DE2218209C3

DE2218209C3 - Verfahren zur Herstellung von Penicillinen oder Cephalosporinen

Info

Publication number: DE2218209C3
Application number: DE2218209A
Authority: DE
Inventors: T Ishimaru; Y Kodama; T Maeda; S Takano
Original assignee: Toyama Chemical Co Ltd
Current assignee: Toyama Chemical Co Ltd
Priority date: 1971-04-15
Filing date: 1972-04-14
Publication date: 1980-10-16
Also published as: ES401525A1; DE2218209A1; IL39062A0; AT320849B; DK142418C; DD97422A5; DK142418B; BE781934A; HU166324B; DE2218209B2; NL7205083A; IL39062A; CA1041996A; AR204077A1; AR201419A1; IE36288B1; FR2133686A1; NO146986B; FR2133686B1; SE392275C

Description

NH₂

I R¹ C COOH

eine Schutzgruppe geschützt ist bei einer Temperatur im Bereich von -50° C bis 50" C, (C) nachfolgende Solvolyse des Produkts mit Wasser und/oder einem Alkohol bei Zimmertemperatur oder unter Kühlung zur Entfernung der Schutzgruppe,

dadurch gekennzeichnet, daß man als Mittel zur Ausbildung einer Schutzgruppe in Stufe A eine dreiwertige Phosphorverbindung der folgenden allgemeinen Formel verwendet:

R⁴

15 P-X

wobei Y eine Gruppe der folgenden Formeln bedeutet:

R⁵

20

25

JO worin R⁴ eine Alkoxy-, Halogenalkoxy- oder Aryloxy-Gruppe und R⁵ eine Alkoxy-, Aryloxy-, Halogenalkoxy-Gruppe oder ein Halogenatom bedeuten oder wobei R⁴ und R⁵ gemeinsam einen 4-Methyl-l,3,2-dioxaphosphoIan-Ring, einen 1,3,2-Dioxaphospholan-Ring, einen ^-Chlonnethyl-1,3,2-dioxaphospholan-Ring, einen 4-Methoxymethyl-13,2-dioxaphospholan-Ring, einen 4,5-DimethyI-13.2-dioxaphospholan-Ring, einen Benz[d]-l,3,2-dioxaphospholan-Ring oder einen 1,3,2-Dioxaphosphorinan bilden und wobei X ein Halogenatom bedeutet

wobei R ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine Azido-, Acyloxy-, Alkoxy-, Aryloxy- oder R'-S-Gruppe bedeutet, in der R' eine Alkyl-, Aryl- oder 5-MethyI-U.4-thiadiazol-2-yl-Gruppe bedeutet; wobei R¹ ein Wasserstoffatom und R² eine Alkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Aryloxy-, Cycloalkyl*, Thienyl- oder Thiazolyl-Gruppe oder eine 4-Hydroxy-, 4-Chlor-, 4-Nitro-, 4-Methoxy-, 4-Methylthio-, 4-Acetamido-, 3-Chlor-4-hydroxy- oder 3,5-DichIor-4-hydroxyphenyl'Gruppe oder eine Cyclohexadienylgruppe bedeuten oder wobei R¹ und R² gemeinsam einen Cyclohexyl-Ring bilden

(A) durch Umsetzung eines Salzes der 6-Aminopenicillansäure oder der 7-Aminocephalosporansäure mit einem Mittel zur Bildung einer Schutzgruppe in Anwesenheit eines säurebindenden Mittels bei einer Temperatur unterhalb Zimmertemperatur,

(B) nachfolgende Umsetzung des erhaltenen Produkts mit einem Säurehalogenid, einem Säureanhydrid, einem gemischten Säureanhydrid, einem aktiven Ester, einem Säureazid, einem Säurecyanid oder einem aktiven Säureamid einer Carbonsäure der folgenden allgemeinen Formel

Die Erflndung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Penicillinen oder Cephalosporinen der nachfolgenden allgemeinen Formel

NH,

R¹—C-CONH

R²

O=J

COOH

wobei deutet :

