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Verfahren zur Herstellung von Cephalosporinen Die Erfindung betrifft
ein Verfahren zur Herstellung von Cephalosporinen der Formel
wobei R ein Wasserstoffatom1 eine Acetoxygruppe, eine Alkoxygruppe oder eine Gruppe
der Formel S-R' bedeutet, wobei R' eine Alkyl-1 Aryl- oder eine heterozyklische
Gruppe bedeutet, wobei R1 und R2 ein Wasserstoffatom oder eine substituierte oder
unsubstituierte Alkyl-, Aryl-, Aralkyl-> Aryloxy-, Cycloalkyl- oder ein. heterozyklische
Gruppe bedeuten oder gemeinsam einen Ring bilden und wobei R3 ein Wasserstoffatom,
ein Halogenatom, ein. Hydroxyl-, Agino-, Alkylawino-, Azido-, Alkyloxy-, Alkylthio-,
Benzyloxycarbonyl-, Benzhydroxycarbonyl-, ß-Haloäthoxycarbonyl, ß,ß,ß-Trihaloäthoxycarbonyl-
oder Alkoxycarbonylgruppe bedeuten und n 0 oder 1 bedeutet.
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Vertreter dieser Cephalosporine sind z. B. 7-(2-Thienylacetamido)cephalosporansäure
7-(α-Aminophenylacetamide)-cephalosporansäure, 7-((α-Aminophenylacetamide)-3-desacetoxycephalophosporansäure,
7-((α-Aminophenylacetamide)-3-methoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure, 7-[1-(1H)-Tetrazolylacetatamido]
-3- [2-5-methyl-1,3,4-thiadiazolylthiomethyl] -3-cephem-4-carbonsäure, 7-[α-Amino-(p-hydroxyphenyl)-acetamido]
-3-desacetoxycephalosporansäure oder dergleichen.
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Diese Cephalosporine zeigen starke antibakterielle Eigenschaften gegen
Gram-positive und Gram-negative Bakterien und sie sind hoch wirksame Medikamente
gegen menschliche und tierische Krankheiten.
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Bs ist bereits bekannt, derartige Cephalosporin nach herkömmlichen
Verfahren herzustellen, wie z. B. mit Hilfe der Schotten-Baumann-Reaktion, wobei
ein Alkalimetallsalz der 7-Aminocephalophosporansäure der Formel (II))
verwend.t wird, wobei R die oben angegebene Bedeutung hat, in Wasser aufgelöst wird
und mit einen Säurehalogenid umgesetzt wird. Bei einem anderen Verfahren wird ein
Trialkylaminsalz der Verbindung der Formel (11) in einem organischen Lösungsmittel
aufgelöst und mit einem reaktiven Derivat einer Carbonsäure in Gegenwart eines säurebindenden
Mittels umgesetzt.
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Da jedoch die Schotten-Baumann-Reaktion unter alkalischen Bedingungen
durchgeführt wird, geht mit der Reaktbn im allgemeinen eine Spaltung des instabileen
ß-Lactam-Rings des Moleküls der Formel (11) einher. Dadurch wird die
Reinheit
der erhaltenen Verbindung (I) stark horabgosetzt und die Ausbeute ist gering. Wenn
andererseits die Reaktion in einem nicht wässrigen Lösungsmittel, ausgehend von
dem Trialkylaminsalz der Verbindung der Formel (II) durchgeführt wird, so verläuft
die Reaktion zwar gleichförmig, die Ausbeute ist Jedoch gering und eine Spaltung
des ß-Lactam-Rings findet ebenfall statt. Somit sind komplizierte Verfahrensschritte
für die Abtrennung und Reinigung des angestrebten Produkts erforderlich. Somit sind
die bekannten Verfahren vom industriellen Standpunkt wenig geeignet.
