CS270435B2

CS270435B2 - Method of 7-amino-3-propenylcephalosporanoic acid and its esters production

Info

Publication number: CS270435B2
Application number: CS862872A
Authority: CS
Inventors: Jun Okumura; Hideaki Hoshi; Yoshi Abe; Takayuki Naito; Shimpei Aburaki
Original assignee: Bristol Myers Co
Priority date: 1985-04-22
Filing date: 1986-04-21
Publication date: 1990-06-13
Also published as: FI861634A0; PT82436A; DK182486A; FI84268B; CS287286A2; YU43697B; SE500217C2; NL192205B; JPH0327554B2; CY1571A; FI861634A; MY100694A; ZA862985B; SG90890G; ZW9086A1; YU65986A; ZM4286A1; KR860008189A; HK106290A; GR861065B

Description

Vynález se týká nových meziproduktů pro výrobu cefaloaporinů, a to 7/-ámino-3/(Z)-l-propen-l-yl7-3-cefem-4-karboxylové kyseliny a jejích esterů, obecného vzorce I

kde konfigurace 3-propenylové skupiny je Z (někdy označována jako cis) a R představuje atom vodíku nebo béžnou esterovou chránící skupinu karboxylové funkce, a jejich edičních solí s kyselinami a kovových solí té shora uvedené sloučeniny, v níž R znamená atom vodíku. Popisované látky jsou užitečné jako meziprodukty pro přípravu cefalosporinů účinných při orálním podání.

V britském patentovém spisu δ. 1 342 241, zveřejněném 3. ledna 1974 (odpovídajícím americkým patentovým spisům č. 3 769 277 a 3 994 884, uděleným 30. října 1973 a 30. listopadu 1976) je popsána slouěenina vzorce VI

(VI) není zde však zmínky o 7B-amino-3-Z(Z)-l-propen-l-yl7-3-cefem-4-karboxylové kyselině jako o mezipiOduktu používaném při výrobě shora uvedené sloučeniny.

V americkém patentovém spisu 6. 4 409 214, uděleném 11. října 1983, je popsána příprava sloučeniny vzorce VII

(VII)

Wittigovou reakcí za použití difenylmethyl-7-benzylidemamino-3-trifenylfosfoniomethylaef-3-em-4-karboxylátu (viz přípravy 38 a 39), není věak zde popsána 7í-amino-3-Z(Z)-l-propen-l-yV-3-cefem-4-karboxylová kyselina, ani žádná jiná 3-(1-propen-l-yl)cefalosporanová sloučenina.

Americký patentový epie č. 4 110 534, udělený 29. dubna 1978, ae týká zejména přípravy takových sloučenin, jako jsou látky shora uvedených vzorců VI а VII, Wittigovou reakcí. Je možno poukázat zejména na sloupce 8, *9 a 49 (příklad 21).

H· 0· House a spol., Jour. Org. Chem. 22,, 3327 - 3333 (19 64), studovali účinek rozpouštědel a aditiv, jako například lithných solí, na vzájemný poměr cis- a trans-olefinů vznikajících Wittigovou reakcí β aldehydy.

Vynález se týká cefalosporinových meziproduktů obecného vzorce I

(1) jejich synteticky použitelných edičních solí s kyselinami a solí s kovy· Předmětem vynálezu je způsob výroby shora uvedených látek·

Ve sloučeninách obecného vzorce I má 3-propenylová skupina konfiguraci Z (nebo cis). Symbol R představuje atom vodíku nebo běžnou esterovou chránící skupinu karboxylové funkce· Posledně uvedeným výrazem se míní Chrániči skupina běžně používaná к chránění aminových nebo karboxylových skupin při syntéze cefalosporinových sloučenin, vyhraná ze skupiny zahrnující aralkylové skupiny se 7 až 14 atomy uhlíku, popřípadě substituované nitroekupinou nebo alkoxyskupinou sl až 4 atomy uhlíku, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituované 1 až 3 atomy halogenů, alkoxymethylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, trialkylsilylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části a difenylaiky1silylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části· Jako konkrétní příklady vhodných chránících skupin, spadajících do shora uvedeného rozmezí, se uvádějí skupina benzylová, p-methoxybenzylově, o-nitrobenzylová, p-nitrobenzylová difenyImetbylová (benzhydrylová), skupina terč, butylová, skupina 2,2,2-trichlorethylová, skupina methoxymethylová, 2-(trimethy1sily1)ethylová skupina, trimethylsilylová skupina, terc.butyldimethyleilylová skupina a terč.butyldifenylsilylová skupina· Tyto a jiné vhodné chránící skupiny karboxylové funkce jsou popsané v literatuře, například v britském patentovém spisu č. 1 399 086· V daném případě se dává přednost těm chránícím skupinám karboxylové funkce, které lze snadno odštěpit působením kyseliny, zejména benzhydrylové skupině * nebo terc.butylové skupině· Do rozsahu vynálezu rovněž spadají adiční soli shora uvedených sloučenin e kyselinami a kovové soli těch shora uvedených sloučenin, v nichž R znamená atom vodíku· Rozhodující význam pro sloučeniny podle vynálezu má * Z-konfigurace (nebo cis-konfigurace) 3-propenylové skupiny· Tento charakteristický aspekt určuje výhodné antibakteriální vlastnosti finálních cefalosporinů proti gramnegativním organismům.