Y eine Gruppe der folgenden Formeln be

CH₁

CH₂

60

R²

worin R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung haben und worin die Aminogruppe durch CH₂R

wobei R ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine Azido-, Acyloxy-, Alkoxy-, Aryloxy- oder R'-S-Gruppe bedeutet, in der R' eine Alkyl-, Aryl- oder 5-Methyl-l,3.4-thiadiazol-2-yl-Gruppe bedeutet; wobei

10

25

Ri ein Wasserstoffatom und R³ eine Alkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Aryloxy-, Cycloalkyl-, Thienyl- oder Thiazolyl-Gruppe bedeutet oder eine 4-Hydroxy-, 4-ChIor-, 4-Nitro-, 4-Methoxy-, 4-MethyIthio-, 4-Acetamido-, 3-Chlor-4-bydroxy- oder S^-Dichlor^hydroxyphenyl-Gruppe oder eine Cyclohexadienylgroppe bedeuten oder wobei R' und R² gemeinsam einen Cyclohexyl-Ring bilden

NH₂ R¹—C—COOH

worin R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung haben und worin die Aminogruppe durch eine Schutzgruppe geschützt ist bei einer Temperatur im Bereich von - 50° C bis 50° C,

(C) nachfolgende Solvolyse des Produkts mit Wasser und/oder einem Alkohol bei Zimmertemperatur oder unter Kühlung Zcir Enti.-rnung der Schutzgruppe. _J5

Dieses Verfahren ist aus DE-OS 19 23 624, DE-OS 19 60748 und Liebigs Ann. Chem, 673,166-170 (1964) bekannt Dabei wird zur Bildung der Schutzgruppe ein Silylierungsmittel verwendet Die damit erzielbaren Ausbeuten sind jedoch unzureichend. Ferner war es bereits aus J. Amer. Chem. Soc. 74, 5307-5309 (1952) und 78, 2126-2131 (1956) bekannt, daß dreiwertige Phosphorverbindungen mit Carboxyl- bzw. Aminogruppen reagieren und die dabei erhaltenen Zwischenprodukte sich für die Knüpfung von Amidbindungen eignen.

Somit ist es Aufgabe der Erfindung, ein Verfahren zur Herstellung von Penicillinen oder Cephalosporin der eingangs genannten Art zu schaffen, welches zu hohen Ausbeuten ohne unerwünschte Nebenreaktionen führt.

Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß dadurch gelöst, $0 daß man als Mittel zur Ausbildung einer Schutzgruppe in Stufe A eine dreiwertige Phosphorverbindung der folgenden allgemeinen Formel verwendet:

R⁴

55

P-X

Benz[d]-l,3,2-dioxaphospholan-Ring oder einen 1,3,2-Dioxaphosphorinan-Ring bilden und wobei X ein Halogenatom bedeutet.

Es ist überraschend, daß die gewünschten Produkte bei diesem Verfahren in überlegenen Ausbeuten anfallen. Die geschützte 6-Aminopenicillansäure (6-APS) oder 7-Aminocephalosporansäure (7-ACS) kann leicht in einem nicht-wäßrigen Lösungsmittel aufgelöst werden.

Insbesondere können die folgenden Penicilline und Cephalosporine hergestellt werden:

Λ-AminobenzylpeniciJlin, (x-Amino-Ä-(p-hydroxybenzyl)-penicillin, Aminocyclohexylpenicillin. 7-(a-Aminophenylacetamido)-3-acetoxymethyl-

3-cephem-4-carbonsäure, 7-(<x-AminophenyIacetamido)-3-methyl-

/?-cephem-4-carbonsäure, 7-(«-AminophenyIacetamido)-3-methoxymethyl-

3-cephem-4-carbonsäure, 7-(a-Aminophenyiacetamido)-3-methyithiomethyi-

3-cephem-4-carbonsäure, 7-[«-Amino-(p-hydroxyphenyl)-acetamido]-

S-methyl-S-cephem^carbonsäure.

