JPS60208981A - 新規カルバペナム及びカルバペネム誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規なカルバ゛ペナム又はカルバペネム銹導体
に関し、さらに詳しくは下記式 式中、 Ｒ１及びＲ１は各々水素原子又は低級アルキル基を表わ
し； Ｒ，は水素原子を表わし且つＲ４は基 −ＣＯＯＲ，を表わすか、或いはＲ３とＲ４とは一緒に
なって単結合を形成し； Ｒ，は低級アルキル基を表わす、 で示される化合物に関する。

本明細書において使用する「低級」なる語は、この語が
付された化合物又は基の炭素原子数が６個以下、好まし
くＩｆｉ４個以下であることを意味する。

しかして、上記式（１）における各置換基の定義におい
て用いる「低級アルキル基」としては例えば、メチル、
エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イ
ソブチル、５ｅｃ−ブチル、ｔａｒｔ−ブチル等の直鎖
状又は分岐鎖状のアルキル基２＞で挙げられる。

本発明によシ提供される前記式（１）の化合物は、後述
するとおシ、優れた抗菌活性を有するカルバペネム系抗
生物質の合成中間体として有用であシ、代表的なものを
例示すれば以下のとおシで上記式（１）の化合物は、本
発明に従えば、下記反応式Ａに示すルートを経て合成す
ることができる。

上記式中、 Ｚは水素添加分解によシ離脱しうるアミノ保ｄＬ　ｆｉ
ｔえばペンツルオキシカルボニル、トリチル、ベンズヒ
ドリル、ｐ−ニトロペンツルオキシカル？ニル基等を表
わし；Ｙはｔｔｔｒｔ−ブチル基又はシリル基（例えば
トリメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基
等）を表わし； ｐｈはフェニル基を表わし； Ｒ７Ｉは低級アルキル基を表わし； Ｑはセレン又はイオウを表わし； Ｒ７、Ｒ７及びＲ５は前記の意味を有する。

式（ｎ）（ｒ）Ｎ−保瞳アミノマロン酸エステルとアク
ロレインとの反応は、適当な不活性溶媒中、例えばベン
ゼン、ソエチルエーテル、テトラヒドロフラン、・ジオ
キサン、等の溶媒中で、一般には約θ〜約１００℃の温
度、通常はほぼ室温で行なうことができ、これによシ式
（［１）のビロリソン誘導体が得られる。式（ＩＩ）の
Ｎ−保護アミノマロン酸エステルに対するアクロレイン
の使用ｉｔハ鳳密に制限されるものではないが、一般に
は、式（Ｉｔ）の化合物１モルあたシアクロレインは１
〜５モル、好ましくは１〜１．５モルの割合で使用する
のが適当である。また、上記反応は通常塩基□の存在下
で行なわれ、使用しつる塩基としては、例えば水素化ナ
トリウム、ナトリウムメトキサイド、ナトリウムエトキ
サイド、ｔａｒｔ−ブトキシカリウム等が挙げられる。

これら塩基の使用量も特に制限されるものではなく、用
いる塩基の￥Ｉｉ類等に応じて変えることができるが、
一般には式（Ｉｔ）の化合物１モルあたシ０．０１−１
当量ン好ましくは０．０５〜０．１当量の割合で使用す
ることができる。

得られる式（１０）のピロリジン誌導体は次いで式（Ｉ
Ｖ）の化合物と反応させることによ９式（Ｖ）の化合物
に変えられる。この反応は通常のＩＰ’ｉｔｔｉｇ反応
条件に実施することができる。例えば、該反応ハベンゼ
ン、トルエン、キシレン等の不活性溶媒中で約５０℃乃
至反応混合物の還流温度、好ましくは還流温度で行なう
ことができる。この際、式（ＩＶ）の化合物は式（１）
のピロリジン誘導体１モルあたシに１〜３モル、好まし
くは１〜１．２モル使用するのが適当である。本反応で
得られる式（Ｖ）の化合物にはシス体とトランス体の２
ｍの幾何異性体が存在しておシ（ただし、トランス体が
主体）、次の反応に先立ち、シス体とトランス体に分離
してもよいが、勿論そのまま反応を継続することもでき
る。

生成する式（Ｖ）の化合物は有機過酸、飼えば常−クロ
ル安息香酸、過酢酸等で酸化することにより式（ｌの化
合物に変えることができる。この酸化反応は一般にほぼ
室温乃至反応混合物の還流温度、好ましくは約４０℃乃
至反応混合物の還流温度において、例えば塩化メチレン
、クロロホルム、四塩化炭素等の不活性溶媒中で有利に
行なうことができる。Ｒ８が低級アルキル基である場合
、上記酸化反応は比較的低温でも円滑に進行するが、Ｒ
１が水素原子である場合には、比較的高目の反応温度を
使用することが望ましい。上記有機過酸の使用量は一般
には式（Ｖ）の化合物１モルあた９１〜５モル、好まし
くは１〜３モルとすることができる。

このようにして得られる式（Ｖｌ）の化合物は次いで接
触還元して式（■）の化合物に導くことができる。この
接触還元は常法に従い、例えば、１０％パラジウム−炭
素、５チパラジウムー炭素、酸化白金、パラジウムブラ
ックラネーニッケル等の水素添加触媒の存在下に、約０
〜約５０℃、通常室温においてほぼ常圧乃至約５気圧、
好ましくは常圧の水素を用いて行なうことができる。ま
た、この接触還元時に用いつる溶媒としては、例えばノ
オキサン、メタノール、エタノール、酢酸エチル等が挙
げられる。

かくして式（■）の化合物が得られ、この化合物は酸で
処理することによシカルー−キシル保護基（ｌを離脱せ
しめる。用いる酸としては、水を含まない酸又は酸溶液
が使用され、例えば塩化水素のヅオキサン溶液、トリフ
ルオロ酢酸、トリフ４酸の塩化メチレン溶液等が好適に
使用される。

該酸による処理は一般にはθ℃〜室温の温度で行なうこ
とができる。

生成する式（ｖＩ）の化合物は次いで脱水縮合剤で処理
することによシ閉環せしめ、これによシ本発明の化合物
である前記式（１−１）の化合物を得ることができる。

使用しつる脱水縮合剤とじては、例工ばジシクロへキシ
ルカルがノイミド（ＤＣＣ）、２．２’−ソピリジルゾ
スルフイドートリフェニルホスフィン、亜すン酸ソフェ
ニル、２−フロロ−１−メチルピリヅニウムアイオダイ
ド等が挙げられ、処理温度としては一般に０〜１５０℃
好ましくは室温〜１００℃が適当である。上記縮合剤の
使用量には制限はなく広範囲にわたシ変えることができ
るが、一般には式（■）の化合物１モルあたｆｉ１〜２
モル、好ましくは１〜１．２モルの割合で使用するのが
好適である。また、上記縮合反応における溶媒としては
、例えば、アセトニトリル、ナト２ヒドロフラン、ツメ
チルホルムアミド、ソオキサン、酢酸エチル、塩化メチ
レン等が有利罠使用される。

このようにして得られる式（１−１）の化合物における
６−位の水酸基は必要によυアルキル化してアルコキシ
基（ＯＲ□）に変えることができる。このアルキル化Ｉ
Ｉ′ｉ例えば、酸化銀ＣＡｒ１ｔＯ）触媒の存在下に、
式（１−１）の化合物を低級アルキにアイオダイド（Ｒ
，、Ｉ）と反応させることによシ行なうことができる。

このアルキル化反応は通常適当な不活性溶媒中、例えば
ツメチルホルムアミド、ヘキサメチルホスホリックトリ
アミドツメチルアセタミド等の溶媒中で、一般に室温〜
８０℃、好ましくは室温〜５０℃の温度で行なうことが
できる。式（１−１）の化合物に対する低級アルキルア
イオダイドの使用量は臨界的ではないが、−級には式（
１−１）の化合物１モルあたり低級アルキルアイオダイ
ドは１〜１００モル、好ましくは１〜２０モルの割合で
使用するのが望ましい。また上記酸化銀は式（１−１）
の化合物１モルあたり１〜１０モル、好ましくは１〜５
モルの割合で使用するのが好都合である。上記アルキル
化反応によシ、本発明の化合物である式（■−２）の化
合物が得られる。

以上に述べた如くして製造される式（１−１）又１ｊ：
　（１−２）の化合物は次いでソフェニルソセレナイド
又ＩＩ′ｉソフェニルノスルフイド７１ＬＵＫＩ又はＮ
ａｌと反応させることによシ、式（ＤＯの化合物に変え
ることができる。この反応は一般には、ヘキサメチルホ
スホリックトリアミド（ＨＭｐＡ）、ツメチルホルムア
ミド、ツメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド等
の極性溶媒中で、５０〜１５０℃好ましくは・、５０〜
１２０℃の温度で有利に行なうことができる。上記ジフ
ェニルジセレナイド及びノフェニルノスルフィド及びＮ
ａＩ又はＫｌの使用量は一般には、式（１−１）又＃１
（１−２）の化合物１モルあたシノフェニルノセレナイ
ド及びジフェニルソスルフー１ドは１〜５モル、好まし
くは１〜２モル、そしてＮａｌ又はＫｌは１〜５モル、
好ましくは１〜３モルの割合で用いるのが好都合である
。

かくして得られる式（ＩＸ）の化合物をま酸化し、次い
で塩基で処理することによシ、本発明の化合物である前
記式（１−３）の化合物を得ることができる。上記酸化
反応と塩基による処理は別々のパッチで２段階に行なっ
てもよく、或いｔｉｔバッチで連続的に行なうこともで
きる。

式（Ｋ）の化合物の酸化は、例えば塩化メチレン、クロ
ロホルム、酢酸エチル等の溶媒中で、前述した如き有機
過酸を用いて行なうことができる。

反応温度は一般に一３０℃〜５０℃、好ましくは一３０
８Ｃ〜室温とすることができる。また、該有機過酸は通
常式（ＩＸ）の化合物１モルあた９１〜２モル、好まし
くは１〜１．５モルの割合で使用するのが適当である。

