NL192205C - Werkwijze voor het bereiden van 7-amino-3-(Z-1-propenyl)-3-cefem-4 -carbonzuur en esters daarvan. - Google Patents
Werkwijze voor het bereiden van 7-amino-3-(Z-1-propenyl)-3-cefem-4 -carbonzuur en esters daarvan. Download PDFInfo
- Publication number
- NL192205C NL192205C NL8601011A NL8601011A NL192205C NL 192205 C NL192205 C NL 192205C NL 8601011 A NL8601011 A NL 8601011A NL 8601011 A NL8601011 A NL 8601011A NL 192205 C NL192205 C NL 192205C
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- formula
- liters
- solution
- stirred
- mixture
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 3
- ZYLDQHILNOZKIF-AATZEOSQSA-N (6r)-7-amino-8-oxo-3-[(z)-prop-1-enyl]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound S1CC(\C=C/C)=C(C(O)=O)N2C(=O)C(N)[C@@H]12 ZYLDQHILNOZKIF-AATZEOSQSA-N 0.000 title description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 title description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 19
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 12
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 9
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 5
- 229910052751 metal Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000002184 metal Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 claims description 5
- 125000000649 benzylidene group Chemical group [H]C(=[*])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 claims description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 claims description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 claims description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 2
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 claims description 2
- 239000012430 organic reaction media Substances 0.000 claims description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 claims 2
- IFQUPKAISSPFTE-UHFFFAOYSA-N 4-benzoylbenzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 IFQUPKAISSPFTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000007605 air drying Methods 0.000 claims 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 claims 1
- -1 vinyl cephalosporins Chemical class 0.000 description 8
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 6
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- UUFQTNFCRMXOAE-UHFFFAOYSA-N 1-methylmethylene Chemical compound C[CH] UUFQTNFCRMXOAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101100167062 Caenorhabditis elegans chch-3 gene Proteins 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 3
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 2
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 description 1
- YSULOORXQBDPCU-UHFFFAOYSA-N 2-(trimethylazaniumyl)ethanehydrazonate;hydrochloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CC(=O)NN YSULOORXQBDPCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRMFXNQIRFLDLC-RQRXLDSQSA-M [(6R)-2-benzhydryloxycarbonyl-7-(benzylideneamino)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-3-yl]methyl-triphenylphosphanium chloride Chemical compound [Cl-].C(C1=CC=CC=C1)=NC1[C@@H]2N(C(=C(CS2)C[P+](C2=CC=CC=C2)(C2=CC=CC=C2)C2=CC=CC=C2)C(=O)OC(C2=CC=CC=C2)C2=CC=CC=C2)C1=O GRMFXNQIRFLDLC-RQRXLDSQSA-M 0.000 description 1
- IKHGUXGNUITLKF-XPULMUKRSA-N acetaldehyde Chemical compound [14CH]([14CH3])=O IKHGUXGNUITLKF-XPULMUKRSA-N 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004849 alkoxymethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- AEECHDKJQFHHEH-YFVGKJKASA-N benzhydryl (6R)-7-(benzylideneamino)-8-oxo-3-[(triphenyl-lambda5-phosphanylidene)methyl]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)=NC1[C@@H]2N(C(=C(CS2)C=P(C2=CC=CC=C2)(C2=CC=CC=C2)C2=CC=CC=C2)C(=O)OC(C2=CC=CC=C2)C2=CC=CC=C2)C1=O AEECHDKJQFHHEH-YFVGKJKASA-N 0.000 description 1
- HDYOATPRFNMLSX-ALAWQYECSA-N benzhydryl (6r)-7-amino-3-(chloromethyl)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate;hydrochloride Chemical compound Cl.S([C@@H]1C(C(N11)=O)N)CC(CCl)=C1C(=O)OC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 HDYOATPRFNMLSX-ALAWQYECSA-N 0.000 description 1
- KGHADALWBFAJHM-SOSCOHMFSA-N benzhydryl (6r)-7-amino-8-oxo-3-[(z)-prop-1-enyl]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound S([C@H]1N2C(C1N)=O)CC(\C=C/C)=C2C(=O)OC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KGHADALWBFAJHM-SOSCOHMFSA-N 0.000 description 1
- BZFZFEUVSJDIEZ-ICSMSXPMSA-N benzhydryl (6r)-7-amino-8-oxo-3-[(z)-prop-1-enyl]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate;hydrochloride Chemical compound Cl.S([C@H]1N2C(C1N)=O)CC(\C=C/C)=C2C(=O)OC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 BZFZFEUVSJDIEZ-ICSMSXPMSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- WDCDAAMJNUHOIY-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;2-propan-2-yloxypropane Chemical compound CCOC(C)=O.CC(C)OC(C)C WDCDAAMJNUHOIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBQCHPIMZGQLAZ-UHFFFAOYSA-N phosphorane Chemical class [PH5] VBQCHPIMZGQLAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- OODSAKPEXJRFOF-FQSXHJSUSA-M potassium;(6r,7r)-7-amino-8-oxo-3-[(z)-prop-1-enyl]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound [K+].S1CC(\C=C/C)=C(C([O-])=O)N2C(=O)[C@@H](N)[C@@H]12 OODSAKPEXJRFOF-FQSXHJSUSA-M 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000037 tert-butyldiphenylsilyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[Si]([H])([*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/18—7-Aminocephalosporanic or substituted 7-aminocephalosporanic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/22—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 3
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
1 192205
Werkwijze voor het bereiden van 7-amino-3-(Z-1-propenyl)-3-cefem-4-carbonzuur en esters daarvan
De uitvinding heeft betrekking op een werkwijze voor het bereiden van een verbinding met formule 1, waarin de 3-propenylgroep de Z-configuratie heeft en R waterstof of een conventionele carboxyl-beschermende 5 groep voorstelt, alsmede zuuradditiezouten daarvan en metaalzouten van de stof waarin R waterstof voorstelt, waarbij men een tussenproduct met formule 10, waarin R de voomoemde betekenis heeft en Ph een fenylgroep voorstelt, laat reageren met aceetaldehyde in een inert organisch reactiemedium omvattende dichloormethaan, Ν,Ν-dimethyKoimamide, isopropylalcohol of een mengsel daarvan, bij een reactie-temperatuur tussen 0 en 25°C, waarbij een verbinding met formule 11 wordt verkregen, en daarna de 10 benzylideengroep of zowel de benzylideengroep als de carboxylbeschermende groep worden verwijderd.
