ml). Den re- sulterande blandningen omröres vid rumstemperatur i 15 min. En lös- ua.. .. r.. .. . 10 15 20 171zoos-5 38 ning av 1-(t-buty1dimetylsi1yl)-4-(2-hydroxietyl)-2-azetidínon (U,74 g, 3,23 mmol) i vattenfri CH2C12 (5 ml] tillsättes på en gång. Efter _omröring i 5 min separeras CHZCIZ-lösningen från en mörk, gummiartad fällning, som tvättas med mera CH2Cl2. De sammanslagna CH2Cl2-lösning- arna indunstas i vakuum. Återstoden upptages i eter, filtreras och tvättas med 5 % NaHCO3, 5 % HCl, 5 % NaHC03 och saltlösning och tor- kas-sedan och indu stas, varvid aldehyden erhålles (0,543 g, 74 %).

IR n : 5,75 5-laktam och aldehyd .p I NMR8= 0,23 smgésn; 0,99 s [cc_í¿3)3 c-sﬂ; _s,oam, ccgz-cno och c-31Ln; _ 4,0 m, (C-4H); 9,76 t(Cﬁ0). _ _ - Exempel 12. 1-(t-butyldimetylsilyll-4-(2-hydroxipropyl)-2-azetidinon o on a CH á"_N\si/ s 4 N\si/ 1-(t-butyldimetylsilyl)-4-(Z-oxoetyl)-2-azetidinon (2,27g, 0,01 mol) löses i 50 ml eter och kyles till -200 under NZÄ En lösning avCH§@Br i eter (0,011 mol CH3MgBr) tillsättes droppvis under förloppet av šah vid -200 och reaktionsblandningen omröres i ytterligare i h vid -200, varvid temperaturen får stiga till 259. Reaktionsblandningen behandlas med en mättad lösning av MgS04 (2 ml) och omröres í 15 min. Mg-salter- na avfiltreras och tvättas med eter. De sammanslagna filtraten och tvättvätskorna torkas och indunstas. Kromatografi av återstoden med silikagel ger 1-(t-butyldimetylsilyl)-4-(2-hydroxipropyl)-2-azetidi- non. 1 Exempel 13. 1-(t-butyldimetylsilyl)-4-(2-acetoxípropyl)-2-azetidinon a I \<::)H3 I i a a --| \ 04 “K 1./ //_"N\ .f ><$1\ l a i ° ><“°f*\ 1-(t-butyldimetylsilyl)-4-(2-hydroxípropyl)-2-azetídínon (2,46 g) lö- ses i 20 ml CHZCIZ, kyles till 0° och behandlas med 0,90 g pyridin och 0,080 g acetylklorid (tillsatt droppvis). Reaktionblandningen om- röres vid 00 i 15 min, får uppvärmas till rumstemperatur under de föl- jande 15 min och upparbetas genom utspädning med CHZCIZ och tvättning med vatten, torkning och indunstníng. Den återstod, som erhålles vid kromatografí med silikagel, ger 1~(t-butyldimetylsilyl)-4-(2-acetoxi- propy1)~2-azetidínon. . -am 10 15 20 59 7713008~6 Exempel 14. 4-(2-acetoxipropyl)-2-azetidinon \%ÛÅC I CH, ___NH “ 1* II\ -// 47 g” %er\ _ o 1-(t-butyldimetylsilyl)-4-(2-acetoxipropyl)-2-azetidinon (2,4 g) löses i en lösning av HC1 i Me0H (O,5N, 10 ml) och lämnas att stå 2,5 h vid rumstemperatur. Lösningsmedlet avdunstas vid nedsatt tryck och åter- stoden kromatograferas med silíkagel, varvid 4-(2-acetoxípropyl-2- azetiåinon erhålles.

Exempel 15. Framställníng av 4-(Z-acetoxí-2-p-metoxifenyl)-etyl-Z- azetidinon O og-CH x \< -3 Q ones --NH o” Behandling av l-(t-butyldimetylsilyl)-4-(2-oxoetyl)-Z-azetidinon (0,01 mol) med p-metoxifenyl-magnesiumbromíd (1,1 ekv) i eter vid OO ger 2-azetídinon med p-metoxifenyl-magnesiumbromid ger 1-(t-buty1di- metylsílyl)-4-(2-hydroxietyl-2-p-metoxifenyl)-2-azetidinon, som ace- tyleras enligt exempel 3, steg C,, varvid 4-(2-acetoxí-2-p-metoxife- nyl)-2-azetidinon erhålles.

Exempel 16. Framställning av 4-(2-acetoxi-5-(1'-tetrahydropyranyloxi)- pentzl-Z-azetidinon _ o ä -w/YO -CHS “ H Cn2-cH2-cH¿o- .~' ,,,_-N 0 0 Behandling (enligt exempel 15) av 1-(t-butyldimetylsilyl)-4-(2-oxo- etyl)-2-azetidinon med Grignardreagens av 1-brom-3-(Z-tetrahydropyra- nyloxi)-propan och följande acyleríng av produkten ger 4-(2-acetoxí- 5-(2'-tetrahydropyranyloxi)-pentyl-2-azetídinon.

Exempel 17. Framställning av 8-oxo-2,2>dimety1-3-oxa-1-azabicyk1o- [4.z.o]0ktán H '_(\/° ___-x. J /\] o ____N O ___NH / >< ål 10 15 20 "zs 30 7713008~6 4% En lösning av 4-(2'-hydroxíetyl)-2-azetídínon (1,87 2, 0,016 emol) och 2,2-dímetoxipropan (1,69 g, 0,016 mol) i 25 ml vattenfri metylenklorid behandlas med bortrifluorídeterat (0,201 ml, 0,002 mel) vid rumstemperatur. Den resulterande lösningen omröres i 10 mín. Lös- níngsmedlet avlägsnas vid nedsatt tryck, varvid en olja erhålles (2,5 g).

Kromatógrafi av den råa produkten med sílikagel och 2:1 ety1ace~ tat/bensen som elueríngsmedel ger 8-oxo-2,2-dímetyl-3-oxa-1-azabícyk- 1o[4;Z.0]oktan (1,59 g) i form av en kristallín, fast substans. Om- krístallísation ur eter/hexan ger en produkt med smältpunkten 60-61°.

IR (CHCl3)u : NMR (CDCl3)T: 5,73 (p-laktaml ¿ 6,02-6,28, m, ZH, C-4 metylen 6,zz-6,sz, m, 1H, cl-s menn 6,90, dd, 1H, J = 14 Hz, J = 4,5 Hz 7,7 6,7 C-7 proton cis till C-6H _ 7,47, dd, 1H, J7 7 = 14 Hz, J6 7 = 2Hz, ' J C-7 proton trans,till C-6H l 7,.s2-s,6s, m, 2H, c-rs metylen 8,23, s, :H c-z :i 6 s,s1, s, :få me Y grupper Exempel 18. 8-oxo-2,2-dímetyl-75-(1'-hydroxletyl)-3-oxa#1-azabicyk1o- [4.z.o]01 IR (cnzclz) u NMR (cnclš) 'f H 0 1-1 “e-m _ Oß-Nxo i 5,72 (p-laktam) , : 5,53-6,43, m, 4H, C-4 metylen + C-6 metin + C-9 metín 6,90, ddlpåhred s, zu, _17 9 = 9 Hz, Jó., = 5,5 Hz, ' ' _ ' 9 ' - ' . a _ C-7 metín + Og ' '_6 ~ 7,70-8,83, m, ZH, C-5 metylen 8,27” s” 3H}C-2 metyl 8,60, s, sn 8,78, d, SH, J9 10 = 6,5 Hz, C-10 metyl Exempel 19. Framställníng av cis-3-(1'-hydroxietyl)-4-(Z'~hydroxíetvl)- Z-azetidínon a ,H ' H H H0>/\Ä HO>_§I____š/\/OH 07 >X< á7_~_NH h-. ... man; -.-::._ 18 M 7713ÛÛ8'6 Om man följer förfarandet för framställning av trans-3-bensyl-4-(2'- hvdrøxietyl)-2-azetidínon av 8-oxo-2,2-dimetyl-7a-bensyl-3-oxa-1-aza- bicyklo[4.2.0]oktan och använder 8-oxo-2,2-dimctyl-76-(1'-hydroxietyD- 3-oxa-1-azabicyk1o[4.2.0]oktan, erhåller man cis-3-(1'-hydroxietyl) - 4-(2'-hydroxietyl)-2-azetidinon¿ Exempel 20. Framställning av 8-oxe-Zemetoxi-3-oxa-1-aZabicyklof4.2Jﬂ- os \ï/ Qkïâﬁ // Å OMe 4--N O Om man följer förfarandet för framställning av 8-0xo-2,Z~dimety1-3- oxa-1-azabicyklo[4.2.0]oktan av 4-(2'-hydroxietyl)-2-azetidinon och använder trímetylortoformiat i stället för 2,2-dimetoxipropan, erhål- ler man Sjoxo-2-metoxi-3-pxa-1-azabicyklø[4.2.01oktan.

IR (cHc131p.: 5,69 (5-laktaml NMR (CDC13)T1 4,30, S, 1H, C-2 metína 5,67-6,43, m, SH, C-4 metylen + C-6 metin 6,62, s, BH, 0C§3 \6,75, dd, 1H, J7,7 = 16 Hz, J6,7 C-7 metylen proton cis till C-6H 7,33, dd, 1H, J7 7 = 16 Hz, J6 7 = 2 Hz C-7 metylenproton trans till C:6H 7,70-8,65, m, ZH, C-5 metylen Exempel 21. Framställning av 8-oxo-2-metoxi-70: och-ß-bensoyl-3-oxa- 1-azabieyk10[4.z.o]0ktan ncóïíßø? 1 i 049-ff 6%*-tN\T)Û _ båï-__N\ï/D OMe OMG ' OMe 5 Hz 'Till en lösning av 1,1 ekvivalent nyberedd litiumdiisopropylamid i 4 ml vattenfri tetrahydrofuran i kväveatmosfär vid -780 sättes en lösning av 8-oxo-2-metoxi-3-oxa-1-azabicyk1o[4.2.0]ektan (56 mg, 0,357 mmol) i 1 ml vattenfri tetrahydrofuran, som kylts till -780.

Efter 2 min behandlas det resulterande litiumenolatet med metylbenso- at (49 mg, 0,357 mmol) och lösningen får uppvärmas till 00 under för- loppet av 15 min. lösningen hälles sedan i vatten och vattenfasen 10 15 25 i"771soos-6 _42 mättes med natriumklorid och extraheras med metylenklorid. De kombi- nerade metylenkloridlösningarnakorkas över magnesiumsulfat, filtreras och filtratet indunstas vid nedsatt tryck, varvid 94 g rå produkt er- hålles. Rening genom preparativ tjockskiktskromatografi och eluering med eter ger 8-oxo-2-metoxi-70- och-B-bensoyl-3-oxa-1~azabicyklo- í4.2.0]oktan i form av en blandning. ' IR (cncisnl = s,61I,('g-1a1 NMR (CDCl3)T: 1,73-2,05, m, ZH, Arg 2,33-2,63, m, SH, Arg 4,28, s, 1H, C-2 metin _ _ 5,37 och 5,40, två överlappande d 1H, J6 7q= 4Hz,J6 79 = 2Hz, C-Ya och 9-metin, s,41-s:71, m, Jnfc-s mean e 6,00-6,37, m, ZH, C-4 metylen 6,67, s, SH, 0C§3 7,80-8,13, m, ZH, C-5 metylen Exempel 22. Pramställning av cis- och trans-1-formyl¥3-bensoyl-4- (2'-hydroxietyl)-2-azetidinon O. c w *kl-KW ___.. o! ““~~(\“°“ ...N o , ' Y M f~\w GE sEn lösning av 8~oxo-2-metoxi-7a- och p-bensoyl-3-oxa-1-azabícyklo- [4.2.Û]oktan i vattenhaltig p-dioxan, som innehåller 0,1M ekvivalent av koncentrerad svavelsyra omröres vid rumstemperatur i 80 min. Lös- ningen neutralíseras med 5 %-ig natriumbikarbonatlösning och extrahe- ras med metylenklorid, De sammanslagna organiska lösningarna torkas ~ över magnesíumsulfat, filtreras och filtratet indunstas vid nedsatt tryck, varvid cis- och trans-1-formyl-3-bensoyl-4-(2'-hydroxietyl)- i2-azetídín erhålles.