Als Salz der 6-Aminopenicillansäure und der 7-Aminocephalosporansäure kann man insbesondere ein Alkalimetallsalz, z. B. ein Natrium- oder ein Kaliumsalz verwenden, oder ein sekundäres Ammoniumsalz, z. B. ein Diäthylammonivmsalz, ein Piperidiniumsalz, ein Morpholiniumsalz, ein Pyrrolidiniumsalz oder ein tertiäres Ammoniumsalz, z. B. ein Trialkylammoniumsalz, ein N-Alkylpiperidiniumsalz, ein N-Alkylmorpholiniumsalz oder dergleichen.

Als dreiwertige Phosphorverbindung kommen insbesondere die folgenden Verbindungen in Frage:

C₂H₅OPCl₂ C₃H₁CPCl₂ C₄H₉OPCi₂ ClCH₂CH₂OPCI₂

C₀H₅OPCI₂ CICH₂CH₂CH₂OPCi₂ CICH₂CHCh₂OPCI₂

Cl CH₃CHCH₂OPCI₂

Cl

(CH₃O)₂PCI (C₂H₅O)₂PCl (CICH₂CHjO)₂PCI (C_nH₅O)₂PCI

worin R⁴ eine Alkoxy Halogenalkoxy* oder Aryloxy-Gruppe und R⁵ eine Alkoxy-, Aryloxy-, Halogenalkoxy-Gruppe oder ein Halogenatom bedeuten oder wobei R* und R⁵ gemeinsam einen 4-Methyl-l,3,2-dioxaphospholan-Ring, einen 1,3,2-Dioxaphospholan-Ring, einen 4-Chlormethyl-l3.2-dioxaphospholan-Ring, einen

4-Methoxymethyl-l_r3,2-dioxaphospholan-Ring, einen 44-Dimethyl-U,2-dioxaphospholan-Ring, einen

60 -■O'

-Os

-O'

PCI

CICH

CH₃OCH₂

-O

PCI

-O"

CH₃-T-O

CH₃-

PCI

-O'

PCI

-O'

Im folgenden seien einige Beispiele der Carbonsäuren angegeben:

Ä-Aminophenylessigsäure,

1 - Aminocyclohexancarbonsäure,

Ä-Amino-(4-hydroxyphenyI)-essigsäure,

oc-Amino-(3,5-dichlor-4-hydroxyphenyl)-

essigsäure,

<x-Amino-(3-chlor-4-hydroxyphenyl)-essigsäure, a-Amino-(4-nitrophenyI)-essigsäure, «-Amino-(4-chIorphenyl)-essigsäure, <x-Amino-(4-methoxyphenyI)-essigsäure, flt-Amino-(4-methyIthiophenyl)-essigsäure, «-Amino-(4-acetamidophenyl)-essigsäure, «-Amino-cyclohexadienylessigsäure, oc-Aminocyclohexylessigsäure, Λ-Amino-thienyIessigsäure, Ä-Amino-thiazolylessigsäure, N-(N',N'-DimethylaminocarbonyIpropen-2-yl)-

a-amino-«-(p-hydroxyphenyl)-essigsäure, und N (N'.N'-Dimethylamino-carbonylpropen^-yl)-

a-aminophenylessigsäure.