酸化反応生成物は次いで塩基で処理する。使用しつる塩
基としては、例えばトリエチルアミン、トリブチルアミ
ン、ソイソプロビルエチルアミン等が挙げられ、これら
は式（ＩＫ）の化合物１モルあたり一般には１〜５当量
、好ましくは１〜３当量の割合で使用することができる
。さらに１該塩し 基による処理の際の温度は一般には−ｓ　Ｏ′−４０℃
、好ましくは一り０℃〜室温とすることができる。

かくして製造される本発明の化合物〔前記式（夏−１）
、（１−２）及び（１−３）の化合物〕は、それ自体公
知の方法、例えば、再結晶、抽出、クロマトグラフィー
等の方法によυ、反応混合物から分離し精製することが
できる。

以上に述べた方法によって製造される本発明の化合物は
、式（Ｖ）の化合物がトランス体であるかシス体である
か罠よって、下記式 了解すべきである。

本発明により提供される式（１）の化合物は優れた抗菌
活性を有するカルノ々ペネム系抗生物質の合成中間体と
して有用であシ、例えば、後記実施例１６によって製造
される、Ｒ，＝Ｃ，Ｂ５、Ｒ２＝ＯＣｔｌ、　、Ｒ３＋
Ｒ４＝単結合及びＲ，＝ＣＨ３である式（１）の化合物
、すなわち下記式 の化合物は、ジャナルオプケミカルソサエティーケミカ
ルコミュニケーション１０８４　（１９８０）に記載の
方法に従い抗菌活性を有する安定な下記虻 に導くことができる〔反応の詳細は後記参考的参照〕。

上記式（Ａ）の化合物の抗菌活性及び安定性は以下に示
す試験法によシ示すことができる。

１）　ＭＩＣ試験 抗菌活性の測定は、日本化学療法学会標準法にもとづい
た寒天培地希釈法で行なった。各薬剤の２倍希釈の列を
Ｍ１５０リン酸緩術液（１）ｔｇ　＋７ａＯ）て調製し
、この薬剤溶液１−と、ミューラーヒントン寒天培地１
Ｄｉｆｃｏ社製）９−とを９ｃｍ径のシャーレ内で混和
し平板とする。検定菌は、ミューラーヒントンブロス培
地（Ｄｉｆｃｏ　）で３５本℃で１夜静置培養し、生理
食塩水で約１０＠ｔｅｌｌｓ／　ｍｌとなるように希釈
する。この接種菌液をミクロプランタ−（佐久間製作所
）を用いて寒天平板上に接種する。平板は３５℃で１８
時間培養し、菌の生育が完全に阻止された最低の薬剤濃
度をＭＩＣとする。

２）　腎デヒドロペプチダーゼに対する安定性試験（ホ
モジネート試験） 放血化動物よシ腎臓を摘出し、湿重量の５倍量のＭ１５
０リン酸緩衝液（ｐＨ７，ｏ）、あるいはＭ／ｌＯトリ
ス・塩酸緩衝液（ｐＨ７，０）を加え、ホモジネートを
調製する、０℃、１０．０００Ｘｆで遠心分離を行ない
、その上清区分を薬剤との反応に使用する。ホモジネー
トの調製に使用したものと同一緩衝液で１００μｔ／ｍ
ｌの薬剤溶液を調製する。薬剤溶液とホモジネート各０
．１−を混和し、ゆるやかに振とうしつつ３７℃で反応
を行なう。−ｉ時間経過後に１００℃で１５秒間加熱す
ることによシ反応を停止させ、残存する薬剤量をＣｏｍ
ａｍｏｎａｓ　ｔｅｒｒｉｇｅｎａ　Ｈ−９９６株を検
定菌としたｄｉｓｃ−αｇａｒ法によって測定する。

３）　腎デヒドロペプチダーゼに対する安定性試験（キ
ュベツトアッセイ） ブタ腎臓のミクロゾーム画分よ如アセトンパウダーを調
製する。このアセトンパウダー２５０〜に２５ｆｎｌの
２０チプタノ一ルーＭ／２０リン酸緩衝液（ｐＢ７．０
）を加え、５℃で２時間攪拌１、デヒドロペグチダーゼ
の可溶化を行なう。水５ｔに対し、透析を３回くり返し
た後、酵素標品として使用する。市販の各種動物腎アセ
トンパウダー（シグマ社製、カタログｊＫＫ　１６２５
　：イヌ、Ｋ７７５Ｇ：マウス、ｆ７２５０：ブタ）も
同様操作によりデヒドロペプチダーゼ活性を可溶化する
。

Ｍ／１０）リス・塩酸緩衝液（ｐＲ７，０）によって１
ｍｙ／−濃度に調製した被験薬剤溶液０．２ｄと上記酵
素標品０．２−を混和し、３７℃に保温した光路長１．
０　ｍｌの石英キュベツト中で、３００？ｌ？Ｆ！にお
けるＵＶの減少を日立ダブルビーム分光光度計２００−
１０型によシ追跡する。反応開始時のＯＤを１ｏｏｓと
し、各反応時間のＯＤパーセン・トによシ、薬剤の安定
性を比較する。さらに反応開始時と５分後のＯＤの差を
カルバペネム誘導体およびＰＳ−５についてそれぞれも
とめ誘導体でられた数値によって誘導体の安定性を比較
する。

結果は添付第１図に示す。

以下実施例及び参考例を挙げて本発明を更に詳細に説明
する。

実施例　ｌ の製造 ［１） （式中、Ｍｅは−ＣＭ、基を、Ｚけ Ｎ−カルボペンヅルオキシアミンマロン酸ジメチル２　
Ｂ、１　ｆ　（０，１ｍｏｌｅ）をペンゼア２５Ｇｍｌ
Ｋ溶解し、ナトリウムメトキサイド５００８９及びアク
ロレイン１０ｍｌ　Ｃ０，２ｍｏｌｅ　）を加え、１時
間室温で反応させた。ｐ過後減圧濃縮し、シリカグル４
００ｔのカラムに付し、ベンゼン／アセトン（１０／ｌ
　）、（５／１）にて溶出させた。ベンゼン／アセトン
（４／ｌ）展開のシリカケ゛ル薄層クロマトグラフ（以
下、ＴＬＣという）にてＲｆ値０．５０にヨード発色す
る区分を減圧乾固すると油状の表題化合物（１）が２ｇ
、９ｒ（ｓｓ％）得られた。

Ｒ １７０Ｇ（ウレタン） ｐｕｒｔＲ（ｃＤｃｌ、）　（内部標準は特にことわら
ない限Ｆ）、ＴＭＳ：テトラメチルシランを用いた）δ
：　１．？　ｓ〜ｚ２５　（２Ｈ、ｍ　、　Ｃ−４１１
２１）、２２５〜２．８５（１／、毒、（１’−３Ｈｔ
）、３．５３（ａ　、４１１　、ＯＭｇ）　、　Ｎ７５
（＃、２／／Ｊ　ＯＭｇ）　、４．０２（８，ＩＭ、０
１１）、５．１０（Ｊｌ、÷Ｒ９Ｃ１１，−，（ｒ）、
５．１７　（８、＋Ｂ、　Ｃ１ｌ、−Ａｒ）、５．６７
　（ｂｒ、ｌＩＩ　、Ｃ−５Ｍ）、７．３０（８゜５／
／　、　Ａｒ　−ＩＩ　） １−Ｍ５ ｍ／ｚ　３１９（Ｍ−Ｈ，０） 実施例　２ の製造 （式中、 ｔ１３ｂは、　ｃ（ｃｎ、）＊を表わす。以下同じ） ｌ−ベンジルオキシカルボニル−２，２−’／メトキシ
カルボニルー５−ヒドロキシピロリヅン（ｉ　）ｉ、　
ｌｔ　（３２６ｍｍｏｌａｇ　）、トリフェニルホスフ
ィン−ｔａｒｔ−ブトキシカルボニルプロピレン１．７
３　ｆ　（４，２６ｍｍｏ１ｇｓ　）を−’ｔ　７　セ
ン５０ｍに溶解し１６時間加熱還流させた。減圧濃縮後
シリカケ゛ル５０ｆのカラムに吸着させ、ベンゼン／酢
酸エチル（２０／ｌ）、（１０／１）にて溶出させ、ベ
ンゼン／酢酸エチル（ｓ／ｌ）Ｍ開ノシリカ！ｒ’ｋＴ
ＬｃにてＲｆＯ，６３１に−ＵＶ吸収を有する区分を濃
縮すると表題化合物〔２〕が１．２ｆ（８０チ）得られ
た。この化合物はベンゼン−ｎ−へキサンから杏結晶す
ると無色針状結晶を与えた。融点９３〜９４℃ 　Ｒ １７００（ウレタン） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２） δ：　０．９４　（３１１、ｔ　、　Ｊ＝７．０ＪＩｚ
　、　Ｃ１ｌ！−Ｃ１ｌ、）１、４７　（９ＩＩ　、　
ｓ　、　Ｃ（Ｃ−”５）ｓ）、１．８５〜２．５５（６
／／　、　掌、　ＣＢ＊　Ｍ３　）、３．７３　（６Ｂ
、　Ｂ　。