Uit het Amerikaanse octrooischrift 4.110.534 is een grote klasse 3-vinyl· en gesubstitueerd-vinylcefalosporinen en hun bereiding bekend. Tot deze klasse behoren 7-amino-3-(Z-1-propenyl)-3-cefem-4-carbonzuur en esters daarvan. Deze veibindingen kunnen worden bereid door een 3-(trifenylfosforanylideen-methyl)-cefalosporine te onderwerpen aan een Wittig-reactie. In deze publicatie wordt een aantal 15 verhoudingen genoemd van Z- en E-isomeren in het eindproduct. In voorbeeld 21 van dit octrooischrift wordt een opbrengst van 17% vermeld, die grotendeels uit het cis-isomeer en voor slechts 5-10% uit het trans-isomeer bestaat. Er wordt echter niet vermeld hoe die verhoudingen beïnvloed kunnen worden.
Van de verbindingen die volgens de onderhavige werkwijze worden bereid, is de Z- of cis-configuratie van de 3-propenylgroep een kritische eigenschap. Deze configuratie bepaalt de voordelige eigenschappen 20 tegen Gram-negatieve bacteriën van de cefalosporine-eindproducten die het onderwerp vormen van het Amerikaanse octrooischrift 4.520.022.
Doel van de onderhavige uitvinding is een gunstige Z-/E-isomere verhouding te realiseren in combinatie met een hoge chemische opbrengst.
Dit doel wordt bereikt door een Wittig-reactie met geschikte uitgangsproducten uit te voeren in aanwezig-25 heid van lithiumbromide.
De werkwijze volgens de uitvinding wordt daardoor gekenmerkt, dat de reactie met aceetaldehyde wordt uitgevoerd in aanwezigheid van lithiumbromide en desgewenst de 3-(Z)- en 3-(E)-isomeren worden gescheiden om een verbinding te krijgen met formule 1 waarin R dezelfde betekenissen heeft als hiervoor.
Overigens is uit het Amerikaanse octrooischrift 4.065.620 bekend, dat 3-(gesubstitueerd)-vinylcefalo-30 sponnen ook bereid kunnen worden door de Wittig-reactie uit te voeren met een 3-(gesubstitueerd)-formyl-cefalosporinesulfide of -sulfoxide en een fosforaanderivaat.
In het Britse octrooischrift 1.342.241 wordt de verbinding met formule 2 beschreven, maar er is geen sprake van een beschrijving van 7p-animo-3-[(Z)-1 -propen-1 -yl]-3-cefem-4-carbonzuur als tussenproduct in de bereiding daarvan.
35 In het Amerikaanse octrooischrift 4.409.214 wordt de bereiding beschreven van de verbinding met formule 3 via een Wittig-reactie aan drfenylmethyl-7-benzylideenamino-3-trifenyl-fosfoniomethylcef-3-em-4-carboxyplaat in de bereidingsvoorbeelden 38 en 39, maar er is geen sprake van een beschrijving van 7p-amino-3-[(Z)-1 -propen-1 -yl]-3-cefem-4-carbonzuur, noch van een andere 3-(1 -propen-1 -yl)-cefaiosporineverbinding.
40 Door H. O. House et al. Jour. Oig. Chem. 29, 3327-3 333 (1964) is het effect bestudeerd van oplosmiddelen en additieven met inbegrip van lithiumzouten op de hoeveelheden cis- en trans-alkenen die in de Wittig-reactie met aldehyden worden geproduceerd. In deze publicatie wordt echter nergens een combinatie van een hoge chemische opbrengst met een gunstige Z-/E-isomere verhouding vermeld.