Mezi synteticky použitelné adiční soli sloučenin obecného vzorce I β kyselinami náležejí soli s minerálními kyselinami, jako s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou sírovou, jakož i s kyselinou fosforečnou, soli 8 organickými sulfonovými kyselinami, jako β kyselinou p-toluenaulfonovou a soli s jinými kyselinami používanými v chemii cefalosporinů.

CS 270439 B2

Ta sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R znamená atom vodíku, rovníВ tvoří aoli β kovy. Mezi synteticky vhodné kovové soli náležejí sůl sodná, draselné, vápenatá, hořeSňatá, hlinitá a zinečnatá.

NejvýhodnčjSími sloučeninami podle vynálezu jsou:

1. difenylmethyl-7/-amino-3-/(Z)-l-propen-l-yl/-3-cefem-4-karboxylát,

2. dlfenylmethyl-70 -amino-3-/(Z)-l-propen-l-yl/-3-cefem-4-karboxylát-hydroohlorid,

3. difenylinethyl-IB -amino-3-/(Z)-l-propen-l-yl/-3-oefem-4-karboxylát-sulfát,

4. natrium-70 -amino-3-/(Z)-l-propen-l-yl/-3-cefem-4-karboxylét,

5. kaliuin-70-amino-3-/(Z)-l-propen-l-yl/-3-oefem-4-karboxylát a

6. 70-aalno-3-/(Z)-l-prapen-l-yl/-3*»cefem-4-karboxylová kyselina.

Výhodné způsoby výroby sloučenin obecného vzoroe Z podle vynálezu jsou uvedeny v následujících reakčních schématech 1 a 2. ;

Schéma. 1 Schéma 2

PhCH

COOCHPh₂ (III)

PhCH₂COHH<

příklad 3,

PhCH-N

COOCHPh(XZa)

CH-CHCH₃ příklad 3 ⁰ COOCHPhj (XX) příklad 5

HO

(XV) příklad 11

COOCHrn

CX<)

CH-CH-CH

CH-CH-CH₃

I NHBOC

nabo 8 (Ib) příklad 6

HO

^/příklad 9

CONH

NH

H«CH-CH₃ (v)

COOH

Ve shora uvedených vzorcích představuje symbol Ph fenylovou skupinu.

CS 270435. B2

V reakčním schématu 1 je jako výhodná chránící skupina karboxylové funkce uvedena difenylmethýlové skupina» je však pochopitelné, že v daném případě je možno použít i jiné chránící skupiny karboxylové funkce, známé v tomto oboru·

Bylo zjištěno, že při Wittigově reakci sloučeniny vzorce XII s acetaldehydem vede přídavek vhodného halogenidu lithného, jako chloridu lithnéhó, bromidu lithného nebo jodidu lithného, к zlepšení výtěžku a podílu isomerú Z/E v reakčním produktu vzorce Ila· Reakce se s výhodou provádí za použití 5 až 15 ekvivalentů, s výhodou 10 ekvivalentů bromidu lithného·

Výhodným reakčním prostředím je methylenchlorid obsahující s výhodou určité množství (zhruba od 1/10 do 1/3 objemového dílu na každý díl methyienchloridu) korozpouštědla, jako dimethylformamidu nebo isopropanolu· Reakci je možno provádět při teplotě v rozmezí od -.10 °C do *25 °C, přičemž s výhodou se pracuje při teplotě od 0 do 25 °C· Produkt Wittigovy reakce (Ila) se extrahuje vhodným organickým rozpouštědlem, jako ethylacetátem, a na extrakt se působí Girardovým činidlem T, za vzniku

7-aminocef*3-enderivátu vzorce la podle vynálezu· Tento postup je popsán v příkladu 3· Následujícím působením trifluoroctové kyseliny na sloučeninu vzorce la se získá 70-amino-3-/(Z)-l-propen-l-yl/-3-cefem-4-karboxylová kyselina vzorce lb (příklad 7)» v níž je poměr isomerú Z/E « 9/1· Acylací sloučeniny vzorce lb p-hydroxyfenylglycinem za použití běžné metody acylace chloridem kyseliny nebo aktivovaným esterem se pak získá cefalosporin vzorce V, účinný při orálním podání·