Ｃ）＃ｇｘ２）、５．０８　（２Ｈ、ｓ　、　Ｃ１ｌ、
−，４ｒ）、６、　１　５　（Ｉ　Ｂ　、８　、Ｎ　ツ
ノ　）　、６．４４（１）Ｊ、ｔ。

Ｊ＝７．５１１ｚ　、Ｃ−５Ｍ）、７．３０（５／／、
ａ。

Ａｒ−１）、 元素分析　Ｃ□ｎｓ、Ｎｏ、　＜ｈｔ、ｒ、４　ｅ　ｓ
　）計算値　Ｃ６２−１９，Ｈ’１．１Ｂ、Ｎ３．０２
実測値　Ｃ６２−４５，Ｈ’１．２Ｂ、Ｍ３．０１ＣＩ
−ＭＳ　（ｍ／ｚ）：４６４　（Ｍ＋１　）実施例　３ 〔２〕 ｔＢｗ 〔３〕 ２−ベンジルオキシカル？ニルーｒミノ−ｅ−ｔａｒｔ
−プトキシカルゴニルー２−メトキクカル？ニル−５−
オクテノイツクアシドメチルエステル［２）＆８３Ｊｉ
ｌ　＜８．２Ｔｍｍｏｌｅａ）を塩化メチレン５０−に
溶解ｄｔ、ｎ−りａａ蜘安息香酸２８ｇ　（１６，２ｍ
ｍｏｌｅ７１）を加え、４０℃、４時間反応させる。ト
リエチルアミン１．１５　ｍ　（＆　Ｏｒｎｍｏｌｅｇ
）を含む塩化メチレフ３００ｔｒｄ中にその反応液を注
ぎ氷冷した飽和炭酸水素す）　ＩＪウム水溶液にて３回
洗浄恢、無水硫酸す）　ＩＪウムで乾燥した。溶媒を留
去後ベンゼンに溶解し、シリカゲル１００．９のカラム
に吸着させた。ベンゼン／酢酸エチル（２Ｇ／ＩＪ、（
１Ｇ／１）の順で醪出すると標題化合物〔３〕が＆５６
ｉ９（９０％）塩出された。尚〔３〕のベンゼン／酢坂
エチル（４／ｉ展開のシリカゲルＴＬＣにおけるＲｆ値
は０．５５にヨード呈色した。〔３〕はベンゼン−ｎ−
ヘキサンから結晶化すると無色針状結晶を与えた。融点
６１−６２℃ Ｒ ＣＨＣｌｍ　−ｓ　、１７４０．１７２５　（−１−２
７−シ　倶α２　α ル、ウレタン） ＮＭＲ（Ｃ’ＤＣＩ、） δ：　１．０１　（３Ｈ，ｔ、　／＝７．］＃　ｇ。

ＣＨ，−ＣＭｓ） １．４７　（ＳＢ／、ｓ、Ｃ（ＣＨｍ）　ａｌｌ、２０
−２．０５（４Ｂ％常、ＣＭ、Ｘ　２　）２に３５−４
６０　（２＃、慣、Ｃ−３＃、）３ＬＯ４（ｌＨ，ｔ、
Ｊ＝６．０Ｈｚ。

Ｃ−５Ｅ　） ＆？３　（６７／、＃、ＯＡｆｇｘ２）５．０８　（２
Ｂ、ＩＩ、ＣＭ、−Ａｒ５ａ１４　（ｌｆ％　＃、ＮＨ
） ７．３４　（５Ｍ１　Ｂ、Ａｒ−Ｈ） Ｅｌ　−ＭＳ　（ｍ／ｇ　）　：　４７９　（Ｍ）元素
分析　Ｃ＊＋ＨｓｓＮ　Ｏｔ、（Ｍ　、　Ｆ、　４７９
　）計算１直　Ｃ６Ｇ、　１　１、Ｒ６，９４、Ｎ２Ｌ
９２、実測値　Ｃ６０，０７７／ａ９４、Ｎ２９４゜実
施例　４ ｔＢｕ 〔３〕 Ｈ ２−ベンジルオキシカルがニルアミノ−ｅ−１ａｒｔ−
ブトキシカルがニル−５，６−エボキシー２−メトキシ
カルボニルオクテン酸メチルエステル（３）　９．２４
　ｆ　（０，０１９３ｍｏｊｇ）をジオキサン２００ゴ
に溶解し、１０％Ｐｄ−０２−Ｏｆを加え室温、１気圧
、５時間接触還元後Ｆ液を減圧濃縮した。残渣をメタノ
ール２００−に溶解し、室温で１８時間反応させた。反
応液は減圧乾固後ベンゼンにてシリカゲル６００ｆのカ
ラムに吸着させ、ベンゼン／酢酸エチル（１０／ｌ）、
（５／１）にて溶出させるとベンゼン／酢酸エチル（５
／１）展開のシリカゲルＴＬＣにてＲｆｔＬＯ１３１に
ヨード呈色する物質（４６：１１３２即（２憾）及びＲ
ｆ値０．２６を示す物質〔４α〕５．９ｆ（８９憾）得
られた。Ｒｆ値０．２６物質はベンゼン／ｎ−ヘキサン
よシ結晶化すると無色針状結晶を与えた。

〔４α〕物質（融点　１０５〜１０５．５℃）Ｒ ’Ｈ−ＮＦ’ｌＲ（ＣＤＣ１３） ０．８７　＜３Ｈ，ｔ、Ｊ＝’１．０１１Ｚ。

Ｃ”Ｂ、−ＣＤ５） １．４６　（９＃、ｓ、Ｃ（ＣＭ５）ｓ）１．５９　−
１６５　Ｃ６Ｈ，ｍ、（、’Ｂ、Ｘ３１＆０８　（ＩＥ
、ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ。

Ｎｕ） λ４１　（１／／１　ｓ、０１１） ３．５３　（Ｉｎ、ｍ、Ｃ−５Ｈ） ３．７３　（３Ｂ、ｓ、ＯＭｇ） ３．７８　（３Ｈ，ａ、ＯＭｇ） 凰”Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ　、　） ６＆２　（カ　４−Ｃ１１ ５１９（ｑ）　１０−ＣＭ。

５２−７　（７）　１ｌ−ＣＨ３ ２７，９（ｑ）　１４．１５．１６−ＣＭ。

７−Ｔ　Ｃｑ）　５−ｃｍ。

Ｂｉｇｈ−ＭＳ ＣＯ−１ｃｔＬ′ｍαｓｇ　３４６５　１８６４　（（
１；’ｓａ＃ｔｓＮ□ｙ）Ｆｏｕｎｄ　ｍａｓｓ　３４
６＋　１８６５　（＆＋１）ＥＡ（Ｃ８６Ｈ，７ＮＯ，
Ｍ、Ｖ／　３４５）〔４ｂ〕 ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） ０．８７　（３Ｈ，ｔ　、Ｊ＝　７．０Ｈｚｌ　ＣＭｔ
ＣＭ、）１．５１　（９Ｈ、ｓ　、Ｃ（ＣＭ＠）ｓ　１
１．６３−　ｇ６２　（６Ｈ，ｍ％　ＣＭ、×３　）λ
Ｂｏ（ＩＨ，ｂγ、Ｎ１１） ３．３９（ＩＭ、８、ＯＨ） Ｎ６２（ｉＨｌ　ｍ、Ｃ−ａＨ） ３．７３　（Ｂｌｉ、ｓ、ＯＭｇ　） Ｎ７６　（３Ｈ，ｓ、ＯＭｇ） Ｈｉｇｈ　−ＭＳ　（ｍ／ｚ　） Ｃａｌｃｄ　ｍａｓｓ　３４　６．　１８６４（ＣＩ６
Ｈ！ＩＩＮ（）？　） Ｆｏｕｎｄ　ｍａｓｓ　３４６．　１８９０　（＃＋１
　）”Ｃ−ＮＭＲ Ｒ ＣＨｌ ６ ６４．６（ψ　ｓ−ＣＭ ２８．１　（ｑ）　１４，１５．１６−Ｃ１１１２５，
２（ｔ）　７−ＣＢ。

＆０　（＋７）　５−ｃＨ３ 実施例６ ５−（１−カルがキシ−１−ヒドロキシ）ゾロビル−２
，２−ゾメトキシカルがニルピロリシン・５−（１−ｔ
ａｒｔ−グトキシカルポ＝／Ｌ／−１−ヒドロキシ）プ
ロピル−２，２−ジメトキシカルｚニルヒｏ　９　クン
４３９ｗｙ　（１，２’Ｉｍｍｏｌｅａ　）〔４ａ〕を
４Ｎ塩酸−ジオキサン溶液１０−に溶解し室温にて１６
時間反応させた。減圧乾固後クロロホルムを加えて減圧
乾固を２回行なった。この残渣をメタノールに溶解し、
ＬＥ−２０（ファルマシャ製：　ＩＣＩＩＸ　１３０Ｃ
ＩＬ）のカラムに付し、メタノールにて展開した。この
溶出部で酢酸エチル／メタノール（３／１）展開のシリ
カグルＴＬＣにＲｆ値０．３８にヨード呈色する区分を
集めて減圧乾固すると表題化合物〔５α〕が白色粉末と
して３３６■（８１％）得られた。

Ｅｒ ＩＲ）ｌ　（ＭＬ−”　：　２８０’０−２３００（力
ηｔａｘ ルがン酸） １７５Ｇ　（エステル） ＮＭＲ（Ｄ、。）（内部標準ＤＳＳ”、２．２−ツメチ
ル−１２−シラペンクン−５−スル ホネート） δ：　０．９２　（３Ｈ，ｔ　、　Ｊ＝７，５Ｈｚ　、
　ＣＩ！２−ＣＢ、） １．６７〜ａ、ｏｏ（６＃、情、　ＣＨ２Ｘ　３　）３
．９０　（６Ｅ　、　ｓ　、　０３１ｇＸ２ン４．２５
　（ＩＨ，ｄｄ　、Ｊ＝８．０Ｈｚ　、Ｉ＝実施例７ （１）２＋２−ジメトキシカルボニル−６−エチル−６
−ヒドロキシ−７−オキソー１−アザピシク、５）　（
’　］ ５−（１−カルがキシ−１−ヒドロキシ）プロビル−２
，２−ジメトキシカルボニルピロリジン塩酸塩〔５α）
５９”Ｆ（０，１８ｍｍｏ１ｇ）をアセトニトリル５ｗ
Ｋ溶解し、ジシクロへキシルカルがジイミド４２１１％
’　（０，２ｍｔｎｏＬｅ　）を加え、さらにトリエチ
ルアミン３７μｌ　（０，２７ｍｍｏＬｇ　）を加え、
室温で１０分間反応させた後６ｔ）ｃＩＣて４時間反応
させた。反応液をｐ過後減圧濃縮した。