In de verbindingen met formule 1 staat R voor waterstof of een conventionele carboxyl-beschermende 45 groep. De laatste uitdrukking duidt op beschermende groepen van het type dat conventioneel wordt gebruikt voor amino- of carboxylgroepen in de synthese van cefalosporineverbindingen. Geschikte carboxyl-beschermende groepen omvatten aralkylgroepen zoals benzyl, p-methoxybenzyl, o-nitrobenzyl, p-nitrobenzyl, en difenylmethyl (benzhydryl), alkyigroepen zoals t-butyl; halogeenalkylgroepen zoals 2,2,2-trichloorethyl, alkenylgroepen zoals allyl, 2-chloorallyl, alkoxymethylgroepen zoals methoxymethyl, 50 2-(trimethylsilyl)ethyl, trimethylsilyl, tert-butyldimethyl-silyl, tert-butyldifenylsilyl, en andere carboxyl- beschermende groepen die in de literatuur zijn beschreven, zoals bijvoorbeeld in het Britse octrooischrift 1.399.086. Bij voorkeur worden carboxyl-beschermende groepen gebruikt die gemakkelijk kunnen worden verwijderd door behandeling met zuur, in het bijzonder benzhydryl of t-butyl. De bereiding van de zuuradditiezouten en de metaalzouten van de genoemde stof waarin R waterstof voorstelt, maken ook deel uit 55 van de onderhavige uitvinding.
De synthetisch bruikbare zuuradditiezouten omvatten de zouten van formule 1 met minerale zuren zoals waterstofchloride, zwavelzuur en fosforzuur, met organische sulfonzuren, zoals p-tolueensulfonzuur en 192205 2 andere zuren die op het gebied van cefalosporinen bekend en toegepast zijn.
De stoffen met formule 1 waarin R waterstof voorstelt, vormen ook metaalzouten. Synthetisch geschikte metaalzouten omvatten natrium-, kalium-, calcium-, magnesium-, aluminium- en zinkzouten.
De verbindingen welke bij voorkeur volgens de uitvinding bereid worden, zijn: 5 1. Difenylmethyl-7p-amino-3-[(Z)-1 -propen-1 -yl]-3-cefem-4-carboxylaat, 2. Difenylmethyl-7p-amino-3-[(Z)-1 -propen-1 -yl]-3-cefem-4-carboxylaathydrochloride, 3. Difenylmethyl^-amino-3-[(Z)-1 -propen-1 -yl]-3-cefem-4-carboxylaatsulfaat, 4. Natrium-73-amino-3-[(Z)-1 -propen-1 -yl]-3-cefem-4-carboxylaat, 5. Kalium-7p-amino-3-[(Z)-1 -propen-1 -yl]-3-cefem-4-carboxylaat, en 10 6. 7p-Amino-3-[(Z)-1-propen-1-yl]-3-cefem-4-carbonzuur.
Geprefereerde procedures worden in de reactieschema’s A en B getoond.
In reactieschema A is de difenylmethylgroep aangegeven als de geprefereerde carboxyl-beschermende groep. De deskundigen zullen echter begrijpen dat andere carboxyl-beschermende groepen op zichzelf 15 algemeen bekend zijn, gebruikt kunnen worden.
in de Wittig-reactie van de verbinding met formule 5 met aceetaldehyde, is gevonden dat toevoeging van lithiumbromide de opbrengst en de verhouding van Z/E-isomeer van het reactieproduct met formule 4a verbetert. De reactie wordt bij voorkeur uitgevoerd met 5-15 chemische equivalenten, bij voorkeur 10 equivalenten lithiumbromide.
20 Methyleenchloride is het geprefereerde reactiemedium, dat bij voorkeur een cosolvent bevat zoals dimethylformamide of isopropylalcohol in ondergeschikte hoeveelheden van 1/10 tot 1/3 volumedeel per deel methyleenchloride. Reactietemperaturen in het bereik van -10°C tot +25°C zijn geschikt waarbij temperaturen van 0 tot 25°C de voorkeur hebben. Het Wittig-product met formule 4a wordt in een geschikt organisch oplosmiddel zoals ethylacetaat geëxtraheerd en het extract wordt behandeld met Girard’s reagent 25 T waarbij de 7-aminocef-3-em-verbinding met formule 1a wordt verkregen. Zie procedure 3.
In de experimentele procedures worden een aantal afkortingen gebruikt, welke de volgende betekenissen hebben:
Ph = fenyl
EtOAc = ethylacetaat 30 DMF = dimethylformamide
Procedure 1
Difenylmethyl-7-benzylideenamino-3-trifenylfosfoniomethyl-3-oefem-4-carboxylaatchloride.
Aan een suspensie van difenylmethyl-7-amino-3-chloormethyl-3-cefem-4-carboxylaathydrochloride (200 g, 35 0,44 mol) in CH2CI2 (940 ml) werd 1N NaOH (440 ml) toegevoegd bij kamertemperatuur. Het mengsel werd gedurende 10 minuten geschud en de organische laag werd afgescheiden. Aan deze organische laag werd MgS04 (75 g) en benzaldehyde (51 g, 0,48 mol) toegevoegd en men liet het mengsel gedurende 3 uur bij kamertemperatuur staan. Het reactiemengsel werd gefiltreerd en de onoplosbare stoffen werden gewassen met 200 ml CH2CI2. Aan het verenigde filtraat en wasvloeistoffen werd 126 g trifenylfosfine (0,48 mol) 40 toegevoegd. Het mengsel werd geconcentreerd onder verminderde druk tot ongeveer 400 ml en men liet het gedurende 4 dagen staan. De verkregen viskeuze olie werd verdund met 1 liter ethylacetaat en fijngewreven waarbij de titelverbinding zich afscheidde in de vorm van een lichtgeel kristallijn poeder dat door filtratie werd verzameld en onder verminderde druk werd gedroogd. Opbrengst 322 g (96%). Smeltpunt 185 a 190°C (ontleding).