Exempel 23. Framställning av cis- och trans-3-bensoyl-4-(2'-hydroxí- etxl)-2-azetidínon o I _ , c HS/l LH1.___'/\/°H c6H5/ï__(\/°H __NH e N Ü \cno o” 4, g 171zooa-6 En lösning av cis- och trans~1-formyl~3-bensoyl-4-(2'~hydroxíetyl)- 2-azetidinon i p-dioxan behandlas vid rumstemperatur (25°) med en vattenlösning av 1 ekvivalent natriumbikarbonat. Den resulterande lös- ningen omröres i 2 h. Den surgöres sedan genom tillsats av 1M fosfat: buffert pH 3. Produkten extraheras med etylacetat och tvättas med saltlösning. Etylacetatlösningen torkas sedan över magnesiumsulfat och filtreras. Indunstning av filtratet vid nedsatt tryck ger en bland ning av cis- och trans-3fbensoy1~4-(2'-hydroxietyl)-2-azetidínon.

Exemoel 24. Framställning av 8-oxo~2,2-dimetyl-7a- och-e-hydroxiiso- propyl-3-oxa-1«azabicyk1o[4.2.0]oktan "I L -- + m s o4"_>< o* >< . of” > Lítiumenolatet av 8-oxo-2,2-dimetyl-3-oxa-1-azabicyk1o[4.2.Ö]oktan (40 mg, 0,258 mmol) framställes på sätt som anges för beredning av 8-oxo-2,2-dimetyl-7a4ísopropyl-3-oxa-1-azabicyk1o[4.2.0]oktan. Enola- tet behandlas vid -78° med ett överskott av aceton. Efter 5 min vid' -78° stoppas reaktionen genom att reaktionsblandningen hälles i vat- ten. Vattenfasen mättas med natriumkloríd och extraheras med metylen- klorid. De sammanslagna metylenkloridlösníngarna torkas över magnesi- umsulfat, filtreras och filtratet indunstas vid nedsatt tryck, varvid 48 g rå produkt erhålles. Rening genom preparativ tjockskíktskromato- grafi med silikagel och eluering med 10 % metanol/kloroform ger 8-oxo- 2,2-dimetyl-7&- och-p-hydroxiisopropyl-3-oxa-1~azabicyklo[4.Z.01oktan (23 mg resp. 3 mg). 7G-diastereomer: IR (CHC13)p 5,75 (e-laktam) NMR (CDC13)T 6,0-6,23, m, ZH, C-4 metylen 6,27-6,60, m, 1H, C-6 metin 7,13, d, TH, J6,7=1,9 Hz, C-7 metin 7,97-8,60, m, ZH, C-5 metylen 8,03, s, 1H, Oﬁ 8,22, s, 3H 8,53, s, SH 8,60, s, 3H 8,68, s, SH .--'12 n n ___-_' V } C-2 metylgrupper A “k (Cgs) ZCHOH 7713068-6 44 7e-díastereomerz IR (CHC13)p.5,74 (Q-laktam) NMR (CDCl3)T'6,06-6,44, m, C-4 metylen + C-6 metín 6,79, d, J6,7=5 Hz, C-7 metín 8,0-8,6, m, C-5 metylen 8,24, s 8,52, s 8,60, s 8,71, s Exempel 251 Framställning av trans-3-hydroxíísopropyl*4-(2'-hydroxi- et 1)-Z-azetidínon e' I I } C-2 me tylgrupper :r (cgš) zcnon .OH p //gg - e ...NH foáíx l - of Om man följer förfarandet för frametällníng av trans-3-bensyl-4-(2'- hydróxíetyl)-2-azetidinon av 8-oxo-2,2-dimetyl-7&-bensyl-3-oxa-1-aza- bicyklo[4.2.0]oktan och användning av 8-oxo-2,2-dimetyl-7a-hydroxí- isopropyl-3-oxa-1~azabicyklo[4.2.0]óktan, erhåller man trans-3-hydroxi- isopropyl-4-(2'-hydroxietyl)-2-azetídínon. I Exempel 25a. Framställníng av cís-3-hydroxiisopropyl-4-(2'-hydrcxietyl)- 2-azetídinon ' QH H H _ ' OH H H ae/jq ___NH of >< Om man följer förfarandet för framställning av trans-3-bensy1-4-(2- ¿ hydroxíetyl)-2~azetidínon av 8-oxp-2,2~dimetyl-7q-bensyl-3 oxa-1-aza- bícyklo[4.2.0]oktan och användning av 8-oxo-2,2Ädímety1-7p-hydroxiíso- propyl-3-oxa-1-azabícyklo[4.2.01pktan, erhåller man cís-3-hydroxiiso- propyl-4-(2'-hydroxietyl)-2-azetidínon.

Exempel 26. Framställníng av 8-oxo-7-acetoximetylen-2,2-dimetyl-3- oxa-1-azabícyklo{4.2.0]oktan O H- , A CH C0CHQ> _-f1___._3 -ñ/Ä __;N. fO ___N of>< .MÅ .an-.suf .enn .»._-»~...,.-.f«u~» . . man... __; .-.MJ ..._ . _.. n i 'manus-s Till en lösning av 2,0 ekvivalenter nyberedd litíumdiisopropyl- amid i 5 ml vattenfri tetrahydrofuran i kväveatmosfär vid -78° sättas en lösning av 8-oxo-2,2-dimetyl-5-oxa-1-azabícyklo[4.Z.0]oktan (98 mg, 0,629 mmol) i Z ml vattenfri tetrahydrofuran, som kylts till -780. Ef- ter 2 min tillsättes ett överskott av vattenfri N,N-dímetylformamid (460 mg, 6,29 mmol) och omedelbart därefter destillerad och avgasad acetylklorid (148 mg, 1,89 mmol), som kylts till -780. Efter omröring vid -78° i 5 min hälles reaktíonsblandningen i 0,2M fosfatbuffert pH 7. Produkten extraheras med metvlenklorid. De sammanslagna metylenklo- ridlösningarna torkas över magnesiumsulfat, filtreras och filtratet indunstas vid nedsatt tryck, varvid 64 mg färglös olja erhålles. Re- ning genom preparativ tjockskiktskromatografi med silikagel och elu- ering två gånger med eter ger 8-oxo-7-acetoxímetylen-2,2-dimety1-3- oxa-1-azabicyklo[4.2.0}oktan (25 mg).

IR (CHC13)n : 5,65 (p-laktam), 5,75 (ester), 5,89 (C = C) NMR (CDCl3)T: 2,42, d, 1H, J6,9 = 1 Hz, C-9 vinyl - 5,87, dd ytterligare spjälkad av C-9 proton, 1H, J5 6 = 10 Hz och 6 Hz, J6 9 = 1 Hz, C-6 metin 6,07-6:30, m, ZH, C~4 metylen, 7,82, 5, SH, OCOCH3 8,20, s, SH 8,53, s, SH 7,77-s,67, m, zn, c'-s metylen Exempel 27. Pramställning av 8-oxo-7-(1'-acetoxíetylíden)-2,2-díme- tyl-3-oxa-1-azabicyk1o[4.2.0]oktan I }C-2 metylgrupper ' o I C l __m cnzco --m (ff-Ng (fy Om man följer förfarandet för framställning av 8-oxo-7-acetoximetylen- 2,2-dimetyl-3-oxa-1-azabícyklo[4.2.0]oktan av 8-oxo-2,Z-dimetyl-3- oxa-1-azabicyklo[4.2.0]oktan och använder N,N,-dimetylacetamid i stäl- let för N,N-dímetylformamid, erhåller man 8-oxo-7-(1'-acetoxietyliden)- 2,2-dimetyl-3-oxa-1-azabicyklo[4.2.0]oktan.

IR (CHCl3)n : 5,67 (g-laktam), 5,72 (ester), 5,90 (C = C) NMR (CDC13)T: 5,53-6,00, m, 1H, C-6 metin 6,02, m, ZH, C-4 metylen 7,53-8,73, m, ZH, C-5 metylen 7,80, s, sn} cn coo\ 8,22, s, sn _3 = 1,83, s, sn ens/C 8,57, s, sn }C-2 metylgrupper . .-..».mf..-.- d1v1zooaé6 46 Exempel 28. Framställníng av'8-oxo-2,2,7e-trímetyl-3-oxa-1-azabicyk~ lo[4.2.0]oktan 7 ' ' H H o _ , cnsëocaèA ' cnsaLi/w l ---- | ,/.__N o - . á-N o ° X 0 >< En lösning av 8-oxyiï-acetoximetylen-2,2-dímetyl-3-oxa-1-azabícyk1o- [4;2.0]oktan (38 mg, 0,169 mmol) i 5 ml etylacetat, som innehåller 4 mg platinaoxíd hydrogeneras vid rumstemperatur och ett vätgastryck av 2,8 kp/cmz under 35 min. Reaktionsblandningen filtreras genom en bädd av Supercel, och tvättas med ytterligare etylacetat. Indunstníng av fíltratet vid nedsatt tryck ger.31 mg rå prodnkt. Reníng genom prepa- rativ tjockskiktskromatografi och elueríng med 2:1 etylacetat/ bensen ger 8-oxo-2,Z,7ß-trimetyl-3-oxa-1fazabicyklo[4.2.0]oktan (13 mg).

IR (CHCl3)ﬁ : 5,74 (ß-laktam) ' NMR (CDCl3)T: 6,04-6,20, m, C-4 metylen 6,28 sextett partiellt täckt av ovan angivna m, J = 10 Hz och 5,2 Hz; C-6 metin 6,71, m, J = 7,6 Hz och 5,2 Hz, C-7 metin 7,92-8,84, m, C-5 metylen s,z6,'s 8,60, s _ 8,80, d, J = 7,5 Hz - . _ Exempel 29. Framställníng av cís-3-metyl-4-(2'~hydroxíetyl]-2-azeti- jí C-2 metylgrupper dinon > É ? ' r q ï OH CH en~ - CH I- 3 -_-___a. 3 H /--N O _ __" , 50/ z X - .,- o? .

Om man följer förfarandet för framställning av trans-3-bensyl-4-(2- hydroxíetyl)-2-azetídínon av 8-oxo-2,2-dimetyl-7@-bensyl-3-oxa-1-aza- bícyk1o[4.2.0]oktan och använder 8-oxo~2,2-dímety1-7§-metyl-3-oxa-1- azabicyklo[4.2.0]oktan, erhåller man cis-3-metyl-4-(2'-hydroxietyl)- 2-azetídínon.

Exempel 30. Framställníng av 8-oxo-2,2-dímetyl-76-etyl-3-oxa-1-azabi- cXk1o[4.2.0]oktan 0 ÉHS z f: 1:1, cmsëow ~--f\| o _ , o // l >< ...hiv .n..'_.,.....-.r.-.-..>.~....~.. _l,..-.\._.-<._....,_.. ..........=........- -..anv r _.. ..,.....,...._.. ....._,_.__ s 10 à 15 zo zs 47 7713ÛÛ8'6 En lösning av 8-oxo-7-(1'-acetoxietyliden)~2,2-dimetyl-3-oxa- 1-azabicyk1o[4.2.0]oktan (11 mg, 0,046 mmol) i 2 ml etylacetat och 0,2 ml metanol, som innehåller 10 mg platinaoxid, hydrogenerus vid rumstemperatur och 2,8 kp/cmz i 60 min. Reaktionsblandningen filtre- ras genom en bädd av Supercel och tvättas med ytterligare etylacetat.

Indunstning av fíltratet vid nedsatt tryck ger 8 mg kristallin pro- dukt. Rening genom preparativ tjockskiktskromatografi under eluering två gånger med eter ger 8-oxo-2,2~dimetyl475-etyl-3-oxa-1-azabicyk~ lo[4.2.0]oktan (6 mg).

IR (CHC13)p : 5,74 (B-laktam) NMR (CDCl3)T: 6,06-6,22, m, C-4 metylen 6,26, sextett partiellt under ovan angivna m; J=10,5 Hz, 10,5 Hz och 5,5 Hz; C-6 metin 6,90, m; J=s,5 Hz, 7 Hz, 5,5 Hz c-7 metin 7,94-8,89, m, C-5 metylen + C-9 metylen 8,26, s ' 8,59, s 9,02, t, J=7 Hz, C§3CH2 Exempel 31. Framställning av cis-3-etyl-4-(2'-hydroxímetyl)-2-azeti- }C-2 metylgrupper dinon H H H H i i I 1 H /M-I /-'-(\/O 6/--N 69--NH Om man följer förfarandet för framställning av trans-3-bensy1-4-(2- hydroxíetyl)-2-azetidinon av 8-oxo-2,2-dimetyl-7Q-bensy1-3-oxa-1-aza- bicyklo[4.2.0]oktan och använder 8-oxo-2,2-dímetyl-73~etyl-3-oxa-l- azabícyklo[4.Z.0]oktan, erhåller man cis-3-etyl-4-(2'-hydroxietyl)- 2-azetidínon. 7 _ g Exempel 32. Framställning av 1-(t-butyldimetylsílyl)-3-acetyl-4-(2'- hydroxietyl)-Z-azetídinon Ac ,_ .