Alternativním způsobem se cefalosporin vzorce V získá acylací esteru vzorce la p-hydroxyfenylglyčinem chráněným na dusíku terc«butoxykarbonylovou skupinou v přítomnosti dicyklohexylkarbodiimidu a následujícím odstraněním Chrániči ekupiny působením trifluoroctové kyseliny·

Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se věak význam vynálezu v žádném směru neomezuje· Symbolem Ph se označuje fenylová skupina a tvary signálů v NMR spektrech se označují obvyklými zkratkami:

= singlet d « dublet t = triplet q = kvartet □ = multiplet š = Široký signál·

Příklad 1

Dif enylmethyl-7-benzylidenamino-3-trif enylf osf oniomethyl-3-cefem-4-karboxylát-chlorid

К suspenzi 200 g (0,44 mol) difenylmethyl-7-amino-3-chlorttethyl-3-cefem-4-karboxylát-hydrochloridu v 940 ml dichlormethanu ee při teplotě místnosti přidá 440 ml IN hydroxidu sodného· Směs se 10 minut třepe, pak sé organická vrstva oddělí, přidá se к ní 75 g síranu hořečnatého a 51 g (0,46 mol)benzaldehydu a výsledná směs se nechá 3 hodiny stát při teplotě místností· Reakční směs se zfiltruje a nerozpustné podíly se promyjí 200 ml dichlormethanu· filtrát se spojí s promývacími kapalinami, přidá se 126 g (0,46 mol) trifenylfosfinu, směs se za sníženého tlaku zahustí zhruba na objem 400 ml a nechá se 4 dny stát· Výsledný viskosní olej se zředí 1 litrem ethylacetátu a směs se trituruje, čímž se vyloučí sloučenina uvedená v názvu ve formě světle žlutého krystalického prášku, který se odfiltruje a vysuší se ve vakuu ♦ Produkt tající za rozkladu při 185 až 190 °C rezultuje ve výtěžku 322 g (96 «).

IČ: 0 178°» 1720, 163° cm¹.

UV: 1 ^сыг^С12 260 um (g 24100).

шах

Příklad 2

Difenylmethyl-7 -benzy lidenamlno-3-/( trií enylfoef oraný liden)motby l/-3-c.f еш-4-кагboxylát (III)

Зтёв 322 g (0,42 mol) diíenylmethyl-7-benzylldenamino-3“trifenylXosfoniomethyl-З-сеГеш-4-karboxylát-chloridu a 252 ml 5N roztoku uhličitanu sodného v 1,6 litru diehlormethanu$. při teplotě místnosti 15 minut Intensivně míchá. Organická vrstva se oddělí, vysuěí se síranem hořečnatým a zahustí se na objem zhruba 500 ml. Koncentrát se za míchání zředí 1 litrem acetonu, čímž se vyloučí světle žlutý krystalický práěek, který se odfiltruje, Získá se 237 g (78 %) sloučeniny vzorce III, tající za rozkladu při 195 ač 198 °C.

IČ: )^КВг 1770,1620 0т··¹.

* max

UV: j CHgClg _{254 am} (g.23000), 389 nm (fc 22000).

** max

NMR (deuterochloroform, hodnota cTv ppm):

2,56 a 3,16 (2H, ABq), 5,00 (1H, d, J » 4 Hz), 5,23 (1H, d, J « 4 Hz), 5,47 (1H, d, J = 22 Hz), 6,95 (1H, a), 7,2 - 7,8 (ЗОН, m), 8,55 (1H, a)·

Příklad 3

Di f eny lmethy 1-7 -amino-3-/ (Z) -1-propen-l-y1/-3-С ef em-4 -karboxylát-hydrochlorid (Ia, hydrochlorid)