Bevorzugt sind Säurechloride, gemischte Säureanhydride oder aktive Säurearnide. Als gemischte Säureanhydride kommen solche mit organischen oder anorganischen Säuren in Frage, insbesondere mit substituierter Essigsäure, Alkylcarbonat, Arytearbonat oder Arslkylcarbonat. Als aktive Ester kommen z. B. Cyanomethylester, substituierte Phenylester, substituierte Benzylester oder substituierte Thiophenylesler in Frage, als aktive Säureamide N-Acylsaccharin, N-Acylimidazol, N-Acylbenzoylamid, N.N-Dicyclohexyl-N-acylharnstoff oder N-Acylsulfonamid. Insbesondere kann man die a-Aminocarbonsäure auch in Form ihres cyclischen Anhydrids, z. B. in Form eines Oxazolidin-23-dions einsetzen. Die Amino-Gruppe kann durch eine Diphenylmethyl-, Trityl-, Bis(p-methoxyphenyl)-methyl-, Bis(p-methoxyphenyl)-phenylmethyl-, Trifluoracetyl-, Salicyliden-, Benzyliden- oder p-Nitrobenzyliden-Gruppe geschützt sein oder in Form eines Enamins mit /?-Diketonen oder /J-Ketosäurederivaten, z, B. in Form eines Enamins mit Acetessigsäureester, Acetoacetamiden, Acetylaceton, Benzoylaceton, «-Formylpropionsäureester, Λ-Acetylcyclopentanon oder «x-Acetylcyclohexanon, oder in Form des Säurechlorid-hydrochlorids eingesetzt werden.

Bei c'er Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird das S'alz der 6-APS oder 7-ACS in einem Lösungsmittel, z.B. in Methylenchlorid, Chloroform, Kohlenstofftetraehlorid, Äthylenchlorid, Trichloräthan, Trichloräthylen, Acetonitril, Aceton, Tetrahydrofuran, Dioxan, Äthyleng'lycoldimethyläther, Formamid, Dtmethylformamid, Dimethylacetamid aufgelöst oder suspen diert. Diese Lösung wird zu einer Lösung der dreiwertigen Phosphorverbindung gegeben. Alternativ kann letztere auch zu dem Salz gegeben werden. Die Reaktion findet vorzugsweise bei einer Temperatur von

ίο -50°C bis 0°C statt Das bevorzugte MoIverhältnis des Salzes der 6-APS oder 7-ACS zu der dreiwertigen Phosphorverbindung beträgt 1 :0,5 -1 :2. Es ist bevorzugt, die Reaktion in Gegenwart eines gelingen Überschusses des säurebindenden Mittels durchzufüh-

ren.

Es kommen vorzugsweise die folgenden säurebindenden Mittel in Frage: Trialkylamin, N.N-Dialkylanilin, Pyridin und deren Homologe, Chinolin und dessen Homologe, N-AJkylmorpholin oder N-Alkylpiperidin.

Besonder geeignet sind Pyridin, Picoline, Lutidine, Collidine, Ν,Ν-Dimethylanilin. .>.*·>· Lösungsmittel für die dreiwertige Phosphorverbindung kann z. B. Benzol, Toluol, Xylol, Äthylacetat sowie eines der oben genannten Lösungsmittel dienen.

Die Reaktion schreitet rasch voran und die Reaktir.tislösung wird farblos oder blaßgelb. Sodann wird zu der Reaktionsmischung bei einer Temperatur von - 50° C bis + 50° C das reaktive Derivat der Carbonsäure gegeben. Die Reaktion wird während 30 min bis 2 h bei der gleichen Temperatur durchgeführt Diese Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines säurebindenden Mittels durchgeführt Da jedoch bei dem erfindungsgemäßen Verfahren das säurebindende Mittel im allgemeinen schon in der Anfangsstufe in genügender Menge zugegeben wird, ist es nicht immer notwendig, in der Endphase säurebindendes Mittel zuzusetzen. Sodann wird zu der Reaktionslösung Wasser und/oder ein Alkohol, wie ζ Β. Methylalkohol, Äthylalkohol, Propylalkohol oder Butylalkphol gege ben, um die Phosphorderivate zu zersetzen. Die Solvolyse wird bei Zimmertemperatur oder unter leichter Kühlung durchgeführt.

Im folgenden wird die Erfindung anhand von Ausführungsbeispielen näher erläutert.