Ne '»-. o f /s1\-|- g 0%. \. 10 15 20 25 30 1713908-6 48 Till en lösning av 1,1 ekvivalenter nyberedd litiumdíisoprcpyl- amid i 3 ml vattenfri tetrahydrofuran i kväveatmosfär vid -78° sättcs en lösning av 1-(t-butyldimetylsilyl)-4-(2'-acetoxietyl)-2-azetídinon (61 mg, 0,225 mmol) i 1 ml vattenfri tetrahydrofuran, som kylts till -780. Efter 12 min hälles reaktionsblandningen i 5 ml vatten. Lösning- en mättas med natriumklorid och extraheras med metylenklorid. De sam- manslagna metylenklorídlösningarna tvättas med saltlösning, torkas över magnesiumsulfat och filtreras. Indunstning av filtratet vid ned- satt tryck ger 50 mg rå produkt. Rening genom preparativ tjockskíkts- kromatografí med silikagel under eluering med etylacetat ger 1-(t-bu- g tyldimetylsilyl)-3-acetyl-4-(2'-hydroxietyl)-2-azetidinon (19 mg). 5,73 (p-iakcam), 5,83 (kewny s,ss-6,s7, m, 4H, c-z marin + c-4 'mean +t cazcgzon 7,55~8,85,_ m, SH, CHZCEZOH 7,68, s, sn, cgsco 9,05, s, 9H,_sic(c_1g3)3 ' en, sitcns), Exempel 33. Framställníng av 8-oxo-2,2-dimetyl-Wu-(1'-p-nitrobensyl- karbonyldíoxíetyl)-3-oxa-1-azabicyklo[4.2.0]oktan 0 || (?ä H Qäﬂﬂí-<::>“NÛ2 . i ^ V I f/I' H' Hï- Hm' O . _ä___N ___N 0 o_>< >( En lösning av 8-oxo-2,2-dimetyl-7a-(1'-hydroxietyl)-3-oxa-1-azabicyk- 1o[4.2.0]oktan (60 mg, 0,302 mmol) i 0,6 ml eter behandlas under vat- -tenfria betingelser vid 0° med pülverformig kalíumhydroxid (19 mg, 0,332 mmol). Efter 15 min sättes p-nítrobensylklorformiat (65 mg, 0,302 mmol) till reaktionsblandningen. Omröríng fortsättes vid rums- temperatur í ytterligare 15 h. Blandningen uppdelas mellan 1M fosfat- buffert pH 7 och mera eter: Eterfasen tvättas med vatten och saltlös- ning, torkas över magnesiumsulfat och filtreras. Indunstning av filt- iratet vid nedsatt tryck ger 67 mg av en färglös olja. Rening genom preparativ tjockskíktskromatografi med silíkagel under eluering med 1:9 etylacetat/bensen ger 8-oxo-2,2-dimetyl-7&-(1'-p-nítrobensylkarbo- nyldioxietvl)-3-oxa-1-azabicyklo[4.2.0]oktan (40 mg) i form av en blandning av diastereomerer.

IR fascism, = NMR (cncisyc: a 0% ._\.-_..~..~..._~. 10 15 20 25 30 IR (cH2c12)p= NMR (cDc13)¶'= M 7?13008~6 5,68 (P-laktam och karbonat), 6,19 och 6,54 (nitro) 1,67, d, zu, Arg 2,37, d, ZH, Arﬂ 4,67, s, ZH, ArC§2 4,67-5,22, m, cH3cH 5,98-6,25, m, ZH, C-4,mety1en 6,2 -6,62, m, 1H, c-6 metin 6,7ë-7,12, m, 1H, C-7 metín 7,95-s,s3, m, zH, C-5 metylen 8,22, s, SH, C-2 metyl s,so-s,ss, m, sn, c-2 meryl + cgscﬂ Exempel 34. Framställning av trans-3-(1'-p-nítrobensylkarbonyldioxi- ety1)-4-(2'-hydroxietyl)-2-azetidinon *WW . ,/f~“fN o/' 3 ;> ä* H O, -1” R R= -COCHZ-<:::> Om man förfar enligt det förfarande som beskríves för framställning av trans-3-bensyl-4-(2'-hydroxíetyl)-2-azetidínon-av 8- oxo-2,2-dimety1-7a-bensyl-3-oxa-1-azabicyklof4.Z.0]oktan och använder 8-oxo-2,2-dimetyl-7a-(1'-p-nitrobensylkarbonyldíoxíetyl)-3-oxa-1-aza- 6icyk1q[4.2.0]oktan, erhåller man trans-3-(1'-p-nítrobensy1karbonyl- dioxíetyl)-4-(2'-hydroxietyl)-2-azetidindn.

IR (cH2c12)u ; I NMR (CDCl3)T : 5,67 (ß-laktam), 5,72 ansats, 6,20 och 6,57 (nítro) 1,73, d, ZH, J=8,5 Hz, Arg 2,43, d, ZH, J=8,S Hz, Arg 3 3,63, bred s, 1 H¿ NE 4,37-5,13, m, 1H, cnscg ' 4,72, s, ZH, AICÉZ 6,07-6,53, m, 1H, C-4 metín 6,23, t, zu, J=s,s Hz, cgzoﬂ 6,73-6,93, m, 1H, C-3 metín - 7,63-8,97, m, SH, cgzcﬂzog ' s,s3, d, J=6,s Hz, cgscn 10 15 7713-968-6 50 Exempel 35. Framställning av 84oxo-2,2-dimetyl-75-(1'fpenítrobensyl- karbonyldíoxietyl)-3-oxa-1-azabícyklo[4.Z.0]oktan n u e H -H H0>____~___í/\ : ¿¿f--N o X Q e R= -åocnz-Ömoz Om man följer förfarandet för framställning av 8-oxo- 2,2-dímetyl-70-(1'-p-nitrobensylkarbonyldíoxietyl)e3-oxa-1-azabícyk- lo[4.2.0]oktan av 8-oxo-2,2-dimetyl-7a-(1'-hydrcxíetyl)~3-oxa-1-aza- bicyklo[4.2.0]oktan och använder 8-oxo-2,2-dimetyl-7?-(1'-hydroxi- etyl)-3-oxa-1-azabicyklo[4.2.0]Oktan, erhåller man 8-oxo-2,2-dimety1= °\\l_ X: 7p-(1'-p-nítrobensylkarbonyldíoxietyl]-3-oxajl-azabicyklo[4.2.0]oktan.

Exempel 36. Framställning av cis-3-(1'-p-nitrobensylkarbonyldioxi- etyl)-4-(2'-hydroxietyl)-2-azetidínon OR H >-'-% K f” l “ d4“""N><:O / âçf-àﬂ É = -ä0CH2_<:::>_N02 Om man följer förfarandet för framställning av trans-3-bensyl-4-(2'- hydroxíetyl)-2-azetídinøn av 8-oxo-2,2-dimetyl-7G-bensyl-3-oxa-1-aza- bícyk1o[4.2.0]oktan och använder 8-oxo-2,2-dimetyl-7ß-(1'-p-nitroben- sylkarbonyldioxietyl)-3-cxa-1-azabícvk1o[4.2.0]oktan, erhåller man cis-3-(1'»p-nítrobensylkarbonyldioxíetyl)-4-(2'-hydroxietyl)-2-azetí- dinon. 10 15 20 7713008-6 51 Exempel 37. Natrium-1-karba-Z+metyl-2-penem-3-karboxylat Steg'A 1-(o-nitrobensyloxikarbonylmetyltrifenyl-fosforanyl)-4-(karboxyl- metyl)-2-azetídinon 1 g 1-(o-nitrobensyloxikarbonylmetyltrifenylfosforanyl)-4-(2¥hydroxi- etyl)-Z-azetidinon löses i 20 ml aceton och kyles till 00. Jones rea- gens (1 ml, 4N lösning) tillsättes droppvís i S min och den resulte- 'rande lösningen omröres vid 00 i 10 min. Isopropanol (0,1 ml) tillsät- tes. Blandningen omröres i ytterligare 2 min. Reaktionsblandningen ut- spädes med CHZCIZ och filtreras. Filtratet tvättas med mättad NaC1- lösning, torkas och indunstas, varvid 0,851 g rå syra erhålles, som användes i nästa steg utan ytterligare rening.

IR [cm'1); 3500 till 2300 -gg, 1735 bred (5-laktam, syra-karbonyl), 1620 (ester-karbonyl) - 1 Steg B 1-(o-nitrobensyloxikarbonylmetyltrifenylfosforanyl)-4-(k1orkarbonyl- metyl)-2-azetidinon _1/\¶/c1 coocﬂzšg N02- Från Steg A löses 1-(o-nitrobensyloxíkarbonylmetyltrifenylfosforanyl)- 4-(karboximetyl)-2-azetidinon (0,851 g) i 20 ml CHZCIZ och kyles till o° i kväveatmøsfär. oxnyikiorid (0,8 m1) tillsättes dmppvis i s min och därpå tillsättes 1 droppe DMF. Blandningen omröres vid Oo i 5 min och därpå vid 250 i 15 min. Lösningsmedlet och överskott på oxalylklo- rid avdunstas vid nedsatt tryck. Återstoden utgöres av den önskade syrakloriden, som användes i nästa steg utan rening. _..- . .i .n ... n w-w-.an -, . .-.....».~.\......_.........,. . 10 15 20 25 1713008-6 520 Steg_Q 1-(0-nitrobensyloxikarbonvltrifenylfosforanyl-metyl)-4-(fenyltiokar- bony1metyl)~Z-azetidinon' R SC6H5 / COOCHZQ / N02 7 0 Produkten från Steg B löses i 20 ml CHZCIZ och kyles till 0 i kväve- atmosfär. Tiofenol (0,4 g) tillsättes och därefter tillsättes 0,8 ml pyrídin droppvis. Reaktionsblandningen omröres vid 00 i S min, sedan vid 25° i 15 min och utspädes därpå med CH2Cl2 och tvättas med vatten, torkas och indunstas. Återstoden kromatograferas med silikagel med användning av 50 % EtOAc/C6H5 som elueríngsmedel, varvid 0,780 g av tioestern erhålles. t IR {cm_1); 1740 (5-laktam); 1700 (tioester); 1625 (ester). §:ss_2; . 0 c ' 1-(o-nitrobensyloxikarbonyltrifenylfosforanylmetyl)-4-(metylkarbonyl- metyl)-2-azedidinon . \iï/CH3 N ® 0 / _1@/P(C6H5) 3 LO Koppar(I)jodid (0,380 g) suspenderäs i 10 vattenfri eter i kväveat- mosfär i en torr kolv och kyles till 00. Metyllitium (3,0 ml, 1,3M) tillsättes droppvis_vid 00 i 5 min,'varvid en gul suspension erhålles. h Blandningen kyles sedan till -50°. 1-Co-nitrobensyloxikarbonyltrífenyl- fosforanylmetyl)-4-Cfenyltiokarbonylmetyl)-2-azetidinon (0,674 g) i 10 ml THF tillsättes droppvis i 5 min. Blandningen omröres vid -500 i 5 min och temperaturen får stiga till -200 i 20 min, varpå omröring sker vid -200 i 5 min. 5 ml mättad NH4Cl-lösning tillsättes och bland- ningen utspädes med CH2Cl2. Därefter omröres vid rumstemperatur i 5 min. Den organiska fasen avskiljes, torkas och indunstas. Återstoden kromatograferas med silikagel med användning av Et0Ac som eluerings- medel, varvid 0,162 g av produkten erhålles och 0,112 g återvunnen tioester. ' IR ccrﬁy; 1740 p-laktam; 1110 keron; 1620 ester NMR 2,16 S(§§3-glf 0 7713008-6 53 Steg E. oﬂütrobensvl-1-karba~Z-metyl-2-penem-3-karboxylat .'_ W 3 /--N coocH2~%::> / N02 1-(o-nitrobensyloxikarbonyl-trifenylfosforanylmetyl)-4-(metylkarbo- nylmetyl)-2-azetidinon (0,030 g) löses_i xylen (3 ml), 0,010 ml pyri- din tillsättes och blandningen upphettas i kväveatmosfär vid 1400 i 40 min. Xylenen avlägsnas vid nedsatt tryck och återstoden renas ge- nom preparativ tunnskiktskromatografi med silikagel och 50 % Et0Ac/ C6H6 som elueringsmedel, varvid o-nitrobensyl-1-karba-Z-metyl-2-penem- 3-karboxylat (0,003 g)erhålles.