残渣は塩化メチレンに溶解１−７リカグル７ｔのカラム
に吸着させ、ベンゼン／酢酸エチル（１０，：ｌ）、（
４，、′ｌ）、（３／’１）、（２／１）、（１／１）
の順で溶出し、同混合溶媒（２／１）で溶出する区分で
ベンゼン／酢酸エチル（１／１）展開のシリカグルＴＬ
ＣにてＲｆ値０．４８にヨード発色する区分を濃縮乾固
すると白色粉末として表題化合物〔６α〕が４３〜・（
８８％）で得られた。融点１０９〜ｉｉｏ、ｓ℃ ＩＲνＣＨ”ａ　−１ｉ１７７０（β−ラクタム）、ｍ
α２＋　儂 １７４Ｇ　（エステル） ＮＭＩ？　（ＣＩ）Ｃ１，） δＬ　０２　（３Ｈ−ｔ　、　Ｊ＝’Ｉ−５Ｈｔ　ｓ　
ＣＲｔ−Ｃ！！Ｊ）１．６８〜２．１８（６Ｂ、兜、Ｃ
ＭｔＸ３　）２．６２　（２Ｈ，ｄｄ　、　Ｊ＝４．５
Ｈｚ　、　Ｊ　＝９、　ＯＩＩ　ｚ　、　Ｃ−３Ｈｚ　
）３．６４（１＃、＃、０＃） ＆８０　（６Ｂ　、８　、ＯＭｅＸ２）３．８３　（Ｌ
Ｈ，ｍ、Ｃ−５Ｂ） ＭＳｇ２Ｃ−５Ｂ）、２４４（１％（−ＣＯ）（２１２
，２−ジメトキシカルボニル−６−エチル−６−ヒドロ
キシ７−　ｏｚｏ−１−アザビシクロ（３、２、（ｌ　
］へブタン〔６ｂ〕の製造ｓ−（１−ｔｇτｔグチルオ
キシカ／Ｉ／がニル−１−ヒドロキシ）プロビル−２，
２−ソメトキシカルがニルピロリノン〔４ｂ〕を実施例
６と同様に処理後＋ｌｌと同様の反応条件及び精製する
と〔６α〕のジアステレオマー〔６ｂ〕が収率７０％で
得られた。〔６α〕のベンゼン／酢酸エチ＃（２／ｌ）
展開のシリカｌ”ｋＴＬＣにてＲｆ値０．３にヨード呈
色した。

ＣＨＣ輸　−’：１７７０（β−ラクタム］。

ν惧αｚｃＩＩＬ １７４０　（エステル） ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）δ：　ｔｏｓ（ａｎ、ｔ、、Ｊ＝
７、０１１　ｇ　、　ＣＭ、ＣＨ，）、１８Ｇ−１９０
（６Ｈ，ｍ、ＣＭ、×３　）、ｏｚｏ（ｉＨ，ａ、ＯＢ
）、 ３．７８　（３Ｂ、８　、ＯＭｇ　）、ａ８０（３Ｍ、
ｓ、ＯＭｇ）、 ａ７０−＆９０　（１Ｂ、ｍ、Ｃ’−５Ｅ）実施例８ ２−ペンツルオキシカルボニルアミノ−６−ｔｅｒｔ−
ブトキシカルがニル−２−メトキシカルボニル−５−ヘ
キセノイックアシドメチルエステルの製造 （Ｍ、Ｗ、４３Ｂ） トキシカルポニルー５−ヒドロキシピロリジン１．４　
Ｏｆ　（４１５ｍｍｏｌｅａ　）、　トリフ＄二＃ｙｊ
ｔスフィン−ｔａｒｔ−ブトキシカルボニルメチレン２
．０３　ｔ　（５，４０ｍｍｏ１ｇａ　）、をベンセン
６０−に溶解し、１６時間加熱還流させた。減圧濃縮後
シリカグル５０ｆのカラムに吸着させ、ベンゼン／酢酸
エチル（２０／１）、（１０／ｌ）にて溶出させ、ベン
ゼン／酢酸エチル（１０／１）展開＋７）シリカｌ’ｋ
ＴＬｃにてＲｆ値０，３７及びＲｆ値０．３３にＵｒ吸
収を有する区分をそれぞれ集めて減圧濃縮すると表題化
合物がＲｆ値０．３３物質（シス体）５０りとＲｆ値０
．３３物質（トランス体）１．０４Ｆ（５８％）得られ
た。

Ｒｆ値０．３３物質（トランス体） ＩＲＷＣＨ””　−’　Ｓ　１７３５，１７１０愼α、
Ｃｆ１ （エステル、ウレタン） ＮＭＲ（ＣＤＣ１，） δ：　１．４５　（９Ｈ，ｓ　、　Ｃ（Ｃ１ｉ、）、　
）１９０−２．２３（１／、情、Ｃ−４Ｂ、）２３５−
Ｚ５５　（２Ｂ、ｍ、Ｃ−３Ｈ，）３、’ｌ０（６Ｈ，
ｉｔ、０ＣＨ５Ｘ２）５．０９　（２ｊ７　、　ｓ　、
　ＣＢ、−Ａｒ　）５．７１　（１＃、ｄ、／＝１５Ｈ
ｇ、（、’−６Ｂ） ６．１８（ＩＨ，ａ、ＡＩ’＃） ６．１５（ＩＨ，ｄｔ、Ｊ＝１５Ｈｚ。

Ｊ＝’１．ＯＥ　ｚ　、Ｃ−５Ｈ） ７．３３（５Ｈ，ｓ、ｊｒ） Ｒｆ値０，３７物質（シス体） ＩＲｖ”Ｈｃ′”ｅｘ−”　Ｓ　１７４５　、１７１８
　（工９ルｃＬｘ ステル、ウレタン） ｚ；４５（二重結合） ＮＭＲ（ＣＤＣ１，） δ：　Ｌ４　？　（９Ｈ＋　ａ　ｔ　（’（ＣＨｓＬ　
）２５０　（４Ｂ、ｍ、ＣＭ！×２　） ＆７６　（６Ｍ、ａ　、ＯＣＲ，Ｘ２）ｓ、１０　（２
＃　、　ａ　、　Ｃ１ｌ、−Ａｒ）３．６２（ＩＢ、ｄ
、／＝１１．０７７ｇ。

Ｃ−６Ｂ） ［０２（ｉｎ　、ｍ、Ｃ−５Ｂ） ＆２５（１７／、ａ、ＮＢ） ７．３３　（ｓＨ，ａ　、Ａｒ−Ｅ） 実施例９ ２−ベンジルオキシカルがニルアミノ−６−ｔａｒｔ−
ブトキシカルがニル−５，６−エーキシー２−メトキシ
カルボニルヘキサノイックアシドメチル（５，６−トラ
ンス）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−６−ｔ
ｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メトキシカルボニル
−５−ヘキセノイックアシドメチルエステル２．５　Ｏ
ｆ　（５，４ｍｍｏｌａｓ）を四塩化炭素７０−に懸濁
させ、ｍ−クロロ迦安息香酸２．　ＲＯｆ　（１６，２
ｍｍｏｌｇａ　）を加え、９０℃で３．５時間還流させ
た。反応液をクロロホルムで希釈しトリエチルアミン１
．５　ｍｅ　（１０，８ｒｒｒｍｏｌｅｓ）を加えた後
氷冷した炭酸水素ナトリウム水浴液で３回洗浄した。有
機層は無水硫酸す）　ＩＪウムで乾燥後減圧濃縮した。

残留物をシリカグル６０Ｆのカラムに付し、ベンゼン／
酢酸エチル（２０／１）Ｋ−ｒ’ｍ出伐セベンゼン／酢
〜エチル（１０／１）のＴＬＣにおいてＲｆ値０．４４
にヨウ素発色する区分を集めて減圧濃縮すると表題化合
物２．１４ｆ（収率８２％）得られた。

ＩＲシｃｎｃｔ、傭−ＩＨ天７４０ｓｌ’ｒ２５（ニス
切４８ｍ チル、ウレタン） ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、） Ｊ：１．４０−１７０　（１１Ｈ，ｔｒＬ、（１’（Ｃ
ｊ７８）ｓ。

Ｃ−４８，） ２５０　（２Ｈ，ｔ　、Ｊ＝８．０ＢＺ　、Ｃ−３Ｍ、
）λ０６（２１１，ａ、Ｃ−５１１，Ｃ−６Ｈ）＆７．
７　（６Ｈ、ａ　、　ＯＣＲ，ｘ　２　）５、１２　（
２Ｈ、ａ　、　ＣＭ、　−Ａｒ　）６．１？　（１＃、
ａ　、ＮＨ） ７．３５　（５Ｈ，ａ　、Ａｒ） 実施例１０ ｓ−（＃ｇｒｔ−ブトキシカルがニル−ヒドロキシ）メ
チル−２，２−ジメトキシカルポニルビロリジンの製造 ２−ペンヅルオキカル？ニルアミノ−（１−１ａｒｔ−
ブトキシカルボニル−５，６−エポキシ−２−メトキシ
カルがニルヘキサノイックアシドメチルエステル１．２
２　ｆ　（２，５５ｍｔｎｏｌｅｓ　）をジオキサン２
５−に溶解し１０９６パラジウムー炭素２６７ηを加え
、常圧で５時間接触還元した。反応液をｆ遇後減圧濃縮
した。残留物をシリカゲル２５ｆのカラムに付し、ベン
ゼン／酢酸エチル（３／１）にて浴出させ、同混合溶媒
展開のシリカゲルＴＬＣにてＲｆ値０．３４にＵＶ及び
ヨウ素呈色する区分を濃圧濃縮すると表題化合物が０．
８３ｔ（収率ＪＲ’ｍＡ’；”　”−”　Ｅ　１７３２
　（エステ、ｙ）ＮＭＲ（ＣＩ）Ｃ１，） δ；　ｔｓ　Ｏ（９Ｅ　、　ａ　、　Ｃ（ＣＥ、）、　
）１．７Ｏ−５Ｌ６７　（４Ｅ、ｍ、ＣＭ、Ｘ２　）ａ
ｌ　５　（２Ｒ，ｂｒ、　Ｎｉｌ、　ＯＲ）１５３−３
．７３　（ＩＥ、ｍ、Ｃ−５１１）＆７３　（３Ｈ，＃
　、０ＣＲ１） １７６　（３Ｈ，ｔｔ　、ＯＣＲ，） ４．０８　（ＩＨ、ｍ　、　Ｃ−６Ｂ　）実施例１１ ５−（カルボキシ−ヒドロキシ）メチル−２，２ｓ−（
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ヒドロキシ）メチル−
２，２−ソメトキシカルボニルビロリジン７３７町を４
Ｎ−塩酸ソオキサン溶液１０ｍ１に溶解させ、室温で１
５時間反応させた。反応液を減圧乾固後残渣にクロロホ
ルム、ベンゼンを加え再び減圧乾固した。この操作を３
〜４回行なった後残渣をメタノールに溶解させ減圧濃縮
した。