Beispiel 1

0,92 g 2-Chlor-4-methyl-l,3,2-dioxaphospholan wurden in 10 ml Methylenchlorid aufgelöst und mit 1,6 g Ν,Ν-Dimethylanilin versetzt. Die Mischung wurde auf

so -40⁰C abgekühlt und mit einer Lösung von 2 g Triäthylaminsalz der 6-Aminopenicillansäure und 0,8 g Ν,Ν-Dimethylanilin in 10 ml Methylenchlorid versetzt. Die Mischung wurfie während 1 h umgesetzt. Anderer-•,ii-äs wurden 1 g Kalium-N-(N',N'-dimethylaminocarbo- nylpfopen-2-yl)-«-aminophenylacetat in 10 ml Methylenchlorid suspendiert und auf -40° C abgekühlt 2 Tropfen N-Methylmorpholin wurden hinzugegeben und die Lösung von 0,84 g Äthylchlorcarbonat in 2 ml Methylenchlorid wurde tropfenweise hinzugegeben.

Die erhaltene Mischung wurde bei der gleichen Temperatur während 90 min umgerührt, wobei ein gemischtes Anhydrid erhalten wurde. Dies« wurde auf einmal zu der zuvor hergestellten Lösung gegeben und bei —40" C während 1 h umgesetzt. Sodann wurde dii

Temperatur während 1 h auf 0° C erhöht.

Die Reaktionslösung wurde abfiltriert und das Filtrat wurde bei einer niedrigen Temperatur unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde in 5 ml

Wasser und in 20 ml Methylisobutylketon aufgelöst und die Lösung wurde auf einen pH-Wert von 2,5 mit verdünnter Salzsäure unter Rühren eingestellt. Sodann wurde die Mischung 15 min stehengelassen. Die wäßrige Schicht wurde abgetrennt und auf einen ■> pH-Wert von 5,2 mit Triethylamin eingestellt.

Es schieden sich Kristalle ab. Die abgeschiedenen Kristalle wurden abfiltriert und sorgfältig mit kaltem Wasser gewaschen. Man erhielt weiße Kristalle von D-(-)-(t-Aminobenzylpenicillin-trihydrat. Beim Umkri- in stallisieren nach herkömmlichen Methoden erhielt man 1.9 g (74%) weißer Kristalle.

Beispiel 2

2 g Triäthylaminsalz der 6-Aminopenicillansäure und ι > 1,6 g N.N-Dimethylanilin wurden mit 15 ml Methylenchloricl vermischt und tropfenweise mit 0.92 g 2-Chlor-4-methyl-l,3,2-dioxaphospholan bei —20'C versetzt. Die Mischung wurde bei der gleichen Temperatur während 30 min umgesetzt. Sodann wurde die Reak- :i> tionsmischung mit 1,3 g D-( - Jvn-Aminophenylacetylch· lorid-hydrochlorid versetzt und während 1.5 h bei 20" C umgesetzt. Nach dem Eingießen der Reaktionsmischung in 2Ϊ0 ml Wasser und Umrühren während 10 min wurde die wäßrige Schicht abgetrennt. Ferner wurden 10 ml _>ί Wasser zu der organischen Schicht gegeben, so daß das verbleibende Produkt extrahiert wurde. Die wäßrigen Schichten wurden vereinigt und 10 ml Äthylacetat wurde hinzugegeben. Sodann wurde die Mischung auf einen pH-Wert von 5.5 mit 10%igem Natriumhydroxid in eingestellt. Die wäßrige Schicht wurde abgetrennt und 12 g Ammoniumsalz wurden hinzugegeben. Dabei schieden sich Kristalle ab. Die abgeschiedenen Kristalle wurden abfiltriert. Man erhielt 2.5 g (98.4%) roher Kristalle von D-( — )-a-Aminobenzylpenicillin-trihydrat. j-> Beim Umkristallisieren nach herkömmlichen Methoden erhielt man 2.15 g (84.6%) des angestrebten Produkts.

Bei Verwendung anderer dreiwertiger Phosphorverbindungen erhielt man ähnliche Ergebnisse:

Dreiwertige Phosphorverbindung

Molverhältnis Ausbeule (V.)