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Ferner ist ein Verfahren bekannt, bei dem die Verbindung der Formel
(I) erhalten wird, indem man eine Verbindung der Formel (II) in einem nicht wässrigen
Lösungsmittel auflöst, um eine Spaltung des ß-Lactam-Rings der Verbindung der Formel
(II) bei der nachfolgenden Acrylierungsreaktion zu verhindern, wobei recht gute
Ausbeuten erzielt werden, außer bei Trialkylaminsalz. Dieses Verfahren ist in verschiedenen
Veröffentlichungen behandelt, z. B. ein Verfahren zum Schutz der Carboxylgruppe
in der 7-Aminocephalosporansäure mit Trialkylsilylgruppen (brit. Patent 1.073.530
(1967) und C.A. 68, 12984 (1968)).
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Gemäß diesen Verfahren wird die Verbindung der Formel (II) mit Trialkylsilylgruppen
geschützt. Die geschützte Verbindung zeigt gute Löslichkeitseigenschaften in verschiedenen
Lösungsmitteln und die entfernung der Schutzgruppe nach der Acylierung ist leicht
und die Ausbeuten des ausgestrebten Produktes sind gut.
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Die herkömmlichen Verfahren erfordern Jedoch einen Umsatz mit überschüssigem
Trialkylsilylchlorid, N-Trimethylsilyldiäthylamin, Hexamethyldisilazan oder dergleichen
als mitwirkendes Lösungsmittel bei einer Temperatur von 60 OC bis 90 °C oder darüber.
Die Reaktion erfordert ein lange
Reaktionszeit um Trialkylsilylderivate
der Verbindung der Formel (II) herzustellen. Ferner sind dabei die Ausbeuten nicht
stets gut. Das bekannte Verfahren ist somit vom industriellen Standpunkt gefährlich
und wenig wirtschaftlich.
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15 ist daher Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein Verfahren zur
Herstellung von Cephalosporinen zu schaffen, welches mit guten Ausbeuten und unter
wirtschaftlichen Bedingungen durchführbar ist.
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Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß dadurch gelöst, daß man 7-Amino-cephalosporansäure
der Formel
wobei R die oben angegebene Bedeutung hat, mit einem Silylhalogenid der folgenden
Formel
wobei R4 und R5 gleich oder verschieden sein können und Alkyl-, Halogenalkyl-, Aryl
, Aralkyl-, Alkoxy-, Halogenalkoxy-, Alkylowyalkyl-, Aryloxy-, Aralkyloxy-Gruppen
oder Halogenatome bedeuten und wobei R6 eine Alkyloxy-, Aryloxy-, Halogenalkoxy-
oder Aralkvloxy-Gruppe bedeutet und wobei X ein Halogenatom bedeutet in Gegenwart
eines tertiären Amins zum Schutz der Carboxylgruppe der 7-Aminocephalosporansäure
unter Ausbildung eines gemischten Säureanhydrids umsetzt und sodann das erhaltene
Produkt in Gegenwart eines säurebindenden Mittels mit einem reaktiven Derivat einer
Carbonsäure der Formel
umsetzt, wobei R1, R2, R3 und n die oben angegebene Bedeutung haben, worauf das
Produkt zur Entfernung der S¢hutzgruppe solvolysiert wird.
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Es ist ein wesatliohes Merkmal der vorliegenden Erfindung, daß eine
Silylgruppe mit mindestens einer C-O-Si-Bindung im Molekül eine äußerst gute Schutzgruppe
ist und einer Silylgruppe mit ausschließlich C-Si-Bindungen weit überlegen ist.
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Alle herkömmlichen Verwendeten Trialkylsilylchloride weisen ausschließlich
C-Si-Gruppen auf. Das erfindungsgemäße Verfahren hat zahlreiche Vorteile. Die Verbindung
der Formel (II) löst sich leicht in einem nicht wässrigen Lösungsmittel auf. Das
erfindungsgemäße Verfahren ist einfach durchführbar. Die Acylierungsreaktion und
die Entfernung der Sobutzgruppe verlaufen leicht.
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Das erfindungsgemäß verwendete tertiäre Amin ist z. B. ein Trialkylamin,
N-Methylpiperidin, N-Methylmorphdin oder der-Bleichen.