К studenému roztoku 19 g (216 mmol) bromidu lithného ve směsi 100 ml auohého dimethy lf ortu amidu a 300 ml diehlormethanu ее při teplotě -5 °C přidá 20 ml (360 mmol) acetaldehydu a 15 g (20 mmol) difenylmethyl-7-benzylidenamino-3-7ttrifenylfosforanyliden)methyl/-3-cefem-4-karboxylátu (III). Směs se neohá stát 20 hodin při teplotě od -5 do -10 °C a pak 5 hodin při teplotě míatnoati. Výsledný nahnědlý roztok se ve vakuu zahustí na objem zhruba 100 ml a koncentrát ee vnese do směsi 400 ml ethylacetátu a 400 ml vody. Horní vrstva se oddělí, zředí se 400 ml ieopropyletheru а к směsi se přidá 40 g silikagelu. Výsledná směs se 5 minut míchá, pak se zfiltruje přes vrstvu křemeliny a nerozpustné podíly na filtru se promyjí 200 ml směsi stejných dílů ethylacetátu a isopropyletheru. Filtrát se spojí в promývaoími kapalinami a zahustí se na objem zhruba 400 ml. К tomuto koncentrátu se přidá roztok 0,5M Oirardova činidla T v 60 ml methanolu a 6 ml kyseliny octové, směs se 15 minut míchá při teplotě místnosti a pak se odpaří na objem zhruba 200 ml. Koncentrát se postupně promyje 200 ml vody, třikrát vždy 20 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhliČitanu sodného a 20 ml roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a po odbarvení aktivním uhlím se zahustí na objem cca 50 ml. Ke koncentrátu se při teplotě místnosti přidá 40 ml IN methanolické kyseliny chlorovodíkové, směs se nechá 15 minut stát, pak se odpaří zhruba na objem 30 ml a koncentrát se zředí 300 ml etheru. Vyloučená sraženina se odfiltruje a po vysušení had oxidem fosforečným poskytne 7,9 g nažloutlého práškovitého materiálu.

7,3 g tohoto prášku se rozpustí ve směsi 60 ml methanolu a 80 ml ethylacetátu, roztok se odbarví aktivním uhlím, zahustí se na objem zhruba 100 ml, koncentrát se naočkuje krystalickým hydrochloridem sloučeniny uvedené v názvu, pomalu se zředí 80 ml etheru a 1 hodinu se míchá. Vyloučené bezbarvé krystaly se odfiltrují a vysuší se ve vakuu nad oxidem fosforečným. Získá se 6,3 8 (71 %) sloučeniny uvedené v názvu. Tento produkt je tvořen směsí Z- a E-isomerů na propanylovém zbytku v poloze 3. Podle vysokotlaké kapalinové chromatografie za použití 80 % methanolu s fosfátovým pufrem o pH 7,2 (254 пш, průtok 1 ml/min) jako elučního činidla je pomšr Z/E »9/1. ^IČ!)max ·^2β5θ/17β5, 1725 cm”¹.

¹¹⁷⁵ Ж^{Н 287 Μ (E}lím ¹⁷³⁾·

NMR (perdeuterodimethylsulfoxid, hodnoty <1 v ppm):

1,47 (27/1OH, d-d-, J » 7, 2 Hz, =CHCH₃, cis), 1,74 (3/ЮН, d, J = 7 Hz, »CHCH₃, trans), 3,47 a 3,8 (vždy 1H, d, J » 16 Hz), 5,13 (1H, d, J = » 4,5 Hz, 6-H), 5,23 (1H, d, J » 4,5 Hz, 7-H), 5,62 (1H, d-q, J » 10 a

Hz, 3-CH»CH), 6,24 (1H, d-d, J » 10 a 2 Hz, 3-CH), 6,81 (1H, s, CHPhg),

7,35 (ЮН, m, Ph-H).

Příklad 4

Difenylmethyl-7-amino-3-/(Z) -l-propen-l-yl/-3-cefem-4-karboxylát (Ia)

К míchané suspenzi 9 в (11,3 mmol) hydrochloridu difenylaethyl-7-aniino-3-/(Z)-l-propen-l-y!/-3-cefem-4-karboxylátu ve 20 ml vody a 40 ml ethylacetátu se až do pH 8 přidává hydrogenuhličitan sodný. Organická vrstva se promyje 9 ml nasyoeného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a zahustí se na objem zhruba 20 ml· Koncentrát se zředí 10 ml isopropyletheru, naočkuje se krystalickou sloučeninou Ia а к směsi se za míchání pomalu přidá dalších 30 ml isopropyletheru· Po patnáctiminutovém míchání se vyloučené bezbarvé krystaly odfiltrují.a po promytí 10 ml isopropyletheru se vysuší ve vakuu nad oxidem fosforečným· Získá se 4,3 g (94 %) sloučeniny uvedené v názvu, v níž poměr isomerů Z/E » 9/1 (vysokotlaká kapalinová chromatografie, 80 % methanol-fosfátový pufr o pH 7,2, 294 nm, průtok 1 ml/min)· ^IČ:9mžx 3450, 1765, 1730. cm”¹.