45 IR: uijSc cm"1 1780, 1720,1630.
UV: λ£&α* nm (e) 260 (24100).
Procedure 2
Difenylmethyl-7-benzylideenamino-3-[(trifenylfosforanylideen)-methyl]-3-cefem-4-carboxylaat (formule 5).
50 Een mengsel van difenylmethyl-7-benzylideenamino-3-trifenyl-fosfoniomethyl-3-c efem-4- carboxylaatchloride (322 g, 0,42 mol) en 5N Na2C03 (252 ml) in CH2CI2 (1,6 liter) werd gedurende 15 minuten bij kamertemperatuur heftig geroerd. De organische laag werd afgescheiden, gedroogd boven MgS04 en geconcentreerd tot een volume van ongeveer 500 ml. Het concentraat werd met 1 liter aceton verdund, waarbij geroerd werd, onder vorming van een lichtgeel kristallijn poeder dat door filtratie werd 55 verzameld. De opbrengst van het titelproduct bedroeg 237 (78%) met een smeltpunt bij 195 è 198°C (ontleding).
3 192205 IR: Umax cm-1 1770, 1620.
UV: λ™ nrn (e) 254 (23000), 389 (22000).
NMR: SCDC'3 ppm 2,56 & 3,16 (2H, ABq), 5,00 (1H, d, J = 4 Hz), 5,23 (1H, d, J = 4 Hz), 5,47 (1H, d, J = 22 Hz), 6,95 (1H, s), 7,2 è 7,8 (30H, m), 8,55 (1H, s).
5
Procedure 3
Difenylmethyl-7-amino-3-[(Z)-1-propen-1-yl]-3-cefem-4-carboxylaat-hydrochloride (1a hydrochloride).
Aan een koude oplossing van LiBr (19 g, 216 mmoi) in een gemengd oplosmiddel van droog dimethylfor-mamide (100 ml) en CH2CI2 (300 ml) werden bij -5°C aceetaldehyde (20 ml, 360 mmol) en difenylmethyl-7-10 benzylideen-amino-3-(trifenylfosforanylideen)methyl -3-cefem-4-carboxylaat (met formule 5) (15 g, 20 mmol) toegevoegd. Men liet het mengsel gedurende 20 uur bij -5°C è -10°C en daama 5 uur bij kamertemperatuur staan. De verkregen lichtbruine oplossing werd geconcentreerd tot een volume van ongeveer 100 ml onder verminderde druk, en werd toegevoegd aan een uit twee lagen bestaand oplosmiddel van ethyl-acetaat (400 ml) en water (400 ml). De bovenste laag werd afgescheiden en verdund met 400 ml isopropy-15 lether. Silicagel (Wako-gel C-100, 40 g) werd aan het mengsel toegevoegd. Het mengsel werd gedurende 5 minuten geschud en gefiltreerd door een kussen van diatomeeënfilterhulpmiddel. Onoplosbare stoffen werden met een gemengd oplosmiddel van ethyiacetaat-isopropylether (1/1, 200 ml) gewassen. De gecombineerde filtraat- en wasvloeistoffen werden geconcentreerd tot een volume van ongeveer 400 ml.
Een 0,5 M Girard-reagens T-oplossing in 60 ml methanol en 6 ml azijnzuur werd aan het bovenstaand 20 vermelde concentraat toegevoegd en het mengsel werd gedurende 15 minuten bij kamertemperatuur geroerd. Het mengsel werd verdampt tot een volume van ongeveer 200 ml, gewassen met 200 ml water, 3 x 20 ml verzadigde waterige NaHC03-oplossing en 20 ml zoutoplossing, in deze volgorde, en gedroogd boven MgS04, behandeld met houtskool en geconcentreerd tot ongeveer 50 ml. Aan het concentraat werd bij kamertemperatuur N HCI in 40 ml methanol toegevoegd en men liet het verkregen mengsel gedurende 25 15 minuten staan. Het mengsel werd verdampt tot ongeveer 30 ml en verdund door toevoeging van 300 ml ether. Het neerslag werd door filtratie verzameld en gedroogd boven Pa05, waarbij 7,9 g van een lichtgeel poeder werd verkregen. Een oplossing van het poeder (7,3 g) in een gemengd oplosmiddel van 80 ml methanol en 80 ml ethylacetaat werd behandeld met houtskool, geconcentreerd tot ongeveer 100 ml, geënt met kristallijn hydrochloride van de titelverbinding, langzaam verdund tot 80 ml ether en gedurende 1 uur 30 geroerd. De afgescheiden kleurloze kristallen werden door filtratie verzameld en onder verminderde druk boven P2Os gedroogd waarbij 6,3 g (71%) van de titelverbinding werd verkregen. Dit product is een mengsel van de isomeren Z en E voor wat betreft de propenylgroep op de 3-plaats (Z/E=9/1 volgens HPLC) (Lichrosorb RP-18, 80% methanol - pH 7,2 fosfaatbuffer, 254 nm, 1 ml/min).