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Die Silylhalogenide der allgemeinen Formel (III) umfassen z. B. Methyldimethoxysilylchlorid,
Methylmethoxysilyldichlorid, Chlormethyl(methoxy)silyldichlorid, Dimethoxysilyldichlorid,
Trimethoxysilylchlorid, Dimethylmonomethoxysilylchlorid, Monomethylmonoäthoxysilyldichlorid,
Diäthoxysilyldichlorid, Triäthoxysilylchlorid, Dibutoxysilyldichlorid, Tributoxysilylchlorid,
Bis(ß-chloräthoxy)silyldichlorid, Trix(ßchloräthoxy)silylchlorid, Phenylmethoxysilyldichlorid,
Diphenoxysilyldichlorid, Dibenzyloxysilyldthlorid oder dergleichen.
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Beispiele der Carbonsäuren der allgemeinen Formel (IV) umfassen z.
B. Phenylessigsäure, α -Phenoxyessigsäure, α-Phenoxypropionsäure, α-Phenoxybuttersäure,
Diphenoxyessigsäure, Diphenylessigsäure, Naphtylessigsäure, Naphthoxyessigsäure,
α-Aminophenylessigsäure, α-Chlorophenylessigsäure, α-Bromophenylessigsäure,
α-Azido-phenylessigsäure, Meandelsäure, α-Methylthiophenylessigsäure,
α-Äthoxycarbonylphenyl-essigsäure, Thienyl-essigsäure, Tetrazolylessigsäure,
1-Aminocyclohexancarbonsäure, α-Benzoyloxycarbonylphenylessigsäure, 3-Phenyl-5-methyl-4-isothiazolylcarbonsäure,
N-(Äthoxycarbonylpropen-2-yl)-α-aminophenylessigsäure, N-(N,N-Dimethylaminocarbonylpropen-2-yl)-α-aminophenylessigsäure,
N-(N,N-Dimethylaminocarbonylpropen-2-yl)- α -amino-(p-hydroxyphenyl)-essigsäure
oder dergleichen. Diese reaktiven Derivate umfassen Säurehalogenide, Säureanhydride,
gemischte Säureanhydride mit organischen oder anorganischen Säuren oder aktive Ester
oder Säureazide, Säurecyanide oder aktive Säureamide oder derglei chen- Insbesondere
bevorzugt sind Säurechloride, gemischte Säureanhydride und aktive Säureamide. Die
gemischten Säureanhydride umfassen z. B.
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substituierte Acetate, Alkyl-carbonates Aryl-carbonate oder Aralkyl-carbonate.
Die aktiven Ester umfassen z. B.
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Cyanoaethyl-ester, substituierte Phenyl-ester, substituinerte Benzyl-ester,
substituierte Thiophenyl-ester oder dergleichen. Die aktiven Säureamide umfassen
z. B. N-Acylsaccharin, N-Acylimidazol, N-Acylbenzoylamid, N,N-Dicyclohexyl-N-acylharnstoff'
N-Acylsulfonamid oder dergleichen.
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Wenn die Verbindung der Formel (IV) eine α-Aminosäure ist, so
kann das angestrebte Produkt in hohen Ausbeuten gewonnen werden, wenn man dasselbe
als zyklisches Anhydrid, wie z. B. als Oxazolidin-2,5-dion einsetzt, sowie als gemischtes
Säureanhydrid, bei welchem die Aminogruppe in Form einer Schiff'schen Base Aldehyden,
Ketonen, ß-Diketonen, ß-Keto-säureestern oder ono- oder di-substituierten Amiden
der
ß-Ketonsäuren geschützt ist oder als Hydrochlorid oder als Säurechlorid.
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Die erfindungsgemäß verwendeten säurebindenden Mittel umfassen Trialkylamin,
N,N-Dialkylanilin, Pyridin oder dessen Homologe, Chinolin oder dessen Homologe,
N-Alkylmorpholin, N-Alkylpiperidin oder dergleichen und insbesondere Pyridin, Picoline,
Lutidine, NTN-Dimethylaniline oder dergleichen, sind bevorzugt.
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Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird die Verbindung
der Formel (II) in einem geeigneten Lösung mittel aufgelöst, wie z. B. in Chloroform,
Tetrachlorkohlenstoff, Äthylenchlorid, Trichloräthan, Trichlen, Acetonitril, Tetrahydrofuran,
Dioxan, Äthylenglycoldivethyl-¢ther Dimethylformamid, Dimethylacetamid oder dergleichen.