その誕縮液にジエチルエーテルを加え冷蔵庫に３時間放
置すると白色の沈殿物が析出する。この沈殿物をＦ取す
ると５７４■の表題化合物が得られた（８３％）。

ＪＲ、ＫＢｒ　−。

ｆｒＬａｚｃｒｎ　；２９５０〜２４００　（カルボン
酸、イミニュウム） １７４５（エステルン ＮＭＲ（１）、０．ＤＳＳ　） δＨ１，９０−２，４０（２Ｈ，ｒｎ、Ｃ−４Ｅ、）２
．４５−Ｚ９０（２Ｂ、ｍ、（’、−３Ｂ、）３．９０
　（６Ｅ　、ａ　、ＯＣＲ，Ｘ２ン４．２５−４．６７
　（２Ｈ，ｍ、Ｃ−５Ｅ。

Ｃ−６Ｍ） 実施例１２ ２．２−＆メトキシカルボニル−６−ヒドロキシ−７−
オキソ−１−アザビシクロ（３，２，０）５−（カルブ
キシ−ヒドロキシ）メチル−２゜２−ソメトキシカルボ
ニルビロリジン塩酸塩２５０岬（α８４　ｍｍｏｌｅ　
）を無水アセトニトリル２５−に懸濁後７０℃に加温し
溶解させ、ジシクロへキシルカルボソイミド１９　（ｌ
ｙ　（０，９２４ｔｒａｎｏ１ｇ）を加えた後トリエチ
ルアミン１１７μ／（０，８４ｍｍｏｌｅ）を加え同温
度にて４時間反応させた後室温で１５時間反応させた。

反応液を濾過後Ｆ液を減圧乾固させた。残液を塩化メチ
レンに浴解し、シリカケ９ル２５ｔのカラムに吸着させ
、ベンゼン／酢酸エチル（５／１）、（３／１）、（２
／１）にて溶出させた。溶出区分でベンゼン／酢酸エチ
ル（１／１）展開のシリカグルＴＬＣにてＲｆ値０ｏ２
７にヨウ素呈色する区分を集めて減圧濃縮すると表題化
合物が９ｓｙ（収率４０％）得られた。

Ｂｃｔ Ｉ　Ｒν　１の−１１１７６０（β−ラクタム）。

ａｘ １７４０　（エステル） ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、） δＢ１．７Ｏ−Ｚ４０　（２Ｂ、ｔｎ、Ｃ−４１１，）
Ｚ６５　（２Ｈ、ｄｄ　、Ｊ＝４．５Ｅｚ　、Ｊ＝９．
０Ｈｚ　、　Ｃ＝３Ｅ、　） ３．７０　（６１１、ｓ　、　ＯＣＲ，×２　）３．９
３　（１１１，ｍ、Ｃ−５Ｈ） ４．６５　（２＃　、ｂｒ、ＯＨ，Ｃ−６Ｍ　）実施例
１３ ２．２−ジメトキシ力）Ｖがニル−６−エチル−６−メ
トキシーフーオキソｌ−アザビシクロ〔３゜［６）　（
７） ２．２−ジメトキシカルボニル−６−エチル−６−ヒド
ロキシ−７−オキソｌ−アザビシクロ（３，２，０）へ
ブタン〔６α〕５０■（０，１８５ｒｎｍｏ　ｌ　ｇ　
）　、酸化銀２１５　ｍｇ　（０，９２５ｍｍｏｌｅ）
、ヨウ化メチル２３０μｌ　（１７５ｍｍｏｌｅｓ　）
をツメチルホルムアミド５　ｍｌに懸濁させ、４．５時
間反応させた。反応液に酢酸エチルを加えた後ｐ過した
。Ｐ液を減圧乾固後再び酢酸エチルを加えν過した。Ｆ
液を減圧乾固後再渣を束髪の塩化メチレンに溶解後シリ
カダル６２０カラムに吸着させ、ベンゼン／酢酸エチル
（１０／１）、（５／１）にて溶出させた。溶出部でベ
ンゼン／酢酸エチル（１／１）展開ノンリカタル１°Ｌ
ＣｔｌＣテＩ（ｆ値０．６７にヨード発色する区分を集
めて減圧乾固すると表題化合物〔７α〕が油状物質とし
て４７．５■（９〇九）得られた。

ＩＲ，ＣＨＣ’ｌ、−＋ ｒｒＬ、２．ｃｍ　１１７６５（β−ラクタム）。

１７４０（エステル） ＮＭＲ（ＣＩ）Ｃ１，） δ０．９５　Ｃ３Ｈ、ｔ　、　Ｊ＝Ｔ、ＯＨｚ　、　Ｃ
Ｄ、−Ｃ！！Ｌ）１．５０−２１５　（４１１，ｍ、Ｃ
１１２×２）Ｚ６０　（２Ｈ，ｄｄ　、Ｊ＝７．０１１
２　、Ｊ＝９．０ｆｆｚ、Ｃ−３）’２　） ３．４’！、（３１１，ｓ　、ＯＣＲ，）ａ８０　（６
＃　、　ｓ　、　ＣＯＯＣＨ３×２　）３．９１　（１
１１，ｄｄ、Ｊ＝８．５１Ｊｚ、Ｊ＝７．５Ｈｚ　、Ｃ
−５Ｂ） １−Ｍ５ ｔｎ／Ｚ　２８５　（Ｍ）　＋　２７０　（Ｊｆ　ＣＨ
ｓ　）実施例１４ ６−エチル−６−メトキシ−２−フェニルセレノ−７−
オキソ−１−アザビシクロ（３，２，０）０Ｏｈｈ （Ｒｆα３０） 十 （Ｒｆ　Ｏ，４２） ２．２−ソメトキシカルがニル−６−エチル−６−メト
キシーフーオキソー１−アザビシクロ（３，２，０）へ
ブタン［ニア〕２４２η（０，８４９ｒｎｍｏＬｅ）、
ヨウ化ナトリウム２　ｓ　３１１１Ｆ　（１，６９８ｍ
ｔｎ、ｏｌｅｓ）、ジフェニルジセレナイド２６５１ｖ
（０，８４９常ｍｏｉｓｔ）をヘキサメチルホスホリッ
クトリアミド２−の混合物を８０℃にて２時間加熱した
後反応液を氷水に注いだ。酢酸エチルを加え、３回抽出
後、その酢酸エチル層を水汐後無水硫酸ナトリウムで載
録した。溶媒を留去後シリカｒル３０ｍｅＯカラムに対
シ、ベンゼン、ベンゼン／酢酸エチル（２０／１）、（
１０／ｌ）の順で溶出させると同混合溶媒（５／１）展
開のシリカｙルＴＬＣＶＣＣＲｆ値０．４２及ヒ０．３
０ニＵＶ吸収を有する表題化合物がそれぞれ９５■、５
５■得られ（全収率５０％）、さらにＲｆ値０．２３の
原料が７５■回収された。

Ｒ／ａ４２物質 ｙ’：ｊ：’；”ｔｘ−”　１１７６０　（／−ラ／／
ム）１７３５（エステル） ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、ン δ：　０．９２　（３Ｂ、　ｔ　、　Ｊ＝’１．５Ｂ　
ｇ　。

ＣＭ、−ＣＭ、　） １．６５−１９７　（４Ｅ、ｍ、ＣＭ、−ＣＭ、。

Ｃ−４Ｂ、） １２７−Ｌ？３（２＃、常、Ｃ−３８，）１３３（９Ｈ
，ａ、０ＣＲ８） ：Ａ、４２（ＬＨ，ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、Ｃ−５Ｅ） ＆８２　（ａＨ，ａ　、ＣＯＯＭｇ　）７．２９−７．
４６　（ＢＥ、ｍ、Ａｒ−Ｈ）７．６４−７．７９　（
２Ｈ、ｄｄ　、　Ｊ＝８．ＯＥｘ　、Ｊ＝ＬＯＨｚ　、
Ａｔ−互） Ｅｌ−ＭＳ（情／ｇ） ３８４．３８２（Ｍ＋１）、３８３゜ ３８１（Ｊｆ） Ｒ／　０．３０物質 νεだ一１３備−’７１７５５（β−ラクタム）１７３
０（エステル） ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、） δ：ＬＯＧ（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ。

ＣＭ、　−ＣＨ，） １．６７−１０７　（４Ｈ，ｍ、Ｃ−４Ｍ、。

ＣＥＬ−ＣＭ、　） ２４３−１８３　（２Ｅ、ｍ、Ｃ−３Ｈ，）ａ４９　（
３Ｂ、ｓ　、ＯＭ＃　） ３．５７　（３＃　、　ａ　、　ＣＯＯＭｇ　）＆９０
　（ＩＨ，ｄｄ、／＝ｌＯ，ＯＨｇ。