^UV: ^mS^{H 289} «“ ^(El*cm ¹⁸⁵>·

NMR (deuterochloroform, hodnota /vppu):

1,43 (3H, d-d, J » 2 a 7 Hz, CH»CHCH^), 1,66 (2H, š s, v přítomnosti deuteriunoxidu není ve spektru obsažen, HHg), 3,23 a 3,55 (vždy 1H, d, J » 17 Hz, 2-H, 4,73 (1H, d, J » 4,5 Hz, 6-H), 4.96 (1H, d, J » 4,5 Hz, 7-H), 5,46 (1H, d-q, J a iq_a 7 Hz, 3-CH»CH), 6,06 (1H, š d, J « 10 Hz, 3-CH), 6,94 (1H, s, CH?h₂), 7,3 (ЮН, m, Ph-H).

Příklad 5

Difenylmethy1-7-/(D-^a -(terč.butoxykarbonylamino)-Λ-(4-hydroxyfenyl)acetoamido/-3-/(Z)-l-propen-l-yl/-3-cefem-4-karboxylát (IV)

Směs 4,2 g (10,4 mmol) difenylmethyl-7-amino-3-/(Z)-l-propen-l-yl/-3-cefem-4-karboxylátu (Ia), 3,3 g (12,5 mmol) (0)-^α -(terč.butoxykarbonylamino)-^-(4-hydroxyf enyl) octové kyseliny a 2,6 g (12,5 mmol)dicyklohexylkarbodiimidu ve 104 ml ethylacetátu ее 1,5 hodiny míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se zfiltruje a nerozpustné podíly se promyjí 20 ml ethylacetátu. Filtrát se spojí s promývacími

CS 270435. B2 kapalinami, postupné ее promyje třikrát vždy 5 ml nasyoeného vodného roztoku hydrogenuhlieitanu sodného, 5 ml roztoku chloridu sodného, 5 ml 10 % kyseliny chlorovodíkové a roztokem ohloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a po odbarvení aktivním uhlím se zfiltruje. nitrát se zahustí na objem zhruba 10 ml a koncentrát ee zředí 20 ml n-heptanu. Vylouděná sraženina ee odfiltruje a vysují se ve vakuu nad oxidem fosforečným. Získá se 7,8 g (čistota 90 co ,do hmotnosti kvantitativní výtěžek) žádané sloučeniny ve formé bezbarvého prážku, v nžmž ja pomžr isomerů Z/E · 9/1 (vysokotlaké kapalinová chromatografis, 80 % methanol - fosfátový pufr o pH 7,2, 254 nm, průtok 1 ml/nin).

IČ: J 3400, 1790, 1720, 1690 cnT¹.

UV: ^{278 пш (E}l*cm ^U3)’ ²⁸⁹ ““ ^{El*cm ^U5)· ^{295 no (e1}* ⁹⁵⁾‘ cm

NMR (deuterochloroform, hodnoty ďv ppm):

1,3 - 1,45 (12H, m, terc.butoxykarbonyl-H a »CH-CH₃), 3,08 a 3,33 (vždy

1H, d, J » 18 Hz, 2-H), 4,92 (1H, d, J «”4,5 Hz, 6-H), 5,06 (1H, d, J =

Hz, v přítomnosti deutsriumoxidu s, CHN), 5,5 (1H, d-q,J « 10 a 7 Hz, 3-CH«CH), 5,68 (1H, d-d, J'» 4,5 a 8 Hz, d, J- 4,5 Hz v přítomnosti deuteriurnoxidu· 7-H), 6,01 (1H, d, J « 10 Hz, 3-CH), 6,65 a 7,08 (vždy 2H, d, J « 8 Hz,

při použití deuteriurnoxidu vymizí, 7-KHg), 6,88 (1H, s, CHFhg), 7,3 (10H, m, Ph-H).

Příklad 6

7-Z(D)-2-amino-2-(4-hydroxyfenyl)acetamido/-3-(px^,open-l-yl)-3-oefom-4-karboxylová kyselina (V)