Die erhaltene Lösung oder Suspension wird mit dem tertiärenamin versetzt und mit
einer Lösung, welche 0,5 - 2,5 mole der Verbindung der Formel (III) und eine leicht
überschüssige Menge eines säurebindenden Mittels enthält. Sodann wird auf eine Temperatur
von 20 °C bis 90 cc während weniger Minuten aufgeheizt und nachfolgend auf eine
Temperatur unterhalb Zimmertemperatur abgekühlt. Die Reaktion schreitot äußerst
rasch voran und nimmt einen Gelzustand an oder die Form einer transparenten oder
leicht gelben Lösung.
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Als Lösungsmittel für die Verbindung der Formel (III) kann man Benzol,
Toluol, Xylol, Äthylacetat oder dergleichen zusätzlich zu den oben erwähnten Lösungsmitteln
verwenden.
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Sodann wird zu der Mischung unter Kühlung bei Zilliertemperatur ein
reaktives Derivat der Verbindung der Formel (IV) gegeben um eine ausreichende Reaktion
herbeizuführen.
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Sodann wird eine geringe Menge Wasser und/oder Alkohol zugegeben,
wie z. B. Methylalkohol, Äthylalkohol, Propylalkohol, Butylalkohol oder dergleichen,
eo daß sich die Silylderivate zersetzen. Die Solvolyse wird gewöhnlich bei Zimmertemperatur
durchgeführt oder unter leichter Kühlung, wobei die freie Carbonsäuregruppe oder
Amidgruppe mit aktivem Wasserstoff wieder zurückgebildet wird. Es ist sehr interessant,
daß die angewandte Menge der Verbindung der Formel (III) erfindungsgemäß sehr gering
ist, wie z. B.
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0,5 bis 2,5 mol, bezogen auf die Verbindung der Formel (II) um die
Silylierung durchzuführen und daß die Reaktion mit dem reaktiven Derivat der Verbindung
der Formel (IV) eine unter hohen Ausbeuten verlaufende Acylierungsreaktion darstellt
und daß die Silylgruppe einfach durch Zersetzung derselben unter Zugabe des Lösungsmittels
entfernt werden kann.
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Da die Verbindung der Formel (III) mit einer geringen Menge Wasser
in dem Reaktionssystem zersetzt werden kann, so wird die Verbindung der Formel (III)
vorzugsweise in einem leichten Überschuss und nicht in der entsprechenden molekularen
Menge angewandt.
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Das erhaltene Produkt kann nach bekannten Verfahren gereinigt werden.
Die Ausbeuten sind im Vergleich zum herkömmlichen Verfahren ausgezeichnet und es
werden sehr reine Produkte erhalten.
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Nit der vorliegenden Erfindung wird somit ein Verfahren zur Eerstellung
von Cephalosporinen geschaffen, welches unter Verwendung eines völlig neuen Silylierungsmittels
durchgeführt wird, das bisher noch nicht als Schutzgruppe verwendet wurde. Dabei
wird die Verbindung der Formel (II) mit der Silylgruppe geschützt und die Silylierung
wird fast genau mit der entsprechenden molaren Menge durchgeführt.
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Die Arbeitsweise ist einfach und es werden ausgezeichnete Ausbeuten
und eine große Produktreiuheit erzielt. Hierdurch ist das erfindungsgemäße Verfahren
vom industriellen Standpunkt äußerst tortellhaft.
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Im folgenden wird die Erfindung anhand von Ausfuhrungsbeispielen näher
erläutert.