Ｊ＝６．５Ｈｚ　、Ｃ−５Ｂ　） ７．３１−７．４４　（８Ｈ，ｍ、Ａｒ−互）７゜６３
−７．８１　（２Ｅ、ｍ、ＡＴ−Ｈ）Ｅｌ−ＭＳ（倶／
ｇ） ３８４．３８２　（Ｊｆ　＋　１　）　＋　３８３　ｔ
３８１　（Ｍ） 実施例１５ ６−エチル−６−ヒドロキシ−２−フェニルセレノ−７
−オキソ−１−７ザビシクロ（３，２，０）２１２−　
ｓ’メトキクカル？ニル−６−エチル−６−ヒドロキシ
ーフーオキソー１−アザビシクロ（３、２、０）へブタ
ン２０　（１＋ｙ　（０，７３８ｍｍｏ−Ｌｇ）、ジフ
ェニルジセレナイド２３０ｗ９（０，７３８ｍｍｏｌｅ
　）、ヨウ化ナトリウム２２０ｔｑ　（１，４７６ｍｍ
ｏｌｅ　）を８０℃、２時間反応させた後前記と同様に
処理後シリカグル３０−のカラムに付し、ベンゼン、ベ
ンゼン／酢！エチル（１０／ｌ）、（５／１）、（３／
１）、（２／１）で溶出させた。ベンゼン／酢酸エチル
（２／１）展開のシリカｒ／１／ＴＬＣにてＲｆ値０．
４８及び０．３４にＵＶ吸収を有する区分をそれぞれ減
圧濃縮し表題化合物１５．４■及び１４、ｇ　ｐｒｙを
得た。

さらＩＩＣＲｆ値０．２７の原料１０９９が回収された
。

Ｒｆｏ、４８物質 νｍ”：’ｚ”　”−’　；　１７６０　（β−ラクタ
ム）１７３５（エステル） ＮＭＲ（ＣＤＣ１，） δ：０．９８　（３１１，ｔ　、Ｊ＝７．５１１ｚ。

−ＣＨ，Ｃ１ｌ、　） １．６３−１．９２　（ａｌｌ、ｍ、−ＣＨ，Ｃ１ｌ、
。

Ｃ−４８，） ２．２３−２．７４（２１１，ｍ、Ｃ−３１１，）＆１
２（１＃、ｇ、０＃） ３．３３（１１１，ｄ、ｄ、Ｊ＝７．０＃ｇ。

Ｊ−ｔｓ、５Ｈｚ　、Ｃ−５Ｈ） ３７Ｂ　（３Ｂ、ａ　、Ｃ００Ｍｍ　）７．２６−７．
４２　（３Ｂ、ｍ、Ａｒ−互）７．６３−７．７８　（
２Ｈ、ｍ、　Ａｒ−Ｈ）ＲｆＯ，３４物質 ν；昔”ｍ−”；１７５２（β−ラクタム）１７３０（
エステルン ＮＭＲ（ＣＤＣｔ、） δ：　１．０？　（３＃、　ｔ　、／＝７．５Ｂπ。

ＣＢ、ＣＥＬ） １．５５−１１０　（４Ｈ，ｍ、ＣＭ、ＣＭ、。

Ｃ−４８，） Ｚ４０−ＳＬ８０　（２Ｅ、ｍ、Ｃ−３Ｂ、）３、．５
Ｔ（３Ｅ、ｓ、ＯＭｇ） ａ８０　（２Ｂ、ｍ、Ｃ−５Ｈ，０Ｒ）７．３２　（３
Ｅ　、ｍ　、Ａｒ−Ｂ　）７．７０　（２Ｅ　、ｒｎ、
Ａｒ−１１）実施例１６ ローエチル−６−メトキシ−７−オキソ−１−アザビシ
クロ（３，２，０）ヘプト−２−エン−２６−ニチルー
６−メトキシー２−フェニルセレノ−７−オキソ−１−
アザビシクロ（３，２，Ｏ）ヘプタン−２−カルピン酸
メチルエステル４５■（０，１１７８ｍｍｏｌｅ　）を
塩化メチレン８−に溶解させ、−３０℃に冷却後常−ク
ロロ過安息香酸２０、３１１Ｆ　（０，１１８ｔｎｍｏ
１ｇ　）を含む塩化メチレン溶液１　ｍｌを加え、同温
度で１５分反応させた。

反応液にトリエチルアミン１７ｐｌ　（０，１６４ｔｒ
ｒｒｒＬｏ−１ｍ）を加えた後塩化メチレンを５０―加
えた。

その塩化メチレン層は飽和炭酸水素ナトリウムにて２回
洗浄後無水硫酸ナトリクＡＩＣて乾燥した。

溶媒を濃縮後シリカ？Ａ／ＴＬＣに付し、ベンゼン／酢
酸エチル（５／１）にて展開し、Ｒｆ値０．３６にＵＶ
吸収を有する区分を集め、ベンゼン／酢酸エチル（１／
１）にて抽出後減圧濃縮すると表題化合物が２０ｑ（７
ｍ％）得られた。

ＪＣＨ！”！ｎｍ（ｇ）１２８２（５００Ｇ）りＬＧＺ ν；を砦ｍ−’Ｈ１７？５（β−ラクタム）１７２Ｂ　
（エステル） ＮＭＲ（ＣＤＣｔ、） δ：　１．０２　（３Ｍ　、　ｔ　、　／＝７．（Ｂ／
　Ｚ　、　ＣＭ、−ｃｎ３ン １．６５−Ｚｎ２（２１Ｉｊ毒、　Ｃ１ｌ、ＣＭ、ン’
；Ｌ８１　（２Ｈ、ｄｄ　、Ｊ＝９．８Ｈｚ　、Ｊ＝＆
ＯＨｇ　、　Ｃ−４Ｂ、　） ３．５３　（３Ｈ、ｓ　、　ＯＭｅ　）１８３　（３Ｈ
，ｓ　、ＣＯＯＭｇ　）４．４５　（ｔＨ，ｔ　、　Ｊ
＝９．８１１　ｔ　、　Ｃ−５Ｂ）６．３１（１１１，
ｔ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、Ｃ−３Ｍ）実施例１７ ローエチル−６−ヒドロキシ−７−オキソ−１−アザビ
シクロ（３，２，０）ヘプト−２−エン−Ｊｆ、Ｆ、２
１１ ６−エチル−６−ヒドロキシ−２−フェニルセレノ−７
−オキソ−１−アザビシクロ［３，２゜０〕へブタン−
２−カルがン酸メチルエステル３６、８　ｍｇｒ　（０
，１００ｍｒｎｏｌｅ　）を塩化メチレン４ｄに溶解さ
せ、−３０℃に冷却後、ｍ−クロロ過安息香酸２５．３
　ｍｇｒ　（０，１１ｍｍｏｌｅ　）を含む塩化メチレ
ン溶液１ゴを加え、同温度で１５分反応させた。反応液
にトリエチルアミン３０．４μｌ（０，２２ｍｎ＝ｏＬ
ｇ　）を加えた後、塩化メチレンで希釈し、飽和炭酸水
素ナトリウムにて２回洗浄後、塩化メチレン層を無水硫
酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。

残渣をシリカゲルＴＬＣに付し、ベンゼン／酢酸エチル
（２／１）にて展開′し、Ｒｆ値０．２６ＫＵＶ吸収を
有する区分を集め、ベンゼン／アセトン（１／１）にて
抽出後、減圧濃縮すると、表題化合物が＆６ｍｇｒ（２
７％）得られた。

Ａ　ＣＲ１Ｃ’　ｙｓｍ（ｇ　）　１２８０ａｗ ｈＣｔ νｍａｗ　”’−’　ｉ　１７７２←β−ラクタム）１
７３Ｇ　（エステル〕 ＮＭＲ（ＣＩ）Ｃ１，） δ１１．０９（３Ｂ、ｔ、Ｊ−＝７．０Ｂｇ。

ＣＭ、　−〇Ｍ、　） １．４４−ＺＯ６（３Ｈ，ｍ、０１１゜−Ｃ１ｉ、−Ｃ
Ｍ５） ２８２　（２Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝３．０１１ｚ、Ｊ＝９．５
＃　ｇ　、　Ｃ−４Ｂ、ン ３．８４　（３Ｈ、ａ　、　ＣＯＯＭｅ　）４．３０　
（ＩＲ，ｔ　、　／＝９．５Ｈ２、Ｃ−５Ｂ） ６．３６（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝３ＬＯＢｚ、Ｃ−３Ｂ） 参考例　１ Ｍｇ 〔７〕 　Ｍ　ａ ２、ｚ−ジメトキシカルがニル−６−ニチルー６をアセ
トンｌＯ−に溶解後０℃に冷却し０．　Ｉ　Ｎ水酸化ｔ
トリウム溶液４．６−を加えて１時間同温度で反応させ
た。ｏ、ｘＮ塩酸０．５−加えた後減圧濃縮した。酢酸
エチルを加え０．　Ｉ　Ｎ塩酸４２−を加えｐＨＬＯと
した。飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄後有機層は無
水硫酸ナトリウムにて乾燥し、濾過後減圧乾固した。モ
ノカル？ン酸体〔８〕１２３キ１得られた。このものは
精製することなく次の反応を行った。すなわちピリジン
ｌロー中ｍ解後１００℃、７時間反応させた。減圧乾固
後その残渣を少皿の塩化メチレンに溶解させ、シリカグ
ル８ｇのカラムに吸着させた後ベンゼン／酢酸エチル（
２０／ｌ）、（１Ｇ／１　）、（７／Ｉｌｌ、（５／１
　）、（１／１）及びメタノールの順で溶出させた。溶
出部でベンゼン／酢酸エチル（２／１）展開ノシリカｙ
ｙＴＬＣＫ１Ｒｆ直α５１９Ｘ）及びＲｆ１＠ｏ、＋　
５　（ｅ）’）ヲ示す表題化合合物をそれぞれ４−〇１
Ｆ９と９．０ｑ得た（全収率５２％）。さらにモノカル
がン酸４０１１９が回収嘔れた。