Smě в 7,7 8 difenylmethyl-7-/(D-<*-(terc»butoxykarbonylamino)-*-(4-hydroxyfenyl)acetamido/-3-/(Z)-l-propen-l-yl/-3-cefem-4-karboxylátu (IV) připraveného v příkladu 5 (čistota 90 10,6 mmol), 7,7 ml aniaolu a 77 ml trifluorootové kyseliny ее 1 hodinu míchá při teplotě místnosti· Reakční směs se zahustí ve vakuu, к odparku se přidá 50 ml toluenu a směs se odpaří ve vakuu· Olejovítý zbytek se rozmíohá s 200 ml etheru, vyloučený pevný materiál se odfiltruje a po promytí 20 ml etheru se vysuěí ve vakuu nad hydroxidem draselným· Získá se 5,3 g soli sloučeniny uvedené v názvu s trifluoroctovou kyselinou· 5,3 g této soli se rozpustí ve 100 ml vody, roztok se vyčeří aktivním uhlím a nanese se na sloupec 0,6 liti*u iontoměniče Diaion HP-20· Sloupec se promyje 4 litry vody a pak se vymývá 40 % vodným methanolem· Methanolické frakce o objemu 1,7 litru, obsahující žádaný produkt, se odpaří na objem zhruba 20 ml a koncentrát se pomalu zředí 100 ml acetonu· Vyarážený bezbarvý krystalický prášek se promyje 20 ml acetonu a vysuěí se ve vakuu nad oxidem fosforečným· Získají se 4 g (97 %) produktu uvedeného v názvu, v němž poměr isomerů Z/E * 9/1 (obojetný iont) (vysokotlaká kapalinová chromatografie, Lichrosorb RP-18, 20 % methanol, fosfátový pufr o pH 7,2, 254 nm, průtok 1 ml/min)·

Příklad 7

7-amino-3-/(Z)-l-propen-l-yl/cef-3-em-4-karboxylová kyselina (lb)

К míchanému roztoku 260 ml anisolu a 1,38 litru trifluoroctové kyseliny, ochlazenému na 0 °C, ae přidá 0,338 mol (149,7 g) hydrochloridu difenylméthyl-7-amino-3-/(Z)-l-propen-l-yl/-3-cefem-4-karboxylové kyseliny (přiklad 3 nebo 11)· Výsledná suspenze se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti, většina nadbytku trifluoroctové kyseliny se odpaří ve vakuu na rotační odparce, zbylý roztok nad usazeninou se oddělí dekantací a usazenina ве 1 hodinu trituruje β 1,5 litru suchého etheru· Kz*ystálic ký produkt se odfiltruje a vysuší ee nad oxidem fosforečným· Získá se 87,24 g trifluoracetátu lb. Těchto 87,24 g trifluoracetátu ee za míchání suspenduje v 900 ml vody (pH cca 2,5), směs se ochladí na +5 °C a 12N kyselinou chlorovodíkovou se její pH nastaví na hodnotu 0,6· Výeledný žlutý roztok se promíchá 8 aktivním uhlím a suspenze se zfiltruje přes vrstvu křemeliny· Filtrát se ochladí na *5 °C a jeho pH se 20 % louhem sodným upraví na hodnotu 2,0· Vzniklá suspenze se к proběhnutí krystalizace 1 hodinu uchovává v chladničce· Krystaly se shromáždí, promyjí se 600 ml vody a 800 ml acetonu, a vysuší se ve vakuu při teplotě místnosti· Výtěžek činí 69,4 g (85,5 %)· Produkt obsahuje 9,7 % trans-isomeru /podle vysokotlaké kapalinové chromatografie na sloupci HP 16 MERCK; 95 ml O,1M dihydrogenfosforečnanu amonného - 5 ml acetonitrilu, detekce při 290 nm/·

Příklad 8

7-amino-3/(Z)-l-propen-l-yl/-3-cefem-4-karboxylová kyselina (lb)

Roztok 50,0 g (68,7 mmol) fosforanýlové sloučeniny vzorce III, připravené podle příkladu 2, v 500 ml dichlormethanu se smísí 8 roztokem 29,8 g (343 mmol) bromidu lithného ve 170 ml suchého dimethylíormamidu, obsahujícím malé množství dichlormethanu (10 ml), a pak s 39 ml bezvodého acetaldehydu (667 mmol; připraven podle postupu, který popsali N. L. Drake a G. B. Cooke, Org· Syn. Col· Vol· II, str· 407, destilací z paraldehydu a kyseliny toluensulfonové)· Směs se vnese do tlakové nádoby, nádoba se uzavře a její obsah se nechá 2 dny reagovat při teplotě 20 °C· Reakční směs se odpaří, kapalný zbytek se zředí 800 ml ethylacetátu, roztok se promyje třikrát vždy 300 ml vody a 300 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, načež se odpaří· Získá se 34 g chráněného 3-propenylderivátu vzorce Ha, ve formě tuhé pěny, která se bez dalšího čištění používá к následující reakci·

Na shora připravený surový produkt vzorce Ila so při teplotě místnosti 1 hodinu působí 35 ml 98 % kyseliny mravenčí a 17 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové (206 mmol)· Z reakční směsi se po přidání 350 ml vody oddělí olejová vrstva, která se odstraní trojnásobným vy třepáním vždy 100 ml ethylacetátu· Hodnota pH vodné vrstvy se 4N louhem sodným nastaví zhruba na hodnotu 3 (cca 65 ml)· Při této alkalisaci, prováděné za míchání, se vyloučí krystalický produkt, který se odfiltruje a promyje vodou (50 ml). Získá se 9,7 g (?9 %) sloučeniny uvedené v názvu (lb). Z vysokotlaké kapalinové chromatografie /Lichrosorb RP-18, 4 x 300 mm, methanol - fosfátový pufr o pH 7 15 i 85/ vyplývá, že produkt tvoří směs Z- a E-isomerů na dvojné vazbě 3-propenylové skupiny, v poměru 83 : 17. Produkt taje za rozkladu při 200 °C· IČ: ) KBr 3420,1805, 1620 cm’¹.