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Beispiel 1 2,7 g 7-Aminccephalosporansäure werden in 10 ml Äthylonchlorid
suspendiert und 2,3 g Triäthylamin und 3,1 g Methyldimethoxysilylchlorid und 3,6
g N,N-Dimethylanilin werden hinzugegeben. Die gemischte Lösung wird rasch erhitzt
und heftig bei 80 cc bis 84 cc während 10 min gerührt. Nachdem die erhaltene Lösung
auf 0 cc abgekühlt wurde, wird die Reaktionsmischung tropfenweise mit einer Lösung
von 1,9 g Thienylacetylchlorid in Äthylenchlorid versetzt, wobei mit Bis gekühlt
wird. Nach der Umsetzung während etwa 30 min wird die Temperatur der Mischung auf
Zimmertemperatur erhöht und sodann allmählich auf eine Temperatur von 30 °C bis
35 °C, wobei die Umsetzung während 2 h bei dieser Temperatur erfolgt. Nach Zugabe
von 2 ml n-Butanol zu der Reaktionemischung wird 30 min gerührt. Sodann wird die
Mischung mit 20 ml Eiswasser versetzt und der pH-Wert derselben wird mit 20-%iger
Salzsäure unter heftigem Rühren auf 2,0 eingestellt. Die organische Schicht wird
genügend mit gesättigtem Salzwasser gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet.
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Das Lösungsmittel der getrockneten organischen Schicht wird unter
vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand wird in Butylacetat aufgelöst. Eine
konzentrierte wässrige Lösung von 0,9 g Natriumacetat wird unter Kühlung mit Eis
und unter Rühren hinzugegeben. Dabei erscheinen allmählich Kristall.
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Diese Kristalle werden abfiltriert und mit Butylaoetat und sodann
mit Aceton gewanhen. Es werden auf diese Weise 3,4 g (86 %) von Kristallen des Natriumsalzes
der 7-(2-Thienylacetamido)-cephalosporansäure erhalten.
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Das Infrarotabsorptionsspektrum, das Ultraviolett-Absorptionsspektrum
und das Diinns ohichtohromatogramm des Produkts sind identisch mit den entsprechenden
Analysen einer Standard-Probe.
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Beispiel 2 2,7 g 7-Aminocephalosporansäure werden in 10 ml Äthylenchlorid
aufgelöst und mit 2,3 g Triäthylamin, mit 2,8 g Dimethylmonomethoxysilylchlorid
und mit 3,6 g N,N-Dimethylanilin versetzt. Die gemischte Lösung wird rasch aufgeheizt
und bei 80 °C bis 84 °C während 10 min heftig gerührt. Sodann wird auf 0 °C abgekühlt.
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Andererseits werden 3,3 g Kalium-N-(äthoxycarbonyl-propan-2-yl)- 0<
-aminophenylacetat in 30 ml Äthylacetat suspendiert und 2 Tropfen N-Methylmorpholin
werden unter Eiskühlung hinzugegeben, worauf eine Lösung von 1,2 g Äthyl-chlorcarbonat
in 3 ml Äthylacetat tropfenweise hinzugegeben wird. Sodann wird während 60 min gerührt,
wobei ein gemischtes Säureanhydrid entsteht, Das so erhaltene gemischte Säureanhydrid
wird zu der zuvor hergestellten Lösung gegeben, wobei mit Eis gekühlt wird.
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Die Mischung wird sodann bei dieser Temperatur während 2 h umgesetzt.
Die unlöslichen Stoffe werden abfiltriert und das Filtrat wird unter vermindertem
Druck verdampft. Der Rückstand wird mit Wasser und Methylisobutylketon versetzt
nnd aufgelöst. Der pH-Wert wird auf 2,0 mit verdünnter Salzsäure unter Rühren eingestellt,
worauf 15 min stehengelassen wird. Die wässrige Schicht wird abgetrennt und mit
Triäthylamin neutralisiert, wobei 2,3 g (57 %) von Kristallen der 7-(α-Aminophenylacetoamido)-cephalosporansäure
erhalten werden. Das Infrarotabsorptionsspektrum und das Ultraviolett-Absorptionsspektrum
des Produkts sind mit den entsprechenden Analysen einer Standard-Probe identisch.
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Beispiel 3 Das Verfahren gemäß Beispiel 2 wird unter den gleichen
Reaktionsbedingungen wiederholt, wobei 3,0 g Natrium-N-(N,N-Dimethylaminocarbonylpropen-2-yl)-α-aminophenylacetat
ansatze
von Kalium-N-(Äthoxycarbonylpropen-2-yl)- -aminophenylacetat eingesetzt wird. Es
werden 2,7 g (66,6 %) roher Kristalle des angestrebten Produkts erhalten.