〔９Ｘ〕 ’　ＣＨ””（’−”　；　ｌ　７５０　（ニスｆル、
β−ラｍ、αＸ クタム） ＮＭＲ（ＣＤＣ１ｓ）ａ　；　０．９８　＜３Ｈ，ｔ％
　／＝７．０Ｈｚ、ＣＨ，ＣＨ，）、１．４０−λ３５
（６Ｈ。

ｍ、ＣＭ、Ｘ　３　）、３Ｌ４９（３＃、８、ＯＭｇ）
、＆’１３＜３Ｈ，ｓ、ＣＯＯＭｇ）、３．９７（ＩＨ
。

ｔ％　Ｊ＝６．５Ｈｚ％　Ｃ−５Ｅ　）、４４４（ＩＢ
。

ｔ、Ｊ＝６．０Ｍ　ｚ％　Ｃ−２Ｈ）、〔９Ｙ〕 Ｃ’ｌｌ　Ｃｌ　ｇ シー、ｇｃｃｍ−”　；　１７５５　（β−ラクタム八
へ７３５（エステル） ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）　δ　：０．９ｇ　（ａ、／／、
ｔ、Ｊ＝＝　７．０　／／　ｚ、ＣＨ，Ｃ３Ｈｌ、　１
．６Ｏ−２ＬＯ３（４Ｈ，ｍ、ＣＭ、×２）、！、１５
−４４８（２Ｈ１ｍ、ＣＥ、ｌ、　３．４６（ＬＭ、ｓ
、ＯＭｇ　）、＆７４（３Ｒ，ｓ、ＣＯＯＭｇ）、＆７
４−４００（２Ｈ１ｍ、Ｃ−２Ｈ，Ｃ−Ｃ−５ Ｈ）ＦＤ−（ｍ／ｚ　ｌ　：　２２７　ＣＭ）、３１２
（Ｍ−ＣＨ３） 参考例　２ ６−エチル−６−メトキシ−２−フェニルセレノ−７−
オキソ−１−アザビシクロｌＩ３．２．０］へブタン−
２−カル謔りン酸メチルエステルの製造Ｍｇ 無水テトラヒドロプラン３０−をチッソ雰囲気を下、−
７０℃に冷却し、ジイソプロピルエチルアミン０．９４
＃Ｉ７！（ａ６３ｍｍｏ１ｇ　ｌとｎ−ブチルリチウム
（１５％ヘキサン溶液）Ｌ８３ｍ（６，６３ｍｍｏ　ｌ
　ｇ　）を加え、しばらく、同温度で攪拌した後、６−
エチル−６−メトキシ−２−メトキシカルがニル−７−
オキソ−１−アザビシクロ〔３゜２．０〕ヘプタン２８
５Ｗ　（１，３３ｔｎｒｎｏｌ　）の無水テトラヒドロ
フラン３−溶液をゆっくり滴下した。さらにフェニルセ
レニールクロライド１，２７１１　（１，３３ｍｍｏｊ
ｓ　）の無水テトラヒドロフラン溶液３−ｔゆっくり滴
下した。原料が消失したのをＴＬＣ（ベンゼン／酢酸エ
チル（５／１）で確認した後、同温度で塩化アンモニウ
ム粉末を加え、室温に戻した。

反応液をｌ！ｌｆ、酸エチル３００ｄ中に注ぎ、水洗（
１５０ｄｘ２）１．た後、有機ノｌ４ｔ−無水硫酸ナト
リウムで乾燥後、減圧濃縮した。

残渣を１５．９のシリカグルカラムにて、溶媒系（ベン
ゼン／酢酸エチルＪの（ｓｏ、／ｌｌ、（２Ｇ／１）次
いで（１０／１１で浴出し、Ｒ１値の大きい物質７０■
とＲ１値の小さい物質２４岬とその混合物ｚｏｅｔｎｆ
（合計３００■収率６１％］を得た。このものは実施例
１Ｇで得られたものそれぞれ９Ｘ、’ＪＹと一致した。

参考例　３ ６−エチル−６−メトキシーフーオキソー１−アヂビシ
クロＣ３，２，０１ヘプト−２−エン−２−カルメン酸
メチルエステル１３０１ｙ（０，６１０ｍｍｏｌｅ）を
無水ジメチルホルムアミド１２−に溶解し、−３０℃に
冷却し、トリエテルアミンン９４．ｌｖ　（０，７９３
ｍｍｏＬｅ　）を含む無水ジメチルホルムアミド溶液１
−を加え、−３０℃で１時間反応させ、さらに室温に戻
して、１時間反応し７キー。

反応液を酢酸エチル２５０ｍで希釈し、飽和食塩水（７
０ｄＸ３）で洗浄後、無水懺酸ナトリウムで有機層を乾
燥した後、減圧濃縮した、残ｌｉをベンゼンで充填した
バイオピーズ５−ｘ３寮バイオラッド社ｄ（２００−４
００ｍｇｇＡ）のカラムでアセチルシステアミンを除去
した後、７リカｒルカラムクロマトグラフイーに付し、
精製し、ＴＬＣ（展開系：ベンゼン／アセトン（ｌ／ｌ
）でＲｆ　Ｏ，５２，０，４９，０，４５にＵＶ吸収を
示す表題化合物（２α、３α］体３＆７■、（２１１！
、３β）体９　ａ７１％Ｉ、（２βＩ３β）体５８ηを
それぞれ得た（合１−１９＆４■、収率９５％）。

（２α、３α）体 ｏ　＃　Ｊｆ　Ｒ（ＣＤ　Ｃ１ｓ　） δ：　ＬＯ６（ＢＨ％　ｔ％Ｊ＝’１．ＯＨｇ　）１．
３−５Ｌ６　（４Ｍ、ｍｌ ｚｏｏ　（３＃、ａｌ ２．７７　（２Ｈ％倶） ＆１−＆６　（３Ｈ，ｍｌ １５０　（３Ｈ％倶） １７９　（３＃、ａ） ４．１８　（ＬＨ，ｄｄ、／＝＆ＯＨｇ。

１０８ｇ１ ４７２　（ＩＨ％ｄ、１／＝＆０７／ｇ　ｌ６、０−６
．４（ＩＨ，ｂｒ） ｏＩＲ νｃＨｃｔｌ　−・：　１７６０．１６７０ｍａｘ＝ ａｍａｓｓ（ＩＢ） Ｍｌ；ｌ：３４４＜Ｍ） （２α、３β）体 Ｍｇ ｏ　Ａ’　Ｍ　Ｒ（ＣＩ）　Ｃｌ　ｓ　）δ：　０．９
８　（３Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７．０１１２　）１．４−３．
２　（６Ｈ，脩） ＺＯＩ　（３１１，８１ ＆２−３．６　（２Ｈ％　惧ン ３．５０　（３＃、ａ） １６−４．１　（２Ｈ，毒） ３．８１　（３Ｂ、８１ ４．３３　（ｔＨ，ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ　）（１０−５
，５（ＩＨＳ　ｂｒ　ｌ ＩＲ 、ＣＨＣｌ、−ｔ　：１７６ｏ、１６７゜ｍａｚ ａｍａｓｓ（ＩＢ） ＭｌＺ”、３４４＜Ｍ） （２β、３β）体 ｏ　／Ｖ　ｊＭ　Ｒ（に’　Ｄ　Ｃ１ｍ　）δ　：　０
．９７　（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝’１．ＯＨｚ　Ｊｌ、５−４
４　１４Ｈ，兜） ｚｏｏ　（３Ｈ，５） ２−５−Ｃ０（２１１％　ｍ） ＆２−＆５　（２＃Ｓ　ｍｌ Ｃ４７（３Ｈ，ｓ） ＆６−４．０　（２Ｈ，ｒｎ） １８０　（３Ｈ，ａ） ４．１９　（１１１，ｄ、Ｊ＝Ｂ、ＯＨｚ　）５．９−
Ｃ４（ＩＲ，ｂｒ　） 　Ｉ　Ｒ ＣＨＣＬ＊　− ｍａｚ　”　’　”　’”　６０．１７４０、ｌ　６７
０ ａｍａｓｓ（ＩＥＩ Ｍｌｌ：３４４（Ｍｌ 参考例　４ Ｍｇ ５−（Ｎ−アセチル）システアミニルー６−エチル−６
−メトギシーフーオキソー１−アザビシクロ［３，２，
０）へブタン−２−カルメン酸メチルエステＡ／１５．
８Ｔ１９　（０，０４７６ｍｍｏｌｅ　Ｊをアセトン３
−に溶解し、水冷下で０．ＩＮ水酸化ナトリウム水溶液
４７６μＪをゆっくり加え、１．５時間、同温度で反応
した後、氷冷したままで、０、ＩＮ塩酸水溶液４８０μ
！加え、低源で減圧濃縮し、ベンゼンで水を充分に共沸
し、ポ／デで乾燥した。

残渣全無水ジメチルホルムアミド１．５−に溶解し、水
冷下で、トリ巴チルアミン１６．６μｌ及びｐ−ニトロ
ベンジルブロマイド１５．４■を含む無水ジメチルホル
ムアミド溶液をゆっくり〃口え、室温に戻し、１２時間
撹拌した。

反応液を酢酸エチル５０−で希釈し、飽和食塩水＜２０
ｍ１Ｘ２）で洗浄後１，１機層を無水硫酸ナトリウムで
乾燥し、減圧ａ４１ｉ１シた。

残渣を分取用薄層シリカダルクロマトグラフィーにて、
分離イ９製し、（展開系：ベンゼンｊセトｙ　（１／　
１　）、Ｒｆ　（ｉｉ　Ｏ，５６ＫＵ　Ｖｂｅ収に示ス
Ｈ題化合物ｔｓ、ａｍｆ（メチルエステルより収率７２
％］を得た。