¹CI

1.05

82.6

CH₁OPCI₂	0.6	74.2
(CH₃O)₂PCl	1.05	76.8
(ClCH₂CH₂O)₂PCI	1.05	78.6
(CHsO), PCI	1.05	73.0

Beispiel 3

2 g Triäthylaminsalz von 6-Aminopenicillansäure und t>o 0.8 g Ν,Ν-Dimethylanilin wurden mit 10 ml Methylenchlorid vermischt und die Mischung wurde tropfenweise mit 0.92 g 2-Chlor-4-methy!-13.2-dioxaphosphoIan bei -4O⁰C versetzt Sodann wurde die Reaktionsmischung bei der gleichen Temperatur während 30 min umgesetzt t= Andererseits wurden 1 g Natrium-D-( — )-N-(N',N'-di-methylaminocarbonyl)-propen-2-yl)-«-amino-(p-hydroxyphenyl)-acetat in 10 ml Methylenchlorid suspendiert und 2 Tropfen N-Methylmorpholin wurden bei -4O⁰C hinzugegeben und die Lösung von 0,84 Äthylchlorcarbonat in 2 ml Methylenchlorid wurde eingetropft. Sodann wurde die Mischung bei der gleichen Temperatur während 90 min umgesetzt und man erhielt ein gemischtes Anhydrid. Dieses wird auf einmal zu der zuvor hergestellten Lösung gegeben und während I h bei -40⁰C umgesetzt.

Die erhaltene Mischung wurde während 1 h auf 0"C erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde abfiltriert und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Sodann wurde der Rückstand in 10 ml Wasser und 20 ml Methylisobutylketon aufgenommen und die Lösung wurde auf einen pH-Wert von 2,5 mit verdünnter Salzsäure unter Rühren eingestellt. Das Ganze wurde 15 min stehengelassen. Die wäßrige Schicht wurde abgetrennt und deren pH-Wert wurde auf 5.2 mit IO%igem Natriumhydroxid eingestellt. Dabei schieden sich Kristalle ab. Die abgeschiedenen Kristalle wurden abfiltriert und mit kaltem Wasser gewaschen. Man erhielt 2.94 g (70%) von Kristallen des 6-[D( - )-«-Amino-ip-hydroxyphenyli-acetamidojpenicillansäure-trihydrats. Das Infrarotabsorptionsspektrum und das Dünnschichtchromatogramm dieses Produkts und einer Standardprobe waren identisch.

Beispiel 4

7,72 g 7-Amino-3■acetoxymethyl-3·cephem-4-carbonsäure wurden in 20 ml Methylenchlorid suspendiert und die Mischung wurde mit 2 g Triäthylamin versetzt. Es entstand eine transparente Lösung. Sodann wurde die Mischung mit einer Lösung von 2,4 g Ν,Ν-Dimethylanilin und 1,7 g N.N-Dimethylanilin-hydrochlorid in 7 ml Methylenchlorid versetzt. Nach dem Abkühlen der Mischung auf -30⁰C und nach einer tropfenweisen Zugabe von 1,5 g 4-Methyl-2-chlor-l,3.2-dioxaphospholan wurde die Mischung bei der gleichen Temperatur während 30 min umgesetzt. Andererseits wurden 3,5 g Natrium-N-(N',N'-dimethylaminocarbonylpropen-2-yl)-D( — )-ivaminophenylacetat in 30 ml Methylenchlorid suspendiert und 2 Tropfen N-Methylmorpholin wurden

auf -30° C abgekühlt und tropfenweise mit einer Lösung von 1.2 g Äihylchlorcarbonat in 3 ml Methylenchlorid versetzt und während 2 h bei der gleichen Temperatur umgesetzt. Diese Mischung wurde auf einmal zu der zuvor hergestellten Lösung gegeben und bei — 30^cC während 1 h umgesetzt. Sodann wurde die Temperatur auf 0"C während 1 h erhöht. Nach beendeter Reaktion wurden die unlöslichen Bestandteile abfiltriert und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Zu dem Rückstand wurden 10 ml Wasser und 25 ml Methylisobutylketon gegeben. Nach dem Auflösen wurde der pH-Wert mit verdünnter Salzsäure unter Rühren auf 25 eingestellt Sodann wurde das Ganze 15 min stehengelassen. Die wäßrige Schicht wurde abgetrennt und auf einen pH-Wert von 5,5 mit Triäthylamin eingestellt Man erhielt 23 g von Kristallen des T-ia-Aminophenylacetamido^-acetoxymethylO-cephem^-carbonsäure-dihydrats.