IR (cm") 1715 cp-1aknam); 1720 eszer; 1ﬁso e=c (100 Hz) NMR8 z,1s s(cH3-3; z,s6 ggz-d=c, 219 g (trans c-sn, J5_6=z,s Hz, “ aJgem=16 Hz); 3,5q (cis C-6H, J5_6=5 Hz, Jgem=16 HzL4,2nMC-SED 5,72q (gëz-C6HzNO2); 7,3-8,2 m (aromatiskt H) uv Råå: (cnzclz), e=114so Steg_§¿ _ Natríum-1-kaïba-2-metyl-2-penem-3-karboxylat ___ CH I q 3 yt-ﬂ -COONQ Produkten från Steg E, o-nitrobensyl-1-karba-2-mety1-2~penem-3-karb- oxylat (0,010 g) löses i dioxan (2 ml) och vatten (2 ml), fosfatbuf- fert pH 7 (0,1 ml, 0,SM) tillsättes och blandningen deoxygeneras genom att N2 får bubbla genom blandningen) Blandningen fotolyseras i 1 h med användning av 350 nm ljus i ett pyrexkärl, som kylts med ett kallt finger. Fotolysblandningen extraheras med etylacetat. Vattenfa- sen frystorkas, varvid natríum-1-karba-2-metyl-2-penem-3-karboxylat erhålles.

O 265 H O UV Ämax C 2 ) Exempel 38 - 59. Natrium-1-karba-2-fenyl-2-penem-3-karboxylat Steg A 1~(o-nitrobensyloxikarbonyltrifenylfosforanyl~metyl-4-(feny1karbonyl~ metyl)-2~azetidínon v. q.v-...»-.-.. n. .___.-..__4__. ._ ..._- .. \......._.....\ ..\...._...... 7713008°6 54 C H 6 s o oá-Nﬁgßp (cöns) 3 coocH2= Noz Om man förfar enligt exempel 39, Steg D, men använder en ekvivalent mängd fenyllitíum (eller fenylmagnesiumbromid) i stället för metyl- lítium, erhålles 1?(0-nitrobensyloxíkarbonyltrifenylfosforanylmetyl)- 2-azetídinon. l I I l Steg B. o-nitrobensyl-1-karba-Z-fenyl-2-penem-3-karboxylat new l O/,--N --coo GHz N02 Produkten från Steg A; 1-(0~nítrobensyloxíkarbonyltrifenylfosforanyl- 'metyl)-4-(fenylkarbonylmetyl)-2~azetidínon (0,030 g), löses í xylen (3 ml) och upphettas i kväveatmosfär vid 1400 i 40 min. Xylenen av- lägsnas vid nedsatt tryck och återstoden renas genom preparativ tunn- skiktskromatografí med sílikagel, varvid o-nitro-bensyleï-karba-2- fenyl-Z-penem-3-karboxylat erhålles.

:R (cnﬂ) 1180 (p-mktanu; 1772 cesten; 1619 (c = e) _ NMR (zoo Mm) S; 1,z-s,z mcmn; 5,5 q (Ar-ggz-o _4,4 m (c-s m; 3,59 q (J=7,s, J=s, c-sm H), 3,3 m (c-IH) s,1¶q (J=7,s, J=1,5, c-ßp H) Uv Åcﬁzclz zes och 297. . max Steg C. _ .¶. _ e_ Natrínm~1-kafba-2-fenyl-2-penem-Sfkarboxylat t I | 6 4f-* CO0Na 0 Potolys av o-nitrobensyl-1Åkarba-2-fenyl-2-penem-3-karboxylat enligt exempel 39, steg F, ger natrium~1-karba-2-fenyl-2-penem-3-karboxylat.

Uvläazl: 295. 10 15 20 25 7713008-6 S5 Exempel 40- Natrium-1-karba-2-(p-metoxífenyl)-2-penem-3-karboxylat Steg A 1~(o-nitrobensyloxikarbonyl-trifenylfosforanyl-metyl)-4-p-metoxí- fenylkarboximetyl)-2-azetidinon \ß- -locn m se? 3 Y Oæ 533 coocnzp 02 En lösning av p-metoxibensylmagnesiumbromid (0,25M i 50 % Et20/THF, 0,8 m1) sattes under NZ och ky1es 11111 o°. Koppar-(Inmdia (o,o19 g) tillsättes och blandningen omröres vid 00 i i h. 1~(o-nitrobensyloxikarbonyltrífenylfosforanylmetyl)-4-(feny1tio- karbonylmetyl)-2-azetidinon (0,034 g) i 0,5 ml THF tillsättes dropp- vis. Blandningen omröres vid 00 i 40 min, En mättad lösning av NH4Cl i H20 tillsättes och blandningen omröres i 15 min. Den organiska fasen avskiljes. Vattenfasen extraheras två gånger med CH2C12. De samman- slagna organiska extrakten torkas, índunstas, varvid en återstod er- hålles, som separeras genom preparativ tunnskíktskromatografi, varvid 0,011 g prodhkt och 0,004 g återvunnet utgångsmaterial erhålles.

IR ccﬂclz) ef; ms cø-nrktamn; 1665 cketony; 1605 (mer) NMR8;6,sls,z mcArfn; 4,s-6,o mclxrggzn 3,9 swcns).

Steg B. o-nitrobensyl-1-karba-2-(p-metoxífenyl)-2-penem-3-karboxylat OFQ Z NO Produkten enligt steg C, 1-(o-nitrobenëyloxíkarbonyltrifenylfosfor- anylmetyl)-4-(p-metoxifenylkarbonylmetyl)-2-azetidinon (0,057 g) 1ö~ ses i 5 ml xylen, placeras i kväveatmosfär och upphettas vid 1400 i 3 h. Xylenen avlägsnas vid nedsatt tryck och återstoden renas genom preparatív tunnskiktskromatografi (S0 % Et0Ac/C6H6 silikagel G), var- vid 0,005 g produkt erhålles.

IR cm~1: 1770 (9-laktam);Ig720H(ester); 1605 (c=c) NMR (zoo and: 7,4-s,z m -E-H H H oN “H ~ 7,42 11 mås za ïš-Oﬁg H H 771znos-6 > 56 &7¶MmQ,%Mmw&m3ß2¶m§) 3,5 q (J=s, J=s c-emﬂy; 3,28 d(J=s, c-1H) 3,06 q(J=s, J=1,s c-eßn). stege. ¶_ Natrium-1-karba-2-(p-metoxífenyl)-2-penem-Sekarboxylat JWÉÛOCHB /__ COONa 0 Produkten enligt steg B, o-nitrobensyl-1-karbaf2-(p-metoxífenyl)-2- penem-3-karboxylat (10 mg), löses i 5 ml díoxan, 1 ml EtOH och 5 ml H20; NaHCO3 (2,2 mg)och 10 mg 10 %.Pd/C-katalysator tillsättes och blandningen reduceras under H2 vid 2,8 kp/cmz i 45 min. Katalysatorn avfiltreras och tvättvätskornadextraheras med 3x10 ml EtOAc och frys- torkas därefter, varvid natríum-1-karbaf2-(p-metoxibensyl)-2-penem- 3-karboxylat erhålles. ' Uv kmax 295 nm (310 nm NHZOH-sköíïjcumaximal differens). 7713008-6 . Framställníng av 1-karba-2-penem-6a-(1-aminoetyl)-3_ 57 Exempel 41 karboxxlsxra orp rs Ng - fﬂgf» ”ïw TLQ- å., í 2 o ~ N02 I Nac-ocn2_@ 3 AC /müwm Ari/Nm *à """_>' E å, N\ H o XX; o¿ * 4 3 /'\/ fy O NO NHÉ-QCHTÖ Û N02 NHë-ocxzz-ív OAc --> -lk F ø .- NO 3 2 COOCI-IQ e IV N02 G Ncozcﬁz 3 ---> 6 -I-L coânag 0 ' °2 šè 12. ...m1 - ...

J* 10 15 20 25 1v15coa-5 58 Steg A Framställning av 8-oxo-2,2-dimetyl-7Qr'och-ß-(1-metansu1fony1oxi- etyl)-3-oxa-1-azabicyklo[4.2,0]oktan OH . Ms //i\\-- Mscl, o°c I , f 0 Et N, CH cl /l__ 04 ¿x: 3 z 2 _d/_ N:X 8-oxo-2,2-dímety1-7d- och~ß-(1-hydroxietyl)-3-oxa-1fazabícyklo[4.2.d]- oktan (1,2050 g, 0,00606 mol) behandlas med en 1,1-ekvímolär mängd av metansulfonylklorid och tríetylamín vid 00-under omröring. Efter 30 min tvättas reaktionsblandníngen med kailt vatten, fosfatbuffert pH 7 och torkas över MgSO4 samt indunstas i vakuum. Återstodeﬂ kolonn- kromatograferas (silíkagel EtOAc)bensen 1:1), varvid 1,4001 g; 0,00505 mol (77 % utbyte) erhålles. * ' ' 7 (6) 1,55, 1,55 (två s> NMR/CDCl3 : CH3 1,45 (a, CHS-c/0 2,95, 2,96 mvå s,cH3so2) 3,0 im, C7-H) _ 5,3-4,00 (m, sn, CHZ-o 5 có-H) 5,00 (m, 1H, cg-H) 5,71 (ß-laktam] 7,36 & 8,44 (S02) Steg B _ Framställning av 8-oxo-2,2-dímetyl-7&- och-§r(2-azidoetyl)-3-oXa-1- azabicyklo[4.Z.0]oktan IR/ren (gm) QMS N» . _ a V s 3 , , l 4/^\\:::l;:::g _HMPA, N Nå //%\\_s,T/f\1 4 rumstemp¿, 23 h /__¿N 0 O O/ /><: 8-oxo-2,2-dimetyl-7m- och-p-(1-metansulfonyloxíetyl)-3-oxa~1-azabí- cyk1oI4.2.0]oktan (2,81 g, 0,0101 mol) suspenderas i 10 ml HPA och behandlas med NaN3 (0,78 g, 0,012 mol) vid rumstemperatur under omrö- ríng í 23 h. HMPA avlägsnas í vakuum vid 700. Återstoden löses i CHZCIZ, tvättas med H20, torkas över MgSO4 och índunstas i vakuum.

Kolonnkromatografí (silíkagel EtOAc/bensen 1:2) av återstoden ger 1,56 g, 0,0070 mol (70 % av produkten).

NMR/cnc13 (3): 1,56 (a, cH3);'1,57,_1,1o (två s,><ê§5); 2,67-5,05 m C -H); 3,33-4,00 (m, CH O & C6-H) :R/ren (mm) = 4I747(-Nå), 5,75 cp-1akram? 59 7713008-6 Steg C.

Framställning av trans-3~(1-azidoetyl)-4-(2'-acetoxietyl)-2-azetidinon /,¶3 1)HOA /H O NS \\ C 2 -t j 6o°,z,sh \/°^° de--0;X<0 2) cH3coc1 04,-N\H 8-oxo-2,2-dimety1-7a- och-B-(1-azidoetyl)-3-oxa-1-azabicyk1o[4.2.0]- oktan (1,31 g; 0,00S86 mol) löses i,80 ml HOAC/H20 (4:1) och upphet- tas till 650 i 2,5 h. HOAc och H20 avlägsnas i vakuum. Bensen sättes till återstoden och avdunstas för avlägsnande av spår av vatten. Åter- stoden löses sedan i 5,0 ml CHZCIZ, kyles till 00 och behandlas med 1,1 mol av vardera pyridin och acetylklorid. Isbadet avlägsnas 20 min efter blandningen och omröring fortsätter i ytterligare 20 min. Efter indunstning i vakuum kromatograferas återstoden (silikagel, EtOAc/ bensen 1:1), varvid 0,800 g; 0,00354 mol (60 % utbyte) erhålles av produkten.

NMR/cncis (8)= 1,37, 1,48 (två a-par, CH3-) 2,03 (S, CHSCOJ 0 1,60~2,33 (m, CH20) 2,50-3,17 (m, C3-H) 3,40-4,00 (m, C4-H & >-H) 4,13 (t, CH2-0-) 6,67 (bred, NH) IR/ren (pm) 5,05 (NH) 4,74 (NS) 5,62-5,81 (C=O) 8,19 (CAC) Steg D. . - I 5 ; Framställning av trans-3-(1-aminoetyl)-4-(2'-acetoxietyl)-2-azetidinon //ïš___í/\\/OAC 1 _ /,ïïí_*/,»\V,OAc H2, 10 % Pa/c I \ p-N N of' X; / \H Trans-3-(1-azidoetyl)-4-(2'-acetoxietvl)-2-azetidinon (0,824 g; 0,00364 mol), löses i EtOAc och hydrogeneras med 0,824 g, 10 % Pd/C vid ett vätgastryck av 2,8 kp/cmz i 1 h. IR visar upplösning av N3- absorption. Katalysatorn avfiltreras och lösningen índunstas i vakuum, varvid 0,658 g (0,00328 mol, 90 % utbyte) av produkten erhålles. ??1zone~sWd' 60 NMR/cnc13e(8)= 1,1s & 1,zo (två a, ens) 1 1 2,05 (s, CHSCO) 2,33-3,0 cm, c3-H & NH2) 3,02-s,so cm, c4-H & >-H1 4,15 ft, cnzo) 7,15 (bred, N-H) : 3,05 (NH) 5,62-5,81 (C=0) IR/ren (pm) Steg E. , Framställning av trans-3-(1-o-nítrobensyloxikarbonylamínoetyl)-4- (2'-acetoxietyl)-2~azetídinon N02 (I: /rqïﬂcoonß AC -cnz-o-c-c1 /L* - 0/1 *H 'Trans- och cis-3-(1-aminoetyl)-4-(2'-acetoxietyl)-Z-azetidinon (0,657S g; 0,00328 mol) löses i 10 ml CHZC12, kyles till 0° och be- handlas med 1,1 mol av vardera pyridín och o-nítrobensylklorformíat.