IR: cm-1 2850,1785,1725.
35 UV: nm (E}*,) 287 (173).
NMR: 8DMS°-d‘ ppm 1,47 (27/1 OH, d-d, J=7,2 Hz, =CHCH3, cis), 1,74 (3/1 OH, d, J=7 Hz, =CHCH3, trans), 3,47 & 3,8 (elk 1H, d, J=16 Hz), 5,13 (1H, d, J=4,5 Hz, 6-H), 5,23 (1H, d, J=4,5 Hz, 7-H), 5,62 (1H, d-q, J=10 & 7 Hz, 3-CH=CH), 6,24 (1H, d -d J=10 & 2 Hz, 3 -CH), 40 6,81 (1H, s, CHPH2), 7,35 (10H, m, Ph-H).
Procedure 4
Difenylmethyl-7-amino-3-[(Z)-1 -propen-1 -yl]-3-cefem-4-carboxylaat (1a).
Aan een geroerde suspensie van het hydrochloride van difenylmethyl-7-amino-3-[(Z)-1-propen-1-yl]-3-45 cefem-4-carboxylaat (5 g, 11,3 mmol) in HzO (20 ml) en ethylacetaat (40 ml) werd NaHC03 toegevoegd totdat de pH van het mengsel 8 werd. De organische laag werd gewassen met 5 ml verzadigde waterige NaCI-oplossing, gedroogd boven MgS04 en geconcentreerd tot een volume van ongeveer 20 ml. De verkregen oplossing werd met 10 ml isopropylether verdund en geënt met kristallijne verbinding met formule 1a. Een verdere hoeveelheid isopropylether van 30 ml werd langzaam aan het mengsel toegevoegd terwijl 50 daarbij geroerd werd. Na 15 minuten werden de afgescheiden kleurloze kristallen verzameld door filtratie, gewassen met 10 ml isopropylether en onder verminderde druk boven P205 gedroogd. Men verkreeg 4,3 g (94%) van de titelverbinding (Z/E=9/1 volgens HPLC) (Lichrosorb RP-18 80% methanol - pH 7,2 fosfaatbuffer, 254 nm, 1 ml/min).
IR:v^cm“1 3450,1765,1730.
55 UV: X^H nm (Ej°'°m) 289 (185).
NMR: 8C0C,3 ppm 1,43 (3H, d-d, J=2 & 7 Hz, CH=CHCH3), 1,66 (2H, br, s, verdween door DaO,
Claims (3)
192205 4 NH2), 3,23 & 3,55 (elk 1H, d, J=17 Hz, 2-H), 4,73 (1H, d, J=4,5 Hz, 6-H), 4,96 (1H, d, J=4,5 Hz, 7-H), 5,46 (1H, d-q, J=10 & 7 Hz, 3-CH=CH), 6,06 (1H, br, d, J=10 Hz, 3-CH), 6,94 (1H, s, CHPha), 7,3 (10H, m, Ph-H).
5 Procedure 5 Difenylmethyl-7-fenylacetamido-3-[(Z)-propen-1-yl]cef-3-em-4-carboxylaat, formule 9 (zie reactieschema C). Een geroerde oplossing van 18 liter CCI4, 1,8 liter methanol en 12 g p-benzoylbenzoëzuur werd gekoeld tot 8°C en 970 ml aceetaldehyde werd toegevoegd. De temperatuur van de verkregen oplossing steeg tot +14°C. Na vijf minuten werd 588 g (0,7749 mol difenylmethyl-7-fenyl-acetamido-3-[(trifenylforanylideen]-3-10 cefem-4-carboxylaat toegevoegd. Het koelbad werd verwijderd en het mengsel werd gedurende 4 uur bij 35°C heftig geroerd, afgeschermd van licht onder een N2'atmosfeer, totdat het fosforaan volledig was opgelost. De verkregen oplossing werd onder verminderde druk geconcentreerd en het residu werd opgelost in 2 liter ethanol, en de oplossing werd onder verminderde druk geconcentreerd tot een semi-gekristalliseerd 15 residu dat met 3 liter ethanol werd gesuspendeerd. Het mengsel werd gedurende 2 uur bij +5°C geroerd en een nacht met rust gelaten. De kristallen werden tweemaal verzameld, gewassen met ethanol, en bij kamertemperatuur onder verminderde druk gedroogd. De opbrengst bedroeg 191 g (47%). Het smeltpunt was 124-128°C en het bevatte 7,5% transisomeer (bepaald volgens HPLC kolom Lichrosorb Si 60 5pm Merck, geelueerd met 85% tolueen, 15% ethylacetaat). 20 Procedure 6 Difenylmethyl-7-amino-3-[(Z)-propen-1 -yl]cef-3-em-4-carboxylaathydrochloride, formule 1a. Aan een geroerde oplossing van 159,7 g (0,767 mol) PCI5 in 2,8 I CH2CI2 werd in een periode van 20 minuten 56,7 ml (0,700 mol) pyridine in 280 ml CH2CI2 toegevoegd. Onder een stikstofatmosfeer werd de 25 suspensie tot 2°C gekoeld, terwijl 256 g van de verbinding met formule 9, bereid volgens procedure 10 (0,488 mol) werd toegevoegd. Het mengsel werd gedurende 40 minuten geroerd en de verkregen suspensie werd snel in een heftig geroerde oplossing van 1,4 liter CH2CI2 en 209 ml (2,33 mol) 1,3-butaandiol gegoten bij —20°C, zodat de temperatuur niet boven -5°C kwam. Het koelbad werd verwijderd en