У max _UV; ^fosfátový pufr o pH 7 283 um (£8900).

>1

CS 270435. B2

FMR (deuteriumoxid * hydrogenuhličitan sodný, hodnoty J*v ppm): 1,69 a 1,68 (3H, ▼Ždy d, Z « 6,0 Hs, Z a Z forma skupiny -CH^CH-Cgj), 3,38 a 3,72 (2H, ABq, J » 17 Hs, H-2), 5,18 (1H, d, J_{6 ?} « 5,0 Hs, H-6), 5,51 (1H, d, H-7), ooa 5,8 (1H, m, -CH«0g-CHj) á 6,06 (1H, d, J « 11 Hz, -он*сн-сн₃).

Analýza: pro ^cio®12^2°3^S vypočteno 49,99 % C, 5,03 % H, 11,66 % N, 13,34 % 8·, nalezeno 50,20 % C, 4,94 % H, 10,93 % N, 12,82 £ S,

Příklad 9

7-/D(D)-2-amino-2-(4-hydroxyfeny1)acetamido/-3-/(Z)-l-propen-l-yl/-3-cefem-4-karboxylová kyselina (V)

К suspenzi 1,58 g (6,56 mmol) sloučeniny lb vyrobené v příkladu 8 v 16 ml dichlormethanu se za chlazení ledem·postupně přidá 1,7 ml (13,1 mmol) dimethylanilinu, 2,1 ml (16,4 mmol) trimethylailylchloridu a 2,3 ml (16,4 mmol) triothylaminu· Výsledná směs se 30 minut míohá při teplotě místnosti, načež se к ní sa míohání po částech přidá 1,46 g (6,56 mmol) hydroohloridu D-p-hydroxyfenylglycylchloridu a průběh reakce ee sleduje vysokotlakou kapalinovou chromatografií /Liohrosorb RP-18, 4 x 300 mm, methanol - fosfátový pufr (pH 7) 25 : 75/· К úplnému ukončení асуláce se к směsi v patnáctiminutových intervalech přidá jeětě třikrát vždy 291 mg shora uvedeného glyoylohloridu, Po přidání 2,0 ml suchého methanolu obsahujícího 0,1 ml suchého dimethylformamidu se výsledný čirý roztok neutralizuje triethylaminem (3,2 ml) na pH 6 a pak eé zředí 30 ml dichlormethanu za vyloučení sraženiny, která ве odfiltruje a promyje se 10 ml dichlormethanu· Získá se 2,39 g sloučeniny uvedené v názvu, ve formě eolvátu s dimethylfortnamidem (výtěžek 94 %, čistota cca 50 %, Z/E « 47/12 podle vysokotlaké kapalinové chromatografie).

Příklad 10

Difenylmethyl-7-fenylacetamido-3-/(Z)-propen-l-yl/-3-cefem-4-karboxylát (IX)

(1) mol· hmotnost 524>6

Roztok sestávající z 18 litrů tetrachlorethanu, 1,8 litru methanolu a 12 g p-benzoylbenzoové kyseliny se ochladí na 8 °C a přidá se к němu 970 ml acetaldehydu· Tep-* lota výsledného roztoku vystoupí na +14 °C· Po 5 minutách se přidá 588 g (0,7749 mol)· dif enylmethyl-7-fenylacetamido-3-/( trifenylfosf oraný liden)methyl/-3~cefem-4-karboxylátu, chladicí lázeň se odstraní a reakční směs se za temna a v dusíkové atmosféře 4 hodiny míchá při teplotě 35 °C až do úplného rozpuštění fosforánu·

Výsledný roztok se zahustí ve vakuu, zbytek se rozpustí ye 2 litrech ethanolu a roztok se zahustí ve vakuu na polokrystalický zbytek, který se suspenduje ve 3 litrech ethanolu·