Reaktionsblandningen omröres vid 00 i 20 min, ísbadet avlägsnas och 'omröríngen fortsättes i ytterligare 30 min; Lösningen utspädes med cnzclz, grafí (silikage1,bensen/Et0Ac 1:1) av återstoden ger 0,7790 g (0,00206 mol, 63 % utbyte) av produkten.

NMR/CDC13 (8): 1,32 cd, CHS) ' 2,03 (S, cH3co) 2,81~3,1S (m, CSH) 3,-3:s-3,7s (m, >-_1p tvättas med H20, torkas och índunstas í vakuum. Kolonnkromato- HN - 4,13 ct, cﬂzo) 5,48 cs, Arggz) 5,60 (bred, Ngcoo) 6,81 (bred, NH) 7,25-s,zs (m, Arn) = 3,03 (Nu) s,es-s,ss'(c=o) 6,53 1 7,43 (No2) IR/ren (pm) 10 15 20 61 7711 3008-6 1 Steg F.

Framställning av trans-1-(o-nítrobensyloxíkarbonylhydroximetyl)-S- (1-0-nitrobensyloxíkarbonylaminoetyl)-4~(2'-acetoxíetyl)-2-azetídinon NO N-å-ccﬂ2..__¿::> dH 9 CAC - ÛÄC 'l /L-Ivx OH o H / ° C' N02 'cdocaz o-Nitrobensylglyoxalat, framställt av (0,650 g; 0,00153 mol) di-o- nitrobensyltartrat, löses i 20 ml bensen och upphettas under åter- flöde med användning av en Dean-Stark-vattenavskíljare, som innehål- ler CaH2, under 1 h. Trans-3-(1-o-nitrobensyloxikarbonylamínoetyl)- 4-(2-acetoxietyl)-2-azetídínon (O,S80 g; 0,00153 mol) tillsättes och blandningen upphettas under äterflöde i 8 h, kyles och índunstas. Återstoden kolonnkromatograferas (sílikagel, EtOAc/bensen 1:1), var- vid 0,775 g (0,0013Z mol; 87 % utbyte) av produkten erhålles.

NMR/cnclz (&)= 1,31 (a, ans) 2,03 (s, CH3CO) 3,11 Cm, C3-H) 3,30-4,20 (m, C4-H), CHZOAC, NH j>-g, ge-on) 4,35 (bred, OH) 5,25-s,sø (m, Arcnz, Nncoy 7,40-3,20 cm, Arn) : 2,98 (bred, OH, NH) 5,65-5,88 (c=o) 6,53, 7;4z (N02) IR/ren (pm) f vväzoee-s lf _ 62 Steg G. _ Framställning av trans-1-(o-nitrobensyloxikarbonylklormetyl}-3-(1- o~nítrobensy1oxikarbony1aminoetyll-4?(2'-acetoxíetyl)-Z-azetidinon 'H 9 a No ° NO | N-c-ocnz åê ß-É-ocazä i | OAC _ Aç V OH ---e- W _ a / i \ï_- i .O b; /cl _ Coøa, i í I, i k COOCH _: :___ > NÛ2 V - 2N coocH2-@ N02 Transfï-(o-nitrobensyloxikarbonylhydroxímetyl)-S-(1-o-nítrobensyl- oxikarbonylaminoetyl)-4-(2-acetoxietyl)-2-azetídinon (0,775 g; W 0,00132 mol) behandlas med 1,2-ekvímolär »mängd av vardera pyridín och SOCl2 i THF vid -200. Efter 20 min avlägsnas kylbadet och omrö- ring fortsättes i ytterligare 20 min. Reaktionsblandningen utspädes med bensen, filtreras och indunstas, varvid kloreringsprodukten er- hålles, som användes dírekt i nästa reaktion.

Steg H. ' - r , Framställning av trans-1-(o-nítrobensyloxíkarbonvltrifenylfosforanyl- metyl)-3-(1-o-nitrobensyloxikarbonylaminoetyl)-Ã-(2'-acetoxi-2-azeti- -dínon ' Trans-1-(o-nitrobensyloxíkarbonylklormetyl)-3-(1-o-nítrobensyloxikar- bonylamínoetyl)-4-(2-acetoxíetyl)-2-azetidinon enligt ovan löses i 4,0 ml DMF och behandlas med trífenylfosfin (0,414 g; 0,00158 mol) i 3,0 ml DMF vid 250 í 1,0 h; DMF avlägsnas i vakuum och återstoden upptages r CHCl3, tvättas med fosfatbüffert pH 7, torkas och induns- tas. Kolonnkromatografi av återstoden (sílíkagel, Et0Ac/bensen 1:1] ger 0,700 g (0,000842 mol, 64 % utbyte) av produkten. 7713008-6 o 63 NMR/cncls cå)= 1,31 aa, css) 2,03 (s, cH3co) 3,11 (m, cs-H) 3,30-4,20 cm, c4-H, cHzoAc; NH)>-H s,zs-s,s0 (m, Arcnz, Nﬂco) ' 7,28-8,18 (m, ArH) ¶ : 2,98 (NH), 5,65-5,88 (ß-laktam, acetat, karbonat), 6,17 (esterkarbonyl) Steg I. _ , Framställning av trans-1-(o-nitrobensyloxíkarbonyltrifenylfosforany1- metyl)-3-(1-o-nitrobensyloxikarbonylamínoetyl)-4-(2'~hydroxiety1)-2- IR/ren (gm) 'azetídínon Trans-1-(o-nitrobensyloxikarbonyltrifenylfosforanylmetyl)-3-(1-c- nitrobensyloxikarbonylaminoetyl)-4-(2-acetoxietyl)-2-azetidínon (0,700 g; 0,000842 mol) löses i 10 ml abs. metanol och behandlas med natriummetoxíd (0,050O g; 0,000926 mol) vid rumstemperatur (250) i NZ.

Lösningen omröres vid rumstemperatur í 1,5 h. Efter avlägsnande av d MeOH i vakuum upptages återstoden i CHZCIZ. Lösningen tvättas med fos- fatbuffert pH 7 och índunstas. Kolonnkromatografi (silíkagen, EtOAc/ bensen, 2:1) av återstoden ger 0,455 g (0,0Û0575 mol; 68 % utbyte) av produkten. -_ ~' e " NMR/cncls (8): 1,31 (a, cns) 2,40-4,50 (m, C3~H, C6-H), CH2-OAc NH2 >-§> H 0 s,oo-ﬁ,oo (m, Arcﬂz, -N-E) 7,28-8,10 (m, ArH) IR/ren (pm) 3,0 (bred NH & OH) ' 5,65-5,88 (5-laktam, karbonat) 6;17 (esterkarbonyl) I 6vv1zoès~s 64 Steg J. ¶ _ Framställning av o-nítrobensyl-1-karba-2-penem-6ur(1-o-nítrobensyl- oxikarbonylaminoetyl)-3-karboxylat N02 ' ﬁ-g-QCHQ ___----_1-> 0 rPøß 2 COOCH2 Trans-1-(o-nitrobensyloxikarbonyltriféhylfosforanylmetyl]-3-(1-o- nitrobensvloxikarbonylaminoetyl)-4-(Z'-hydroxíetyl)-2-azetidinon (0,0792 g; 0,00010 mol) löses i 4 ml DMS0(Ac2O (1:1) under NZ í 3 h.

DMSO och ACZO avlägsnas i vakuum. Återstqden renas genom preparatív tunnskíktskromatografi (silikagel, Et0Ac/bensen 1:3), varvid Q,1260 g (0,0247 mmol, 2 % utbyte) av produkten erhålles.

NMR/cncls (än 1,40 (q, CHS) 2,91 (m, C1-H) 3,45 (m, có-H) 4,25 (m, cs-H a N>-g) 5,05 (d, N-H) " 5,50-5,83 (m, CH2 -AI) 6,60 (m, C=C-H) 7,33-8,33 Cm, Ar~H) IR/ren (gm) : 3,0 (N-H) _ 5,63 (p-laktam) C=0)_ 5;81 (ester, karbamat, C=0) 6,58 & 7¿46 (N02) Framställﬁíng av natriﬁmÄ1-karba5Z-peﬂem-6a-(1ró-ﬂítroBènSy1øxíkafbo- nylaminoetyl)-3-kafboxylat ' 6 ' ' O N02 0 H02 _ ïå-oca ;:El_C-áckšæ 6 7713008-6 .65 o-Nitrobensyl-1-karba-2-penem-óa-(1-o-nitrobensy1oxikarbony1- aminoetyl)-3-karboxylat, 2,1 mg, löses i 2 ml p-dioxan och 2 ml vat- ten, som innehåller 0,01 ml 0,SN fosfatbuffert pH 7. Lösningen deoxy- generas och exponeras sedan för 350 nm ljus i 1 h. Lösningen extrahe- ras noggrant med etylacetat. Vattenlösningen frystorkas, varvid pro- dukten erhålles.

UV Åmax 265 nm. Elektrofores visar enkel,bioaktiv fläck, som vandrar mot anoden.

Steg L.

Framställning av 1-karba-2-penem-6m-(1-aminoetyl)-3-karboxylsyra ______1I__ii “w_ ç I s h,~ H3 Orto-nitrobensyl-1-karba-2-penem-6 (1-o-nitrobensyloxikarbonylamino- etyl)-3-karboxylat, 4,0 mg, löses i 4 ml p-dioxan och 4 ml vatten, som innehåller 0,03 ml 0,50N fosfatbuffert pH 2. Lösningen avoxygene- ras och utsättas för 350 nm ljus i 2,5 h. Lösningen neutraliseras ge- nom tillsats av 0,04 ml 0,50N fosfatbuffert pH 7 och extraheras sedan noggrant med etylacetat. Vattenlösníngen frystorkas för bildning av produkten.

UV Rmax 265 nm.

Elektrofores visar en enkel, bioaktiv fläck, som vandrar som en zwit- terjon.

Exempel 42. Framställning av natríum-1-karba-2-penem-6a-(1-hydroxi- 1-metyl)etyl-3-karboxylat Steg A.

Framställning av 8-oxo-2,2-dimetyl-7u- och 3-(1-hydroxí-1-mety1)etyl- 3-oxa-1-azabicyk1o[4.2.0]oktan . ß' /W -----> ràN ' ff >< l X2 1713008-6 66 Om man förfar enligt exempel 8, steg E, men vid kondensatíonen använ- der en ekvívalent mängd aceton i stället för acetaldehyd med 8~oxo~ 2,2-dimetyl-3-oxa-1-azabícyk1o[4.2.0]oktan, erhåller man titelföre~ ningen med 75 % utbyte. ?H3 NMR/CDC13 (3): 1,23 & 1,30 (s, CH3-C-OH) 0 CH3 ) 1,37 & 1,70 (s, N;> 1,60-1,90 (m, cgz-CH,-3) 2,80 (d, C7-H), J6J=2,0) 2,93 (S, OH) 3,40-3,63 (två trípletter, G6-H, J67=2,o) 3,73~3,93 (m, G4-H) ~ IR/film (Mm) : 2,90 (OH) 5,78 (C=O) Steg B. , _ Framställning av trans-3-(1-hydroxí-1-mety1)ety1-4-(2'-acetoxietyl)- 2-azetidinon I H Gi 1)HOAC/H20 - AC X_[ 1 _s<ﬁ,_1_h___, e: "I/V) ç;___N 0 2)CH COCI N 0 >< Wi: 0/ . \H Hydrolys av 8-oxo-2,2-dimetyl-7u-(1-hydroxí-1-metyl)~ety1-3~oxa-1- azabicyk1o[4.Z.0]oktan enligt exempel 43, steg C, och följande acy~ lering av produkten enligt steg C, exempel 43, ger trans-3-(1-hydr- oxí-1-metyl)etyl-4-(2-acetoxietyl)-2-azetídinon med 45 % utbyte.