na 45 minuten steeg de temperatuur tot 10°C, die daarop gedurende 35 minuten werd gehandhaafd. Water (1,01) werd 30 toegevoegd en het roeren werd gedurende 5 minuten voortgezet waarna men zich de lagen liet scheiden. De organische laag werd gewassen met 600 ml HCI2N, en daarna met 400 ml verzadigde zoutoplossing. De gecombineerde waterige extracten werden teruggewassen met 2 x 600 ml Ch2CI2 en gecombineerd met het oorspronkelijke CH2CI2-extract. De oplossing werd boven watervrij MgS04 gedroogd. De MgS04-suspensie werd gefiltreerd en het 35 MgS04 gewassen met 2 x 500 ml CH2CI2. De gecombineerde filtraten werden onder verminderde dark op een roterende verdamper geconcentreerd tot een volume van 2,4 liter en verdund met 2,5 liter ethylacetaat. De oplossing werd opnieuw geconcentreerd tot een volume van ongeveer 1,3 liter. De verkregen kristal-suspensie werd gefiltreerd en gewassen met 3 x 300 ml ethylacetaat. Na drogen aan de lucht en onder verminderde druk boven P2Os werden 149,8 g van de titelverbinding verkregen als beige-kleurige kristallen. 40 De opbrengst was 69,3%.
45 Werkwijze voor het bereiden van een verbinding met formule 1, waarin de 3-propenylgroep de Z-configuratie heeft en R waterstof of een conventionele carboxyl-beschermende groep voorstelt, alsmede zuuradditie-zouten daarvan en metaalzouten van de stof waarin R waterstof voorstelt, waarbij men een tussenproduct met formule 10, waarin R de voomoemde betekenis heeft en Ph een fenylgroep voorstelt, laat reageren met aceetaldehyde in een inert organisch reactiemedium omvattende dichloormethaan, N,N-dimethylformamide, 50 isopropylalcohol of een mengsel daarvan, bij een reactietemperatuur tussen 0 en 25°C, waarbij een verbinding met formule 11 wordt verkregen, en daarna de benzylideengroep of zowel de benzylideengroep als de carboxyl-beschermende groep worden verwijderd, met het kenmerk, dat de reactie met aceetalde- 5 192205 hyde wordt uitgevoerd in aanwezigheid van lithiumbromide en desgewenst de 3-(Z)- en 3-(E)-isomeren worden gescheiden om een verbinding te krijgen met formule 1 waarin R dezelfde betekenissen heeft ais hiervoor. Hierbij 2 bladen tekening
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US72587185A | 1985-04-22 | 1985-04-22 | |
| US72587185 | 1985-04-22 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8601011A NL8601011A (nl) | 1986-11-17 |
| NL192205B NL192205B (nl) | 1996-11-01 |
| NL192205C true NL192205C (nl) | 1997-03-04 |
Family
ID=24916301
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8601011A NL192205C (nl) | 1985-04-22 | 1986-04-21 | Werkwijze voor het bereiden van 7-amino-3-(Z-1-propenyl)-3-cefem-4 -carbonzuur en esters daarvan. |
Country Status (38)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS61249989A (nl) |
| KR (1) | KR860008189A (nl) |
| CN (1) | CN1015714B (nl) |
| AR (1) | AR242581A1 (nl) |
| AT (1) | AT392072B (nl) |
| AU (1) | AU589170B2 (nl) |
| BE (1) | BE904646A (nl) |
| CA (1) | CA1273629A (nl) |
| CH (1) | CH671399A5 (nl) |
| CS (1) | CS270435B2 (nl) |
| CY (1) | CY1571A (nl) |
| DD (1) | DD244557A5 (nl) |
| DE (1) | DE3613365A1 (nl) |
| DK (1) | DK163584C (nl) |
| EG (1) | EG18001A (nl) |
| ES (1) | ES8800236A1 (nl) |
| FI (1) | FI84268C (nl) |
| FR (1) | FR2580652B1 (nl) |
| GB (1) | GB2173798B (nl) |
| GR (1) | GR861065B (nl) |
| HK (1) | HK106290A (nl) |
| HU (1) | HU195223B (nl) |
| IE (1) | IE59014B1 (nl) |
| IT (1) | IT1228241B (nl) |
| LU (1) | LU86402A1 (nl) |
| MY (1) | MY100694A (nl) |
| NL (1) | NL192205C (nl) |
| NO (1) | NO164659C (nl) |
| NZ (1) | NZ215717A (nl) |
| OA (1) | OA08245A (nl) |
| PT (1) | PT82436B (nl) |
| SE (1) | SE500217C2 (nl) |
| SG (1) | SG90890G (nl) |
| SU (1) | SU1435155A3 (nl) |
| YU (1) | YU43697B (nl) |
| ZA (1) | ZA862985B (nl) |