Směs se 2 hodiny míchá při teplotě +5 °C, pak se nechá přes noc stát, krystaly se dvakrát odfiltrují, promyjí se ethanolem a vysuší se ve vakuu při teplotě místnosti· Výtěžek produktu činí 191 g (47 %), teplota tání 124 až 128 °C· Podle vysokotlaké kapalinové chromatografie (Lichrosorb Si 60 5 /um, Merck, směs 85 % toluenu a 15 % ethylaoetátu jako eluční činidlo)·

Příklad 11

Difenylmethyl-7-amino-3-/( Z) -propen-1-yl/cef-3-em-4-karboxylát-hydrochlorid (Ia)

К míchanému roztoku 159,7 g (0,767 mol) chloridu fosforečného ve 2,8 litru dichlormethanu se během 20 minut přidá 56,7 ml (0,700 mol) pyridinu ve 280 ml dichlormethanu. Vzniklá suspenze se v dusíkové atmosféře ochladí na 2 °C, přičemž se к ní přidá 256 g sloučeniny IX vyrobené podle příkladu 10 (0,488 mol)· 8щёе se 40 minut míchá, načež se výsledná suspenze rychle vnese do intensivně míchaného roztoku 209 ml (2,33 mol)

1,3-butandiolu v 1,4 litru dichlormethanu, ochlazeného na -20 °C· Přidávání se děje takovou rychlostí, aby teplota nevystoupila nad -5 °C· Chladicí lázeň se odstraní a teplota, která po 45 minutách vystoupí na 10 °C, se na této výši udržuje 35 minut. Po přidání 1,0 litru vody se v míchání pokračuje ještě 5 minut, načež se vrstvy nechají oddělit· Organická vrstva se promyje nejprve 600 ml 2N kyseliny chlorovodíkové a pak 400 ml nasyceného roztoku chloridu sodného· Spojené vodné extrakty se promyjí dvakrát vždy 600 ml dichlormethanu a tyto promývací kapaliny se spojí s původním dichlormethanovým extraktem·

Organický roztok se vysuší bezvodým síranem hořečnatým, vzniklá suspenze se zfiltruje a síran hořečnatý zachycený na filtru se promyje dvakrát vždy 500 ml dichlormethanu· Spojené filtráty se zahustí ve vakuu na.rotační odparce na objem 2,4 litru a koncentrát se zředí 2,5 litru ethylaoetátu· Roztok se znovu zahustí na objem cca 1,3 litru, vyloučené krystaly se odfiltrují, promyjí se třikrát vždy 300 ml ethylacetátu a vysuší se nejprve na vzduchu a pak ve vakuu nad oxidem fosforečným· Získá se 149,8 g (výtěžek 69,3 %) sloučeniny uvedené v názvu, ve formě béžových krystalů·

Claims

1. Způsob výroby 7-amino-3-propenylcefaloeporenové kyseliny a jejích esterů, obecného vzorce I ch=ch~ch₃ (I) ve kterém

3-propenylová skupina má konfiguraci Za

R představuje atom vodíku nebo esterovou ohránicí skupinu karboxylové funkce, vybranou ze skupiny zahrnující aralkylové skupiny se 7 až 14 atomy uhlíku, popřípadě substituované nitroskupinou nebo alkoxyskupinou в 1 až 4 atomy uhlíku, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituované 1 až 3 atomy halogenů, alkoxymethylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, trialkylsilylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové Části a difenylalkylsilylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové Části, jejich adiCníoh solí e kyselinami a kovových solí té slouCeniny obecného vzorce X, v němž R znamená atom vodíku, vyznačující se tím, že se meziprodukt obeoného vzoroe IXXa ve kterém

R má shora uvedený význam a

Ph představuje fenylovou skupinu', nechá reagovat s acetaldehydem v inertním organickém reakCním prostředí tvořeném dichlormethanem, N,N*-dimethylformamidem, isopropanolem nebo emisí těchto rozpouštědel, při teplotě mezi 0 °C a 25 °C, ze vzniklé slouCeniny obeoného vzorce IX

CH=CH-CH₃ (II) ve kterém

R má shora uvedený význam, se odštěpí benzylidenová skupina a popřípadě i chránící skupina karboxylové funkce, 3—(Z)- a 3-(E)-isomery se popřípadě oddělí a výsledný produkt ee popřípadě převede na svoji adiční sůl a kyselinou nebo na kovovou sůl*

2* Způsob podle bodu 1, vyznačující ee tím, že se reakce e acetaldehydem provádí v přítomnosti halogen!du lithného*

3· Způsob podle bodu 2, vyznačující se tím, že se jako halogenid lithný použije chlorid lithný, bromit lithný nebo jodid lithný.

4* Způsob podle bodu 2, vyznačující se tím, že se jako halogenid lithný použije bromid lithný.