NMR/cnc13 (6): 1,23 &e1,ss (25, ca,-CH3) - ' 0 1,70r2,20 (m, -CH2;), 2-2,03 (s, CH3-CO) 2,85 (d, G3-H, J3,4=2,0) 3,20 (bred, OHII ' . 3,53-3,83 (två criplerter, C4-H, J3,4=z,0) 4,03~4,26 (m, -CH2-O) 7,0 (bred, NH) IR/film (pm) : 3,0 (bred, NH & OH) 5,78 (C=O p-laktamester) 8,06 (OAC) 7713008-s 67 Steg C.

Framställníng av tranS~1-(o-nitrobensyloxíkarbonylhydroxímetyl)-3- (1-hydroxi-1-metyl)ety1-4-(2'-acetoxietyl)-2-azetídinon Kondensation av trans-3-(1-hydroxí-1fmetyl)-4-ß-acetoxíetyl)-2-azetí~ 1* dínon med o-nitrobensylglyoxylat enligt steg F i exempel 43 ger den önskade produkten med 66 % utbyte. 7 $H3 ' NMR/CDCl3 (8): 1,26-1,43 (två dubbletter, CH3-C-OH) 2,03(S, CH3C0) 1,so-z,so (m, -cnzq ' 3,00 (d, C3-H) m8 cs, §§š>og> 3,80-4,40 (m, C4-H & CH2-0) 5,10-5,80 (m, N-0-g & CHZ-Ar) OH 7,50-8,30 (m, Ar-H) IR/ren (pm) : 2,90 (O-H-grupper) (\_ 5,71 (C=0, 3-laktamester) 3 Å- 6,58 & 7,46 (N02) _ åägl; V ~ Fïamställníng av trans-1-(0-nítrobensyloxíkarbonyltrífenylfosforanyl- >,_ metyl)-3-(1-hydroxi-1-metyl)etyl-4-(2-acetoxietyl)-2-azetídinon r \ H l H o*c Ac 1.)S0Cl2/Py: “ 2.)Pø3 \ 0 C2@ü_§:> CO2CH N 0 N02 °2 1713003-s 68 Reædion mellan trans-1-(o-nítrobensyloxíkarbonylhydroxímetyl)-3-(1- hydroxi-1-metyl)etyl-4-(2-acetoxíetyl)-2-azetidinon och tíonylklorid och pyrídín enligt steg G i exempel 43 ger den önskade klorföreníngen som bringas att reagera med trifenylfosfín liksom i steg H, exempel 43, varvid den önskade produkten erhålla; med.63 % utbyte.

NMR/CDC13_(å): 1,00-1,40 Is, bred, Cﬁs-Q-OH) CQ3 2, 1 (s, CHSCO) .1,80-2,60 (m, -CH2- & OH) 2,90 (d, C3-H) 3,60-4,40 (m, C4-H & CH2-O) 5,0-5,80 (m, CH2Ar)' 7,20-8,10 (m, ATH) IR/ren (pm) 2,95 (0-H) ' 5,78 (C=0, B-laktam & acetat) 6,17 (c=Pø3) ' ' C=0 Steg E. Framställning av trans-1-(0~nítrobensy1oxikarbonyltrífenyl- fosforanylmetyl)-3-(1-hydroxí-1-metyl)ety1-4-(2'-hydroxietyl)-2-aze~ tídínon Hydrdlyš av trans-1e(o¿nítrøbensyloxikarbonyltrífenylfosforanylmetyl)- 3~(1-hydroxí-1-metyl)etyl-4-(2-açetoxíetyll-2-azetídínon med natrium- metoxíd och metanol enligt steg I í exempel 43 ger den önskade pro- dukten med 93 % utbyte. ' r 'CH ' NMR/cnc13 (8): 0,93-1,26 (d, bred CH:>-c-on) 1,80-2,60 (m, -CHZ- & OH-grupper) 2,86 (d, C3-H) 3,10-3,90 (m, bred, C4-H-grupper & CH20) 4,80-5,50 Cm, CHZ Ar) 7,10-8,00 (m, AIH) 7713008-6 69 IR/film (pm) : 2,98 (0-H-grupper) 5,78 (C=O, B-laktamj 6,17 (C = Pøs) I C=0 Steg F.

Framställning av o-nitrobensyl-1-karba-Z-penem-öu-(1-hydroxi-1-mety1)- etyl-5-karboxylat H ÖH - 3 OH _ _ _ pyrldlnlum- | 3 , f-0,3=,@ \\c:¿Pø3 çhlor-=kromat N02 .

L°,æ,@ _ N02 . Trans-1-(o-nitrobensyloxikarbonyltrifenylfosforanylmetyl)-3-(1-hydr- oxí-1-metyl)etyl-4-(2-acetoxíetyl)-2-azetídinon (0,1252 g; 0,00020 mol) löses í 10 ml CH2C1Z och sättes långsamt till 20 ml CHZCIZ-suspension av pyrídiniumklorkromat vid 250 under 20 min. När tíllsatsen avslutats fortsättes omröríngen í ytterligare 30 min. Reaktíonsblandníngen filt- reras sedan och filtratet tvättas med en bufferlösning med pH 3 och därefter med en buffertlösning med pH 7, torkas över vattenfritt MgSO4 och indunstas. Preparatív tunnskiktskromatografi (silikagel, EtOAc) ger 0,0248 g (0,0716 mmol, 36 % utbyte) av prødukten och 0,0344 g (0,0550 mmol; 27 % utbyte) av utgångsmaterialet återvínnes.

NMR/cnc13 (8) : 1,35 & 1,43 (25, cH3-9-on) CH3 1,83 (bred, OH) 2,91 (två tripletter, C1-H) 3,33 (a, có-H, J5:6=3,o) 4,33 (två tripletter, cs-H, J5,6=3,o) 5,71 (q, cH2Ar) 6,58 (t, C=CH] 7,30-8,30 Cm, Ar) IR/tunn film (gm) från CHZCIZ 3,0 (bred, 0-H) 5,65 (C=O, 5-laktam) 5,81 (C=O, ester) 6,25 (c=c) 6,58 & 7,46 (N02) I' 771-3098-6 70 Steg G.' Framställning av natrium-1-karba-2-penem-óu-(1-hydroxí-1-metyl)etyl- 3-karboxylat _///Oï_í/ d i /><3ï_rí::] 0/ Nlcozcnz-šê i o/l-N I cofnaê) i N02 Fotolys av o-nitrobensyl-1-karba-2-penem-öa-(1-hydroxi-l-metyl]etyl- 3-karboxylat enligt steg F i exempel 39 ger natrium-1-karba-Z-penem- 6a-(1-hydroxi-1-metyl)etylﬂš-karboxylat; I UV/H20 (nm) ÅmaX= 265 ' g e çH3 NMR/nzo vanan sc-soo (8): 1,31 s. 1,36 (s,ocH3-c J 2,90 (m, C1-H-grupper) 3,47 (d, C6-H) 4,27 (två trípletter, Cà-H) 6,30 (t, C=CH) ExemQel43. Framställning av natrium-1-karba-2-(p-metoxifenyl)-öa- (1-(S)-hydroxietyl)-2-penem-3-karboxylat ' e Steg A 7 7 g 8-oxo-2,2-dimetyl-7a-(1-o-nítrobensyloxikarbonyloxietyl)-3oxa-1-aza- bicyklo[4.2.0]oktan ' i P -R /~~ / R = -'-o- 2- /QQ cH Q 0,, N02 8-oxo-2,2-dimetyl-7a-(1-hydroxietyl)-3-oxo-1-azabícyk1o[4.2.0]oktan (3,0 g; 0,015 moi) löses i 40 m1 THF och kyles :in --7s° under NZ.

Metyllitium (13,3 ml; 1,3-moläf lösning i Et20/C6H6) tillsättes dropp- vis under 5 min och blandningen omröres i 10 min; o-nitrobensy1oxi- karbonylkloríd (3,56g, 0,0165m0D i 20 ml THF tillsättes droppvis i 10 min och blandningen omröres vid -780 i 45 min. Blandningen behand- las med 20 ml fosfatbuffert (0,5M) pH 7 och vatten. Den organiska fa- sen avskiljes och vattenfasen extraheras med CH2Cl2. De sammanslagna organiska extrakten* torkas och indunstas. Återstoden kromatograferas med silikagel med användning av S0 % Et0Åc/cyklohexan, varvid 8-oxo- 2,2-dimetyl-7a-(1(R)-o-nitrobensyloxikarbonyloxietyl)-3-oxa-1-aza- b1cy1<10[4.z.o]o1 7713008-6 71 IR cm'1: 1760 B-laktam, 1730 karbonat, 1512 nítro H I NMR 5 = 1,41 a 1,73, zs (gem dimety1); 1,4s d tggs-c); 1,85 m (C-5 H); 2,96 d av d, (j=Z, j=8, C-7 H); H 3,53 m (c-6 H); 3,81 d av d, cc-4 H); 3,03 m (ens-å); . 5,53 s (Ar-Qﬂz-0); 7,35 ~ 8,15 m (Arg) och 8-oxo-2,2-dimetyl-7&-[1(S)-o-nitrobensyloxikarbonyloxíetyl]-3- oxa-1-azabícyk1o[4f2.0]oktan (0,670 g) IR cm_1: 1760 ß-laktam), 1730 karbonat, 1512 nitro NMR 8 = 1,4 & 1,73, zs (gem dimetyi), 1,5 d (ens-c 1,85 m (C-5 H); 3,14 d av d (j=2, j=5), C-7 H); 3,53 m (C-6 H); 3,85 d av d-(C-4 H); 5,2 m (CH3-C-§); 5,56 s, (ArCﬁ2-0); 7,9-8,25 m (Ar H) och en fraktion (1,707 g) som utgöres av en blandning av de båda iso- mererna, som kan uppdelas genom upprepad kromatografi.

Steg B 3 Trans-3-[1(S)-o-nítrobensyloxikarbonyloxietyl]-4-(2-hydroxiety1)-2- azetidinon ï-R //'~I:;§/\\//OH 0* *H 8-oxo-2,1-dímetyl-7a-[1(S)-o-nitrobensyloxikarbonyloxíetyl]-3-oxa-1- azabicyklo[4.2.0]oktan (1,38)g löses i ättiksyra (16 ml) och vatten (4 ml) ooh blandningen upphettas vid 650 i 1,5 h. Lösningsmedlet av- lägsnas vid nedsatt tryck och återstoden upptages i 10 ml xylen, som avdunstas vid nedsatt tryck och detta förfarande upprepas två gånger. Återstoden utgöres av rå trans-3[1-(S)-o-nitrobensyloxikarbonyloxietyﬂ- 4-(2-hydroxietyl)-2-azetidinon, som användes i nästa steg utan vidare reníng,; I ' ' I 4 5 " Steg C Trans-1-(o-nitrobensyloxikarbonylhydroximetyl)-3-[1(S)-o-nitrobensyl- oxikarbonyloxietyli-4-(2-hydroxíetyl)-2-azetidinon 7?13uoa~6 ZZ Till trans-3-[1(S)-o-nítrobensyloxikarbonyloxíetyl]-4-(2-hydroxi- etyl)-2-azetidinon från steg B i bensen (20 ml) sättes o-nitrobensy1- glyoxalat (framställt av 1,55 g di-o-nitrobensyltartrat och 0,92 g perjodsyra enligt steg A, exempel 1, för bensylglyoxalat). Blandning~ en upphettas under återflöde över natten med användning av en Dean- Stark-apparat med Caﬂz för uppfångning av vattnet. Blandningen kyles, filtreras, índunstas och kromatograferas med silikagel med användning av 70 % EtOAc/C6H12 som elueringsmedel, varvid diolen erhålles (0,825 8)- IR cm_1: 3400 (OH); 1740 (5-laktam, karbonatester); 1520 (nitro].

NMR 8; 1,43 och 1,41, za (cgs-clﬂn; 2,0' m (cgz-cﬂz-oﬂ), , 3,27 q (c-_3 m; 3,6 m (cﬂz-.cgz-QH 6ch'c-4 H3; 5,18 m (CH3-Q-); 5,52 och 5,6 (Ar-Cﬁz-0); H 2 _ _ 7,43 - 8,2 mïArH).

Steg D.

Trans-1-(0-nitrobensyloxíkarbonylhydroxímetyl)»S-[1(S)-o-nitrobensyl- oxikarbonyloxíetyl]-4-(2-t-butyldímetylsilyloxi)etyl-2-azetidinon ÅÉÜ/VÃH" 1/ 0 »Om .R _ ' Trans-1-(o-nitrobensyloxikarbonylhydroximetyl)-3-[1(S)-o-nitrobensy1- oxíkarbonyloxietyl]-4-(2-hydroxietyl)-2-azetidinon (0,825 g) löses i 10 ml DMF och behandlas med t-butyldimetylklorsilan (0,250 g) och tri- etylamín (0,233 g). Blandningen omröres vid rumstemperatur i 0,5 h.