| ZM (1) | ZM4286A1 (nl) |
| ZW (1) | ZW9086A1 (nl) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4708955A (en) * | 1985-06-24 | 1987-11-24 | Bristol-Myers Company | 3-(substituted)propenyl-7-aminothiazol-ylcephalosporanic acids and esters thereof |
| US4870168A (en) * | 1987-02-26 | 1989-09-26 | Bristol-Myers Company | 3-Unsaturated alkyl cephems from 3-triflyl cephems |
| DE3933934A1 (de) * | 1989-10-03 | 1991-04-11 | Bayer Ag | Verfahren zur herstellung von 7-amino-3-((z)-1-propen-1-yl)-3-cephem-4-carbonsaeure |
| EP0503453B1 (en) * | 1991-03-08 | 2001-05-09 | Biochemie Gesellschaft M.B.H. | New process for the production of cephalosporines and novel intermediates in this process |
| DE69233249T2 (de) * | 1992-02-05 | 2004-08-19 | Biochemie Ges.M.B.H., Kundl | Verfahren zur Herstellung von einem 3-Cephem-4-Carbonsäurederivat |
| AT399876B (de) * | 1992-02-05 | 1995-08-25 | Biochemie Gmbh | Verfahren zur abreicherung von 7-amino-3-((e)-1- propen-1-yl)-3-cephem-4-carbonsäure |
| JPH07173168A (ja) * | 1993-07-14 | 1995-07-11 | Sumitomo Chem Co Ltd | セフェム系化合物、その製法、およびそれのセフェム系抗生物質製造への利用 |
| US20060173176A1 (en) * | 2002-10-08 | 2006-08-03 | Yatendra Kumar | Process for the preparation of (z)-isomer enriched 7-amino-3-propen-1-yl-3-cephem-4-carboxylic acid |
| US7544797B2 (en) | 2003-10-30 | 2009-06-09 | Cj Cheiljedang Corporation | Processes for the preparation of cephem derivatives |
| JP4046708B2 (ja) * | 2004-06-04 | 2008-02-13 | 明治製菓株式会社 | ３−アルケニルセフェム化合物の製造方法 |
| ES2338335T3 (es) * | 2004-11-01 | 2010-05-06 | Hetero Drugs Limited | Nuevo procedimiento de preparacion de intermedio cefprozilo. |
| CN103183686B (zh) * | 2011-12-30 | 2016-06-29 | 浙江新和成股份有限公司 | 7β-氨基-7α-甲氧基-3-头孢烯化合物的制备方法 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4110534A (en) * | 1970-01-23 | 1978-08-29 | Glaxo Laboratories Limited | Process for the preparation of 3-vinyl and substituted vinyl cephalosporins |
| GB1342241A (en) * | 1970-01-23 | 1974-01-03 | Glaxo Lab Ltd | Cephalosporin compounds |
| US3769277A (en) * | 1970-01-23 | 1973-10-30 | Glaxo Lab Ltd | Preparation of delta3-4 carboxy cephalosporins having a 3-vinyl or substituted 3-vinyl group |
| US4065620A (en) * | 1971-06-14 | 1977-12-27 | Eli Lilly And Company | 3-(Substituted) vinyl cephalosporins |
| US4409214A (en) * | 1979-11-19 | 1983-10-11 | Fujisawa Pharmaceutical, Co., Ltd. | 7-Acylamino-3-vinylcephalosporanic acid derivatives and processes for the preparation thereof |
| US4520022A (en) * | 1983-01-28 | 1985-05-28 | Bristol-Myers Company | Substituted vinyl cephalosporins |
| AU566944B2 (en) * | 1983-10-07 | 1987-11-05 | Gist-Brocades N.V. | Preparation of 3-cephem derivatives |
-
1986
- 1986-03-21 FR FR8604051A patent/FR2580652B1/fr not_active Expired
- 1986-04-07 NZ NZ215717A patent/NZ215717A/xx unknown
- 1986-04-11 NO NO861430A patent/NO164659C/no unknown
- 1986-04-16 AU AU56168/86A patent/AU589170B2/en not_active Expired
- 1986-04-16 SU SU864027263A patent/SU1435155A3/ru active
- 1986-04-17 EG EG219/86A patent/EG18001A/xx active
- 1986-04-17 FI FI861634A patent/FI84268C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-04-18 CA CA000507037A patent/CA1273629A/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-04-18 AR AR86303699A patent/AR242581A1/es active
- 1986-04-21 CH CH1601/86A patent/CH671399A5/de not_active IP Right Cessation
- 1986-04-21 DD DD86289446A patent/DD244557A5/de unknown
- 1986-04-21 ZM ZM42/86A patent/ZM4286A1/xx unknown
- 1986-04-21 ES ES554215A patent/ES8800236A1/es not_active Expired
- 1986-04-21 NL NL8601011A patent/NL192205C/nl not_active IP Right Cessation
- 1986-04-21 LU LU86402A patent/LU86402A1/fr unknown
- 1986-04-21 ZA ZA862985A patent/ZA862985B/xx unknown
- 1986-04-21 DK DK182486A patent/DK163584C/da not_active IP Right Cessation