（２α、３β、ｐＮＢｅａ’ｒｅ−ｒ　）ｏ　＃　Ｊｆ
　７？　（ＣＤ　ＣＬ　ｍ　）δ　：　０．９　５　（
３Ｍ　％　ｔ、　Ｊ＝７．５１１２　）１．４−＆１　
（６Ｈ，ｍ） ＺＯＯ（３Ｍ、８） ＆ｊｌｉ　−３，６（２Ｈ，ｍ） ＆５０．　（３Ｈ，８） ３．６−４１　（２ｆｆ、ｍ） ４３８　（１／、ｄｌ　Ｊ＝６．０Ｈｚ　）＆３０　（
２Ｈ，ｓ） ５．８−ａ２　（ｉＨ，ｂｒ）、 ７．５５　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９．ＯＨｆｆｉ　）８．２
７　（２Ｈ，ｄ％　Ｊ＝９．０Ｈｚ　）ＩＲ 、ＣＨＣＬ、　− ｍａ　ｚ　ｃｒｆＬ　凰　：　１７６０　、　１６７０
ｏＥＩＭａｓａ　４６６（Ｍ＋１１ ＣＩ　Ｍαｓｓ　４６６（Ｊｆ＋１１ 参考例　５ Ｍｇ ３−アセタミドエチルチオ−６−エチル−６−メトキシ
−１−゛ｒザビ／り’Ｃ３，２，０）ヘプト−２−エン
−２−〃ルー？ン酸ｐ−ニトロベンジルエステル異性体
混合物２６４．４７Ｉｖ（０，５６８６ｍｍｏｌｅ）を
塩化メチレン３０ｍ１に浴）クイ後０℃に冷却し、ピリ
ジン２７６μ１（３Ｌ４１２ｍｒｎｏＬ　ｇ　）を加え
た。さらにヨードベンゼンジクロリド４６９Ｗ　（１，
７０５８ｍｒｎｏｌｅ　）を含む塩化メｆＶ７１０−を
加え、同温度で１時間反応させた。トリエチルアミン６
３３μｌ　（１９８ｍｍｏｔｇ　）を加え室温で３０分
反応させた。反応液を塩化メチレン１０〇−中一へぎｐ
Ｈ６，８６の０．１　Ｍリン酸緩衝液７０−にて２回洗
浄した。有機Ｉｆ３は無水硫酸ナトリウムにて乾燥後減
圧濃縮しシリカグル３〇−のカラムに吸着させた後ベン
ゼン／ア七トン（３／１１、（１／　１．　ｌ、（１／
３）、（１１５１にて溶出させた。ペンゼ／／アセトｙ
（１／３）にて溶出した区分で同混合溶媒（１／１）展
開のシリカｃ＃ＴＬＣＫてＲｆ値０．２３及び０．２０
ＫＵＶ吸収を有する区分を減圧濃縮すると目的の表題化
合物が９６Ｍ９（３５％）得られた。

ＣＨＣＩｍ　−１、１７８０（β−ラクタム）、ν毒α
ｘｃＩｒＬ １７１２（エステル）、 １６６８（アミド１ ＮＭＲ（ＣＤＣｔ、） δｉ１．０５　（３Ｈ，ｔＸ２、／　＝　７．５ｈｌｚ
、ＣＨｔ　Ｃ’Ｌ　ｍ　） １．６０−　ＺＯＯ（２Ｂ、ｍ、Ｃ１ｉ、ＣＨＢ　）３
．００−３．８５　（６Ｂ％ｔｎ、Ｃ−４Ｈｚ。

↑ ５−ＣＭ、−ＣＭ、−ＮＨ） ３．５０　（３Ｍ、８、ＯＣＲ，１ ４，２０−４，７１１（ＩＨ，ｍ、Ｃ−５１１）５．１
８−５．６５　（２Ｂ１ｍ、ＣＭ、−Ａｒ）６．３２　
（１＃、ｂｒ、Ｎ１１） ７．６５　（２＃、ｄＸ２、Ｊ　＝　９．０　Ｈｚ　。

Ａｒｍ） ８．２５　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９．（１７ｇ。

Ａｒ１１） 参考例　６ トキシー１−アザビシクロ［３，２，０］ヘプトＭｇ ３−アセタミドエチルスルフィニル−６−エチル−６−
メトキシ−１−アザビシクロ［ａ、２．ＵＯ］ヘプト−
２−エン−２−カルアにン藪ｐ−二トロペンジルエステ
ル９６１１１９　（０，２ｔｎｔｎｏｌｅ　ｌを塩化メ
チレン　′　 ２０ｍ１．に溶解綬トリブチルホスフィン５９．２μｌ
（ｏ、　２４　ｍｍｏｌ　ｅ　）を加え、室温で３０分
１１１反応させた。、減圧濃縮後シリカダル：ｒＬＣ（
ｏ、ｓ關Ｘ２０ｃｍＸ６枚］に吸着させた後ベンゼン／
アセトン（１／ｌ）にて展開し、Ｒ７値０，５３にＵＶ
吸収を示す区分を削り取り、同溶媒にて抽出後濾過し、
減圧乾固すると表題化合吻が７８　ｑ（８４％）得られ
た。

λＣＨ”　”　ｎ　、、ｎ（ｇ）　；　３２４　（１１
４００）、ｍ（Ｌ　Ｚ ２７１　（１０２００） ＣＩｉＣｌ、− ν　、ｒＩＬａ、＋＝ｎ　”　；　１７７２　（β−ラ
クタム）、１７００（エステル）、 １６７５（アミド） ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、） δ；　１．０３　（ａＢ％ｔ、　Ｊ＝７．５１１　ｚ。

ＣＭ、ＣＭ、）　Ｅ ｌ、９８　（３Ｂ％　Ｓ、ＣＯＣ＃Ｉ３　）１８０−＆
５５　（６Ｈ，常、Ｃ−４ＨｇＳ−ＣＥ、−Ｃ互、−Ｎ
ＨＩ ＆５０　（３Ｍ、８、ＯＣＨ３） ４．４０　（ＩＥ、ｔ、／＝１０．０Ｈ２゜Ｃ−５Ｈ） ５．２２　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１４．ＯＨ２゜Ｃ互Ｈ−Ａ
ｒ１ ５．５１　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１　４．０＃　ｇ。

ＣＨＨ−Ａｒ１ ６．１　７　（ＩＨ，ｂｒ％Ｎ１１　）７．６７　（２
ＨＳ　ｄ、Ｊ＝９．０１１　ｚ。

Ａｒ　−蕉） ８．２０　（２Ｈ，ｄ　％　／＝９．０　ツノ　ｚ　１
ｒ−Ｍｌ １−ＭＳ　４ａ　３　（Ｍ） 参考例　７ ０Ｍｇ ３−アセタミドエチルチオ−６−エチル−６−メトキシ
−１−アザビシクロ〔３，２，０〕ヘプト−２−エン−
２−カルボン鹸ｐ−二トロペンジルエステル９４．６１
ｖ（０，２０４ｍｏｌｅ　）をＴＩＩＦ１２ｔｄ、０，
１Ｍ燐酸緩衝液（ｐＲ７，６３６−に浴解し、酸化白金
１００岬を加え、４気圧で３時間）Ｉ−ルの装置で接触
還元した。反応液を濾過し、α０１Ｍ燐酸緩衝液（ｐｆ
ｆ７．４）にて洗浄後Ｆ液は予めｏ、ｏＩＪ（＃酸緩衝
ｉ（ｐ＃７．４）にて平衡化したセファデックスＱＡＥ
　、４−２５Ｇ＋フアルマンア製）に吸着させ、０〜６
％塩化ナトリウムを含む０．０１Ｍ燐酸緩衝液（１０（
１ｍ７！、１００−）の直線ａ匿勾配傾斜法にて溶出さ
せた。浴出部で３０５ｓｍＫ極大吸収を有する区分を集
め最終塩一度を５％なるように塩化ナトリウムを加え、
にて溶出させ、溶出部で３０５ｎｍに極大吸収を示す区
分ヲ集め凍結乾燥すると白色粉末が４９．８．９　（６
９，６％］得られた。

λＨ″’　８ｍ（１）；３０５．５（８０００）省ｔａ
　ｘ ＫＢｒ　−’　Ｈ１７ｓ２（β−ラ／りＡ）、νｍ（Ｌ
ＥＣＩＩＬ １６６５（アミド）、 １６０８　（カルボキシレート］ ＮＭＲ（Ｄ、０．ＤＳＳ　Ｉ Ｓ：０．９６　＜３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．５Ｅｚ。

ＣＨ，−Ｃｆｌ、） １．８７　（２ｍ％ｑ、　Ｊ＝７．５１４　ｚ。

Ｃ１ｌ、Ｃ１ｌ、Ｊ １．９７　（３／／、８、ＣＵＣＢ、ＪＺ　７１１−３
．５０　（６ｍ％？ｌｌ、　Ｃ−４１１，，５−Ｃ１１
，−Ｃ１ｌ、−Ｎ　ツノ　）３．５０　４３Ｂ、ｓ、ｕ
ｒｎ３　） ４．４３　（３ツノ、ｔ、／＝１０．０／）　２　、Ｃ
−５１１）

【図面の簡単な説明】

第１図は、式＜ＡＩで示される化合物の腎デヒドロペプ
チダーゼに対する女定性試験の結果を示す。 竿１図 ％ 反爪椅間　（今）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 式 式中、 ７（、及びＲ２は各々水素原子又は低級アルキル基を表
   わし； Ｒ８は水素原子を表わし且つＲ１は基 −ＣＯＯＩ？、を表わすか、或いはＲ３とＲ２とは一緒
   罠なって単結合を形成し； Ｒ３は低級アルキル基を表わす、 で示される化合物。