Vatten tillsättes och blandningen extraheras med eter tre gånger.' Eterextraktet tvättas med vattenrfyra gånger, torkas sedan och inf dunstas och återstoden kromatpgraferas med silíkagel med användning avVšt0Ac/C6H12, varvid silyletern erhålles (0,845 g).' IR cm_1: 3350 (0H); 1750 (9-laktam, ester & karbonat);1525 (nitro). em/IR å; o,o6 s (cgssi), 0,86 s (cgå-c-sn; 1,43 <1 (egg-gm H 2,03 m (cgz-CHZ-o), 3,26 q (c-3 m; 3,76 m (CH2-Cﬂz-O och C-4 HJ; 5,06 m (CH3-ç); 5,53 och 5,63 mr cgz-op 7,33-s,z6 m (Ar Hj. ë 7713008-6 75 Steg E.

Trans-1-(o-nitrobensyloxikarbonyltrifcnylfosforanylmetyl)-3-fl(S]-o- nitrobensyloxikarbonyloxietyl]-4-(2-hydroxietyl)-2-azetidinon OR /)\:I:_r,~;;,,oH 0/ N\§9Pø3 R Trans-1-(0-nitrobensyloxikarbonylhydroximetyl)-3-[1-(S)-o-nitroben- syloxikarbonyloxíetyl]-4-(2-t-butyldímetylsílylaki)etyl-2~azetidínon (0,845 g) behandlas med SOCl2 (0,l1 ml) och pyridin (0,13 ml) enligt det i exempel I, steg B, beskrivna förfarandet och klorföreningen, som erhållits på detta sätt, behandlas med trifenylfosfin (0,397 g) enligt exempel I, steg C, varvid DMF-lösningen av ylidsilyletern erhålles. Till denna lösning sättes 0,1 ml koncentrerad HCl, bland- ningen omröres vid 250 i 10 min. Lösningsmedlet avlägsnas vid ned- satt tryck och återstoden upptages i CHZCIZ och tvättas med 5 % NaHCO¿' lösning, torkas, indunstas och kromatograferas med silikagel med an- vändning av 70 % EtOAc/C6H12, varvid trans-1-(o-nitrobensyloxikarbo- nyltrifenylfosforanylmetyl)-3-[1(S)-o-nítrobensyloxíkarbonyletyl]-4- (Z-hydroxietyl)-2-azetidinon (0,750 g).

IR cm~1:pS400 (0H); 1740 (5-laktam och karbonat); 1620 (ester]; ' ' 1522 (nitr0)H NMR 5 = 1,36 a (C53-c); 1,9 m (Cgz-cnz-oH); 3,58 m och 3,8 m (GHZ-C52 oH och C-4 H); 5,12 m (CH3-C; '5,2-5,85 m (Ar Cëz-0); 7,4-8,2 m (Ar H).

Ms: m* = 792 Steg F.

Trans-1-(o~nitrobensyloxikarbonyltrifenylfosforanylmetyl)-3-[1(S)-o- nitrobensyloxikarbonyløxietyl]-4-Ckarboxylmetyl)-2-azetidinon OR I/l“í-r””ïšcooH d*_”N\§}/Pø3 R Produkten från steg E (0,700 g) oxideras med Jones' reagens enligt steg A, exempel 39, varvid karboxylsyran erhålles. ii171zoosës 74 Steg G. g a 7 Trans-1-(0-nitrobensyloxikarbonyltrifenylfosforfanylmetyl)-3-[1-(S)- o-nitrobensyloxikarbonyloxietyl]-4-(klorkarbonylmetyl]-2-azetidinon YR <3 /“~ c-cl O, Nïgfiwzss R Produkten från steg F behandlas med oxalylklorid enligt steg B i exempel 39, varvid syrakloriden erhålles.

Steg H.

Trans-1-(o-nitrobensyloxikarbonyltrifenylfosforanylmetyl)-3-[1-(S)-o- nitrobensyloxikarbonyloxietyl]-4-(fenyltiokarbonylmetyl)-2-azetidinon oR i Produkten från steg G behandlas med tiofenol och pyridin enligt steg C i exempel 39, varvid tíoestern erhålles (0,586 g).

IR cm_1: 1750 (5-laktam och karbonat); 1700_(tioester); 1620 (ester); 1520 Lnitro).

Steg I.

Trans-1-(0-nítrobensyloxikarbonyltrifenylfosforanylmetyl)-3-[1-(S)-o- nitrobensyloxikarbonyloxietyl]-4-(p-metoxifenylkarbonylmetyl)-2-aze- ÉÉÉÉEEE OR 0 \ | ” been.

En lösning (4 ml, 0,2SmoD av p-metoxifenylmagnesiumbromid placeras i en torr kolv under NZ och kyles till 00. CuJ (0,110 g) tillsättes och blandningen omröres under NZ i 0,5 h. Tioestern från steg H (0,224 g) löst i THF (5 ml) tillsättes droppvis och därefter tillsättes Et2O (5 ml). Blandningen omröres vid 0-50 i 45 min. Mättad NH4Cl tillsät- tes och blandningen omröres öppet i luften i 15 min. CHZCIZ tillsät- tes och skikten separeras. Vattenskiktet extraheras en gång med CHZCIZ och hela den organiska fasen torkas och indunstas. Rening med preparativ tunnskiktskromatografi ger ketonen (0,138 g). 1713008-6 75 IR cm_1: 1742 (p-laktam och karbonat); 1670 (keton); 1620 (ester]; 1520 (nitro) I NMR 8 : 3,92 (ocgs) Steg J. 0-Nitrobensyl-1-karba-2-(p-metoxifcnyl)-öm-[1-(S)-o-nitro-bensyl- oxikarbonyloxietyl]-2-penem-3-karboxylat /,jïïT__r,^\\//<::>.ocH3 _11 -o-CH ø4'"N 3 2 š::> Oz Trans-1-(o-nitrobensyloxikarbonyltrifenylfosforanylmetyl)-3-[1-(S)-o- nitrobensyloxíkarbonyloxietyl]-4-(p-metoxifenylkarbonylmetyl)-2-aze- tidínon (0,138 g) löses i 6 ml xylen och upphettas under NZ i 1 h i oljebad vid 1450. Blandningen kyles, lösningsmedlet avdunstas vid nedsatt tryck och återstoden renas genom preparativ tunnskiktskroma- tografi, varvid den cykliserade produkten erhålles (0,017 g) och ut- gångsmaterial återvinnes (0,102 g). Denna keton unnhettas i xvlen på ovan angivet sätt i ytterligare 3 h, varvid man efter rening ge- nom preparativ tunnskiktskromatografi med silíkagel 50 % Et0Ac/C6H12 erhåller 0,037 g cyklíserad produkt. Totalt utbyte 0,054 g (57 1 ut- 'byte).

IR cm_1: 1775 (B-1aktam); 1745 (karbonat); 1720 (ester); 1605 (c=c); 1szo cnitro).

NMR 6 = 1,56 a (C53-cH); 3,3 d av d (c-1 H); 3,63 m cc-6 H); 3,8 5 cocH3); 4,2 m (c-s HJ; 5,3 m (ans-cg); 5,63 (Arcg2o); 6,8 t111 8,3 m (Arg). g Steg K. g Natrium~1-karba-2(p-metoxifeny1)«6aè[1-(S)-hydroxietyl]-2-penem-3- karboxxlat s H 1 0 "Dßﬁywf 4 N--L-CO0Na O Produkten irån steg J (0,0Z0 g) löses i 6 ml díoxan, 2,7 ml av en 1 mg/ml lösning av NaHCO3 tillsättes och därefter 3,3 ml H20 och 1,2 ml Et0H; Pd/C 10 % (0,020 g) tillsättes och blandningen hydroge- neras vid ett Hz-tryck av 2,8 kp/cmz i 1 h. Katalysatorn avfiltreras 7713008-6 76 och tvättas med vatten. Filtratet och tvättvattnet extraheras med 3x15 ml EtOAc och vattenfasen fritorkas, varvid natrium-1-karba-2- (p-metoxífenyl)-6m-[1-(S)-hydroxietyl]-2-penem-3-karboxylat UV Ämax = 312 (NHZOH utsläckbar).

Exemgel 44. 1-karba-Z-fenyl-2-penem-6&-(1-amínoetyl)-3-karboxylat Steg A. - Trans-1-(o-nitrobensyloxikarbonyltrifenylfosforanylmetyl)-3-(1-o- nitrobensyloxikarbonylamínoetyl)-4~(karboxymetyl)-Zfazetididon nn i ' R- /\,_'/\/0H ' I Écooﬂ g + at» . 1-(o-nitrobensyloxikarbonyltrífenylfosforanylmetyl)-3-(1-o-nitroben- syloxikarbonylaminoetyl)-4-(2'-hydroxíetyl)-2-azetidinon (0,1582 g, 0,20 mmol) (jfr exempel 43¿ steg I) löses í 5 ml aceton som kylts till 00. Jones' reagens (0,12 ml, 4N lösning) sättes droppvis under 3 min och den resulterande lösningen omröres vid 0° i 10 min. Isopro- panol (0,05 ml) tillsättes och blandningen omröres i ytterligare 2 min.

Reaktionsblandníngen utspädes med CHZCIZ och filtreras. Fíltratet tvättas med mättad vattenlösníng av NaCl, torkas och indunstas, var- vid 0,132 g rå syra erhålles, som användes i nästa steg utan ytterli- gare rening. _ Q IR/ren (cm_1): 2300~6500 (NH och C-gg) 1670~1770 (6-1aktam,"karbamat och syrakarbonyl) 1620 (ester-karbonyl) g1345 och 1520 (N02) Steg B.

Trans-1-(o~nitrobensyloxikarbonyltrifenylfosforanylmetyl)-3-(1-o- nitrobensyloxíkarbonylaminoetyl)-4-(klorkarbonylmetyll-2-azetidinon IM 7713008-6 77 1-(0-nítrobensyloxikarbonyltrífenylfosforanylmetyl)-3-(1-o-nitro-' bensyloxikarbonylaminoetyl)-4-(karboximetyl)-2-azetidinon (0,1520 g från föregående steg) löses i 5 ml CH2Cl2 och kyles till 00 under NZ.

Oxalylklorid (0,040 ml, 0,44 mmol) tillsättes droppvis under S min och sedan 1 droppe DMF. Blandningen omröres vid 00 i 5 min och där- efter vid 25° i ytterligare 15 min. Lösníngsmedel och överskott på oxalylklorid avdunftas vid nedsatt tryck. Återstoden utgöres av den önskade syrakloríden, som användes utan rening i följande steg.

Steg C.

Trans-1-(0-nítrobensyloxikarbonyltrifenylfosforanylmetyll-3-(1-o- nitrobensyloxikarbonylaminoetyl)-4-(fenyltiokarbonylmetyl)-2-azetidi- noni H H NR WR /l-^<;,-S© f ”å ° --- i , m ° ° ?=Pø3 0 C=Pøs R L 1-(0-nitrobensyloxikarbonyltrífenylfosforanylmetyl)-3-(1-o-nitro- bensyloxikarbonylaminoetyl)-4-(klorkarbonylmetyl)-2-azetidinon (från föregående steg) löses i 5 ml CHZCIZ och kyles till 00 under N2. Tio- fenol (0,04S ml, 0,44 mmol) tillsättes och därefter pyrídin (0,090 ml, 1,1 mmol) droppvis. Reaktionsblandningen omröres vid 0° i S min och därefter vid 250 i 15 min, utspädes därpå med CH2Cl2 och tvättas '_ med vatten , torkas och indunstas. Återstoden kromatograferas med si- likagel med användning av 50 % EtOAc/C6H6 som elueringsmedel, varvid den önskade produkten (0,1080 g, 0,120 mmol) erhålles.

IR/ren çCm'1); ssoo (bred, NH). , , s A '1710~1760 (5-laktam, karbamat) ' i 1700 (tioester) 1620 (ester) 1345 och 1520 (N02) Steg D.