- 1986-04-21 GB GB08609661A patent/GB2173798B/en not_active Expired
- 1986-04-21 CS CS862872A patent/CS270435B2/cs not_active IP Right Cessation
- 1986-04-21 IE IE104886A patent/IE59014B1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-04-21 OA OA58840D patent/OA08245A/xx unknown
- 1986-04-21 PT PT82436A patent/PT82436B/pt unknown
- 1986-04-21 IT IT8620162A patent/IT1228241B/it active
- 1986-04-21 CN CN86102630A patent/CN1015714B/zh not_active Expired
- 1986-04-21 BE BE0/216572A patent/BE904646A/fr not_active IP Right Cessation
- 1986-04-21 SE SE8601825A patent/SE500217C2/sv not_active IP Right Cessation
- 1986-04-21 ZW ZW90/86A patent/ZW9086A1/xx unknown
- 1986-04-21 DE DE19863613365 patent/DE3613365A1/de active Granted
- 1986-04-21 HU HU861664A patent/HU195223B/hu unknown
- 1986-04-22 JP JP61091419A patent/JPS61249989A/ja active Granted
- 1986-04-22 GR GR861065A patent/GR861065B/el unknown
- 1986-04-22 YU YU659/86A patent/YU43697B/xx unknown
- 1986-04-22 KR KR1019860003085A patent/KR860008189A/ko not_active Application Discontinuation
- 1986-04-22 AT AT0106786A patent/AT392072B/de not_active IP Right Cessation
-
1987
- 1987-09-29 MY MYPI87002270A patent/MY100694A/en unknown
-
1990
- 1990-11-09 SG SG908/90A patent/SG90890G/en unknown
- 1990-12-18 HK HK1062/90A patent/HK106290A/xx not_active IP Right Cessation
-
1991
- 1991-12-20 CY CY1571A patent/CY1571A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NL192205C (nl) | Werkwijze voor het bereiden van 7-amino-3-(Z-1-propenyl)-3-cefem-4 -carbonzuur en esters daarvan. | |
| CA1110231A (en) | 7.beta.-AMINO-CEPHAM-3-ONE-4-CARBOXYLIC ACIDS | |
| US4296236A (en) | 7-(or 6-) Substituted-7-(or 6-)acylimino cephalosporin (or penicillin) compounds | |
| IE43845B1 (en) | 4-thia-1-azabicyclo/4.2.0/oct-2-ene derivatives | |
| US4122086A (en) | Isopenicillins | |
| US4699979A (en) | 7-amino-3-propenylcephalosporanic acid and esters thereof | |
| US4139618A (en) | Cephalosporin type antibacterials | |
| US4888429A (en) | Process for producing allyl aminothiazole acetate intermediates | |
| US5925632A (en) | Derivatives of 3-pyrrolidylidene-2-one-cephalsporines | |
| FI75165B (fi) | Foerbaettrat foerfarande foer framstaellning av penicillansyraklormetylestrar. | |
| US4145540A (en) | 7β-Phosphoramido-7α-methoxycephalosporanic acid derivatives | |
| US4564676A (en) | Process for preparing cephalosporin derivatives | |
| AU619201B2 (en) | Process for the preparation of 3-exomethylene cepham derivatives | |
| US4051129A (en) | Process for preparing 7-methoxycephalosporin compounds | |
| US4048155A (en) | Process for preparing 7 α-alkoxycephalosporin derivatives | |
| US4959495A (en) | Process for the preparation of intermediates used to produce aminothiazoloximino cephalosporins | |
| US4334063A (en) | Cephalosporin vinyl halides | |
| US4079179A (en) | 6-Loweralkoxy or loweralkylthio-3-cephem-4-carboxylic acids | |
| CA1052373A (en) | Cephalosporin and penicillin derivatives | |
| DE2455358A1 (de) | In 2-stellung thiosubstituierte cephalosporinsulfoxide | |
| US4558124A (en) | Preparation of cephalosporin intermediate compounds | |
| US4560750A (en) | Cephem compounds and process for preparing the same | |
| US4166904A (en) | ⊕-lactam containing compounds | |
| US3993758A (en) | Cephalosporin compounds | |
| US4299954A (en) | Cephalosporin vinyl halides |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| BB | A search report has been drawn up | ||
| BC | A request for examination has been filed | ||
| DNT | Communications of changes of names of applicants whose applications have been laid open to public inspection |
Free format text: BRISTOL-MYERS SQUIBB COMPANY |
|
| V4 | Discontinued because of reaching the maximum lifetime of a patent |
Effective date: 20060421 |