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Beispiel 4 2,14 g 7-Amino-3-desacetoxy-cephalosporansäure werden in
10 ml Äthylenchlorid suspendiert und 2,5 g Triäthylamin, 1,7 g Methylmethoxysilylsichlorid
und 3,6 g N,N-Dimethylanilin werden hinzugegeben und die gemischte Lösung wird rasch
erhitzt und bei 80 °C bis 84 °C während 10 min stark gerührt. Sodann wird auf -30
° abgekühlt.
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Andererseits werden 3,0 g Natrium-N-(N, N-Dime thylaminocarbonylpropen-2-yl)
- α-aminophenylacetat in 20 ml Methylenchlorid suspendiert und die Lösung
wird auf -30 °C bis -20 °C abgekühlt. Sodann worden 2 Tropfen N-Methylmorpholin
hinzugegeben. Ferner wird eine Lösung von 1,2 g Äthyl-chlorocarbonat in 3 ml Methylenchlorid
eingetropft und die Mischung wird bei der gleichen Temperatur während 2 h gerührt.
Die erhaltene Mischung wird zu der zuvor hergestellten Reaktionslösung gegeben.
Die Mischung wird bei -30 °C während 1 h umgesetzt und sodann während 1 h auf 0
°C aufgewärmt.
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Die Reaktionsmischung wird abfiltriert und das Filtrat wird unter
vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wird mit 5 ml Wasser und 50 ml Methanol
aufgelöst und der pH-Wert wird mit verdünnter Salzsäure unter Rühren auf 1,5 eingestellt.
Sodann wird diese Lösung 15 min stehengelassen. Der pH-Wert der Lösung wird sodann
mit Triäthylamin auf 5,2 eingestellt und die abgeschiedenen Kristalle von 7-amino-3-desacetoxycephalosporansäure
werden abfilfriert, Sodann wird das Filtrat unter vermindertem Druck konzentriert
und der Rückstand wird mit Aceton verdünnt.
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Dabei werden 2,4 g (65,5 %) 7-( « -Aminophenylacetamido)-3-desacetoxycephalosporansäure-monohydrat
in kristallisierter Form erhalten.
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Das Infrarotspektrum, das Ultraviolett-Absorptionsspektrum und das
Dünnschichtchromatogramm des Produktes sind mit den entsprechenden Analysen einer
Standard-Probe identisch.
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Beispiel 5 2,14 g 7-Amino-3-desacetoxycephalosporansäure werden in
10 ml Äthylenchlorid aufgelöst und mit 2,5 g Triäthylamin, mit 1,7 g Methylmethoxvsilyldichlorid
und mit 3,6 g N,N-Dimethylanilin versetzt. Sodann wird die gemischte Lösung rasch
aufgeheizt und bei 80 cl bis 84 °C während 10 min stark gerührt. Sodann wird die
Mischung auf Zimmertemperatur abgekühlt und die Reaktionsmischung wird mit 2,2 g
D(-)- α -Aminophenylacetylchlorid-hydrochlorid versetzt und während 1 h bei
20 °C umgesetzt. Die Reaktionsmischung wird filtriert und das Filtrat wird unter
vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wird unter Zugabe von 5 ml Wasser und
50 ml Methanol aufgelöst und der pH-Wert der Lösung wird mit verdünnter Salzsäure
auf 1,5 eingestellt, und die Lösung wird sodann 15 min lang gerührt.
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Sodann wird der pH-Wert mit Triäthylamin auf 5,2 eingestellt und die
abgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert.
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Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand
wird mit Aceton verdünnt. Dabei werden 2,3 g (63 %) weißer Kristalle von 7-[D(-)-
α-Aminophenylacetamido] -3-desacetoxycephalosporansäure-monohydrat erhalten.
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Beispiel 6 Das Verfahren gemäß Beispiel 5 wird unter den gleichen
Reaktionsb.dingungen wiederholt, wobei Jedoch 2,5 g Phenylmethoxy-silyldichlorid
anstelle von Me thylmethoxysilyldichlorid eingesetzt werden. Es werden 2,1 g (57,5%)
von 7- ED(-) b<-Aminophenylacetamido t-3-desacetoxycephalosporansäure-monohydrat
in kristallisierter Form erhalten.