Das Infrarotspektrum und das Dünnschichtchromatogramm des Produkts und einer Standardprobe waren identisch.

Beispiel 5

2.72 g 7-Amino-3-acetoxymethyI-3-cephem-4-carbonsäure wurden in 20 ml Methylenchlorid suspendiert und die Mischung wurde zur Auflösung mit 2 g

Triathylamin versetzt, worauf die Mischung mit einer Lösung von 2,4 g N,N-Dimethylanilin und 1,7 g N₁N-Dimethylanilin-hydrochlorid in 7 ml Methylenchlorid versetzt wurde. Nach dem Abkühlen dieser Mischung auf -20⁰C und nach tropfen weiser Zugabe von 1,5 g 4-Methyl-2-chlor-l,3,2-dioxaphospholan wurde die Mischung bei der gleichen Temperatur während 30 min urngesetzt. Zu der Reaktionsmischung wurden 2,1 g D-( ■- ViX-Aminophenylacetylchlorid-hydrochlorid gegeben und die Temperatur wurde auf 2O⁰C erhöht. Sodann wurde die Umsetzung während 2 h durchgeführt. Nach beendeter Reaktion wurde die Keaktionsmischung mit ϊθ ml Wasser versetzt und 10 min lang umgerührt und sodann auf einen pH-Wert von 5,2 mit 10%igem Natriumhydroxid eingestellt. Es schieden sich Kristalle ab. Die abgeschiedenen Kristalle wurden abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Man erhielt 3.97 g (90%) von Kristallen des 7-[D( -J-'X-Aiiiinophenylacetamidoy-S-iicetoxymeihyl-3-cephem-4-carbonsäure-dihydrats.

Die folgenden Ergebnisse wurden erzielt, wenn andere dreiwertige Phosphorverbindungen eingesetzt wurden:

Dreiwertige Phosphorverbindungen

Molverhältnis Ausbeute

-O.

PCI

ICH, O)₃ PCI

ICI --CH₃CH₂O)₃PCI

(CVH₅O)₂PCI

1.05

1.05
1.05
1.05

SX

S0.5

74

Beispiel 6

2.86 g Diäthylaminsalz der 7-Amino-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure und 1,2 g N,N-Dimethylanilin wurden mit 25 mi rvieihyienc'nioriu' vermischt und i,5g 4-Methyl-2-chlor-1.3,2-dioxaphospholan wurden tropfenweise bei -2O⁰C während 15 min hinzugegeben. Sodann wurde die Reaktion bei der gleichen Temperatur während 30 min durchgeführt. Zu der Reaktionsmischung wurden 2,1 g D-(-)-«-Aminophenylacetylchlorid-hydrochlorid gegeben und die Temperatur wurde auf 20⁰C erhöht. Die Reaktion wurde sodann während 2 h durchgeführt. Nach beendeter Reaktion wurde die Reaktionsmischung mit 50 ml Methanol versetzt und mit 10%iger Salzsäure auf einem pH-Wert von 1,0 eingestellt. Unlösliche Bestandteile wurden abfiltriert und das Filtrat wurde mit Triäthylamin auf einen pH-Wert von 5,2 eingestellt und sodann 15 min gerührt. Nachdem die abgeschiedenen Stoffe abfiltriert wurden, wurde das Filtrat auf ein Drittel des ursprünglichen Volumens unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde mit 50 ml Aceton verdünnt, wobei sich Kristalle abschieden. Die abgeschiedenen Kristalle wurden abfiltriert und man erhielt 2,7 g (73,5%) von Kristallen des 7-[D(-)-«-Aminophenylacetamido]-3-methyl-S-cephem^-carbonsäure-monohydrats.