Trans-1-(o-nitrobensyloxikarbonyltrifenylfosforanylmetyl)-3-(1-o- nitrobensyäoxikarbonylaminoetyl)-4-(fenylkarbonylmetyl)-2-azetidinon NR KR 9 //k\ \\ä-s-ø /)“:[:1/”\\E-ø 4æø3 ____w__4_ 0/ N\f7Pø3 I R R aA-f* 'rvíàooa-s _ vs En lösning av fenylmagnesíumbromid f0,25M i EtzO, 2,6 ml) kyles till 00 under N2. Koppar(I)jodíd (0,61 mg, 0,32 mmol) tillsättes och blandningen omröres vid 00 i 0,5 h. 1-(0-nitrobensyloxikarbonyltrí- fenylfosforanylmetyll-3-(1-o-nitrobensyloxíkarbonylaminoetyl)-4- Eenyltiokarbonylmetyl)-2-azetidinon (64 mg, 0,071 mmol) i Z ml THF tillsättes droppvis. Blandningen omröres vid 0°ti 1 h. En mättad NH4C1-lösning tillsättes och blandningen omröres i 10 mín._Den orga- niska fasen separeras. Vattenfasen extraheras två gånger med CH2Cl2.

De kombinerade organiska extrakten torkas och indunstas. Preparativ tunnskiktskromatografí av återstoden med användning av silikagel och 50 % Et0Ac/bensen ger utgångsmaterial (27 mg, 0.031 mmol) och åter- vunnet utgångsmateríal (25 mg, 0,028 mmol).

IR/ren (cm'1); ssoo (bred, NH) '1710 1750 (B-laktam, karbamat) 1670 (keton) 1620 (ester) 1345 och 1520 (N02) Steg E. o-Nitrobensyl-1-karba-2-fenyl-Z-penem-6a-(1-o-nitrobensyl-oxíkarbo- nylaminoetyl)-3-karboxylat “ät \ 0:0/ Ja* Û 1-(o-nitrobensyloxikarbonyltrifenylfosforanylmetyl)-3-(1-o-nitroben- syloxíkarbonylaminoetyl)-4-(fenylkarbonylmetyl)-2-azetidinon (42 mg; 0,049 mmol) löses i15 ml xylen, placeras under NZ och upphettas-vid 1400 i 1 H. Xylenen avlägsnas vid nedsatt tryck och återstoden renas 'genom preparativ tunnskiktskromatografi (sílikagel G, 50 % Et0Ac/ben- sen), varvid den önskade produkten erhålles (6 mg; 0,010 mmol) till- sammans med utgångsmateríal (22,0 mg; 0,025 mmol).

IR/ren (em"); ssso (bred, N-H) 1770 (B-laktam) .1720 (ester och karbamat) 1610 (C=C] 1šzs och 1345 (No2)_ 7713008-6 79 nwR/cncls (6): 7,oo~s,zo (m, Arn) 5,20~5,80 (m, AICQZ) 5,01 (bred, NH) 4,33 (m, CS-H)_ 3,58 (m, cö-H) 3,33 (q, 01-21) 1,48 (d, C143) Steg F. 1-karba-2~&enyD-2-penem-öü-(1-aminoetyl)-3-karboxylat H 3% |«fø ,/ il 3/”\¶»f< > o/f-“N I_\R _ 0/ cooe Iïodukten från Steg F (1 mg, 0,0017 mmol) löses i 2 ml p-dioxan, 0,2 ml EtOH och 2 ml H20. Blandningen fotolyseras vid 350 mm i 1 h under NZ. Lösningen extraheras med 3 portioner på 10 ml EtOAc och vattenlösningen frystorkas, varvid 1-karba-2-(fenyl)-2-penem-6-(1- aminoetyl)-3-karboxylat erhålles. ' UV lmax = 227 nm gšgmgel 45. 1-karba-2-(p-metoxifenyl)-2-penem-60~(1-aminoety1)-3- karboxylat Steg A.

Trans-1-(0-nitrobensyloxíkarbonyltrífenylfosforanylmetyl)-3-(1-o- nitrobensyloxíkarbonylamínoetyl)-4-(p-metoxífenyl)-Z-azetidínon n: H NR NR )ñ_(\<|:| -s .Q _ .Qocﬂs o ,_ or Nï; =Pø3 0/ N: = Pøs Om man förfar enâigt steg D i exempel 40 men använder p-metoxifenyl- magnesiumbromíd i stället för fenylmagnesiumbromid, erhålles den önskade ketonen.

IR/ren (cm_1): 3300 (bred, NH) 1710-1750 (B-laktam, karbamat) 1660 (keton) 1620 (ester) 1345 och 1520 (N02) 1713008-6 80 NMR/cnc13 (811 6,8-8,2 (m, Arn) 5,1-5,8 (m, ArC§2 och Ng 3,77 och 3,87 (två síngletter, OCHS, 2 ísomerer) 1,07 och 1,27 (två dubbletter, CH3, 2 isomerer) 2,7 m (cgz - c4°) 2,9 m cc-3 H) Steg B.

Trans-0-nítrobensyl-1-karba-2-(p-metoxifenyl)-2-penem-6~(1-o-nitro- bensyloxíkarbonylaminoetyl)-3-karboxylat H 7 H NR NR \g Q Nt=H% - 0/ N__\\æcH-§:> Om man förfar enligt exempel 40, steg E, med P-metoxifenylketobæeå erhål- ler man den önskade cykliserade föreningen.

IR/ren (cm'1)= 3350 (bred, N-H) 1770 (9-laktam) 1720 (ester) 1605 (C=C) 1525 och 1345 (N02) _ NMR/cnc131@8)= 6,s-8,: (m, Arn) 5,2-5,8 (m, Arcgz) 3,83 (S, ocH3) 3,3, d av d (C-1 H) 3,5, m (c-6 H) 4,25 m (C-5 H och CHS- c<5) Steg C. 7 1-karba-2-p-metoxifeny1-2-penem-6u-(1-amínoetyl)-3-karboxylat ¥H e ,/^\f ,/ -ocH3 Jil ' of *coog 7713008-6 81 Produkten enligt steg B löses i 1 ml dioxan, 0,2 ml EtOH och 1 mlläü och 1 mg 10 % Pd/C-katalysator tillsättes och blandningen hydrogene- ras vid ett tryck av 2,8 kp/cmz i 45 min. Katalysatorn filtreras och tvättas med litet vatten. Filtratet och tvättvattnet extraheras tre gånger med EtOAc och vattenfasen frystorkas, varvid 1-karba-2-(p-met- oxifenyl)-2-penem-óa-(1-aminoetyl)-3-karboxylat erhålles.

UV X = 310 nm. lïläX Exempel 46. Framställning av o-nitrobensyl-2-hydroxietylfenylacetat ÉEBJL øNH cozcﬂz-Q N02 Till en omrörd blandning av 10 mmol 2-hydroxietylfenylättiksyra och 10 mmol tríetylamin i 25 ml aceton sättes 10 mmol fast o-nitrobensy1- bromid. Blandningen omröres över natten i kväveatmosfär och olösligt material avlägsnas genom filtrering. Filtratet indunstas vid nedsatt tryck och återstoden uppdelas mellan etylacetat och vatten. Den orga- niska fasen avskiljes och tvättas i följd med utspädd vattenhaltig natriumbikarbonatlösning och vatten, torkas sedan (MgS04), filtreras och indunstas. Återstoden renas med silikagelkromatografi, varvid den önskade produkten erhålles.

Steg B. Framställning av 2-o-nitrobensylkarboxihydroannamaldehyd Till en omrörd suspension av pyridiniumklorkromat (1,0 mmol) i 10 ml vattenfri metylenklorid tillsättes i en portion en lösning av alko- holen enligt steg'A (0,66 mmol) i 15 ml torr metylenklorid. Blandning- en omröres intensivt vid 250 i kväveatmosfär i 3 h. Reaktionsbland- ningen försättes med 50 ml vattenfri dietyleter och lösningen dekan- teras från den gummiartade återstoden. Den resterande tjäran extrahe- ras vidare med Et20 (3x25 ml). Extrakten sammanslås och får passera genom en kort kolonn av eterfuktad florisil och elueras med Et02.

Filtratet indunstas varvid den rena aldehydprodukten erhålles. '7713008-6 82 Exempel 47.Framställning av farmaceutiska kompositioner -En dosenhetsform beredes genom blandning av 120 mg 1-karba-Z-(p- aminometylfenyl)-6-(1'-hydroxietyl)-pen-2-em-3-karboxylsyra och 20 mg laktos och S mg magnesiumstearat och införing av blandningen på 145 mg i en gelatínkapsel nr 3. Genom att använda mer av den aktiva be- ståndsdelen och mindre laktos kan andra dosformer användas i gelatin- kapslar nr 3 och om det skulle vara erforderligt att blanda mer än 145 mg av beståndsdelarna kan större kapslar eller komprimerade tab- letter och piller framstäl1as._Fö1jande exempel åskådliggör beredning av farmaceutiska kompositioner: Tablett Per tablett 1-karba-2-(p-aminometylfenyl)-6-(1'-hydroxiety1)- pen-2-em-3-karboxylsyra 125 mg Majsstärkelse, USP 6 mg Dikalcíumfosfat p 192 mg Laktos, USP 190 mg Den aktiva beståndsdelen blandas med dikalciumfosfat, laktos och cirka hälften av majsstärkelsen. Blandningen granuleras sedan med 15 % majsstärkelsepasta (6 mg) och siktas. Den torkas vid 450 och siktas ånyo genom siktar nr 16. Resten av majsstärkelsen och magne- siumstearat tillsättes och blandningen slås till tabletter med en diameter av cirka 12,5 mm och en vikt av 800 mg.

Parenteral lösning Ampull: 1-karba-2-(p-aminometylfenyl)-6-(1'-hydroxi- etyl]-pen-2-em-3-karboxylsyra - 500 mg Sterilt vatten 2 ml Oftalmísk lösning 1-karba-2-(p-aminometylfenyl)-6-(1'-hydroxí- etyl)-pen-2-em-3-karboxylsyra 100 mg Hydroxipropylmetylcellulosa _ 5 mg Sterilt vatten upp till 1 ml Otisk lösning 1-karba-2-(p-aminometylfenyl)-6-(1'-hydroxi- etyl)-pen-2-em-3-karboxylsyra 100 mg Bensalkoniumklorid 0,1 mg Sterilt vatten upp til 1 ml . Maud.. . - ver-__... 7713008-6 83 Togísk salva 1~karba-2-(p-amínometylfenyl)-6-(1'-hydroxi- etyl)-pen-2-em-3-karboxylsyra 100 mg Polyetylenglykol 4000 USP 400 mg Polyetylenglykol 400 USP 1,0 g Den aktiva beståndsdelen i dessa beredningar kan administreras enbart eller i kombination med andra biologiskt aktiva beståndsdelar, t.ex. med andra antibakteriella medel, såsom lincomycin, ett penicil- lin, streptomycín, novobiocin, gentamicin, neomycín, colistín och kanamycín, eller med andra terapeutiska medel, såsom probenecid.

Claims

1. 771-3098-6 EH Patentkrav I. Sätt att framställa I-karba-2-penem-3-karboxylsyror med formeln R2 --N 'COOH 0% Vafl R] betecknar väte, C1_6-alkyl, amíno-C1_6-alkyl, hydroxi- C1_6-alkyl, (hydroxí~C]:Ö-alkyl)-C1_6-alkyl, bcnsyl, nítro- bensyloxíkarbonylamínoetyl eller nitrobensyloxíkarbonyloxí- etyl, R2 betecknar väte och RS betecknar väte, C1_6-alkyl, fenyl, C,_6-alkoxífenyl el- ler amino-C1_6-alkyl-fenyl, eller farmaceutískt godtagbara salter, estrar eller amíder därav, k ä n n e t e c k n a t av, att man behandlar en ' RZ Rs oR 1 R ._ förening med formeln 04 NH vari R betecknar en skyddsgrupp, som lätt kan avlägsnas, med en glyoxylatester, vari esterdelen utgöres av en far- maceutískt godtagbar esterdel eller en blockerande grupp, som lätt kan avlägsnas, R', för bildning av en förening med strukturen 3 O \\ C-OR' Il O varpå följer halogenering för bildning av en förening med strukturen 7713008-6 36 3 R R2 I on R1- o47___N\T/X c-oR' u o vari X betecknar halogen, varefter behandlingen sker med trifenylfosfin och mild vattenhaltig hydrolys för bildning aV 3 Rz . OR R1_ N (Iâw) 04 ¶?/ 3 c-oR' O som cyklíseras efter behandling med ett oxidatíonsmedel, varefter eventuellt en erhållen förening omvandlas till syra, ester, amid resp, salt på i och för sig känt sätt.

2. Sätt enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a t av, att man cykliserar en förening med formeln R2 RS RT-" à=0 /,___N 1%(ø) 0/ 3 C-OR' H O vari Q betecknar fenyl och R' betecknar en farmaceutískt godtagbar esterdel eller blockerande grupp, som lätt kan avlägsnas.

3. Sätt enligt krav 1 eller 2, k ä n n e t e c k n a t av, att R] betecknar ísopropyl, hydroxietyl eller aminoctyl och R3 betecknar metyl eller metoxifenyl.