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Beispiel 7 Das Verfahren gemäß Beispiel 5 wird unter den gleichen
Reaktionsbedingungen wiederholt, wobei 3,1 g Trimethoxysilylchlorid anstelle von
Methylmethoxysilyldichlorid eingesetzt werden. Es werden 2,4 g (65 %) 7-[D(-)-α-Aminophenylacetamidoj
3desacetoxvcephalosporansäure-monohydrat in Form von Kristallen erhalten.
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beispiel 8 2,7 g 7-Aminocephalosporansäure werden in 10 ml Äthylenchlorid
suspendiert und mit 2,5 g Triäthylamin, mit 1,7 g Methylmethoxysilyldichlorid und
mit 3,6 N,N-Dimethylanilin versetzt. Die Reaktionsmischung wird rasch aufgeheizt
und während 10 min bei 80 0C bis 84 °C heftig gerührt. Nach dem Abkühlen der Lösung
auf Zimmertemperatur wird ie Reaktionsmischung mit 2,2 g D(-)--Aminophenylacetylchlorid-hydrochlorid
versetzt und während 4 h bei 15 0C bis 20 0C umgesetzt. Ferner wird die Reaktionsmischung
mit 14 ml Wasser versetzt und 10 min gerührt. Die wässrige Schicht wird abgetrennt
und der pH-Wert derselben wird mit Triäthylamin auf 5,0 eingestellt, worauf gekühlt
wird. Die abgeschiedenen Kristalle werden abgekühlt und mit 50%igem Aceton gewaschen
und sodann mit reinem Aceton. Es werden 2,53 g (62,5 %) weißer Kristalle von Aminophenylacetamido]
-cephalosporansäure erhalten.
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Beispiel 9 2,5 g 7-Amino-3-methoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure werden
in 10 ml Äthylenchlorid suspendiert und 2,5 g Triäthylamin, 1,9 g Dimethozysilyldichlorid
und 3,6 g N,N-Dimethylanilin werden hinzugegeben und die Reaktionsmischung wird
rasch aufgeheizt und während 10 min bei 40 -45 0C heftig gerührt. Sodann wird die
Lösung auf Zimmertemperatur
abgekühlt und die Rsattionsmischung
wird mit 2,2 g α -Aminophenylacetylchlorid-hydrochlorid versetzt.
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Sodann wird während 3,5 h bei 20 °C umgesetzt. Nach Zugabe von 20
ml Wasser zu der Reaktionslösung wird 10 min umgerührt und die wässrige Schicht
wird abgetrennt und mit Triäthylamin auf einen pH-Wert von 4,5 eingestellt und sodann
gekühlt. Die abgeschiedenen Kristallewerden filtriert und mit 50%igem Aceton und
sodann mit reinem Aceton gewaschen. Es werden 2,5 g (65 %) weißer Kristalle von
7-( α -Aminophenylacetamido)-3-methoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure erhalten.
Das Infrarotabsorptionsspektrum und das Ultraviolett-Absorptionsspektrum des Produkts
sind mit entsprechenden Analysen einer Standard-Probe identisch.
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Beispiel 10 Das Verfahren gemäß Bespiel 4 wird unter den gleichen
Reaktionsbedingungen wiederholt, wobei 3,3 g Natrium-##(N,N-Dimethylaminocarbonylpropen-2-yl)-
α-amino-(p-hydroxyphenyl)-acetat anstelle von Natrium-N-(N,N-Dimethylaminocarbonylpropen-2-yl)-
α-aminophenyl-acetat eingesetzt werden. Es werden 1,9 g (52 %) 7-[α-Amino-(p-hydroxyphenyl)-acetamido]
-3-desacetozy-cephalosporansäure in Form von Kristallen erhalten.
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Das Infrarotabsorptionsspektrum und das Ultraviolett-Absorptionsspektrum
des Produkts sind mit den Analysen einer Standard-Probe identisch.