Das Infrarotspektrum und das Dünnschichtchromatogramm dieses Produkts und einer Standardprobe waren identisch.

Bc i spi e I 7

2,36 g des Natriumsalzes der 7-Amino-3-methyl-3-eephem-4-earbonsäure wurden in 25 ml Methylenchlorid suspendiert und die Mischung wurde mit 1,2 g

κι Diinethylanilin versetzt und auf eine Temperatur von 20" C gebracht. Sodann wurde die Mischung tropfenweise wahrend 15 min mit 1,5 g 4-Methyl-2-chlor-1,3.2-di oxaphospholan versetzt. Nach dem Umsetzen der Mischung bei der gleichen Temperatur wahrend I h

r, wurde die Mischung mit 2,1 g D-(-)-rt-Aminophenylacetylchlorid-hydrochlorid versetzt und während 2 h bei 20^C umgesetzt. Nach der Reaktion wurde die Reaktionsmischung mit 50 ml Methanol versetzt und der pH-Wert der Mischung wurde mit IO°/oiger

jo Salzsäure auf 5,2 eingesteiit. Nach dem Äbiiiiriereii uci unlöslichen Bestandteile wurde der pH-Wert des Filtrats mit Triäthylamin auf einen Wert von 5,2 eingestellt und das Filtrat wurde 15 min gerührt. Die abgeschiedenen Bestandteile wurden abfiltriert und das

:> Filtrat wurde unter vermindertem Druck auf ein Drittel des ursprünglichen Volumens eingeengt, worauf der Rückstand mit 50 ml Aceton verdünnt wurde. Man erhielt 2,6 g (71%) von Kristallen des 7-[D(-)-<x-Aminophenylacetamido]-3-methyl-3-cephem-4-carbon-

tii säure-monohydrats.

Beispiel 3

In 25 ml Methylenchlorid werden 2 g 7-Amino-3-me-

j-, thyl-3-cephem-4-carbonsäure suspendiert und 1.36 g Diäthylamin werden hinzugegeben, wobei eine klare Lösung gebildet wird. Ferner gibt man 2,6 g Triäthylamin und 1,13 g N,N-Dimethylanilin hinzu, wobei eine Lösung gebildet wird. Die Reaktionsflüssigkeit wird auf

4Ii -15°C abgekühlt und 2,6 g 4-Methyl-2-chlor-l,3,2-dioxaphospholan werden tropfenweise während I5"iin hinzugegeben und dann wird bei dieser Temperatur die Rcküor, während 20rr.\r. durchgeführt Danach mht man 2,12 g D( —)-<x-Aminophenylacetylchlorid-hy-

v, drochlorid hinzu. Die Temperatur der erhaltenen Lösung wird auf 20⁰C erhöht und bei dieser Temperatur wird die Reaktion während 1,5 h fortgesetzt. Danach gibt man 0,8 g n-Butanol tropfenweise bei 0⁰C zu der Reaktionslösung. Dann wird die Lösung während

-,n 20 min einer Alkoholyse unterworfen. Sodann gibt man 10 ml Wasser zu der Lösung, wobei die Temperatur 10⁰C nicht übersteigt. Es wird eine Extraktion während 10 min durchgeführt. Die wäßrige Schicht wird abgetrennt und 40 ml Aceton werden zu der abgetrennten

,5 Schicht gegeben. Sodann gibt man Triäthylamin zu der erhaltenen Lösung, um den pH auf 5,5 einzustellen. Die Lösung wird während 15 h bei 0—5° C gerührt und die dabei ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert. Man erhält 2,4 g 7-[D( — )-a-Aminophenylacetamido]-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure-monohydrat (75,3%).

Das IR-Spektrum und das Dünnschichtchromatogramm des erhaltenen Produkts und einer Standardprobe sind identisch.

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von Penicillinen oder Cephalosporinen der nachfolgenden angemeinen Formel

IO

COOH

CH₃

CH₁ C

CH₃

CH₂R